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DE69403084T2 - Benzopyrane und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen - Google Patents

Benzopyrane und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen

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DE69403084T2
DE69403084T2 DE69403084T DE69403084T DE69403084T2 DE 69403084 T2 DE69403084 T2 DE 69403084T2 DE 69403084 T DE69403084 T DE 69403084T DE 69403084 T DE69403084 T DE 69403084T DE 69403084 T2 DE69403084 T2 DE 69403084T2
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DE
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formula
compound
dihydro
hydroxy
group
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DE69403084T
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Alexandra Roderick Sandwich Kent Ct13 9Nj Mackenzie
Sandra Marina Sandwich Kent Ct13 9Nj Monaghan
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Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Original Assignee
Pfizer Research and Development Co NV SA
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Benzopyrane. Insbesondere betrifft sie 6-(Hydroxyphenyl)sulfonylbenzo[b]pyran-Derivate und diese enthaltende Zusammensetzungen, deren Verwendungen, Verfahren zu deren Herstellung und bei der Herstellung verwendete Zwischenprodukte für derartige Derivate.
  • Die vorliegenden Derivate zeigen Glattmuskelrelaxanswirkung über einen Kaliumkanalöffnung einbeziehenden Mechanismus. Sie sind deshalb bei der Heilung oder Prophylaxe von Erkrankungen verwendbar, die mit verändertem Tonus und/oder veränderter Motilität von Glattmuskeln, die beispielsweise in Lunge, Blase, Darm, Uterus oder kardiovaskulärem System vorkommen können, verbunden. Solche Erkrankungen schließen chronische obstruktive Luftwegserkrankung, Asthma, Harninkontinenz, reizbares Darmsyndrom, divertikuläre Erkrankung, Speiseröhrenachalasie und Bluthochdruck ein. Zusätzlich können die vorliegenden Derivate bei der Behandlung von peripherer vaskulärer Erkrankung, Herzstauungsinsuffizienz, pulmonalem Bluthochdruck, myokardialer und cerebraler Ischämie, Angina, männlichem Symptomkomplex Kahlheit, Pulsarrhythmie, Skelettmuskelermüdung/Paralyse (myotonische Muskeldystrophie), Glaukom, Epilepsie, Tinnitus, Schwindelgefühle und Dysmenorrhoe verwendbar sein.
  • EP-A-0 547 523, EP-A-0 351 720, EP-A-0 450 415 und EP-A-0 400 430 offenbaren Benzopyrane mit pharmakologischer Wirkung. EP-A-0 552 679 beschreibt Epoxidierung von Chromenen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel:
  • oder der pharmazeutisch verträglichen Salze davon bereit,
  • worin X O, S oder NH darstellt;
  • R und R¹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder zusammengenommen C&sub2;-C&sub6;-Alkylen wiedergeben;
  • R² H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt;
  • R³
  • (a) einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 oder 2 N-Heteroatome enthält, wobei der Ring durch ein Ringkohlenstoffatom an X gebunden ist, gegebenenfalls benzokondensiert und gegebenenfalls, einschließlich an dem benzokondensierten Teil, mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, -OR&sup5;, Halogen, -S(O)mr&sup5;, Oxo, Amino, -NHR&sup5;, -N(R&sup5;)&sub2;, Cyano, -CO&sub2;R&sup5;, -CONH&sub2;, -CCNHR&sup5; oder -CON(R&sup5;)&sub2; substituiert ist, mit der Maßgabe, daß R³ keine N-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) pyridonylgruppe darstellt;
  • (b) wenn X NH darstellt, eine Gruppe der Formel:
  • oder
  • (c) wenn X NH darstellt, eine Gruppe der Formel:
  • darstellt,
  • R&sup4; Phenyl, substituiert mit einer Hydroxygruppe und gegebenenfalls weiter substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -OR&sup5;, Halogen, Cyano und Nitro, darstellt;
  • R&sup5; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt;
  • R&sup6; -OR&sup5;, -NHR&sup5;, -N(R&sup5;)&sub2;, -SR&sup5; oder -NHR&sup9; darstellt;
  • R&sup7; Cyano darstellt;
  • R&sup8; -OR&sup5;, -NHR&sup5;, -N(R&sup5;)&sub2; oder -NHR&sup9; darstellt;
  • R&sup9; Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, -OR&sup5;, Halogen, Cyano oder Nitro, darstellt und m 0, 1 oder 2 ist.
  • In den vorstehenden Definitionen bedeutet der Begriff "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Iod; und Alkylgruppen, die drei oder mehr Kohlenstoffatome enthalten, können gerad- oder verzweigtkettig sein.
  • Vorzugsweise ist X O oder NH.
  • Am meisten bevorzugt ist X O.
  • Vorzugsweise sind R, R¹ und R² jeweils C&sub1;-C&sub4;-Alkyl.
  • Am meisten bevorzugt sind R, R¹ und R² jeweils Methyl.
  • Vorzugsweise ist R³ (a) ein 6-gliedriger heterocyclischer Ring, der 1 oder 2 N-Heteroatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls benzokondensiert und gegebenenfalls, einschließlich an dem benzokondensierten Teil, mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, Halogen oder Oxo substituiert ist und bevorzugter der Ring nicht vollständig gesättigt ist, (b) eine Gruppe der Formel:
  • oder (c) eine Gruppe der Formel:
  • Bevorzugter ist R³ 1,2-Dihydro-2-oxo-1H-pyridin-4-yl, 1,2-Dihydro-5,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-4-yl, 3-Hydroxypyridazin-6-yl, 2,3-Dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl, 2,3- Dihydro-2-ethyl-3-oxopyridazin-6-yl, 1,2-Dihydro-1-oxo-2H- phthalazin-4-yl, 1,2-Dihydro-2-methyl-1-oxophthalazin-4-yl, 2-Chlorpyrimidin-4-yl, 3,4-Dioxo-2-ethoxycyclobut-1-en-1-yl oder 3-Cyano-2-methylisothioureido.
  • Am meisten bevorzugt ist R³ 1,2-Dihydro-2-oxo-1H-pyridin-4-yl oder 2,3-Dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl.
  • Vorzugsweise ist R&sup4; Phenyl, substituiert mit ein oder zwei Hydroxygruppen.
  • Bevorzugter ist R&sup4; 2-, 3- oder 4-Hydroxyphenyl oder stellt 3,4-Dihydroxyphenyl dar. Am meisten bevorzugt ist R&sup4; 3-Hydroxyphenyl oder 4-Hydroxyphenyl.
  • Vorzugsweise ist R&sup6; -SR&sup5;.
  • Am meisten bevorzugt ist R&sup6; Methylthio.
  • Vorzugsweise ist R&sup8; -OR&sup5;.
  • Am meisten bevorzugt ist R&sup8; Ethoxy.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen die Säureadditions- und die Basensalze davon ein.
  • Geeignete Säureadditionssalze werden aus Säuren, die nichttoxische Salze bilden, gebildet und Beispiele sind Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Lactat, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Benzolsulfonat- und p-Toluolsulfonatsalze.
  • Geeignete Basensalze werden aus Basen, die nichttoxische Salze bilden, gebildet und Beispiele sind Aluminium-, Calcium-, Magnesium-, Zink- und Diethanolaminsalze.
  • Für einen Überblick über geeignete Salze siehe Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
  • Eine Verbindung der Formel (I) kann ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und kann deshalb in zwei oder mehreren stereoisomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung schließt die einzelnen Stereoisomeren der Verbindungen der Formel (I) und Gemische davon, gegebenenfalls zusammen mit allen tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), ein.
  • Trennung der Diastereoisomeren kann durch übliche Techniken erreicht werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder HPLC, eines stereoisomeren Gemisches einer Verbindung der Formel (I) oder eines geeigneten Salzes oder Derivats davon. Ein einzelnes Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) kann ebenfalls aus einem entsprechenden optisch reinen Zwischenprodukt oder durch Auftrennung, wie durch HPLC des entsprechenden Racemats unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder durch fraktionierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze, die durch Reaktion der entsprechenden Racemate mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder Base gebildet werden, hergestellt werden.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) weist die Formel:
  • auf, worin X, R, R¹, R², R³ und R&sup4; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind.
  • Die erfindungsgemäß bereitgestellten Verbindungen der Formel (I) können durch die nachstehenden Verfahren hergestellt werden:
  • 1) Alle Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch Deprotonierung einer Verbindung der Formel:
  • worin R¹&sup0; Phenyl, substituiert mit einer geschützten Hydroxygruppe und gegebenenfalls weiter substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus einer geschützten Hydroxygruppe, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -OR&sup5;, Halogen, Cyano und Nitro, darstellt und X, R, R¹, R², R³ und R&sup5; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind.
  • Eine Vielzahl geeigneter Hydroxyschutzgruppen, zusammen mit den Verfahren für ihre Entfernung sind dem Fachmann gut bekannt, siehe beispielsweise T.W. Greene und P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Zweite Ausgabe, Wiley-Interscience, 1991.
  • Bestimmte Alkylgruppen, beispielsweise Methyl und t- Butyl, können als Hydroxyschutzgruppen betrachtet werden. Es ist daher selbstverständlich, daß, wenn die R¹&sup0;-Phenylgruppe mit C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, beispielsweise Methoxy oder t-Butoxy, substituiert ist, sie ebenfalls unter Verwendung bestimmter Bedingungen zur Entfernung von Schutzgruppen in eine Hydroxyphenylgruppe umgewandelt werden kann.
  • In einem typischen Verfahren zur Entfernung einer Methylhydroxyschutzgruppe wird ein Methoxyphenylsulfon der Formel (II) mit Bortribromid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, bei Raumtemperatur behandelt.
  • Eine Trialkylsilylgruppe kann ebenfalls als eine Hydroxyschutzgruppe verwendet werden. Die tert-Butyldimethylsilylgruppe ist bevorzugt und sie kann durch Behandlung mit Fluoridion, beispielsweise unter Verwendung von Tetrabutylammoniumfluorid oder Fluorwasserstoffsäure, entfernt werden.
  • Wenn die herzustellende Verbindung der Formel (I) ein 1,2-Diol darstellt, kann sie aus einer Verbindung der Formel (II) hergestellt werden, in der beide Hydroxygruppen zusammen geschützt sind, beispielsweise als Ketal.
  • Die Verbindungen der Formel (II), worin R³ die Definition (a), wie vorstehend für R³ für eine Verbindung der Formel (I) definiert, aufweist, können aus einer Verbindung der Formel (VI) durch ein Verfahren, das jenem in Verfahren (2) für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschriebenen ähnlich ist, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II), worin R³ die Definition (b) oder (c) wie vorstehend für R³ für eine Verbindung der Formel (I) definiert, aufweist, können durch zunächst Umwandeln einer Verbindung der Formel (VI) in das entsprechende 4-Amino-3-hydroxybenzopyranderivat durch ein ähnliches Verfahren zu jenem, beschrieben für die Herstellung einer Verbindung der Formel (VII) aus einer Verbindung der Formel (III) in Verfahren (4), gefolgt von weiterer Umsetzung zur Einführung des gewünschten 4-Substituenten durch ein ähnliches Verfahren zu jenem, beschrieben in einem oder mehreren der Verfahren (4), (5) und (7), falls geeignet, hergestellt werden.
