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DE69416683T2 - Benzolactam-derivate - Google Patents

Benzolactam-derivate

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Publication number
DE69416683T2
DE69416683T2 DE69416683T DE69416683T DE69416683T2 DE 69416683 T2 DE69416683 T2 DE 69416683T2 DE 69416683 T DE69416683 T DE 69416683T DE 69416683 T DE69416683 T DE 69416683T DE 69416683 T2 DE69416683 T2 DE 69416683T2
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DE
Germany
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group
compound
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mixture
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DE69416683T
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DE69416683D1 (de
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Yasuyuki Chiba-Shi Chiba 263 Endo
Tamio Kobe-Shi Hyogo 658 Fujiwara
Akihiko Ibaraki-Shi Osaka 567 Sato
Koichi Tokyo 168 Shudo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHUDO KOICHI PROF DR CHEM
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
SHUDO KOICHI PROF DR CHEM
Shionogi and Co Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D245/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

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  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

    Fachgebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Benzolactam-Derivate. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Benzolactam-Derivate, die Aktivitäten besitzen, die gegen das Virus gerichtet sind, das die humane erworbene Immunschwächekrankheit verursacht und zur Vorbeugung und Behandlung von AIDS geeignet ist.
    • Stand der Technik
  • AIDS (erworbene Immunschwächekrankheit) ist eine Krankheit, die durch die Infektion mit einem Retrovirus, dem humanen Immunschwächevirus (HIV) verursacht wird. Eine effektive therapeutische Methode zur Behandlung der Infektion mit dem menschlichen Immunschwächevirus wurde bisher noch nicht entwickelt und die Ausbreitung von AIDS ist zu einem ernsthaften weltweiten Problem geworden. Azidodeoxythymidine (AZT), Dideoxyinosine (DDI) und Dideoxycytosine (DDC) wurden bisher als antiretrovirale Arzneimittel entwickelt, die hemmende Aktivität gegen die reverse Transkription durch Retroviren besitzen, und die für die therapeutische Behandlung von AIDS benutzt werden. Diese Arzneimittel verursachen jedoch starke Nebenwirkungen wie Cytotoxizität und ihre klinischen Anwendungen sind begrenzt.
  • Weiterhin hat das Auftreten von resistenten Stämmen, die gegen diese Arzneimittel resistent sind, Probleme verursacht.
  • Die europäische Patentanmeldung EP-A-0 491 218 beschreibt Benzodiazepinone und Zusammensetzungen, die etwas für die Linderung von viralen Infektionen einschließlich HIV-Infektionen enthalten. Diese Verbindungen besitzen eine Oxo- Gruppe an der Position 2 des Benzolactamringes.
  • Daher war die Entwicklung eines Medikamentes, das eine starke antiretrovirale Aktivität und verringerte Nebenwirkungen besitzt, notwendig.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Substanzen bereitzustellen, die ausgezeichnete hemmende Aktivitäten gegen Retroviren besitzen und als antiretrovirale Arzneimittel mit verringerten Nebenwirkungen wie Cytotoxizität angewendet werden können.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben verschiedene Studien durchgeführt, um die oben erwähnte Aufgabe zu lösen und haben als Resultat gefunden, daß neue Benzolactam-Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete hemmende Aktivitäten gegen Retroviren sowie verringerte Nebenwirkungen wie Cytotoxizität besitzen. Sie haben auch gefunden, daß diese Derivate nützlich zur Behandlung und Vorbeugung von AIDS sind. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis dieser Erkenntnisse entwickelt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher Benzolactam-Derivate bereit, die durch die folgende Formel (I) repräsentiert werden:
  • Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung werden antiretrovirale Arzneimittel, die Benzolactam-Derivate umfassen, die durch die obige Formel (I) repräsentiert werden, als aktive Wirkstoffe bereitgestellt.
  • Die Benzolactam-Derivate der vorliegenden Erfindung besitzen in ihren Ringstrukturen Stickstoffatome, die direkt an den Phenylring (Stickstoffatom an der Position 1 im Benzolactamring) gebunden sind und sind bezüglich dessen von den Verbindungen 4a-c und 14a, die in J. Am. Chem. Soc., 115, Seiten 3957- 3965, 1993, offenbart werden, strukturell unterscheidbar. Weiterhin offenbart die oben erwähnte Veröffentlichung nicht, daß die Verbindungen 4a-c und 14a antiretrovirale Aktivitäten besitzen.
    • Bevorzugte Ausführungsform der Erfindung
  • In der Formel (I) repräsentiert n eine ganze Zahl von 1 bis 3, vorzugsweise die ganze Zahl 1 oder 2. R¹ repräsentiert eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe. Beispiele der Alkylgruppe schließen beispielsweise unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppen, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten, ein. Beispielsweise können bevorzugt niedere Alkylgruppen solche wie Isopropylgruppen, Isobutylgruppen oder t-Butylgruppen und Alkylgruppen, die 8 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten wie n-Octylgruppe, n-Nonylgruppe oder n-Decanylgruppe benutzt werden. Beispiele der Aralkylgruppe schließen beispielsweise niedere Aralkylgruppen wie die Benzylgruppe und Phenylethylgruppe ein. Das Kohlenstoffatom, an das R¹ bindet (das Kohlenstoffatom an der Position 2 im Benzolactamring) ist ein asymmetrischer Kohlenstoff, bei dem bezüglich R¹ zwei Konfigurationen möglich sind. In der Annahme, daß die 8 bis 10-gliedrige Ringstruktur eine planare chemische Struktur ist, die durch die obige allgemeine Formel (I) repräsentiert wird, kann R¹ entweder die Konfiguration über- oder unterhalb der Ebene einnehmen. Beide Stereoisomere fallen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung. Gleichermaßen ist das Kohlenstoffatom, das benachbart zu dem Stickstoffatom der Amid-Gruppe (-NH-CO-) in der 8 bis 10-gliedrigen Ringstruktur ist und mit der Hydroxymethylgruppe (-CH&sub2;OH) (das Kohlenstoffatom an der Position 5 im Benzolactamring) substituiert ist, auch ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Daher kann die Hydroxymethylgruppe entweder in der Konfiguration oberhalb oder unterhalb der Ebene liegen, vorausgesetzt, daß die 8 bis 10- gliedrige Ringstruktur eine Ebene in der chemischen Struktur ist, die durch die obige allgemeine Formel (I) repräsentiert wird. Beide Stereoisomere fallen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung. Zusätzlich fallen alle Mischungen dieser Stereoisomere in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung. Vorausgesetzt, daß die 8 bis 10-gliedrige Ringstruktur eine Ebene in der chemischen Struktur ist, die durch die obige allgemeine Formel (I) repräsentiert wird, werden die Verbindungen, dessen R¹-Rest und die Hydroxymethylgruppe, die an das Kohlenstoffatom der Position 5 gebunden ist, sich auf der gleichen Seite der Ebene befinden, manchmal als Epimere bezeichnet.
  • R² repräsentiert eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe. Beispielsweise können unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppen, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome besitzen, benutzt werden. Niedere Alkylgruppen wie Methylgruppe oder Ethylgruppe werden bevorzugt, wobei die Methylgruppe besonders bevorzugt wird. Zusätzlich werden Alkylgruppen wie solche, die 8 bis 12 Kohlenstoffatome besitzen, als R² bevorzugt, wobei R¹ eine niedere Alkylgruppe wie Isopropylgruppe, Isobutylgruppe oder t-Butylgruppe ist, und wobei beide Substituenten, die von R³ und R&sup4; repräsentiert werden, Wasserstoffatome sind, oder alternativ, eines oder beide dieser Reste niedere Alkylgruppen sind. Beispiele solcher Gruppen schließen zum Beispiel n-Octylgruppen, n-Nonylgruppen und n-Decanylgruppen ein.
  • R³ und R&sup4; repräsentieren unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe. Beispiele dieser Alkylgruppen schließen beispielsweise unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppen ein, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome besitzen, wobei Alkylgruppen, die 8 bis 12 Kohlenstoffatome besitzen, bevorzugt werden. Unverzweigte Decanylgruppen werden besonders bevorzugt. R&sup4; ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, während R³ eine Alkylgruppe ist, die 8 bis 12 Kohlenstoffatome besitzt. In dem Fall, in dem die Positionen der Substituenten Alkylgruppen besitzen, die aus 8 bis 12 Kohlenstoffatomen be stehen, ist R³ nicht in besonderer Weise begrenzt. Wenn zum Beispiel, das Stickstoffatom an der Position 1 des Benzolactamringes eine Aminogruppe am Phenylring ist, ist R³ vorzugsweise in der m- oder p-Position zur Aminogruppe plaziert. Substanzen, wobei beide, R³ und R&sup4;, Wasserstoffatome sind, werden ebenfalls bevorzugt.
  • Weiterhin, wenn R³ und R&sup4; an der Phenylgruppe benachbart sind, können sie miteinander verbunden werden, um einen Cycloalkylring zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen der Phenylgruppe, an die R³ und R&sup4; gebunden sind, zu bilden. Der Cycloalkylring kann vorzugsweise ein 5 bis 7-gliedriger Ring sein, wobei ein 6-gliedriger Ring besonders bevorzugt wird. Der Cycloalkylring kann mit ein oder mehreren niederen Alkylgruppen substituiert werden. Ein Beispiel solcher Alkylgruppen schließen die Methylgruppe ein. Beispielsweise können die beiden Kohlenstoffatome, die im Cycloalkylring enthalten sind und direkt benachbart sind, und direkt an die Phenylgruppe binden, von 4 Methylgruppen substituiert sein. Die Substanzen, wobei R¹ eine Isopropylgruppe, R² eine Methylgruppe, R³ und R&sup4; beide Wasserstoffatome sind, und n 2 oder 3 ist, sowie deren Epimere, werden ausgeschlossen.
  • Unter den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die Formel (I) repräsentiert werden, werden solche bevorzugte Substanzen eingeschlossen, die in der folgenden Tabelle 1 aufgelistet werden und mit ihren chemischen Strukturen dargestellt werden. Der Schutzbereich der vorliegenden Erfindung wird jedoch nicht durch diese Substanzen begrenzt. Tabelle 1
  • Beispiele der Herstellungsmethoden für Benzolactam-Derivate der vorliegenden Erfindung werden in den Schemata weiter unten bezüglich der Substanz der obigen allgemeinen Formel gezeigt, wobei n = 1; R¹ = -CH(CH&sub3;)&sub2;; R² = -CH&sub3;; R³ = -n-C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub1;; R&sup4; = H(BL-V8-310), und der Substanz, wobei n = 2; R¹ = -CH(CH&sub3;)&sub2;; R² = -CH&sub3;; R³ = -n-C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub1;; R&sup4; = H(BL-V9-310) ist. Die Substanzen der vorliegenden Erfindung und die Methoden zur Herstellung derselben werden jedoch nicht durch diese Herstellungsbeispiele begrenzt. Detaillierte Erklärungen über die Präparationen der obigen Substanzen und anderer Substanzen werden im Abschnitt "Beispiele der technischen Ausführung" angegeben.
