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DE69409913T2 - Methode zur Hemmung der Proliferation weiche Muskelzellen und der Restenose - Google Patents

Methode zur Hemmung der Proliferation weiche Muskelzellen und der Restenose

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DE69409913T2
DE69409913T2 DE69409913T DE69409913T DE69409913T2 DE 69409913 T2 DE69409913 T2 DE 69409913T2 DE 69409913 T DE69409913 T DE 69409913T DE 69409913 T DE69409913 T DE 69409913T DE 69409913 T2 DE69409913 T2 DE 69409913T2
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Germany
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restenosis
smooth muscle
compound
compounds
cell proliferation
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George Joseph Cullinan
Jai Pal Singh
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Eli Lilly and Co
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Eli Lilly and Co
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Description

  • Eine Proliferation glatter Muskelzellen spielt eine wichtige Rolle bei Erkrankungen, wie Arteriosklerose und Restenose. Eine vaskuläre Restenose nach einer perkutanen trausluminalen Koronarangioplastie (PTCA) hat sich als eine Gewebeantwort erwiesen, die durch eine frühe und eine späte Phase gekennzeichnet ist. Die frühe Phase, welche innerhalb von Stunden oder Tagen nach einer PTCA auftritt, ist die Folge einer Thrombose mit einigen Vasospasmen, wahrend die spate Phase von einer exzessiven Proliferation und Migration glatter Muskelzellen dominiert sein dürfte. Hierbei tragen die erhöhte Zellmotilität und Kolonisierung durch glatte Muskelzellen und Makrophagen wesentlich zur Pathogenese dieser Erkrankung bei. Die exzessive Proliferation und Migration vaskulärer glatter Muskelzellen dürfte der primäre Mechanismus für die Reokklusion von Koronararterien als Folge von PTCA, Atheroektomie, Laserangioplastie und arterieller Bypass-Operation sein. Siehe "Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty", Austin et al., Journal of the American College of Cardiology, Band 8, Seiten 369 bis 375 (1985).
  • Eine vaskuläre Restenose bleibt eine hauptsächliche Langzeitkomplikation nach einer operativen Intervention blockierter Arterien durch eine perkutane trausluminale Koronarangioplastie (PTCA), Atheroektomie, Laserangioplastie und arterielle Bypass-Operation. Bei etwa 35% der Patienten, die einem PTCA-Verfahren unterzogen werden, kommt es innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach diesem Eingriff zu einer Reokklusion. Die derzeitigen Strategien zur Behandlung einer vaskulären Restenose beinhalten eine mechanische Intervention mittels Vorrichtungen, wie Stents, oder pharmakologische Therapien unter Einschluß von Heparin, niedermolekularem Heparin, Cumarin, Aspirin, Fischöl, Calciumantagonisten, Steroiden und Prostacyclin. Diese Strategien ergaben jedoch keine Eindämmung der Reokklusionsrate und sind auch für die Behandlung und Verhinderung einer vaskulären Restenose unwirksam. Siehe "Prevention of Restenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty: The Search for a 'Magic Bullet'", Hermans et al., American Heart Journal, Band 122, Seiten 171 bis 187 (1991).
  • Bei der Pathogenese von Restenose kommt es zu einer exzessiven Zellproliferation und Migration infolge von Wachstumsfaktoren, die durch Zellbestandteile im Blut und in der Wand des beschädigten arteriellen Gefäßes gebildet werden, welche Mediatoren für die Proliferation glatter Muskelzellen bei einer vaskulären Restenose sind.
  • Mittel, die die Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen hemmen, sind somit für die Behandlung und Verhinderung von Restenose geeignet. Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Mittel auf Basis geeigneter Verbindungen bereitzustellen, durch deren Anwendung sich eine Proliferation glatter Muskelzellen besser hemmen läßt.
  • Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung von Verbindungen der Formeln
  • worin R&sub1; und R&sub3; unabhängig Wasserstoff, CH&sub3;, Alkylbedeuten, worin Ar ein wahlweise substituiertes Phenyl bedeutet, R² für einen der folgenden Reste steht
  • und R&sub4; Wasserstoff oder OR&sub1; ist,
  • und der pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Hemmung der Proliferation glatter Muskelzellen.
  • Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß eine ausgewählte Gruppe von Verbindungen, nämlich die Verbindungen der Formeln I und II, brauchbar sind zur Hemmung einer Proliferation glatter Muskelzellen und somit einer Restenose. Die praktische Anwendung der Erfindung erfolgt dadurch, daß einem behandlungsbedürftigen Menschen oder sonstigem Säuger eine Dosis einer Verbindung der Formeln I oder II oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon verabreicht wird, die eine wirksame Hemmung einer Proliferation glatter Muskelzellen und einer Restenose ergibt. Der Ausdruck Hemmung ist dabei in seiner allgemein anerkannten Definition zu verstehen und beinhaltet eine prophylaktisehe Behandlung eines Menschen, bei dem eine Proliferation glatter Muskelzellen oder Restenose zu befürchten ist, und ein Inschachhalten und/oder eine Behandlung einer bestehenden Proliferation glatter Muskelzellen oder Restenose. Die Erfindung beinhaltet daher dem jeweiligen Zustand entsprechend eine medikamentöse therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung.
  • Die erfindungsgemäß anzuwendenden Verbindungen sind im allgemeinen mit herkömmlichen Exzipientien, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und zu Tabletten verpreßt oder als Elixiere oder Lösungen für eine bequeme orale Verabreichung formuliert oder werden intramuskulär oder intravenös verabfolgt. Die Verbindungen können transdermal verabreicht werden und als Dosierungsformen mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffs und dergleichen formuliert sein.
  • Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen der Formel I können unter Anwendung bekannter Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise in US-A 4 133 814, US-A 4 418 068 und US-A 4 380 635 beschrieben werden, die durch diese Bezugnahme hierin eingeführt sind. Im allgemeinen wird hierzu ausgegangen von einem Benzo[b]thiophen, das eine Hydroxylgruppe in Stellung 6 und eine 2-(4-Hydroxyphenyl)gruppe aufweist. Das Ausgangsmaterial wird zur Herstellung der Verbindungen der Formel I geschützt, alkyliert und von Schutzgruppen befreit. Beispiele für die Herstellung solcher Verbindungen sind den oben angegebenen US-Patenten zu entnehmen. Die Verbindungen der Formel II können gemäß US-A 4 230 862 und US-A 4 232 707 hergestellt werden, welche durch diese Bezugnahme hierin eingeführt sind.
  • Zur Erfindung gehört auch die Verwendung der folgenden Verbindungen:
  • Unter einem substituierten Phenyl werden dabei Phenylgruppen verstanden, die einfach oder zweifach durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor, Trichlormethyl oder Trifluormethyl substituiert sind.
  • Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen bilden Additionssalze pharmazeutisch annehmbarer Säuren und Basen mit einer breiten Vielfalt an organischen und anorganischen Säuren und Basen unter Einschluß der physiologisch annehmbaren Salze, die haufig in der pharmazeutischen Chemie angewandt werden. Solche Salze sind ebenfalls Teil der Erfindung. Zu typischen anorganischen Säuren, die zur Bildung derartiger Salze verwendet werden, gehören Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Hypophosphorsäure und dergleichen. Es können auch Salze verwendet werden, die von organischen Säuren abgeleitet sind, wie aliphatische Monocarbonsäuren und Dicarbonsäuren, durch Phenyl substituierte Alkanearbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren und Hydroxyalkandicarbonsäuren, aromatische Säuren, sowie aliphatische und aromatische Sulfonsäuren. Zu solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören daher die Acetate, Phenylacetate, Trifluoracetate, Acrylate, Ascorbate, Benzoate, Chlorbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Methylbenzoate, o-Acetoxybenzoate, Naphthalin-2-benzoate Bromide. Isobutyrate. Phenylbutyrate, β-Hydroxybutyrate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,4-dioate, Caprate, Caprylate, Chloride, Cinnamate, Citrate, Formiate, Fumarate, Glycollate, Heptanoate, Hippurate, Lactate, Malate, Maleate, Hydroxymaleate, Malonate, Mandelate, Mesylate, Nicotinate, Isonicotinate, Nitrate, Oxalate, Phthalate, Terephthalate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Propiolate, Propionate, Phenylpropionate, Salicylate, Sebacate, Succinate, Suberate, Sulfate, Bisulfate, Pyrosulfate, Sulfite, Bisulfite, Sulfonate, Benzolsulfonate, p-Bromphenylsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Ethansulfonate, 2- Hyxdroxyethansulfonate, Methansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate, p-Toluolsulfonate, Xylolsulfonate, Tartrate und dergleichen. Ein bevorzugtes Salz ist das Hydrochloridsalz.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden typischerweise gebildet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer äquimolaren oder überschussigen Menge an Säure. Die Reaktanten werden im allgemeinen in einem gegenseitigen Lösemittel vereinigt, wie Diethylether oder Benzol. Das Salz fällt aus der Lösung normalerweise innerhalb von etwa 1 Stunde bis zu 10 Tagen aus und kann in üblicher Weise durch Filtration oder Abstreifen des Lösemittels isoliert werden.
  • Zu Basen, die normalerweise für die Formulierung von Salzen verwendet werden, gehören Ammoniumhydroxid, die Hydroxide, Carbonate und Bicarbonate von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen und auch aliphatische sowie aromatische Amine, aliphatische Diamine und Hydroxyalkylamine. Zu fur die Herstellung solcher Additionssalze besonders geeigneten Basen gehören Ammoniumhydroxid, Kaliumearbonat, Natriumbicarbonat, Calciumhydroxid, Methylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Cyclohexylamin und Ethanolamin.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze haben im allgemeinen verbesserte Löslichkeitscharakteristiken im Vergleich zu der Verbindung, von welcher sie abgeleitet sind, und sind daher häufig besser brauchbar für eine Formulierung als Flüssigkeiten oder Emulsionen.
  • Pharmazeutische Formulierungen können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen können beispielsweise mit üblichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und in die Form von Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Pulvern und dergleichen gebracht werden. Zu Beispielen für Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel und Träger, die sich für solche Formulierungen eignen, gehören folgende: Füllstoffe und Streckmittel, wie Stärke, Zucker, Mannit und Kieselsäurederivate, Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose und sonstige Cellulosederivate, Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Befeuchtungsmittel wie Glycerin, Zerfallhilfsmittel, wie Agaragar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, Mittel zur Verzögerung einer Auflösung, wie Paraffin, Resorptionsbeschleuniger, wie quartäre Ammoniumverbindungen, oberflächenaktive Mittel, wie Cetylalkohol oder Glycerinmonostearat, adsorptive Träger, wie Kaolin und Bentonit, und Gleitmittel, wie Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat und feste Polyethylglycole.
  • Die Verbindungen können auch als Elixiere oder Lösungen für eine bequeme orale Verabreichung oder als für eine parenterale Verabfolgung geeignete Lösungen formuliert sein, beispielsweise zur Verabreichung auf intramuskalärem, subkutanem oder intravenösem Weg. Weiter eignen sich die Verbindungen auch zur Formulierung als Dosierungsformen mit einer verzögerten Freigabe des Wirkstoffs und dergleichen. Die Formulierungen können so aufgebaut sein, daß der darin enthaltene Wirkstoff nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts freigegeben wird, und zwar möglicherweise während einer bestimmten Zeitdauer. Die Überzüge, Hüllen und Schutzmatrices können beispielsweise aus polymeren Substanzen oder Wachsen bestehen.
