DE69527603T2

DE69527603T2 - Modul zur Reinigung von Blut, Membran zur Reinigung von Blut und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE69527603T2
Application number: DE69527603T
Authority: DE
Inventors: Motoki Kyo; Makoto Ohno; Hidehiko Sakurai; Kazuhisa Shibata
Original assignee: Toyobo Co Ltd
Current assignee: Toyobo Co Ltd
Priority date: 1994-12-16
Filing date: 1995-12-15
Publication date: 2002-12-05
Anticipated expiration: 2015-12-16
Also published as: DE69527603D1; US5851394A; EP0716859A2; CA2165221A1; CA2165221C; EP0716859A3; EP0716859B1

Description

Die Erfindung betrifft eine zur Hämodialyse usw. verwendete Blutreinigungsmembran, ein Verfahren zur Herstellung der Blutreinigungsmembran und ein Modul zur Blutreinigung unter Verwendung der Blutreinigungsmembran.
Insbesondere betrifft die Erfindung eine zur Entfernung einer großen Wassermenge geeignete Blutreinigungsmembran, die eine stabile Entfernung einer großen Wassermenge bei der Hämodiafiltration und Hämofiltration sowie der konventionellen Hämodialyse zur Behandlung chronischer Niereninsuffizienz gewährleisten kann und urämische Toxine, z. B. Beta-2-Mikroglobulin, durch Dialyse oder Filtration sowie die Entfernung einer großen Wassermenge wirksam entfernen kann, ein Verfahren zur Herstellung der Blutreinigungsmembran und ein Modul zur Blutreinigung unter Verwendung der Blutreinigungsmembran.
Hauptsächlich kommt die Hämodialyse als Erhaltungstherapie für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz zum Einsatz. Da aber die Hämodialyse urämische Toxine nur durch Diffusion entfernt, beseitigt sie niedermolekulare Proteine mit einem Molekulargewicht von mindestens 10.000 ungenügend, obwohl sie niedermolekulare Stoffe, z. B. Harnstoff, ausreichend entfernt. Daher sind Dialysekomplikationen, z. B. mit Dialyse zusammenhängende Amyloidose, Schmerz usw., unvermeidlich und erhöhen das Leiden der Patienten. Angesichts dessen findet zur aktiven Entfernung niedermolekularer Proteine mit einem Molekulargewicht von mindestens 10.000, das als Ursache für die o. g. Komplikationen gilt, die Blutreinigung Beachtung, die mit einer erhöhten Filtrationsdurchflußgeschwindigkeit bzw. -rate durchgeführt wird, z. B. Hämofiltration. (im folgenden als HF bezeichnet) oder Hämodiafiltration (im folgenden HDF genannt).
Hohe Ultrafiltrationsraten sind erforderlich, um eine hohe Filtrationsdurchflußrate zu erhalten (im folgenden als Qf-Wert bezeichnet). zu Faktoren, die solche Ultrafiltrationsraten beeinflussen, zählen Proteinkonzentrationen und Hämatokritwerte im Blut sowie die Blutdurchflußrate, die steuerbar sind. Da eine zunehmende Blutdurchflußrate den Qf-Wert erhöhen kann, wird die Blutdurchflußrate bei der HF und HDF vom Normalwert (200 ml/min) oft auf 250 bis 400 ml/min erhöht. Allerdings haben alte oder schlecht gebaute Patienten allgemein kleine Blutgefäße, und ihre mögliche Blutdurchflußrate beträgt allenfalls 200 ml/min. normalerweise etwa 150 ml/min. Unterzieht man diese Patienten einer HF oder HDF, muß die Behandlungszeit verlängert oder notwendige Filtration aufgegeben werden. Daher dauert eine solche Therapie für die Patienten stundenlang, und mitunter ist diese Therapie in ihren Wirkungen ungenügend.
Weiterhin verursacht die Filtration von Blut, das Hämozyten und Proteine enthält, mitunter Membranverstopfung, Proteinadsorption oder seine Gelschichtbildung auf der Membranoberfläche. Die Proteinabsorption oder seine Gelschichtbildung induziert eine polarisierte Proteinschicht, die sogenannte Sekundärschicht, auf der Blutseite der Membran. Dadurch führt erhöhter Filtrationsfluß bei der Hämofiltration zu Membranverstopfung, was die Fähigkeit der Membran zur Entfernung gelöster Stoffe senkt, und ein hoher Qf-Wert ist unmöglich, wenn die Sekundärschicht gebildet ist.
Um eine durch Membranverstopfung verursachte Beeinträchtigung der Membranleistungswerte zu verhindern, gilt es als wirksam, (i) Membranmaterialien zu wählen, die Proteine gering adsorbieren, (ii) die Scherrate des Blutflusses zu erhöhen, (III) Poren zu vergrößern usw. Zum Verhindern der Bildung der polarisierten Proteinschicht auf der Blutseite der Membran, gilt es als wirksam, (i) die Innenfläche der Membran zu glätten, (ii) den Transmembrandruck (TMP) nicht zu erhöhen usw.
Verschiedene Lösungen wurden für diese Probleme vorgeschlagen. Zum Beispiel offenbart die JP-A-1-94902 eine asymmetrische Polysulfon-Hohlfasermembran, die ausgezeichnete Dialyseleistungswerte hat und nur eine geringe Abnahme der zeitlichen Filtrationsrate über viele Stunden bewirkt. Da aber die Membran Beta-2-Mikroglobulin (im folgenden β2-MG genannt) durch Adsorbieren von β2-MG an der Membran entfernt (Anspruch 2 auf Seite 1 und Zeilen 3-11 in der linken unteren Spalte auf Seite 5), gibt es einen Grenzwert für die Menge von β2-MG, das die Membran entfernen kann (d. h. eine Adsorptionssättigungsgrenze). Auch wenn β2-MG entfernbar ist, besteht keine Gewißheit, ob die Membran von β2-MG abweichende Schadstoffe (z. B. urämische Toxine) mit einem Molekulargewicht von mehreren Tausend bis zig Tausend entfernen kann. Somit entfernt die Membran solche urämischen Toxine nicht unbedingt ausreichend.
Die JP-B-5-69571 offenbart eine asymmetrische Polysulfon-Hohlfasermembran mit ausgezeichneter Beständigkeit gegen Wärme und Chemikalien und mit einer Hautschicht als Außenfläche. Allerdings dient die Membran mit einer Hautschicht als Außenfläche ursprünglich zum Entfernen von Verunreinigungen bei der Kernkrafterzeugung (Seite 2, linke Spalte, Zeilen 8- 15). Da es notwendig ist, Blut außerhalb der Hohlfasermembran fließen zu lassen, wenn die Membran zur Hämodialyse usw. verwendet wird, kommt das Blut mit anderen Teilen des Moduls als der Hohlfasermembran in Berührung, das zu behandelnde Blut wird geschädigt, ein homogener Blutfluß kann nicht gewahrt bleiben, und der Dialysewirkungsgrad nimmt ab. Somit gilt die Membran für die Hämodialyse/Filtration usw. als ungeeignet.
Die JP-B-5-54373 offenbart eine asymmetrische Hohlfasermembran zur Blutbehandlung mit ausgezeichneter Permeabilität für gelöste Stoffe. Die Membran hat eine ausgezeichnete Dialyseentfernbarkeit und Clearance auch bei hohem Qf-Wert. Jedoch zeigen die Ergebnisse in der Veröffentlichung, daß die Clearance selbst von niedermolekularen Stoffen wie Harnstoff am Ende der Dialyse gegenüber der Clearance zu Dialysebeginn verringert ist (Tabelle 1 auf Seite 10, Mitte B). Es gilt als unmöglich, schädliche niedermolekulare Proteine, z. B. β2-MG, stabil zu entfernen.
Die EP-A-0351773 stellt eine Hohlfasermembran aus Regeneratcellulose bereit, die durch Luftspaltspinnen hergestellt wird, wobei eine Spinnlösung aus einer Spinndüse zusammen mit einem bohrungsbildenden Mittel, z. B. flüssiger Halogenkohlenstoff, Luft oder Stickstoff, ein Freongas oder eine wäßrige Lösung eines niederwertigen Alkohols oder einer Säure, extrudiert wird und das Extrudat durch eine nicht koagulierende Atmosphäre geführt und dann in ein Koagulationsbad eingeleitet wird.
Wie zuvor beschrieben wurde, stellen die Verfahren des Stands her Technik bisher keine Blutreinigungsmembranen bereit, die durch Urämie induzierte Stoffe wie β2-MG entfernen können, während sie einen stabilen Qf-Wert bei der therapeutischen Entfernung einer großen Wassermenge, z. B. bei der HDF, beibehalten. Die therapeutischen Effekte der HF und HDF sind weiterhin unbefriedigend.
Die Hauptaufgabe der Erfindung besteht darin, folgendes bereitzustellen: eine Blutreinigungsmembran, die einen hohen Qf-Wert erzeugen kann sowie stabile und ausgezeichnete Leistungswerte zur Entfernung gelöster Stoffe auch bei hohem Qf- Wert hat, ohne die Blutdurchflußrate zu erhöhen, und die schädliche niedermolekulare Proteine, z. B. β2-MG, bei der therapeutischen Entfernung einer großen Wassermenge, z. B. bei der HDF oder HF, wirksam entfernen kann, ein Verfahren zur Herstellung der Blutreinigungsmembran und ein Modul zur Blutreinigung unter Verwendung der Blutreinigungsmembran.
Diese Aufgabe sowie weitere Aufgaben und Vorteile der Erfindung werden für den Fachmann aus der nachfolgenden Beschreibung anhand der beigefügten Zeichnungen deutlich.