  • Die Reaktionsbedingungen in den Methoden sind die folgenden:
  • a) CH&sub3;CONHCH(COOC&sub2;H&sub5;)&sub2;, NaH/DMF;
  • b) C&sub9;H&sub1;&sub9;P&spplus;Ph&sub3;Br&supmin;; n-BuLi/THF;
  • c) HCl/AcOH; d) SOCl&sub2;/EtOH; e) Boc&sub2;O/CH&sub2;Cl&sub2;; f) LiBH&sub4;/THF;
  • g) H&sub2;,Pd-C/EtOH; h) HCOOH, AcOH; i) BH&sub3;/THF;
  • j) Triflat von Benzyl-DL-α-hydroxyisovalerat, 2,6-Lutidine/CH&sub2;Cl&sub2;;
  • k) N-Hydroxysuccinimide, DCC/CH&sub3;CN;
  • l) CF&sub3;COOH/CH&sub2;Cl&sub2;; m) aq. NaHCO&sub3;/CH&sub3;COOEt;
  • n) OHCH&sub2;CH&sub2;OH, TsOH/Toluol; o) PPh&sub3;/Toluol;
  • p) K&sub2;CO&sub3;/DMF;
  • q) Pyridinium p-Toluolsulphonate/Acetone, H&sub2;O
  • Die Benzolactam-Derivate der vorliegenden Erfindung haben eine ausgezeichnete antiretrovirale Aktivität und verringerte Nebenwirkungen wie zum Beispiel Cytotoxizität. Daher sind antiretrovirale Agenzien umfassend die Benzolactam- Derivate der vorliegenden Erfindung als aktiver Wirkstoff zur vorbeugenden und therapeutischen Behandlung von retroviralen Infektionskrankheiten wie AIDS geeignet.
  • Die Substanzen der Formel (I) können per se als antiretrovirale Agenzien der vorliegenden Erfindung benutzt werden. Wenn die antiretroviralen Substanzen der vorliegenden Erfindung Säugetieren einschließlich dem Menschen zur therapeutischen und/oder vorbeugenden Behandlung von Krankheiten solche wie AIDS, oral oder parenteral verabreicht werden, wird bevorzugt eine pharmazeutische Komposition verabreicht, die durch Hinzufügung von pharmakologisch und pharmazeutisch akzeptablen Zusätzen zu der Substanz der Formel (I) hergestellt werden. Solche pharmazeutischen Kompositionen können von einem normalen Fachmann abhängig von den Zwecken und Behandlungsmethoden ausgewählt werden. Beispiele oral verabreichbarer pharmazeutischer Kompositionen schließen zum Beispiel Pulver, Tabletten, Granula, verfeinertes Granula, Lösungen und Sirup ein. Beispiele von pharmazeutischen Kompositionen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, schließen beispielsweise Injektionen, Tropfinfusionen, externe Präparationen, Zäpfchen, Nasentropfen und Ohrentropfen ein.
  • Für pharmazeutische Kompositionen, die geeignet für orale, perkutane oder transmukosale Verabreichung geeignet sind, werden pharmakologische und pharmazeutisch akzeptable Zusätze zum Beispiel Zusätze, beispielsweise Glucose, Lactose, D-Mannitol, Stärke und kristalline Cellulose; Desintegratoren oder Desintegrationsbeschleuniger, zum Beispiel Carboxymethylcellulose, Stärke und Kalziumcarboxymethylcellulose; Bindemittel zum Beispiel Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Gelatine; Lubrikantien beispielsweise Magnesiumstearat und Talk; Beschichtungsmittel beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Saccharose, Polyethylenglycol und Titanoxid; Grundstoffmaterialien beispielsweise Vaseline, flüssiges Paraffin, Polyethylengly col, Gelatine, Kaolin, Glycerin, reines Wasser und gehärtetes Fett; Treibmittel beispielsweise Flons, Diethyläther und komprimierte Gase; Haftmittel beispielsweise Natriumpolyacrylat, Polyvinylalkohol, Methylcellulose, Polyisobutylene und Polybuten; und Grundstoffen beispielsweise Baumwollstoff und Kunststoffblätter, benutzt werden.
  • Für pharmazeutische Kompositionen, die als Injektionen oder Tropfinfusionen geeignet sind, können pharmazeutische Zusätze beispielsweise Lösungsmittel oder Lösungsbeschleuniger, die wäßrige Injektionen oder Injektionen, die vor Gebrauch aufgelöst werden, bereitstellen, beispielsweise destilliertes Wasser für Injektionen, physiologische Kochsalzlösung und Propylenglycol; isotonische Substanzen beispielsweise Glucose, Natriumchlorid, D-Mannitol und Glycerin; pH-einstellende Substanzen beispielsweise anorganische Säuren, organische Säuren, anorganische Basen und organische Basen benutzt werden.
  • Die Dosen der retroviralen Agenzien der vorliegenden Erfindung können in geeigneter Weise von einem Fachmann ausgewählt werden, abhängig beispielsweise von dem Typ der retroviralen Infektionskrankheit, der vorgebeugt oder die behandelt werden soll, oder dem Alter oder dem Zustand des Patienten. Im allgemeinen wird eine Dosis für einen Erwachsenen bei ungefähr 0,1 bis 100 mg pro Tag liegen.
    • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird anhand von Beispielen eingehender erklärt. Der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung wird jedoch nicht durch diese Beispiele begrenzt.
    • Beispiel 1: Herstellung von (±)-BL-V8-310 und (±)-epi-BL-V8-310
  • Terephthalaldehyde (25,0 g) wurde in Wasser (20 ml) und Ethanol (80 ml) suspendiert. Pd/C (220 mg) wurde zu der Suspension zugegeben und danach Wasserstoffgas (4,3 l) eingeführt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde konzentriert um p-Hydroxymethylbenzaldehyde (25,2 g) zu erhalten. Das Produkt wurde in Toluol (100 ml) und 48% HBr (50 ml) gelöst und die Lösung wurde für zwei Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und danach wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet, und danach wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus n-Hexan rekristallisiert um farblose Nadeln zu ergeben (37,5 g, Ausbeute: 82%). Schmelzpunkt: 97,5-98,0ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub8;H&sub7;OBr
  • berechnet N: 0,00%; C: 48,27%; H: 3,54%
  • gefunden N: 0,00%; C: 48,19%; H: 3,49%
  • KNO&sub3; (11,65 g) wurde bei 0ºC zu konzentrierter Schwefelsäure (200 ml) zugegeben und die Mischung für eine Stunde gerührt. Die oben erhaltene Bromverbindung (22,29 g) wurde zu dieser Lösung bei 0ºC zugegeben und für weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde langsam in ein großes Volumen Eiswasser gegossen und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und dann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/n-Hexan rekristallisiert, um farblose Nadeln zu ergeben (20,14 g, Ausbeute: 74%). Schmelzpunkt 77,5 bis 78,0ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub8;H&sub4;NOBr
  • berechnet N: 5,74% C: 39,37% H: 2,48%
  • gefunden N: 5,46% C: 39,53% H: 2,44%
  • NaH (1,61 g) wurde in einen 500-ml-Dreihalskolben gegeben und dreimal mit n-Hexan gewaschen. Hexan wurde unter verringertem Druck entfernt und nach Ersetzen mit einer Argongasatmosphäre wurde DMF (50 ml) zugegeben und NaH suspendiert. Malonsäure-Diethylacetoamide (9,00 g) wurde in DMF (40 ml) gelöst und zu der Reaktionsmischung bei 0ºC zugegeben. Nach Beendigung der Gaserzeugung wurde die oben erhaltene Nitroverbindung (9,93 g) in DMF (50 ml) gelöst und zu der Reaktionsmischung zugegeben und bei Raumtemperatur für weitere 2,5 Stunden gerührt. Nach Verdampfen des DMF unter verringertem Druck wurde zwei 2 N HCl zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und danach das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde chromatographisch über eine Silicagelsäule aufgereinigt, um ein blaß gelbes Pulver zu erhalten (14,95 g, Ausbeute: 98%).
    • Hochauflösendes MS:
  • C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub8;
  • berechnet: 380,1219
  • gefunden: 380,1217
  • n-Nonyltriphenylphosphoniumbromid (4,47 g) wurde in THF (30 ml) gelöst und die Lösung in einen Dreihalskolben, der mit Argon substituiert wurde, gegossen. Die Lösung wurde auf 0ºC gekühlt und danach wurde n-Butyllithium (9,5 mmol) zu der Lösung zugegeben. Das Rühren wurde bei 0ºC für 90 Minuten fortgesetzt und danach wurde die Lösung auf -78ºC gekühlt. Eine Lösung des obigen Produktes (2,18 g) in THF (10 ml) wurde zu der Lösung tropfenweise zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung bei -78ºC für 90 Minuten und dann bei 0ºC für 2 Stunden reagieren. Danach wurde die Reaktion gestoppt, indem eine kleine Menge 2 N HCl zugegeben wurde. Nachdem THF durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt wurde, wurde 2 N HCL zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und dann das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie aufgereinigt (Lösungsmittel: Ethylacetatln-Hexan = 1 : 1), um das gewünschte Produkt zu erhalten (1,07 g; Ausbeute: 56%).
  • Das obige Olefinprodukt (4,42 g) wurde in einer Mischung aus Essigsäure (20 ml) und konzentrierter Salzsäure (10 ml) gelöst und die Mischung wurde vorsichtig für 7 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, um ein teeriges Aminosäureprodukt zu erhalten. Ethanol (50 ml) wurde über ein Trockeneis/Acetonbad gekühlt und bei einer Temperatur unter -20ºC gehalten und das Thionylchlorid (12 g) wurde langsam tropfenweise zugegeben. Die obige Aminosäure wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt wurde, wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zu dem Rückstand zugefügt und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und dann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und danach das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst (100 ml) und nach dem Zufügen von Boc&sub2;O im Überschuß wurde die Lösung über Nacht stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und über eine Silicagelsäulenchromatographie aufgereinigt (Lösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1 : 1).
  • Die erhaltene Substanz wurde in THF (90 ml) gelöst und LiBH&sub4; (1,42 g) wurde zu der Lösung zugegeben und bei Raumtemperatur weiter gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde vorsichtig in Eiswasser gegeben und die Mischung extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit 10%iger wäßriger Zitronensäure, Wasser und dann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und danach das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie aufgereinigt (Lösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1 : 1), um ein farbloses Öl zu erhalten (2,32 g, Ausbeute: 59%).
  • Die oben erhaltene Hydroxylverbindung (2,32 g) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und 10% Pd/C (200 mg) wurde zu der Lösung zugegeben und für weitere 7 Stunden unter einer Wasserstoffgasatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das erhaltene Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde aus n-Hexan rekristallisiert, um farblose Prismen zu erhalten (2,04 g, Ausbeute: 94%). Schmelzpunkt 72-73ºC.
    • Hochauflösendes MS:
  • C&sub2;&sub4;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub3;
  • berechnet: 406,3195
  • gefunden: 406,3179
  • Eine Mischung aus Ameisensäure (1,21 g) und Acetanhydrid (2,60 g) wurde für 2 Stunden auf 60-70ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC gekühlt und danach wurde eine Lösung des oben erhaltenen reduzierten Produktes (2,04 g) in THF (30 ml) zu der Mischung zugegeben und bei Raumtemperatur für weitere 6 Stunden gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde zu dem Rückstand eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie aufgereinigt (Lösungsmittel: Ethylacetatln-Hexan = 1 : 1), um ein Ameisensäureester als blaß gelbes Öl zu erhalten (1,75 g, Ausbeute: 90%).
  • Der oben erwähnte Ameisensäureester (1,61 g) wurde in THF (100 ml) aufgelöst. Eine 1,0 M Lösung aus BH&sub3; in TMF (16 ml) wurde zu dieser Lösung zugegeben und die Mischung wurde bei 0ºC für 4 Stunden gerührt. Nachdem das überschüssige BH&sub3; durch Zugabe eines kleinen Volumens 10%iger wäßriger Zitronensäure inaktiviert wurde, wurde die Reaktionsmischung unter verringertem Druck konzentriert. Eine 10%ige wäßrige Zitronensäurelösung wurde zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und danach das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie aufgereinigt (Lösungsmittel: Ethylacetatln-Hexan = 1 : 2) und aus Ethylacetatln-Hexan rekristallisiert, um farblose Prismen zu ergeben (1,30 g, Ausbeute: 89%). Schmelzpunkt 72 bis 73ºC.
