DE69516143T2 - Metalloproteinase inhibitoren - Google Patents
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- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutisch aktive Hydroxamsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendung solcher Verbindungen in der Medizin. Insbesondere sind die Verbindungen Inhibitoren von Metalloproteinasen, die beim Gewebeabbau beteiligt sind.
- Verbindungen, die die Wirkung von Metalloproteinasen inhibieren, die beim Bindegewebsabbau beteiligt sind, wie Collagenase, Stromelysin und Gelatinase (als "Matrixmetalloproteinasen" bekannt, und hierin als MMPs bezeichnet), werden als potentiell nützlich für die Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen angesehen, die bei solch einem Gewebeabbau beteiligt sind, wie z. B. primärchronische Polyarthritis, Osteoarthritis, Osteopenien, wie Osteoporose, Periodontitis, Gingivitis, Hornhaut-, Epidermis- oder Magenulzeration, und Tumormetastasierung, -invasion und -wachstum. MMP- Inhibitoren besitzen ebenfalls einen potentiellen Wert für die Behandlung nervenentzündlicher Störungen, einschliesslich solcher, die den Myelinabbau betreffen, z. B. Multiple Sklerose, und auch die Behandlung die Gefässbildung betreffender Krankheiten, die arthritische Zustände und solides Tumorwachstum einschliessen, und auch Psoriasis, proliferative Retinopathie, neovaskuläres Glaukom, Augentumore, Angiofibrome und Hämangiome.
- Metalloproteinasen werden durch das Vorhandensein eines Zink(II)-Ions an der aktiven Stelle der Struktur gekennzeichnet. Es ist inzwischen bekannt, dass eine Reihe von Metalloproteinaseenzymen existiert, die Fibroblastcollagenase (Typ 1), PMN-Collagenase, 72 kDa-Gelatinase, 92 kDa-Gelatinase, Stromelysin, Stromelysin-2 und PUMP-1 einschliessen (L.M. Matrisan, Trends in Genetics, 1990, 6, 121-125)
- Viele bekannte MMP-Inhibitoren sind Peptidderivate auf der Basis natürlich vorkommender Aminosäuren und sind Analoga der Spaltstelle des Collagenmoleküls. Eine aktuelle Veröffentlichung von Chapman et al. (J. Med. Chem. 1993, 36, 4293-4301) berichtet über einige allgemeine Struktur- /Aktivitätserkenntnisse in einer Reihe von N-Carboxyalkylpeptiden. Andere bekannte MMP-Inhibitoren besitzen eine weniger peptidische Struktur und könnten besser als Pseudopeptide oder Peptidmimetika angesehen werden. Solche Verbindungen besitzen üblicherweise eine funktionelle Gruppe, die an die Zink(II)-Stelle im MMP binden kann, und bekannte Klassen schliessen solche ein, bei denen die Zinkbindungsgruppe eine Hydroxamsäure-, Carbonsäure-, Mercapto- und oxygenierte Phosphorgruppe (z. B. Phosphinsäure und Phosphonsäure) ist.
- Zwei bekannte Klassen von Pseudopeptid- oder Peptidmimetika-MMP-Inhibitoren besitzen eine Hydroxamsäuregruppe bzw. eine Carbonsäuregruppe als Zinkbindungsgruppen. Mit wenigen Ausnahmen können solche bekannten MMPs durch die Strukturformel (IA)
- dargestellt werden, worin X die Zink bindende Hydroxamsäure- (-CONHOH) oder Carbonsäuregruppe (-COOH) ist und die Gruppen R&sub1; bis R&sub5; variabel in Übereinstimmung mit den bestimmten Veröffentlichungen solcher Verbindungen des Standes der Technik sind. Die folgenden Patentveröffentlichungen offenbaren auf Hydroxamsäure basierende und/oder auf Carbonsäure basierende MMP-Inhibitoren.
- US 4 599 361 (Searle)
- EP-A-2 321 081 (ICI)
- EP-A-0 236 872 (Roche)
- EP-A-0 274 453 (Bellon)
- WO90/05716 (British Bio-technology)
- WO90/05719 (British Bio-technology)
- WO91/02716 (British Bio-technology)
- WO92/09563 (Glycomed)
- US 5 183 900 (Glycomed)
- US 5 270 326 (Glycomed)
- WO92/17460 (SmithKline Beecham)
- EP-A-0 489 577 (Celltech)
- EP-A-0 489 579 (Celltech)
- EP-A-0 497 192 (Roche)
- US 5 256 657 (Sterling Winthrop)
- WO92/13831 (British Bio-technology)
- WO92/22523 (Research Corporation Technologies)
- WO93/09090 (Yamanouchi)
- WO93/09097 (Sankyo)
- WO93/20047 (British Bio-technology)
- WO93/24449 (Celltech)
- WO93/24475 (Celltech)
- EP-A-0 574 754 (Roche)
- WO94/02447 (British Biotech)
- WO94/02446 (British Biotech)
- Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Klasse von NMP-Inhibitoren zur Verfügung, die insofern mit denen der allgemeinen Formel (I), die aus den oben angeführten Patentveröffentlichungen bekannt sind, verwandt sind, dass sie auch Zink bindende Hydroxamsäure- oder Carbonsäuregruppen besitzen, aber eine bedeutende Strukturänderung im Grundgerüst einschliessen. In den Verbindungen dieser Erfindung kann der Teil des Grundgerüsts, der dem eingeklammerten Teil der allgemeinen Formel (I) entspricht, durch die Teilformel (IIA) dargestellt werden:
- worin Y eine Sulfonylgruppe [-S(=O)2-] ist.
- Ein weiterer Vorteil der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist, dass sie die Produktion des entzündungsfördernden Cytokins TNF inhibieren.
- EP-A-0 606 046 (Ciba-Geigy), veröffentlicht am 13. Juli 1994, offenbart Verbindungen, die auch die Teilstruktur (IIA) besitzen, worin Y eine Sulfonylgruppe ist.
- Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) zur Verfügung:
- worin
- R&sub1; darstellt: die charakteristische Seitenkette einer natürlichen alpha-Aminosäure, worin jede vorhandene funktionelle Gruppe geschützt sein kann, oder
- eine (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, substituierte Phenyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, Heterocyclo-, substituierte Heterocyclo-, Heterocyclo(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, oder substituierte Heterocyclo(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-Gruppe:
- eine BSOnA-Gruppe, worin n 0, 1 oder 2 ist, und B Wasserstoff oder eine (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Heterocyclo-, substituierte Heterocyclo-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Acyl-, Phenacyl- oder substituierte Phenacylgruppe ist, und A darstellt: (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl; eine Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-Gruppe;
- ein Amino(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl; Hydroxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Mercapto(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder Carboxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl worin die Amino-, Hydroxy-, Mercapto- oder Carboxylgruppe wahlweise geschützt sind, oder die Carboxylgruppe amidiert ist; oder
- eine (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppe substituiert durch Maleinimidyl, Succinimidyl, Naphtalimidyl, 2,3-Dihydro-1,3-dioxo-1H-benz[d,e]isochinol-2-yl, Carbamoyl, Pyrrolidinyl oder Morpholinyl;
- R&sub2; darstellt: (i) eine Gruppe Z¹-Q-W-, oder (ii) (Z¹-Q-W-)&sub2;CH-, worin jede der zwei vorhandenen Gruppen Z¹-Q-W- gleich oder unterschiedlich sein können, und worin in beiden Fällen (i) und (ii):
- Z¹ darstellt: Wasserstoff oder eine wahlweise substituierte Aryl-, Heteroaryl-, nicht-aromatische Heterocyclo-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, und
- -Q-W- zusammen eine Bindung darstellen, oder
- Q darstellt: eine Bindung oder -O- oder -S- und W darstellt: eine bivalente C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; lineare oder verzweigte Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenylgruppe welche
- (a) durch eine oder mehrere nicht benachbarte Ether- oder Thioetherbindungen oder -N(Rx)-Gruppen unterbrochen sein kann, worin Rx Wasserstoff, oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, und/oder
- (b) eine oder mehrere Substituenten tragen kann ausgewählt aus -OH, -SH, -O(Alk), -S(Alk), Halogen, -NH&sub2;, -NH(Alk), -N(Alk)&sub2;, -CO&sub2;H, -CO&sub2;(Alk), -CO(Alk), -CHO, -CONH&sub2;, -CONH(Alk), -CON(Alk)&sub2;, -(Alk)OH, -(Alk)SH und -NHCO(Alk), worin Alk C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt;
- Z eine Gruppe R&sub2; wie oben definiert darstellt, unter der Voraussetzung, dass Z nicht eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist;
- oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.