  • Die bestimmte Dosis einer Verbindung der Formel I, welche zur erfindungsgemäßen Hemmung der Proliferation der glatten Muskelzellen und der Restenose erforderlich ist, ist abhängig von der Schwere des zu behandelnden Zustands, dem Weg der Verabreichung und damit verwandten Faktoren, die vom behandelnden Arzt ermittelt werden. Anerkannte und wirksame Tagesdosen liegen im allgemeinen zwischen etwa 0,1 und etwa 1000 mg pro Tag und insbesondere zwischen etwa 50 und etwa 200 mg pro Tag. Diese Dosen werden dem behandlungsbedürftigen Patienten ein- bis etwa dreimal täglich oder bedarfsweise auch öfter verabreicht, um eine Proliferation glatter Muskelzellen oder eine Restenose wirksam zu hemmen.
  • Die lokale Versorgung mit hemmenden Mengen an wirksamer Verbindung zur Behandlung einer Restenose kann nach einer Reihe von Techniken erfolgen, durch welche die jeweilige Verbindung an die proliferative Stelle oder in die Nähe davon gebracht wird. Beispiele für hierzu geeignete lokale Versorgungstechniken sollen nicht als Einschränkung aufgefaßt werden, sondern lediglich zur Illustration der verfügbaren Techniken. Zu solchen Beispielen gehören lokale Versorgungskatheter, ortsspezifische Träger, Implantate, direkte Injektionen oder direkte Anwendungen.
  • Eine lokale Versorgung mit einem Katheter ermöglicht die Verabreichung eines pharmazeutischen Mittels direkt an die Stelle der proliferativen Läsion. Beispiele für eine lokale Versorgung unter Verwendung eines Ballonkatheters werden in EP-A 0 383 492 und US-A 4636 195 beschrieben.
  • Ein Beispiel für eine lokale Versorgung durch ein Implantat bildet die chirurgische Anordnung einer das pharmazeutische Mittel enthaltenden Matrix in der proliferativen Läsion. Die implantierte Matrix gibt das pharmazeutische Mittel durch Diffusion, chemische Reaktion oder Lösemittelaktivatoren ab. Lange, Science, Band 249, Seiten 1527 bis 1533 (1990).
  • Ein weiteres Beispiel für eine lokale Versorgung durch ein Implantat ist die Anwendung eines Stents. Stents sind so konstruiert, daß sie eine Kollapsion und Reokklusion der Koronararterien auf mechanischem Weg verhindern. Durch Einarbeitung eines pharmazeutischen Mittels in den Stent wird der Wirkstoff direkt an die die proliferative Stelle abgegeben. Eine lokale Versorgung gemäß dieser Technik wird beschrieben in Kohn, Pharmaceutical Technology (1990).
  • Ein weiteres Beispiel ist ein Spendersystem, durch welches ein das pharmazeutische Mittel enthaltendes Polymer in flüssiger Form in die Läsion gespritzt wird. Das Polymer härtet dann an Ort und Stelle unter Bildung des Implantats. Diese Technik wird in WO-A 90/03768 beschrieben.
  • Ein weiteres Beispiel für die Abgabe eines pharmazeutischen Mittels ist eine polymere endoluminale Dichtung. Diese Technik macht Gebrauch von einem Katheter, um ein polymeres Implantat in die innere Oberfläche des Lumens zu bringen. Das im bioabbaubaren Polymerimplantat vorhandene pharmazeutische Mittel wird hierdurch am Ort des chirurgischen Eingriffs freigegeben. Diese Technik ist in WO-A 90/01969 beschrieben.
  • Ein letztes Beispiel für eine lokale Versorgung durch ein Implantat besteht in einer direkten Injektion von Vesikeln oder Mikroteilchen in die proliferative Stelle. Diese Mikroteilchen können zusammengesetzt sein aus Substanzen, wie Proteinen, Lipiden, Kohlenhydraten oder halbsynthetischen Polymeren. Bei diesen Mikroteilchen ist der pharmazeutische Wirkstoff entweder im gesamten Mikroteilchen inkorporiert oder als Überzug auf dem Mikroteilchen vorhanden. Spendersysteme für solche Mikroteilchen werden beschrieben in Lange, Science, Band 249, Seiten 1527 bis 1533 (1990), und in Mathiowitz et al., J. App. Poly. Sci., Band 26, Seite 809 (1981).