  • 2) Die Verbindungen der Formel (I), worin R³ die Definition (a), wie vorstehend für R³ für eine Verbindung der Formel (I) definiert, aufweist und X, R, R¹, R² und R&sup4; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
  • worin R, R¹, R² und R&sup4; wie vorstehend für dieses Verfahren definiert werden, entweder mit einer Verbindung der Formel:
  • R³XH
  • oder gegebenenfalls einem Tautomer davon und in Gegenwart einer Base oder mit einem Basensalz einer Verbindung der Formel:
  • R³XH
  • worin X und R³ wie vorstehend für dieses Verfahren definiert sind, hergestellt werden.
  • Bevorzugte Basensalze der Verbindungen der Formel R³XH schließen die Alkalimetallsalze, beispielsweise die Natrium- und Kaliumsalze, ein. Wenn ein Basensalz verwendet wird, kann dies in situ zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel R³XH unter Verwendung einer geeigneten Base, beispielsweise Natriumhydrid, erzeugt werden.
  • Wenn ein Basensalz der Verbindung der Formel R³XH nicht verwendet wird, muß eine geeignete Base, beispielsweise Pyridin oder Triethylamin, ebenfalls vorliegen, obwohl gewöhnlich nur eine katalytische Menge erforderlich ist.
  • Die Reaktion kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol oder 1,4-Dioxan, von Raumtemperatur bis und vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (III) können durch das nachstehende Verfahren:
  • worin R10a Phenyl, substituiert mit einer Hydroxyschutzgruppe und gegebenenfalls weiter substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus einer geschützten Hydroxygruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -OR&sup5;, Halogen, Cyano und Nitro, und R, R¹, R², R&sup4; und R&sup5;, die vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) für Verfahren (2) definiert sind, hergestellt werden.
  • In einem typischen Verfahren wird eine Verbindung der Formel (IV) mit einem Thiol der Formel:
  • R10aSH,
  • worin R10a wie vorstehend für dieses Verfahren definiert ist, in Gegenwart von Natrium-t-butoxid und Tetrakis (triphenylphosphin) palladium (0) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, und bei der Rückflußtemperatur davon, umgesetzt.
  • Die hergestellte Verbindung der Formel (V) kann zu einem Oxiran der Formel (VI) durch Oxidation unter Verwendung von Natriumhypochlorit in Gegenwart von [(R,R) oder (S,S)1,2-Bis (3,5-di-tert-butylsalicylidamino)]cyclohexanmangan(III)chlorid (siehe J.A.C.S., 1991 113 7063) umgewandelt werden.
  • Die Hydroxyschutzgruppe(n) kann/können dann aus einer Verbindung der Formel (VI) durch ein übliches Verfahren zur Bereitstellung einer Verbindung der Formel (III) entfernt werden.
  • Es ist möglich, eine Verbindung der Formel (V) aus einer Verbindung der Formel (IV) unter Verwendung von Methyl als Hydroxyschutzgruppe in R10a zur Entalkylierung dieser Verbindung zur Bereitstellung des entsprechenden Phenols und anschließend zum erneuten Schutz des Phenols mit einer zweiten Hydroxyschutzgruppe, beispielsweise Benzyl, vor Ausführen der Oxidationsreaktion, herzustellen.
  • Alle Verbindungen der Formeln (IV) und R10aSH können durch übliche Verfahren hergestellt werden.
  • 3) Die Verbindungen der Formel (I), worin R³ die Definition (a), wie vorstehend definiert für R³ für eine Verbindung der Formel (I), aufweist und X, R, R¹, R² und R&sup4; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel:
  • worin R10b Phenyl, substituiert mit einer Tri(C&sub1;-C&sub4;- alkyl)silyloxygruppe (das heißt einer Tri (C&sub1;-C&sub4;-alkyl)silylgeschützten Hydroxygruppe) darstellt und gegebenenfalls weiter substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Tri(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)silyloxy, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, -OR&sup5;, Halogen, Cyano und Nitro und R, R¹, R² und R&sup5; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, entweder mit einer Verbindung der Formel:
  • R³XH
  • oder, falls geeignet, einem Tautomer davon und in Gegenwart einer Base oder mit einem Basensalz einer Verbindung der Formel:
  • R³XH
  • worin X und R³ wie für dieses Verfahren definiert sind, hergestellt werden.
  • Eine bevorzugte Tri(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)silyloxy-Schutzgruppe ist tert-Butyldimethylsilyloxy.
  • Bevorzugte Basensalze der Verbindungen der Formel R³XH schließen die Alkalimetallsalze, beispielsweise die Natrium- und Kaliumsalze, ein. Wenn ein Basensalz verwendet wird, kann dieses in situ aus der entsprechenden Verbindung der Formel R³XH unter Verwendung einer geeigneten Base, beispielsweise Natriumhydrid, erzeugt werden.
  • Wenn ein Basensalz einer Verbindung der Formel R³XH nicht verwendet wird, muß eine geeignete Base, beispielsweise Pyridin oder Triethylamin, obwohl nur eine katalytische Menge erforderlich ist, vorliegen.
  • In einem typischen Verfahren, in dem ein Basensalz einer Verbindung der Formel R³XH nicht verwendet wird, wird die Umsetzung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise 1,4-Dioxan, Ethanol, Isopropanol oder Diethylenglycol, und bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei oder etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, ausgeführt.
  • 4) Die Verbindungen der Formel (I), worin X NH darstellt, R³ eine Gruppe der Formel:
  • darstellt und R, R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup7; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
  • worin R, R¹, R² und R&sup4; wie vorstehend für dieses Verfahren definiert sind, mit einer Verbindung der Formel:
  • (R&sup5;S)&sub2;C=NR&sup7;,
  • worin R&sup5; und R&sup7; wie vorstehend für dieses Verfahren definiert sind, hergestellt werden.
  • In einem typischen Verfahren werden die Reaktanten zusammen in Gegenwart eines basischen Katalysators, beispielsweise Pyridin, und in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, erhitzt.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (III) mit einer ethanolischen Lösung von wässerigem Ammoniak, typischerweise bei einer Temperatur von 40 bis 50ºC, hergestellt werden.
  • 5) Die Verbindungen der Formel (I), worin X NH darstellt, R³ eine Gruppe der Formel:
  • darstellt, R&sup6; -OR&sup5;, -NHR&sup5;, -N(R&sup5;)&sub2; oder -NHR&sup9; darstellt und R, R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup7; und R&sup9; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), worin X, R, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup7; wie vorstehend für Verfahren (4) für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) definiert sind, mit einem geeigneten Basensalz einer Verbindung der Formel R&sup5;OH (das heißt einem Alkoxidderivat) oder mit einer Verbindung der Formel R&sup5;NH&sub2;, (R&sup5;)&sub2;NH oder R&sup9;NH&sub2; oder einem geeigneten Basensalz davon, falls geeignet, worin R&sup5; und R&sup9; wie vorstehend für dieses Verfahren definiert sind, hergestellt werden.
  • Geeignete Basensalze der Verbindungen der Formel R&sup5;OH, R&sup5;NH&sub2;, (R&sup5;)&sub2;NH und R&sup9;NH&sub2; schließen die Alkalimetallsalze, beispielsweise Natrium- und Kaliumsalze, ein.
  • Die Reaktion wird typischerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, und bei der Rückflußtemperatur davon ausgeführt.
  • 6) Die Verbindungen der Formel (I), worin X NH darstellt, R³ einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 oder 2 N-Heteroatome enthält, die gegebenenfalls substituiert sein können, wie vorstehend in Definition (a) für R³ für eine Verbindung der Formel (I) definiert und R, R¹, R² und R&sup4; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) definiert, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII), worin R, R¹, R² und R&sup4; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (VII) definiert sind, mit einer 6-gliedrigen heterocyclischen Ringverbindung, die 1 oder 2 N-Heteroatome enthält, die an einem Ringkohlenstoffatom mit einer Abgangsgruppe, beispielsweise Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom) oder einer Gruppe der Formel (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)S(O)n-, worin n 0, 1 oder 2 ist, substituiert ist und gegebenenfalls zusätzlich, wie vorstehend für R³ für dieses Verfahren definiert, substituiert ist, hergestellt werden.
  • In einem typischen Verfahren, in dem eine Halogenabgangsgruppe verwendet wird, wird die Reaktion in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, beispielsweise Diisopropylethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise 1,4-Dioxan, und bei etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels ausgeführt.
  • 7) Die Verbindungen der Formel (I), worin X NH darstellt, R³ eine Gruppe der Formel:
  • darstellt und R, R¹, R², R&sup4; und R&sup8; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII), worin R, R¹, R² und R&sup4; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (VII) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel:
  • worin Z eine geeignete Abgangsgruppe, beispielsweise Ethoxy, darstellt und R&sup8; wie vorstehend für dieses Verfahren definiert ist, hergestellt werden.
  • In einem typischen Verfahren werden die Verbindungen zusammen in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, und bei der Rückflußtemperatur davon erhitzt.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) können durch übliche Verfahren hergestellt werden.
  • Alle vorstehenden Reaktionen und Herstellungen von neuen Ausgangsmaterialien, die in den vorangehenden Verfahren verwendet wurden, sind üblich und geeignete Reagenzien und Reaktionsbedingungen für ihre Ausführung oder Herstellung sowie Verfahren zur Isolierung der gewünschten Produkte sind dem Fachmann durch vorherige Literaturhinweise und die Beispiele und Herstellungen hierin vertraut.
  • Ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer Verbindung der Formel (I) kann leicht durch Zusammenmischen von Lösungen einer Verbindung der Formel (I) und der gewünschten Säure oder Base, falls geeignet, hergestellt werden. Das Salz kann aus der Lösung ausfallen und durch Filtration gesammelt werden oder durch Verdampfen des Lösungsmittels wiedergewonnen werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) weisen Glattmuskelrelaxanswirkung auf, da sie in der Lage sind, die Kaliumkanäle in solchem Gewebe zu öffnen. Sie können für Glattmuskelrelaxanswirkung durch ein Verfahren, das die Messung der in vitro-Relaxation von elektrisch stimulierten Meerschweinchen- Trachealringpräparaten einbezieht, wie folgt gemessen werden.
  • Erwachsene männliche Meerschweinchen (Porcellus, 500- 900 g) wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet mit anschließender Ausblutung. Jede Trachea wurde entfernt und in Krebslösung (die Zusammensetzung der Krebslösung war wie folgt (mmol): NaCl (119), KCl (4,7), NaHCO&sub3; (25), KH&sub2;PO&sub4; (1,2), MgSO&sub4; (1,2), CaCl&sub2; (2,5), Glucose (11) und Indomethacm (2,8 µM) wurde zur Entfernung des Einflusses der endogenen Prostanoiden zugegeben: die Lösung wurde mit 95% Sauerstoff/5% Kohlendioxid entgast und die Temperatur wurde bei 37ºC konstant gehalten) gegeben. Das angewachsene Verbindungsgewebe wurde herausseziert und die Trachealröhre durch Schneiden durch die Knorpel entlang der Seite gegenüber des Glattmuskelbandes geöffnet. Ein langer Baumwollfaden wurde an dem Knorpel an einem Ende des Trachealstreifens zur Befestigung an einem isometrischen Wandler angebracht und ein anderer Faden wurde am anderen Ende des Streifens zur Verbindung für eine Stimulationselektrode befestigt. Die Präparation wurde unter einer Ruhespannung von 1 g in einem 15 ml Organbad, das bei 37ºC gehalten wurde und mit 95% Sauerstoff/5% Kohlendioxid entgast wurde, fixiert. Das Gewebe wurde in Intervallen von 15 Minuten gewaschen und 1 Stunde ein Gleichgewicht einstellen lassen.