    • Hochauflösendes MS:
  • C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub3;
  • berechnet: 420.3352
  • gefunden: 420.3315
  • (±)-Benzyl 3-Methyl-2-Trifluoromethylsulfonyl-oxobutanoat wurde aus (DL)-Val gemäß der Methode von Kogan et al. präpariert (Kogan, T. P., Somers, T. C., Venuti, M. C., Tetrahedron, 1990, 6623).
  • Die oben erwähnte reduzierte Verbindung (1,27 g) wurde in einer Mischung aus Dichlorethan (30 ml) und 2,6-Lutidine (1,05 g) gelöst und danach wurde Triflat (1,84 g) zu der Mischung zugegeben und für 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde über Silicagelsäulenchromatographie aufgereinigt (Methylenchlorid/Ethylacetat = 20 : 3), um ein farbloses Öl zu ergeben (1,62 g, Ausbeute: 80%).
  • Das obige Produkt (949 mg) wurde in Methanol (120 ml) gelöst. Pd/C (145 mg) wurde zu der Lösung zugegeben und für 5 Stunden unter Wasserstoffgasatmosphäre weiter gerührt. Nachdem das Pd/C durch Filtration entfernt wurde, wurde das Filtrat konzentriert. Die erhaltene carboxylische Säure und N-Hydroxysuccinimide (400 mg) wurden in Acetonitril (20 ml) gelöst. Eine DCC (336 mg) Lösung in Acetonitril (5 ml) wurde zu dieser Lösung zugegeben und weiter bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat resuspendiert. Nachdem unlöslische Substanzen durch Filtration entfernt wurden, wurde das Filtrat konzentriert.
  • Danach wurde der Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie unterworfen (Lösungsmittel: Ethylacetat/Methylenchlorid = 1 : 5), um ein farbloses Öl zu erhalten (917 mg, Ausbeute: 96%).
  • Die oben erhaltene Verbindung (1,28 g) wurde in CH&sub3;Cl (35 ml) gelöst und TFA (18 ml) wurde bei 0ºC zu der Lösung zugegeben und bei Raumtemperatur für zwei Stunden weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 2 l Ethylacetat gelöst. Gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (120 ml) wurde zu der Lösung hinzugegeben und nach Inkubation unter Rückfluß für 6 Stunden wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur gekühlt und die wäßrige Phase entfernt. Die organische Phase wurde mit einem kleinen Volumen gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie aufgereinigt (Lösungsmittel: Ethylacetat), um (±)-BL-V8-310 (394 mg, Ausbeute: 48%) und (±)-epi-BL-V8-310 zu ergeben (359 mg, Ausbeute: 45%).
  • (±)-BL-V8-310: farblose Nadeln, Schmelzpunkt 107-108ºC
    • Elementaranalyse:
  • C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub2;
  • berechnet N: 6,96% C: 74,58% H: 10,51%
  • gefunden N: 7,14% C:74,57% H: 10,68%
  • (±)-epi-BL-V8-310: farblose Flocken, Schmelzpunkt 117-118ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub2;
  • berechnet N: 6,96% C: 74,58% H: 10,51%
  • gefunden N: 7,11% C: 74,33% H: 10,68%
    • Beispiel 2: Herstellung von (-)-BL-V8-310 und (-)-epi-BL-V8-310
  • (+)-Benzyl 3-Methyl-2-Trifluormethylsulfonyl-oxobutanoate wurde aus (D)-Val gemäß der oben erwähnten Methode von Kogan et al hergestellt. Aus der reduzierten Verbindung (C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub3;, 154 mg) wurde eine Benzylverbindung in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt (205 mg, Ausbeute: 90%) und dann (-)- BL-V8-310 (55 mg; Ausbeute: 42%) und (-)-epi-BL-V8-310 (43 mg) erhalten.
  • (-)-BL-V8-310: farbloses Öl, [α]²²D = -278,2º (c = 0,64, CHCl&sub3;)
  • (-)-epi-BL-V8-310: farbloses Öl, [α]²²D = -140,3º (c = 0,75, CHCl&sub3;)
    • Beispiel 3: Herstellung von (+)-BL-V8-310 und (+)-epi-BL-V8-310
  • (-)-Benzyl 3-Methyl-2-Trifluormethylsulfonyl-oxobutanoate wurde aus (L)-Val gemäß der oben erwähnten Methode von Kogan et al. hergestellt. Aus der reduzierten Verbindung (C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub3;, 168 mg) wurde eine Benzylverbindung (184 mg) in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt (Ausbeute: 75%) und dann (+)- BL-V8-310 (52 mg, Ausbeute: 49%) und (+)-epi-BL-V8-310 (51 mg, Ausbeute: 48%) erhalten.
  • (+)-BL-V8-310: farbloses Öl, [α]²²D = +280,3º (c = 0,61, CHCl&sub3;)
  • (+)-epi-BL-V8-310: farbloses Öl, [α]²²D = +137,1º (c = 0,70, CHCl&sub3;)
    • Beispiel 4: Herstellung von (±)-BL-V9-310 und (±)-epi-BL-V9-310
  • Eine Nitroverbindung (C&sub8;H&sub4;NOBr, 10,19 g) wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. 1,2-Ethandiol (7,41 g) und p-Toluolsulfonsäure (10 mg) wurde in Toluol (100 ml) gelöst und die Lösung für 3,5 Stunden unter Rückfluß gehalten, während das Wasser durch azeotrope Destillation mittels einer Dean-Stark-Falle entfernt wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und danach nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nachdem die Lösung über MgSO&sub4; getrocknet wurde, wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchomatographie aufgereinigt (Lösungsmittel: Methylenchlorid), um eine. Acetalverbindung zu erhalten (11,64 g, Ausbeute: 97%).
  • Die erhaltene Acetalverbindung (6,90 g) wurde in Toluol (60 ml) gelöst und nach Zugabe von Triphenylphosphin (6,90 g) wurde die Mischung für zwei Tage unter Rückfluß erhitzt. Das entstandene Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und mit einem kleinen Volumen Toluol gewaschen, um ein weißes Pulver zu erhalten (8,35 g, Ausbeute: 63%). Schmelzpunkt 230-235ºC (Zerfall).
    • Elementaranalyse:
  • C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub5;NO&sub4;PBr
  • berechnet N: 2,58% C: 61,10% H: 4,58%
  • gefunden N: 2,40% C: 61,30% H: 4.57%
  • N-Boc-O-t-Butylserinmethylester (2,96 g) wurde in wasserfreiem Toluol (140 ml) gelöst und die Lösung wurde auf -60ºC gekühlt. 1,5 Mol Diisobutylaluminiumhydrid (16 ml) wurde langsam tropfenweise zu der Lösung zugegeben und weiter bei -60ºC für eine Stunde gerührt. Nach dem Zusatz einer 10%igen wäßrigen Zitronensäurelösung (30 ml) wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und mit einer 10%igen wäßrigen Zitronensäurelösung (100 ml) gemischt. Die wäßrige Phase wurde entfernt und die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und danach das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie aufgereinigt (Lösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1 : 1), um ein farbloses Öl (2,03 g, Ausbeute 77%) zu erhalten.
  • Die oben erwähnte Verbindung (7,49 g) wurde in DMF (50 ml) gelöst, Kaliumcarbonat (1,80 g) zu der Lösung zugegeben und weiter bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. OHC-CH(NHBoc)CH&sub2;OC(CH&sub3;)&sub3; (2,99 g) gelöst in DMF (20 ml) wurde zu der Lösung zugegeben und man ließ die Mischung bei 95ºC für 7 Stunden reagieren. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt und eine 10%ige wäßrige Zitronensäurelösung wurde zu dem Rückstand zugegeben und dann die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und danach das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie aufgereinigt (Lösungsmittel: Ethylacetatln-Hexan = 1 : 3), um eine cis-Verbindung (1,91 g) und eine trans-Verbindung (3,00 g) zu erhalten. Die totale Ausbeute war 92%.
  • cis-Verbindung: blaß gelbe Nadeln, Schmelzpunkt 71-72ºC
    • Elementaranalyse:
  • C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub7;
  • berechnet N: 6,42% C: 60,54% H: 6,42%
  • gefunden N: 6,33% C: 60,32% H: 6,33 %
  • trans-Verbindung: blaß gelbes Öl
    • Hochauflösende MS:
  • C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub7;
  • berechnet 436.2210
  • gefunden 436,2254
  • Die obige Ketalverbindung (cis-Verbindung, 2,85 g) und Pyridinium-p- Toluolsulfonat (0,98 g) wurden in Aceton (40 ml) und Wasser (3 ml) gelöst und die Mischung für 15 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und danach das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie aufgereinigt (Lösungsmittel: Ethylacetatln-Hexan = 1 : 2) um eine Benzaldehydverbindung als blaß gelbe Prismen (cis-Verbindung, 2,03 g, Ausbeute: 79%) zu erhalten. Schmelzpunkt 103-104ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub2;O
  • berechnet N: 7,19% C: 61,21% H: 7,19%
  • gefunden N: 7,07% C: 61,22% H: 7,29%
  • Auf ähnliche Weise, wie oben beschrieben, wurde ein Benzaldehydverbindung (trans-Verbindung) aus der Ketalverbindung (trans-Verbindung, 3,00 g) als blaß gelbes Öl (1,78 g, Ausbeute: 66%) erhalten.
    • Hochauflösendes MS:
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub6;
  • berechnet: 392,1947
  • gefunden: 392,1956
  • In einer ähnlichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde die Decenylverbindung, wobei -CH=CH-CH(NHBoc) eine Cis-Konfiguration besitzt, als blaß gelbes Öl (758 mg, Ausbeute: 48%) aus n-Nonyltriphenylphosphoniumbromid (1,97 g) und der obigen Benzaldehydverbindung (cis-Verbindung 589 mg) erhalten. Gleichermaßen wurde die Decenylverbindung, wobei -CH=CH-CH(NHBoc) eine trans-Konfiguration besitzt, aus n-Nonyltriphenylphosphoniumbromid (2,95 g) und der obigen Benzaldehyd-Verbindung (trans-Verbindung, 1,78 g) als blaß gelbes Öl (1,10 g, Ausbeute: 48%) erhalten.
  • Auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde die reduzierte Verbindung als farbloses Öl (613 mg, Ausbeute: 84%) aus der obigen Nonylverbindung (758 mg), wobei -CH=CH-CH(NHBoc) eine cis-Konfiguration besitzt, erhalten, wobei die Doppelbindung in der Seitenkette reduziert wurde.
    • Hochauflösendes MS:
  • C&sub3;&sub0;H&sub5;&sub2;N&sub2;O&sub3;
  • berechnet 490.4134
  • gefunden 490,4120
  • In ähnlicher Weise, wie in Beispiel 1, wurde eine Benzylverbindung als farbloses Öl (1,20 g, Ausbeute: 95%) aus der obigen reduzierten Verbindung (913 mg) erhalten. Zusätzlich wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 eine Succinylimid- Verbindung als blaß gelbes Öl (1,11 g, Ausbeute: 78%) aus der obigen Benzylverbindung (1,40 g) erhalten, und danach in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 (±)-BL-V9-310 (134 mg, Ausbeute: 20%) und (±)-epi-BL-V9-310 (112 mg, Ausbeute: 17%) aus der obigen Succinylimid-Verbindung (1,11 g) erhalten. (±)-BL-V9-310: farbloses Öl.
