DE69429717T2

DE69429717T2 - Heterocyclische verbindungen und ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE69429717T2
Application number: DE69429717T
Authority: DE
Inventors: H. Mitch; H. Olesen; Per Sauerberg
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1993-03-05
Filing date: 1994-03-04
Publication date: 2002-08-14
Anticipated expiration: 2014-03-05
Also published as: US5571826A; NO953462D0; US5559136A; CN1046721C; JP2000309587A; JP3378556B2; NO953462L; CA2157580A1; US5773452A; EP0687265B1; NZ262374A; DE69429717D1; NO306677B1; FI954131A7; EP0687265A1; AU695110B2; FI954131L; WO1994020495A1; CN1121717A; USRE36375E

Description

Die Erfindung betrifft therapeutisch wirksame azacyclische Verbindungen, ein Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten.
Die Verbindungen sind als Stimulantien der kognitiven Funktion des Vorderhirns und des Hippocampus von Säugern und insbesondere zur Behandlung der Alzheimerschen Krankheit geeignet.
Aufgrund der allgemein verbesserten gesundheitlichen Situation in der westlichen Welt sind altersbedingte Krankheiten jetzt viel häufiger als früher und sind zukünftig wahrscheinlich noch häufiger.
Eines der altersbedingten Symptome ist eine Verminderung der kognitiven Funktionen. Dieses Symptom tritt insbesondere bei der als Alzheimersche Krankheit bekannten pathophysiologischen Krankheit hervor. Diese Krankheit geht einher mit und wird sehr wahrscheinlich verursacht durch eine bis zu 90%ige Degenerierung der muscarinartigen cholinergen Neuronen im Nucleus basalis, der Teil der Substantia innominata ist. Diese Neuronen reichen bis in den präfrontalen Cortex und Hippocampus und besitzen eine allgemeine stimulatorische Wirkung auf die kognitiven Funktionen von Vorderhirn und Hippocampus, nämlich auf Lernen, Assoziation, Konsolidierung und Erkennung.
Ein Merkmal der Alzheimerschen Krankheit besteht darin, daß die postsynaptischen Muscarinrezeptoren im Vorderhirn und im Hippocampus trotz einer Degeneration der cholinergen Neuronen immer noch existieren. Darum sind cholinerge Muscarin-Agonisten zur Behandlung der Alzheimerschen Krankheit und zur Verbesserung der kognitiven Funktionen älterer Menschen geeignet.
Hinreichend bekannt ist, daß Arecolin (Methyl-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxylat) ein solcher cholinerger Agonist ist.
Arecolin besitzt allerdings eine sehr kurze biologische Halbwertszeit und eine geringe Trennung zwischen der zentralen und peripheren muscarinartigen Wirkung. Außerdem ist Arecolin eine recht toxische Verbindung.
Die EP-A-0307142 offenbart eine Klasse von Thiadiazolen, die an einem der Ringkohlenstoffatome mit einem nicht aromatischen azacyclischen oder azabicyclischen Ringsystem und am anderen Ringkohlenstoffatom mit einem Substituenten von niedriger Lipophilie oder einem Kohlenwasserstoffsubstituenten substituiert ist, welches Muscarin-Agonisten sind und darum bei der Behandlung von neurologischen und mentalen Erkrankungen und schweren Schmerzzuständen geeignet sind. 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-Derivate sind auch in der WO-A- 92/03430, der WO-A-92/03431, der EP-A-0384288, der EP-A-0296721 und der WO-A-09280 offenbart.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung cholinerger muscarinartiger Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind heterocyclische Verbindungen, die aus den folgenden Verbindungen ausgewählt werden:
3-(3-(4-Ethoxy-1,2,5-thiadiazol-3-ylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;
3-(3-(4-Ethylthio-1,2,5-thiadiazol-3-ylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;
3-(3-(4-Butylthio-1,2,5-thiadiazol-3-ylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;
3-(3-(4-Propoxy-1,2,5-thiadiazol-3-ylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin; oder
ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.
Beispiele für solche Salze umfassen anorganische und organische Säureadditionssalze, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Sulfat-, Phosphat-, Acetat-, Fumarat-, Maleat-, Citrat-, Lactat-, Tartrat-, Oxalatsalze, oder ähnliche pharmazeutisch verträgliche anorganische oder organische Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner nützliche Analgetika und sind darum bei der Behandlung von schweren Schmerzzuständen geeignet.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung des Glaukoms geeignet.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten Verbindungen, umfassend:
a) Alkylierung einer Verbindung der Formel II