Fig. 1 ist eine Schrägansicht der Hohlfaser-Blutreinigungsmembran.
Fig. 2 ist eine Schrägschnittansicht an der Linie A-A der Hohlfasermembran von Fig. 1.
Fig. 3 ist eine 5000-fach vergrößerte rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der Innenfläche der im Beispiel 1 erhaltenen Hohlfasermembran.
Fig. 4 ist eine 5000-fach vergrößerte rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der Außenfläche der im Beispiel 1 erhaltenen Hohlfasermembran.
Fig. 5 ist eine 300-fach vergrößerte rasterelektronenmikroskopische Aufnahme eines Teils der Schrägschnittansicht der im Beispiel 1 erhaltenen Hohlfasermembran.
Fig. 6 ist eine 5000-fach vergrößerte rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der Innenfläche der im Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen Hohlfasermembran.
Fig. 7 ist eine 5000-fach vergrößerte rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der Außenfläche der im Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen Hohlfasermembran.
Fig. 8 ist eine 150-fach vergrößerte rasterelektronenmikroskopische Aufnahme eines Teils der Schrägschnittansicht der im Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen Hohlfasermembran.
Fig. 9 ist eine 5000-fach vergrößerte rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der Innenfläche der im Vergleichsbeispiel 2 erhaltenen Hohlfasermembran.
Fig. 10 ist eine 5000-fach vergrößerte rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der Außenfläche der im Vergleichsbeispiel 2 erhaltenen Hohlfasermembran.
Fig. 11 ist eine 300-fach vergrößerte rasterelektronenmikroskopische Aufnahme eines Teils der Schrägschnittansicht der im Vergleichsbeispiel 2 erhaltenen Hohlfasermembran.
Im Rahmen der Erfindung wurden intensive Untersuchungen zur Beziehung zwischen der Membranstruktur von Membranen und der Membranverstopfung oder der sogenannten Sekundärschichtbildung bei der Blutbehandlung angestellt, um die o. g. Aufgaben zu lösen. Als Ergebnis wurde festgestellt, daß eine Membran, die im wesentlichen eine homogene Innenstruktur mit einer Dicke innerhalb eines bestimmten Bereichs und verbesserter Glätte der Membranoberfläche hat, Membranverstopfung und Bildung der polarisierten Proteinschicht auf der Blutseite der Membran verhindern und so die Stabilität der Ultrafiltrationsrate verbessern sowie eine hohe Ultrafiltrationsrate und Trennbarkeit wahren kann.
Das heißt, im Rahmen der Erfindungen wurden die im folgenden dargestellten Feststellungen und Annahmen getroffen.
1. Hat das Innere der Membran eine heterogene Struktur, tritt die Trennung mit der Membran nur in der aktiven Schicht der Membranoberfläche auf. Kommt es daher zu lokalen Fehlern oder Schwankungen bei der Trennung auf der Membranoberfläche, verstopft die Membran leicht um diese Teile herum. Insbesondere bei der Filtration von Blut, das eine große Menge Hämozyten und Proteine enthält, hat Verstopfung oder Verunreinigung sehr weitreichende Auswirkungen. Hat dagegen die Membran insgesamt eine homogene Struktur, wird die Filtration durch die gesamte Membran unterstützt. Auch wenn daher ein Teil der Membran mit den o. g. Fehlern behaftet ist, kann die Gesamtmembran die Fehler ausgleichen, und der Fortschritt der o. g. Verschmutzung läßt sich eindämmen.
2. Eine dünne Membran mit einer Dicke innerhalb eines bestimmten Bereichs kann den Widerstand gegen Permeation gelöster Stoffe bei der Hämofiltration reduzieren und eine hohe Ultrafiltrationsrate beibehalten.
3. Allgemein ist bekannt, daß sich beim Blutfluß durch eine Membran stets Proteinadsorptionsschichten auf der Membranoberfläche in Berührung mit den Proteinen bilden und eine Sekundärschicht auf der Adsorptionsschicht erzeugt wird. Eindämmen läßt sich die Bildung der Sekundärschicht durch Senken der Membrandicke, um den Permeationswiderstand zu reduzieren, und durch Glätten der Membranoberfläche, um glatte Adsorptionsschichten zu erhalten (in diesem Fall bezieht sich der Glättegrad von Adsorptionsschichten auf den ungestörten Fluß, nicht die Proteingröße). Wird die Sekundärschichtbildung eingedämmt, läßt sich eine hohe Ultrafiltrationsrate wahren.
Um also stabile Filtrationseigenschaften bei der Blutreinigung, speziell bei der Blutreinigung mit hohem Qf-Wert zum Entfernen einer großen Wassermenge, beizubehalten, sind die folgenden Faktoren von Bedeutung: i) Die Membranstruktur ist homogen, ii) die Membran ist eine dünne Membran mit einer Dicke in einem bestimmten Bereich, und iii) die Membran hat eine glatte Oberfläche.
Weiterhin hat die Membran mit einer homogenen Struktur die folgenden Vorteile: Hat die Membran eine heterogene Struktur, setzt sich z. B. die Membran aus einem hydrophoben und einem hydrophilen Polymer zusammen, fließt das hydrophile Polymer in der Membran durch große Poren der Membran aus. Mitunter verursacht dies solche Probleme wie Änderungen der Membranleistungswerte und eine große Ausflußmenge aus der Membran. Hat aber die Membran eine homogene Struktur, ist das in der Membran befindliche hydrophile Polymer in der Membranstruktur eingeschlossen und damit fest fixiert, und die o. g. Probleme treten nicht auf. Hat zusätzlich die heterogene Membran große Poren auf der Außenfläche der Membran, sind solche Probleme wie Kontamination durch Fremdstoffe, z. B. Endotoxine von der Dialysatseite, zu befürchten. Bei homogenen Membranen besteht dagegen keine solche Gefahr.
Es ist schwierig, die Homogenität der Innenstruktur der Membran und die Glätte auf der Membranoberfläche mit derzeitiger Technologie genau und objektiv zu quantifizieren. Im Rahmen der Erfindung versteht man unter der im wesentlichen homogenen Innenstruktur der Membran, daß die Beobachtung des Membranquerschnitts mit einem Mikroskop eine homogene Struktur ohne klar erkennbare Struktur, z. B. fingerartige oder Stichstruktur (d. h. ohne Poren) aufzeigt. Unter glatter Oberflächenstruktur der Membran versteht man, daß die Beobachtung der Membranoberfläche mit einem 5000-fach vergrößernden Rasterelektronenmikroskop keine klar erkennbaren Poren oder Ungleichmäßigkeiten zeigt. Die 5000-fache Vergrößerung wird genutzt, da bei Vergrößerung über 5000 membranbildende Polymere eine Schmelztendenz infolge von Wärme zeigen, die sich aus dem Elektronenstrahl entwickelt.
Zusätzlich kamen im Rahmen der Erfindung die folgenden Erkenntnisse und Annahmen im Prozeß der Untersuchungen zur Glätte auf der Membranoberfläche zustande:
4. Die Membran mit einer glatten Oberfläche und einer homogeneren Porengröße auf der Membranoberfläche hat einen kleineren maximalen Porendurchmesser verglichen mit Membranen mit den gleichen mittleren Porendurchmessern. Daher kann beschreibungsgemäß die Membran mit einer glatten Oberfläche und homogenen Porengröße auf der Membranoberfläche die Dicke der sogenannten Sekundärschicht reduzieren, die sich beim Blutfluß durch die Membran bildet, und kann dadurch Filtrationseigenschaften für niedermolekulare Proteine, z. B. β2-MG, beibehalten und den Rückgang der Filtrationseigenschaften auch bei hohem Qf-Wert reduzieren.
5. Hat die Membran eine sehr gute Glätte auf der Membranoberfläche und/oder geringe Heterogenität der Porenform, kann die Membran die zusätzliche Akkumulation von Proteinen auf der gebildeten Sekundärschicht reduzieren und den Rückgang der Wasserpermeabilität bei der Hämofiltration eindämmen.
6. Die maximale Filtrationsdurchflußrate (Qf) bei der Hämofiltration läßt sich steuern, indem die Porengröße innerhalb des Bereichs gesteuert wird, in dem die Glätte der Membranoberfläche gewahrt bleibt.
Wie zuvor beschrieben wurde, ist es aber sehr schwierig, die Membranstruktur mit derzeitiger Technologie zu quantifizieren. In der Erfindung ist die Membranstruktur daher durch ihre Kennwerte gekennzeichnet. Das heißt, in der Erfindung dient die Beta-2-Mikroglobulinretention für den o. g. Punkt 4, die Ultrafiltrationsratenretention dient für den o. g. Punkt 5, und der Qf-Wert dient für den o. g. Punkt 6.