    • Hochauflösendes MS:
  • C&sub3;&sub0;H&sub5;&sub2;N&sub2;O&sub2;
  • berechnet 416.3402
  • gefunden 416,3442
  • (±)-epi-BL-V9-310: farblose Nadeln, Schmelzpunkt: 146,5ºC
    • Elementaranalyse:
  • C&sub3;&sub0;H&sub5;&sub2;N&sub2;O&sub2;
  • berechnet N: 6,72% C: 74,95% H: 10,64%
  • gefunden N: 6,87% C: 75,02% H: 10.87%
    • Beispiel 5 Herstellung von (±)-BL-V8 und (±)-epi-BL-V8
  • DMF (100 ml) wurde zu NaH (5 g) zugegeben und mit n-Hexan gewaschen, und danach eine Suspension von Malonsäure-Diethylacetoamid (27 g) in DMF (50 ml) zu der Lösung hinzugegeben. Eine Lösung aus o-Nitrobenzylbromid (27 g) in DMF (50 ml) wurde zu der obigen Mischung bei 0ºC zugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und die Präzipitate wurden durch Filtration gesammelt und in Methylenchlorid gelöst. Nach der Trocknung wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/Hexan rekristallisiert, um blaß gelbe Nadeln (31,1 g, Ausbeute: 71%) zu erhalten. Schmelzpunkt 103-104ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub7;
  • berechnet N: 7,95% C: 54, 54% H: 5,72%
  • gefunden N: 8,06% C: 54,66% H: 5,64%
  • Die obige Verbindung (30,5 g) wurde für 70 Minuten in einer wäßrigen Lösung (150 ml) aus NaOH (17,3 g, 5 Äquivalente) unter Rückfluß gehalten und danach wurde die Mischung gekühlt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure angesäuert und die Präzipitate wurden durch Filtration gesammelt. Die Präzipitate wurden mit einem kleinen Volumen gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und bei 80ºC für 4 Stunden unter verringertem Druck getrocknet. Die erhaltene Deesterifizierte Verbindung wurde in Wasser (100 ml) gelöst und die Lösung für 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Danach wurden die Präzipitate durch Filtration gesammelt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über P&sub2;O&sub5; bei 80ºC für 6 Stunden unter verringertem Druck getrocknet. SOCl&sub2; (23 ml) wurde langsam zu wasserfreiem Ethanol (100 ml) bei -10ºC zugegeben und die Mischung bei -10ºC für 10 Minuten belassen. Die obige Aminosäure wurde als Feststoff zu dieser Lösung hinzu gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde und danach bei 60ºC für 3 Stunden gerührt und danach das Ethanol durch Verdampfen bei 60ºC unter verringertem Druck entfernt. Natriumcarbonat und Wasser wurden zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nach Verdampfen des Ethylacetates wurde der erhaltene Rückstand in Ethanol gelöst und nach Behandlung mit Aktivkohle wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Lösungsmittel: Methylenchlorid/Ethylacetat = 8 : 1) aufgereinigt, um eine Esterverbindung (14,8 g, Ausbeute: 61%) zu erhalten. Schmelzpunkt: 72-74ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub5;
  • berechnet N: 9,99% C: 55,71% H: 5,75%
  • gefunden N: 9,99% C: 55,83% H: 5,70%
  • Die obige Esterverbindung (14,5 g) wurde in Ethanol, das mit Salzsäure (200 ml) gesättigt wurde, gelöst und die Lösung wurde für 48 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Zugabe von Ether und nach Kühlen wurden die gebildeten Präzipitate durch Filtration gesammelt und ausreichend mit Ether gewaschen, um eine Substanz, deren Aminogruppen nicht geschützt sind, (Hydrochlorid) als farblose Nadeln (12,3 g, Ausbeute: 86%) zu erhalten. Schmelzpunkt 204ºC (Zerfall).
  • Das oben erhaltene Hydrochlorid (12 g) wurde in Wasser (100 ml) gelöst und nach Zugabe von Natriumhydrogencarbonat im Überschuß wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über MgSO&sub4; wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen bei unter 40ºC entfernt, um eine freie Aminoverbindung (9,8 g) zu erhalten. Das erhaltene Produkt (9,06 g) wurde in einer Mischung aus Wasser (40 ml) und Dioxan (40 ml) gelöst und nach der Zugabe von Natriumhydrogencarbonat (8 g, 2,5 Äquivalente) wurde Boc-N&sub3; (10,9 g, 2 Äquivalente) zu der Mischung zugegeben. Die Mischung wurde bei 45-50ºC für 40 Stunden gerührt und ein Luftkühlapparat eingesetzt. Danach wurden Boc-N&sub3; (5,4 g, 1 Äquivalent) und Natriumhydrogencarbonat (4 g, 1 Äquivalent) zugegeben und die Reaktion für 24 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde fast bis zur Trockne unter verringertem Druck konzentriert und danach wurde Wasser (200 ml) zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit 0,5 M wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, 0,5 M wäßriger Zitronensäurelösung und danach mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der erhalten Rückstand wurde aus Benzol rekristallisiert, um eine Verbindung, die durch Boc geschützte Aminogruppen besitzt, als blaß gelbe Nadeln (10,73 g; Ausbeute: 83%) zu erhalten. Schmelzpunkt 97,5-99ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub6;
  • berechnet N: 8,28% C: 56,80% H: 6,55%
  • gefunden N: 8,40% C: 56,60% H: 6,56%
  • Die obige Boc-Verbindung (10,5 g) wurde in THF (150 ml) gelöst und LiBH&sub4; (1,5 g) wurde zu der Lösung bei 0ºC zugegeben und bei 0ºC für 1 Stunde und danach zusätzlich bei Raumtemperatur für 3 Stunden weiter gerührt. Danach wurde Wasser (200 ml) vorsichtig zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt, um eine Hydroxymethylverbindung (8,73 g, Ausbeute: 96%) zu erhalten.
  • Schmelzpunkt 105-106,5ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub5;
  • berechnet N: 9,45% C: 56,75% H: 6,80%
  • gefunden N: 9,24% C: 56,72% H: 6,80%
  • Die oben erhaltene Verbindung (4,5 g) wurde in Ethylacetat/1 % H&sub2;O (400 ml) gelöst und danach 10% Pd/C (2,5 g) zu der Lösung zugegeben. Wasserstoffgas wurde bei einem Druck von 1 atm eingeführt und die Mischung wurde einer katalytischen Hydrierung bei Raumtemperatur für 2 Stunden unterworfen. Das Pd/C wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde aus Benzol rekristallisiert, um eine Anilinverbindung als farblose Blättchen (3,9 g, Ausbeute: 96%) zu erhalten. Schmelzpunkt 130,5-131,5ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;
  • berechnet N: 10,52% C: 63,14% H: 8,33%
  • gefunden N: 10,34% C: 63,44% H: 8,17%
  • Die obige Verbindung (3,6 g) wurde in Benzol (80 ml) gelöst und Methyl-2- Oxoisovalerat (4,4 g, 2,5 Äquivalente) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Bedingungen der azeotropen Destillation unter einer Argonatmosphäre für 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Methyl-2-Oxoisovalerat (1,76 g) wurde zu der Mischung zugegeben und für weitere 18 Stunden unter Rückfluß gehalten. Benzol und Methyl 2-Oxoisovalerat wurden unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde in THF (120 ml) gelöst. NaBH&sub3;CN (1,7 g, 2 Äquivalente) wurden zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck auf 20 ml bei Raumtemperatur konzentriert und nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit Zitronensäure angesäuert und für 2 weitere Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und dann das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie aufgereinigt (Lösungsmittel: Ethylacetat/Hexan = 1 : 3). Eine Mischung der erhaltenen Iminoverbindung und Enaminverbindung wurde in Methanol (300 ml) gelöst. 10% Pd/C (4 g) wurde zu der Lösung zugegeben und danach wurde Wasserstoffgas bei einem Druck von 1 atm eingeführt, um die katalytische Reduktion bei Raumtemperatur für 5 Stunden auszuführen. Ein einziges Reduktionsprodukt wurde erhalten, das über Silicagelsäulenchromatographie (Lösungsmittel: Ethylacetat/Hexan = 1 : 4) aufgereinigt wurde, um eine farblose Flüssigkeit (4,13 g, Ausbeute: 80%) zu erhalten.
  • Das obige Reduktionsprodukt (4,05 g) wurde in Methanol (50 ml) gelöst und nach Zugabe von 2 N Kaliumhydroxidlösung (25 ml, 5 Äquivalente) wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 24 Stunden belassen. Nachdem das Startmaterial auf TLC-Platten verschwand, wurde das Methanol durch Verdampfen bei 40ºC entfernt. Die Lösung wurde angesäuert durch Zugabe einer 10%igen wäßrigen Zitronensäurelösung und mit Ethylacetat extrahiert, um eine deesterifizierte Verbindung zu erhalten. Dieses Produkt wurde sofort in CH&sub3;CN gelöst (30 ml) und nach Zugabe von n-Hydroxysuccinimid (2,45 g, 2 Äquivalente) wurde die Lösung auf unter 0ºC gekühlt. Eine Lösung aus DCC (3,29 g, 1,5 Äquivalente) in CH&sub3;CN (10 ml) wurde zu der Lösung hinzugegeben und die Mischung wurde für 1 Stunde bei 0ºC und danach für 2 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Nach Verdampfen des CH&sub3;CN wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und unlöslicher Dicyclohexylharnstoff wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie (Lösungsmittel: Ethylacetat/Hexan = 1 : 1) aufgereinigt, um eine farblose Flüssigkeit zu erhalten (4,09 g, Ausbeute: 81%).
  • Die oben erhaltene Verbindung (4,05 g) wurde in Methylenchlorid (30 ml) gelöst und danach wurde CF&sub3;COOH (30 ml) zu der Lösung, die auf 0ºC gekühlt wurde, zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde nach Ersetzen mit einer Argonatmosphäre für 1 Stunde belassen. CF&sub3;COOH wurde unter verringertem Druck bei Raumtemperatur durch Verdampfen entfernt und nach Zugabe von Wasser (80 ml) wurde ein Überschuß (ungefähr bei Sättigung) von Natriumhydrogencarbonat zu der Mischung zugegeben. Nach der Zugabe von Ethylacetat (80 ml) wurde die 2-Phasen-Mischung für 1 Stunde gerührt und unter Rückfluß gehalten. Die Ethylacetatphase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie (Lösungsmittel: Ethylacetat/Methylenchlorid = 4 : 1) aufgereinigt, um zwei verschiedene zyklische Benzolactamisomere (totale Ausbeute 61%) zu erhalten.
  • Isomer A: 644 mg, farblose Prismen, Schmelzpunkt 191-193ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub1;&sub4;H&sub2;ON&sub2;O&sub2;
  • berechnet N: 11,28% C: 67,72% H: 8,12%
  • gefunden: N: 11,22% C: 67,81% H: 8,15%
  • Isomer B (Epi-Verbindung): 676 mg, farblose Prismen, Schmelzpunkt 187,5- 188,5ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;
  • berechnet N: 11,28% C: 67,72% H: 8,12%
  • gefunden N: 11,22% C: 67,81% H: 8,15%
  • Jedes der obigen Isomere (300 mg) wurde in Methanol aufgelöst (10 ml) und Natriumhydrogencarbonat (500 mg) wurde zu der Lösung zugegeben. Nach der Zugabe von CH&sub3;&sub1; (12 ml) wurde die Mischung für 85 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Verdampfen des Methanols und des CH&sub3;l wurde der Rückstand mit Wasser und Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie (Lösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 3 : 1) aufgereinigt.
