DE69413333T2 - Benzospiroalken-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
Benzospiroalken-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzospiroalkene, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen sowie deren Anwendung als α&sub2;-adrenergische Agonisten.
- Das adrenergische Nervensystem spielt eine wichtige Rolle in verschiedenen Bereichen, beispielsweise im Bereich der Arterien, Venen, des Herzens, der Nieren und des autonomen zentralen und peripheren Nervensystems. Somit können Produkte, die in der Lage sind, mit adrenergischen Rezeptoren in Wechselwirkung zu treten, eine Vielzahl von physiologischen Antworten auslösen, wie eine Gefäßverengung, eine Gefäßerweiterung, eine Steigerung oder Verminderung des Herzrhythmus, eine Veränderung der Kontraktionskraft des Herzmuskels und Stoffwechselaktivitäten.
- Die adrenergische Stimulierung in dem peripheren Nervensystem ist therapeutisch nützlich, wenn eine Gefäßverengung auftritt, wie bei Blutstauungen in der Nase, den Augen oder den Ohren, und bei Entzündungszuständen. Im Bereich des Zentralnervensystems ist die adrenergische Stimulierung besonders nützlich zur Induktion von Analgesie, Anästhesie und Diurese sowie zur Behandlung der Hypertension und von Symptomen des Rauschgiftentzugs. Diese Wirkungen sind insbesondere von P. TIMMERMANS et coll. in "Comprehensive Medicinal Chemistry (Vol. III (1990), S. 134-185 - C. HANSH Hrgb., Pergamon, Oxford 1990) beschrieben worden. Die nächstkommenden Verbindungen des Standes der Technik sind insbesondere die in J. Med. Chem. 21, 6 (1978), 585-587 und in J. Chem. Soc., Perkin Tr-1, 11 (1979), 2719-2726 beschriebenen Verbindungen.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen neben der Tatsache, daß sie neu sind, ein Profil als α&sub2;-adrenergische Agonisten, welches sie nützlich macht, wie es bereits unter anderem von P. TIMMERMANS et coll. (J. Med. Chem. 25, Nr. 12 (1982), 1389-1401) oder S. MUNK et coll. (Bioorg. & Med. Chem. Lett., 4, Nr. 3 (1994), 459-462) beschrieben worden ist, als Inhibitoren der Überaktivierung von zentralen Wegen, von denen angenommen wird, daß sie zur Angst und zu Panikanfällen beitragen, als Anästhetika (zur Verringerung der Notwendigkeit von Inhalationsmitteln und zur Förderung der hämodynamischen Stabilität ohne Atmungsbeeinträchtigung), als Analgetika (insbesondere bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen), sowie als Hypotensiva, Sedativa, Vasokonstriktiva, Dekongesti va, Ocularhypotensiva und zur Linderung von Symptomen der Absetzung von Rauschgiften. Die therapeutische Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Produkte beruht auf ihrer Selektivität für die adrenergischen Rezeptoren und ihre selektive Modulierung der adrenergischen Funktionen in verschiedenen Geweben und Organen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
- in der:
- - X -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;-, -CH=CH-, -O-CH&sub2;-, -S-CH&sub2;-, -SO-CH&sub2;- oder -SO&sub2;-CH&sub2;- darstellt,
- - Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe -NR&sub5;- darstellt,
- - R&sub1; ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte (gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe darstellt,
- - R&sub2; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte (gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxygruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthiogruppe darstellt,
- - R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte (gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxygruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthiogruppe darstellt,
- - R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine (gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen substituierte) Aminogruppe darstellt,
- - R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt,
- oder
- - R&sub1; und R&sub2; gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom einen Benzolring bilden mit der Maßgabe, daß in diesem Fall X -CH&sub2;- oder -(CH&sub2;)&sub2;- bedeutet, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
- Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure etc...
- Als eventuelle Isomere der Verbindungen der Formel (I) kann man die Enantiomeren, die Diastereoisomeren, die Epimeren sowie die Tautomeren nennen.
- Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
- Man erhält die Verbindungen der Formel (I), in der Y eine Gruppe -NR&sub5; darstellt, nach dem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt ein Verbindung der Formel (II) verwendet:
- in der X, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- welche man:
- - entweder mit Benzylamin in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
- in der X, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- welche man unter einer inerten Atmosphäre und in Gegenwart von Zinkiodid mit Trimethylsilylcyanid umsetzt,
- zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
- in der X, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- welche man mit Lithiumaluminiumhydrid und dann durch katalytische Hydrierung reduziert zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
- in der X, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- - oder mit Kaliumcyanid in Gegenwart von Ammoniumchlorid in inertem Medium oder mit Natriumcyanid in saurem Medium oder mit Trimethylsilylcyanid in Gegenwart von Zinkiodid und dann mit einer gesättigten alkoholischen Ammoniaklösung umsetzt
- zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
- in der X, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- welche man mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid reduziert zur Bildung der oben definierten Formel (V),
- welche Verbindung der Formel (V) man mit Formamidin in alkoholischem Medium, einem Alkylformiat oder mit einem Cyanogenhalogenid (gefolgt in Abhängigkeit von der Art der herzustellenden Verbindung der Formel (I) von einer Alkylierungsreaktion mit einem Alkylhalogenid) umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
- in der X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- welche Verbindung der Formel (I/a) man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, gewünschtenfalls gemäß einer klassischen Reinigungsmethode in ihre Isomeren auftrennt und gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.
