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DE60316116T2 - Amide von aminoalkylsubstituierten azetidinen, pyrrolidinen, piperidinen und azepanen - Google Patents

Amide von aminoalkylsubstituierten azetidinen, pyrrolidinen, piperidinen und azepanen Download PDF

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DE60316116T2
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DE
Germany
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pyrrolidin
compound according
methyl
halogen
hydroxy
Prior art date
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Application number
DE60316116T
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DE60316116D1 (de
Inventor
Bernd Peschke
Ingrid Pettersson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
vTv Therapeutics LLC
Original Assignee
Novo Nordisk AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk AS filed Critical Novo Nordisk AS
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Publication of DE60316116T2 publication Critical patent/DE60316116T2/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Amide von aminoalkylsubstituierten Azetidinen, Pyrrolidinen, Piperidinen und Azepanen, die Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel, die Verbindungen umfassende Arzneimittel und ein Verfahren zur Behandlung unter Einsatz dieser Verbindungen und Arzneimittel. Die vorliegenden Verbindungen zeigen eine hohe und selektive Bindungsaffinität für den Histamin-H3-Rezeptor, was auf eine Histamin-H3-Rezeptor-antagonistische, -inversagonistische oder -agonistische Aktivität hinweist. Infolgedessen sind die Verbindungen zur Behandlung von mit dem Histamin-H3-Rezeptor verbundenen Erkrankungen und Störungen nützlich.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Existenz des Histamin-H3-Rezeptors ist seit mehreren Jahren bekannt, und der Rezeptor ist für die Entwicklung von neuen Medikamenten aktuell interessant. Jüngst wurde der Human-Histamin-H3-Rezeptor kloniert. Bei dem Histamin-H3-Rezeptor handelt es sich um einen präsynaptischen Autorezeptor, der sich sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem, in der Haut und in Organen wie der Lunge, im Darm, vermutlich in der Milz und im Magen-Darm-Trakt befindet. Eine jüngste Beweisführung legt nahe, dass der H3-Rezeptor in vitro sowie in vivo eine intrinsische, konstitutive Aktivität aufweist (d.h. dass er in Abwesenheit eines Agonisten aktiv ist). Verbindungen, die als Inversagonisten wirken, können diese Aktivität hemmen. Es hat sich gezeigt, dass der Histamin-H3-Rezeptor die Freisetzung von Histamin und auch von anderen Neurotransmittern wie Serotonin und Acetylcholin reguliert. Es wäre daher zu erwarten, dass ein Histamin-H3-Rezeptor-Antagonist oder -Inversagonist die Freisetzung dieser Neurotransmitter im Gehirn erhöht. Ein Histamin-H3-Rezeptor-Agonist führt im Gegenteil dazu zu einer Hemmung der Biosynthese von Histamin und einer Hemmung der Freisetzung von Histamin und auch von anderen Neurotransmittern wie Serotonin und Acetylcholin. Diese Funde legen nahe, dass Histamin-H3-Rezeptor-Agonisten, -Inversagonisten und -Antagonisten wichtige Vermittler der Neuronenaktivität sein könnten. Demzufolge ist der Histamin-H3-Rezeptor eine wichtige Vorgabe für neue Therapeutika.
  • Ähnliche Verbindungen wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind früher hergestellt worden, und deren biologische Eigenschaften sind untersucht worden, vgl. WO 00/59880 , US 2001/039286 , WO 00/39081 . Allerdings offenbaren diese Quellenangaben nicht und legen auch nicht nahe, dass diese Verbindungen eine Histamin-H3-Rezeptor-antagonistische oder agonistische Aktivität aufweisen können.
  • Mehrere Veröffentlichungen offenbaren die Herstellung und Verwendung von Histamin-H3-Agonisten und -Antagonisten. Bei den Meisten davon handelt es sich um Imidazolderivate. Allerdings sind jüngst einige imidazolfreie Liganden des Histamin-H3-Rezeptors beschrieben worden (siehe z.B. Linney et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2362–2370; US 6,316,475 , WO 01/66534 und WO 01/74810 ). Allerdings unterscheiden sich diese Verbindungen strukturell von den vorliegenden Verbindungen.
  • Im Hinblick auf das Interesse des Fachgebiets an Histamin-H3-Rezeptor-Agonisten, -Inversagonisten und -antagonisten würde es sich bei neuen, mit dem Histamin-H3-Rezeptor wechselwirkenden Verbindungen um einen äußerst wünschenswerten Beitrag zum Fachgebiet handeln. Die vorliegende Erfindung stellt auf der Basis der Funde, dass neue Klassen von Amiden von aminoalkylsubstituierten Azetidinen, Pyrrolidinen, Piperidinen und Azepanen eine hohe und spezifische Affinität für den Histamin-H3-Rezeptor aufweisen, einen derartigen Betrag zum Fachgebiet bereit.
  • Aufgrund ihrer Wechselwirkung mit dem Histamin-H3-Rezeptor sind die vorliegenden Verbindungen bei der Behandlung eines breiten Bereichs von Zuständen und Störungen nützlich, in welchen eine Wechselwirkung mit dem Histamin-H3-Rezeptor vorteilhaft ist. So können die Verbindungen z.B. bei der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, des peripheren Nervensystems, des Herzkreislaufsystems, des Lungensystems, des Magen-Darm-Systems und des endokroinologischen Systems verwendet werden.
  • DEFINITIONEN
  • In den hier bereitgestellten Strukturformeln und innerhalb der gesamten vorliegenden Patentschrift weisen die folgenden Begriffe die angegebene Bedeutung auf:
    Der Begriff „Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder I.
  • Der Begriff „C1-6-Alkyl" stellt wie hier verwendet eine gesättigte, verzweigte oder geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar. Typische C1-6-Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff „C2-6-Alkenyl" stellt wie hier verwendet eine verzweigte oder geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Doppelbindung dar. Beispiele für derartige Gruppen schließen Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, Isopropenyl, 1,3-Butadienyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff „C2-6-Alkinyl" wie hier verendet eine verzweigte oder geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Dreifachbindung dar. Beispiele für derartige Gruppen schließen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff „C3-6-Alkylen" stellt wie hier verwendet eine gesättigte, zweiwertige, verzweigte oder geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen dar. Typische C3-6-Alkylengruppen schließen 1,2-Propylen, 1,3-Propylen, Butylen, Isobutyliden, Pentylen, Hexylen und dergleichen, ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff „C3-6-Alkenylen" stellt wie hier verwendet eine zweiwertige, verzweigte oder geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Doppelbindung dar. Typische C3-6-Alkenylenegruppen schließen n-Propenylen, Butenylen, Pentenylen, Hexenylen und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff „C1-6-Alkoxy" bedeutet wie hier verwendet den Rest -O-C1-6-Alkyl, wobei C1-6-Alkyl wie vorstehend definiert ist. Repräsentative Beispiele sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy und dergleichen.
  • Der Begriff „C1-6-Alkylthio" bedeutet wie hier verwendet den Rest -S-C1-6-Alkyl, wobei C1-6-Alkyl wie vorstehend definiert ist. Repräsentative Beispiele sind Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio, n-Propylthio, Butylthio, Pentylthio und dergleichen.
  • Der Begriff „C1-6-Alkylsulfinyl" bedeutet wie hier verwendet den Rest -S(=O)-C1-6-Alkyl, wobei C1-6-Alkyl wie vorstehend definiert ist. Repräsentative Beispiele sind Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Isopropylsulfinyl, n-Propylsulfinyl, Butylsulfinyl, Pentylsulfinyl und dergleichen.
  • Der Begriff „C1-6-Alkylsulfonyl" bedeutet wie hier verwendet den Rest -S(=O)2-C1-6-Alkyl, wobei C1-6-Alkyl wie vorstehend definiert ist. Repräsentative Beispiele sind Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Butylsulfonyl, Pentylsulfonyl und dergleichen.
  • Der Begriff „C1-7-Alkanoyl" bedeutet wie hier verwendet den Rest -C(=O)H oder -C(=O)C1-6-Alkyl, wobei C1-6-Alkyl wie vorstehend definiert ist. Repräsentative Beispiele sind Formyl, Acetyl, Propionyl, Butanoyl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl und dergleichen.
  • Der Begriff „C1-6-Alkylcarbamoyl" bedeutet wie hier verwendet den Rest -C(=O)NH-C1-6-Alkyl, wobei C1-6-Alkyl wie vorstehend definiert ist. Repräsentative Beispiele sind Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Isopropylcarbamoyl, n-Propylcarbamoyl, Butylcarbamoyl, Pentylcarbamoyl, Hexylcarbamoyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Di-C1-6-alkylcarbamoyl" bedeutet wie hier verwendet den Rest -C(=O)N(C1-6-Alkyl)2, wobei C1-6-Alkyl wie vorstehend definiert ist. Es sollte klar sein, dass die C1-6-Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können. Repräsentative Beispiele sind Dimethylcarbamoyl, Methylethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, Diisopropylcarbamoyl, Di-n-Propylcarbamoyl, Dibutylcarbamoyl, Dipentylcarbamoyl, Dihexylcarbamoyl und dergleichen.