  • Am Ende des Zeitraums der Gleichgewichtseinstellung wurde das Gewebe mit einer Frequenz von 1 Hz, Pulsdauer von 0,1 ms und bei einer Supramaximalspannung von 25-30 V für einen Zeitraum von 10 Sekunden bei Intervallen von 100 Sekunden stimuliert. Als die kontraktilen Reaktionen sich stabilisiert hatten, wurde eine Einzelkonzentration einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zu dem Bad gegeben und Stimulation der Gewebe wurde für 2 Stunden fortgesetzt.
  • Die minimale Dosis der Verbindung der Formel (I), die maximale Inhibierung der cholinergen Kontraktion, bezogen auf die Kontrolle, verursachte, wurde anschließend bestimmt.
  • Bei der Verwendung für den Menschen können die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze einzeln verabreicht werden, jedoch werden sie im allgemeinen in Anmischung mit einem pharmazeutischen Träger, ausgewählt bezüglich dem beabsichtigten Verabreichungsweg und der pharmazeutischen Standard-Praxis, verabreicht.
  • Zum Beispiel können sie oral in Form von Tabletten, die solche Exzipienten, wie Stärke oder Lactose, enthalten oder in Kapseln oder Ovuli, entweder einzeln oder in Anmischung mit Exzipienten oder in Form von Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, die Geschmacks- oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden.
  • Sie können parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan, verabreicht werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässerigen Lösung, die zur Herstellung einer mit Blut isotonischen Lösung andere Stoffe, beispielsweise genügend Salze oder Glucose enthalten kann, verwendet.
  • Zur oralen und parenteralen Verabreichung an dem Menschen liegt der tägliche Dosierungsspiegel der Verbindungen der Formel (I) im Bereich 0,01 bis 20 mg/kg (in einzelnen oder verteilten Dosen) und vorzugsweise ist er 0,1 bis 5 mg/kg.
  • Solche Tabletten oder Kapseln der Verbindungen enthalten 1 mg bis 0,5 g Wirkstoff zur Verabreichung, einzeln oder gegebenenfalls zwei oder mehr auf einmal. Der Arzt wird in jedem Fall die richtige, für den jeweiligen Patienten am besten geeignete Dosierung bestimmen und er wird sie entsprechend dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten ändern. Die vorstehenden Dosierungen sind für den durchschnittlichen Fall beispielhaft; es kann natürlich Einzelfälle geben, bei denen ein höherer oder niedrigerer Dosierbereich von Vorteil ist und diese liegen ebenfallls innerhalb des Schutzbereichs dieser Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls durch Inhalation verabreicht werden und werden üblicherweise in Form einer Aerosolspray-Darreichung aus einem Druckbehälter oder einer Zerstäubervorrichtung unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, ein Hydrofluoralkan, Kohlendioxid oder anderes geeignetes Gas, abgegeben. Im Fall eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der Druckbehälter oder Zerstäuber kann eine Lösung oder Suspension des Wirkstoffs enthalten. Verabreichung durch Inhalation kann auch unter Verwendung einer Trockenpulver-Inhalationsvorrichtung (Inhaler) erfolgen. Kapseln und Patronen (hergestellt beispielsweise aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhaler oder Insufflator, können so formuliert werden, daß sie ein Pulvergemisch einer Verbindung der Formel (I) und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Aerosolformulierungen werden vorzugsweise so eingestellt, daß jede abgemessene Dosierung oder jeder "Ausstoß" von Aerosol 20 µg bis 1000 µg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, zur Abgabe an den Patienten enthält. Die tägliche Gesamtdosierung mit einem Aerosol liegt im Bereich 20 µg bis 10 mg und kann in einer einzelnen Dosis oder üblicher in verteilten Dosen über den Tag verabreicht werden.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (I) in Form eines Suppositoriums oder Pessars verabreicht werden oder sie können örtlich in Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder eines Stäubungspulvers angewendet werden. Beispielsweise können sie in einer Creme, die aus einer wässerigen Emulsion von Polyethylenglycolen oder flüssigem Paraffin besteht, eingesetzt werden oder sie können in einer Konzentration von 1 bis 10% in einer Salbe, bestehend aus einem weißen Wachs oder weißer Weichparaffinbase, gegebenenfalls zusammen mit solchen Stabilisatoren und Konservierungsstoffen eingesetzt werden.
  • Somit stellt die Erfindung weiterhin bereit:
  • i) eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger;
  • ii) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder eine pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung davon, zur Verwendung als Arzneistoff;
  • iii) die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Heilung oder Prophylaxe einer Erkrankung, verbunden mit verändertem Tonus und/oder veränderter Motilität von Glattmuskeln;
  • iv) die Verwendung wie in (iii) ausgewiesen, wobei die Erkrankung chronische obstruktive Luftwegserkrankung, Asthma, Harninkontinenz, reizbares Darmsyndrom, divertikuläre Erkrankung, Speiseröhrenachalasie oder Bluthochdruck ist; und
  • v) Zwischenprodukte der Formeln (II), (III), (IVA) und (VII).
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Formel (I):
    • BEISPIEL 1 (3S,4R)-4-(2-Chlorpyrimidin-4-yl)amino-3,4-dihydro-3- hydroxy-6-(3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • (3S,4R)-4-(2-Chlorpyrimidin-4-yl)amino-3,4-dihydro-3- hydroxy-6-(3-methoxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,23 g) (siehe Herstellung 19) wurde in Dichlormethan (25 ml) (ein Calciumchloridtrockenrohr wurde an dem Kolben angebracht) gelöst und Bortribromid (1 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und ein Niederschlag wurde gebildet. Das Dichlormethan wurde abdekantiert, der Feststoff in 1N wässerigem Natriumhydroxid aufgenommen und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wässerige Phase wurde angesäuert zu einem Gummi, das gesammelt wurde und eingedampft unter vermindertem Druck bei 70ºC (3S,4R)-4-(2-Chlorpyrimidin-4-yl)amino-3,4-dihydro-3-hydroxy- 6-(3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,123 g) als weißer Feststoff, Fp. > 280ºC, ergab. LRMS m/z = 475 (m)&spplus;.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO)) : δ = 10,20(1H,s), 8,15(1H,d) 8,05(1H,d), 7,65(1H,m), 7,50(1H,d), 7,15-7,40(3H,m) 7,00(2H,m), 6,75(1H,d), 5,50(1H,d), 1,40(3H,s), 1,30(3H,s), 1,10(3H,s) ppm.
    • BEISPIEL 2 (3S,4R)-3,4-Dihydro-4-(3,4-dioxo-2-ethylcyclobut-1- en-1-yl)amino-3-hydroxy-6-(3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3- trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • (3S,4R)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,62 g) (siehe Herstellung 20) und 1,2-Diethoxy-3,4-dioxocyclobut-1- en (0,15 g) wurden in Ethanol (10 ml) gelöst (ein Calciumchloridtrockenrohr wurde an dem Kolben angebracht) und das Gemisch wurde 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde anschließend mit Dichlormethan azeotrop abdestilliert und das Rohprodukt wurde an Kieselgel mit 5:95 Methanol:Dichlormethan als Eluent chromatographiert zu (3S,4R)- 3,4-Dihydro-4-(3,4-dioxo-2-ethoxycyclobut-1-en-1-yl)amino-3- hydroxy-6-(3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,3 g) als gelber Feststoff.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) (zwei Rotamere wurden beobachtet): δ - 10,20(1H,breit), 9,25(0,5H,breit), 9,00(0,5H,breit), 7,75(2H,m), 7,38(2H,m), 7,25(1H,s), 7,00(2H,m), 5,45(0,5H,d) 5,38(0,5H,s), 5,30(0,5H,s), 4,95(1H,d), 4,75(1H,q), 4,60(1H,breit), 1,45(1,5H,t), 1,38(3H,s), 1,29(1,5H,breit), 1,22(3H,s), 0,99(3H,s) ppm.
    • BEISPIEL 3 (3S,4R)-4-(3-Cyano-2-methylisothioureido)-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H- benzo [b]pyran
  • (3S,4R)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,6 g) (siehe Herstellung 20) und N-Cyanodithioiminokohlensäuredimethylester (0,24 g) wurden in Pyridin (10 ml) gelöst (ein Calciumchloridtrockenrohr wurde an dem Kolben angebracht) und das Gemisch 24 Stunden auf 50-60ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an Kieselgel mit 1:1 Essigsäureethylester:Dichlormethan als Eluent chromatographiert zu einem Rohprodukt, das mit Essigsäureethylester, gefolgt von Dichlormethan, azeotrop destilliert und anschließend mit Diethylether (zur Entfernung restlichen Pyridins) verrieben wurde, zu (3S,4R)-4-(3-Cyano-2-methylisothioureido)-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-hydroxyphenyl) sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,276 g) als Feststoff.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) : δ = 10,25(1H,s), 8,50(1H,d) 7.70(1H,d), 7,50(1H,s), 7,30-7,45(2H,m), 7.25(1H,d), 6,98- 7,05(2H,m), 5,45(1H,d), 5,40(1H,s), 2,72(3H,s), 1,37(3H,s) 1,25(3H,s), 1,07(3H,s) ppm.
    • BEISPIEL 4 (3S,4R)-3,4-Dihydro-3-hydroxy-6-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-4-(3-hydroxypyridazin-6-yl)oxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • (3S,4S)-6-(4-tert-Butyldimethylsilyloxyphenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,35 g) (siehe Herstellung 14) und 3,6-Dihydroxypyridazin (0,273 g) wurden in absolutem Ethanol (3 ml) suspendiert, trockenes Pyridin (0,065 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 4 Tage unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde an Kieselgel mit 1:99 Methanol: Essigsäureethylester als Eluent chromatographiert zu (3S,4R)-3,4-Dihydro-3- hydroxy-6-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-4-(3-hydroxypyridazin-6- yl)oxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,155 g) als weißer Feststoff, Fp. > 200ºC. Gefunden: C57,54, H5,35, N5,57. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub7;S 0,20 Essigsäureethylester erfordert C57,50, H4,99, N5,88%.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) : δ = 12,38(1H,s), 7,16(4H,m) 7,25(1H,d), 6,80-7,00(4H,m), 5,80(1H,s), 5,38(1H,s), 1,38(3H,s), 1,30(3H,s), 1,15(3H,s) ppm.
    • BEISPIEL 5 (3S,4R)-3,4-Dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3- trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • (3S,4S)-6-(4-tert-Butyldimethylsilyloxyphenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,618 g) (siehe Herstellung 14) und 2,3-Dihydro-2-methyl-3- oxo-6-hydroxypyridazin (1,33 g) (siehe J.Org.Chem., 1971, 36, 3372) wurden in trockenem 1,4-Dioxan (15 ml) suspendiert, Pyridin (0,275 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 3 Tage unter Rückfluß erhitzt (ein Calciumchloridtrockenrohr wurde an dem Kolben angebracht). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt wurde an Kieselgel unter Verwendung von 1:99 Methanol:Essigsäureethylester als Eluent chromatographiert zu (3S,4R)-3,4-Dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6- yl)oxy-3-hydroxy-6-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethy- 2H-benzo[b]pyran (0,352 g) als weißer Feststoff. Gefunden: C58,13, H5,00, N5,70. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub7;S erfordert C58,46, H5,12, N5, 93%.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): δ = 7,65-7,75(4H,m), 7,27(1H,d), 6,82-7,05(4H,m), 5,78(1H,s), 5,36(1H,s), 3,34(3H,s) 1,39(3H,s), 1,30(3H,s), 1,20(3H,s) ppm.