- Die Verbindungen der Formel (I), in der Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, erhält man nach dem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der oben beschriebenen Formel (VI) einsetzt,
- welche man mit Ameisensäure in wasserfreiem, mit Chlorwasserstoffsäure gesättigtem Medium umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
- in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- welche man in konzentriertem Chlorwasserstoffmedium in die entsprechende Säure der Formel (VIII) umwandelt:
- in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen be sitzen,
- welche man einer Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in inertem Medium unterzieht zur Bildung der Verbindung der Formel (IXa):
- in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- welche Verbindung der Formel (IXa) man in Abhängigkeit von der Art der herzustellenden Verbindungen der Formel (I) mit Hilfe von p-Toluolsulfonsäure in das entsprechende Tosylat umwandelt und dann mit Thioharnstoff oder Thioessigsäure umsetzt,
- so daß man nach der Hydrolyse die Verbindung der Formel (IXb) erhält:
- in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- welche Verbindung der Formel (IXa) oder (IXb) man mit Formamidin in alkoholischem Medium, einem Alkylformiat oder einem Cyanogenhalogenid (gefolgt in Abhängigkeit von der Art der herzustellenden Verbindung der Formel (I) einer Alkylierungsreaktion mit einem Alkylhalogenid) unterwirft,
- zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
- in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y' ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt,
- welche Verbindung der Formel (I/b) man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode in die Isomeren auftrennt und
- gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.
- Wenn die herzustellenden Verbindungen der Formel (I) in den Gruppen R&sub1;, R&sub2; oder R&sub3; eine Hydroxygruppe aufweisen, besteht ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen darin, in einer ersten Stufe das Derivat der Formel (I) zu synthetisieren, in der R&sub1;, R&sub2; oder R&sub3; eine Alkoxygruppe bedeuten, welche man durch Einwirkung von Bortribromid in Dichlormethan-Medium in die Hydroxygruppe umwandelt.
- Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
- Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die zur Verabreichung auf oralem, parenteralem oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Kompretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele etc...
- Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg.
- Dieser kann oral, nasal, rektal oder parenteral sein. Ganz allgemein erstreckt sich die Einheitsdosis zwischen 0,1 und 1000 mg pro Behandlung bei 1 bis 3 Gaben pro 24 Stunden.
- Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die eingesetzten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder werden mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt.
- Man gibt zu einer stark gerührten und unter Stickstoff gehaltenen Lösung, die 43 mMol 8-Chlor-3,4-dihydronaphthalin-2(1H)-on in 60 ml Ethanol und 30 ml Wasser enthält, nach und nach 44 mMol Kaliumcyanid und 44 mMol Ammoniumchlorid. Nach dem Rühren während 20 Stunden bei 20ºC engt man die Mischung im Vakuum ein und nimmt den Rückstand mit 80 ml Ethylacetat auf. Diese organische Phase wird mit Wasser gewaschen und dann mit 1 N Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Man stellt die wäßrige Phase mit 35%-iger Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert mit Ethylacetat. Man erhält das erwartete Produkt nach dem Trocknen und dem Eindampfen der organischen Phase in fester Form.
- Schmelzpunkt: 67-69ºC
- Man gibt zu einer Suspension von 43 mMol Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran tropfenweise eine Lösung von 19 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, wobei man eine Temperatur von nicht mehr als 20ºC beibehält. Man rührt die Mischung während 30 Minuten, kühlt auf 0ºC ab und hydrolysiert dann durch Zugabe von 1,6 ml Wasser, 1,6 ml 2 N Natriumhydroxidlösung und dann 3,5 ml Wasser. Die sich ergebende Suspension wird filtriert und das Filtrat eingedampft unter Erhalt des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
- Man rührt eine Mischung aus 14 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 14 ml Formamidinacetat in 60 ml Ethanol unter einer Stickstoffatmosphäre während 10 Stunden bei 20ºC. Dann verdampft man das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf. Diese saure Phase wird mit Ethylacetat gewaschen und dann mit 35%-iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Dann extrahiert man die Mischung mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und dampft ein. Der in dieser Weise erhaltene feste Rückstand wird in 20 ml Ethanol gelöst und dann mit einem Äquivalent Fumarsäure in Lösung in Ethanol behandelt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das erwartete Produkt durch Umkristallisation des Rückstands aus Ethanol.
- Schmelzpunkt: 213-215ºC
- Mikroelementaranalyse:
- C% H% N% Cl%
- Berechnet: 57,06 5,09 8,32 10,53
- Gefunden: 56,88 5,21 8,30 10,47
- Man bereitet die Verbindungen der Beispiele 2,3 und 4 nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte.