Zusätzlich wurde im Rahmen der Erfindung festgestellt, daß wenn die o. g. Membran eine Hohlfasermembran ist, eine Hohlfasermembran mit überaus glatter Innenfläche durch das Luftspaltspinnverfahren unter Verwendung eines Gases als bohrungsbildendes Mittel mit einer höheren Gastemperatur als die koagulierbare Flüssigkeitstemperatur erhalten werden kann.
Der Grund dafür ist unklar, wobei dafür aber folgendes angenommen wird: Beim Luftspaltspinnen fördert die Zufuhr eines Gases mit erhöhter Temperatur in die Mitte der Hohlfasermembran die Koagulation, da ein Teil des Lösungsmittels in der Spinnlösung verdampft, die nahe der Oberfläche in der Hohlfasermembran vorhanden ist. Zudem bewirkt die Temperaturdifferenz zwischen der koagulierbaren Flüssigkeit und dem Gas schnelle Koagulation, die Poren in der Membran werden innerhalb des o. g. Bereichs klein und in ihrer Größe homogen, und man erhält eine geringere Heterogenität der Porenform.
Außerdem kann man davon ausgehen, daß das im wesentlichen ohne Strecken durchgeführte Spinnen zu geringerer Heterogenität der Porenform führt und eine Zugabe von Glycerin als Nichtlösungsmittel zur Spinnlösung eine homogenere Verteilung des aufgelösten Polymers und eine homogenere Porengröße der Membran ergibt.
Nach weiteren Untersuchungen auf der Grundlage dieser Erkenntnisse kam die Erfindung zustande.
Die Erfindung stellt eine Blutreinigungsmembran gemäß den Ansprüchen bereit. Neben anderen Eigenschaften hat sie eine Membrandicke von 10 bis 35 um, einen Innendurchmesser von 100 bis 300 um, eine Porosität von 50 bis 85%, eine Wasserpermeabilität bei 37ºC von mindestens 0,15 ml/(m²·h·Pa) (20 ml/(m²·h·mmHg)) und einen Siebkoeffizienten von Albumin von höchstens 0,01, eine im wesentlichen homogene Innenstruktur und eine glatte Oberflächenstruktur.
Bei der Hämofiltration durch Rinderblutfluß mit einem Hämatokritwert von 30% und einer Proteinkonzentration von 7 g/dl durch ein mit der Membran der Erfindung gepacktes Modul mit einer Durchflußrate von 200 ml/min beträgt die Retention eines Siebkoeffizienten von Beta-2-Mikroglobulin bei Hämofiltration mit einer Filtrationsdurchflußrate von 50 ml/min zu einem Siebkoeffizienten von Beta-2-Mikroglobulin bei Hämofiltration mit einer Filtrationsdurchflußrate von 10 ml/min mindestens 60%.
Bei der Hämofiltration mit einer Filtrationsrate von 50 ml/min durch Rinderblutfluß mit einem Hämatokritwert von 30% und einer Proteinkonzentration von 7 g/dl durch ein mit der Membran der Erfindung gepacktes Modul mit einer Durchflußrate von 200 ml/min beträgt die Retention einer Ultrafiltrationsrate 5 Stunden nach Beginn der Hämofiltration zu einer Ultrafiltrationsrate 15 Minuten nach Beginn der Hämofiltration vorzugsweise mindestens 80%.
Bei der Hämofiltration mit einem Transmembrandruck (d. h. die Differenz zwischen den Drücken auf beiden Seiten der Membran) von 4,0·10&sup4; Pa (300 mmHg) durch Rinderblutfluß mit einem Hämatokritwert von 30% und einer Proteinkonzentration von 7 g/dl durch ein mit der Membran der Erfindung gepacktes Modul mit einer Durchflußrate von 200 ml/min beträgt die Filtrationsdurchflußrate (Qf) je Modul vorzugsweise mindestens 70 ml/min.
Die Hauptmaterialien der Hämokatharsismembran der Erfindung setzen sich vorzugsweise aus einem oder mehreren Polymeren zusammen, die aus Polysulfonpolymeren und Cellulosepolymeren sowie deren Derivaten ausgewählt sind.
Die Hämokatharsismembran der Erfindung ist eine Hohlfasermembran.
Bereitgestellt wird durch die Erfindung außerdem eine Membran mit vorzugsweise einer Filtrationsdurchflußrate je Modul von mindestens 70 ml/min bei der Hämofiltration mit einem Transmembrandruck von 4,0·10&sup4; Pa (300 mmHg) durch Rinderblutfluß mit einem Hämatokritwert von 30% und einer Proteinkonzentration von 7 g/dl durch ein mit der Membran der Erfindung gepacktes Modul mit einer Durchflußrate von 200 ml/min.
Ferner stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Hohlfasermembran durch ein Luftspaltspinnverfahren bereit, das die folgenden Schritte aufweist: Extrudieren einer Spinnlösung aus einer Spinndüse mit einem Röhrchen im Auslaß, Einleiten eines nicht koagulierbaren Gases als bohrungsbildendes Mittel in die Mitte der Spinndüse, Durchleiten der extrudierten Spinnlösung durch die Luft und Koagulierenlassen der Lösung durch eine koagulierbare Flüssigkeit, wobei die Temperatur des Gases mindestens 20ºC höher als die Temperatur der koagulierbaren Flüssigkeit ist.
Im Verfahren der Erfindung wird das Spinnen vorzugsweise im wesentlichen ohne Strecken durchgeführt.
Im Verfahren der Erfindung wird der Spinnlösung vorzugsweise Glycerin als Nichtlösungsmittel zugegeben.
Ferner stellt die Erfindung ein Modul bereit, das mit einer beliebigen der zuvor beschriebenen Membranen in einem Packverhältnis von 40 bis 80% und einer wirksamen Membranfläche von 0,9 bis 2,5 m² gepackt ist.
Die Dicke der Membran der Erfindung beträgt 10 bis 35 um. Liegt die Membrandicke unter 10 um, nimmt die Festigkeit der Membran ab, es ist schwierig, die Dicke konstant zu halten, und die Produktivität geht stark zurück. Übersteigt die Membrandicke 35 um, ist es unmöglich, homogene Bedingungen für die Phasentrennung bei der Membranbildung zu wahren, weshalb keine glatte Innenfläche erhalten werden kann. Die resultierende nicht glatte Oberfläche fördert die Bildung der polarisierten Proteinschichten bei der Hämofiltration und erhöht den Filtrationswiderstand. Insbesondere bei der Therapie, bei der eine große Wassermenge entfernt wird, steigt die zeitliche Abnahme der Ultrafiltrationsrate, und es wird schwierig, eine hohe Leistung zur Dialyse oder Filtration beizubehalten.
Vorzugsweise beträgt die Membrandicke 15 bis 35 um.
Die Porosität der Membran der Erfindung beträgt 50% bis 85%. Liegt die Porosität unter 50%, wird keine ausreichende Leistung zum Entfernen gelöster Stoffe erhalten, und die resultierende Membran ist zur Blutreinigung ungeeignet. Übersteigt die Porosität 85%, nimmt die Festigkeit der Membran ab, weshalb die Produktivität sinkt.
Berechnet wird die Porosität wie folgt: Nach 1 bis 2- stündigem Waschen der Membran mit Wasser wird Wasser auf der Membranoberfläche (bei Hohlfasermembranen Wasser auf der Außenfläche und in der Bohrung verbleibendes Wasser) entfernt, und die Membran wird gewogen (Gewicht A). Nach vollständigem Trocknen der Membran bei 105ºC wird die Membran gewogen (Gewicht B). Die Porosität läßt sich nach folgender Gleichung berechnen:
Porosität (%) = (Gewicht A - Gewicht B)/{(Gewicht A - Gewicht B) + (Gewicht B/ρ)} · 100,
wobei ρ die relative Dichte des Polymers ist.
Der Innendurchmesser der Hohlfasermembran der Erfindung beträgt 100 um bis 300 um. Die Membran mit einem Innendurchmesser unter 100 um erhöht den Druckabfall beim Blutfluß, schädigt die Blutkomponenten und bewirkt mitunter Hämolyse. Außerdem besteht die Gefahr der Blutgerinnung, was mitunter einen Thrombus in der Bohrung bildet. Übersteigt der Innendurchmesser 300 um, ist die Bohrung zu groß, um die Hohlform beizubehalten, und die Produktivität sinkt. Zusätzlich fördert eine Abnahme der Scherrate an der Innenfläche der Hohlfasermembran die Akkumulation von Proteinen usw. auf der Innenfläche der Membran bei fortschreitender Filtration.
Vorzugsweise beträgt der Innendurchmesser 120 bis 250 um.
Die Wasserpermeabilität (UFR) bei 37ºC der Membran der Erfindung beträgt 0,15 ml/ (m²·h·Pa) (20 ml/ (m²·h·mmHg)). Liegt die Reinwasserpermeabilität (UFR) unter 0,15 ml/(m²·h·Pa) (20 ml/(m²·h·mmHg)), reicht die Wasserpermeabilität (UFR) nicht aus, eine große Wassermenge bei Blutreinigungsbehandlungen zu entfernen.
Vorzugsweise beträgt die Reinwasserpermeabilität (UFR) 0,23 bis 3,75 ml/ (m²·h·Pa) (30 bis 500 ml/ (m²·h·mmHg)). Innerhalb dieses Bereichs kann die Hohlfasermembran rationell gesponnen werden.
Die Reinwasserpermeabilität (UFR) läßt sich wie folgt bestimmen:
Man läßt Wasser (37ºC) durch ein mit der Hohlfasermembran gepacktes Modul bei einem Transmembrandruck von 1,33· 10&sup4; Pa (100 mmHg) 1 Minute fließen, um die Filtrationsdurchflußrate (Q) zu messen. Die Wasserpermeabilität (UFR) berechnet sich nach folgender Gleichung:
Wasserpermeabilität (UFR) = Q (ml/min) · 60 (min/h)/ (A (m²) · 1,33·10&sup4; (Pa)),