- Eine besondere Untergruppe der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche der Formel (II) oben, worin
- R&sub2; darstellt: (i) eine Gruppe Ar-Q-W- worin Ar wahlweise substituiertes Aryl oder Heteroaryl darstellt, Q eine Bindung oder -O- oder S- darstellt, und W eine bivalente C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; lineare oder verzweigte Kettenalkylkomponente darstellt, welche eine oder mehrere Substituenten tragen kann, ausgewählt aus OH, OMe, Halogen, NH&sub2;, NHMeH, NMe&sub2;, CO&sub2;H, CO&sub2;Me, COMe, CHO, CONH&sub2;, CONHMe, CONMe&sub2;, CH&sub2;OH, NHCOMe; (ii) Heterocyclo(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, Cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder Cycloalkenyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-Gruppe; oder (iii) eine lineare gesättigte oder ungesättigte C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Kohlenwasserstoffkette, wobei diese Kette
- (a) unterbrochen sein kann durch eine oder mehrere nicht benachbarte -O- oder -S- Atome oder N(Rx)-Gruppen, worin Rx Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist, und/oder
- (b) substituiert sein kann mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus (&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, OH, OMe, Halogen, NH&sub2;, NMeH, NMe&sub2;, CO&sub2;H, CO&sub2;Me, COMe, CHO, CONH&sub2;, CONHMe, CONMe&sub2;, CH&sub2;OH, NHCOMe,
- vorausgesetzt, dass die maximale Länge der Kette nicht mehr als 28 C-, O-, S- und N-Atome ist; und
- Z darstellt:
- (A) eine wahlweise substituierte (C&sub3;&submin;&sub8;)-Cycloalkyl-, (C&sub4;&submin;&sub8;)-nichtaromatische Cycloalkenyl- oder 5- bis 8-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppe; oder
- (B) eine Gruppe der Formel -CHR&sub3;R&sub4; worin R&sub3; und R&sub4; getrennt darstellen
- Wasserstoff; oder
- eine wahlweise substituierte Aryl-, Heteroaryl-, (C&sub3;&submin;&sub8;)-Cycloalkyl-, (C&sub4;&submin;&sub8;) -nicht-aromatische Cycloalkenyl-, oder 5- bis 8-gliedrige nichtaromatische heterocyclische Gruppe; oder
- eine Gruppe -[Alk]nRa worin Alk eine wahlweise substituierte (C&sub1;&submin;&sub6;) Alkyl- oder (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenylgruppe wahlweise unterbrochen durch eine oder mehrere nicht benachbarte -O- oder -5-Atmome oder -N(Rb)-Gruppen [worin Rb ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppe ist] ist, n 0 oder 1 ist, und R'a (i) Wasserstoff oder (ii) eine wahlweise substituierte (C&sub1;&submin;&sub1;&sub7;)- Alkyl- oder (C&sub2;&submin;&sub1;&sub7;)-Alkenylgruppe wahlweise unterbrochen durch ein oder mehrere nicht benachbarte -O- oder -S-Atome oder -N(Rb)-Gruppen [worin Rb ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppe ist] oder (iii) eine wahlweise substituierte Aryl-, Heteroaryl-, (C&sub3;&submin;&sub8;)-Cycloalkyl-, (C&sub4;&submin;&sub8;)- nicht-aromatische Cycloalkenyl-, oder 5- bis 8-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppe ist.
- Eine weitere besondere Untergruppe der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche der obigen Formel (II), worin R&sub2; darstellt: eine Pentyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, Heterocyclo(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, Cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl- oder Cycloalkenyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-Gruppe, oder eine lineare gesättigte oder ungesättigte C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Kohlenwasserstoffkette, wobei diese Kette
- (a) unterbrochen sein kann durch ein oder mehrere nichtbenachbarte -O- oder -S-Atome oder N(Rx)-Gruppen, worin Rx Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist, und/oder
- (b) substituiert sein kann mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, OH, OMe, Halogen, NH&sub2;, NMeH, NMe&sub2;, CO&sub2;H, CO&sub2;Me, COMe, CHO, CONH&sub2;, CONHMe, CONMe&sub2;, CH&sub2;OH, NHCOMe,
- vorausgesetzt, dass die maximale Länge der Kette nicht mehr als 28 C-, O-, S- und N-Atome ist; und
- Z darstellt:
- (A) eine wahlweise substituierte (C&sub3;&submin;&sub8;)-Cycloalkyl-, (C&sub4;&submin;&sub8;)-nichtaromatische Cycloalkenyl-, oder 5- bis 8-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppe; oder
- (B) eine Gruppe der Formel -CHR&sub3;R&sub4; worin R&sub3; und R&sub4; getrennt darstellen
- Wasserstoff; oder
- eine wahlweise substituierte Aryl-, Heteroaryl-, (C&sub3;&submin;&sub8;)-Cycloalkyl-, (C&sub4;&submin;&sub8;)-nicht-aromatische Cycloalkenyl-, oder 5- bis 8-gliedrige nichtaromatische heterocyclische Gruppe; oder
- eine Gruppe -[Alk]nRa worin Alk eine wahlweise substituierte (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkyl- oder (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenylgruppe ist, wahlweise unterbrochen durch eine oder mehrere nicht benachbarte -O-, oder -S-Atome oder -N(Rb)-Gruppen [worin Rb ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppe ist] ist, n 0 oder 1 ist, und Ra Wasserstoff oder eine wahlweise substituierte (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkyl- oder (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl-, (C&sub3;&submin;&sub8;)-Cycloalkyl-, (C&sub4;&submin;&sub8;)-nicht-aromatische Cycloalkenyl-, oder 5- bis 8-gliedrige nichtaromatische heterocyclische Gruppe ist.
- Der hier verwendete Ausdruck "Seitenkette einer natürlichen oder nicht-natürlichen α-Aminosäure" bedeutet die Gruppe R in einer natürlichen oder nicht-natürlichen Aminosäure der Formel H&sub2; N-CH(R)-COOH.
- Beispiele der Seitenketten natürlicher α-Aminosäuren schliessen die von Alanin, Arginin, Asparagih, Aspartamsäure, Cystein, Glutaminsäure, Glycin, Histidin, 5-Hydroxylysin, 4-Hydroxyprolin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin, α-Aminoadipinsäure, α-Amino-n-buttersäure, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Homoserin, α-Methylserin, Ornithin, Pipecolinsäure und Thyroxin ein.
- Beispiele der Seitenketten nicht-natürlicher α-Aminosäuren schliessen ein:
- (a) eine Kohlenwasserstoffgruppe -CR&sub9;R&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1;, worin jedes R&sub9;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; unabhängig bedeutet: Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)- Alkinyl, Phenyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl; oder R&sub9; und R&sub1;&sub0; bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 3- bis 8-gliedriges Cycloalkyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring; oder R&sub9;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen tricyclischen Ring (z. B. Adamantyl); oder
- (b) eine Gruppe -CR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;, worin jedes R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; unabhängig (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkinyl, Phenyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, O(C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkyl, S(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, OH, SH, OPh, OCH&sub2;Ph, SPh, SCH&sub2;Ph, Halogen, CN, CO&sub2;H, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Perfluoralkyl, CH&sub2;OH, CO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl oder eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, die wahlweise substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, CN, CO&sub2;H, CO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, CONH&sub2;, CONH(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, CONH(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;, CHO, CH&sub2;OH, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Perfluoralkyl, O(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, S(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, SO(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, SO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, NO&sub2;, NH&sub2;, NH(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, N((C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl)2, NHCO(C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkinyl, (C&sub3;&submin;&sub8;)-Cycloalkyl, (C&sub4;&submin;&sub8;)-Cycloalkenyl, Phenyl oder Benzyl; und R&sub1;&sub4; bedeutet Wasserstoff, OH, SH, OPh, OCH&sub2;Ph, SPh, SCH&sub2;Ph, Halogen, CN, CO&sub2;H, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Perfluoralkyl, CH&sub2;OH, CO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl oder eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die wahlweise substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, CN, CO&sub2;H, CO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, CONH&sub2;, CONH(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, CONH(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)2, CHO, CH&sub2;OH, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Perfluoralkyl, O(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, S(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, SO(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, SO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, NO&sub2;, NH&sub2;, NH(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, N((C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl)&sub2;, NHCO(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkinyl, (C&sub3;&submin;&sub8;)-Cycloalkyl, (C&sub3;&submin;&sub8;)-Cycloalkyl, (C&sub4;&submin;&sub8;)-Cycloalkenyl, Phenyl oder Benzyl; oder R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkyl- oder einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring.
- Funktionelle Gruppen in den Aminosäure-Seitenketten können geschützt sein; z. B. können Cärboxylgruppen verestert sein (z. B. als C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylester), Aminogruppen können in Amide (z. B. als COC&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamid) oder Carbamate (z. B. als C(=O)OC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C(=O)OCH&sub2;Ph-Carbamat), umgewandelt werden, Hydroxygruppen können in Ether (z. B. einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylphenylether) oder Ester (z. B. einen C(=O)C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylester) umgewandelt werden, und Thiolgruppen können in Thioether (Z. B. einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthioether) oder Thioester (z. B. einen C(=O)C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthioester) umgewandelt werden.