- Schmelzpunkt: 187-190ºC
- Mikroelementaranalyse:
- C% H% N%
- Berechnet: 60,00 5,35 8,73
- Gefunden: 59,89 5,60 8,46
- Schmelzpunkt: 186-188ºC
- Mikroelementaranalyse:
- C % H% N%
- Berechnet: 61,44 6,07 8,43
- Gefunden: 61,30 5,90 8,55
- Schmelzpunkt: 194-195ºC
- Mikroelementaranalyse:
- C% H% N% Cl%
- Berechnet: 51,77 4,34 7,55 19,10
- Gefunden: 51,80 4,37 7,43 18,54
- Man gibt zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung, die 4,5 mMol der in Beispiel 3 beschriebenen Verbindung in 30 ml Dichlormethan enthält, tropfenweise 16,6 ml einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan. Man bringt die Temperatur des Reaktionsmediums auf 20ºC und gießt dann die Mischung auf eine eisgekühlte Lösung von Natriumbicarbonat. Nach dem Eindampfen der wäßrigen Phase nimmt man den Rückstand mit Isopropanol auf, verdampft das Lösungsmittel und reinigt das erhaltene Öl säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Wasser/Dioxan/Ammoniak-Mischung (90/10/1) als Elutionsmittel. Der isolierte Feststoff wird in Ethanol gelöst und mit einem Äquivalent Fumarsäure in Lösung in Ethanol behandelt. Man erhält das erwartete Produkt nach dem Eindampfen und der Umkristallisation des Rückstands aus Ethanol.
- Schmelzpunkt: 240-242ºC
- Mikroelementaranalyse:
- C% H% N%
- Berechnet: 64,60 6,20 10,76
- Gefunden: 63,95 6,11 10,58
- Man spaltet die Verbindung des Beispiels I mit Hilfe von L-(+)-Weinsäure durch wiederholte Umkristallisation aus Methanol in die Isomeren auf. Die Enantiomerenreinheit wird chromatographisch über einer chiralen α&sub1;-AGP-Säule unter Verwendung einer 0,01 M Na&sub2;HPO&sub4; aq./0,01 M NaH&sub2;PO&sub4; aq./n-Propanol-Mischung (60/40/1) als Elutionsmittel überprüft.
- Schmelzpunkt: 218-221ºC
- Mikroelementaranalyse:
- C% H% N% Cl%
- Berechnet: 51,83 5,16 7,56 9,56
- Gefunden: 51,27 5,02 7,54 9,56
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Beispiels 1 und D-(-)-Weinsäure.
- Schmelzpunkt: 218-221ºC
- Mikroelementaranalyse:
- C% H% N% Cl%
- Berechnet: 51,83 5,16 7,56 9,56
- Gefunden: 51,88 5,16 7,64 9,64
- Man gibt zu einer Mischung, die 13 mMol 1,2-Dihydro-phenanthren-3(4H)-on und 40 mMol Natriumcyanid in 70 ml Wasser und 10 ml Ethylether enthält, unter Rühren tropfenweise 1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. Nach 1-stündigem Rühren bei 20ºC dekantiert man die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Das zurückbleibende Öl wird mit 20 ml einer phenolischen Ammoniaklösung (3,5 M) unter Rühren in geschlossenem Medium während 4 Stunden bei 20ºC behandelt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man das erhaltene Öl mit 30 ml Ethylether auf und extrahiert it 1 N Chlorwasserstoffsäure. Die wäßrige Phase wird mit einer 35%-igen Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und dann mit Ethylether extrahiert. Nach dem Trocknen und dem Eindampfen erhält man das erwartete Produkt in Form eines Feststoffs.
- Schmelzpunkt: 75-78ºC
- Man erhält das erwartete Produkt nach der in der Stufe B des Beispiels 1 be schriebenen Verfahrensweise ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe C des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung der vorhergehenden Stufe. Schmelzpunkt: 212-215ºC
- Mikroelementaranalyse:
- C % H% N%
- Berechnet: 68,17 5,72 7,95
- Gefunden: 67,78 5,63 7,93
- Man gibt zu einer stark gerührten und unter Stickstoff gehaltenen Lösung, die 277 mMol 8-Chlor-3,4-dihydro-naphthalin-2(1H)-in in 350 ml Methanol und 170 ml Wasser enthält, nach und nach 282 mMol Kaliumcyanid und 290 mMol Ammoniumchlorid. Nach dem Rühren während 48 Stunden bei 20ºC engt man die Mischung ein, nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht die organische Phase mit Wasser und extrahiert sie mit 1 N Chlorwasserstoffsäure. Man stellt die sauren Phasen mit 35%-iger Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert mit Ethylacetat. Man erhält das erwartete Produkt nach dem Trocknen und dem Eindampfen der organischen Phasen in Form eines Feststoffs.