wobei Z¹, R, R&sup5; und R&sup6; die oben gegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Alkylhalogenid und Reduktion der so gebildeten Verbindungen mit Hydridionen unter Bildung einer Verbindung der Formel I
wobei Z¹, R, R¹, R&sup5; und R&sup6; die oben definierten Bedeutungen aufweisen, oder
b) Oxidation einer Verbindung der Formel III
wobei Z¹, R¹, R², R&sup5; und R&sup6; die oben definierten Bedeutungen aufweisen, durch Standardverfahren unter Bildung einer Verbindung der Formel IV
und anschließender Ersatz von -SO&sub2;-R² mit einem geeigneten Nucleophil unter Bildung einer Verbindung der Formel I.
Selbstverständlich betrifft die Erfindung jeweils auch die stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel I sowie die Racemate.
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Bestimmung ihrer Fähigkeit zur Hemmung der spezifischen Bindung von ³H-Oxotremorin-M (³H-Oxo) erläutert werden. Birdstall N.J.M., Hulme E.C., und Burgen A.S.V. (1980). "The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain". Proc. Roy. Soc. London (Serie B) 207,1.
³H-Oxo markiert den Muskarin-Rezeptor im ZNS (mit einer Präferenz für die Agonistendomänen der Rezeptoren). Es werden drei verschiedene Stellen durch ³H-Oxo markiert. Diese Stellen besitzen eine Affinität von 1,8, 20 bzw. 3000 nM. Unter Anwendung der vorliegenden experimentellen Bedingungen werden nur die hohen und mittleren Affinitätsstellen bestimmt.
Die inhibitorischen Wirkungen der Verbindungen auf die ³H-Oxo-Bindung gibt die Affinität für die muscarinartigen Acetylcholin-Rezeptoren wieder.
Sämtliche Präparationen werden, wenn nicht anderweitig angegeben, bei 0-4ºC durchgeführt. Frischer Kortex (0,1-1 g) aus männlichen Wistar-Ratten (150-250 g) wird 5-10 s in 10 ml 20 mM Hepes pH, 7,4, mit einem Ultra-Turrax- Homogenisator homogenisiert. Der Homogenisator wird mit 10 ml Puffer gespült, und die vereinigte Suspension wird 15 min bei 40000xg zentrifugiert. Das Pellet wird drei Mal mit Puffer gewaschen. Bei jedem Schritt wird das Pellet wie zuvor in 2 · 10 ml Puffer homogenisiert und 10 min bei 40000xg zentrifugiert.
Das Endpellet wird in 20 mM Hepes, pH 7,4, (100 ml/g Ausgangsgewebe) homogenisiert und für den Bindungstest verwendet. Aliquote von 0,5 ml werden zu 25 ml Testlösung und 25 ml ³H-Oxotremorin (1,0 nM Endkonzentration) gegeben, gemischt und 30 min bei 25ºC inkubiert. Die nicht spezifische Bindung wird unter Verwendung von Arecolin (1 mg/ml Endkonzentration) als Testsubstanz in dreifacher Ausführung bestimmt. Nach Inkubation werden die Proben zu 5 ml eiskaltem Puffer gegeben und direkt unter Saugen auf Whatman-GF/C- Glasfaserfilter gegossen und sofort zwei Mal mit 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Menge an Radioaktivität auf den Filtern wird durch konventionelle Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der nicht spezifischen Bindung.
Die Testsubstanzen werden in 10 ml Wasser in einer Konzentration von 2,2 mg/ml gelöst (falls notwendig auf einem Dampfbad für weniger als 5 min erhitzt). Es müssen 25-75% Hemmung der spezifischen Bindung vor Berechnung der IC&sub5;&sub0; erhalten werden.
Der Testwert wird als IC&sub5;&sub0; (die Konzentration (ng/ml) der Testsubstanz, die die spezifische Bindung von ³H-Oxo um 50% hemmt) angegeben.
IC&sub5;&sub0; = (angewandte Testsubstanz-Konzentration)
wobei C&sub0; die spezifische Bindung in Kontrolltests und Cx die spezifische Bindung im Testversuch ist. (Die Berechnungen gehen von einer normalen Massenwirkungskinetik aus.)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit einem herkömmlichen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel und, falls gewünscht, in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes hiervon in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheitsformen hiervon gebracht und in solchen Formen als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln; oder als Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder Kapseln, gefüllt mit denselben, alle zur oralen Anwendung verwendet werden; zur rektalen Verabreichung können sie in die Form von Suppositorien; oder zur parenteralen (einschließlich subkutaner Anwendung) in die Form von sterilen, injizierbaren Lösungen gebracht werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und die Dosierungseinheitsformen hiervon können herkömmliche Bestandteile in den üblichen Anteilen mit oder ohne zusätzliche Wirkstoffe oder Wirkprinzipien enthalten, und solche Dosierungseinheitsformen können jede beliebige geeignete wirksame cholinerge Muscarin-agonistische Menge des Wirkstoffs, die dem beabsichtigten eingesetzten Tagesdosisbereich entspricht, enthalten. Tabletten, die zehn (10) mg des Wirkstoffs oder breiter ein (1) bis hundert (100) mg pro Tablette enthalten, sind demnach geeignete repräsentative Dosierungseinheitsformen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit zur Formulierung von pharmazeutischen Präparationen, z. B. zur oralen und parenteralen Verabreichung an Säuger einschließlich Menschen, nach den üblichen Verfahren der Galenik verwendet werden.