    • BEISPIEL 6 (3S,4R)-3,4-Dihydro-4-(2,3-dihydro-2-ethyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3- trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • (3S,4S)-6-(4-tert-Butyldimethylsilyloxyphenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (1,664 g) (siehe Herstellung 14) und 2,3-Dihydro-2-ethyl-3- oxo-6-hydroxypyridazin (1,52 g) (siehe J.Org.Chem., 1971, 36, 3372) wurden in trockenem 1,4-Dioxan (15 ml) suspendiert, Pyridin (0,282 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 3 Tage unter Rückfluß erhitzt (ein Calciumchloridtrockenrohr wurde an dem Kolben angebracht). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt wurde an Kieselgel mit 1:99 Methanol: Essigsäureethylester als Eluent chromatographiert zu (3S,4R)-3,4-Dihydro-4-(2,3-dihydro-2-ethyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy- 6-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,340 g) als weißer Feststoff, Fp. 186-188ºC. Gefunden: C59,16, H5,27, N5,10. C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub7;S 0,10 Essigsäureethylester erfordert C59,16, H5,45, N5,65%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 7,52-7,70(4H,m), 7,16(1H,d), 6,72-6,98(4H,m), 5,72(1H,s), 5,30(1H,s), 4,97(1H,m) 4,80(1H,m), 1,28(3H,s), 1,18(6H,m), 1,08(3H,s) ppm.
    • BEISPIEL 7 (3S,4R)-3,4-Dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3- trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • (3S,4S)-6-(3-tert-Butyldimethylsilyloxyphenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (2,0 g) (siehe Herstellung 15) und 2,3-Dihydro-2-methyl-3- oxo-6-hydroxypyridazin (1,5 g) (siehe J.Org.Chem., 1971, 36, 3372) wurden in Ethanol (30 ml) suspendiert, Pyridin (0,31 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 100 Stunden unter Rückfluß erhitzt (ein Calciumchloridtrockenrohr wurde an dem Kolben angebracht). Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wurde eingedampft zu einem Feststoff, der in 0,5% Methanol/Dichlormethan gelöst und erneut filtriert wurde. Das Filtrat wurde erneut eingedampft und der Rückstand wurde an Kieselgel, durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 0,5:99,5 bis 3,75:96,25 Methanol: Dichlormethan, chromatographiert zu (3S,4R)-3,4-Dihydro-4- (2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-pyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6- (3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (1,0 g) als weißer Feststoff Gefunden: C53,20, H4,79, N5,22. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub2;C&sub7;S 0,75 CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C53,00, H4,79, N5,10%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 8,04(1H,s), 7,75-7,85(2H,m) 7,30-7,45(3H,m), 6,90-7,10(4H,m), 5,91(1H,s), 3,72(3H,s) 3,32(1H,s), 1,45(3H,s), 1,40(3H,s), 1,30(3H,s) ppm.
    • BEISPIEL 8 (3S,4R)-3,4-Dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3- trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • (3S,4S)-6-(2-tert-Butyldimethylsilyloxyphenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,5 g) (siehe Herstellung 16) und 2,3-Dihydro-2-methyl-3- oxo-6-hydroxypyridazin (0,41 g) (siehe J.Org.Chem., 1971, 36, 3372) wurden in trockenem 1,4-Dioxan (8 ml) suspendiert, Pyridin (0.085 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt (ein Calciumchloridtrockenrohr wurde an dem Kolben angebracht). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde mit Dichlormethan (30 ml) gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von 1:1 Hexan:Essigsäureethylester als Eluent chromatographiert zu einem Gemisch des erforderlichen Produkts und des Epoxidausgangsmaterials. Dieses Gemisch wurde in trockenem 1,4-Dioxan (7 ml) erneut gelöst, 2,3-Dihydro-2- methyl-3-oxo-6-hydroxypyridazin (0,2 g) und Pyridin (0,08 g) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde weitere 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in 5% Methanol/Dichlormethan gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von 2,5:97,5 Methanol:Dichlormethan als Eluent chromatographiert zu (3S,4R)-3,4-Dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)- sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0.17 g) als gelber Schaum. Gefunden: C54,19, H4,85, N5,21. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub7;S 0,625 CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C54,06, H4,73, NS,34%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ 9,15(1H,s), 7,90(1H,d) 7,75(1H,dd), 7,62(1H,dd), 7,45(1H,m), 6,94-7,10(5H,m) 5,89(1H,s), 3,69(1H,s), 3,48(1H,s), 1,51(3H,s), 1,42(3H,s) 1,25(3H,s) ppm.
    • BEISPIEL 9 (3S,4R)-3,4-Dihydro-4-(1,2-dihydro-1-oxo-2H-phthalazin-4-yl)oxy-3-hydroxy-6-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • Ein Gemisch von (3S,4S)-6-(4-tert-Butyldimethylsilyloxyphenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H- benzo[b]pyran (0,81 g) (siehe Herstellung 14), Phthalsäurehydrazid (0,88 g), Pyridin (0,5 ml) und Diethylenglycol (10 ml) wurde 210 Minuten auf 120ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), das Lösungsmittel wurde abgedampft und der erhaltene Gummi wurde an Kieselgel unter Verwendung von 180:20:1 Dichlormethan:Methanol:35%-iger wässeriger Ammoniaklösung als Eluent chromatographiert zu (3S,4R)-3,4-Dihydro-4- (1,2-dihydro-1-oxo-2H-phthalazin-4-yl)oxy-3-hydroxy-6-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,091 g) als Feststoff
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) : δ = 8,28(1H,d), 7,80-7,95(4H,m) 7,55-7,70(3H,m), 6,95(1H,d), 6,90(1H,d), 6,80(1H,d), 5,41(1H,s), 1,50(3H,s), 1,38(3H,s), 1,28(3H,s) ppm.
    • BEISPIEL 10 (3S,4R)-3,4-Dihydro-4-(1,2-dihydro-2-methyl-1-oxophthalazin-4-yl)oxy-3-hydroxy-6-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl- 2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • Ein Gemisch von (3S,4S)-6-(4-tert-Butyldimethylsilyloxyphenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H- benzo[b]pyran (0.71 g) (siehe Herstellung 14), 1,2-Dihydro-4- hydroxy-2-methyl-1-oxophthalazin (0,846 g) (siehe Herstellung 21), Pyridin (0,4 ml) und 1,4-Dioxan (10 ml) wurde 4 Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und zunächst mit verdünnter wässeriger Zitronensäurelösung und anschließend mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), das Lösungsmittel wurde entfernt und das Rohprodukt an Kieselgel, durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 100:1:0,15 bis 180:20:1 Dichlormethan:Methanol: 35%-iger wässeriger Ammoniaklösung, chromatographiert zu (3S,4R)-3,4-Dihydro-4-(1,2-dihydro-2-methyl-1-oxophthalazin- 4-yl)oxy-3-hydroxy-6-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,12 g) als Feststoff
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 8,40(1H,d), 8,26(1H,s), 7,78- 7,95(5H,m), 7,68(2H,d), 6,95(1H,d), 6,90(2H,d), 6,09(1H,s) 3,73(3H,s), 1,60(3H,s), 1,50(3H,s), 1,32(3H,s) ppm.
    • BEISPIEL 11 (3S,4R)-3,4-Dihydro-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1H-pyridin- 4-yl)oxy-3-hydroxy-6-(3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • (3S,4S)-6-(3-tert-Butyldimethylsilyloxyphenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,70 g) (siehe Herstellung 15) und 2,4-Dihydroxypyridin (0,44 g) wurden in Ethanol (15 ml) suspendiert, Pyridin (0,15 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 5 Tage unter Rückfluß erhitzt (ein Calciumchloridtrockenrohr wurde an dem Kolben angebracht). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde mit 5% Methanol/Dichlormethan gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von 19:1 Dichlormethan:Methanol als Eluent chromatographiert zu zunächst (3S,4R)-3,4-Dihydro-4-(1,2-dihydro-2- oxo-1H-pyridin-4-yl)oxy-3-hydroxy-6-(3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,118 g) als weißer Schaum. Gefunden: C60,58, H5,04, N2,67. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;NC&sub7;S 0,30 Diethylether erfordert C60,60, H5,46, N2,92%.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSQ): δ = 10,20(1H,breit), 7,71(1H,dd), 7,62(1H,s), 7,30-7,40(2H,m), 7,25(1H,dd), 7,15(1H,d), 6,95-7,05(2H,m), 6,20(1H,s), 6,06(1H,dd), 5,45(1H,s), 5,40(1H,s) 1,38(3H,s), 1,34(3H,s), 1,10(3H,s) ppm.
  • Weitere Elution stellte anschließend (3S,4R)-3,4-Dihydro-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-hydroxypyridin-1-yl)-3-hydroxy6- (3-hydroxyphenyl) sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,142 g) als Schaum bereit.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): δ = 10,50(1H,breit), 7,96(1H,d). 7,62-7,72(2H,m), 7,35(1H,m), 7,20(1H,d), 7,10(1H,s), 6,94- 7,00(2H,m), 6,65(1H,dd), 6,20(2H,m), 5,50(1H,s), 1,40(3H,s) 1,32(3H,s), 1,15(3H,s) ppm.
    • BEISPIEL 12 (3S,4R)-3,4-Dihydro-4-(1,2-dihydro-5,6-dimethyl-2- oxo-1H-pyridin-4-yl)oxy-3-hydroxy-6-(3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • (3S,4S)-6-(3-tert-Butyldimethylsilyloxyphenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3,-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,70 g) (siehe Herstellung 15) und 2,4-Dihydroxy-5,6-dimethylpyridin (0,42 g) (siehe Herstellung 23) wurden in Ethanol (15 ml) suspendiert und Pyridin (0,12 g) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Tage unter Rückfluß erhitzt (ein Calciumchloridtrockenrohr wurde an dem Kolben angebracht). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in 20% Methanol/Dichlormethan (50 ml) gerührt, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft zu einem Rohprodukt, das an Kieselgel, durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 19:1 bis 9:1 Dichlormethan: Methamol, chromatographiert wurde zu (3S,4R)-3,4-Dihydro-4-(1,2- dihydro-5,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-4-yl)oxy-3-hydroxy-6- (3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,143 g) als Feststoff
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) : δ = 10,30(1H,s), 6,96-7,85(8H,m) 6,18(1H,s), 5,45(1H,s), 5,36(1H,s), 2,20(3H,s), 1,84(3H,s) 1,38(3H,s), 1,33(3H,s), 1,12(3H,s) ppm.
    • BEISPIEL 13 (3S,4R)-3.4-Dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-6-(3,4-dihydroxyphenyl)sulfonyl-3-hydroxy- 2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • (3S,4R)-3,4-Dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-6-(3,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-hydroxy- 2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,50 g) (siehe Herstellung 26) wurde in Dichlormethan (12 ml) (unter Stickstoffatmosphäre) gelöst und Bortribromid (4 ml einer iM Lösung in Dichlormethan) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und ein Niederschlag bildete sich. Wasser (20 ml) und Dichlormethan (15 ml) wurden zugegeben, ein unlösliches Gummi bildete sich und die Lösungsmittel wurden abdekantiert. Das Gummi wurde anschließend an Kieselgel unter Verwendung von 1:9 Methanol:Dichlormethan als Eluent chromatographiert zu (3S,4R)-3,4-Dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3- oxopyridazin-6-yl)oxy-6-(3,4-dihydroxyphenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0.33 g) als weißer Schaum, der dann mit Diethylether zu einem weißen Feststoff verrieben und getrocknet wurde.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) : δ = 10,10(1H,s), 9,75(1H,s) 7,75(1H,s), 7,65(1H,m), 7,30(1H,d), 7,15(2H,m), 7,05(1H,d) 6,95(1H,d), 6,85(1H,d), 5,80(1H,s), 5,72(1H,s) t 3,60(3H,s) 1,40(3H,s), 1,31(3H,s), 1,15(3H,s) ppm.