- Schmelzpunkt: 67-69ºC
- Man kühlt eine Lösung von 114 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 110 ml Ameisensäure auf 0ºC ab und sättigt während 3 Stunden mit gasförmigem wasserfreiem Chlorwasserstoff. Dann rührt man die Mischung während 16 Stunden bei 20ºC, verdampft das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand mit 150 ml Aceton auf. Man erhält das erwartete Produkt durch Abfiltrieren des kristallinen weißen Feststoffs.
- Man erhitzt eine Suspension, die 79 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 125 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure enthält, bis zur vollständigen Auflösung zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit Isopropanol auf und stellt den pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 1 N Natriumhydroxidlösung auf 7 ein. Man erhält das erwartete Produkt nach dem Abfiltrieren und dem Trocknen des ausgefallenen weißen Feststoffs.
- Man gibt zu einer Lösung, die 35,4 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran (THF) enthält, tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur eine Suspension von 79 mMol Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml wasserfreiem THF. Man erhitzt die Mischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf 0ºC hydrolysiert man das Medium durch sukzessive Zugabe von 3 ml Wasser, 3 ml 2,5 N Natriumhydroxidlösung und 6 ml Wasser. Der gebildete weiße Niederschlag wird abfiltriert und mit THF gewaschen. Man erhält das erwartete Produkt in Form eines Öls nach dem Einengen der Filtrate im Vakuum.
- Man gibt zu einer Lösung von 33,5 mMol Bromcyan in 15 ml Dichlormethan bei 0ºC eine Lösung von 29,5 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 60 ml Dichlormethan. Man rührt das Ganze während 16 Stunden bei 20ºC, filtriert den gebildeten Feststoff ab und wäscht ihn mit Dichlormethan. Man wäscht die Filtrate mit einer Natriumbicarbonatlösung, trocknet sie und dampft sie ein. Man erhält das erwartete Produkt durch säulenchromatographische Reinigung des Rückstands über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak-Mischung (92,5/6/0,5) als Elutionsmittel. Man nimmt das erhaltene Öl mit Ethylether auf und behandelt mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether (4 N). Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus einer Isopropanol/ Ethylether-Mischung umkristallisiert.
- Schmelzpunkt: 210-214ºC
- Mikroelementaranalyse:
- C% H% N% Cl%
- Berechnet: 52,76 5,17 10,26 25,96
- Gefunden: 52,99 5,10 10,16 25,71
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsprodukts.
- Schmelzpunkt: > 260ºC
- Mikroelementaranalyse:
- C % H% N % Cl%
- Berechnet: 46,86 4,26 9,11 34,58
- Gefunden: 46,63 4,45 8,89 34,97
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsprodukts.
- Schmelzpunkt: 246-249ºC
- Mikroelementaranalyse:
- C% H% N% Cl%
- Berechnet: 63,03 7,18 10,50 13,29
- Gefunden: 62,00 7,03 10,31 13,08
- Man erhält das erwartete Produkt durch Aufspalten der in der Stufe D des Beispiels 9 erhaltenen Verbindung mit (+)-Dibenzoyl-D-weinsäure durch aufeinanderfolgende Umkristallisation in Ethanol in die optischen Isomeren. Man überprüft die Enantiomerenreinheit durch chirale Chromatographie über einer DIACEL-AD-Säule unter Verwendung einer Isopropanol/n-Heptan/Diethylamin-Mischung (40/ 1000/0,8) als Elutionsmittel. Man verteilt das Salz dann zwischen 9 N Natriumhydroxidlösung und Dichlormethan. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan. Nach dem Trocknen und dem Eindampfen der organischen Phasen löst man den Rückstand in Ethanol unter Verwendung eines Äquivalents Fumarsäure und erhitzt das Ganze zum Sieden am Rückfluß. Man erhält das erwartete Produkt nach dem Abkühlen in Form eines weißen Feststoffs, der abfiltriert wird.
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Stufe E des Beispiels 9 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
- Schmelzpunkt: 212-214ºC
- Mikroelementaranalyse:
- C% H% N% Cl%
- Berechnet: 52,76 5,17 10,26 25,96
- Gefunden: 52,09 5,18 10,01 25,88
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 12 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (-)-Dibenzoyl-L-weinsäure bei der optischen Aufspaltung.