wobei Q eine Filtrationsdurchflußrate (ml/min) und A eine wirksame Membranfläche (m²) sind.
Der Siebkoeffizient der Membran der Erfindung für Albumin beträgt höchstens 0,01. Übersteigt der Siebkoeffizient 0,01, ist der Albuminverlust durch die Blutreinigungsbehandlung zu groß.
Der Siebkoeffizient von Albumin wird unter Verwendung einer Albuminlösung bestimmt (5 Gew.-% in Kochsalzlösung, pH- Wert 7,2).
Die Membran der Erfindung hat im wesentlichen eine homogene Innenstruktur. Hat die Membran eine heterogene Innenstruktur, erfolgt die Trennung mit der Membran nur in der aktiven Schicht der Membranoberfläche. Kommt es daher zu lokalen Fehlern oder Schwankungen bei der Trennung auf der Membranoberfläche, verstopft die Membran leicht um diese Teile herum. Insbesondere bei der Filtration von Blut, das eine große Menge Hämozyten und Proteine enthält, haben diese Komponenten sehr starke Auswirkungen auf die Verstopfung oder Verunreinigung. Dagegen unterstützt die homogene Membran die Filtration mit der gesamten Membran, weshalb auch dann, wenn ein Teil der Membranoberfläche mit den o. g. Fehlern behaftet ist, die Gesamtmembran die Fehler ausgleichen kann und sich die o. g. Verschmutzung eindämmen läßt. Das heißt, hat die Membran eine homogene Struktur, kann die Filtration durch die gesamte Innenstruktur der Membran unterstützt werden, und es lassen sich stabile Filtrationseigenschaften bei der Dialyse erhalten.
Unter der im wesentlichen homogenen Innenstruktur der Membran versteht man, daß die Hohlfasermembran keine Asymmetrie in Radialrichtung und im Querschnitt zeigt und daß die Hohlfasermembran nicht nur in Radialrichtung symmetrisch ist, sondern auch eine im wesentlichen homogene Porenstruktur in der Wand der Membran hat. Anders ausgedrückt bedeutet die im wesentlichen homogene Innenstruktur, daß eine Beobachtung der mit Wasser gewaschenen und gefriergetrockneten Membran der Erfindung mit einem Mikroskop eine homogene Schnittstruktur der Membran ohne eine fingerartige oder Stichstruktur usw. aufzeigt.
Hat die Membran eine heterogene Struktur, setzt sich z. B. die Membran aus hydrophoben und hydrophilen Polymeren zusammen, fließt das hydrophile Polymer in der Membran aus großen Membranporen aus. Mitunter verursacht dieser Ausfluß solche Probleme wie Änderungen der Membranleistungswerte und eine große Ausflußmenge aus der Membran. Hat aber die Membran eine homogene Struktur, ist das in der Membran befindliche hydrophile Polymer in der Membranstruktur eingeschlossen und damit dicht fixiert, und die o. g. Probleme treten nicht auf. Hat ferner die heterogene Membran große Poren auf der Außenfläche der Membran, sind solche Probleme wie Kontamination durch Fremdstoffe, z. B. Endotoxine, von der Dialysatseite zu befürchten. Bei homogenen Membranen besteht dagegen keine solche Gefahr.
Die Oberfläche der Membran der Erfindung hat eine glatte Struktur. Die Glätte der mit Blut in Berührung stehenden Oberfläche ist besonders wichtig zum Verhindern der Verunreinigung mit Proteinen usw. bei der Hämofiltration und zum Erhalten stabil hoher Filtrationseigenschaften.
Hat die Membranoberfläche eine ungleichmäßige Struktur, ist eine Beobachtung selbst mit einem Atommikroskop im wesentlichen schwierig. Daher ist eine Beobachtung mit einem Rasterelektronenmikroskop (SEM) ein praktisches Verfahren zur Membranbewertung.
Unter der glatten Oberflächenstruktur der Membran versteht man also, daß nach Waschen der Membran mit Wasser, Gefriertrocknen zum Beibehalten der Membranstruktur und anschließendem Beobachten mit einem 5000-fach vergrößernden Elektronenmikroskop keine Poren oder Ungleichmäßigkeiten klar erkennbar sind.
Die Beobachtung mit einem 5000-fach vergrößernden SEM, bei der keine klar erkennbaren Poren oder Ungleichmäßigkeiten zutage treten, bedeutet, daß im wesentlichen keine Poren mit einem Durchmesser von mindestens 0,2 mm auf einer vergrößerten photographischen Aufnahme (· 5000), d. h. im wesentlichen keine Poren mit einem Durchmesser von mindestens 40 nm (400 Ångström), auf der Innenfläche vorhanden sind. Die Beobachtung mit einem 5000-fach vergrößernden SEM, bei der keine klar erkennbaren Poren oder Ungleichmäßigkeiten zutage treten, bedeutet, daß im wesentlichen keine Ungleichmäßigkeiten mit einer Größe von 1 mm auf einer vergrößerten photographischen Aufnahme (· 5000), d. h. im wesentlichen keine Unregelmäßigkeiten mit einer Größe von mindestens 0,2 um auf der Innenfläche der Membran vorhanden sind.
Beim Durchfluß von Rinderblut, das ein Antikoagulans enthält, mit einer Durchflußrate von 200 ml/min durch die Innenseite oder Außenseite einer Hohlfasermembran, die in ein Modul mit einem Packungsverhältnis von 55% und einer Membranfläche von 1,5 m² zur Hämofiltration gepackt ist, tritt im wesentlichen keine Differenz zwischen Ultrafiltrationsraten (ml/min·mmHg) je Modul der Innenseite und Außenseite der Membran auf. Diese Tatsache demonstriert die Homogenität der zuvor beschriebenen Membran.
Da die Membran der Erfindung auch eine glatte Membranoberfläche auf der Dialysatseite bei Blutreinigungsbehandlungen hat, läßt sich die Kontamination von der Dialysatseite eindämmen, und die urämischen Toxine können ungestört zum Dialysat überführt werden.
Beim Durchfluß von Rinderblut mit einem Hämatokritwert von 30% und einer Proteinkonzentration von 7 g/dl mit einer Durchflußrate von 200 ml/min zur Hämofiltration beträgt die Retention des Siebkoeffizienten von β2-MG (Molekulargewicht: 11.600) bei einer Filtrationsdurchflußrate von 50 ml/min zum β2-MG-Siebkoeffizienten bei einer Filtrationsdurchflußrate von 10 ml/min mindestens 60%. Liegt die Retention unter 60%, entfernen Therapien, bei denen eine große Wassermenge entfernt wird, urämische Toxine mit einem Molekulargewicht von mehreren Tausend bis zig Tausend, z. B. β2-MG, nur unzureichend und liefern ungenügende therapeutische Wirkungen.
Vorzugsweise beträgt die o. g. Retention mindestens 65%.
Die Proteinkonzentration und der Hämatokritwert von Rinderblut haben erhebliche Auswirkungen auf die Ultrafiltrationsrate (UFR). In der Erfindung sind die Proteinkonzentration und der Hämatokritwert auf der Grundlage des berichteten Hämatokritwerts (25 bis 30%) und der berichteten Proteinkonzentration (6 bis 7 g/dl) von Rinderblut (37ºC) festgelegt, die im Verfahren zur Bewertung von Membranleistungswerten zum Einsatz kommen, das durch die Forschungsgruppe Hochleistungsmembranen (High-Performance Membrane Research Working Group) erarbeitet wurde.
Beim Durchfluß von Rinderblut mit einem Hämatokritwert von 30% und einer Proteinkonzentration von 7 g/dl mit einer Durchflußrate von 200 ml/min durch ein mit der Membran der Erfindung gepacktes Modul zur Hämofiltration beträgt der β2- MG-Siebkoeffizient bei einer Filtrationsdurchflußrate von 10 ml/min vorzugsweise mindestens 0,5. Liegt der β2-MG-Siebkoeffizient unter 0,5, kann die HF- oder HDF-Behandlung durch Urämie induzierte Stoffe mit einem Molekulargewicht von mehreren Tausend bis zig Tausend, z. B. β2-MG, nur unzureichend entfernen und liefert ungenügende therapeutische Effekte.
Vorzugsweise beträgt der β2-MG-Siebkoeffizient mindestens 0,55.
Beim Durchfluß von Rinderblut mit einem Hämatokritwert von 30% und einer Proteinkonzentration von 7 g/dl mit einer Durchflußrate von 200 ml/min durch ein mit der Membran der Erfindung gepacktes Modul zur Hämofiltration bei einer Filtrationsdurchflußrate von 50 ml/min beträgt die Retention der Ultrafiltrationsrate (UFR) 5 Stunden nach Beginn der Hämofiltration zur Ultrafiltrationsdurchflußrate 10 Minuten nach Beginn der Hämofiltration mindestens 80%. Liegt diese Retention unter 80%, verringert die Membranverschmutzung den Filtrationswirkungsgrad stark und senkt die Entfernungsleistung.