  • Die nachstehenden Herstellungen erläutern die Herstellung von bestimmten Ausgangsmaterialien, die in den vorangehenden Beispielen verwendet wurden.
    • HERSTELLUNG 1 4-Bromphenylpropionat
  • 4-Bromphenol (259 g) und 4-Dimethylaminopyridin (1,5 g) wurden in Dichlormethan (1000 ml) gelöst, die Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt und Triethylamin (219 ml) wurden so portionsweise zugegeben, daß die Reaktionstemperatur unterhalb 20ºC gehalten wurde. Anschließend wurde Propionylchlorid (137 ml) innerhalb 1 Stunde zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, gefolgt von Salzlösung, anschließend getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt zu 4-Bromphenylpropionat (344 g) als grünes Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 7,43(2H,d), 6,94(2H,d), 2,52(2H,q), 1,20(3H,t) ppm.
    • HERSTELLUNG 2 1-(5-Brom-2-hydroxyphenyl)propan-1-on
  • 4-Bromphenylpropionat (115 g) (siehe Herstellung 1) und Aluminiumchlorid (150 g) wurden 15 Minuten zusammen auf ungefähr 90ºC erhitzt. Die Lösung wurde dunkel und Chlorwasserstoffgas entwickelte sich. Nach Abkühlen wurde die schwarze Masse vorsichtig auf Eis gegeben und ein brauner Feststoff bildete sich. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt zu 1-(5-Brom-2-hydroxyphenyl)propan-1-on (110 g) als gelber Feststoff
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 12,28(1H,s), 7,88(1H,d), 7,55(1H,dd), 6,89(1H,d), 3,02(2H,q), 1,27(3H,t) ppm.
    • HERSTELLUNG 3 6-Brom-3,4-dihydro-4-oxo-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • 1-(5-Brom-2-hydroxyphenyl)propan-1-on (375 g) (siehe Herstellung 2) wurde in einem Gemisch von trockenem Toluol (1700 ml) und Aceton (2040 ml) gelöst. Piperidin (748 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde 7 Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Diethylether aufgelöst und schrittweise mit einer wässerigen Zitronensäurelösung (4x), 0,5M wässeriger Natriumhydroxidlösung (4x) und anschließend Salzlösung (3x) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt zu 6-Brom-3,4-dihydro-4-oxo-2,2,3-trimethyl-2H-benzo- [b]pyran (408 g) als oranges Öl. Gefunden: C53,59, H4,84, C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;BrO&sub2; erfordert C53,55, H4,87%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 7,90(1H,d), 7,50(1H,dd) 6,79(1H,d), 2,70(1H,q), 1,50(3H,s), 1,28(3H,s), 1,17(3H,s) ppm.
    • HERSTELLUNG 4 6-Brom-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • 6-Brom-3,4-dihydro-4-oxo-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (407 g) (siehe Herstellung 3) wurde in Ethanol (1500 ml) gelöst, in einem Eisbad gekühlt und Natriumborhydrid (61,4 g) wurde innerhalb 20 Minuten portionsweise zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Diethylether gelöst und das Gemisch zunächst mit Wasser und anschließend mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel entfernt zu dem Rohalkohol. Dieser wurde in Toluol (1000 ml) gelöst, para-Toluolsulfonsäure (40 g) wurde zugegeben und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß (unter Entfernung von Wasser) erhitzt. Das Lösungsmittelvolumen wurde auf ungefähr 500 ml vermindert und die Lösung wurde mit wässeriger Natriumcarbonatlösung und anschließend Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt zu 6-Brom-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (350 g) als oranges Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 7,10(1H,dd) l 6,96(1H,d) 6,59(1H,d), 5,96(1H,s), 1,78(3H,s), 1,35(6H,s) ppm.
    • HERSTELLUNG 5 6-(4-Methoxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • 6-Brom-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (9.637 g) (siehe Herstellung 4) wurde in absolutem Ethanol (200 ml) gelöst, dann wurden Natrium-tert-butoxid (11,029 g), 4-Methoxybenzolthiol (4,9 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,454 g) zugegeben und das Gemisch unter Stickstoffatmosphäre 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt an Kieselgel unter Verwendung von 1:1 Hexan:Dichlormethan als Eluent chromatographiert zu 6-(4-Methoxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (7,823 g) als gelbes Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 7,28(2H,d), 7,05(1H,dd), 6,92(1H,d), 6,84(2H,d), 6,70(1H,d), 6,00(1H,s), 3,80(3H,s) 1,81(3H,s), 1,40(6H,s) ppm.
    • HERSTELLUNG 6 6-(3-Methoxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • 6-Brom-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (6.5 g) (siehe Herstellung 4) wurde in absolutem Ethanol (135 ml) gelöst, dann wurden Natrium-tert-butoxid (7,5 g), 3-Methoxybenzolthiol (3,6 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,35 g) zugegeben und das Gemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Weiteres Tetrakis (triphenylphosphin)palladium(0) (0.3 g) wurde zugegeben und das Erhitzen wurde weitere 48 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt wurde an Kieselgel unter Verwendung von 1:1 Hexan:Dichlormethan als Eluent chromatographiert zu 6-(3-Methoxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (7,2 g) als Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 7,05-7,20(3H,m), 6,63-6,78(4H,m) 6,05(1H,s), 3,72(3H,s), 1,83(3H,5), 1,45(6H,s) ppm.
    • HERSTELLUNG 7 6-(2-Methoxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • 6-Brom-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (9,6 g) (siehe Herstellung 4) wurde in absolutem Ethanol (200 ml) gelöst, dann wurden Natrium-tert-butoxid (11,0 g), 2-Methoxybenzolthiol (5,3 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,45 g) zugegeben und das Gemisch unter Stickstoffatmosphäre 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Dichlormethan aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt wurde zunächst an Kieselgel unter Verwendung von 1:1 Hexan:Dichlormethan als Eluent und anschließend an Kieselgel unter Verwendung von 24:1 Hexan:Essigsäureethylester als Eluent chromatographiert zu 6-(2-Methoxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (8.12 g) als Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 7,10-7,23(3H,m), 6,76-6,85(4H,m) 6,05(1H,s), 3,90(3H,s), 1,83(3H,s), 1,45(6H,s) ppm.
    • HERSTELLUNG 8 6-(4-Hydroxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • 6-(4-Methoxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (7.816 g) (siehe Herstellung 5) wurde in trockenem 2,4,6-Collidin (30 ml) gelöst, wasserfreies Lithiumiodid (10,04 g) wurden zugegeben und das Gemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Eine weitere Portion Lithiumiodid (9.06 g) wurde dann zugegeben und Erhitzen wurde weitere 72 Stunden fortgesetzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch in Dichlormethan aufgenommen und mit 2N wässeriger Salzsäurelösung (3x) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Eluent chromatographiert zu 6-(4-Hydroxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (5,799 g) als Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 7,25(2H,d), 7,05(1H,dd) 6,92(1H,d), 6,70-6,80(3H,m), 6,02(1H,s), 4,92(1H,s) 1,85(3H,s), 1,40(6H,s) ppm.
    • HERSTELLUNG 9 6-(3-Hydroxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • 6-(3-Methoxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (3,5 g) (siehe Herstellung 6) wurde in trockenem 2,4,6- Collidin (15 ml) gelöst, wasserfreies Lithiumiodid (3 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch in Dichlormethan aufgenommen und mit 2N wässeriger Salzsäurelösung (3x) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an Kieselgel, durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 1:1 Hexan:Dichlormethan, verändernd auf Dichlormethan, chromatographiert zu 6-(3-Hydroxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl- 2H-benzo[b]pyran (2,25 g) als Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 7,05-7,21(3H,m), 6,75(2H,m), 6,60(2H,m), 6,04(1H,s), 4,60(1H,breit), 1,86(3H,s) 1,45(6H,s) ppm.
    • HERSTELLUNG 10 6-(2-Hydroxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • 6-(2-Methoxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (3,5 g) (siehe Herstellung 7) wurde in trockenem 2,4,6- Collidin (15 ml) gelöst, wasserfreies Lithiumiodid (9,0 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 40 Stunden auf 150ºC erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch in Dichlormethan aufgenommen und mit 2N wässeriger Salzsäurelösung (3x) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von 1:1 Hexan:Dichlormethan als Eluent chromatographiert zu 6-(2- Hydroxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (1,2 g) als Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 7,50(1H,d), 7,31(1H,t) 7,05(1H,d), 6,90(2H,m), 6,75(1H,d), 6,65(1H,d), 6,55(1H,s) 5,99(1H,s), 1,80(3H,s), 1,37(6H,s) ppm.
    • HERSTELLUNG 11 6-(4-tert-Butyldimethylsilyloxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl- 2H-benzo[b]pyran
  • 6-(4-Hydroxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (5,799 g) (siehe Herstellung 8) wurde in trockenem Dimethylformamid (12 ml) gelöst und Imidazol (2,768 g) und tert-Butyldimethylsilylchlorid (2,923 g) wurden zugegeben. Der Kolben wurde mit einem Calciumchloridtrockenrohr ausgerüstet und das Gemisch 18 Stunden bei 40ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung und Dichlormethan verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt an Kieselgel unter Verwendung von 1:1 Hexan: Dichlormethan als Eluent chromatographiert zu 6-(4-tert-Butyldimethylsilyloxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (6,681 g) als Öl. LRMS m/z = 413 (m+1)&spplus;.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 7,20(2H,d), 7,05(1H,dd) 6,95(1H,d), 6,70-6,80(3H,m), 6,02(1H,s), 1,85(3H,s), 1,41(6H,s), 0,97(9H,s), 0,21(6H,s) ppm.
    • HERSTELLUNG 12 6-(3-tert-Butyldimethylsilyloxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl- 2H-benzo[b]pyran
  • 6-(3-Hydroxyphenyl) thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (2,2 g) (siehe Herstellung 9) wurde in trockenem Dimethylformamid (4 ml) gelöst und Imidazol (1,1 g) und tert-Butyldimethylsilylchlorid (1,2 g) wurden zugegeben. Der Kolben wurde mit einem Calciumchloridtrockenrohr ausgerüstet und das Gemisch wurde eine Stunde bei 40ºC gerührt. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert.
  • Der organische Extrakt wurde mit wasserfreier Natriumhydrogencarbonatlösung (2x) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt an Kieselgel unter Verwendung von 4:1 Hexan:Dichlormethan als Eluent chromatographiert zu 6-(3- tert-Butyldimethylsilyloxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (2,84 g) als Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 7,00-7,18(3H,m), 6,74(2H,d), 6,58(2H,m), 6,00(1H,s), 1,80(3H,s), 1,40(6H,s), 0,88(9H,s) 0,10(6H,s) ppm.
    • HERSTELLUNG 13 6-(2-tert-Butyldimethylsilyloxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl- 2H-benzo[b]pyran
  • 6- (2-Hydroxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (1,1 g) (siehe Herstellung 10) wurde in trockenem Dimethylformamid (2 ml) gelöst und Imidazol (0,55 g) und tert-Butyldimethylsilylchlorid (0,61 g) wurden zugegeben. Der Kolben wurde mit einem Calciumchloridtrockenrohr ausgerüstet und das Gemisch 90 Minuten bei 40ºC gerührt. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2x) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt an Kieselgel unter Verwendung von 4:1 Hexan:Dichlormethan als Eluent chromatographiert zu 6-(2-tert- Butyldimethylsilyloxyphenyl) thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (1,43 g) als Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 7,20(1H,dd), 7,00(2H,m) 6,78(4H,m), 6,05(1H,s), 1,83(3H,s), 1,45(6H,s), 1,05(9H,s) 0,28(6H,s) ppm.