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe E des Beispiels 9 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
- Schmelzpunkt: 212-214ºC
- Mikroelementaranalyse:
- C% H% N% Cl%
- Berechnet: 52,76 5,17 10,26 25,96
- Gefunden: 52,51 5,20 10,03 25,62
- Die angewandte Methode beruht auf der von FOWLER et coll. beschriebenen (J. Pharmacol. Exp. Ther., 229 (1984), 712-718). Als Organquellen verwendet man männliche oder weibliche Bastardhunde mit einem Gewicht von etwa 15-25 kg. Die Tiere werden mit Pentobarbital betäubt (30 mg/kg intravenös). Die Pfoten werden eingeschnitten und die Gefäße entnommen. Sie werden in Krebs-Ringer-Flüssigkeit (NaCl 118 mM; NaHCO&sub3; 25 mM; Glucose 10 mM; KCl 4,7 mM; CaCl&sub2; 1,25 mM; MgSO&sub4; 1,10 mM; KH&sub2;PO&sub4; 1,14 mM) bei Raumtemperatur und unter Einleiten einer Mischung aus Sauerstoff und Kohlendioxid (95% O&sub2;, 5% CO&sub2;) eingelegt. Diese Gefäße werden dann vorsichtig von Fettanteilen befreit und in Ringe mit einer Größe von 2 mm zerschnitten und mit einer Grundspannung von 4 g (Oberschenkelarterien) oder 1 g (Oberschenkelvenen bzw. Saphenusvenen) in auf 37ºC thermostatisierten Küvetten montiert, welche die Krebs-Ringer-Flüssigkeit enthält, in die ständig die Sauerstoff/Kohlendioxid-Mischung eingeleitet wird. Ein unterer Haken bildet den Festpunkt, während der obere Haken mit einem isometrischen Kraftaufnehmer verbunden ist. Man digitalisiert die Spannungsänderungen, speichert sie auf einer Festplatte und wertet sie mit Hilfe eines Computers aus. Nach der Montage läßt man die Organe während 90 Minuten ausruhen und führt dann alle 30 Minuten Spülungen durch. Nach der erneuten Einstellung der Grundspannung verursacht man eine Kontraktion durch eine einmalige KCl-Dosis (100 mM). Nach der Stabilisierung, dem Waschen und der Rückkehr auf die Grundlinie verursacht man eine Kontraktion durch eine einzige Phenylephrin-Dosis (submaximale Konzentration), um die folgenden Kontraktionen regelmäßiger zu gestalten. Nach dem Waschen und der Rückkehr auf die Grundlinie erstellt man eine Wirkungs/Konzentrations-Kurve durch Zugabe wachsender Dosierungen des Agonisten (wobei man die Dosierungen in einem halblogarithmischen Maßstab aufträgt). Diese Untersuchung ermöglicht die Berechnung der wirksamen Konzentration 50% (EC&sub5;&sub0;) in der folgenden Weise: Zunächst wandelt man die Spannungswerte in Prozentsätze, bezogen auf die durch 100 mM KCl verursachte Maximalwirkung um. Dieser EC&sub5;&sub0;-Wert wird durch nichtlineare Regression nach der SIMPLEX-Methode (M. S. CACECI, BYTE (1984), 340- 362) bestimmt und berechnet mit Hilfe des Massenwirkungsgesetzes von L. MICHAELIS und M. L. MENTEN (Biochem. Zeitschrift 49 (1913), 333-369).
- E = (Emax·Cn)(ECn + Cn), worin E = Wirkung; Emax = maximale Wirkung;
- C = Konzentration; EC = EC&sub5;&sub0;; n = HILL-Zahl
- Die erfindungsgemäßen Produkte führen zu einer Kontraktion der Arterien und Venen des Hundes. Der Maximalwert dieser Kontraktion nähert sich dem mit KCl erzielten. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
- Man betäubt männliche Sprague-Dawley-Ratten (300-400 g) mit Ether. Dann kanüliert man die Luftröhre, zerstört das Rückenmark mit Hilfe einer Stahlnadel und unterwirft das Tier sofort der künstlichen Beatmung. Die Vagusnerven werden durchgetrennt und die Kopfschlagadern abgebunden, worauf ein Katheter in eine dieser Arterien eingeführt wird und zur Aufzeichnung des Arteriendrucks dient. Drei weitere Katheter werden in die Drosselvenen und die Penisvene eingeführt und dienen als Injektionsöffnungen. Die Temperatur der Tiere wird bei 36ºC gehalten. Das Tier wird durch eine Injektion von Tertatolol (100 ug/kg) vorbehandelt. Das Tier wird weiterhin 10 Minuten später mit Prazosin (100 ug/kg) oder Yohimbin (1 mg/kg) nachbehandelt, wenn man die α&sub1;- oder α&sub2;-adrenergischen Eigenschaften des Pro dukts bestimmen möchte. 10 Minuten später injiziert man alle 20 Sekunden wachsende Dosierungen des Produkts. Man mißt die Änderungen des Arteriendrucks mit Hilfe einer Druckzelle P23XL Statham und zeichnet sie auf. Die Druckwerte werden in mmHg angegeben. Diese Untersuchung ermöglicht die Berechnung der Konzentration, die den Druck um 20 mmHg (C&sub2;&sub0;) durch nichtlineare Regression nach dem Modell des Massenwirkungsgesetzes von Michaelis und Menten, wie es oben beschrieben worden ist. Die erhaltene Maximalwirkung wird anschließend in den Prozentsatz, bezogen auf den durch Phenylephrin verursachten Maximaleffekt, umgewandelt. Die α&sub1;- oder α&sub2;-adrenergischen Komponenten des Produkts werden mit Hilfe des Verhältnisses der erhaltenen C&sub2;&sub0;-Werte in Gegenwart von Prazosin oder Yohimbin und den Werten, die in Abwesenheit dieser Antagonisten erhalten worden sind, berechnet. Bei der rückenmarkslosen Ratte verursachen die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Prazosin und Yohimbin empfindliche Hypertensionen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
- Man bringt männliche Wistar-Ratten (Iffa Credo, Illskirschen, Frankreich) mit einem Gewicht von 200-220 g einzeln in Käfige ein mit freiem Zugang zu Futter und Wasser. Die Temperatur des Laboratoriums beträgt 21 ± 1ºC und die Feuchtigkeit 60 ± 5%. Der Tag/Nacht-Zyklus umfaßt 12 Stunden (wobei das Licht am Morgen um 7.30 Uhr eingeschaltet wird).