- Der hier verwendete Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten alicyclischen Anteil mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und schliesst z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl ein.
- Der Ausdruck "Cycloalkenyl" bedeutet einen ungesättigten alicyclischen Anteil mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und schliesst z. B. Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl ein. Im Fall von Cycloalkenylringen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen kann der Ring mehr als eine Doppelbindung enthalten.
- Die unbestimmten Ausdrücke "Heterocyclyl" oder "heterocyclisch" beziehen sich auf einen 5- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring, der einen oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus S, N und O, enthält und wahlweise mit einem Benzolring kondensiert ist, einschliesslich z. B. Pyrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Morpholinyl, Piperizinyl, Indolyl, Benzimidazol, Maleimido, Succinimido, Phthalimido, 1,2-Dimethyl-3,5-dioxo- 1,2,4-triazolidin-4-yl, 3-Methyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl und 3,4,4- Trimethyl-2, 5-dioxo-1-imidazolidinyl, Naphthalinimido (d. h. 1,3-Dihydro- 1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl), 1,3-Dihydro-1-oxo-2H-benz[f]isoindol-2- yl, 1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-2-yl und 2,3-Dihydro- 1,3-dioxo-1H-benz[d,e]isochinolin-2-yl.
- Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf eine mono-, bi- oder tricyclische, substituierte oder unsubstituierte, carbocyclische aromatische Gruppe und auf Gruppen, die aus zwei kovalent verbundenen, substituierten oder unsubstituierten monocyclischen, carbocyclischen, aromatischen Gruppen bestehen. Beispiele solcher Gruppen sind Phenyl, Biphenyl und Naphthyl.
- De Ausdruck "Heteroaryl" bezieht sich auf einen 5- oder 6-gliedrigen, substituierten oder unsubstituierten aromatischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält und wahlweise mit einem Benzyl- oder Pyridylring kondensiert ist; und auf Gruppen, die aus zwei kovalent verbundenen 5- oder 6-gliedrigen, substituierten oder unsubstituierten, aromatischen Ringen bestehen, wovon jeder einen oder mehrere Heteroatome enthält; und auf Gruppen, die aus einer substituierten oder unsubstituierten, monocyclischen, carbocyclischen aromatischen Gruppe bestehen, die kovalent mit einem substituierten oder unsubstituierten, 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen Ring verbunden ist, der einen oder mehrere Heteroatome enthält; Beispiele solcher Gruppen sind Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, 4-([1,2,3]-Thiadiazol-4-yl)phenyl und 5-Isoxazol-3-ylthienyl.
- Sofern nicht anders in dem Kontext, in welchem er auftritt, anders spezifiziert, bedeutet der Ausdruck "substituiert", wie er auf jeden Anteil hierin angewendet wird, substituiert mit bis zu vier Substituenten, wobei jeder davon unabhängig sein kann: (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxy, Phenoxy, Hydroxy, Mercapto, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylthio, Amino, Halogen (einschliesslich Flor, Chlor, Brom und Iod), Trifluormethyl, Nitro, COOH, -CONH&sub2;, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB oder -CONRARB, worin RA und RB unabhängig eine (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppe bedeuten.
- Salze der Verbindungen der Erfindung schliessen physiologisch annehmbare Säureadditionssalze ein, wie z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate, Phosphate, Acetate, Citrate, Succinate, Lactate, Tartrate, Fumarate und Maleate. Salze können auch mit Basen, wie z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalzen, gebildet werden.
- Es gibt mindestens ein potentielles chirales Zentrum in den erfindungsgemässen Verbindungen, da potentiell asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind. Das Vorhandensein mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome führt zu einer Anzahl von Diastereomeren mit R- oder S-Stereochemie in jedem chiralen Zentrum. Die allgemeine Formel (II) und (wenn nicht anders spezifiziert) alle anderen Formeln in dieser Patentschrift sind so zu verstehen, dass sie alle Stereoisomere und Mischungen (z. B. racemische Mischungen) davon einschliessen.
- Die bevorzugte Stereochemie der Verbindungen der Erfindung ist im allgemeinen wie folgt:
- C-Atom, das R&sub1; und die -CONHOH-Gruppe trägt = R,
- aber Mischungen, worin die obige Konfiguration vorherrscht, werden ebenfalls in Betracht gezogen.
- In den Verbindungen der Erfindung:
- Spezifische Beispiele der R&sub1;-Gruppen schliessen ein: Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, 2,2-Dimethylpropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Hydroxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Methyl- thioethyl, 2-Methylsulfonylethyl, 4-(N,N-Dimethylamino)butyl, 4-(N,N- Dimethylglycylamino)butyl, Allyl, Methoxymethyl, Phenylmethyl, Phthalimidomethyl, 2-Phthalimidoethyl, 4-Morpholinoethyl, 4-Thiomorpholinoethyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, Tetrazol-5-ylmethyl, 6-Chlorpiperonyl, 1-Pyrazolylmethyl, Pyrid-3-ylmethyl, 1-Methyl-4-imidazolylmethyl, N-Methylpyrid- 4-yl, 2-(Pyrid-3-yloxy)ethyl, Methylthiomethyl, Benzylthiomethyl oder Thienylsulfonylmethyl. Vorliegend sind Verbindungen bevorzugt, in denen R&sub1;, Hydrogen, Methyl oder Phenylmethyl ist.
- R&sub2; kann z. B. sein: Wasserstoff, Isobutyl, n-Butyl, Isopropyl, 3-Methylbutyl, 1-Methylpropyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Hexadecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Heptadecyl, n-Octadecyl, n-Nonadecyl, n-Eicosyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexylethyl, 3-Cyclohexylpropyl, 4-Cyclohexylbutyl, 5-Cyclohexylpentyl, 3-Methoxycarbonylpropyl, 4-Methoxycarbonylbutyl, 3-Carboxypropyl, 5-Methoxycarbonyl- pentyl, 5-Carboxypentyl, 2,2, 2-Trifluorethyl, Benzyl, 4-Phenylbenzyl, 2-, 3- oder 4-Fluorbenzyl, 2-, 3- oder 4-Chlorbenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 2-, 3- oder 4-Methoxybenzyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl, 2-, 3- oder 4-Ethoxybenzyl, 4-Phenoxy-2-chlorbenzyl, Naphth-2-ylmethyl, Pyrid-2-, -3- oder -4-ylmethyl, Pyrid-2-, -3- oder -4-ylethyl, Piperid-2-, -3- oder -4-ylmethyl, Piperid-2-, -3- oder -4-ylethyl, 4-Tetrahydropyranylmethyl, 2-(4-Morpholino)ethyl, 6-Chlorpiperonyl, Piperon-7-yl, 2-Methylthiazol-4- ylmethyl, Thiazol-4-ylmethyl, 2-Chinolylmethyl, 2-Phenylethyl, 4-Phenylbutyl, 2-Phenyl-1-carboxyethyl, 3-Phenylpropyl, 3-Morpholin-4-ylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl, Propyloxymethyl, Propylsulfanyl, 3-Methoxypropyl, 3-Ethoxypropyl, 3-Propoxypropyl, 3-Butoxypropyl, 4-Methoxybutyl, 4-Ethoxybutyl, 4-Propoxybutyl, 4-Butoxybutyl, 5-Methoxypentyl, 5-Ethoxypentyl, 6-Methoxyhexyl, 6-Ethoxyhexyl, 13-Methoxytridecyl, 3-Undecyloxypropyl, 4-Decyloxybutyl, 5-Nonyloxypentyl, 6-Octyloxyhexyl, 7-Heptyloxyheptyl, 8-Hexyloxyoctyl, 2-(2-Methoxyethoxy)- ethyl, 2-(2-Methoxyethoxy(2-ethoxy)ethyl, 3-(2-Methoxyethoxy)propyl, 2-Phenoxyethyl, 2-(4-Methoxyphenoxy)ethyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl, 7-Hydroxyheptyl, 8-Hydroxyoctyl, 7,8- Dihydroxyoctyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, 6-Carboxyhexyl, 7-CarboXyheptyl oder 8-Carboxyoctyl. Vorliegend sind Verbindungen bevorzugt, in denen R&sub2; bedeutet: Wasserstoff, n-Butyl, Isobutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Dodecyl, n-Hexadecyl, Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl, 2-Methoxybenzyl, 2-Ethoxybenzyl, 4-Phenoxy-2-chlorbenzyl, 4-([1,2,3]-Thiadiazol-4-yl)benzyl, Naphth-2- ylmethyl, 2-Phenylethyl, 2-(4-Morpholino)ethyl, 3-Phenylpropyl, 3-Methoxycarbonylpropyl, 5-Methoxycarbonylphenyl, 3-Carboxypropyl, 5-Carboxypentyl, 3-Methoxypropyl, 3-Ethoxypropyl, 3-Butoxypropyl, 2-Phenoxethyl, 2-(4- Methoxyphenoxy)ethyl, Cyclohexylmethyl oder Tetrahydrofuran-2-ylmethyl. Vorliegend sind Verbindungen am meisten bevorzugt, in denen R&sub2; bedeutet: Isobutyl, 3-Methylbutyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Dodecyl, Benzyl, 2-Methoxybenzyl, 2-Ethoxybenzyl, 4-Chlorbenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl, 4-Phenoxy-2-chlorbenzyl, 4-([1,2,3]-Thiadiazol-4-yl)benzyl, Naphth-2-ylmethyl, 5-Methoxycarbonylphenyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 2-Morpholin-4- ylethyl oder Cyclohexylmethyl.