  • Ein Beispiel für eine lokale Vesorgung durch ortsspezifische Träger besteht darin, das pharmazeutische Mittel an einem Träger zu fixieren, der den Wirkstoff zur proliferativen Läsion befördert. Zu Beispielen für eine solche Versorgungstechnik gehört die Verwendung von Trägern, wie eines Proteinliganden oder eines monoklonalen Antikörpers. Lange, Science, Band 249, Seiten 1527 bis 1533 (1990).
  • Eine lokale Versorgung durch direkte Anwendung beinhaltet den Einsatz topischer Anwendungen. Ein Beispiel für eine lokale Versorgung durch eine direkte Anwendung besteht im Einsatz des pharmazeutischen Mittels direkt am arteriellen Bypass während des chirurgischen Eingriffs.
  • Gewöhnlich ist eine Verabreichung einer Verbindung der Formel I in Form eines Säureadditionssalzes bevorzugt, wie dies bei der Verabreichung von Pharmazeutika üblich ist, die eine basische Gruppe tragen, wie den Piperidinring. Es ist auch zweckmäßig, eine solche Verbindung auf oralem Weg einem alternden Menschen zu verabreichen, wie einer Frau nach der Menopause. Für solche Zwecke bieten sich die folgenden oralen Dosierungsformen an.
    • Formulierungen
  • Bei diesen Formulierungen wird unter Wirkstoff eine Verbindung der Formeln I oder II verstanden. Formulierung I: Gelatinekapseln Hartgelatinekapseln werden wie folgt hergestellt:
  • Die Bestandteile werden vermischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,35 mm (45 mesh US Sieb) geführt und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
  • Beispiele für spezielle Kapselformulierungen der Verbindung der Formel I, bei denen diese Verbindung Raloxifen ist, gehen aus den folgenden Formulierungen hervor. Formulierung 2: Raloxifen-Kapsel Formulierung 3: Raloxifen-Kapsel Formulierung 4: Raloxifen-Kapsel Formulierung 5: Raloxifen-Kapsel
  • Die obigen speziellen Formulierungen können entsprechend der vorgesehenen vernünftigen Variationen verändert werden.
  • Eine Tablettenformulierung wird wie folgt hergestellt: Formulierung 6: Tabletten
  • Die Bestandteile werden vermischt und zu Tabletten verpreßt.
  • Wahlweise können Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 0,1 bis 1000 mg wie folgt hergestellt werden: Formulierung 7: Tabletten
  • Wirkstoff, Stärke und Cellulose werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,35 mm geführt (45 mesh US Sieb) und gründlich vermischt. Die Lösung des Polyvinylpyrrolidons wird mit dem erhaltenen Pulver vermischt, und das Ganze wird dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,4 mm (14 mesh US Sieb) geschickt. Das so hergestellte Granulat wird bei 50ºC bis 60ºC getrocknet und hierauf durch ein
  • Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,0 mm (18 mesh US Sieb) geführt. Sodann wird das Granulat unter Vermischen mit der Natriumcarboxymethylcellulose, dem Magnesiumstearat und dem Talkum versetzt, die vorher durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm (60 mesh US Sieb) geführt worden sind, worauf das Ganze auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt wird.
  • Suspensionen mit einem Wirkstoffgehalt von 0,1 bis 1.000 mg pro 5 ml werden wie folgt hergestellt: Formulierung 8: Suspensionen
  • Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,35 mm (45 mesh US Sieb) geführt und hierauf mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup bis zur Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, das Aroma und der Farbstoff werden mit etwas Wasser vermischt und unter Rühren zugesetzt. Abschließend wird noch so viel Wasser zugegeben, daß man das erforderliche Volumen erhält.