- Man bestimmt die Wirkung der Moleküle auf die Geschwindigkeit der Erneuerung des Noradrenalins 60 Minuten nach der Verabreichung auf subkutanem Wege. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird mit jener eines Vergleichs- α&sub1;-Agonisten, nämlich IK 14,304 (Life Sciences, Vol. 43, Nr. 22 (1988), S. 1805- 1812) verglichen. 30 Minuten vor dem Töten erhalten die Tiere einen Inhibitor des Decarboxylierungsenzyms, nämlich von NSD 1015 (100 mg/kg s.c.). Dann werden die Tiere geköpft, das Gehirn entnommen und der Hippocampus isoliert. Der Hippocampus wird anschließend in 500 ul 0,1 M HClO&sub4;, welches 0,5% Na&sub2;S&sub2;O&sub5; und 0,5% Dinatrium-EDTA enthält, homogenisiert und während 15 Minuten bei 4ºC und 15.000 g zentrifugiert. Zur Messung der vorhandenen Menge an L-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA), dem Vorläufer des Noradrenalins, verdünnt man die überstehenden Flüssigkeiten 20-fach in der mobilen Phase für die Chromatographie und analysiert 100 ul durch Flüssigkeitshochleistungschromatographie unter elektrochemischer Entwicklung (Detektor Waters M460, Arbeitselektrodenpotential 850 mV). Die Säule (Hypersil ODS 5 um, C18, 150 · 4,6 mm, Spectra Physics) wird auf 25ºC thermostatisiert. Die mobile Phase besteht aus 100 mM KH&sub2;PO&sub4;, 0,1 mM Na&sub2;- EDTA, 0,5 mM Natriumoctylsulfonat und 5% Methanol und ist mit konzentrierter H&sub3;PO&sub4; auf einen pH-Wert von 3,15 eingestellt. Man bestimmt die L-DOPA-Menge im Vergleich zu einem externen Standard, bezogen auf die Menge des in den Hippocampen vorhandenen Proteins. Die Proteine werden nach der Methode von Smith et coll. (Anal. Biochem. 150 (1985), 76-85) quantitativ bestimmt, wobei man Rinderserumalbumin (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) als Standard verwendet. Die bei den Tieren, die lediglich mit dem Lösungsmittel behandelt worden sind, analysierte durchschnittliche L-DOPA-Menge wird als Kontrollwert (100%) angenommen. Die bei den mit den Molekülen behandelten Tieren festgestellten Mengen werden dann als Prozentsatz, bezogen auf diese Kontrollwert, angegeben.
- Man vergleicht die erhaltenen Werte für die Kontrolltiere und die behandelten Tiere mit Hilfe einer Varianzanalyse (ANOVA), gefolgt von einem Dunnett-Test. Die Signifikanzgrenze wird auf p < 0,05 festgelegt. Die Angaben sind als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben.
- Die Injektionen erfolgen auf subkutanem Wege in einem Volumen von 1,0 ml/ kg. Die Substanzen werden in sterilem Wasser und erforderlichenfalls mit einigen Tropfen Milchsäure gelöst und dann mit Natriumhydroxid auf einen pH eingestellt, der der Neutralität möglichst nahe kommt. NSD-1015 wird in physiologischem Medium gelöst. Die Dosen sind als Gewichtsverhältnis, bezogen auf die freie Base, angegeben.
- Die für die Verbindung des Beispiels 9 und UK 14,304 erhaltenen Ergebnisse sind im folgenden angegeben:
- * p < 0,05 bezogen auf das Trägermaterial
- Absolutwert des L-DOPA: 476,4 ± 16,8 pg/mg Protein
- Die verwendeten Tiere sind männliche Wistar-Ratten (IFFA CREDO) mit einem Gewicht zwischen 200 und 250 g zum Zeitpunkt des Experiments. Die Ratten leben in einem Stall in Käfigen zu jeweils vier Tieren mit freiem Zugang zu Futter und Wasser während einer Woche vor Durchführung der Untersuchung. 24 Stunden vor der Untersuchung werden die Ratten nüchtern gehalten. Die Tiere werden dann einige Stunden vor dem Experiment in das Laboratorium überführt. Der Stall und das Laboratorium sind auf eine Temperatur von 21 ± 1ºC und eine Feuchtigkeit von 55 ± 5% klimatisiert. Der Beleuchtungszyklus beträgt 12 h/12 h, wobei das Licht von 7 Uhr bis 19 Uhr brennt. Die Ratten werden nur einmal bei dem Experiment verwendet.