Beim Durchfluß von Rinderblut mit einem Hämatokritwert von 30% und einer Proteinkonzentration von 7 g/dl durch ein mit der Membran der Erfindung gepacktes Modul mit einer Durchflußrate von 200 ml/min und einem Transmembrandruck von 4,0·10&sup4; Pa (300 mmHg) beträgt die Filtrationsdurchflußrate je Modul mindestens 70 ml/min. Liegt die Filtrationsdurchflußrate unter 70 ml/min. kann die HF- oder HDF- Behandlung durch Urämie induzierte Stoffe mit einem Molekulargewicht von mehreren Tausend bis zig Tausend, z. B. β2-MG, nur ineffizient und unzureichend entfernen. In diesem Fall führt eine zwangsweise Erhöhung der Filtrationsdurchflußrate zu steigendem Transmembrandruck, wodurch die Gefahr von Hämolyse besteht.
Vorzugsweise beträgt die Ultrafiltrationsdurchflußrate je Modul mindestens 80 ml/min. stärker bevorzugt mindestens 85 ml/min.
Die Materialien für die Membran der Erfindung unterliegen keiner besonderen Einschränkung. Zu Beispielen dafür gehören Cellulosepolymere, Polysulfonpolymere und Polyamidpolymere. Angesichts ihrer Eignung für Membranen in künstlichen Nieren sind Cellulosepolymere und Polysulfonpolymere bevorzugt. Zu bevorzugten Beispielen für Cellulosepolymere zählen Celluloseacetat, Cellulosetriacetat und Cellulose. Zu bevorzugten Beispielen für die Polysulfonpolymere gehören Polysulfon, Polyethersulfon und Polyarylsulfon. Insbesondere sind Cellulosetriacetatpolymere und Polyethersulfon bevorzugt, da sie ein gutes Gleichgewicht zwischen der Hydrophilizität und Hydrophobizität der Polymere sowie niedrige Adsorbierbarkeit von Proteinen haben.
Der Polymerisationsgrad des Polymers steht mit der Glätte der erhaltenen Membranoberfläche im Zusammenhang. Cellulosetriacetatpolymere mit einem mittleren Polymerisationsgrad von mindestens 300 schaffen eine bevorzugte Glätte der Membranoberfläche. Polyethersulfone mit einer reduzierten Viskosität (eine Ersatzvariable für den Polymerisationsgrady von mindestens 0,6 liefern eine bevorzugte Glätte der Membranoberfläche.
Bei Verwendung eines Polyethersulfons mit hoher Hydrophobizität als Polymer wird vorzugsweise ein hydrophiles Polymer, z. B. Polyvinylpyrrolidon oder Polyethylenglycol, formuliert, um die Hydrophilizität der Gesamtmembran zu erhöhen.
Die Herstellung der Hohlfasermembran der Erfindung erfolgt durch das Luftspaltspinnverfahren unter Verwendung eines nicht koagulierbaren Gases als bohrungsbildendes Mittel, um kleine Poren mit homogener Größe auf der Innenfläche zu bilden und glatte Oberflächenbedingungen zu erhalten. Zu Beispielen für das Gas gehören Stickstoff, Helium, Luft usw. Angesichts seiner stabilen Qualität und Zufuhr ist Stickstoff bevorzugt. Die Temperatur des Gases als bohrungsbildendes Mittel ist mindestens 20ºC höher als die Temperatur der koagulierbaren Flüssigkeit, um die Glätte der Membranoberfläche sowie die Wasserpermeabilität, Trennbarkeit bei der Hämodialysefiltration usw. und Retention zu verbessern.
Vorzugsweise werden die Hohlfasern im wesentlichen ohne Strecken gesponnen, d. h. die Hohlfasern werden ohne Zwangsstrecken, sondern nur mit der Kraft gezogen, die zum Ziehen im Spinnverfahren notwendig ist, um Verformung der auf der Membran gebildeten Poren einzudämmen. "Im wesentlichen ohne Strecken" bedeutet, daß das Strecken in jeder Spinnstufe 10% nicht übersteigt.
Die Hohlfasermembran der Erfindung läßt sich z. B. gemäß der folgenden Beschreibung herstellen. Allerdings ist das nachfolgende Verfahren nicht als Einschränkung des Schutzumfangs der Erfindung zu interpretieren.
Die Spinnlösungen weisen Kombinationen aus einem oder mehreren Polymeren, Kombinationen aus einem oder mehreren Lösungsmitteln und Kombinationen aus einem oder mehreren Nichtlösungsmitteln auf.
In der Spinnlösung beträgt der Gesamtanteil des Polymers zweckmäßig 15 bis 35 Gew.-%. Liegt er unter 15%, beeinträchtigt die geringe Viskosität der Spinnlösung die Spinnbarkeitseigenschaften. Übersteigt er 35%, tritt die Phasentrennung zu schnell auf. Der Gesamtanteil des Lösungsmittels beträgt vorzugsweise 30 bis 70 Gew.-%, und der Gesamtanteil des Nichtlösungsmittels beträgt vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%.
Nach Erwärmen dieser Spinnlösung auf Raumtemperatur bis 190ºC, um eine homogene Lösung zu erhalten, wird die Lösung entlüftet und filtriert und aus dem Außenauslaß einer Spinndüse mit einem Röhrchen im Auslaß extrudiert, und ein auf 50 bis 160ºC erwärmtes Trockengas wird in die Mitte (d. h. das Innenröhrchen) mit einer konstanten Geschwindigkeit geführt. Die extrudierte Spinnlösung wird über eine Entfernung von 1 bis 20 mm durch die Luft geführt und in ein koagulierbares Flüssigkeitsbad (5 bis 60ºC) eingeleitet, um die Lösung zu koagulieren und eine Membranstruktur zu bilden. Das koagulierte Produkt wird mit Wasser gewaschen, durch eine wäßrige Glycerinlösung (30 bis 60 Gew.-%) geleitet, und die Membranstruktur zu erhalten, mit Glycerin imprägniert, mit einem Trockner getrocknet und aufgerollt.
Zu den o. g. Lösungsmitteln gehören sogenannte aprotische polare Lösungsmittel, z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, γ-Butyrolacton, N-Methylpyrrolidon usw. Diese Lösungsmittel können allein oder in Kombination verwendet werden. Zu den Nichtlösungsmitteln gehören anorganische Salze, Alkohole usw. Bevorzugt ist die Verwendung von Glycolen, z. B. Glycerin, Ethylenglycol, Triethylenglycol, Polyethylenglycol usw. allein oder in Kombination. Von besonderer Wichtigkeit ist das Nichtlösungsmittel zum Steuern der Phasentrennungsbedingungen. Beispielsweise ist bevorzugt, die Phasentrennungsbedingungen in Gegenwart von Glycerin zu steuern. Sekundärpolymere, z. B. Polyvinylpyrrolidon usw., können der Spinnlösung zugegeben werden.
Zu den o. g. koagulierbaren Flüssigkeiten zählen Wasser und wäßrige Lösungen, die Wasser, ein Lösungsmittel und ein Nichtlösungsmittel enthalten, die als Spinnlösung verwendet werden.
Die Leistungswerte der Hohlfasermembran lassen sich durch sogenannte Phasentrennungsbedingungen steuern, z. B. die Zusammensetzung und Temperatur der Spinnlösung, die Zusammensetzung und Temperatur der koagulierbaren Flüssigkeit und die Konzentration von Glycerin zum Imprägnieren usw.
Um die Hohlfasermembran mit einer homogenen Struktur und glatten Membranoberfläche zu erhalten, ist es notwendig, ein nicht koagulierbares Gas als bohrungsbildendes Mittel zu verwenden, d. h. das Spinnen im wesentlichen in Abwesenheit von Innenflüssigkeiten im Schritt zur Bildung der Hohlfasermembran durchzuführen. Das Spinnen wird durch das Luftspaltspinnverfahren durchgeführt. Die Ziehentfernung in der Luft (d. h. eine Entfernung vom Auslaß zur Oberfläche der koagulierbaren Flüssigkeit) ist vorzugsweise kurz, z. B. 1 bis 20 mm. Beträgt die Ziehweite in der Luft null, wird die Membranoberfläche schnell koaguliert und bildet Falten, was die Glätte der Membranoberfläche senkt. Übersteigt die Fließentfernung in der Luft 20 mm, brechen die Hohlfasern leicht, und die Poren auf der Innenfläche der Membran neigen dazu, klein und asymmetrisch zu sein.
Nach dem Extrudieren der Spinnlösung ist es notwendig, den Spinnschritt im wesentlichen ohne Strecken, d. h. mit höchstens 10% Strecken, in jedem Bad durchzuführen (z. B. Koagulationsbad, Wasserkühlungsbad, Glycerinbad usw.).
Vorzugsweise ist der Polymerisationsgrad des Polymers zum Spinnen in Abwesenheit von Innenflüssigkeiten ausreichend hoch. Der Polymerisationsgrad des Polymers variiert mit den verwendeten Materialien. Die Polymere mit einem geringen Polymerisationsgrad verursachen einige Probleme. Zum Beispiel hat die resultierende Membran partielle Mikroporen auf der Membranoberfläche, und es ist schwierig, eine homogene und glatte Membranoberfläche auszubilden.
Der Siebkoeffizient (im folgenden als SC bezeichnet) und die Ultrafiltrationsrate im Blut (im folgenden als UFR (B) bezeichnet) der Membran der Erfindung lassen sich wie folgt bestimmen:
Fünftausend bis zwanzigtausend. Hohlfasermembranen der Erfindung werden in ein Kunststofformteil gepackt, um ein Modul herzustellen. Nach dem Waschen dieses Moduls mit physiologischer Kochsalzlösung wird zuvor beschriebenes Rinderblut mit 200 ml/min auf der Blutseite fließen gelassen. Die Drücke am Einlaß und Auslaß auf der Blutseite und der Druck auf der Dialysatseite des Moduls werden so gesteuert, daß die Filtrationsdurchflußrate je 1,5 m² Membranfläche des Moduls 10 bis 50 ml/min beträgt. Nach der Hämofiltration werden die folgenden Punkte bestimmt:

1. SC von β2-MG

Das Blut und Filtrat am Einlaß und Auslaß des Moduls werden 15 Minuten nach Beginn der Hämofiltration mit einer Filtrationsdurchflußrate von 10 oder 50 ml/min beprobt, um die Konzentration von β2-MG durch einen Enzym-Immunoassay (z. B. "Glazyme β2-Mikroglobulin - EIA Test", Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) usw. zu bestimmen. Das für den Assay verwendete Rinderblut enthält eine geeignete Menge von human abgeleitetem β2-MG. Das Probenblut wird für den β2-MG- Assay zentrifugiert.
Der SC von β2-MG wird anhand dieser Konzentrationen von β2-MG gemäß der nachfolgenden Formel 1 berechnet.
SC = Cfil/((Cl + Co)/2) (Formel 1),
wobei Cfil eine Konzentration von β2-MG im Filtrat, Cl eine Konzentration von β2-MG am Einlaß auf der Blutseite des Moduls und Co eine Konzentration von β2-MG im Plasma am Auslaß auf der Blutseite des Moduls ist.

2. Retentionsrate der UFR (B)

Die Drücke am Einlaß und Auslaß auf der Blutseite und auf der Filtratseite werden 15 Minuten und 5 Stunden nach Beginn der Hämofiltration mit einer Filtrationsdurchflußrate von 50 ml/min gemessen.
Die UFR (B) berechnet sich anhand dieser Werte gemäß der u. g. Formel 2, und es wird die Retention der UFR (B) 5 Stunden nach Beginn der Hämofiltration zur UFR (B) 15 Minuten nach Beginn der Hämofiltration (d. h. das Retentionsverhältnis der UFR (B)) berechnet.
UFR (B) = Qf/(Ax((Pl + Po)/(2-Pfil)) (Formel 2),
wobei Qf eine Ultrafiltrationsdurchflußrate (ml/h), A eine wirksame Fläche der Membran (m²), Pl ein Druck am Einlaß auf der Blutseite des Moduls (mmHg), Po ein Druck am Auslaß auf der Blutseite des Moduls (mmHg) und Pfil ein Druck auf der Filtratseite des Moduls (mmHg) ist.

3. Siebkoeffizient von Albumin

Albumin wird in einer Konzentration von 5 Gew.-% in physiologischer Kochsalzlösung aufgelöst, der ein Phosphatpuffer zugegeben wurde, und die Lösung wird auf pH 7,2 eingestellt. Die Albuminlösung wird mit einer Durchflußrate von 200 ml/min durch das o. g. Modul fließen gelassen. Die Albuminkonzentrationen am Einlaß und Auslaß und im Filtrat des Moduls werden durch das BCG-Verfahren bei einer Filtrationsdurchflußrate von 10 ml/min je 1,5 m² bestimmt.
Der Albuminsiebkoeffizient berechnet sich anhand der Albuminkonzentrationen nach der folgenden Formel 3:
Sc = Dfil/((Dl + Do)/2) (Formel 3),
wobei Dfil eine Albuminkonzentration im Filtrat, Dl eine Albuminkonzentration am Einlaß des Moduls und Do eine Albuminkonzentration am Auslaß des Moduls ist.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung näher, sind aber nicht als Einschränkung ihres Schutzumfangs zu interpretieren.

Beispiel 1

Das Rohmaterial, das sich zusammensetzte aus Cellulosetriacetat (19 Gew.-%) mit einem mittleren Polymerisationsgrad von etwa 360 (Cellulosetriacetat LT 105 von Daicel Chemical Industries, Ltd.), dem Lösungsmittel N-Methyl-2- pyrrolidon (57 Gew.-%) und dem Nichtlösungsmittel Ethylenglycol (24 Gew.-%), wurde auf 180ºC erwärmt, um eine Spinnlösung zu erhalten. Die Spinnlösung wurde aus dem Außenauslaß einer Spinndüse mit Röhrchen im Auslaß extrudiert, und auf 140ºC erwärmter Stickstoff wurde in die Mitte der Spinndüse eingeleitet, um ein Hohlfasermaterial zu erhalten. Das Hohlfasermaterial wurde durch die Luft über eine Entfernung von 4 mm geführt und dann in ein Bad mit einer koagulierbaren Flüssigkeit (20ºC) eingeleitet (eine Mischung aus Wasser, N- Methyl-2-pyrrolidon und Ethylenglycol (Gewichtsverhältnis 63 26 11)), um die Koagulation abzuschließen. Anschließend wurden die koagulierten Materialien mit Wasser gewaschen, mit einer Glycerinlösung (50 Gew.-%) imprägniert und mit einem Trockner getrocknet, um eine Hohlfasermembran mit einem Innendurchmesser von 195 um, einer Membrandicke von 20 um und einer Porosität von 80% zu erhalten.
Die Innen- und Außenfläche der Höhlfasermembran wurden mit einem Rasterelektronenmikroskop (im folgenden SEM genannt) beobachtet. Gemäß Fig. 3 und 4 hatten die Innen- und Außenfläche eine glatte Struktur ohne erkennbare Poren oder Ungleichmäßigkeiten auch bei 5000-facher Vergrößerung. Ein Teil (der von der Linie B in Fig. 2 umschlossene Bereich) des Querschnitts (Fig. 2) der Hohlfasermembran an der Linie A-A von Fig. 1 wurde unter 300-facher Vergrößerung untersucht. Gemäß Fig. 5 wurde bestätigt, daß das Innere der Membran eine homogene Struktur hatte.
8400 Hohlfasermembranen wurden in ein Kunststofformteil gepackt, und beide Enden wurden gehärtet und mit einem Urethankleber fixiert, um ein Modul zu erhalten.
Blut (37ºC, Hämatokritwert: 28%, Proteinkonzentration: g/dl) wurde in das so erhaltene Modul mit einer Durchflußrate von 200 ml/min eingeleitet, um die Leistungswerte der Hohlfasermembran zu bewerten Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.

Beispiel 2

Das Rohmaterial, das sich zusammensetzte aus Polyethersulfon (20 Gew.-%) (bei dem eine verringerte Viskosität in einer Dimethylformamidlösung (1 Gew.-%) 0,62 betrug), Polyvinylpyrrolidon (K-90) (5 Gew.-%), dem Lösungsmittel N-Methyl- 2-pyrrolidon (37,5 Gew.-%) und dem Nichtlösungsmittel Polyethylenglycol #200 (37,5 Gew.-%), wurde auf 110ºC erwärmt, um eine Spinnlösung zu erhalten. Die Spinnlösung wurde aus dem Außenauslaß der Spinndüse mit Röhrchen im Auslaß extrudiert, und auf 80ºC erwärmter Stickstoff wurde in die Mitte der Spinndüse eingeleitet, um ein Hohlfasermaterial zu erhalten. Das Hohlfasermaterial wurde durch die Luft über eine Entfernung von 7 mm geführt und dann in ein Bad mit einer koagulierbaren Flüssigkeit (15ºC) eingeleitet (eine Mischung aus Wasser, N-Methyl-2-pyrrolidon und Polyethylenglycol #200 (Gewichtsverhältnis 70 : 15 : 15)), um die Koagulation abzuschließen. Anschließend wurde das koagulierte Material mit Wasser gewaschen, mit einer Glycerinlösung (50 Gew.-%) imprägniert und mit einem Trockner getrocknet, um eine Hohlfasermembran mit einem Innendurchmesser von 201 um, einer Membrandicke von 21 um und einer Porosität von 78% zu erhalten.
Wie im Beispiel 1 bestätigte die Beobachtung der Hohlfasermembran mit einem SEM, daß die so erhaltene Membran eine glatte Struktur auf der Innen- und Außenfläche ohne erkennbare Poren oder Ungleichmäßigkeiten selbst bei 5000-facher Vergrößerung hat und daß das Innere der Membran eine homogene Struktur hat.
Die Eigenschaften der Hohlfasermembran des erhaltenen Moduls wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 bewertet. In Tabelle 1 sind die Ergebnisse gezeigt.

Beispiel 3

Das Rohmaterial, das sich zusammensetzte aus Polyethersulfon (27 Gew.-%) (bei dem eine verringerte Viskosität in einer Dimethylformamidlösung (1 Gew.-%) 0,7 betrug), Polyvinylpyrrolidon (K-90) (3 Gew.-%), dem Lösungsmittel N-Methyl- 2-pyrrolidon (42 Gew.-%) und dem Nichtlösungsmittel Polyethylenglycol #200 (28 Gew.-%), wurde auf 140ºC erwärmt, um eine Spinnlösung zu erhalten. Die Spinnlösung wurde aus dem Außenauslaß der Spinndüse mit Röhrchen im Auslaß extrudiert, und auf 120ºC erwärmter Stickstoff wurde in die Mitte der Spinndüse eingeleitet, um ein Hohlfasermaterial zu erhalten. Das Hohlfasermaterial wurde durch die Luft über eine Entfernung von 3 mm geführt und dann in ein Bad mit einer koagulierbaren Flüssigkeit (30ºC) eingeleitet (eine Mischung aus Wasser, N- Methyl-2-pyrrolidon und Polyethylenglycol #200 (Gewichtsverhältnis 70 : 18 : 12)), um die Koagulation abzuschließen. Anschließend wurde das koaguliert Material mit Wasser gewaschen, mit einer Glycerinlösung (50 Gew.-%) imprägniert und mit einem Trockner getrocknet, um eine Hohlfasermembran mit einem Innendurchmesser von 200 um, einer Membrandicke von 30 um und einer Porosität von 68% zu erhalten.
Wie im Beispiel 1 bestätigte die SEM-Beobachtung der Hohlfasermembran, daß die Innen- und Außenfläche eine glatte Struktur ohne erkennbare Poren oder Ungleichmäßigkeiten selbst bei 5000-facher Vergrößerung haben und daß das Innere der Membran eine homogene Struktur hat.
Die Leistung der Hohlfasermembran des erhaltenen Moduls wurden wie im Beispiel 1 bewertet. In Tabelle 1 sind die Ergebnisse gezeigt.
Blut (37ºC, Hämatokritwert: 28%, Proteinkonzentration: 7 g/dl) wurde in die Innen- oder Außenseiten der Hohlfasermembran mit einer Durchflußrate von 200 ml/min eingeleitet, um die Hämofiltration durchzuführen. Die Ultrafiltrationsrate (ml/min·mmHg) je Modul betrug 25 ml/min·mmHg, wenn der Blutfluß auf der Innenseite erfolgte, und 23 ml/min·mmHg, wenn der Blutfluß auf der Außenseite erfolgte. Zwischen den beiden Ultrafiltrationsraten gab es im wesentlichen keine Differenz. Dieses Ergebnis verweist darauf, daß die Membran eine homogene Struktur hat.