- In den erfindungsgemässen Verbindungen schliessen Beispiele der Z-Gruppen jene der oben spezifisch für R&sub2; aufgeführten ein, insbesondere Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl oder Benzyl. Besonders bevorzugt sind n-Hexadecyl, n-Octyl, n-Butyl, n-Propyl und Benzyl.
- In den erfindungsgemässen Verbindungen schliessen Beispiele der Z-Gruppen zusätzlich zu den im vorhergehenden Abschnitt spezifizierten ein: Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Aminophenyl, 4-N,N- Dimethylaminophenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,4,6-Isopropylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-n- Hexyloxyphenyl, 4-n-Butyloxyphenyl, 4-(2-Methylbutyloxyphenyl), 4-Isopropyloxyphenyl, 4-Ethoxyethoxyphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder 2-Thienyl.
- Spezifische Verbindungen der Erfindung schliessen die gemäss den unten stehenden Beispielen hergestellten ein, insbesondere die folgenden:
- 2-[Benzyl-(octan-1-sulfonyl)-amino]-N-hydroxy-acetamid, N-Hydroxy-2-[(2-methoxybenzyl)-(octan-1-sulfonyl)-amino]-acetamid, 2-[(2-Ethoxybenzyl)-(octan-1-sulfonyl)-amino]-N-hydroxy-acetamid, N-Hydroxy-2-[(naphth-2-yl)-(octan-1-sulfonyl)-amino]-acetamid, 2-[(4-Chlorbenzyl)-(octan-1-sulfonyl)-amino]-N-hydroxy-acetamid und Salze, Solvate oder Hydrate davon.
- Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung können durch ein Verfahren hergestellt werden, das umfasst: Umsetzen einer Säure der allgemeinen Formel (IV):
- oder eines aktivierten Derivats davon mit Hydroxylamin, O-geschütztem Hydroxylamin, N,O-zweifach geschütztem Hydroxylamin oder einem Salz davon, worin R&sub1;, R&sub2; und Z wie in der allgemeinen Formel (II) definiert sind, ausser dass jeder Substituent in R&sub1;, R&sub2; und Z, der potentiell reaktiv auf Hydroxylamin, O-geschütztem Hydroxylamin, N,O-zweifach geschütztem Hydroxylamin oder ihren Salzen ist, selbst von solch einer Reaktion geschützt sein kann, und anschliessend Entfernen jeglicher Schutzgruppen aus dem resultierenden Hydroxamsäureanteil und von jedem geschützten Substituenten in R&sub1;, R&sub2; und Z.
- Umwandlung von (IV) in ein aktiviertes Zwischenprodukt, wie den Pentafluorphenyl-, Hydroxysuccinyl- oder Hydroxybenzotriazolylester, kann durch die Reaktion mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Dicyclohexyldicarbodiimid (DCC), N,N-Dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimid (EDC) oder 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2- dihydrochinolin (EEDQ) beeinflusst werden.
- Schutzgruppen, auf die oben Bezug genommen wurde, sind per se bekannt, z. B. aus den Methoden der Peptidchemie. Aminogruppen können oft durch Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl oder Acetylgruppen oder in Form einer Phthalimidogruppe geschützt werden. Hydroxygruppen können oft als leicht abspaltbare Ether, wie t-Butyl- oder Benzylether, oder als leicht spaltbare Ester, wie das Acetat, geschützt werden. Carboxygruppen können oft als leicht schützbare Ester, wie der t-Butyl- oder Benzylester, geschützt werden.
- Beispiele der O-geschützten Hydroxylamine, die im obigen Verfahren verwendet werden können, schliessen O-Benzylhydroxylamin, O-4-Methoxy- benzylhydroxylamin, O-Trimethylsilylhydroxylamin und O-tert-Butoxycarbonylhydroxylamin ein.
- Beispiele de O,N-zweifach geschützten Hydroxylamine, die im obigen Verfahren verwendet werden können, schliessen N,O-Bis(benzyl)hydroxylamin, N,O-Bis(4-methoxybenzyl)hydroxylamin, N-tert-Butoxycarbonyl-O-tert-butyldimethylsilylhydroxylamin, N-tert-Butoxycarbonyl-O-tetrahydropyranyl- hydroxylamin und N,O-Bis(tert-butoxycarbonyl)hydroxylamin ein.
- Verbindungen der Formel (IV) können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Hydrolyse einer Verbindung der Formel (V):
- einschliesst, worin R&sub1;, R&sub2; und Z wie in der allgemeinen Formel (II) definiert sind und R&sub1;&sub5; eine Carboxy-Schutzgruppe ist.
- Geschützte Carboxygruppen schliessen einfach spaltbare Ester, wie den tert-Butyl- oder Benzylester, ein.
- Verbindungen der Formel (V) können durch Alkylierung des Aminostickstoffs eines Sulfonamids der Formel (VI) mit einem Amin-Alkylierungsmittel der Formel (VII) hergestellt werden:
- R&sub2;NHSO&sub2;Z (Vi)
- L-CH(R&sub1;)COOR&sub1;&sub5; (Vii)
- worin R&sub1;, R&sub2; und Z wie in der allgemeinen Formel (II) definiert sind, ausser dass jede Substituent in R&sub1;, R&sub2; und Z, der in der Alkylierungsreaktion potentiell reaktiv ist, selbst gegen eine solche Reaktion geschützt werden kann, R&sub1;&sub5; wie für Formel (V) definiert ist und L eine Abgangsgruppe ist.
- Abgangsgruppen L für die Alkylierung von (VI) durch (VII) sind im Stand der Technik wohlbekannt und schliessen Halogenatome (wie Brom) und Triflat ein.
- Sulfonamide der Formel (VI) können durch Standardverfahren hergestellt werden, einschliesslich der Reaktion eines Amins der Formel (VIII) mit einer aktivierten Sulfonsäure der Formel (IX):
- R&sub2;NH&sub2; (VIII)
- HOSO&sub2;Z (IX)
- worin R&sub2; und Z wie in der allgemeinen Formel (II) definiert sind. Geeignete aktivierte Derivate von (IX) für die Kondensation mit (VIII) schliessen das Sulfonylchlorid ein.
- Wie oben erwähnt sind Verbindungen der Formel (II) in der Human- oder Tiermedizin nützlich, da sie als Inhibitoren von MMPs wirksam sind. Entsprechend betrifft diese Erfindung gemäss einem anderen Aspekt:
- (i) eine Verbindung wie mit Bezug auf Formel (II) definiert, für die Verwendung in der Human- oder Tiermedizin, insbesondere für die Behandlung (was Behandlung oder Prophylaxe bedeutet) von Krankheiten oder Zuständen, die von MMPs verursacht werden; und
- (ii) die Verwendung einer Verbindung wie mit Bezug auf Formel (II) definiert, für die Herstellung eines Wirkstoffs für die Behandlung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Krankheiten oder Zuständen, die durch MMPs verursacht werden.
- Durch MMPs verursachte Krankheiten oder Zustände schliessen solche ein, die beim Gewebeabbau beteiligt sind, wie Knochenresorption, durch Entzündungen gekennzeichnete Krankheiten, dermatologische Zustände und Tumorinvasion oder Sekundärmetastasen, insbesondere primärchronische Polyarthritis, Prosteoarthritis, Periodontitis, Gingivitis, Hornhautulzeration und Tumorinvasion durch Sekundärmetastasen, Tumorwachstum, Tumorangiogenese, Multiple Sklerose, Psoriasis, proliferative Retinopathie, neovaskuläres Glaukom, Augentumor, Angiofibrom und Hämangiom.
- In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, umfassend eine Verbindung der Formel (II) zusammen mit einem pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbaren Exzipienten oder Träger.
- Eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können in der Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren Exzipienten oder Träger(n) vorhanden sein.