Herkömmliche Hilfsstoffe sind solche pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, die zur parenteralen oder enteralen Anwendung geeignet sind und mit den Wirkstoffen nicht nachteilig reagieren.
Beispiele für solche Träger sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylenglycole, polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Pentaerythrithfettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
Die pharmazeutischen Präparationen können sterilisiert und, falls gewünscht, mit Hilfsmitteln, Emulgatoren, Salz zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffern und/oder färbenden Substanzen und dergleichen, die mit den wirksamen Verbindungen nicht nachteilig reagieren, gemischt werden.
Zur parenteralen Anwendung besonders geeignet sind injizierbare Lösungen oder Suspensionen, vorzugsweise wäßrige Lösungen, wobei der Wirkstoff in polyhydroxyliertem Rizinusöl gelöst ist. Ampullen sind zweckmäßige Dosierungseinheitsformen. Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talk und/oder einem Kohlenhydratträger oder Bindemittel oder dergleichen, wobei der Träger vorzugsweise Lactose und/oder Maisstärke und/oder Kartoffelstärke ist, sind zur oralen Anwendung besonders geeignet. Ein Sirup, Elixier oder dergleichen kann in den Fällen eingesetzt werden, wobei ein gesüßter Hilfsstoff eingesetzt werden kann.
In der Regel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosierungseinheit abgegeben, die 1-100 mg in einem pharmazeutisch verträglichen Träger pro Dosierungseinheit enthält.
Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen beträgt 1-100 mg/Tag, vorzugsweise 10-70 mg/Tag, bei Verabreichung an Patienten, z. B. Menschen, als Arzneimittel.
Eine typische Tablette, die durch herkömmliche Tablettiertechniken hergestellt werden kann, enthält:
Wirkstoff 5,0 mg
Lactose 67,8 mg Ph. Eur.
Avicel® 31,4 mg
Amberlit® 1,0 mg
Magnesii stearat 0,25 mg Ph. Eur.
Aufgrund der starken cholinergen Muscarinrezeptor-Agonistenaktivität, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Symptomen, die mit einer Verminderung der kognitiven Funktionen des Gehirns von Säugern einhergehen, bei Verabreichung in einer zur Stimulierung der kognitiven Funktionen des Vorderhirns und des Hippocampus wirksamen Menge äußerst geeignet. Die wichtige stimulierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt sowohl die Wirkung gegen die pathophysiologische Krankheit, die Alzheimersche Krankheit, als auch die Wirkung gegen die normale Degeneration der Hirnfunktion. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können demnach an ein Subjekt, z. B. einen lebenden tierischen Körper, einschließlich eines Menschen, der einer Stimulierung der kognitiven Funktionen des Vorderhirns und des Hippocampus bedarf, und falls gewünscht, in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes hiervon (wie als Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff oder Sulfatsalz, die in jedem Fall in der üblichen oder herkömmlichen Weise hergestellt werden, z. B. durch Eindampfen bis zur Trockene der freien Base in Lösung zusammen mit der Säure) in der Regel gleichzeitig, in Verbindung oder zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel, insbesondere und vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung hiervon, gleich ob oral, rektal oder parenteral (einschließlich subkutan), in einer zur Stimulierung des Vorderhirns und Hippocampus wirksamen Menge und in jedem Fall in einer zur Verbesserung der kognitiven Funktion von Säugern aufgrund ihrer cholinergen Muscarinrezeptor-Agonistenaktivität wirksamen Menge verabreicht werden. Geeignete Dosisbereiche sind 1-100 mg täglich, 10-100 mg täglich, und insbesondere 30-70 mg täglich, wie üblich in Abhängigkeit von der genauen Verabreichungsweise, Form der Verabreichung, der Indikation, gegen die die Verabreichung gerichtet ist, dem betroffenen Subjekt und dem Körpergewicht des betroffenen Subjekts und der Präferenz und Erfahrung des verantwortlichen Arztes oder Tierarztes.
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele ausführlicher beschrieben.