Beispiel 4

Das Rohmaterial, das sich zusammensetzte aus Cellulosetriacetat (17 Gew.-%) mit einem mittleren Polymerisationsgrad von etwa 360 (Cellulosetriacetat LT 105 von Daicel Chemical Industries, Ltd.), dem Lösungsmittel N-Methyl-2- pyrrolidon (58 Gew.-%), dem Nichtlösungsmittel Ethylenglycol (12,5 Gew.-%) und Glycerin (12,5 Gew.-%), wurde auf 180ºC erwärmt, um eine Spinnlösung zu erhalten. Die Spinnlösung wurde bei 144ºC aus dem Außenauslaß der Spinndüse mit Röhrchen im Auslaß extrudiert, und auf 130ºC erwärmter Stickstoff wurde in die Mitte der Spinndüse eingeleitet, um ein Hohlfasermaterial zu erhalten. Das Hohlfasermaterial wurde durch die Luft über eine Entfernung von 4 mm geführt und dann in ein Bad mit einer koagulierbaren Flüssigkeit (25ºC) eingeleitet (eine Mischung aus Wasser, N-Methyl-2-pyrrolidon, Ethylenglycol und Glycerin (Gewichtsverhältnis 61 : 27 : 6 6)), um die Koagulation abzuschließen. Anschließend würde das koagulierte Material mit Wasser gewaschen, mit einer Glycerinlösung (60 Gew.-%) imprägniert und mit einem Trockner getrocknet, um eine Hohlfasermembran mit einem Innendurchmesser von 202 um, einer Membrandicke von 25,6 um und einer Porosität von 67% zu erhalten.
Wie im Beispiel 1 bestätigte die Beobachtung der Hohlfasermembran mit einem SEM, daß die Innen- und Außenfläche eine glatte Struktur ohne erkennbare Poren oder Ungleichmäßigkeiten selbst bei 5000-facher Vergrößerung haben und daß das Innere der Membran eine homogene Struktur hat.
Die Leistungswerte der Hohlfasermembran des erhaltenen Moduls wurden wie im Beispiel 1 bewertet. In Tabelle 1 sind die Ergebnisse gezeigt.

Beispiel 5

Das Rohmaterial, das sich zusammensetzte aus Polyethersulfon (25 Gew.-%) (bei dem eine verringerte Viskosität in einer Dimethylformamidlösung (1 Gew.-%) 0, 7 betrug), Polyvinylpyrrolidon (K-90) (3 Gew.-%), dem Lösungsmittel N-Methyl- 2-pyrrolidon (50 Gew.-%), dem Nichtlösungsmittel Triethylenglycol (15 Gew. - %) und Glycerin (7 Gew. - %), wurde auf 150ºC erwärmt, um eine Spinnlösung zu erhalten. Die Spinnlösung wurde aus dem Außenauslaß der Spinndüse mit Röhrchen im Auslaß extrudiert, und auf 100ºC erwärmter Stickstoff wurde in die Mitte der Spinndüse eingeleitet, um ein Hohlfasermaterial zu erhalten. Das Hohlfasermaterial wurde durch die Luft über eine Entfernung von 4 mm geführt und dann in ein Bad mit einer koagulierbaren Flüssigkeit (30ºC) eingeleitet (eine Mischung aus Wasser, N-Methyl-2-pyrrolidon, Triethylenglycol und Glycerin (Gewichtsverhältnis 70 : 21 : 6 : 3)), um die Koagulation abzuschließen. Anschließend wurde das koagulierte Material mit Wasser gewaschen, mit einer Glycerinlösung (50 Gew.-%) imprägniert und mit einem Trockner getrocknet, um eine Hohlfasermembran mit einem Innendurchmesser von 198 um, einer Membrandicke von 28 um und einer Porosität von 63% zu erhalten.
Wie im Beispiel 1 bestätigte die SEM-Beobachtung der Hohlfasermembran, daß die Innen- und Außenfläche eine glatte Struktur ohne erkennbare Poren oder Ungleichmäßigkeiten selbst bei 5000-facher Vergrößerung haben und daß das Innere der Membran eine homogene Struktur hat.
Die Leistungswerte der Hohlfasermembran des erhaltenen Moduls wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 bewertet. In Tabelle 1 sind die Ergebnisse gezeigt.

Vergleichsbeispiel 1

Das Rohmaterial, das sich zusammensetzte aus Polyethersulfon (23 Gew.-%) (bei dem eine verringerte Viskosität in einer Dimethylformamidlösung (1 Gew.-%) 0,52 betrug), dem Lösungsmittel N-Methyl-2-pyrrolidon (38,5 Gew.-%) und dem Nichtlösungsmittel Polyethylenglycol #200 (38,5 Gew.-%), wurde auf 130ºC erwärmt, um eine Spinnlösung zu erhalten. Die Spinnlösung wurde aus dem Außenauslaß der Spinndüse mit Röhrchen im Auslaß extrudiert, und auf 70ºC erwärmter Stickstoff wurde in die Mitte der Spinndüse eingeleitet, um ein Hohlfasermaterial zu erhalten. Das Hohlfasermaterial wurde durch die Luft über eine Entfernung von 2 mm geführt und dann in ein Bad mit einer koagulierbaren Flüssigkeit (30ºC) eingeleitet (eine Mischung aus Wasser, N-Methyl-2-pyrrolidon und Polyethylenglycol #200 (Gewichtsverhältnis 70 : 15 : 15)), um die Koagulation abzuschließen. Anschließend wurde das koagulierte Material mit Wasser gewaschen, mit einer Glycerinlösung (50 Gew.-%) imprägniert und mit einem Trockner getrocknet, um eine Hohlfasermembran mit einem Innendurchmesser von 202 um, einer Membrandicke von 43 um und einer Porosität von 65% zu erhalten.
Die Beobachtung der Innenfläche der Hohlfasermembran mit einem 5000-fach verstärkenden SEM ergab große Poren im Submikronbereich gemäß Fig. 6. Die Beobachtung der Außenfläche der Hohlfasermembran mit einem 5000-fach verstärkenden SEM ergab Poren und Ungleichmäßigkeiten gemäß Fig. 7. Die Beobachtung eines Teils (der von der Linie B in Fig. 2 umschlossene Bereich) des Querschnitts (Fig. 2) der Hohlfasermembran an der Linie A-A von Fig. 1 bei 150-facher Vergrößerung bestätigte, daß das Innere der Membran eine fingerartige Struktur gemäß Fig. 8 hat.
Die Leistungswerte der Hohlfasermembran des erhaltenen Moduls wurden wie im Beispiel 1 bewertet. In Tabelle 2 sind die Ergebnisse gezeigt.

Vergleichsbeispiel 2

Das Rohmaterial, das sich zusammensetzte aus Polyethersulfon (23 Gew.-%) (bei dem eine verringerte Viskosität in einer Dimethylformamidlösung (1 Gew.-%) 0,52 betrug), dem Lösungsmittel N-Methyl-2-pyrrolidon (38,5 Gew.-%) und dem Nichtlösungsmittel Polyethylenglycol #200 (38,5 Gew.-%), wurde auf 130ºC erwärmt, um eine Spinnlösung zu erhalten. Die Spinnlösung wurde aus dem Außenauslaß der Spinndüse mit Röhrchen im Auslaß extrudiert, und auf 40ºC erwärmter Stickstoff wurde in die Mitte der Spinndüse eingeleitet, um ein Hohlfasermaterial zu erhalten. Das Hohlfasermaterial wurde durch die Luft über eine Entfernung von 2 mm geführt und dann in ein Bad mit einer koagulierbaren Flüssigkeit (30ºC) eingeleitet (eine Mischung aus Wasser, N-Methyl-2-pyrrolidon und Polyethylenglycol #200 (Gewichtsverhältnis 70 : 15 : 15)), um die Koagulation abzuschließen. Anschließend wurde das koagulierte Material mit Wasser gewaschen, mit einer Glycerinlösung (50 Gew.-%) imprägniert und mit einem Trockner getrocknet, um eine Hohlfasermembran mit einem Innendurchmesser von 199 um, einer Membrandicke von 33 um und einer Porosität von 73% zu erhalten.
Wie im Vergleichsbeispiel 1 bestätigte die Beobachtung der Hohlfasermembran mit dem SEM, daß die Innen- und Außenflächen Poren und/oder Ungleichmäßigkeiten selbst bei einer 5000-fachen Vergrößerung haben, obwohl das Innere der Membran eine nahezu homogene Struktur hatte (Fig. 9 bis 11).
Die Eigenschaften der Hohlfasermembran des erhaltenen Moduls wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 bewertet. In Tabelle 2 sind die Ergebnisse gezeigt.