  • Der Begriff „C3-8-Cycloalkyl" stellt wie hier verwendet eine monocyclische, carbocyclische Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen dar. Repräsentative Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und dergleichen.
  • Der Begriff „C5-8-Cycloalkenyl" stellt wie hier verwendet eine monocyclische, carbocyclische nicht-aromatische Gruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Doppelbindung dar. Repräsentative Beispiele sind Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl und dergleichen.
  • Der Begriff „C3-8-Cycloalkanoyl" bedeutet wie hier verwendet den Rest -C(=O)-C3-8-Cycloalkyl, wobei C3-8-Cycloalkyl wie vorstehend definiert ist. Repräsentative Beispiele sind Cyclopropanoyl, Cyclobutanoyl, Cyclopentanoyl, Cyclohexanoyl, Cycloheptanoyl, Cyclooctanoyl und dergleichen.
  • Der Begriff „C3-8-Cycloalkylcarbamoyl" bedeutet wie hier verwendet den Rest -C(=O)NH-C3-8-Cycloalkyl, wobei C3-8-Cycloalkyl wie vorstehend definiert ist. Repräsentative Beispiele sind Cyclopropylcarbamoyl, Cyclobutylcarbamoyl, Cyclopentylcarbamoyl, Cyclohexylcarbamoyl, Cycloheptylcarbamoyl, Cyclooctylcarbamoyl und dergleichen.
  • Der Begriff „C3-8-Cycloalkyloxycarbonyl" bedeutet wie hier verwendet den Rest -C(=O)-O-C3-8-Cycloalkyl, wobei C3-8-Cycloalkyl wie vorstehend definiert ist. Repräsentative Beispiele sind Cyclopropyloxycarbonyl, Cyclobutyloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Cycloheptyloxycarbonyl, Cyclooctyloxycarbonyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Aryl" soll wie hier verwendet carbocyclische aromatische Ringsysteme wie Phenyl, Biphenylyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl und dergleichen einschließen. Aryl soll auch die teilhydrierten Derivate der vorstehend aufgezählten carbocyclischen Systeme einschließen. Nicht-beschränkende Beispiele für derartige teilhydrierte Derivate sind 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, 1,4-Dihydronaphthyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Aryloxy" bedeutet wie hier verwendet den Rest -O-Aryl, wobei Aryl wie vorstehend definiert ist. Nicht-beschränkende Beispiele sind Phenoxy, Naphthoxy, Anthracenyloxy, Phenantrenyloxy, Fluorenyloxy, Indenyloxy und dergleichen.
  • Der Begriff „Aroyl" bedeutet wie hier verwendet den Rest -C(=O)-Aryl, wobei Aryl wie vorstehend definiert ist. Nicht-beschränkende Beispiele sind Benzoyl, Naphthoyl, Anthracenylcarbonyl, Phenantrenylcarbonyl, Fluorenylcarbonyl, Indenylcarbonyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Arylthio" bedeutet wie hier verwendet den Rest -S-Aryl, wobei Aryl wie vorstehend definiert ist. Nicht-beschränkende Beispiele sind Phenoxy, Naphthoxy, Anthracenylthio, Phenantrenylthio, Fluorenylthio, Indenylthio und dergleichen.
  • Der Begriff „Arylsulfinyl" bedeutet wie hier verwendet den Rest -S(=O)-Aryl, wobei Aryl wie vorstehend definiert ist. Nicht-beschränkende Beispiele sind Phenylsulfinyl, Naphthylsulfinyl, Anthracenylsulfinyl, Phenantrenylsulfinyl, Fluorenylsulfinyl, Indenylsulfinyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Arylsulfonyl" bedeutet wie hier verwendet den Rest -S(=O)2-Aryl, wobei Aryl wie vorstehend definiert ist. Nicht-beschränkende Beispiele sind Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Anthracenylsulfonyl, Phenantrenylsulfonyl, Fluorenylsulfonyl, Indenylsulfonyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Heteroaryl" soll wie hier verwendet heterocyclische aromatische Ringsysteme, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wie Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochi nolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl und dergleichen einschließen. Heteroaryl soll auch die teilhydrierten Derivate der vorstehend aufgezählten heterocyclischen Systeme einschließen. Nicht-beschränkende Beispiele für derartige teilhydrierte Derivate sind 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Pyrrolinyl, Pyrazolinyl, Indanyl, Indolinyl, Oxazolidinyl, Oxazolinyl, Oxazepinyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Heteroaroyl" bedeutet wie hier verwendet den Rest -C(=O)-Heteroaryl, wobei Heteroaryl wie vorstehend definiert ist.
  • Der Begriff „Heteroaryloxy" bedeutet wie hier verwendet den Rest -O-Heteroaryl, wobei Heteroaryl wie vorstehend definiert ist.
  • Bestimmte der vorstehend definierten Begriffe können in den Strukturformeln mehr als einmal vorkommen, und bei einem derartigen Vorkommen soll jeder Begriff unabhängig vom anderen definiert werden.
  • Der Begriff „wahlweise substituiert" bedeutet wie hier verwendet, dass die fraglichen Gruppen entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren der spezifizierten Substituenten substituiert sind. Sind die fraglichen Gruppen mit mehr als einem Substituenten substituiert, können die Substituenten gleich oder verschieden sein
  • Der Begriff „Behandlung" bedeutet wie hier verwendet den Umgang mit einem und die Pflege eines Patienten zum Zwecke des Bekämpfens einer Erkrankung, einer Störung oder eines Zustands. Der Begriff soll das Verzögern des Fortschreitens der Erkrankung der Störung oder des Zustands, die Linderung oder Erleichterung von Symptomen und Komplikationen und/oder die Heilung oder Eliminierung der Erkrankung, der Störung oder des Zustands einschließen. Der zu behandelnde Patient ist vorzugsweise ein Säuger, insbesondere ein Mensch.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00090001
    wobei
    m 1, 2 oder 3 ist
    n 0, 1, 2 oder 3 ist,
    R1 und R2 unabhängig
    Wasserstoff,
    C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl oder C1-6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl, Halogen und Hydroxy, oder
    C3-8-Cycloalkyl oder C5-8-Cycloalkenyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl,
    oder R1 und R2 zusammen eine C3-6-Alkylenbrücke oder eine C3-6-Alkenylenbrücke bilden, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen und Hydroxy,
    R11 und R12 unabhängig
    Wasserstoff,
    C1-6-Alkyl, das wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl, Halogen und Hydroxy, oder
    C3-8-Cycloalkyl oder C5-8-Cycloalkenyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen und Hydroxy,
    Figure 00100001
    Figure 00110001

    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 unabhängig
    • • Wasserstoff, Halogen, Cyano, -NR15R16, Hydroxy, Carbamoyl, Carboxy, -CF3, -OCF3, Carboxy, Amidino, Guanidino oder Nitro oder
    • • C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-7-Alkanoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfonyl-O-, Aryl, Aroyl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Arylthio, Arylsulfinyl oder Arylsulfonyl,
    die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano und -NR15R16, sind,
    R15 und R16 unabhängig
    Wasserstoff oder Carbamoyl,
    C1-6-Alkyl, das wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl, Halogen, Hydroxy, Cyano und Amino, oder
    C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl, die wahlweise substituiert sein kön nen mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl und C1-6-Alkinyl,
    oder R15 und R16 zusammen eine C3-6-Alkylenbrücke oder eine C3-6-Alkenylenbrücke bilden, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen und Hydroxy,
    oder zwei oder mehr der Reste R3 und R4, R4 und R5, R5 und R6, R6 und R7, R7 und R8, R8 und R9, R9 und R6, und R8 und R10 zusammen eine Brücke bilden, ausgewählt aus -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2CH2O- und C3-5-Alkylen,
    oder R11 und R3, R11 und R7, oder R11 und R10 zusammen eine Brücke bilden, ausgewählt aus -O-, -S-, -CH2-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -NR13-, -OCH2- und -CH2O-,
    R13
    Wasserstoff,
    C1-6-Alkyl, das wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl, Halogen, Hydroxy, Cyano und Amino,
    C3-8-Cycloalkyl oder C5-8-Cycloalkenyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl,
    ist,
    -Y- -CH2-, -C(=O)-, -NR14-, -O-, -S-, -CH2O-, -OCH2- oder -CH(OH)- ist,
    R14
    Wasserstoff,
    C1-6-Alkyl, das wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl, Halogen, Hydroxy, Cyano und Amino,
    C3-8-Cycloalkyl oder C5-8-Cycloalkenyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano und Amino,
    ist,
    R17 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl oder C1-6-Alkinyl ist,
    R18 und R19 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C1-6-Alkinyl sind,
    sowie jede beliebige diastereomere oder enantiomere oder tautomere Form davon, einschließlich Gemische dieser oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • In einer Ausführungsform sind sämtliche Reste R17, R18 und R19 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m 1.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist n 1.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bilden R1 und R2 zusammen eine C3-6-Alkylenbrücke, die wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen und Hydroxy.