  • (±)-BL-V8 : 206 mg (Ausbeute 65%), farblose Prismen, Schmelzpunkt 133-134ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;
  • berechnet N: 10,68% C: 68,67% H: 8,45%
  • gefunden N: 10,72% C: 68,61% H: 8,57%
  • (±)-epi-BL-V8 : 174 mg (Ausbeute: 55%), farblose Nadeln, Schmelzpunkt 155- 157ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;
  • berechnet N: 10,68% C: 68,67% H: 8,45%
  • gefunden N: 10,62% C: 68, 68% H: 8,69%
    • Beispiel 6: Herstellung von (-)-BL-V8-210 und (-)-epi-BL-V8-210
  • 2-Nitro-5-Methylbenzoesäure (20,2 g) wurde in Thionylchlorid (17,0 g) und wasserfreiem Benzol (50 ml) gelöst und die Lösung wurde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck durch Verdampfen entfernt und danach wurde wasserfreies Methanol zu dem Rückstand gegeben und für weitere 8 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck durch Verdampfen entfernt und danach wurde 2 N HCl zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit Ehtylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und danach mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat rekristallisiert, um eine Methylesterverbindung als farblose Plättchen (17,9 g, Ausbeute 82%) zu erhalten. Schmelzpunkt 75- 77ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub9;H&sub9;NO&sub4;
  • berechnet N: 7,18% C: 55,39% H: 4,65%
  • gefunden N: 7,41% C: 55,20% H: 4,43%
  • Die oben erhaltene Esterverbindung (20,1 g) wurde in einer Mischung aus Essigsäure (120 ml) und Acetanhydrid (120 ml) gelöst und auf -20ºC gekühlt. Während die Temperatur bei -20ºC gehalten wurde, wurde konzentrierte Schwefelsäure (40 ml) tropfenweise zu der Lösung zugegeben und danach wurde wasserfreie Chromsäure (30,4 g) in 2 g-Portionen zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC für 2 Stunden und danach bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt und danach in Eiswasser gegossen. Diese Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und danach das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/ n-Hexan rekristallisiert, um farblose Plättchen (18,2 g, Ausbeute: 78%) zu ergeben. Schmelzpunkt 196-199ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub9;H&sub7;NO&sub6;
  • berechnet N: 6,22% C: 48,01% H: 3,13%
  • gefunden N: 6,24% C: 47,89% H: 2,96%
  • Die oben erhaltene Verbindung (22,6 g) wurde in THF (450 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt und nach Zugabe von 10,0 M BH&sub3;SMe (16,0 ml) wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem eine kleine Menge Methanol zu der Reaktionslösung zugegeben wurde, wurde die Mischung für 10 Minuten unter Rückfluß gehalten und danach wurde das Lösungsmittel verdampft. Eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethylacetat/n-Hexan rekristallisiert, um eine Benzylalkoholverbindung als farblose Nadeln (19,2 g, Ausbeute: 91%) zu erhalten. Schmelzpunkt 52,5-53ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub9;H&sub9;NO&sub5;
  • berechnet N: 6,63% C: 51,19% H: 4,30%
  • gefunden N: 6,68% C: 51,34% H: 4,19%
  • Die oben erhaltene Verbindung (15,5 g) wurde in wasserfreiem Methylenchlorid (250 ml) gelöst und nach Zugabe von Pyridiniumchlorchromat (16,8 g) und Aluminiumoxid (21,1 g) wurde die Mischung für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gewöhnlichen Nachbehandlungen unterworfen und dann wurde das erhaltene Rohprodukt über Silicagelsäulenchromatographie aufgereinigt, um eine Benzaldehydverbindung als blaß gelbe Plättchen (14,4 g, Ausbeute: 94%) zu erhalten. Schmelzpunkt 74,5-75ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub9;H&sub7;NO&sub5;
  • berechnet N: 6,70% C: 51,68% H: 3,37%
  • gefunden N: 6,74% C: 51,66% H: 3,25%
  • n-Nonyltriphenylphosphoniumbromid (45,8 g) wurde in THF (800 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt und nach tropfenweiser Zugabe und Mischen von 1,6 M n-BuLi (30 ml), wurde die Mischung bei 0ºC für 40 Minuten gerührt. Die obige Verbindung (8,83 g) wurde zu der Lösung zugegeben und weiter bei 0ºC für 30 Minuten und danach bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden gerührt. Nach Zugabe einer kleinen Menge 2 N HCl wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt. 2 N HCl wurde zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und danach das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie (Lösungsmittel: Methylenchlorid/n-Hexan = 1 : 1) aufgereinigt, um eine Decenylverbindung als blaß gelbes Öl (11,3 g, Ausbeute: 84%) zu erhalten.
  • LiBH&sub4; (2,7 g) wurde in THF (500 ml) gelöst und nach Zugabe der obigen Verbindung (11,2 g) wurde die Mischung für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck durch Verdampfen entfernt und danach wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, 10%iger wäßriger Zitronensäurelösung, Wasser und danach mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und dann das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie (Lösungsmittel: Methylenchlorid/Ethylacetat = 10 : 1) aufgereinigt, um eine Hydroxymethylverbindung, dessen Methylester reduziert wurde, als blaß gelbes Öl (7,64 g, Ausbeute: 82%) zu erhalten.
  • NaH (1,20 g) wurde mit n-Hexan gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet. Nach dem Ersatz mit einer Argonatmosphäre wurde Toluol (40 ml) zu gegeben, um eine Suspension herzustellen. Eine Lösung der oben erhaltenen Substanz (0,64 g) in Toluol (80 ml) wurde zu der Suspension zugegeben. Einer Lösung aus p-Toluolsulfonylchlorid (5,75 g) in Toluol (50 ml) wurde weiter zu der Mischung zugegeben und danach wurde für 2 weitere Stunden bei 0ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine 10%ige wäßrige Zitronensäurelösung überführt und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und danach das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie (Lösungsmittel: Methylenchlorid/n-Hexan = 1 : 1) als blaß rotes Öl aufgereinigt (10,77 g, Ausbeute 92%), um eine Verbindung zu erhalten, deren Hydroxylgruppe tosyliert ist.
  • NaH (1,15 g) wurde mit n-Hexan gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet. Nach Ersatz mit einer Argonatmosphäre wurde das NaH in DMF (150 ml) suspendiert und nach Zugabe von Diethylacetoaminomalonat (6,67 g) wurde die Mischung für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung der oben erhaltenen Tosylverbindung (10,77 g) in DMF (100 ml) wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und für weitere 15,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ein kleines Volumen 2 N HCl wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck durch Verdampfen entfernt. 2 N HCL wurde zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und danach über MgSO&sub4; getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter verringertem Druck durch Verdampfen entfernt wurde, wurde der Rückstand über Silicagelsäulenchromatographie aufgereinigt (Lösungsmittel: Methylenchlorid/Ethylacetat = 10 : 1), um ein Malonsäureesterzusatz als blaß gelbe Prismen (9,12 g, Ausbeute: 77%) zu erhalten.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub7;
  • berechnet N: 5,71% C: 63,65% H: 7,81%
  • gefunden N: 5,74% C: 63,44% H: 7,90%
  • Die oben erhaltene Verbindung (9,12 g) wurde in einer Mischung aus Essigsäure (20 ml) und konzentrierter Salzsäure (50 ml) gelöst. Nach 24 stündigem Halten unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck durch Verdampfen entfernt, um eine Aminosäureverbindung zu erhalten. Wasserfreies Ethanol (100 ml) wurde auf -40ºC abgekühlt und zu dem Ethanol wurde tropfenweise Thionylchlorid (20,86 g) zugegeben und gemischt, während die Temperatur unter -20ºC gehalten wurde. Eine Lösung der oben erhaltenen Aminosäure in wasserfreiem Ethanol (40 ml) wurde bei -40ºC zu der Mischung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -40ºC für 1 Stunde und dann bei Raumtemperatur für weitere 30 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Rückstand hinzugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Methylenchlorid (200 ml) gelöst und nach Zugabe von Boc&sub2;O (5,04 g) wurde die Mischung für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie (Lösungsmittel: Methylenchlorid) aufgereinigt, um eine Ethylesterverbindung als blaß gelbes Öl (8,10 g, Ausbeute: 91%) zu erhalten, die eine Aminogruppe enthält, die durch eine Boc-Gruppe geschützt wird.
  • LiBH&sub4; (1,28 g) wurde in THF (150 ml) suspendiert und auf 0ºC gekühlt. Eine Lösung der obigen Verbindung (8,10 g) in THF (50 ml) wurde zu der Suspension hinzugegeben und für eine weitere Stunde bei 0ºC und dann für weitere 17,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck durch Verdampfen entfernt und danach wurde zu dem Rückstand Wasser zugegeben und die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde danach nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatogra phie aufgereinigt, um eine Hydroxymethylverbindung als farblose Nadeln (3,93 g, Ausbeute: 49%) zu ergeben. Schmelzpunkt 91-93ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub5;
  • berechnet N: 6,45% C: 66,33% H: 8,81%
  • gefunden N: 6,49% C: 66,20% H: 8,76%
  • Die obige Verbindung (2,44 g) wurde in Methanol (200 ml) gelöst. Pd/C (240 mg) wurde zu der Lösung hinzugegeben und unter einer Wasserstoffgasatmosphäre für weitere 10 Stunden gerührt. Nach dem Entfernen des Pd/C durch Filtration wurde das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetatln-Hexan rekristallisiert, um ein Reduktionsprodukt als farblose Prismen (2,09 g, Ausbeute: 92%) zu ergeben, bei dem die Doppelbindung in der Seitenkette und eine Nitrogruppe reduziert wurden. Schmelzpunkt 115ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub2;&sub4;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub3;
  • berechnet N: 6,89% C: 70,89% H: 10,41%
  • gefunden N: 6,82% C: 70,69% H: 10,19%
  • Eine Mischung aus Ameisensäure (1,22 g) und Acetanhydrid (2,66 g) wurde für 3 Stunden bei 75-80ºC gerührt und nach Zugabe von THF (5 ml) wurde die Mischung auf 0ºC gekühlt. Eine Lösung der obigen reduzierten Verbindung (1,99 g) in THF (30 ml) wurde zu dem gemischten Acetanhydrid zugegeben und für weitere 30 Minuten bei 0ºC und für weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck durch Verdampfen entfernt und danach wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie aufgereinigt (Lösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1 : 1), um eine Form anilidverbindung als farblose Nadeln (1,97 g, Ausbeute: 93%) zu ergeben. Schmelzpunkt 93ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub4;
  • berechnet N: 6,45% C: 69,09% H: 9,74%
  • gefunden N: 6,47% C: 68,81% H: 9,57%
  • Die oben erhaltene Verbindung (1,89 g) wurde in THF (300 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt und nach Zugabe einer 1,0 M Lösung von BH&sub3; in THF (19,0 ml) wurde die Mischung für weitere 2,5 Stunden bei 0ºC gerührt. Eine 10%ige wäßrige Zitronensäurelösung wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und danach wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck durch Verdampfen entfernt. Eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Rückstand zugegeben und danach wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie aufgereinigt (Lösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1 : 1), um eine Methylanilinverbindung als farblose Prismen (1,82 g, Ausbeute: 99%) zu ergeben. Schmelzpunkt 53-55ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub3;
  • berechnet N: 6,66% C: 71,39% H: 10,54%
  • gefunden N: 6,67% C: 71,12% H: 10,45%
  • In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, hat man (+)-Benzyl- 3-Methyl-2-Trifluormethylsulfonyl-oxobutanoat (808 mg) mit der oben erhaltenen Verbindung (878 mg) reagieren lassen, um ein farbloses Öl (1,095 g, Ausbeute: 86%) zu erhalten. Die katalytische Hydrierung und Umsetzung mit Succinimid wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, um ein farbloses Öl (930 mg, Ausbeute: 84%) aus 1,09 g der obigen Verbindung zu erhalten.