- Die Verbindungen, welche die Erfindung betrifft, können für die Verabreichung über jeden Weg, der mit ihren pharmakokinetischen Eigenschaften vereinbar ist, hergestellt werden. Die oral verabreichbaren Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Körnchen, Pastillen, flüssigen oder gelartigen Zubereitungen, wie oralen, topischen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen sein. Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung können in Form von Einheitsdosisdarreichungen sein und können übliche Exzipienten enthalten, wie: Bindemittel, z. B. Sirup, Gummiarabicum, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettengleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid; Tablettensprengmittel, z. B. Kartoffelstärke, oder Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können gemäss den in der normalen pharmazeutischen Praxis wohlbekannten Verfahren umhüllt werden. Orale flüssige Zubereitungen können z. B. in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren sein, oder können als trockenes Produkt für die Rekonstitution vor der Verwendung mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vorliegen. Solche flüssigen Zubereitungen können übliche Additive enthalten, wie Suspensionsmittel, z. B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, hydrierte essbare Fette; Emulgatoren, z. B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummiarabicum; nicht-wässrige Vehikel (welche essbare Öle einschliessen können), z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, wie Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propyl-p- hydroxybenzoeat oder Sorbinsäure, und, falls gewünscht, übliche Geschmacks- oder Farbstoffe.
- Die bei der oralen Verabreichung verwendete Dosierungseinheit kann etwa 1 bis 250 mg, bevorzugt etwa 25 bis 250 mg, einer Verbindung der Erfindung enthalten. Eine geeignete tägliche Dosis für einen Säuger kann in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten stark variieren. Jedoch kann eine Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) von etwa 0,1 bis 300 mg/kg Körpergewicht, insbesondere von etwa 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, angemessen sein.
- Für die topische Anwendung auf die Haut kann das Arzneimittel als Creme, Lotion oder Salbe zubereitet werden. Creme- oder Salbenformulierungen, die für das Arzneimittel verwendet werden können, sind übliche Formulierungen, die im Stand der Technik wohlbekannt sind, z. B. wie in Standard-Pharmazielehrbüchern, wie der British Pharmacopoeia, beschrieben.
- Für die topische Anwendung am Auge kann das Arzneimittel als eine Lösung oder Suspension in einem geeigneten sterilen, wässrigen oder nichtwässrigen Vehikel zubereitet werden. Additive, z. B. Puffer, wie Natriummetabisulfit oder Dinatriumethylendiamintetraacetat; Konservierungsmittel, einschliesslich bakterizider und fungizider Mittel, wie Phenylquecksilber actat oder -nitrat, Benzalkoniumchlorid oder Chlorhexidin, und Verdickungsmittel, wie Hypromellose, können ebenfalls eingeschlossen werden.
- Die Dosis für die topische Verabreichung wird natürlich von der Grösse der zu behandelnden Fläche abhängen. Für die Augen wird jede Dosis typischerweise im Bereich von 10 bis 100 mg des Arzneistoffs sein.
- Der Wirkstoff kann auch parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. Abhängig von dem verwendeten Vehikel oder der Konzentration kann das Arzneimittel im Vehikel entweder suspendiert oder gelöst sein. Vorteilhafterweise können Adjuvantien, wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungs- und Puffermittel, in dem Vehikel gelöst werden.
- Für die Verwendung bei der Behandlung primärchronischer Polyarthritis kann das Arzneimittel oral oder durch intraartikuläre Injektion in das betroffene Gelenk verabreicht werden. Die tägliche Dosis für einen 70 kg- Säuger kann im Bereich von 10 mg bis 1 g liegen.
- Das folgende Herstellungsbeispiel beschreibt die Herstellung einer Verbindung, die nicht Teil der Erfindung ist, aber die angewendeten Verfahrensbedingungen und Herstellungsmethoden sind gleichermassen auf die Herstellung der Verbindungen der Erfindung mit ähnlichen Strukturen anwendbar.
- Die folgenden Beispiele 1 bis 28 illustrieren Ausführungsformen der Erfindung, sind aber nicht gedacht, den Bereich in irgendeiner Weise einzuschränken. Die in den Beispielen verwendeten Aminosäuren waren kommerziell erhältlich oder wurden gemäss Literaturvorschriften hergestellt.
- Die folgenden Abkürzungen wurden durchgehend verwendet:
- DIPE Diisopropylether
- DMF N,N-Dimethylformamid
- DM50 Dimethylsulfoxid
- EDC N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid
- HOBt 1-Hydroxybenzotriazol
- LDA Lithium-N,N-diisopropylamid
- LHMDS Lithiumhexamethyldisilazid (Lithium-N,N-bis(trimethylsilyl)- amid)
- NMM N-Methylmorpholin
- THF Tetrahydrofuran
- TFA Trifluoressigsäure
- TLC Dünnschichtchromatografie
- ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines Bruker AC 250E-Spektrometers bei 250,1 bzw. 62,9 MHz aufgezeichnet.
- Elementarmikroanalysen wurden von CHN Analysis Ltd. Alpha House, Countes thorpe Road, South Wigston, Leicester LE8 2PJ, UK oder von MEDAC Ltd., Department of Chemistry, Brunel University, Uxbridge, Middlesex UBB 3PH, durchgeführt.
- Eine Lösung von Toluol-4-sulfonylchlorid (5,0 g, 0,026 mol) in trockenem Dichlormethan (150 ml) wurde während der tropfenweisen Zugabe von N-Octylamin (9,6 ml, 0,058 mol) unter Rühren über 4 Minuten auf 0ºC gekühlt. Die Reaktionsmischung wurde dann 30 Minuten gerührt, bevor sie mit Dichlormethan (200 ml) und Wasser (200 ml) verdünnt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit 1M HCl, 0,5M Na&sub2;CO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet wurde. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum zu einem festen Rohprodukt konzentriert, welches durch Flashchromatografie (Silicagel, 11% Ethylacetat in Hexan) gereinigt wurde, was die Titelverbindung als einen weissen Feststoff ergab (7,0 g, 94%). Dieses Material wurde dann sofort im nächsten Schritt verwendet.
- N-Octyl-toluol-4-sulfonamid (7,0 g, 0,025 mol) wurde in trockenem THF (200 ml) gelöst und auf -78ºC gekühlt. Eine 1M Lösung LHMDS in THF (27,2 ml, 0,028 mol) wurde dann über 10 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter 30-minütigem Rühren auf -40ºC erwärmen gelassen. Reines tert-Butylbromacetat (4,8 ml, 0,03 mol) wurde über 5 Minuten zugegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wässrigen NH&sub4;Cl (200 ml) und Ethylacetat (200 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit 1M Ed, 0,5 Na&sub2;CO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das resultierende rohe Öl wurde mittels Flashchromatografie (Silicagel, 6% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, was die Titelverbindung als einen weissen Feststoff ergab (5,2 g, 53%). ¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 7,72 (2H, d, J=8,3Hz), 7,27 (2H, d, J=8,4Hz), 3,94 (2H, s), 3,23 (2H, dd, J=7,5, 7,6Hz), 2,42 (3H, s), 1,60-1,42 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,34-1,17 (10H, m), 0,88 (3H, t, J=6,9Hz).
- Eine eisgekühlte Lösung von [Octyl-(toluol-4-sulfonyl-amino]-essigsäure-tert-butylester (5,2 g, 0,013 mol) in Dichlormethan (50 ml) wurde durch die Zugabe von 25%-igem TFA in Dichlormethan (200 ml) weiter verdünnt. Die Reaktionsmischung wurde bei 4ºC über Nacht aufbewahrt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Toluol azeotropiert. Das resultierende rohe Öl wurde mittels Flashchromatografie (Silicagel, 10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, was die Titelverbindung als einen weissen Feststoff (4,4 g, 99%) ergab.
- ¹H-NMR:: δ (CDCl&sub3;), 9,77 (1H, br s), 7,71 (2H, d, J=8,3Hz), 7,25 (2H, d, J=8,2Hz), 4,00 (2H, br s), 3,19 (2H, dd, J=7,4, 7,7Hz), 2,38 (3H, s), 1,50- 1,30 (2H, m), 1,30-1,05 (10H, m) und 0,85 (3H, t, J=6,6Hz).
- [Octyl-(toluol-4-sulfonyl)amino]essigsäure (4,0 g, 0,012 mol) wurde in DMF (150 ml) aufgenommen und bei Raumtemperatur mit NMM (1,55 ml, 0,014 mol), gefolgt von EDC (2,92 g, 0,015 mol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bevor HOBt (2,1 g, 0,016 mol) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde weitere 20 Minuten gerührt, bevor eine Mischung von O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (1,87 g, 0,012 mol) und NMM (2,6 ml, 0,024 mol) in DMF (50 ml) zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur weitere 48 Stunden gerührt. Das DMF wurde unter reduziertem Druck entfernt und das resultierende rohe Öl wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 1M HCl, 0,5M Na&sub2;CO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das resultierende rohe Öl wurde durch Flashchromatografie (Silicagel, 10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, was ein Öl ergab, das weiter mittels Flashchromatografie (Silicagel, 20%-iges Ethylacetat in Hexan) gereinigt wurde, was die Titelverbindung als einen weissen Feststoff (1,91 g, 37%) ergab. ¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 9,39 (1H, br s), 7,65 (2H, d, J=8,2Kz), 7,45-7,20 (7H, m), 4,91 (2H, s), 3,67 (2H, br s), 3,07 (2H, dd, J=7,5, 7,9Hz), 2,40 (3H, s), 1,59-1,33 (2H, m), 1,31-1,10 (10H, m) und 0,86 (3H, t, J=6,5Kz).