  • In einer Ausführungsform bilden R1 und R2 zusammen eine C4-Alkylenbrücke, die wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen und Hydroxy.
  • In einer weiteren Ausführungsform bilden R1 und R2 zusammen eine C4-Alkylenbrücke.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform ist R11 Wasserstoff.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform ist R12 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform ist X
    Figure 00140001
    wobei R3, R4, R5, R6 und R7 wie für Formel (I) definiert sind.
  • In einer Ausführungsform sind R3, R4, R5, R6 und R7 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, -CF3 und C1-6-Alkoxy.
  • In einer weiteren Ausführungsform sind vier der Substituenten R3, R4, R5, R6 und R7 Wasserstoff und ist der übrige Substituent ausgewählt aus Halogen, -CF3 und C1-6-Alkoxy.
  • Es sollte klar sein, dass, wenn n 2 oder 3 ist, die R19-Gruppen gleich oder verschieden sein können.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (II):
    Figure 00150001
    wobei
    m 1, 2 oder 3 ist,
    n 0, 1, 2 oder 3 ist,
    R1 und R2 unabhängig
    Wasserstoff,
    C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl, Halogen und Hydroxy,
    C3-8-Cycloalkyl oder C5-8-Cycloalkenyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl,
    oder R1 und R2 zusammen eine C3-6-Alkylenbrücke oder eine C3-6-Alkenylenbrücke bilden, die wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen und Hydroxy,
    sind,
    R11 und R12 unabhängig
    Wasserstoff,
    C1-6-Alkyl, das wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl, Halogen und Hydroxy, oder
    C3-8-Cycloalkyl oder C5-8-Cycloalkenyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen und Hydroxy,
    sind,
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 unabhängig
    • • Wasserstoff, Halogen, Cyano, -NR15R16, Hydroxy, Carbamoyl, Carboxyl, -CF3, -OCF3, Carboxy, Amidino, Guanidino oder Nitro oder
    • • C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-7-Alkanoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, Di-C1-6-Alkylcarbamoyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkanoyl, C3-8-Cycloalkylcarbamoyl, C3-8-Cycloalkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfonyl-O-, Aryl, Aroyl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Arylthio, Arylsulfanyl, Arylsulfanyl, Heteroaryl, Heteroaroyl oder Heteroaryloxy
    die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano und -NR15R16,
    sind,
    R1 und R16 unabhängig
    Wasserstoff oder Carbamoyl,
    C1-6-Alkyl, das wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C3-8-cycloAlkyl, C5-8-Cycloalkenyl, Halogen, Hydroxyl, Cyano und amino, oder
    C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Amino, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkenyl,
    oder R15 und R16 zusammen eine C3-6-Alkylenbrücke oder eine C3-6-Alkenylenbrücke bilden, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen und Hydroxy,
    oder zwei oder mehr der Reste R3 und R4, R4 und R5, R5 und R6, R6 und R7, R7 und R8, R8 und R9, R9 und R6, und R8 und R10 zusammen eine Brücke bilden, ausgewählt aus -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2CH2O- und C3-5-Alkylen,
    oder R11 und R3, R11 und R7, oder R11 und R10 zusammen eine Brücke bilden, ausgewählt aus -O-, -S-, -CH2-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -NR13-, -OCH2- und -CH2O-,
    R13
    Wasserstoff,
    C1-6-Alkyl, das wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl, Halogen, Hydroxy, Cyano und Amino,
    C3-8-Cycloalkyl oder C5-8-Cycloalkenyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl,
    ist,
    -Y- -CH2-, -C(=O)-, -NR14-, -O-, -S-, -CH2O-, -OCH2- oder -CH(OH)- ist,
    R14
    Wasserstoff,
    C1-6-Alkyl, das wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl, Halogen, Hydroxy, Cyano und Amino,
    C3-8-Cycloalkyl oder C5-8-Cycloalkenyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano und Amino,
    ist,
    R17 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C1-6-Alkinyl ist,
    R18 und R19 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl sind,
    sowie jede beliebige diastereomere oder enantiomere oder jede beliebige tautomere Form davon, einschließlich Gemische dieser oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1
    Wasserstoff,
    C1-6-Alkyl, wahlweise substituiert mit reinem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl, Halogen und Hydroxy, oder
    bilden R1 und R2 zusammen eine C3-6-Alkylenbrücke oder eine C3-6-Alkenylenbrücke, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen und Hydroxy.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1
    C1-6-Alkyl oder
    bilden R1 und R2 zusammen eine C3-6-Alkylenbrücke oder eine C3-6-Alkenylenbrücke, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen und Hydroxy.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1
    C1-6-Alkyl oder
    bilden R1 und R2 zusammen eine C3-6-Alkylenbrücke, die wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen und Hydroxy.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1
    C1-6-Alkyl oder
    bilden R1 und R2 zusammen eine C4-5-Alkylenbrücke, die wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen und Hydroxy.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1
    C1-6-Alkyl oder
    bilden R1 und R2 zusammen eine C4-5-Alkylenbrücke.
  • In einer anderen Ausführungsform bilden R1 und R2 zusammen eine C4-5-Alkylenbrücke.
  • In einer anderen Ausführungsform bilden R1 und R2 zusammen eine C4-Alkylenbrücke.
  • In einer anderen Ausführungsform bilden R1 und R2 zusammen eine C5-Alkylenbrücke.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m 1.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n 1 oder 2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n 1.
  • In einer anderen Ausführungsform ist X
    Figure 00210001
    wobei R3, R4, R5, R6 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist -Y- -O- oder -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist -Y- -O-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist X
    Figure 00220001
    wobei R3, R4, R5, R6 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform sind R3, R4, R5, R6 und R7 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, Cyano, -NR15R16, -CF3, -OCF3 oder Nitro, wobei R15 und R16 wie in Anspruch 1 definiert sind,
    • • C1-6-Alkoxy, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, Aryl, Heteroaryl, C3-8-Cycloalkanoyl, C1-6-Alkylsulfonyl oder C1-6-Alkylsulfonyl-O-, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Halogen(en),
    oder bilden R4 und R5 zusammen eine -OCH2O-Brücke,
    oder bilden R11 und R3 zusammen eine Brücke, ausgewählt aus -O- oder -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform sind R3, R4, R5, R6 und R7 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, Cyano, -CF3, oder -OCF3
    • • C1-6-Alkoxy, 1,2,4-Triazolyl, Cyclopropanoyl oder C1-6-Alkylsulfonyl-O-, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Halogen(en),
    oder bilden R4 und R5 zusammen eine -OCH2O-Brücke,
    oder bilden R11 und R3 zusammen eine Brücke, ausgewählt aus -O- oder -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform sind R3, R4, R5, R6 und R7 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, Cyano, -CF3 oder -OCF3
    • • -O-CH3, 1,2,4-Triazolyl, -O-CH2CH3, oder CH3-Sulfonyl-O-, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Halogen(en),
    oder bilden R11 und R3 zusammen eine Brücke, ausgewählt aus -O- oder -S-
  • In einer anderen Ausführungsform sind R3, R4, R5, R6 und R7 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, Cyano, -CF3, oder -OCF3
    • • -O-CH3, -O-CH2CH3, oder CH3-Sulfonyl-O- oder CF3-Sulfonyl-O-
    oder bilden R11 und R3 zusammen eine Brücke, ausgewählt aus -O- oder -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R12 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R12 Wasserstoff oder Methyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R15 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R16 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform sind sämtliche Reste R17, R18 und R19 Wasserstoff.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können chiral sein, und es ist beabsichtigt, dass jegliche Enantiomere als abgetrennte, reine oder teilweise gereinigte Enantiomere oder racemische Gemische im Umfang der Erfindung eingeschlossen sind.
  • Weiterhin können Diastereomere gebildet werden, falls eine Doppelbindung oder ein vollständig oder teilweise gesättigtes Ringsystem oder mehr als ein Symmetriezentrum oder eine Bindung mit eingeschränkter Drehbarkeit im Molekül vorliegt. Es ist beabsichtigt, dass Diasteromere als abgetrennte, reine oder teilweise gereinigte Diastereomere oder Gemische davon im Unfang der Erfindung eingeschlossen sind.