- Die Verbindungen werden auf subkutanem Wege an Ratten injiziert, die in Einzelkäfigen gehalten werden. 30 Minuten nach der Injektion beobachtet man die Wirkung der Produkte auf den Umdrehereflexes und ermittelt eine Bewertungsziffer. Unmittelbar danach verabreicht man den Ratten eine intraperitoneale Injektion von Xylazin mit einer Dosis von 40 mg/kg. 30 Minuten nach der Xylazin-Injektion (= 60 Minuten nach der Injektion der zu untersuchenden Verbindungen) führt man eine erneute Bewertung des Umdrehreflexes durch. Zur Bewertung des Umdrehreflexes werden die Ratten vorsichtig auf den Rücken gelegt und dann freigelassen. Eine Bewertungsziffer von 0 wird bei einem sofortigen und vollständigen Umdrehen ver teilt, eine Bewertungsziffer von 1 beim Umdrehen ohne die Einnahme einer normalen Position, eine Bewertungsziffer von 2 bei einem Versuch des Umdrehens, wobei jedoch die Ratte auf dem Rücken ausgestreckt bleibt, und eine Bewertungsziffer von 3 bei einem vollständigen Verlust des Umdrehreflexes.
- Zur Bewertung der Wirkung der untersuchten Verbindungen wird auf den Verlust des Umdrehreflexes wird eine Bewertungsziffer von 1 oder mehr als ein agonistischer Effekt angesehen. Für jede Dosis wird der Prozentsatz der Tiere mit einer Bewertungsziffer von 1 oder mehr berechnet ebenso wie die DE&sub5;&sub0; ( = Dosis, bei der 50% der Tiere einen agonistischen Effekt zeigen).
- Zur Bewertung der Wirkung der untersuchten Verbindungen auf den Verlust des Umdrehreflexes, der durch Xylazin hervorgerufen ist, wird eine Bewertungsziffer von 2 oder weniger als ein antagonistischer Effekt angesehen. Für jede Dosis wird der Prozentsatz der Tiere mit einer Bewertungsziffer von 2 oder weniger berechnet ebenso wie der Wert von DE&sub5;&sub0; ( = Dosis, bei der 50% der Tiere einen antagonistischen Effekt zeigen). Die DE&sub5;&sub0;-Werte werden nach Litchfield und Wilcoxon berechnet.
- Die Produkte werden in destilliertem Wasser oder destilliertem Wasser mit einigen Tropfen Milchsäure im Fall von Lösungsschwierigkeiten gelöst. Dann wird der pH-Wert mit Hilfe einer Natriumhydroxidlösung auf 5 gebracht. Alle Produkte werden in einem Volumen von 10 ml/kg verabreicht.
- Bei den Kontrollratten wird 30 Minuten nach der subkutanen Injektion von destilliertem Wasser keinerlei Verlust des Umdrehreflexes beobachtet: die mittlere Bewertungsziffer ± Standardabweichung beträgt 0 ± 0 (N = 10). 30 Minuten nach der Injektion von Xylazin (und 60 Minuten nach der Injektion von destilliertem Wasser bei der Vorbehandlung) haben sämtliche Kontrollratten (N = 10) den Umdrehreflex verloren: durchschnittliche Bewertungsziffer ± Standardabweichung von 3 ± 0. Die nachfolgende Tabelle verdeutlicht die DE&sub5;&sub0;-Werte der untersuchten Produkte bezüglich ihrer Fähigkeit, einen Verlust des Umdrehreflexes zu induzieren bzw. einen durch Xylazin verursachten Verlust des Umdrehreflexes zu antagonisieren. Xylazin, der Vergleichs-α&sub2;-Agonist UK 14,304 sowie die Verbindungen der Beispiele 9, 11 und 13 verhalten sich als Agonisten, indem sie einen Verlust des Umdrehreflexes induzieren, im Gegensatz zu Idazoxan, einem α&sub2;-Antagonisten, welcher inaktiv ist.
- Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg
- Hydroxypropylcellulose 2 g
- Getreidestärke 10 g
- Lactose 100 g
- Magnesiumstearat 3 g
- Talkum 3 g
Claims (13)
1. Verbindungen der Formel (I):
in der:
- X -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;-, -CH=CH-, -O-CH&sub2;-, -S-CH&sub2;-, -SO-CH&sub2;- oder -SO&sub2;-CH&sub2;-
darstellt,
- Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe -NR&sub5;- darstellt,
- R&sub1; ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte (gegebenenfalls durch ein
oder mehrere Halogenatome substituierte) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine
Hydroxylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe
darstellt,
- R&sub2; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte
(gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte)
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkoxygruppe oder eine geradkettige oder verzweigte
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthiogruppe darstellt,
- R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte
(gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte)
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkoxygruppe oder eine geradkettige oder verzweigte
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthiogruppe darstellt.