REFERENZBEISPIEL 1

A. 3-(3-(5-Cyanopentlthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Natriumhydrogensulfidmonohydrat (0,25 g, 3,3 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (0,59 g, 3,0 mmol) in DMF (20 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt. Kaliumcarbonat (1,24 g, 9 mmol) und 6-Bromcapronitril (0,80 g, 4,5 mmol) wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde für zusätzliche 24 h gerührt.
Wasser (50 ml) wurde zugesetzt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet und unter Erhalt der Titelverbindung eingedampft.

B. 3-(3-(5-Cyanopentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl-1-methylpyridiniumiodid

Methyliodid (1 ml, 15 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3-(5-Cyanopentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (3 mmol) in Aceton gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt und eingedampft.

C. 3-(3-(5-Cyanopentylthio)1,2,5-thiadiazol4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (290 mg, 7,5 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3-(5- Cyanopentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (3 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei -10ºC 1 h gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Verdünnungsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die Titelverbindung wurde als Oxalatsalz unter Erhalt von 410 mg, Fp. 139-140ºC, aus Aceton umkristallisiert.
Die folgenden Verbindungen wurden ausgehend von dem entsprechenden Alkylhalogenid genau auf die gleiche Weise hergestellt:
3-(3-(4-Ethoxy-1,2,5-thiadiazol-3-ylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat. Fp. 173-174ºC. Verbindung 1.
3-(3-(4-Ethylthio-1,2,5-thiadiazol-3-ylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat. Fp. 187-189ºC. Verbindung 2.
3-(3-(4-Butylthio-1,2,5-thiadiazol-3-ylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat. Fp. 162-164ºC. Verbindung 3.
3-(3-(4-Propoxy-1,2,5-thiadiazol-3-ylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat. Fp. 182-183ºC. Verbindung 4.

Claims

1. Verbindung, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen:

3-(3-(4-Ethoxy-1,2,5-thiadiazol-3-ylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(4-Ethylthio-1,2,5-thiadiazol-3-ylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(4-Butylthio-1,2,5-thiadiazol-3-ylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(4-Propoxy-1,2,5-thiadiazol-3-ylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2 in Form einer oralen Dosierungseinheit oder einer parenteralen Dosierungseinheit.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Dosierungseinheit etwa 1 bis etwa 100 mg einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält.

5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Stimulierung der kognitiven Funktionen von Vorderhirn und Hippocampus.

6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Alzheimerschen Krankheit.

7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Glaukomen.

8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Bereitstellung einer analgetischen Wirkung.