  • Weiterhin können einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in unterschiedlichen tautomeren Formen vorliegen, und es ist beabsichtigt, dass jegliche tautomeren Formen, die die Verbindungen bilden können, im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch pharmazeutisch verträgliche Salze der vorliegenden Verbindungen. Derartige Salze schließen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, pharmazeutisch verträgliche Metallsalze, Ammonium- und alkylierte Ammoniumsalze ein. Säureadditionssalze schließen Salze von anorganischen Säuren sowie von organischen Säuren ein. Repräsentative Beispiele für ge eignete anorganische Säuren schließen Salz-, Bromwasserstoff, Iodwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Salpetersäure und dergleichen ein. Repräsentative Beispiele für geeignete organische Säuren schließen Ameisen-, Essig-, Trichloressig-, Trifluoressig-, Propion-, Benzoe-, Zimt-, Zitronen-, Fumar-, Glycol-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Malon-, Mandel-, Oxal-, Picrin-, Brenztrauben-, Salicyl-, Bernstein-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Wein-, Ascorbin-, Pamoin-, Bismethylensalicyl-, Ethandisulfon-, Glucon-, Citracon-, Aspartam-, Stearin-, Palmitin-, EDTA-, Glycol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen ein. Weitere Beispiele für pharmazeutisch verträgliche anorganische oder organische Säureadditionssalze schließen die pharmazeutisch verträglichen Salze ein, die in J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, das hier unter Bezugnahme eingebracht ist, aufgelistet sind. Beispiele für Metallsalze schließen Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesiumsalze und dergleichen ein. Beispiele für Ammonium- und alkylierte Ammoniumsalze schließen Ammonium-, Methylammonium-, Dimethylammonium-, Trimethylammonium-, Ethylammonium-, Hydroxyethylammonium-, Diethylammonium-, Butylammonium-, Tetramethylammoniumsalze und dergleichen ein.
  • Auch beabsichtigt als pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind die Hydrate, die die vorliegenden Verbindungen bilden können.
  • Die Säureadditionssalze können als die direkten Produkte aus der Verbindungssynthese erhalten werden. Alternativ dazu kann die freie Base in einem geeigneten, die entsprechende Säure enthaltenden Lösungsmittel gelöst und Das Salz durch Abdampfen des Lösungsmittel oder sonstiges Trennen des Salzes und des Lösungsmittels isoliert werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit Standardlösungsmitteln mit niedrigem Molekulargewicht unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren Solvate bilden. Derartige Solvate werden ebenfalls als im Umfang der vorliegenden Erfindung liegend betrachtet.
  • Die Erfindung umfasst auch Prodrugs der vorliegenden Verbindungen, die bei Verabreichung durch Stoffwechselprozesse eine chemische Umwandlung durchmachen, bevor sie zu pharmazeutischen Wirkstoffen werden. Im Allgemeinen sind derartige Prodrugs funktionelle Derivate der vorliegenden Verbindungen, die in vivo zu der erforderlichen Verbindung der Formel (I) leicht umwandelbar sind. Herkömmliche Vorgehensweisen für die Auswahl und Herstellung von geeigneten Prodrugderivaten sind z.B. in „Design of Prodrugs", Hrsg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, beschrieben.
  • Die Erfindung umfasst auch aktive Metabolite der vorliegenden Verbindungen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Wechselwirken mit dem Histamin-H3-Rezeptor und sind demzufolge zur Behandlung einer breiten Vielfalt von Zuständen und Störungen nützlich, in welchen Histamin-H3-Rezeptor-Wechselwirkungen vorteilhaft sind.
  • Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung in einem anderen Aspekt eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), sowie jede beliebige diasteromere oder enatiomere oder tautomere Form davon, einschließlich Gemische dieser oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel.
  • Die Erfindung betrifft Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder jede beliebige diasteromere oder enantiomere oder tautomere Form davon, einschließlich Gemische dieser oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln umfassen.
  • Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), sowie jeder beliebigen diasteromeren oder enantiomeren oder tautomeren Form davon, einschließlich Gemischen dieser oder eines pharmazeutisch verträgliche Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von mit dem Histamin-H3-Rezeptor verbundenen Störungen und Erkrankungen.
  • In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von mit dem Histamin-H3-Rezeptor verbundenen Erkrankungen und Störungen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder jeder beliebigen diasteromeren oder enantiomeren oder tautomeren Form davon, einschließlich Gemischen dieser oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder eines selbiges umfassenden Arzneimittels an einen dies benötigen Patienten umfasst.
  • In einem Aspekt betrifft die Erfindung Verbindungen mit Histamin-H3-Rezeptorantagonistischer Aktivität oder -inversagonistischer Aktivität, die dementsprechend bei der Behandlung eines breiten Bereichs an Zuständen und Störungen, in welchen eine Histamin-H3-Rezeptor-Blockade vorteilhaft ist, nützlich sein können.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung Verbindungen mit Histamin-H3-Rezeptor- agonistischer Aktivität, die dementsprechend bei der Behandlung eines breiten Bereichs an Zuständen und Störungen, in welchen eine Histamin-H3-Rezeptor-Aktivierung vorteilhaft ist, nützlich sein können.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Gewichtsreduktion verwendet.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Übergewicht und Fettsucht verwendet.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Appetitsunterdrückung oder Sättigungsherbeiführung verwendet.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von mit Übergewicht oder Fettsucht verbundenen Störungen und Erkrankungen wie Arteriosklerose, Bluthochdruck, IGT (impaired glucose tolerance; beeinträchtigter Glucosetoleranz), Diabetes, insbesondere Diabetes Typ 2 (NIDDM (non-insulin dependent diabetes mellitus; nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus)), Dyslipidämie, koronarer Herzerkrankung, Gallenblasenerkrankung, Osteoarthritis und verschiedenen Typen von Krebs wie Endometrium-, Brust-, Prostata- und Darmkrebs verwendet.
  • In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Essstörungen wie Bulimie und Essorgien verwendet.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von IGT verwendet.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes Typ 2 verwendet. Eine derartige Behandlung schließt u.a. eine Behandlung zum Zwecke des des Verzögerns oder der Vorbeugung von IGT zu Diabetes Typ 2, sowie des Verzögerns oder der Vorbeugung des Fortschreitens von nicht-insulinerforderlicher Diabetes Typ 2 zu insulinerforderlicher Diabetes Typs 2 ein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch zur Behandlung von Atemwegsstörungen wie Asthma, als Mittel gegen Durchfall und zur Modulation der Magensäuresekretion verwendet werden.
  • Weiterhin können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von mit Schlafregulierung und Schlaflosigkeit verbundenen Erkrankungen und zur Behandlung von Narkolepsie und Aufmerksamkeitsdefizitstörungen verwendet werden.
  • Darüber hinaus können die Verbindungen der Erfindung als ZNS-Stimulantien oder als Sedative verwendet werden.
  • Die vorliegenden Verbindungen können auch zur Behandlung von mit Epilepsie verbundenen Zuständen verwendet werden. Zudem können die vorliegenden Verbindungen zur Behandlung von Reisekrankheit und Schwindelgefühl verwendet werden. Weiterhin können sie als Regulatoren der hypothalamo-hypophysären Sekretion, Antidepressiva, Modulatoren des Gehirnkreislaufs und bei der Behandlung von Reizdarmsyndrom nützlich sein.
  • Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Demenz und Alzheimer-Krankheit verwendet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch zur Behandlung von allergischer Rhinitis, Ulkus oder Magersucht nützlich sein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können weiterhin zur Behandlung von Migräne, siehe McLeod et al., The Journal of Pharmacology und Experimental Therapeutics 287 (1998), 43–50, und zur Behandlung von Herzinfarkt, siehe Mackins et al., Expert Opinion an Investigational Drugs 9 (2000), 2537–2542, nützlich sein.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Behandlung eines Patienten mit den vorliegenden Verbindungen mit Diät und/oder Ausgleichssport kombiniert.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in beliebigem Verhältnis bzw. in beliebigen Verhältnissen verabreicht. Derartige weitere Wirkstoffe können ausgewählt sein aus Mitteln gegen Fettsucht, Antidiabetika, Mitteln gegen Dyslipidämie, Mitteln gegen Bluthochdruck, Mitteln zur Behandlung von Komplikationen, die aus Diabetes resultieren oder damit verbunden sind, und Mitteln zur Behandlung von Komplikationen und Störungen, die aus Fettsucht resultieren oder damit verbunden sind.
  • So werden die vorliegenden Verbindungen in einem weiteren Aspekt der Erfindung in Kombination mit einem oder mehreren Mitteln gegen Fettsucht oder Appetitsregulatoren verabreicht.