    • Testverfahren
  • Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen haben die Fähigkeit zur Hemmung der Proliferation vaskulärer glatter Zellen. Dies läßt sich unter Verwendung gezüchteter glatter Zellen zeigen, die von der Aorta von Hasen stammen, wobei die Proliferation durch Messung der DNA-Synthese bestimmt wird. Die hierfür benötigten Zellen werden durch das in Ross, J. of Cell Bio., Band 50, Seite 172 (1971), beschriebene Verfahren hergestellt. Zellen werden in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen gegeben und 5 Tage kultiviert. Nach dieser Zeit sind die Kulturen konfluent und hört das Wachstum auf. Hierauf werden die Zellen in modifiziertes Eagle- Medium nach Dulbecco (DMEM) gegeben, das 0,5 bis 2% an Thrombozyten armes Plasma, 2 mM L-Glutamin, 100 E/ml Penicillin, 100 ug(ml Streptomycin, 1 uC/ml ³H-Thymidin, 20 ng/ml eines von Thrombozyten stammenden Wachstumsfaktors und unterschiedliche Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen enthält. Es wird eine Vorratslösung von Verbindungen in Dimethylsulfoxid hergestellt, die dann im obigen Versuchsmedium auf die jeweils geeignete Konzentration (0,01 uM bis 30 uM) verdünnt wird Hierauf werden Zellen bei 37ºC während 24 Stunden unter 5% CO&sub2;/95% Luft inkubiert. Am Ende der 24 Stunden werden die Zellen in Methanol fixiert. Sodann wird der Einbau von ³H-Thymidin in die DNA durch Szintillationszählung bestimmt, wie dies in Bonin et al.. Exp. Cell Res., Band 181, Seiten 475 bis 482 (1989), beschrieben ist.
  • Eine Hemmung der Proliferation glatter Muskelzellen durch die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen wird auch dadurch gezeigt, daß deren Einfluß auf exponential wachsende Zellen bestimmt wird. Hierzu werden glatte Muskelzellen von Aorten von Hasen in Gewebekulturplatten mit 12 Vertiefungen in DMEM eingeimpft, das 10% fötales Rinderserum, 2 mM L-Glutamin, 100 E/ml Penicillin und 100 ug/ml Streptomycin enthält. Nach 24 Stunden werden die Zellen verankert, indem das Medium durch DMEM ausgetauscht wird, welches 10% fötales Rinderserum, 2 mM L-Glutamin, 100 E/ml Penicillin, 100 ug/ml Streptomycin und indizierte Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen enthält. Hierauf läßt man die Zellen 4 Tage wachsen. Die Zellen werden dann mit Trypsin behandelt, und die Anzahl an Zellen in jeder Kultur wird durch Auszählung unter Verwendung eines ZM-Coulter-Zählers bestimmt.
  • Die Aktivität bei den obigen Tests zeigt, daß sich die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen für die Behandlung von Restenose eignen.

Claims (7)

1. Verwendung einer Verbindung der Formeln
worin R&sub1; und R&sub3; unabhängig Wasserstoff, CH&sub3;,
bedeuten, worin Ar ein wahlweise substituiertes Phenyl bedeutet, R² für einen der folgenden Reste steht
und R&sub4; Wasserstoff oder OR&sub1; ist,
und der pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate hiervon, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Hemmung der Proliferation glatter Muskelzellen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ein Hydrochloridsalz ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die folgende Formel hat
oder das Hydrochloridsalz hiervon ist.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Hemmung der Proliferation vaskulärer glatter Muskelzellen.
5. Verwendung einer Verbindung der Formeln worin R&sub1; und R&sub3; unabhängig Wasserstoff, CH&sub3;,
bedeuten, worin Ar ein wahlweise substituiertes Phenyl bedeutet, R² für einen der folgenden Reste steht
und R&sub4; Wasserstoff oder -OR&sub1; ist,
und der pharmzeutisch annehmbaren Salze und Solvate hiervon, zur Herstellung eines Arzneimittelss für die Hemmung einer Restenose.
6. Verwendung nach Anspruchs, worin die Verbindung ein Hydrochloridsalz ist.
7. Verwendung nach Anspruchs, worin die Verbindung die folgende Formel hat
oder das Hydrochloridsalz hiervon ist.
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