- R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine (gegebenenfalls durch eine oder zwei
geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen substituierte) Aminogruppe
darstellt,
- R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt,
oder
- R&sub1; und R&sub2; gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom einen Benzolring
bilden mit der Maßgabe, daß in diesem Fall X -CH&sub2;- oder -(CH&sub2;)&sub2;- bedeutet,
deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren
Säure.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin X-(CH&sub2;)&sub2;- darstellt,
deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren
Säure.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Y -NH- darstellt, deren
Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Y ein Sauerstoffatom
darstellt, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch
annehbmaren Säure.
5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub2; und R&sub3; gleichzeitig
ein Wasserstoffatom darstellen, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer
pharmazeutisch annehmbaren Säure.
6. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub4; ein Wasserstoffatom
darstellt, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch
annehmbaren Säure.
7. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R&sub4; eine Aminogruppe
darstellt, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch
annehmbaren Säure.
8. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich
Spiro[(1,3-diazacyclopent-1-en)-5 : 2' - (8'-chlor-1',2',3',4'-tetrahydronaphthalin)], dessen Isomere sowie
dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
9. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich Spiro[(1-oxa-2-amino-3-
azacyclopent-2-en)-4 : 2'-(8'-chlor-1',2',3',4'-tetrahydronaphthalin)], dessen
Isomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmaren Säure.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1,
worin Y eine Gruppe -NR&sub5;- darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man als
Ausgangsprodukt ein Verbindung der Formel (II) verwendet:
in der X, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
welche man:
- entweder mit Benzylamin in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure umsetzt zur
Bildung der Verbindung der Formel (III):
in der X, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
welche man unter einer inerten Atmosphäre und in Gegenwart von Zinkiodid mit
Trimethylsilylcyanid umsetzt,
zur Bildung der Verbindung der Formel (N):
in der X, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
welche man mit Lithiumaluminiumhydrid und dann durch katalytische Hydrierung
reduziert zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
in der X, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
- oder mit Kaliumcyanid in Gegenwart von Ammoniumchlorid in inertem Medium
oder mit Natriumcyanid in saurem Medium oder mit Trimethylsilylcyanid in
Gegenwart von Zinkiodid und dann mit einer gesättigten alkoholischen Ammoniaklösung
umsetzt
zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
in der X, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
welche man mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid reduziert zur Bildung der oben
definierten Formel (V),
welche Verbindung der Formel (V) man
mit Formamidin in alkoholischem Medium, einem Alkylformiat oder mit einem
Cyanogenhalogenid (gefolgt in Abhängigkeit von der Art der herzustellenden
Verbindung der Formel (I) von einer Alkylierungsreaktion mit einem Alkylhalogenid)
umsetzt
zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen
der Formel (I):
in der X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen
Bedeutungen besitzen,
welche Verbindung der Formel (I/a) man
gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt,
gewünschtenfalls gemäß einer klassischen Reinigungsmethode in ihre Isomeren
auftrennt und
gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren
Säure überführt.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1,
worin Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (VI) nach Anspruch
10 einsetzt,
welche man mit Ameisensäure in wasserfreiem mit Chlorwasserstoffsäure
gesättig
tem Medium umsetzt
zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
welche man in konzentriertem Chlorwasserstoffmedium in die entsprechende Säure
der Formel (VIII) umwandelt:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
welche man einer Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in inertem Medium
unterzieht zur Bildung der Verbindung der Formel (IXa):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
welche Verbindung der Formel (IXa) man in Abhängigkeit von der Art der
herzustellenden Verbindungen der Formel (I) mit Hilfe von p-Toluolsulfonsäure in das
entsprechende Tosylat umwandelt und dann mit Thioharnstoff oder Thioessigsäure
umsetzt,
so daß man nach der Hydrolyse die Verbindung der Formel (IXb) erhält:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
welche Verbindung der Formel (IXa) oder (IXb) man mit Formamidin in
alkoholischem Medium, einem Alkylformiat oder einem Cyanogenhalogenid (gefolgt in
Abhängigkeit von der Art der herzustellenden Verbindung der Formel (I) einer
Alkylierungsreaktion mit einem Alkylhalogenid) unterwirft,
zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen
der Formel (I):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y' ein
Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt,
welche Verbindung der Formel (I/b) man
gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt,
gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode in die Isomeren
auftrennt und
gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren
Säure überführt.
12. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 allein oder in Kombination mit einem
oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren
Trägermaterialien oder Bindemitteln.
13. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 12, enthaltend mindestens
einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als
α&sub2;-adrenergischer Agonist, als Anästhetikum, Analgetikum, Hyopotensivum, Sedativum,
gefäßverengendes Mittel, Abführmittel und zur Behandlung von Symptomen des
Opiatentzugs.
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