  • Derartige Mittel können ausgewählt sein aus der Gruppe, bestehend aus CART (Cocainamphetamin-reguliertes Transkript)-Agonisten, NPY(Neuropeptid Y)-Antagonisten, MC4(Melanocortin 4)-Agonisten, MC3(Melanocortin 3)-Agonisten, Orexinantagonisten, TNF(Tumornekrosefaktor)-Agonisten, CRF(Corticotropinfreisetzender Faktor)-Agonisten, CRF-BP(Bindungsprotein des Corticotropin-freisetzenden Faktors)-Antagonisten, Urocortinagonisten, β3-adrenergen Agonisten wie CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 oder AZ-40140, MSH(Melanocyten-stimulierendes Hormon)-Agonisten, MCH(Melanocyten-konzentrierendes Hormon)-Antagonisten, CCK(Cholecystokinin)-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahmehemmern wie Fluoxetin, Seroxat oder Citalopram, Serotonin, und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern, gemischten Serotonin- und noradrenergen Verbindungen, 5HT(Serotonin)-Agonisten, Bombesinagonisten, Galaninantagonisten, Wachstumshormon, Wachstumsfaktoren wie Prolactin oder Placentalactogen, Wachstumshormon-freisetzenden Verbindungen, TRH(Thyreotropin freisetzendes Hormon)-Agonisten, UCP-2- oder -3-(unkuppelndes Protein 2 oder 3)-Modulatoren, Leptinagonisten, DA-Agonisten (Bromcriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Hemmern, PPAR(Peroxisomproliferator-aktivierter Rezeptor)-Modulators, RXR-(Retinoid-X-Rezeptor)-Modulators, TR-β-Agonisten, AGRP(Agouti-verbundenes Protein)-Hemmern, Opioidantagonisten (wie Naltrexon), Exendin-4, GLP-1 und zilliarneurotrophischem Faktor.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung ist das Mittel gegen Fettsucht Leptin.
  • In einer anderen Ausführungsform ist das Mittel gegen Fettsucht Dexamphetamin oder Amphetamin.
  • In einer anderen Ausführungsform ist das Mittel gegen Fettsucht Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist das Mittel gegen Fettsucht Sibutramin.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist das Mittel gegen Fettsucht Orlistat.
  • In einer anderen Ausführungsform ist das Mittel gegen Fettsucht Mazindol oder Phentermin.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist das Mittel gegen Fettsucht Phendimetrazin, Diethylpropion, Fluoxetin, Bupropion, Topiramat oder Ecopipam.
  • in noch einem weiteren Aspekt werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren Antidiabetika verabreicht.
  • Relevante Antidiabetika schließen Insulin, Insulinanaloga und -derivate wie diejenigen, offenbart in EP 0 792 290 (Novo Nordisk A/S), z.B. NεB29-tetradecanoyldes(B30)-Humaninsulin, EP 0 214 826 und EP 0 705 275 (Novo Nordisk A/S), z.B. AspB28-Humaninsulin, US 5,504,188 (Eli Lilly), z.B. LysB28 ProB29-Humaninsulin, EP 0 368 187 (Aventis), z.B. Lantus®, die hier sämtlich unter Bezugnahme eingebracht sind, GLP-1-Derivate wie diejenigen, offenbart in WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), das hier unter Bezugnahme eingebracht ist, sowie oral-wirkende hypoglykämische Mittel ein.
  • Die oral wirkenden hypoglykämischen Mittel umfassen vorzugsweise Imidazoline, Sulfonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Insulinsensibilitoren, α-Glucosidase-Hemmer, Mittel, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der β-Zellen wirken z.B. Kaliumkanalöffner wie diejenigen, offenbart in WO 97/26265 , WO 99/03861 und WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), die hier unter Bezugnahme eingebracht sind, oder Mitiglinid, oder einen Kaliumkanalblocker wie BTS-67582, Nateglinid, Glucagonantagonisten, wie diejenigen, offenbart in WO 99/01423 und WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S und Agouron Pharmaceuticals, Inc.), die hier unter Bezugnahme eingebracht sind, GLP-1-Agonisten wie diejenigen, offenbart in WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S und Agouron Pharmaceuticals, Inc.), die hier unter Bezugnahme eingebracht sind, DPP-IV(Dipeptidylpeptidase-IV)-Hemmer, PTPase-(Proteintyrosinphosphatase) Hemmer, Hemmer von Leberenzymen, die an der Stimulation der Gluconogenese und/oder Glycogenolyse beteiligt sind, Glucoseaufnahmemodulatoren, GSK-3(Glycogensynthasekinase-3)-Hemmer, Verbindungen, die den Lipidstoffwechsel modifizieren wie Antilipidämika, Verbindungen, die die Nahrungsmittelaufnahme senken, PPAR(Peroxisomproliferator-aktivierter Rezeptor)- und RXR(Retinoid-X-Rezeptor)-Agonisten wie ALRT-268, LG-1268 oder LG-1069 ein.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit Insulin oder einem Insulinanalogon oder -derivat wie NεB29-tetradecanoyl-des(B30)-Humaninsulin, AspB28-Humaninsulin, LysB28-ProB29-Humaninsulin, Lantus® oder einem Mischpräparat, das eines oder mehrer davon umfasst, verabreicht.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff z.B. Tolbutamid, Chlorpropamid, Tolazamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid, Glicazid oder Glyburid verabreicht.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid z.B. Metformin verabreicht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Meglitinid, z.B. Repaglinid oder Nateglinid verabreicht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Thiazolidindioninsulinsensibilisierungsmittel, z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon, Isaglitazon, Darglitazon, Englitazon, CS-011/CI-1037 oder T 174 oder den Verbindungen, offenbart in WO 97/41097 , WO 97/41119 , WO 97/41120 , WO 00/41121 und WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation), die hier unter Bezugnahme eingebracht sind, verabreicht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Insulinsensibilisierungsmittel, wie z.B. GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 oder den Verbindungen, offenbart in WO 99/19313 , WO 00/50414 , WO 00/63191 , WO 00/63192 , WO 00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation) und WO 00/23425 , WO 00/23415 , WO 00/23451 , WO 00/23445 , WO 00/23417 , WO 00/23416 , WO 00/63153 , WO 00/63196 , WO 00/63209 , WO 00/63190 und WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), die hier unter Bezugnahme eingebracht sind, verabreicht.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem α-Glucosidasehemmer, z.B. Voglibose, Emiglitat, Miglitol oder Acarbose verabreicht.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der β-Zellen wirkenden Mittel, z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glicazid, BTS-67582 oder Repaglinid verabreicht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit Nateglinid verabreicht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Antilipidämikum, z.B. Cholestyramin, Colestipol, Clofibrat, Gemfibrozil, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Probucol oder Dextrothyroxin verabreicht.
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit mehr als einem der vorstehend erwähnten Verbindungen, z.B. in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff wie Glyburid; einem Sulfonylharnstoff und Acarbose; Nateglinid und Metformin; Acarbose und Metformin; einem Sulfonylharnstoff, Metformin und Troglitazon; Insulin und einem Sulfonylharnstoff; Insulin und Metformin; Insulin, Metformin und einem Sulfonylharnstoff; Insulin und Troglitazon; Insulin und Lovastatin; usw. verabreicht.
  • Weiterhin können die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren Mitteln gegen Bluthochdruck verabreicht werden. Beispiele für Mittel gegen Bluthochdruck sind β-Blocker wie Alprenolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Propranolol und Metoprolol, ACE(Angiotensin-umwandelndes Enzym)-Hemmer wie Benazepril, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Chinapril und Ramipril, Calciumkanalblocker wie Nifedipin, Felodipin, Nicardipin, Isradipin, Ni modipin, Diltiazem und Verapamil und α-Blocker wie Doxazosin, Urapidil, Prazosin und Terazosin. Ferner kann auf Remington: The Science und Practice of Pharmacy, 19. Auflage, Gennaro, Hrsg., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995, verwiesen werden.
  • Es sollte klar sein, dass jede beliebige geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Diät und/oder Ausgleichssport, einer oder mehreren der vorstehend erwähnten Verbindungen und wahlweise einem oder mehreren anderen Wirkstoffen als innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegend betrachtet werden.
  • ARZNEIMITTEL
  • Die Verbindungen der Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipienten in entweder Einzel- oder Mehrfachdosen verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln sowie beliebigen anderen Hilfsstoffen und Exzipienten gemäß herkömmlichen Techniken wie denjenigen, offenbart in Remington: The Science und Practice of Pharmacy, 19. Auflage, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995, formuliert werden. Die Arzneimittel können insbesondere zur Verabreichung auf jedem beliebigen geeigneten Weg wie dem oralen, rektalen, nasalen, pulmonalen, topischen (einschließlich bukkalem und sublingualem), transdermalen, intrazisternalen, intraperitonalen, vaginalen und parenteralen (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intrathekalem, intravenösem und intradermalem) Weg formuliert werden, wobei der orale Weg bevorzugt ist. Verständlicherweise hängt der bevorzugte Weg vom allgemeinen Zustand und Alter des zu behandelnden Patienten, der Natur des zu behandelnden Zustands und dein gewählten Wirkstoff ab.
  • Arzneimittel zur oralen Verabreichung schließen feste Dosierungsformen wie Kapseln, Tabletten, Dragees, Pillen, Pastillen, Pulver und Granulat ein. Falls ge eignet können sie gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren mit Überzügen wie magensaftresistenten Überzügen hergestellt oder derart formuliert werden, dass sie eine gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs wie eine Dauer- oder verlängerte Freisetzung bereitstellen.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung schließen Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirups und Elixiere ein.
  • Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung schließen sterile wässrige und nicht-wässrige injizierbare Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen sowie sterile Pulver, die vor der Verwendung in sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen wieder aufzulösen sind, ein. Injizierbare Depotformulierungen werden ebenfalls als innerhalb der vorliegenden Erfindung liegend betrachtet.
  • Andere geeignete Verabreichungsformen schließen Suppositorien, Sprays, Salben, Cremes, Gele, Inhalationsmittel, Hautpflaster, Implantate usw. ein.
  • Eine typische Oraldosierung liegt im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag und stärker bevorzugt etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, verabreicht in einer oder mehreren Dosierungen wie 1 bis 3 Dosierungen. Die genaue Dosierung hängt von der Häufigkeit und dem Modus der Verabreichung, dem Geschlecht, dem Alter, dem Gewicht und dem allgemeinen Zustand des behandelten Patienten, der Natur und Schwere des behandelten Zustands und von jeglichen zu behandelnden Begleiterkrankungen und anderen dem Fachmann einleuchtenden Faktoren ab.
  • Die Formulierungen können durch dem Fachmann bekannte Verfahren bequem in Dosierungseinheitsform dargeboten werden. Eine typische Dosierungseinheitsform zur einmal oder mehrmals täglichen wie 1–3-mal täglichen oralen Verabrei chung kann 0,05 bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 500 mg und stärker bevorzugt etwa 0,5 mg bis etwa 200 mg enthalten.
  • Für parenterale Wege wie eine intravenöse, intrathekale, intramuskuläre und ähnliche Verabreichung liegen typische Dosen in der Ordnung von etwa der Hälfte der zur oralen Verabreichung eingesetzten Dosis.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung werden im Allgemeinen als die freie Substanz oder als pharmazeutisch verträgliches Salz davon verwendet. Ein Beispiel ist ein Säureadditionssalz einer Verbindung mit dem Nutzwert einer freien Base. Enthält eine Verbindung der Formel (I) eine freie Base, werden derartige Salze in einer herkömmlichen Weise hergestellt, indem eine Lösung oder Suspension einer freien Base der Formel (I) mit einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch verträglichen Säure, z.B. von anorganischen oder organischen Säuren, behandelt wird. Repräsentative Beispiele sind vorstehend erwähnt. Physiologisch verträgliche Salze einer Verbindung mit einer Hydroxygruppe schließen das Anion der Verbindung in Kombination mit einem geeigneten Kation wie einem Natrium- oder Ammoniumion ein.
  • Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen der neuen Verbindungen der Formel (I) in steriler wässriger Lösung, wässrigem Propylenglycol oder Sesam- oder Erdnussöl eingesetzt werden. Derartige wässrige Lösungen sollten gegebenenfalls geeignet gepuffert sein, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte mit ausreichender Kochsalzlösung oder Glucose zuerst isotonisch gestellt werden. Die wässrigen Lösungen sind zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Verabreichung besonders geeignet. Die eingesetzten sterilen Medien sind durch dem Fachmann bekannte Standardtechniken leicht erhältlich.
  • Geeignete pharmazeutische Träger schließen inerte feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Lösung und verschiedene organische Lösungsmittel ein. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Terra Alba, Saccharose, Cyclodextrin, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Akaziengummi, Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Niederalkylether von Cellulose. Beispiele für flüssige Träger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Phospholipide, Fettsäuren, Fettsäureamine, Polyoxyethylen oder Wasser. Gleichermaßen kann der Träger oder das Verdünnungsmittel jegliches auf dem Fachgebiet bekanntes Material zur Dauerfreisetzung wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder gemischt mit einem Wachs, einschließen. Die durch Kombinieren der neuen Verbindungen der Formel (I) und der pharmazeutisch verträglichen Träger gebildeten Arzneimittel werden dann in einer Vielfalt von für die offenbarten Verabreichungswege geeigneten Dosierungsformen leicht verabreicht. Die Formulierungen können durch auf dem Fachgebiet der Pharmazie bekannte Verfahren bequem in Dosierungseinheitsform dargeboten werden.
  • Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können als gesonderte Einheiten wie Kapseln oder Tabletten dargeboten werden, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten und einen geeigneten Exzipienten einschließen können. Diese Formulierungen können in Form von Pulver oder Granulat, als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit oder als Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion vorliegen.
  • Wird der feste Träger zur oralen Verabreichung verwendet, kann das Präparat tablettiert werden, in Pulver- oder Pelletform in eine Hartgelatinekapsel gegeben werden oder in Form eines Trochus oder einer Pastille vorliegen. Die menge des festen Trägers variiert breit, beträgt jedoch gewöhnlich etwa 25 mg bis etwa 1 g.
  • Wird ein flüssiger träger verwendet, kann das Präparat in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel oder einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit wie einer wässrigen oder nicht-wässrigen flüssigen Suspension oder Lösung vorliegen.
  • Eine typische Tablette, die durch herkömmliche Tablettiertechniken hergestellt werden kann, kann Folgendes enthalten: Kern:
    Wirkverbindung (als freie Verbindung oder Salz davon) 5,0 mg
    Lactosum Ph. Eur. 67,8 mg
    Cellulose, mikrokrist. (Avicel) 31,4 mg
    Amberlite®IRP88* 1,0 mg
    Magnesii stearas Ph. Eur. q.s.
    Überzug:
    Hydroxypropylmethylcellulose etwa 9 mg
    Mywacett 9-40 T** etwa 0,9 mg
    • * Polacrillinkalium NF, Tablettensprengmittel, Rohm und Haas.
    • ** Acyliertes Monoglycerid, das als Weichmacher für das Filmüberziehen verwendet wird.
  • Falls gewünscht kann das Arzneimittel der Erfindung die Verbindung der Formel (I) in Kombination mit weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen wie denjenigen, die im Vorstehenden beschrieben sind, umfassen.
  • BEISPIELE
  • NMR-Spektren wurden auf Geräten des Typs Bruker 300 MHz und 400 MHz aufgezeichnet. HPLC-MS wurde auf einem Gerät des Typs Perkin Elmer (API 100) durchgeführt.
  • HPLC (Verfahren A)
  • Die Umkehrphasenanalyse wurde unter Verwendung von UV-Detektionen bei 214 und 254 nm auf einer C-18-Silicasäule des Typs 218TP54 mit 4,6 mm × 150 mm, die mit 1 ml/Min. bei 42°C eluiert wurde, durchgeführt. Die Säule wurde mit 5% Acetonitril, 85% Wasser und 10% einer Lösung von 0,5%iger Trifluoressigsäure in Wasser äquilibriert und durch einen linearen Gradienten von 5% Acetonitril, 85% Wasser und 10% einer Lösung von 0,5%iger Trifluoressigsäure bis 90% Acetonitril und 10% einer Lösung von 0,5%iger Trifluoressigsäure über eine Dauer von 15 Min. eluiert.
  • HPLC (Verfahren B)
  • Die UV-Analysen wurden unter Verwendung eines Systems des Typs Alliance Waters 2695, ausgestattet mit einem Dualbanddetektor des Typs Waters 2487 durchgeführt. UV-Detektionen wurden unter Verwendung einer Symmetrie-C18-Säule mit 3,5 um, 3,0 mm × 100 mm gesammelt. Es wurde mit einem linearen Gradienten von 5–90% Acetonitril, 90–0% Wasser und 5% Trifluoressigsäure (1,0%ig) in Wasser über eine Dauer von 8 Minuten mit einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml/min eluiert.
  • Allgemeine Vorgehensweise (A)
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können durch die allgemeine Vorgehensweise (A) hergestellt werden:
    Figure 00410001
  • Schritt A:
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden aus einem N-geschützten Aminoalkohol der allgemeinen Formel (II) hergestellt. Die Schutzgruppe kann ausgewählt werden aus den Schutzgruppen, die auf dem Fachgebiet bekannt und in der Literatur (z.B. T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2. Auflage, John Wiley & Sons Inc., New York, 1991) beschrieben sind. Der Aminoalkohol der allgemeinen Formel (II) wird durch ein geeignetes auf dem Fachgebiet bekanntes Verfahren, z.B. unter Verwendung von Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid oder Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylsulfoxid oxidiert, um ein Aldehyd der allgemeinen Formel (III) zu erhalten.
  • Schritt B:
  • Der Aldehyd der allgemeinen Formel (III) wird mit einem Amin der allgemeinen Formel (IV) unter sauren oder neutralen Bedingungen mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. Natriumacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid umgesetzt, um ein Amin der allgemeinen Formel (V) zu erhalten.