Vergleichsbeispiel 3

Das Rohmaterial, das sich zusammensetzte aus Cellulosetriacetat (24 Gew.-%) mit einem mittleren Polymerisationsgrad von etwa 330 (Cellulosetriacetat LT 85 von Daicel Chemical Industries, Ltd.), dem Lösungsmittel N-Methyl-2- pyrrolidon (53 Gew.-%) und dem Nichtlösungsmittel Ethylenglycol (23 Gew.-%), wurde auf 180ºC erwärmt, um eine Spinnlösung zu erhalten. Die Spinnlösung wurde aus dem Außenauslaß der Spinndüse mit Röhrchen im Auslaß extrudiert, und Flüssigparaffin wurde in die Mitte der Spinndüse eingeleitet, um ein Hohlfasermaterial zu erhalten. Das Hohlfasermaterial wurde durch die Luft über eine Entfernung von 40 mm geführt und dann in ein Bad mit einer koagulierbaren Flüssigkeit (20ºC) eingeleitet (eine Mischung aus Wasser, N-Methyl-2-pyrrolidon und Ethylenglycol (Gewichtsverhältnis 60 : 28 : 12)), um die Koagulation abzuschließen. Anschließend wurde das koagulierte Material mit Wasser gewaschen, mit einer Glycerinlösung (50 Gew.-%) imprägniert und mit einem Trockner getrocknet, um eine Hohlfasermembran mit einem Innendurchmesser von 195 um, einer Membrandicke von 15 um und einer Porosität von 79% zu erhalten.
Die Leistungswerte der Hohlfasermembran des erhaltenen Moduls wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 bewertet. In Tabelle 2 sind die Ergebnisse gezeigt.

Vergleichsbeispiel 4

Das Rohmaterial, das sich zusammensetzte aus Cellulosetriacetat (24 Gew.-%) mit einem mittleren Polymerisationsgrad von etwa 330 (Cellulosetriacetat LT 85 von Daicel Chemical Industries, Ltd.), dem Lösungsmittel N-Methyl-2- pyrrolidon (53 Gew.-%) und dem Nichtlösungsmittel Ethylenglycol (23 Gew.-%), wurde auf 180ºC erwärmt, um eine Spinnlösung zu erhalten. Die Spinnlösung wurde aus dem Außenauslaß der Spinndüse mit Röhrchen im Auslaß extrudiert, und Flüssigparaffin wurde in die Mitte der Spinndüse eingeleitet, um ein Hohlfasermaterial zu erhalten. Das Hohlfasermaterial wurde durch die Luft über eine Entfernung von 15 mm geführt und dann in ein Bad mit einer koagulierbaren Flüssigkeit (25ºC) eingeleitet (eine Mischung aus Wasser, N-Methyl-2-pyrrolidon und Triethylenglycol (Gewichtsverhältnis 63 : 26 : 11)). Da die Spinnbarkeit instabil war, wurde die Hohlfasermembran im koagulierbaren Flüssigkeitsbad gestreckt (12%), um die Koagulation abzuschließen. Anschließend wurde das koagulierte Material mit Wasser gewaschen, mit Glycerin (56 Gew.-%) imprägniert und mit einem Trockner getrocknet, um eine Hohlfasermembran mit einem Innendurchmesser von 195 um, einer Membrandicke von 15 um und einer Porosität von 79% zu erhalten.
Die Leistungswerte der Hohlfasermembran des erhaltenen Moduls wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 bewertet. In Tabelle 2 sind die Ergebnisse gezeigt. Tabelle 1 Tabelle 2
Wie zuvor beschrieben wurde, stellt die Erfindung eine Blutreinigungsmembran bereit, die für Therapien, bei denen eine große Wassermenge entfernt wird (z. B. Hämodiafiltration und Hämofiltration), sowie zur herkömmlichen Hämodialyse geeignet ist. Außerdem stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Blutreinigungsmembran und ein Modul zur Blutreinigung bereit, das mit der Blutreinigungsmembran gepackt ist.
Das Modul der Erfindung kann eine stabile Entfernung einer großen Wassermenge bei Therapien beibehalten, bei denen eine große Wassermenge entfernt wird. Zudem kann das Modul durch Urämie induzierte Stoffe, z. B. β2-MG, sowie eine große Wassermenge durch Dialyse oder Filtration entfernen.
Somit kann das Modul der Erfindung zur therapeutischen Behandlung chronischer Niereninsuffizienz usw. im Fall der Entfernung einer großen Wassermenge stabil verwendet werden.

Claims

1. Polymere Blutreinigungsmembran mit:

(a) einer Membrandicke von 10 bis 35 um;

(b) einem Innendurchmesser von 100 bis 300 um;

(c) einer Porosität von 50 bis 85% in der Berechnung auf der Grundlage der Formel:

wobei Gewicht A das Gewicht der Membran nach ihrem 1 bis 2-stündigen Waschen mit Wasser und Entfernen des Wassers von der Membranoberfläche, Gewicht B das Gewicht der Membran nach ihrem vollständigen Trocknen bei 105ºC und ρ die relative Dichte des Polymers ist;

(d) einer Wasserpermeabilität bei 37ºC von mindestens 0,15 ml/m²·h·Pa (20 ml/m²·h·mmHg);

(e) einem Siebkoeffizienten von Albumin von höchstens 0,01;

(f) einer Siebkoeffizientenretention von mindestens 60%, wobei die Siebkoeffizientenretention das Verhältnis des Siebkoeffizienten von Beta-2-Mikroglobulin bei der Hämofiltration mit einer Filtrationsdurchflußrate von 50 ml/min je 1,5 m² Membranfläche zum Siebkoeffizienten von Beta-2-Mikroglobulin bei der Hämofiltration mit einer Filtrationsdurchflußrate von 10 ml/min je 1,5 m² Membranfläche ist, wenn die Hämofiltration durch Fließenlassen von Rinderblut mit einem Hämatokritwert von 30% und einer Proteinkonzentration von 7 g/dl bei einer Temperatur von 37ºC durch ein mit der Membran gepacktes Modul mit einer Durchflußrate von 200 ml/min durchgeführt wird;

(g) einer im wesentlichen homogenen Innenstruktur; und

(h) einer glatten Oberflächenstruktur, die im wesentlichen keine Poren mit einem Durchmesser von mindestens 40 nm (400 Å) und im wesentlichen keine Ungleichmäßigkeiten mit einer Größe von mindestens 0,2 um auf der Innenfläche der Membran bei der Betrachtung unter einem Rasterelektronenmikroskop mit 5000-facher Verstärkung zeigt;

(i) wobei die Membran eine Hohlfasermembran ist.

2. Membran nach Anspruch 1 mit einer Ultrafiltrationsratenretention von mindestens 80%, wobei die Ultrafiltrationsratenretention das Verhältnis der Wasserultrafiltrationsrate bei der Hämofiltration mit einer Filtrationsdurchflußrate von 50 ml/min zur Wasserultrafiltrationsrate bei der Hämofiltration mit einer Filtrationsdurchflußrate von 10 ml/min ist, wenn die Hämofiltration durch Fließenlassen von Rinderblut mit einem Hämatokritwert von 30% und einer Proteinkonzentration von 7 g/dl durch ein mit der Membran gepacktes Modul mit einer Durchflußrate von 200 ml/min durchgeführt wird.

3. Membran nach Anspruch 1 mit einer Ultrafiltrationsratenretention von mindestens 80%, wobei die Ultrafiltrationsratenretention das Verhältnis der Ultrafiltrationsrate 5 Stunden nach Beginn der Hämofiltration zur Ultrafiltrationsrate 15 Minuten nach Beginn der Hämofiltration ist, wenn die Hämofiltration mit einer Filtrationsrate von 50 ml/min durch Fließenlassen von Rinderblut mit einem Hämatokritwert von 30% und einer Proteinkonzentration von 7 g/dl durch ein mit der Membran gepacktes Modul mit einer Durchflußrate von 200 ml/min durchgeführt wird.

4. Membran nach einem der Ansprüche 1 bis 3 mit einer Filtrationsdurchflußrate je Modul von mindestens 70 ml/min. wenn die Hämofiltration bei einem Transmembrandruck von 4,0 · 10&sup4; Pa (300 mmHg) durch Fließenlassen von Rinderblut mit einem Hämatokritwert von 30% und einer Proteinkonzentration von 7 g/dl durch ein mit der Membran gepacktes Modul mit einer Durchflußrate von 200 ml/min durchgeführt wird.

5. Membran nach einem der Ansprüche 1 bis 4, deren Hauptmaterialien sich aus einem oder mehreren Polymeren zusammensetzen, die aus Polysulfonpolymeren und Cellulosepolymeren ausgewählt sind.

6. Verfahren zur Herstellung der Blutreinigungsmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 5 durch Luftspaltspinnen mit den folgenden Schritten: Extrudieren einer Spinnlösung aus einer Spinndüse mit einem Röhrchen im Auslaß, Einleiten eines nicht koagulierbaren Gases als bohrungsbildendes Mittel in die Mitte der Spinndüse, Durchleiten der extrudierten Spinnlösung durch die Luft, und Koagulierenlassen der Lösung durch eine koagulierbare Flüssigkeit, wobei die Temperatur des Gases mindestens 20ºC höher als die Temperatur der koagulierbaren Flüssigkeit ist.

7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Spinnen im wesentlichen ohne Strecken durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, wobei Glycerin der Spinnlösung als Nichtlösungsmittel zugegeben wird.

9. Modul, das mit der Membran nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in einem Packverhältnis von 40 bis 80% und einer wirksamen Membranfläche von 0,9 bis 2,5 m² gepackt ist.