- N-Benzyloxy-2-[octyl-(toluol-4-sulfonyl)-amino]acetamid (1,91 g, 0,0043 mol) wurde in Ethanol (150 ml) aufgenommen und 10% Palladium-auf- Aktivkohle zugegeben. Wasserstoffgas wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur durch die Mischung hindurchperlen gelassen. Der Katalysator wurde durch Filtrieren und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, was ein festes Rohprodukt ergab, das durch Umkristallisieren aus Ethylacetat/Hexan (940 mg, 61%) gereinigt wurde. Schmelzpunkt: 89ºC; ¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;), 7,69 (2H, d, J=8,2Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2Hz), 3,76 (2H, s), 3,15 (1H, d, J=7,6Hz), 3,12 (1H, d, J=7,9Kz), 2,43 (3H, s), 1,58-1,41 (2H, m), 1,35-1,15 (10K, m) und 0,86 (3H, t, J=6,4Kz), ¹³C-NMR; δ (CDCl&sub3;), 166,6, 144,2, 134,6, 129,9, 127,4, 50,7, 49,9, 31,6,29,1, 29,0, 27,9, 26,6, 22,6, 21,5 und 14,0; IR (CDCl&sub3;), Vmax 3413, 29,29, 2858, 1682, 1467, 1401, 1346, 1162 und 1091 cm&supmin;¹; gefunden: C 57,27, H 7,87, N 7,95%; C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub8;O&sub4;S erfordert C 57,28, H 7,92, N 7,86%.
- Die Verbindungen der folgenden Beispiele 1 bis 28 wurden gemäss den im obigen Herstellungsbeispiel beschriebenen Verfahren hergestellt.
- Weisser Feststoff, Schmelzpunkt 110ºC, ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;), 7,40-7,13 (5H, m), 3,87 (2H, br s), 2H, br s), 3,56 (2H, br t, J=7,6Kz), 2,90 (2H, br t, J=7,3Kz), 2,80-2,68 (2H, m), 1,80-1,60 (2H, m), 1,40-1,10 (26H, m) und 0,89 (3H, t, J=6,9Kz), ¹³C-NMR; δ CDCl&sub3;), 166,6, 137,9, 128,9, 128,7, 126,9, 51,9,50,7, 48,7, 34,9, 31,9, 29,7, 29,6, 29,4, 29,1, 28,4, 23,2, 22,7 und 14,1, IR (CDCl&sub3;) Vmax 2929, 2855, 1679, 1336 und 1143 cm&supmin;¹. gefunden C 64,73, H 9,73, N 5,79; C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub6;N&sub2;O&sub4;S erfordert C 64,69, H 9,61, N 5,80.
- Öl. ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;), 7,40-7,20 (5H, m), 4,44 (2H br s), 3,80 (2H, br s), 3,10, 2,94 (2H, m), 185-1,68 (2H, m), 1,44-1,20 (10H, m) und 0,89. (3H, t, J=6,3Kz), ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;), 166,6, 135,0, 128,8, 128,3, 52,8, 52,1, 47,2, 31,4, 29,0, 28,9, 28,3, 23,2, 22,5 und 14,0, IR (CDCl&sub3;) Vmax 3415, 2928, 1335 und 1144 cm&supmin;¹.
- Goldfarbenes Gummi. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,28-7,20 (5H, m), 4,38 (2H, s), 3,62 (2H, s), 3,22-3,12 (2H, m), 1,81-1,67 (2H, m), 1,47-1,30 (2K, m) und 0,86 (3H, t, J=7,3Hz),
- Gelbes Wachs. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,22 (2H, m), 6,85 (2H, m), 4,40 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3,70 (2H, m), 3,05 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,40-1,08 (10H, br m) und 0,81 (3H, m).
- Gelbes Wachs. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,20 (2H, m), 6,84 (2H, m), 4,42 (2H, s), 3,95 (2H, m), 3,73 (2H, s), 3,01 (2H, m), 1,66 (2H, m), 1,36-1,07 (13H, m) und 0,79 (3H, m).
- Gelbes Wachs. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,49 (3H, m), 4,55 (2H, s), 3,70 (2H, s), 3,15 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,43-1,13 (10H, m) und 0,79 (3H, m).
- Blassgelber Feststoff. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,45-6,83 (8H, br m), 4,70 (2H, s), 3,78 (2H, s), 3,12 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,03-1,28 (10H, br m) und 0,78 (3H, m).
- Blassgelbes Wachs. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 9,14 (1H, s), 7,99 (2H, m), 7,42 (2H, m), 4,43 (2H, s), 3,68 (2H, s), 3,17 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,41- 1,10 (10H, br m) und 0,78 (3H, m).
- Farbloses Wachs. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,76 (3H, m), 7,49 (4H, m), 4,92 (2H, s), 3,55 (2H, s), 3,25 (2H, m), 1,79 (2H, m), 1,43-1,19 (1011, br m) und 0,82 (3H, m).
- ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,27 (4H, m), 4,37 (2H, s), 3,62 (2H, s), 3,17 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,42-1,12 (10H, br m) und 0,80 (3H, m).
- ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,15 (5H, m), 3,75 (2H, s), 3,41 (2H, m), 2,93 (2H, m), 2,79 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,20 (10H, m) und 0,78 (3H, m).
- Braunes Wachs. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 3,76 (2H, s), 3,18-3,00 (4H, br m), 1,69 (2H, m), 1,55-1,12 (13H, br m) und 0,80 (9H, m).
- Gelbes Wachs. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 3,76 (2H, s) und 2,94 (2H, m) (nur charakteristische Peaks).
- Gelbes Wachs. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,39 (2H, m), 7,26 (3H, m), 4,41 (2K, s), 3,73 (2K, s), 2,97 (2H, m), 1,59-1,09 (3H, br m) und 0,81 (6H, m).
- Weisser Feststoff. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 3,93-3,61 (2H, br m), 2,80 (2H, m) , 2,69 (2H, m), 1,80-1,53 (10H, br m), 1,41-1,08 (10H, br m), 1,04-0,88 (3H, m) und 0,81 (3H, m)
- Braunes Wachs. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 3,72 (2H, s), 0,95 (3H, m) (nur charakteristische Peaks).
- Blassgelber Feststoff. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,32 (2H, m), 7,18 (3H, m), 4,71 (2H, s), 3,95 (2H, s), 3,10 (1H, m), 2,78 (1H, m), 1,76-1,51 (6H, br m), 1,18 (3H, m) und 0,92 (2H, m).
- Gelbes Wachs. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,10 (5H, m), 3,95-3,63 (2H, br m), 2,96 (2H, m), 2,78-2,45 (4H, br m), 2,10-1,78 (2H, br m), 1,75-1,58 (2H, m), 1,41-1,10 (10H, br m) und 0,79 (3H, m).
- Gelbes Wachs. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,41-7,00 (10H, br m), 3,95 (2H, s), 3,87-3,51 (2H, br m), 2,85 (2H, m), 2,56 (2H, m), und 1,86 (2H, m).
- Gelbes Wachs. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 3,97-3,61 (2H, br m), 2,95 (2H, m), 2,70 (2H, m), 1,76-1,53 (4H, br m), 1,41-1,05 (22H, br m) und 0,79 (6H, m).
- Gelbes Wachs. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 3,95-3,63 (2H, br m), 2,92 (2H, m), 2,70 (2H, m), 1,75-1,52 (4H, br m), 1,43-1,11 (12H, br m) und 0,73-0,93 (6H, br m).
- Weisser Feststoff. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,41-7,11 (5H, br m), 3,96 (2H, s), 3,88-3,51 (2H, br m), 2,83 (2H, m), 1,55 (2H, m), 1,34-1,08 (12H, m) und 0,80 (3H, m).
- Gelbes Öl. ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;), 7,67 (1H, s), 3,92 (2H, m), 3,21 (2H, m), 1,20-1,45 (-34H, br m) und 0,83 (6H, m), ¹³C-NMR; δ (CDCl&sub3;), 46,2, 31,9, 28,4-29,6 (mehrere Peaks), 26,6, 26,2, 22,7,14,1 und 8,5.
- Orangefarbenes Öl. ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;), 7,36 (5H, m), 7,14 (1H, m), 6,80 (1H, d), 4,31 (2H, m), 3,62 (2H, m), 2,58 (2H, m), 1,15-1,35 (20H, m) und 0,86 (3H, t), ¹³C-NMR; δ (CDCl&sub3;), 160,6, 130,1, 128,9, 127,2, 56,9, 49,2, 31,9, 29,5-29,3 (mehrere Peaks), 29,1, 26,5, 22,7 und 13,1.