    • HERSTELLUNG 14 (3S,4S)-6-(4-tert-Butyldimethylsilyloxyphenyl)sulfonyl-3,4- dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • 6-(4-tert-Butyldimethylsilyloxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (2,182 g) (siehe Herstellung 11) und [(S,S)-1,2-Bis(3,5-di-tert-butylsalicylidamino)]cyclohexan mangan(III)chlorid (siehe J.Am.Chem.Soc., 1991, 113, 7063) (0,25 g) wurden in Dichlormethan (10 ml) gelöst und 3M wässerige Natriumhypochloritlösung (50 ml), hergestellt aus 4M kommerzieller Bleichlösung) wurden zugegeben. Dieses Zweiphasensystem wurde 20 Stunden heftig gerührt und dann mit Dichlormethan (30 ml) vor der Abtrennung in zwei Schichten verdünnt. Die organische Schicht wurde getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Eluent chromatographiert zu (3S,4S)-6-(4-tert-Butyldimethylsilyloxyphenyl)sulfonyl-3,4- dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (1,907 g). HPLC bestätigt, daß dieses Produkt aus einem einzelnen Enantiomer besteht. LRMS m/z = 478 (M + NH&sub4;)&spplus;.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 7,90(1H,d), 7,75(3H,m) 6,90(3H,m), 3,70(1H,d), 1,56(3H,s), 1,51(3H,s), 1,26(3H,s) 0,98(9H,s), 0,25(6H,s) ppm.
    • HERSTELLUNG 15 (35.45)-6-(3-tert-Butyldimethylsilyloxyphenyl)sulfonyl-3,4- dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • 6-(3-tert-Butyldimethylsilyloxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (21.0 g) (siehe Herstellung 12), 4- Phenylpyridin-N-oxid (2,2 g) und [(S,S)-1,2-Bis(3,5-di-tert- butylsalicylidamino)]cyclohexanmangan (III) chlorid (siehe J. Am. Chem. Soc., 1991, 113. 7063) (2,25 g) wurden in Dichlormethan (120 ml) gelöst und 3M wässerige Natriumhypochloritlösung (500 ml, hergestellt aus 4M kommerzieller Bleichlösung) wurde zugegeben. Dieses Zweiphasensystem wurde 24 Stunden heftig gerührt, mit Dichlormethan verdünnt und durch eine Filtrierhilfe auf Cellulosebasis vor der Abtrennung der zwei Schichten filtriert. Die organische Schicht wurde dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Eluent chromatographiert zu (3S,4S)-6-(3-tert-Butyldimethylsilyloxyphenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (23,6 g). HPLC bestätigt, daß dieses Produkt aus einem einzelnen Enantiomer besteht. LRMS m/z = 461 (m+1)&spplus;.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 7,90(1H,d), 7,78(1H,dd) 7,45(1H,d), 7,35(2H,m), 7,00(1H,dd), 6,88(1H,d), 3,70(1H,s) 1,55(3H,s), 1,50(3H,s), 1,30(3H,s), 0,97(9H,s), 0,21(6H,s) ppm.
    • HERSTELLUNG 16 (3S,4S)-6-(2-tert-Butyldimethylsilyloxyphenyl)sulfonyl-3,4- dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • 6-(2-tert-Butyldimethylsilyloxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (1,4 g) (siehe Herstellung 13) und (S,S)-1,2-Bis(3,5-di-tert-butylsalicylidamino)]cyclohexanmangan(III)chlorid (siehe J.Am.Chem.Soc., 1991, 113, 7063) (0,15 g) wurden in Dichlormethan (7 ml) gelöst und 3M wässerige Natriumhypochloritlösung (32 ml, hergestellt aus 4M kommerzieller Bleichlösung) wurde zugegeben. Dieses Zweiphasensystem wurde 24 Stunden heftig gerührt und dann mit Dichlormethan vor der Abtrennung der zwei Schichten verdünnt. Die organische Schicht wurde getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Eluent chromatographiert zu (3S,4S)-6-(2- tert-Butyldimethylsilyloxyphenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4- epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (1,2 g). LRMS m/z = 461 (m+1)&spplus;.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 8,10(1H,dd), 7,85(1H,d) 7,72(1H,dd), 7,45(1H,t), 7,10(1H,t), 6,82(2H,m), 3,68(1H,s) 1,57(3H,s), 1,50(3H,s), 1,28(3H,s), 0,95(9H,s), 0,30(6H,s) ppm.
    • HERSTELLUNG 17 (3S,4S)-3,4-Dihydro-3,4-epoxy-6-(3-methoxyphenyl)sulfonyl- 2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • 6- (3-Methoxyphenyl)thio-2,2, 3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (4,2 g) (siehe Herstellung 6) und [(S,S)-1,2-Bis(3,5- di-tert-butylsalicylidamino)]cyclohexanmangan(III)chlorid (siehe J.Am.Chem.Soc., 1991, 1L3, 7063) (0,60 g) wurden in Dichlormethan (30 ml) gelöst und 3M wässerige Natriumhypochloritlösung (130 ml, hergestellt aus 4M kommerzieller Bleichlösung) wurde zugegeben. Dieses Zweiphasensystem wurde 24 Stunden heftig gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt. Das Gemisch wurde durch eine Filtrierhilfe auf Cellulosebasis vor der Abtrennung der zwei Schichten filtriert. Die organische Schicht wurde getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Eluent chromatographiert zu (3S,4S)3,4-Dihydro-3,4-epoxy-6-(3-methoxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (2,0 g) als leichtgelben Schaum. LRMS m/z = 361 (m+1)&spplus;.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 7,90(1H,d), 7,78(1H,dd), 7,40- 7,50(3H,m), 7,08(1H,dd), 6,89(1H,d), 3,85(3H,s), 3,72(1H,s) 1,55(3H,s), 1,50(3H,s), 1,27(3H,s) ppm.
    • HERSTELLUNG 18 (3S,4R)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-methoxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • (3S,4S)-3,4-Dihydro-3,4-epoxy-6-(3-methoxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (2,0 g) (siehe Herstellung 17) wurde in Ethanol (15 ml) gelöst und 35%-ige wässerige Ammoniaklösung (10 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 48 Stunden auf 50ºC erhitzt, bevor weitere Ammoniaklösung (5 ml) zugegeben und weitere 8 Stunden erhitzt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von 5:95 Methanol:Dichlormethan als Eluent chromatographiert zu (3S,4R)-4- Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-methoxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (1.9 g) als Schaum. Gefunden: C58,65, H5,77, N3,29. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;NO&sub5;S 0,22 CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C58,28, H5,96, N3,53%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 8,00(1H,s), 7,70(1H,dd), 7,38- 7,52(3H,m), 7,08(1H,dd), 6,85(1H,d), 3,90(1H,s), 3,85(3H,s) 2,60(1H,breit), 1,55(2H,breit), 1,49(3H,s), 1,30(3H,s) 1,01(3H,s) ppm.
    • HERSTELLUNG 19 (3S,4R)-4-(2-Chlorpyrimidin-4-yl)amino-3,4-dihydro-3-hydroxy- 6-(3-methoxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran und (3S,4R)-4-(4-Chlorpyrimidin-2-yl)amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-methoxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H- benzo[b]pyran
  • (3S,4R)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-methoxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,95 g) (siehe Herstellung 18) wurde in trockenem 1,4-Dioxan (10 ml) gelöst, 2,4-Dichlorpyrimidin (0,45 g) und Dusopropylethylamin (0,39 g) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 25 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Dichlormethan azeotrop destilliert, dann an Kieselgel unter Verwendung von 4:1 Dichlormethan:Essigsäureethylester als Eluent chromatographiert zu zunächst (3S,4R)-4-(4-Chlorpyrimidin-2-yl)amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-methoxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,25 g) als Schaum. LRMS m/z = 490 (m)&spplus;.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 8,01(1H,d), 7,80(1H,dd), 7,38- 7,50(4H,m) g 7,05(1H,dd), 6,90(1H,dd), 6,80(1H,breit) 5,75(1H,breit), 5,47(1H,d), 4,95(1H,breit), 3,80(1H,s) 1,50(3H,s), 1,45(3H,s), 1,13(3H,s) ppm.
  • Weitere Elution mit 1:1 Dichlormethan: Essigsäureethylester stellt (3S,4R)-4-(2-Chlorpyrimidin-4-yl)amino-3,4- dihydro-3-hydroxy-6-(3-methoxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,64 g) als weißer Feststoff, Fp. 228- 230ºC bereit. LRMS m/z = 490 (m)&spplus;.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 8,07(1H,d), 7,85(1H,s) 7,70(1H,dd), 7,35-7,45(3H,m), 7,08(1H,dd), 6,90(1H,dd), 6,61(1H,dd), 5,79(1H,d), 5,50(1H,breit), 4,65(1H,breit) 3,85(3H,s), 1,50(3H,s), 1,40(3H,s), 1,15(3H,s) ppm.
    • HERSTELLUNG 20 (3S,4R)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • (3S,4S)-6-(3-tert-Butyldimethylsilyloxyphenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (2,2 g) (siehe Herstellung 15) wurde in Ethanol (25 ml) gelöst und 35%-ige wässerige Ammoniaklösung (25 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden auf 40-50ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von 7,5: 92,5 Methanol:Dichlormethan als Eluent chromatographiert zu (3S,4R)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (1,42 g) als Schaum. Gefunden: C54,39, H5,22, N3,19. C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;NO&sub5;S 0,50 CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C54,75, H5,46, N3,45%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 8,07(1H,s), 7,70(1H,dd), 7,50(1H&sub1;5), 7,41(1H,d), 7,30(1H,d), 6,99(1H,dd), 6,81(1H,d) 3,99(1H,s), 3,50(2H,breit), 1,48(3H,s), 1,28(3H,s) 1,00(3H,s) ppm.
    • HERSTELLUNG 21 1,2-Dihydro-4-hydroxy-2-methyl-1-oxophthalazin
  • Phthalsäureanhydrid (7,4 g) wurde in heißer Essigsäure (50 ml) gelöst und eine Lösung von Methylhydrazin (2,7 ml) in Wasser (50 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt und über Nacht abkühlen lassen. Der sich bildende Rückstand wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 65ºC getrocknet zu 1,2-Dihydro-4-hydroxy-2-methyl-1-oxophthalazin (7,6 g) als weißer Feststoff Fp. 243-244ºC.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) : δ = 8,28(1H,m), 8,05(1H,m) 7,85(2H,m), 4,87(1H,s), 3,66(3H,s) ppm.
    • HERSTELLUNG 22 1,2-Dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxopyridin
  • 2,4-Dihydroxypyridin (3,0 g) wurde in 2N wässeriger Natriumhydroxidlösung (30 ml) gelöst und Dimethylsulfat (3,7 g) wurde innerhalb 90 Minuten tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mitkonzentrierter Salzsäure angesäuert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in 5% Methanol/Dichlormethan gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und das Rohprodukt wurde an Kieselgel unter Verwendung von 7:93 Methanol:Dichlormethan als Eluent chromatographiert zu 1,2-Dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxopyridin (0,77 g) als gelber Feststoff. Fp. 165-169ºC. Gefunden: C57,28, H5,47, N10,89. C&sub6;H&sub7;N0&sub2; erfordert C57,59, H5,64, N11, 19%.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): δ = 10,50(1H,d), 7,50(1H,d), 5,82(1H,dd), 5,55(1H,d), 3,30(3H,s) ppm.