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 wurde (-)-BL-V8-210 (240 mg, Ausbeute: 40%) und (-)-epi-BL-V8-210 (231 mg, Ausbeute: 38%) aus der obigen Verbindung (930 mg) erhalten.
  • (-)-BL-V8-210: farbloses Öl, [α]²²D = -231,9º (c = 1,16, CHCl&sub3;)
  • (-)-epi-BL-V8-210: farbloses Öl, [α]²²D = -145,9º (c = 0,92, CHCl&sub3;)
  • (-)-Benzyl 3-Methyl-2-Trifluormethylsulfonyl-oxobutanoate (515 mg) hat man mit der obigen Methylanilinverbindung (701 mg) in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, reagieren lassen und ein farbloses Öl (849 mg, Ausbeute: 83%) erhalten. In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 wurde die katalytische Hydrierung und Umsetzung mit Succinimid durchgeführt, um ein farbloses Öl (688 mg, Ausbeute: 80%) aus der obigen Verbindung (849 mg) zu erhalten.
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 wurden (+)-BL-V8-210 (209 mg, Ausbeute: 47%) und (+)-epi-BL-V8-210 (193 mg, Ausbeute: 43%) aus der obigen Verbindung (688 mg) erhalten.
  • (+)-BL-V8-210: farbloses Öl, [α]²²D = +239,8º (c = 0,95, CHCl&sub3;)
  • (+)-epi-BL-V8-210: farbloses Öl, [α]²²D = +147,4º (c = 1,00, CHCl&sub3;)
    • Beispiel 7: Herstellung von (-)-BL-V8-N10 und (+)-epi-BL-V8-N10
  • Die Anilinverbindung, die in Beispiel 5 hergestellt wurde (C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;, Schmelzpunkt 130,5-131,5ºC, 1,37 g) wurde in wasserfreiem Methanol (35 ml) gelöst. n-Caprinaldehyde (1,22 g) und NaBH&sub3;CN (0,55 g) wurden zu der Lösung zugegeben und für weitere 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck durch Verdampfen entfernt und eine 10%ige wäßrige Zitronensäurelösung wurde zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie (Lösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1 : 2) aufgereinigt, um eine n-Decanylverbindung als farblose Nadeln (977 mg, Ausbeute: 47%) zu ergeben. Schmelzpunkt: 52-54ºC.
  • Die obige Verbindung (590 mg) wurde in 2,6-Lutidine (3,0 ml) aufgelöst und nach Zugabe von (+)-Benzyl 3-Methyl-2-Trifluormethylsulfonyl-oxobutanoate (550 mg) wurde die Mischung für weitere 5 Tage bei 110ºC gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung Nachbehandlungen unterworfen wurde, wurde das Rohprodukt über Silicagelsäulenchromatographie aufgereinigt, um ein farbloses Öl (80 mg, Ausbeute: 10%) zu ergeben. In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 wurde (-)-epi-BL- VS-N10 (53 mg, Ausbeute 49%) als farbloses Öl aus der oben erhaltenen Verbindung (160 mg): [α]²²D = -114,5º (c = 1,21, CHCl&sub3;) erhalten.
  • In ähnlicher Weise wurde ein farbloses Öl (75 mg, Ausbeute 9%) aus (-)-Benzyl-3-Methyl-2-Trifluormethylsulfonyl-oxobutanoate (260 mg) und der obigen N-Decanylverbindung (605 mg) erhalten. In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 wurde (+)-epi-BL-V8-N10 als farbloses Öl (36 mg, Ausbeute: 41%) aus der oben erhaltenen Verbindung (132 mg): [α]²²D = +112,6º (c = 0,95, CHCl&sub3;) erhalten.
    • Beispiel 8: Herstellung von (-)-BL-V8-C10 und (-)-epi-BL-V8-C10
  • Unter Benutzung der Anilinverbindung, die in Beispiel 5 hergestellt wurde (C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;, Schmelzpunkt 130,5-131,5ºC, 1,50 g) wurde eine Formanilidverbindung (1,26 g, Ausbeute: 76%) als blaß gelbes Öl in ähnlicher Weise wie die Herstellung der Formanilidverbindung gemäß Beispiel 6 erhalten. Das Produkt wurde weiter mit BH&sub3; gemäß der Methode aus Beispiel 6 reduziert und eine Methylanilinverbindung wurde als farblose Prismen (950 mg, Ausbeute: 79%) von der oben erhaltenen Verbindung (1,26 g) erhalten. Schmelzpunkt 102-104ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;
  • berechnet N: 9,99% C: 64,26% H: 8,63%
  • gefunden N: 9,75% C: 64,22% H: 8,71%
  • Metallisches Natrium (6,70 g) wurde in wasserfreiem Ethanol (350 ml) aufgelöst und Diethylacetoaminomalonat (66,0 g) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Lösung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und nach Zugabe von n-Decylbromid (68,95 g) wurde die Mischung für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach für eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck durch Verdampfen entfernt und danach wurde 2 N Salzsäure zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatograhie aufgereinigt, um ein Malonsäurezusatz als farblose irreguläre Kristalle (99,1 g, Ausbeute: 95%) zu erhalten. Schmelzpunkt 45-46ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub5;NO&sub5;
  • berechnet N: 3,92% C: 63,84% H: 9,87%
  • gefunden N: 4,10% C: 64,07% H: 9,97%
  • Die oben erhaltene Verbindung (99,1 g) wurde in Essigsäure (120 ml) und konzentrierter Salzsäure (100 ml) aufgelöst und danach wurde die Mischung für 6,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Wasser (1 I) wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit einer 4 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Nachdem die Lösung genügend abgekühlt war, wurden die Präzipitate durch Filtration gesammelt. Die erhaltenen Präzipitate wurden mit einem kleinen Volumen Wasser, Methanol und danach mit Ether gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um (±)-n-Decanylglycine als farbloses Pulver (53,8 g, Ausbeute: 90%) zu erhalten. Schmelzpunkt 220ºC (Zerfall).
  • Die obige Verbindung (51,1 g) wurde in einer 2 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung (120 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Chloracetylchlorid (62 g) wurde in einer 2 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung (200 ml) aufgelöst und tropfenweise zu der obigen Lösung zugegeben und über 2 Stunden bei 0ºC gemischt.
  • Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 1 bis 2 eingestellt und danach wurden die Präzipitate durch Filtration gesammelt. Die erhaltenen Präzipitate wurden in Ethylacetat gelöst, nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde aus Aceton/n-Hexan rekristallisiert, um eine Acylaminoverbindung als farblose Nadeln (20,5 g, Ausbeute: 63%) zu erhalten. Schmelzpunkt 91ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub6;NO&sub3;Cl
  • berechnet N: 4,84% C: 57,62% H: 8,98%
  • gefunden N: 4,68% C: 57,91% H: 8,79%
  • Die obige Acylaminoverbindung (22,56 g) und Natriumhydroxid (3,44 g) wurden in reinem Wasser (800 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf einen pH von 7,27 durch Zugabe 3 N Salzsäure eingestellt und weiter mit reinem Wasser (2 l) verdünnt. Aspergillus-Aminoacylase (Tokyo Kasei Co., Ltd., Japan, 3,58 g) und Kobaltchlorid (15 mg) wurden zu der obigen Lösung zugegeben und die Mischung wurde für weitere 19 Stunden bei 37ºC stehen gelassen. Die Präzipitate wurden aus der Reaktionsmischung durch Filtration gesammelt und unter reduziertem Druck getrocknet, um (S)-n-Decanylglycine als farbloses Pulver (8,22 g, Ausbeute: 49%) zu erhalten. Schmelzpunkt 220ºC.
  • Das obige Filtrat wurde für weitere 22 Stunden bei 37ºC belassen und danach filtriert. Das Filtrat wurde auf einen pH-Wert von 1 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und die sich bildenden Präzipitate wurden durch Filtration gesammelt. Die Präzipitate wurden in Ethylacetat gelöst, nacheinander mit einer 2 N Salzsäu re, Wasser und danach mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde aus Aceton/n-Hexan rekristallisiert, um eine Aminoacylverbindung des (R)-n-Decanylglycins als farblose Plättchen (7,92 g, Ausbeute: 35%) zu erhalten. Schmelzpunkt 79-80,5ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub6;NO&sub3;Cl
  • berechnet N: 4,84% C: 57,62% H: 8,98%
  • gefunden: N: 4,79% C: 57,84% H: 9,15%
  • Die oben erhaltene (R)-Aminoacyl-Verbindung (5,60 g) wurde in 3 N Salzsäure (100 ml) suspendiert und die Suspension wurde für 4, 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und die Präzipitate wurden durch Filtration gesammelt. Die erhaltenen Präzipitate wurden mit einem kleinen Volumen Wasser, Methanol und danach mit Ethylacetat gewaschen, und danach unter reduziertem Druck getrocknet, um (R)-n-Decanylglycin als farbloses Pulver (4,74 g, Ausbeute: 99%) zu erhalten. Schmelzpunkt 205ºC (Zerfall).
  • (R) -n-Decanylglycin (2,69 g) wurde in 2 N Schwefelsäure (100 ml) gelöst und auf 95ºC erhitzt. Eine wäßrige Lösung (23 ml) von Natriumnitrit (2,00 g) wurde für über eine Stunde tropfenweise zu der Reaktionsmischung hinzugegeben und für weitere 2,5 Stunden bei 95ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Benzol (50 ml) und Benzylalkohol (8,5 ml) gelöst und nach Zugabe von Thionylchlorid (1,0 ml) wurde die Mischung für 10 Stunden unter Rückfluß gehalten, während das Wasser durch azeotrope Destillation mittels einer Dean-Stark-Falle entfernt wurde. Thionylchlorid (1,0 ml) wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde für weitere 16 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck durch Verdampfen entfernt, eine gesättigte wäß rige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, 10%iger Zitronensäurelösung, Wasser und danach mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie aufgereinigt, um eine (R)-Hydroxybenzylesterverbindung als farbloses Öl zu erhalten (2,04 g, Ausbeute 53%): [α]²²D = +10,46º (c = 1,09, CHCl&sub3;).
  • Die obige Verbindung (1,17 g) wurde in wasserfreiem Methylenchlorid (20 ml) und 2,6-Lutidine (0,95 g) gelöst und auf -40ºC abgekühlt. Nach Zugabe von wasserfreiem Triflat (1,92 g) wurde die Mischung für eine weitere Stunde bei -40ºC gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser hinzugegeben und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie (Lösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1 : 5) aufgereinigt, um eine (R)-Triflatverbindung als farblose Flüssigkeit zu erhalten. (1,24 g, Ausbeute: 74%): [α]²²D = +27,5º (c = 1,16, CHCl&sub3;)
  • Gemäß der Methode von Beispiel 1 wurde ein farbloses Öl (1,01 g, Ausbeute 80 %) aus der oben erhaltenen Methylanilinverbindung (Schmelzpunkt 102-104ºC, C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;, 640 mg) und der obigen (R)-Triflatverbindung (978 mg) und (-)-BL- V8-C10 (171 mg, Ausbeute: 27%) und (-)-epi-BL-V8-C10 (151 mg, Ausbeute: 24%) in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 aus der obigen Verbindung (1,01 g) erhalten. (-)-BL-V8-C10 wurde durch Herstellen einer Esterverbindung aus N-tosyl-L-Valin optisch aufgereinigt. (-)-epi-BL-V8-C10 wurde nicht optisch durch eine ähnliche Prozedur aufgereinigt und hatte eine optische Reinheit von 80%.