- Gelbes Öl. ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;), 1,1-1,3 (4H, m), 1,5-1,7 (2H, m), 2,3 (2H, m), 3,41 (2H, m), 3,54 (2H, s), 3,57 (3H, s), 3,76 (2H, s), 6,72 (1H, d), 7,14 (1H, d), 7,34 (5H, m).
- ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;), 9,21 (1H, s), 8,11 (1H, s), 3,96 (2H, m), 3,72 (4H, br m), 3,32 (4H, m), 3,11-3,0 (2H, m), 2,82 (1H, dt), 2,72 (1H, m), 1,85 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,45-1,20 (12H, m) und 0,88 (3H, t).
- Fast weisser Feststoff. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 3,42 (4H, m), 3,58 (2H, t), 3,65 (4H, m), 3,82 (2H, m), 3,93 (2H, s), 4,43 (2H, s), 7,25-7,41 (5H, m), ¹³C-NMR; δ (CDCl&sub3;), 45,6,52,9, 55,7, 57,1, 58,5, 65,1, 129,2, 130,0, 132,0, 134,6, 169,6.
- Orangefarbenes Öl. ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;), 0,87 (3H, t), 1,15-1,35 (14H, m), 2,72 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,92 (2H, m), 4,31 (2H, m) 6,80 (1H, d), 7,24 (5H, m), 7,81 (1H, s). ¹³C-NMR; δ (CDCl&sub3;), 13,1, 22,7, 29,1, 29,3-29,5 (mehrere Peaks), 31,9, 49,2, 56,9, 127,2, 128,9, 130,1, 160,6.
Claims (11)
1. Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin
R&sub1; darstellt: die charakteristische Seitenkette einer natürlichen
Alpha-Aminosäure, worin jede vorhandene funktionelle Gruppe geschützt sein
kann, oder
eine (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkenyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-,
substituierte Phenyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, Heterocyclo-, substituierte Heterocyclo-,
Heterocyclo(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, oder substituierte Heterocyclo(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-Gruppe:
eine BSOnA-Gruppe, worin n 0, 1 oder 2 ist, und B Wasserstoff oder
eine (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Heterocyclo-,
substituierte Heterocyclo-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Acyl-, Phenacyl- oder substituierte
Phenacylgruppe ist, und A darstellt: (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl; eine Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-Gruppe;
ein Amino(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl; Hydroxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Mercapto(C&sub1;&submin;&sub6;) alkyl oder
Carboxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl worin die Amino-, Hydroxy-, Mercapto- oder
Carboxylgruppe wahlweise geschützt sind, oder die Carboxylgruppe amidiert ist; oder
eine (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppe substituiert durch Maleinimidyl,
Succinimidyl, Naphtalimidyl, 2,3-Dihydro-1,3-dioxo-1H-benz[d,e]isochinol-2-yl,
Carbamoyl, Pyrrolidinyl oder Morpholinyl;
R&sub2; darstellt: (i) eine Gruppe Z¹-Q-W-, oder (ii) (Z¹-Q-W-)&sub2;CH-, worin
jede der zwei vorhandenen Gruppen Z¹-Q-w- gleich oder unterschiedlich sein
können, und worin in beiden Fällen (i) und (ii):
Z¹ darstellt: Wasserstoff oder eine wahlweise substituierte Aryl-,
Heteroaryl-, nichtaromatische Heterocyclo-, Cycloalkyl- oder
Cycloalkenylgruppe, und
-Q-W- zusammen eine Bindung darstellen, oder
Q darstellt: eine Bindung oder -O- oder -S- und W darstellt: eine
bivalente C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; lineare oder verzweigte Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenylgruppe
welche
(a) durch eine oder mehrere nicht benachbarte Ether- oder Thioether-
Bindungen oder -N(Rx)-Gruppen unterbrochen sein kann, worin Rx Wasserstoff,
oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, und/oder
(b) eine oder mehrere Substituenten tragen kann ausgewählt aus -OH,
-SH, -O(Alk), -S(Alk), Halogen, -NH&sub2;, -NH(Alk), -N(Alk)&sub2;, -CO&sub2;H, -CO&sub2;(Alk),
-CO(Alk), -CHO, -CONH&sub2;, -CONH(Alk), -CON(Alk)&sub2;, -(Alk)OH, -(Alk)SH und
-NHCO(Alk), worin Alk C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt;
Z eine Gruppe R&sub2; wie oben definiert darstellt, unter der
Voraussetzung, dass Z nicht eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist;
oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1 worin,
R&sub2; darstellt: (i) eine Gruppe Ar-Q-W- worin Ar wahlweise
substituiertes Aryl oder Heteroaryl darstellt, Q eine Bindung oder -O- oder S-
darstellt, und W eine bivalente C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; lineare oder verzweigte Kettenalkyl-
Komponente darstellt, welche eine oder mehrere Substituenten tragen kann,
ausgewählt aus OH, OMe, Halogen, NH&sub2;, NHMeH, NMe&sub2;, CO&sub2;H, CO&sub2;Me, COMe, CHO,
CONH&sub2;, CONHMe, CONMe&sub2;, CH&sub2;OH, NHCOMe; (ii) Heterocyclo(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-,
Cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder Cycloalkenyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-Gruppe; oder (iii) eine
lineare gesättigte oder ungesättigte C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Kohlenwasserstoffkette, wobei
diese Kette
(a) unterbrochen sein kann durch eine oder mehrere nicht benachbarte
-O- oder -S-Atome oder N(Rx)-Gruppen, worin Rx Wasserstoff, Methyl oder
Ethyl ist, und/oder
(b) substituiert sein kann mit einer oder mehrerer Gruppen ausgewählt
aus (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, OH, OMe, Halogen, NH&sub2;, NMeH, NMe&sub2;, CO&sub2;H, CO&sub2;Me, COMe,
CHO, CONH&sub2;, CONHMe, CONMe&sub2;, CH&sub2;OH, NHCOMe,
vorausgesetzt, dass die maximale Länge der Kette nicht mehr als 28
C-, O-, S- und N-Atome ist; und
Z darstellt:
(A) eine wahlweise substituierte (C&sub3;&submin;&sub8;)-Cycloalkyl-,
(C&sub4;&submin;&sub8;)-nichtaromatische Cycloalkenyl- oder 5- bis 8-gliedrige nicht-aromatische
heterocyclische Gruppe; oder
(B) eine Gruppe der Formel -CHR&sub3;R&sub4; worin R&sub3; und R&sub4; getrennt
darstellen
Wasserstoff; oder
eine wahlweise substituierte Aryl-, Heteroaryl-, (C&sub3;&submin;&sub8;)-Cycloalkyl-,
(C&sub4;&submin;&sub8;) -nicht-aromatische Cycloalkenyl-, oder 5- bis 8-gliedrige
nichtaromatische heterocyclische Gruppe; oder
eine Gruppe -[Alk]nRa worin Alk eine wahlweise substituierte (C&sub1;&submin;&sub6;)-
Alkyl- oder (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenylgruppe wahlweise unterbrochen durch eine oder
mehrere nicht benachbarte -O- oder -S-Atmome oder -N(Rb)-Gruppen [worin Rb
ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppe ist] ist, n 0 oder 1 ist,
und Ra (i) Wasserstoff oder (ii) eine wahlweise substituierte (C&sub1;&submin;&sub1;&sub7;)-
Alkyl- oder (C&sub2;&submin;&sub1;&sub7;)-Alkenylgruppe wahlweise unterbrochen durch ein oder
mehrere nicht benachbarte -O- oder -S-Atome oder -N(Rb)-Gruppen [worin Rb
ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppe ist] oder (iii) eine
wahlweise substituierte Aryl-, Heteroaryl-, (C&sub3;&submin;&sub8;) -Cycloalkyl-, (C&sub4;&submin;&sub8;) -
nicht-aromatische Cycloalkenyl-, oder 5- bis 8-gliedrige nicht-aromatische
heterocyclische Gruppe ist;
3. Verbindung gemäss Anspruch 1 worin
R&sub2; darstellt: eine Pentyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, Heterocyclo(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-,
Cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl- oder Cycloalkenyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-Gruppe, oder eine
lineare gesättigte oder ungesättigte C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Kohlenwasserstoffkette, wobei
diese Kette
(a) unterbrochen sein kann durch ein oder mehrere nicht benachbarte
-O- oder -S-Atome oder N(Rx)-Gruppen, worin Rx Wasserstoff, Methyl oder
Ethyl ist, und/oder
(b) substituiert sein kann mit einer oder mehrerer Gruppen ausgewählt
aus (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, OH, OMe, Halogen, NH&sub2;, NMeH, NMe&sub2;, CO&sub2;H, CO&sub2;Me, COMe,
CHO, CONH&sub2;, CONHMe, CONMe&sub2;, CH&sub2;OH, NHCOMe,
vorausgesetzt, dass die maximale Länge der Kette nicht mehr als 28
C-, O-, S- und N-Atome ist; und
Z darstellt:
(A) eine wahlweise substituierte (C&sub3;&submin;&sub8;)-Cycloalkyl-,
(C&sub3;&submin;&sub8;)-nichtaromatische Cycloalkenyl-, oder 5- bis 8-gliedrige nicht-aromatische
heterocyclische Gruppe; oder
(B) eine Gruppe der Formel -CHR&sub3;R&sub4; worin R&sub3; und R&sub4; getrennt
darstellen
Wasserstoff; oder
eine wahlweise substituierte Aryl-, Heteroaryl-, (C&sub3;&submin;&sub8;)-Cycloalkyl-,
(C&sub4;&submin;&sub8;)-nicht-aromatische Cycloalkenyl-, oder 5- bis 8-gliedrige
nichtaromatische heterocyclische Gruppe; oder
eine Gruppe -[Alk]nRa worin Alk eine wahlweise substituierte (C&sub1;&submin;&sub6;)-
Alkyl- oder (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenylgruppe ist, wahlweise unterbrochen durch eine
oder mehrere nicht-benachbarte -O-, oder -S-Atome oder -N(Rb)-Gruppen
[worin Rb ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppe ist] ist, n 0 oder
1 ist, und Ra Wasserstoff oder eine wahlweise substituierte (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-
oder (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenyl-, Aryl-, Heteroaryl-, (C&sub3;&submin;&sub8;)-Cycloalkyl-,
(C&sub4;&submin;&sub8;)-nichtaromatische Cycloalkenyl-, oder 5- bis 8-gliedrige nicht-aromatische
heterocyclische Gruppe ist.
4. Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R&sub1;
Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl,
2,2-Dimethylpropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Hydroxymethyl, 2-Methoxyethyl,
2-Methylthioethyl, 2-Methylsulfonylethyl, 4-(N,N-Dimethylamino)butyl,
4-(N,N-Dimethylglycylamino)butyl, Allyl, Methoxymethyl, Phenylmethyl,
Phthalimidomethyl, 2-Phthalimidoethyl, 4-Morpholinylethyl, 4-Thiomorpholinylethyl,
2-Methylthiazol-4-ylmethyl, Tetrazol-5-ylmethyl, 6-Chlorpiperonyl,
1-Pyrazolylmethyl, Pyrid-3-ylmethyl, 1-Methyl-4-imidazolylmethyl, N-Methylpyrid-
4-yl, 2-(Pyrid-3-yloxy)ethyl, Methylthiomethyl, Benzylthiomethyl oder
Thienylsulphanylmethyl ist.
5. Verbindung wie beansprucht in mindestens einem der Ansprüche 1 bis
3, worin R&sub1; Wasserstoff ist.
6. Verbindung wie beansprucht in mindestens einem der vorherigen
Ansprüche, worin R&sub2; Wasserstoff, Isobutyl, n-Butyl, Isopropyl, 3-Methylbutyl,
1-Methylpropyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, n-Heptyl,
n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Hexadecyl, n-Tridecyl,
n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Heptadecyl, n-Octadecyl, n-Nonadecyl,
n-Eicosyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexylethyl,
3-Cyclohexylpropyl, 4-Cyclohexylbutyl, 5-Cyclohexylpentyl, 3-Methoxycarbonylpropyl,
4-Methoxycarbonylbutyl, 3-Carboxyprogyl, 5-Methoxycarbonylpentyl,
5-Carboxypentyl, 2,2,2-Trifluoroethyl, Benzyl, 4-Phenylbenzyl, 2-, 3- oder
4-Fluorbenzyl, 2-, 3-, oder 4-Chlorbenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl,
4-Methylbenzyl, 2-, 3- oder 4-Methoxybenzyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl, 2-, 3-, oder
4-Ethoxybenzyl, 4-Phenoxy-2-chlorbenzyl, Naphtalin-2-ylmethyl, Pyrid-2-, 3-
oder 4-ylmethyl, Pyrid-2-, 3- oder 4-ylethyl, Piperid-2, 3- oder
4-ylmethyl, Piperid-2-, 3- oder 4-ylethyl, 4-Tetrahydropyranylmethyl,
2-(4-Morpholinyl)ethyl, 6-Chlorpiperonyl, Piperon-7-yl, 2-Methylthiazol-
4-ylmethyl, Thiazol-4-ylmethyl, 2-Chinolylmethyl, 2-Phenylethyl,
4-Phenylbutyl, 2-Phenyl-1-carboxyethyl, 3-Phenylpropyl, 3-Morpholin-4-ylpropyl,
4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl, Propyloxymethyl,
3-Methoxypropyl, 3-Ethoxypropyl, 3-Propoxypropyl, 3-Butoxypropyl,
4-Methoxybutyl, 4-Ethoxybutyl, 4-Propoxybutyl, 4-Butoxybutyl,
5-Methoxypentyl, 5-Ethoxypentyl, 6-Methoxyhexyl, 6-Ethoxyhexyl, 13-Methoxytridecyl,
3-Undecyloxypropyl, 4-Decyloxybutyl, 5-Nonyloxypentyl, 6-Octyloxyhexyl,
7-Heptyloxyheptyl, 8-Hexyloxyoctyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl,
2-(2-Methoxyethoxy(2-ethoxy))ethyl, 3-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(2-Methoxyethoxy-
(2-ethoxy))ethyl, 3-(2-Methoxyethoxy)propyl, 2-Phenoxyethyl,
2-(4-Methoxyphenoxy)-ethyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl,
6-Hydroxyhexyl, 7-Hydroxyheptyl, 8-Hydroxyoctyl, 7,8-Dihydroxyoctyl,
2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, 6-Carboxyhexyl,
7-Carboxyheptyl, oder 8-Carboxyoctyl.
7. Verbindung wie beansprucht mindestens in einem der Ansprüche 1 bis
5 worin R&sub2; Wasserstoff, Butyl, Isobutyl, 3-Methylbutyl n-Hexyl, n-Octyl,
n-Nonyl, n-Decyl, n-Dodecyl, n-Hexadecyl, Benzyl, 4-Chlorbenzyl,
2,4-Dichlorbenzyl, 2-Methoxybenzyl, 2-Ethoxybenzyl-4-phenoxy-2-chlorbenzyl,
4-([1,2,3]-Thiadiazol-4-yl)benzyl, Naphthalin-2-ylmethyl, 2-Phenylethyl,
2-(4-Morpholinyl)ethyl, 3-Phenylpropyl, 3-Methoxycarbonylpropyl,
5-Methoxycarbonylpentyl, 3-Carboxypropyl, 5-Carboxypentyl, 3-Methoxypropyl,
3-Ethoxypropyl, 3-Butoxypropyl, 2-Phenoxyethyl, 2-(4-Methoxyphenoxy) ethyl,
Cyclohexylmethyl oder Tetrahydrofuran-2-ylmethyl ist.
8. Verbindung wie beansprucht in mindestens einem der Ansprüche 1 bis
5, worin R&sub2; Isobutyl, 3-Methylbutyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Dodecyl,
Benzyl, 2-Methoxybenzyl, 2-Ethoxybenzyl, 4-Chlorbenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl,
4-Phenoxy-2-chlorbenzyl, 4-([1,2,3]-Thiadiazol-4-yl)benzyl, Naphthalin-
2-ylmethyl, 5-Methoxycarbonylpentyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl,
2-Morpholin-4-ylethyl oder Cyclohexylmethyl ist.
9. Verbindung wie beansprucht in mindestens einem der vorherigen
Ansprüche worin Z Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl,
n-Heptyl, n-Octyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl oder Benzyl ist.
10. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
2-[Benzyl-(octan-1-sulfonyl)-amino]-N-hydroxy-acetamide,
N-Hydroxy-2-[(2-methoxybenzyl)-(octan-1-sulfonyl)-amino]-acetamide,
2-[(2-Ethoxybenzyl)-(octan-1-sulfonyl)-amino]-N-hydroxyacetamide,
N-Hydroxy-2-[(naphthalin-2-ylmethyl)-(octan-1-sulfonyl)amino]-
acetamide,
2-[(4-Chlorbenzyl)-octan-1-sulfonyl)-amino]-N-hydroxy-acetamide,
und Salze, Solvate oder Hydrate davon.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung wie
beansprucht in mindestens einem der vorherigen Ansprüche und ein
pharmazeutisch annehmbarer Träger dafür.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9412514A GB9412514D0 (en) | 1994-06-22 | 1994-06-22 | Metalloproteinase inhibitors |
| GBGB9506107.3A GB9506107D0 (en) | 1995-03-24 | 1995-03-24 | Metalloproteinase inhibitors |
| PCT/GB1995/001464 WO1995035275A1 (en) | 1994-06-22 | 1995-06-22 | Metalloproteinase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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