    • HERSTELLUNG 23 2,4-Dihydroxy-5,6-dimethylpyridin
  • 5,6-Dimethyl-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran (11,92 g) (siehe J.C.S. Perkin Trans. 1, 1980, 2272) wurde in 1,4-Dioxan (80 ml) gelöst, 35%-ige wässerige Ammoniaklösung (40 ml) wurde zugegeben und das Gemisch 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde über Nacht abkühlen lassen, der Niederschlag abfiltriert und unter vermindertem Druck 24 Stunden bei 90ºC getrocknet zu 2,4-Dihydroxy-5,6-dimethylpyridin (3,47 g) als weißer Feststoff
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): δ = 10,75(1H,breit), 5,42(1H,s), 2,09(3H,s), 1,78(3H,s) ppm.
    • HERSTELLUNG 24 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • 6-Brom-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (7,4 g) (siehe Herstellung 4) wurde in absolutem Ethanol (150 ml) gelöst, Natrium-tert-butoxid (8,5 g), 3,4-Dimethoxybenzolthiol (5 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,5 g) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 24 Stunden unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Eine weitere Portion Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,5 g) wurde dann zugegeben und das Erhitzen wurde weitere 24 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt an Kieselgel unter Verwendung von 1:4 Hexan:Dichlormethan als Eluent chromatographiert zu 6- (3, 4-Dimethoxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (7,4 g) als gelbes Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 7,20(1H;dd), 6,85-7,00(3H,m), 6,80(1H,d), 6,72(1H,d), 6,03(1H,s), 3,85(3H,s), 3,80(3H,s) 1,85(3H,s), 1,41(6H,s) ppm.
    • HERSTELLUNG 25 (3S,4S)-3,4-Dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo- [b]pyran (3,1 g) (siehe Herstellung 24), 4-Phenylpyridin-N- oxid (0,4 g) und [(S,S)-1,2-Bis(3,5-di-tert-butylsalicylidamino)]cyclohexanmangan(III)chlorid (siehe J.Am.Chem.Soc., 1991, 113, 7063) (0,4 g) wurden in Dichlormethan (35 ml) gelöst und 3M wässerige Natriumhypochloritlösung (100 ml, hergestellt aus 4M kommerzieller Bleichlösung) wurde zugegeben. Dieses Zweiphasensystem wurde 24 Stunden heftig gerührt und dann mit Dichlormethan vor der Abtrennung in zwei Schichten verdünnt. Die organische Schicht wurde getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von 19:1 Dichlormethan:Essigsäureethylester als Eluent chromatographiert zu (3S,4S)-3,4-Dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (3.0 g) als gelber Schaum. LRMS m/z = 408 (m+NH&sub4;)&spplus;.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 7,89(1H,d), 7,75(1H,dd) 7,53(1H&sub1;dd), 7,35(1H,d), 6,80-7,00(2H,m), 3,92(6H,s) 3,71(1H,s), 1,59(3H,s), 1,52(3H,s), 1,29(3H,s) ppm.
    • HERSTELLUNG 26 (3S,4R)-3,4-Dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6- yl)oxy-6-(3,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
  • (3S,4S)-3,4-Dihydro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl- 3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (3,0 g) (siehe Herstellung 25) und 2,3-Dihydro-2-methyl-3-oxo-6-hydroxypyridazin (2,0 g) (siehe J.Org.Chem., 1971, 36, 3372) wurden in trockenem 1,4-Dioxan (30 ml) suspendiert, Pyridin (0,61 g) wurde zugegeben und das Gemisch 2 Tage unter Rückfluß erhitzt (ein Calciumchloridtrockenrohr wurde an dem Kolben angebracht). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit 5% Methanol/Dichlormethan gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und das Rohprodukt an Kieselgel, durch Elution mit 2,5:97,5 Methanol: Dichlormethan als Eluent, chromatographiert zu (3S,4R)-3,4-Dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-pyridazin-6-yl)oxy-6- (3,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-2H- benzo[b]pyran (1,7 g) als gelber Schaum.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : δ = 7,90(1H,d), 7,75(1H,dd) 7,52(1H,dd), 7,35(1H,s), 7,10(2H,m), 6,90(2H,m), 5,90(1H,s) 3,92(3H,s), 3,90(3H,s), 3,70(3H,s), 1,50(3H,s), 1,40(3H,s) 1,25(3H,s) ppm.
    • HERSTELLUNG 27 6-Brom-3,4-dihydro-4-oxo-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (Alternativweg für die Verbindung von Herstellung 3) a) 1-(5-Brom-2-hydroxyphenyl)propan-1-on
  • Zu einem gerührten Gemisch von Aluminiumtrichlorid (2,5 kg) in Dichlormethan (5000 ml) bei Raumtemperatur wurde Propanoylchlorid (864 g) innerhalb eines Zeitraums von 5 Minuten gegeben. Das Gemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann eine Lösung von 4-Bromanisol (875 g) in Dichlormethan (1000 ml) innerhalb 15 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde durch langsames Gießen auf Eis (11 kg) innerhalb eines Zeitraums von 40 Minuten gestoppt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und die Schichten abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde weiter mit Dichlormethan (2 x 1000 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser (2 x 2000 ml) gewaschen. Zwei Drittel des Lösungsmittels wurden aus der organischen Schicht durch Destillation bei Atmosphärendruck entfernt. Methanol (3750 ml) wurde langsam unter Fortsetzen der Destillation zugegeben. Die Destillation wurde fortgesetzt, bis eine Sumpftemperatur von 64ºC und eine Kopftemperatur von 62ºC erreicht wurde. Wasser (270 ml) wurde dann zu der Lösung bei dieser Temperatur gegeben und das Reaktionsgemisch abgekühlt zum Ausfällen eines weißlichen Feststoffes. Als das Reaktionsgemisch auf 20ºC abgekühlt war, wurde weiteres Wasser (270 ml) langsam zugegeben und das Gemisch 2 Stunden bei etwa 10ºC granuliert.
  • Der Feststoff wurde abfiltriert und auf einer Unterlage mit Methanol:Wasser (6:1, auf das Volumen) sparsam gewaschen, anschließend unter vermindertem Druck bei 50ºC getrocknet zu der Titelverbindung (960 g).
    • b) 6-Brom-3,4-dihydro-4-oxo-2,2,3-trimethyl-2H-benzo- [b]pyran
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Teil (a) (1,46 kg) in Aceton (7300 ml) und Xylol (6570 ml) wurde Piperidin (3,04 kg) gegeben und das Reaktionsgemisch 5 Tage unter Rückfluß erhitzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und schrittweise mit Wasser (2x3000 ml), gefolgt von 2N wässeriger Salzsäurelösung (2x5000 ml) (mit Eiskühlung), 2N wässeriger Natriumhydroxidlösung (3000 ml) und Wasser (2x3000 ml) gewaschen.
  • Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung als braunes Öl (1,46 kg) bereitzustellen.
    • Pharmakoloqische Daten
  • Eine repräsentative Auswahl von Verbindungen der vorangehenden Beispiele wurde auf Glattmuskelrelaxanswirkung durch das Verfahren untersucht, bei dem die in vitro-Relaxation von elektrisch stimulierten Meerschweinchen-Trachealringzubereitungen, wie vorstehend in der Beschreibung dargestellt, einbezogen ist.
  • Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle gezeigt, worin die minimale Dosis¹ der Verbindung, die, bezogen auf die Kontrolle, maximale Inhibierung der cholinergen Kontraktion verursacht, bestimmt wurde. TABELLE

Claims (29)

1. Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
worin X O, S oder NH darstellt;
R und R¹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder zusammengenommen C&sub2;-C&sub6;-Alkylen wiedergeben;
R² H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt;
R³
(a) einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 oder 2 N-Heteroatome enthält, wobei der Ring durch ein Ringkohlenstoffatom an X gebunden ist, gegebenenfalls benzokondensiert und gegebenenfalls, einschließlich an dem benzokondensierten Teil, mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, -OR&sup5;, Halogen, -S(O)mR&sup5;, Oxo, Amino, -NHR&sup5;, -N(R&sup5;)&sub2;, Cyano, -CO&sub2;R&sup5;, -CONH&sub2;, -CONHR&sup5; oder -CON(R&sup5;)&sub2; substituiert ist, mit der Maßgabe, daß R³ keine N-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) pyridonylgruppe darstellt;
(b) wenn X NH darstellt, eine Gruppe der Formel:
oder
(c) wenn X NH darstellt, eine Gruppe der Formel:
darstellt,
R&sup4; Phenyl, substituiert mit einer Hydroxygruppe und gegebenenfalls weiter substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -OR&sup5;, Halogen, Cyano und Nitro, darstellt;
R&sup5; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt;
R&sup6; -OR&sup5;, -NHR&sup5;, -N(R&sup5;)&sub2;, -SR&sup5; oder -NHR&sup9; darstellt;
R&sup7; Cyano darstellt;
R&sup8; -OR&sup5;, -NHR&sup5;, -N(R&sup5;)&sub2; oder -NHR&sup9; darstellt;
R&sup9; Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, -OR&sup5;, Halogen, Cyano oder Nitro, darstellt und m 0, 1 oder 2 ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
X O oder NH darstellt;
R, R¹ und R² jeweils C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellen,
R³ (a) einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, der 1 oder 2 N-Heteroatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls benzokondensiert und gegebenenfalls, einschließlich an dem benzokondensierten Teil, mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, Halogen oder Cxo substituiert ist, (b) eine Gruppe der Formel:
darstellt
oder (c) eine Gruppe der Formel: darstellt;
R&sup4; Phenyl, substituiert mit 1 oder 2 Hydroxygruppen, darstellt;
R&sup6; -SR&sup5; darstellt, R&sup8; -OR&sup5; darstellt und R&sup5; und R&sup7; wie in Anspruch 1 definiert sind.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin
X O darstellt;
R, R¹ und R² jeweils Methyl darstellen;
R³ 1,2-Dihydro-2-oxo-1H-pyridin-4-yl, 1,2-Dihydro- 5,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-4-yl, 3-Hydroxypyridazin-6-yl, 2,3-Dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl, 2,3-Dihydro-2- ethyl-3-oxopyridazin-6-yl, 1,2-Dihydro-1-oxo-2H-phthalazin-4- yl, 1,2-Dihydro-2-methyl-1-oxophthalazin-4-yl, 2-Chlorpyrimidin-4-yl, 3,4-Dioxo-2-ethoxycyclobut-1-en-1-yl oder 3-Cyano- 2-methylisothioureido darstellt und R&sup4; 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl oder 3,4-Dihydroxyphenyl darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R³ 1,2-Dihydro- 2-oxo-1H-pyridin-4-yl oder 2,3-Dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl darstellt und R&sup4; 3-Hydroxyphenyl oder 4-Hydroxyphenyl darstellt.
5. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch der Formel:
worin X, R, R¹, R², R³ und R&sup4; wie in einem vorangehenden Anspruch definiert sind.
6. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
3,4-Dihydro-4- (2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6- yl) oxy-3-hydroxy-6-(3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl- 2H-benzo[b]pyran und 3,4-Dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3- oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von einem davon, oder eine stereoisomere (3S,4R)-Form davon.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (3S,4R)-3,4- Dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (3S,4R)-3,4- Dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(4-hydroxyphenyl) sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo- [b]pyran oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem vorangehenden Anspruch, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
10. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder eine pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 8 bzw. 9, zur Verwendung als Arzneimittel.
11. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 8 bzw. 9, zur Herstellung eines ArzneiMittels für die heilende oder prophylaktische Behandlung einer Erkrankung, verbunden mit verändertem Tonus und/oder veränderter Motilität der Glattmuskulatur.
12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Erkrankung chronische obstruktive Luftwegserkrankung, Asthma, Harninkontinenz, reizbares Darmsyndrom, divertikuläre Erkrankung, Speiseröhrenachalasie oder Bluthochdruck ist.
13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 8 bzw. 9, zur Herstellung eines Arzneimittels für die heilende oder prophylaktische Behandlung von peripherer vaskulärer Erkrankung, Herzstauungsinsuffizienz, pulmonalem Bluthochdruck, myokardialer oder cerebraler Ischämie, Angina, männlichem Symptomkomplex Kahlheit, Pulsarrhythmie, Skelettmuskelermüdung/Paralyse (myotonische Muskeldystrophie), Glaukom, Epilepsie, Tinnitus, Schwindelgefühle oder Dysmenorrhoe.
14. Verwendung nach Anspruch 12 oder 13, wobei die Erkrankung chronische obstruktive Luftwegserkrankung, Asthma oder myokardiale Ischämie ist.
15. Verbindung der Formel:
worin R¹&sup0; Phenyl, substituiert mit einer geschützten Hydroxygruppe und gegebenenfalls weiter substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus einer geschützten Hydroxygruppe, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -OR&sup5;, Halogen, Cyano und Nitro, darstellt;
R10b Phenyl, substituiert mit einer Tri(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)silyloxygruppe und gegebenenfalls weiter substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Tri(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)silyloxy, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -OR&sup5;, Halogen, Cyano und Nitro, darstellt und X, R, R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Anspruch 1 definiert sind.
16. Verbindung der Formel (VIA) nach Anspruch 15, worin die Tri(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)silyloxygruppe in der Definition von R10b tert-Butyldimethylsilyloxy darstellt oder Verbindung der Formel (II) nach Anspruch 15, worin die geschützte Hydroxygruppe in der Definition von R¹&sup0; C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder Tri(C&sub1;- C&sub4;-alkyl)silyloxy und vorzugsweise Methoxy oder tert-Butyldimethylsilyloxy darstellt.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, worin X O, S oder NH darstellt;
R und R¹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder zusammengenommen C&sub2;-C&sub6;-Alkylen wiedergeben;
R² H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt;
(a) einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 oder 2 N-Heteroatome enthält, wobei der Ring durch ein Ringkohlenstoffatom an X gebunden ist, gegebenenfalls benzokondensiert und gegebenenfalls, einschließlich an dem benzokondensierten Teil, mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, -OR&sup5;, Halogen, -S(O)mR&sup5;, Oxo, Amino, -NHR&sup5;, -N(R&sup5;)&sub2;, Cyano, -CO&sub2;R&sup5;, -CONH&sub2;, -CONHR&sup5; oder -CON(R&sup5;)&sub2; substituiert ist, mit der Maßgabe, daß R³ keine N- (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) pyridonylgruppe darstellt;
(b) wenn X NH darstellt, eine Gruppe der Formel:
oder
(c) wenn X NH darstellt, eine Gruppe der Formel:
darstellt,
R&sup4; Phenyl, substituiert mit einer Hydroxygruppe und gegebenenfalls weiter substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -OR&sup5;, Halogen, Cyano und Nitro, darstellt;
R&sup5; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt;
R&sup6; -OR&sup5;, -NHR&sup5;, -N(R&sup5;)&sub2;, -SR&sup5; oder -NHR&sup9; darstellt;
R&sup7; Cyano darstellt;
R&sup8; -OR&sup5;, -NHR&sup5;, -N(R&sup5;)&sub2; oder -NHR&sup9; darstellt;
R&sup9; Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, -OR&sup5;, Halogen, Cyano oder Nitro, darstellt und
m 0, 1 oder 2 ist, umfassend
(i) Entfernen von Schutzgruppen aus einer Verbindung der Formel:
worin R¹&sup0; Phenyl, substituiert mit einer geschützten Hydroxygruppe und gegebenenfalls weiter substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus einer geschützten Hydroxygruppe, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -OR&sup5;, Halogen, Cyano und Nitro, darstellt und X, R, R¹, R², R³ und R&sup5; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) in diesem Anspruch definiert sind;
(ii) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R³ die Definition (a) wie vorstehend für R³ für eine Verbindung der Formel (I) in diesem Anspruch definiert aufweist und X, R, R¹, R² und R&sup4; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) in diesem Anspruch definiert sind, Umsetzen einer Verbindung der Formel:
worin R, R¹, R² und R&sup4; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) in diesem Anspruch definiert sind, entweder mit einer Verbindung der Formel:
R³XH -
oder, falls geeignet, einem Tautomer davon und in Gegenwart einer Base oder mit einem Basensalz einer Verbindung der Formel:
R³XH,
worin X wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) in diesem Anspruch definiert ist und R³ wie für dieses Verfahren (ii) definiert ist;
(iii) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R³ die Definition (a), wie vorstehend für R³ für eine Verbindung der Formel (I) in diesem Anspruch definiert, aufweist und X, R, R¹, R² und R&sup4; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) in diesem Anspruch definiert sind, Umsetzen einer Verbindung der Formel:
worin R10b Phenyl, substituiert mit einer Tri(C&sub1;-C&sub4;alkyl)silyloxygruppe und gegebenenfalls weiter substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Tri(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)silyloxy, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -OR&sup5;, Halogen, Cyano und Nitro, darstellt und R, R¹, R² und R&sup5; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) in diesem Anspruch definiert sind, entweder mit einer Verbindung der Formel:
R³XH
oder, falls geeignet, einem Tautomer davon und in Gegenwart einer Base oder mit einem Basensalz einer Verbindung der Formel:
R³XH,
worin X wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) in diesem Anspruch definiert ist und R³ wie für dieses Verfahren (iii) definiert ist;
(iv) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin X NH darstellt, R³ eine Gruppe der Formel
darstellt und R, R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup7; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) in diesem Anspruch definiert sind, Umsetzen einer Verbindung der Formel:
worin R, R¹, R² und R&sup4; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) in diesem Anspruch definiert sind, mit einer Verbindung der Formel:
(R&sup5;S)&sub2;C=NR&sup7;,
worin R&sup5; und R&sup7; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) in diesem Anspruch definiert sind;
(v) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin X NH darstellt, R³ eine Gruppe der Formel:
darstellt,
R&sup6; -OR&sup5;, -NHR&sup5;, -N(R&sup5;)&sub2; oder -NHR&sup9; darstellt und R, R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup7; und R&sup9; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) in diesem Anspruch definiert sind, Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), worin X, R, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup7; wie vorstehend für Verfahren (iv) für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) in diesem Anspruch definiert sind, mit einem Basensalz einer Verbindung der Formel R&sup5;OH oder mit einer Verbindung der Formel R&sup5;NH&sub2;, (R&sup5;)&sub2;NH oder R&sup9;NH&sub2; oder einem Basensalz davon, falls geeignet, worin R&sup5; und R&sup9; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) in diesem Anspruch definiert sind;
(vi) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin X NH darstellt, R³ einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, der 1 oder 2 N-Heteroatome enthält, der gegebenenfalls substituiert ist wie vorstehend in Definition (a) für R³ für eine Verbindung der Formel (I) in diesem Anspruch definiert und R, R¹, R² und R&sup4; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) in diesem Anspruch definiert sind, Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII), worin R, R¹, R² und R&sup4; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (VII) in diesem Anspruch definiert sind, mit einer 6-gliedrigen heterocyclischen Ringverbindung, die 1 oder 2 N-Heteroatome enthält, die an einem Ringkohlenstoffatom mit einer Abgangsgruppe substituiert ist und gegebenenfalls weiterhin wie vorstehend für R³ für dieses Verfahren (vi) definiert, substituiert ist oder
(vii) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin X NH darstellt, R³ eine Gruppe der Formel:
darstellt, und R, R¹, R², R&sup4; und R&sup8; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) in diesem Anspruch definiert sind, Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII), worin R, R¹, R² und R&sup4; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (VII) in diesem Anspruch definiert sind, mit einer Verbindung der Formel:
worin Z eine Abgangsgruppe darstellt und R&sup8; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) in diesem Anspruch definiert ist: wobei jedem der Verfahren (i) bis (vii) gegebenenfalls Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon folgt.
18. Verfahren nach Anspruch 17 (i), wobei die geschützte Hydroxygruppe in der Definition von R¹&sup0; C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder Tri(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)silyloxy darstellt und vorzugsweise Methoxy oder tert-Butyldimethylsilyloxy darstellt.
19. Verfahren nach Anspruch 17 (iii), wobei die Tri(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)silyloxygruppe in der Definition von R10b tert- Butyldimethylsilyloxy darstellt.
20. Verfahren nach Anspruch 17 (ii) oder 17 (iii), das ausgeführt wird unter Verwendung einer Verbindung der Formel:
R³XH
oder einem Tautomer davon und in Gegenwart einer Base.
21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei die Base Pyridin oder Triethylamin darstellt.
22. Verfahren nach Anspruch 17, wobei
X O oder NH darstellt;
R, R¹ und R² jeweils C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellen;
R³ (a) einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, der 1 oder 2 N-Heteroatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls benzokondensiert und gegebenenfalls, einschließlich an dem benzokondensierten Teil, mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, Halogen oder Cxo substituiert ist, (b) eine Gruppe der Formel:
darstellt oder (c) eine Gruppe der Formel:
darstellt,
R&sup4; Phenyl, substituiert mit 1 oder 2 Hydroxygruppen, darstellt;
R&sup6; -SR&sup5; darstellt, R&sup8; -OR&sup5; darstellt und R&sup5; und R&sup7; wie in Anspruch 17 definiert sind.
23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei
X O darstellt;
R, R¹ und R² jeweils Methyl darstellen;
R³ 1,2-Dihydro-2-oxo-1H-pyridin-4-yl, 1,2-Dihydro-5,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-4-yl, 3-Hydroxypyridazin-6-yl, 2,3-Dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl, 2,3-Dihydro-2- ethyl-3-oxopyridazin-6-yl, 1,2-Dihydro-1-oxo-2H-phthalazin-4- yl, 1,2-Dihydro-2-methyl-1-oxophthalazin-4-yl, 2-Chlorpyrimidin-4-yl, 3,4-Dioxo-2-ethoxycyclobut-1-en-1-yl oder 3-Cyano- 2-methylisothioureido darstellt und R&sup4; 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl oder 3,4-Dihydroxyphenyl darstellt.
24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei R³ 1,2-Dihydro-2-oxo-1H-pyridin-4-yl oder 2, 3-Dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl darstellt und R&sup4; 3-Hydroxyphenyl oder 4-Hydroxyphenyl darstellt.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 24, das verwendet wird zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
worin X, R, R¹, R², R³ und R&sup4; wie in einem der Ansprüche 17 bis 24 definiert sind.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 21, das verwendet wird zur Herstellung einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 3,4-Dihydro-4-(2,3-dihydro-2- methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran und 3,4-Dihydro-4- (2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(4- hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz von einem davon, oder einer stereoisomeren (3S,4R)-Form davon.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 21, das verwendet wird zur Herstellung von (3S,4R)-3,4-Dihydro-4- (2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(3- hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 21, das verwendet wird zur Herstellung von (3S,4R)-3,4-Dihydro-4- (2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(4- hydroxyphenyl) sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.
29. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend Vereinigen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, das hergestellt wurde nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 17 bis 28, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
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