  • (-)-BL-V8-C10: farbloses Öl, [α]²²D = -237,9º (c = 0,66, CHCl&sub3;)
  • (-)-epi-BL-V8-C10: farbloses Öl, [α]²²D = -33,2º (c = 0,37, CHCl&sub3;)
  • In ähnlicher Weise wurde eine Hydroxybenzylesterverbindung als farbloses Öl (1,96 g, Ausbeute 34%) aus (S)-n-Decanylglycin erhalten (5,75 g): [α]²²D = -12,3º (c = 1,04, CHCl&sub3;).
  • Aus dieser Verbindung (900 mg) wurde die (S)-Triflat-Verbindung als farbloses Öl erhalten (991 mg, Ausbeute: 77%):[α]²²D = -31,5º (c = 1,28, CHCl&sub3;).
  • Gemäß der Methode aus Beispiel 1 wurde ein farbloses Öl (651 mg, Ausbeute 74%) aus der oben erhaltenen Methylanilinverbindung (Schmelzpunkt 102- 104ºC, C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;, 435 mg) und der oben erhaltenen Triflatverbindung (770 mg) erhalten. Aus dieser Verbindung (651 mg) wurden (+)-BL-V8-C10 (124 mg, Ausbeute: 30%) und (+)-epi-BL-V8-C10 (110 mg, Ausbeute: 27%) in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhalten. (+)-BL-V8-C10 wurde wie im Falle von (-)-BL-V8- C10 optisch aufgereinigt. Das (+)-epi-BL-V8-C10 hatte eine optische Reinheit von 80%.
  • (+)-BL-V8-C10: farbloses Öl, [α]²²D = +239,7º (c = 0,66, CHCl&sub3;)
  • (+)-epi-BL-V8-C10: farbloses Öl, [α]²²D = +32,3º (c = 0,37, CHCl&sub3;)
    • Beispiel 9: Herstellung von (±)-BL-V8-23T
  • 2,5-Dichlor-2,5-dimethylhexan (67,5 g, 0,369 mol) wurde in trockenem Toluol (200 ml) gelöst und danach wurde AlCl&sub3; (4,05 g, 30,4 mmol) zerkleinert und portionsweise zu der Lösung hinzugegeben. Nachdem es 2 Stunden stehen gelassen wurde, wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus EislS % HCl überführt und die Mischung wurde mit Hexan extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde destilliert um 5,6,7,8-Tetrahydro- 2,5,5,8,8-pentamethylnaphthalen (70,42 g, Ausbeute: 90%) zu erhalten. Siedepunkt 100ºC (fest bei Raumtemperatur).
  • The obige Verbindung (60 g) wurde in Essigsäure (240 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Salpetersäure (30 ml, 2 Äquivalente) und Schwefelsäure (63 ml, 4 Äquivalente) wurde über 20 Minuten lang zu der Lösung hinzugegeben, während die Temperatur der Reaktionsmischung bei 10-15ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und für 4 weitere Stunden gerührt. Kaltes Wasser (500 ml) wurde zu der Mischung unter Eiskühlung zugegeben und die blaß gelbe Masse, die ausfiel, wurde über Filtration gesammelt und ausreichend mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Präzipitate wurden in Methylenchlorid gelöst, nacheinander mit einer 1 N wäßrigen NaOH-Lösung und Wasser gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, und danach wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol rekristallisiert, um eine 3-Nitroverbindung als farblose Blättchen (45,55 g, Ausbeute: 62,1%) zu ergeben. Schmelzpunkt 150,5-152ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;NO&sub2;
  • berechnet N: 5,66% C: 72,84% H: 8,56%
  • gefunden N: 5,86% C: 73,08% H: 8,56%
  • Die oben erhaltene Verbindung (42 g) wurde in CCl&sub4; (400 ml) und N-Bromsuccinimid (33,3 g, 1,10 Äquivalente) aufgelöst und zu der Lösung zugegeben und suspendiert. Nach der weiteren Zugabe von AIBN (560 mg, 0,02 Äquivalente) wurde die Mischung unter Rückfluß gehalten. 1 Stunde nachdem AIBN (560 mg, 0,02 Äquivalente) zu der Mischung hinzugegeben wurde, wurde diese für weitere 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und nach Zugabe von N-Hexan (600 ml) wurde die Mischung filtriert, um Unlösliches zu entfernen und das Filtrat wurde konzentriert. Eine kleine Menge n-Hexan wurde zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde zur Erhärtung abgekühlt.
  • Der erhaltene Feststoff wurde aus n-Pentan und zweimal aus n-Hexan rekristallisiert, um eine Benzylbromidverbindung als blaß gelbe Nadeln (23,2 g, Ausbeute 41,9%) zu erhalten. Schmelzpunkt 87,5-89ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;NO&sub2;Br
  • berechnet N: 4,29% C: 55,23% H: 6,18%
  • gefunden N: 4,16% C: 55,23% H: 6,29%
  • NaH (2,8 g, Reinheit 60%, 1 Äquivalent) wurde mit n-Hexan gewaschen und danach DMF (50 ml) zugegeben und eine Suspension hergestellt. Eine Lösung von Malonsäurediethylacetamid (15,3 g, 1 Äquivalent) in DMF (25 ml) wurde zu der Suspension zugegeben. Danach wurde die oben erhaltene Benzylbromidverbindung (23 g) in DMF (25 ml) gelöst und zu der Mischung bei 0ºC zugegeben und für weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser überführt und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und nach Trocknung über MgSO&sub4; wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/Hexan rekristallisiert, um einen Malonsäurediethylacetamid-Addukt als blaß gelbe Prismen (23,37 g, Ausbeute: 71,9%) zu erhalten. Schmelzpunkt 132-133ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub7;
  • berechnet N: 6,06% C: 62,32% H: 7,41%
  • gefunden N: 6,16% C: 62,16% H: 7,40%
  • Die obige Verbindung (22,7 g) wurde in einer 10%igen wäßrigen NaOH-Lösung (100 ml, 5 Äquivalente) für 75 Minuten unter Rückfluß gehalten und danach eisgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe konzentrierter Salzsäure angesäuert und die Mischung wurde ausreichend gekühlt und die Präzipitate wurden durch Filtration gesammelt. Die erhaltenen Präzipitate wurden mit einem kleinen Volumen Wasser gewaschen und bei 80ºC für 2 Stunden unter reduziertem Druck getrocknet. Die erhaltene Deesterverbindung wurde in Wasser (55 ml) suspendiert und für 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Danach wurden die Prä zipitate durch Filtration gesammelt, mit eiskaltem Wasser gewaschen und bei 80- 90ºC für 4 Stunden unter reduziertem Druck getrocknet, um eine decarbonierte Verbindung (12,4 g) zu erhalten. SOCl&sub2; (10 ml) wurde langsam zu wasserfreiem Ethanol (60 ml) bei -10ºC zugegeben und für weitere 10 Minuten bei -10ºC gerührt. Die obige decarbonierte Verbindung (12,4 g) wurde zu der Lösung zugegeben und für 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann für 3 Stunden bei 60ºC gerührt. Das Ethanol wurde durch Verdampfen bei 60ºC unter reduziertem Druck entfernt und nach Zugabe von Natriumcarbonat und Wasser wurde die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde in Ethanol aufgelöst und nach Behandlung mit Aktivkohle wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie aufgereinigt (Lösungsmittel: Methylenchlorid/Ethylacetat = 15 : 1) und aus Methylenchlorid/n-Hexan rekristallisiert, um eine Ethylesterverbindung als blaß gelbe Blättchen (10,01 g, Ausbeute: 52,2%) zu erhalten. Schmelzpunkt 184,5-186ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub5;
  • berechnet N: 7,17% C: 64,60% H: 7,74%
  • gefunden N: 7,04% C: 64,43% H: 7,62%
  • Die obige Verbindung (9,87 g) wurde in Ethanol, das mit Salzsäure (110 ml) gesättigt wurde, gelöst und die Lösung wurde für 48 Stunden unter Rückfluß gehalten. Salzsäure und Ethanol wurden durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, danach Ethanol (50 ml) zugegeben und verdampft und danach wieder Ethanol (50 ml) zugegeben und verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung wurde durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat basisch eingestellt und danach wurde die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen über MgSO&sub4; wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde aus n-Hexan rekristallisiert, um eine Verbindung, deren Aminogruppen nicht geschützt sind, als blaß gelbe Nadeln (7,44 g, Ausbeute: 84,5%) zu erhalten. Schmelzpunkt 86-87ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4;
  • berechnet N: 8,04% C: 65,49% H: 8,10%
  • gefunden N: 7,95% C: 65,62% H: 8,31%
  • Die oben erhaltene Aminoesterverbindung (7,35 g) wurde in einer Mischung aus Dioxan (40 ml) und Wasser (20 ml) gelöst und nach Zugabe von Natriumhydrogencarbonat (4,44 g, 2,5 Äquivalente) wurde die Mischung gerührt. Boc-N&sub3; (6,04 g, 2 Äquivalente) wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde für 40 Stunden bei 45 bis 50ºC gerührt. Boc-N&sub3; (3,02 g, 1 Äquivalent) und Natriumhydrogencarbonat (2,22 g, 1,25 Äquivalente) wurden noch zugegeben und für 24 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Danach wurde Wasser (50 ml) zu der Reaktionsmischung hinzugegeben und die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um das Dioxan zu entfernen. Wasser (50 ml) wurde zu dem Rückstand zur Erhärtung des öligen Produktes zugegeben. Das Produkt wurde über Filtration gesammelt, ausreichend mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 10%iger wäßriger Zitronensäurelösung und danach mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde aus N-Hexan rekristallisiert, um die N-Boc-Verbindung als farblose Blättchen (8,79 g, Ausbeute: 92,9%) zu erhalten. Schmelzpunkt 131-132ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub6;
  • berechnet N: 6,25% C: 64,26% H: 8,09%
  • gefunden N: 6,23% C: 64,30% H: 8,16%
  • Die oben erhaltene Verbindung (8,65 g) wurde in THF (70 ml) gelöst und bei 0ºC gerührt und nach Zugabe von LiBH&sub4; (1,0 g) in THF (30 ml) wurde weiter für eine Stunde bei 0ºC und danach für zwei weitere Stunden bei 30ºC gerührt. Wasser (200 ml) wurde vorsichtig zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit 10%iger wäßriger Zitronensäurelösung und Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und danach das Lösungsmittel durch Verdampfen ent fernt, um eine Hydroxymethylverbindung in der Form eines Öles (6,60 g, Ausbeute: 84,2%) zu ergeben.