  • Schritt C:
  • Die Schutzgruppe wird durch ein Verfahren, das auf dem Fachgebiet bekannt und in der Literatur (z.B. T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2. Auflage, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991) beschrieben ist, entfernt, um ein Amin der allgemeinen Formel (VI) entweder als freie Base oder als Salz zu erhalten.
  • Schritt D:
  • Das Amin der allgemeinen Formel (VI) – entweder als freie Base oder als Salz – wird mit einer Säure der Formel (VII) und einem Kupplungsreagens, wie z.B. einer Kombination von 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochloridsalz oder einer Kombination von 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochloridsalz, wahlweise in Gegenwart einer Aminbase, wie z.B. Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin, oder mit einem aktivierten Derivat der Säure der Formel (VII), wie z.B. einem Säurechlorid, Säureimidazolid oder einem Phenolester, umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten.
  • Allgemeine Vorgehensweise (B)
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch durch die allgemeine Vorgehensweise (B) hergestellt werden:
    Figure 00430001
  • Schritt A:
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden aus einer N-geschützten Aminosäure der allgemeinen Formel (VIII) synthetisiert. Die Schutzgruppe kann ausgewählt werden aus den Schutzgruppen, die auf dem Fachgebiet bekannt und in der Literatur (z.B. T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2. Auflage, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991) beschrieben sind.
  • Ein Amin der allgemeinen Formel (IV) – entweder als freie Base oder als Salz – wird mit einer N-geschützten Aminosäure der allgemeinen Formel (VIII) und einem Kupplungsreagens, wie z.B. einer Kombination von 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochloridsalz oder einer Kombination von 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochloridsalz, wahlweise in Gegenwart einer Aminbase, wie z.B. Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin, oder einem aktivierten Derivat der Säure der allgemeinen Formel (VIII), wie z.B. einem Säurechlorid, Säureimidazolid oder einem Phenolester umgesetzt, um ein Amid der allgemeinen Formel (IX) zu erhalten.
  • Schritt B:
  • Das Amid (IX) wird mit einem geeigneten Reduktionsreagens, wie z.B. Boran, eine Kombination von Natriumborhydrid und Iod oder eine Kombination von Natriumborhydrid und Schwefelsäure, reduziert, um ein Amin der allgemeinen Formel (V) zu erhalten.
  • Schritt C und Schritt D:
  • Diese Schritte sind mit den Schritten C und D der allgemeinen Vorgehensweise (A) identisch.
  • Allgemeine Vorgehensweise (C)
  • Figure 00450001
  • Schritt A:
  • Dieser Schritt ist mit Schritt A der allgemeinen Vorgehensweise (B) identisch.
  • Schritt B:
  • Die Schutzgruppe des Amins wird durch ein Verfahren, das auf dem Fachgebiet bekannt ist (z.B. T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2. Auflage, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991), entfernt, um ein Amid der allgemeinen Formel (X) entweder als freie Base oder als Salz zu erhalten.
  • Schritt C:
  • Das Amid (X) wird mit einem geeigneten Reduktionsreagens, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid unter Erhalt eines Amins der allgemeinen Formel (VI) reduziert.
  • Schritt D:
  • Dieser Schritt ist mit Schritt D der allgemeinen Vorgehensweise (A) identisch.
  • Allgemeine Vorgehensweise (D)
  • Figure 00470001
  • Schritt A:
  • Eine Metallierungsführungsgruppe DG (z.B. eine 2-Tetrahydropyranylgruppe) wird an ein Phenol des Typs (XI) wie dem Fachmann bekannt oder in der Literatur (z.B. T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2. Auflage, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991) beschrieben angelagert, um eine Verbindung des Typs (XII) zu erhalten.
  • Schritt B:
  • Die Verbindung des Typs (XII) wird mit einem Alkylmetallreagens wie n-Butyllithium, sec-Buytllithium oder tert-Butyllithium mit oder ohne Chelatbildner wie N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin bei einer geeigneten Temperatur wie einer Temperatur zwischen –78°C und Raumtemperatur für eine geeignete Zeitdauer (5 Min.–16 Std.) behandelt. Ein geeignetes Elektrophil wie N,N-Dimethylformamid wird zugesetzt. Die Führungsgruppe wird entweder während der Aufarbeitung oder während eines Schritts der Verwendung eines Verfahrens, das dem Fachmann bekannt oder in der Literatur (z.B. T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2. Auflage, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991) beschrieben ist, entfernt, um ein Aldehyd des Typs (XIII) zu erhalten.
  • Schritt C:
  • Der Aldehyd des Typs (XIII) wird mit einem geeigneten Halogenester, wie z.B. Diethylbrommalonat in Gegenwart einer geeigneten Base wie Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethylmethylketon bei einer geeigneten Temperatur (z.B. zwischen 0°C und 200°C) umgesetzt, um den Ester des Typs (XIV) zu erhalten.
  • Schritt D:
  • Der Ester des Typs (XIV) wird durch ein Verfahren, das dem Fachmann bekannt oder in der Literatur (z.B. T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2. Auflage, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991) beschrieben ist, z.B. Kaliumhydroxid in Methanol oder Lithiumhydroxid in einem Gemisch aus Dioxan und Wasser verseift, um eine Säure des Typs (XV) zu erhalten.
  • Schritt E:
  • Dieser Schritt ist mit Schritt D der allgemeinen Vorgehensweise (A) identisch.
  • Allgemeine Vorgehensweise (E)
  • Figure 00490001
  • Schritt A:
  • Ein geeignetes Halogenaren wie eine Brom- oder Iodverbindung der allgemeinen Struktur (XVI) wird mit einem Alkylacrylat der allgemeinen Struktur (XVII) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z.B. eines Palladiumkatalysators, wie z.B. Palladium(II)acetat, in Gegenwart eines geeigneten Liganden wie Triphenylphosphin und einer geeigneten Base, wie z.B. einer Aminbase, wie z.B. Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin, umgesetzt, um ein Alkylacrylat der allgemeinen Struktur (XVIII) zu erhalten.
  • Schritt B:
  • Der Ester des Typs (XVIII) wird durch ein Verfahren, das dem Fachmann bekannt oder in der Literatur (z.B. T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2. Auflage, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991) beschrieben ist, z.B. Kaliumhydroxid in Methanol oder Lithiumhydroxid in einem Gemisch aus Dioxan und Wasser, verseift, um eine Säure des Typs (XIX) zu erhalten.
  • Schritt C:
  • Dieser Schritt ist mit Schritt D der allgemeinen Vorgehensweise (A) unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Struktur (Ib) identisch.
  • Beispiel 1 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00500001
  • Schritt A: (S)-2-Formylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00510001
  • Bei –78°C wurde eine Lösung von Dimethylsulfoxid (7,06 ml, 0,099 mol) in Dichlormethan (10 ml) einer Lösung von Oxalylchlorid (6,40 ml, 0,075 mol) in Dichlormethan (15 ml) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 20 Min. bei –78°C gerührt. Eine Lösung von (S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinmethanol (10 g, 0,050 mol) in Dichlormethan (50 ml) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 20 Min. bei –78°C gerührt. Triethylamin (27,7 ml, 0,199 mol) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 10 Min. bei –78°C gerührt und dann auf Raumtemperatur aufgewärmt. Es wurde mit einer 10%igen Natriumhydrogensulfatlösung (60 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 11,2 g rohen (S)-2-Formylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester zu erhalten, der für den nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,50 (m, 9 H); 1,75-2,20 (m, 4 H); 3,20-4,00 (m, 3 H); 4,05 und 4,20 (beide t, zusammen 1 H); 9,50 und 9,60 (beide s, zusammen 1 H). Schritt B: (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00520001
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (35,7 g, 0,168 mol) wurde einem Gemisch aus rohem (S)-2-Formylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (11,2 g, 0,056 mol), Pyrrolidin (5,16 ml, 0,062 mol) und Molsieb (10 g) in Dichlormethan (100 ml) zugesetzt. Essigsäure (6,42 g, 0,112 mol) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit einer 1 N, wässrigen Natriumhydroxidlösung (100 ml) und tert-Butylmethylether (100 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit tert-Butylmethylether (3 × 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie über Silica (90 g) unter Verwendung von Ethylacetat/Heptan/Triethylamin (1:1, 5%) als Eluent gereinigt, um 9,23 g (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,45 (s, 9 H); 1,80-2,10 (m, 8 H); 2,50-3,70 (m, 8 H); 3,90 und 4,00 (beide m, zusammen 1 H); HPLC (Verfahren A): Flution bei 10,70 Min.; MS: Ber. für [M + H]+: 255; Gefunden: 255. Schritt C: (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin
    Figure 00520002
  • Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (470 ml, 1,5 mol) wurde einer Lösung von (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert- butylester (9,23 g, 0,036 mol) in Ethylacetat (100 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 45 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 10,30 g des Dihydrochloridsalzes von (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,60-2,30 (m, 8 H); 3,10 (m, 2 H); 3,25 (m, 2 H); 3,55 (m, 1 H); 3,70 (m, 3 H); 3,90 (m, 1 H); 9,80 (br, 2 H); 11,20 (br, 1 H).