  • Die oben erhaltene Verbindung (3,3 g) wurde in Ethylacetat/1% H&sub2;O (500 ml) gelöst und nach Zugabe von 10% Pd/C (2,0 g) wurde über die Reaktionsmischung unter einem entsprechenden Druck Wasserstoffgas bei Raumtemperatur zur katalytischen Hydrierung eingeführt. PdIC wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde aus n-Hexan rekristallisiert, um eine Anilinverbindung als farblose Prismen (2,77 g, Ausbeute: 90,6%) zu erhalten. Schmelzpunkt 112,5-114ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub3;
  • berechnet N: 7,44% C: 70,18% H: 9,64%
  • gefunden N: 7,28% C: 70,26% H: 9,93%
  • Die oben erhaltene Verbindung (3,05 g) wurde in Benzol (40 ml) gelöst und nach Zugabe von Methyl 2-Oxoisovalerat (3,16 g, 3 Äquivalente) wurde die Mischung für 24 Stunden einem azeotropen Rückfluß unter Argonatmosphäre unterworfen. Das Benzol und das Methyl 2-Oxoisovalerat wurde unter reduziertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand wurde in THF (40 ml) aufgelöst. NaBH&sub3;CN (1,0 g, 2 Äquivalente) wurde zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Die Reaktionsmischung wurde auf 10 ml bei 40ºC unter reduziertem Druck konzentriert und nach Zugabe von 10 %iger wäßriger Zitronensäurelösung (100 ml) und Methylenchlorid (50 ml) wurde die Mischung für weitere zwei Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und danach wurde die organische Phase über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie aufgereinigt (Lösungsmittel: Methylenchlorid/Ethylacetat = 15 : 1), um eine Mischung einer Iminoverbindung und einer Enaminverbindung zu erhalten. Diese Mischung wurde in Methanol (300 ml) gelöst und nach Zugabe von 10% Pd/C (3,05 g) wurde bei einem Druck einer Atmosphäre bei Raumtemperatur Wasserstoffgas eingeführt, um die katalytische Hy drierung für 5 Stunden auszuführen. Nach Entfernen des Pd/C durch Filtration wurde das Filtrat konzentriert und der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie (Lösungsmittel: Methylenchlorid/Ethylacetat = 12 : 1) aufgereinigt, um eine Mischung aus Isomere (2,95 g, Ausbeute: 74,2%) zu erhalten.
  • Die oben erhaltene Mischung aus Isomere (2,85 g) wurde in Methanol (48 ml) gelöst und nach Zugabe von 2 N Kaliumhydroxid (14,5 ml, 5 Äquivalente) wurde die Mischung bei 60ºC für eine Stunde gerührt und danach wurde das Methanol bei 40ºC unter verringertem Druck verdampft. Das Konzentrat wurde durch Zugabe 10%iger wäßriger Zitronensäurelösung angesäuert und unter Eiskühlung wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert und danach wurde das Lösungsmittel verdampft, um eine Deesterverbindung zu erhalten. Die Deesterverbindung wurde sofort in CH&sub3;CN (16 ml) gelöst und nach Zugabe von N-Hydroxysuccinimid (1,34 g, 2 Äquivalente) wurde die Mischung auf 0ºC gekühlt. Eine Lösung von DCC (1,80 g, 1,5 Äquivalente) in CH&sub3;CN (6 ml) wurde zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde für eine Stunde bei 0ºC und danach bei Raumtemperatur für zwei Stunden belassen. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und danach Unlösliches durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie aufgereinigt (Lösungsmittel: Methylenchlorid/Ethylacetat = 40 : 7), um eine Mischung von Isomeren von aktivierten Estern als farblose Flüssigkeit (2,35 g, Ausbeute: 70,5%) zu erhalten.
  • Die obige Mischung (2,30 g) wurde in Methylenchlorid (15 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt und nach Zugabe von CF&sub3;COOH (15 ml) und Ersetzen mit Argonatmosphäre wurde die Mischung für eine Stunde stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde bei Raumtemperatur durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, Wasser (50 ml) zu dem Rückstand zugegeben und danach Natriumhydrogencarbonat im Überschuß zugegeben. Nach der Zugabe von Ethylacetat (70 ml) wurde die Mischung für eine Stunde unter Rückfluß belassen. Die Ethylacetatphase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über MgSO&sub4; getrocknet und danach das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie (Lösungsmittel: Methylenchlorid/Ethylacetat = 1 : 2) aufgereinigt, um 2 Isomere (totale Ausbeute 52,7%) abzutrennen.
  • Isomer A: 393 mg, farblose Plättchen, Schmelzpunkt 215-216ºC.
  • Isomer B (epi-Verbindung): 364 mg, farblose Plättchen, Schmelzpunkt 265- 268ºC.
  • Das obige Isomer B (epi-Verbindung, 150 mg) wurde in Methanol (5 ml) gelöst und Natriumhydrogencarbonat (250 mg) zu der Lösung hinzugegeben. Nach Zugabe von CH&sub3;l (7,5 ml) wurde die Mischung für 44 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Verdampfen des Methanols und des CH&sub3;l wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknung der organischen Phase wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie (Lösungsmittel: Methylenchlorid/Ethylacetat = 3 : 2) aufgereinigt, um epi-BL-V8- 23T als farblose Nadeln (132,4 mg, Ausbeute: 84,7%) zu erhalten. Schmelzpunkt 247-248ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub2;
  • berechnet N: 7,52% C: 74,15% H: 9,74%
  • gefunden N: 7,52% C: 74,08% H: 9,71%
  • Das obige Isomer A (200 mg) wurde in Methanol (7 ml) gelöst und Natriumhydrogencarbonat (300 mg) wurde zu der Lösung zugegeben. Nach Zugabe von CH&sub3;l (11 ml) wurde die Mischung für 48 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Verdampfen des Methanols und des CH&sub3;l wurde Wasser zu dem Rückstand hinzugegeben und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und danach konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie (Lösungsmittel: Methylenchlorid/Ethylacetat = 2 : 1) aufgereinigt, um BL-V8-23T als farblose Nadeln (135,0 mg, Ausbeute: 65,0%) zu ergeben. Schmelzpunkt 255-256ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub2;
  • berechnet N: 7,52% C: 74,15% H: 9,74%
  • gefunden N: 7,41% C: 74,43% H: 9,70%
    • Experimente
  • Antiretrovirale Aktivitäten und Cytotoxizitäten der Benzolactamverbindungen der vorliegenden Erfindung, die in den Beispielen erhalten wurden, wurden getestet.
    • (1) Antivirale Aktivität
  • (A) Eine humane T-Zell-Linie MOLT-4 Klon 8, der mit HIV (Stamm HIV-1IIIB) persistent infiziert ist, wurde in RPMI-1640 Medium kultiviert, das mit 10%igem fötalen Rinderserum ergänzt wurde. Die Kulturflüssigkeit wurde danach filtriert und nach Messung des viralen Titers bei -80ºC gelagert. Jede Testsubstanz wurde mit dem obigen Kulturmedium bis zu einer vorbestimmten Konzentration verdünnt und 50 ul der Lösung wurde in jede Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen gegeben. Nach Zugabe von 10 ul einer MT-4-Zell-Suspension (3,5 · 10&sup4; Zellen) wurde der oben präparierte Überstand, der HIV-Viren enthält, mit dem obigen Medium verdünnt und 50 ul dieser Verdünnung (60 plaque forming units) wurde in jede Vertiefung gegeben.
  • (B) Nach Inkubation der Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen in einem CO&sub2;-Inkubator bei 37ºC für 5 Tage wurde 30 ul MTT [3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5- Diphenyltetrazoniumbromid, 5 mg/ml, PBS] in jede Vertiefung gegeben und für 1 weitere Stunde inkubiert. Die überlebenden Zellen reduzierten MTT um Formazan zu präzipitieren. 150 ul des Kulturüberstandes wurden aus jeder Vertiefung entfernt und 150 ul einer solubilisierenden Lösung (10% Triton X-100 und Isopo panol, ergänzt mit 0,4% (V/V HCl) wurde in jede Vertiefung gegeben und die Platte wurde unter Benutzung eines Plattenmixers gemischt, um das Formazan zu lösen. Das gelöste Formazan wurde über seinen OD bei 540 nm gemessen und das Ergebnis wurde mit einer Referenzkontrolle verglichen. EC&sub5;&sub0; (ug/ml) wurde definiert als die Konzentration der Verbindung, die eine 50%ige Hemmung der Cytotoxizität des Virus erreicht. DMSO wurde als Lösungsmittel benutzt und die getesteten Konzentrationen waren 0,0001-10 ug/ml).
    • (2) Cytotoxizität
  • Die Cytotoxizitäten der Testverbindungen wurden gegen die MT-4-Zellen in der gleichen Weise wie in Schritt (A), des oben beschriebenen antiviralen Aktivitätstests gemessen, vorausgesetzt daß 50 ul des Kulturmediums zu jeder Vertiefung gegeben wurde, anstatt des HIV-enthaltenden Überstandes (Viruslösung), wobei die gleiche Behandlung wie in Schritt (B) folgte. CC&sub5;&sub0; (ug/ml) wurde definiert als die Konzentration der Testverbindung, die eine 50%ige Cytotoxizität hervorruft. Die Ergebnisse werden unten in Tabelle 2 zusammengefaßt. Tabelle 2
    • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die Benzolactam-Derivate der vorliegenden Erfindung haben antiretrovirale Aktivitäten und verringerte Nebenwirkungen solche wie Cytotoxizität. Daher dienen sie zur therapeutischen und vorbeugenden Behandlung von retroviralen Infektionskrankheiten wie AIDS.

Claims (6)

1. Ein Benzolactam-Derivat, das durch folgende Formel (I) repräsentiert wird:
wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 3 repräsentiert; R¹ repräsentiert eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe; R² repräsentiert eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe; R³ und R&sup4; repräsentieren unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe und wenn R³ und R&sup4; an der Phenylgruppe benachbart sind, können sie miteinander verbunden sein, um einen Cycloalkylring zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen der Phenylgruppe, an die R³ und R&sup4; binden, bilden, wobei der Cycloalkylring ein oder mehrere Substituenten haben kann, wobei R¹ ein Isopropylrest, R² ein Methylrest, R³ und R&sup4; beide Wasserstoffatome sind und n 2 oder 3 ist, ausgeschlossen deren Epimere.
2. Das Benzolactam-Derivat nach Anspruch 1, wobei R¹ eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe repräsentiert, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome oder eine Benzyl- oder Phenethylgruppe enthält; R² repräsentiert eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält; und R³ und R&sup4; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 12 Kohlenstoffa tome enthält, repräsentiert, oder einen 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylring bilden, der wahlweise ein oder mehrere Substituenten haben kann.
3. Das Benzolactam-Derivat nach Anspruch 2, wobei n 1 oder 2 ist; R¹ repräsentiert eine funktionelle Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Isopropylgruppe, Isobutylgruppe, t-Butylgruppe, n-Octylgruppe, n- Nonylgruppe, n-Decanylgruppe und Benzylgruppe; R² repräsentiert eine funktionelle Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methylgruppe, n-Octylgruppe, n-Nonylgruppe und n-Decanylgruppe; und R³ und R&sup4; repräsentieren unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält oder sie bilden einen 6-gliedrigen Cycloalkylring, der wahlweise mit ein oder mehreren Methylgruppen substituiert sein kann.
4. Das Benzolactam-Derivat nach Anspruch 3, wobei R¹ eine funktionelle Gruppe repräsentiert, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Isopropylgruppe, Isobutylgruppe und t-Butylgruppe; R² repräsentiert eine Methylgruppe; und R³ und R&sup4; repräsentieren unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte Alkylgruppe, die 10 Kohlenstoffatome enthält, oder sie bilden einen 6-gliedrigen Cycloalkylring, der wahlweise mit ein oder mehreren Methylgruppen substituiert sein kann.
5. Ein anti-retrovirales Mittel, umfassend als aktiven Wirkstoff ein Benzolactam-Derivat gemäß Anspruch 1.
6. Ein anti-retrovirales Mittel gemäß Anspruch 5, wobei das Retrovirus das HIV-Virus ist.
DE69416683T 1993-09-30 1994-09-22 Benzolactam-derivate Expired - Fee Related DE69416683T2 (de)

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