  • Schritt D:
  • Bei 0°C wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochloridsalz einer Lösung von (E)-4-Bromzimtsäure (0,50 g, 2,20 mmol) und 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (0,36 g, 2,20 mmol) in einem Gemisch aus Dichlormethan (6 ml) und N,N-Dimethylformamid (6 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 20 Min. bei 0°C gerührt. Eine Lösung des Dihydrochloridsalzes von (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin (0,50 g, 2,20 mmol) in N,N-Dimethylformamid (8 ml) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 16 Stunden gerührt, während es auf Raumtemperatur aufwärmte. Es wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnte, mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie über Silica (40 g) unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/25% wässrigem Ammoniak als Eluent gereinigt, um 340 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,70-2,20 (m, 8 H); 2,45-2,80 (m, 6 H); 3,60 und 3,70 (beide m, zusammen 2 H); 4,20 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 7,70 und 7,90 (beide d, zusammen 1 H); 7,40 (m, 2 H); 7,50 (m, 2 H); 7,65 (d, 1 H); HPLC (Verfahren A): Flution bei 9,19 Min.; MS: Ber. für [M + H]+: 363; Gefunden: 363.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
    C18H23BrN2O·HCl·3 H2O (363,30·36,46·3 18,02)
    Ber.: C 47,64; H 6,66; N 6,17;
    Gefunden: C 47,41; H 6,68; N 7,39.
  • Beispiel 2 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(5-Brom-2-ethoxyphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00540001
  • 300 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-5-Brom-2-ethoxyzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,45 (t, 3 H); 1,80-2,20 (m, 8 H); 2,45-2,80 (m, 6 H); 1,60 und 1,70 (beide m, zusammen 2 H); 4,05 (q, 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,75 (d, 1 H); 6,85 und 6,95 (beide d, zusammen 1 H); 7,35 (d, 1 H); 7,60 (dd, 1 H); 7,85 und 7,95 (beide d, zusammen 1 H); HPLC (Verfahren A): Flution bei 9,89 Min.; MS: Ber. für [M + H]+: 407; Gefunden: 407. Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
    C20H27BrN2O2·HCl·H2O (407,35·36,46·18,02)
    Ber.: C 52,02; H 6,55; N 6,07;
    Gefunden: C 51,55; H 6,42; N 6,60.
  • Beispiel 3 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(4-Chlorphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00550001
  • 310 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-4-Chlorzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    HPLC (Verfahren A): Flution bei 9,04 Min.; MS: Ber. für [M + H]+: 319; Gefunden: 319.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
    1H-NMR (DMSO-d6, 2 Signalsätze) δ 1,80-2,15 (m, 8 H); 3,10, 3,20, 3,30, 3,45 und 3,55-3,85 (m, zusammen 8 H); 4,40 und 4,75 (beide m, zusammen 1 H); 7,05 und 7,15 (beide d, zusammen 1 H); 7,50 (m, 3 H); 7,80 und 7,90 (beide d, zusammen 2 H); 10,2 (br, 1 H).
  • Beispiel 4 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-1-((S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(4-(trifluormethyl)phenyl)propenon
    Figure 00550002
  • 160 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-4-(Trifluormethyl)zimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    HPLC (Verfahren A): Flution bei 9,58 Min.; MS: Ber. für [M + H]+: 353; Gefunden: 353.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
    1H-NMR (DMSO-d6, 2 Signalsätze) δ 1,80-2,15 (m, 8 H); 3,10, 3,25, 3,30, 3,45, und 3,55-3,80 (all m, zusammen 8 H); 4,40 und 4,80 (beide m, zusammen 1 H); 7,20 und 7,30 (beide d, zusammen 1 H); 7,70 und 7,75 (beide d, zusammen 1 H); 7,75 und 7,80 (beide d, zusammen 2 H); 7,95 und 8,10 (beide d, zusammen 2 H); 10,25 (br, 1 H).
  • Beispiel 5 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(3-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00560001
  • 290 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-Bromzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,70-1,85 (m, 4 H); 1,90-2,20 (m, 5 H); 2,40-2,75 (m, 6 H); 3,60 (t, 1 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,70 und 6,95 (beide d, zusammen 1 H); 7,45 (m, 2 H); 7,60 (d, 1 H); 7,80 (t, 1 H); HPLC (Verfahren A): Elution bei 9,10 Min.; MS: Ber. für [M + H]+: 363; Gefunden: 363.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 6 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(2-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00570001
  • 250 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-2-Bromzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,50-1,90 (m, 4 H); 1,90-2,20 (m, 4 H); 2,50-2,85 (m, 6 H); 3,55-3,80 (m, 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,65 und 6,85 (beide d, zusammen 1 H); 7,10-7,40 (m, 2 H); 7,50-7,70 (m, 2 H); 8,05 (d, 1 H); HPLC (Verfahren A): Elution bei 8,89 Min.; MS: Ber. für [M + H]+: 363; Gefunden: 363.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 7 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(4-Methoxyphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00580001
  • 340 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-4-Methoxyzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3; 2 Signalsätze) δ 1,80 (m, 4 H); 1,90-2,10 (m, 3 H); 2,20 (m, 2 H); 2,45-2,80 (m, 5 H); 3,60 und 3,70 (beide m, zusammen 2 H); 3,85 (s, 3 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,60 und 6,75 (beide d, zusammen 1 H); 6,90 (m, 2 H); 7,48 (d, 2 H); 7,64 und 7,65 (beide d, zusammen 1 H); HPLC (Verfahren A): Elution bei 7,91 Min.; MS: Ber. für [M + H]+: 315; Gefunden: 315.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 8 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(3-Methoxyphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00590001
  • 420 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-Methoxyzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3; 2 Signalsätze) δ 1,80 (m, 4 H); 1,90-2,20 (m, 5 H); 2,45-2,80 (m, 5 H); 3,60 und 3,70 (beide m, zusammen 2 H); 3,85 (s, 3 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,70 und 6,85 (beide d, zusammen 1 H); 6,90 (dd, 1 H); 7,05 (s, 1 H); 7,15 (d, 1 H); 7,30 (m, 1 H); 7,70 (d, 1 H); HPLC (Verfahren A): Flution bei 7,99 Min.; MS: Ber. für [M + H]+: 315; Gefunden: 315.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 9 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((R)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00590002
  • 520 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinmethanol statt (S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinmethanol synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,70-2,20 (m, 8 H); 2,45-2,80 (m, 6 H); 3,60 und 3,70 (beide m, zusammen 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 7,70 und 7,90 (beide d, zusammen 1 H); 7,40 (m, 2 H); 7,50 (m, 2 H); 7,65 (d, 1 H); HPLC (Verfahren A): Flution bei 9,05 Min.; MS: Ber. für [M + H]+: 363; Gefunden: 363.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 10 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-1-((R)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(4-trifluormethylphenyl)propenon
    Figure 00600001
  • 352 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinmethanol statt (S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinmethanol und (E)-4-Trifluormethylzimtsäure statt (E)-4-romzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,80 (m, 4 H); 1,90-2,20 (m, 4 H); 2,45-1,85 (m, 6 H); 3,60 und 3,70 (beide m, zusammen 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,80 und 7,00 (beide d, zusammen 1 H); 7,65 (AB, 4 H); 7,70 (d, 1 H); HPLC (Verfahren A): Flution bei 9,33 Min.; MS: Ber. für [M + H]+: 353; Gefunden: 353.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 11 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(3-Chlorphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00610001
  • 340 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-Chlorzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,75 (m, 4 H); 1,85-2,15 (m, 4 H); 2,40-2,75 (m, 6 H); 3,50-3,75 (m, 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,75 und 6,90 (beide d, zusammen 1 H); 7,20-7,40 (m, 3 H); 7,50 (s, 1 H); 7,65 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 8,82 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 319; gefunden: 319.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 12 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(3-Fluorphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00610002
  • 210 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-Fluorzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,75 (m, 4 H); 1,90-2,10 (m, 4 H); 2,45-2,75 (m, 7 H); 3,60 und 3,67 (t und d, zusammen 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,70 und 6,90 (beide d, zusammen 1 H); 7,05 (dt, 1 H); 7,20 (d, 1 H); 7,25-7,40 (m, 2 H); 7,65 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 8,07 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 303; gefunden: 303.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 13 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(4-Fluorphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00620001
  • 280 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-4-Fluorzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,80 (m, 4 H); 1,85-2,20 (m, 4 H); 2,40-2,75 (m, 6 H); 3,55-3,75 (m, 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,65 und 6,80 (beide d, zusammen 1 H); 7,05 (m, 2 H); 7,50 (m, 2 H); 7,65 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 8,05 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 303; gefunden: 303.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 14 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00630001
  • 340 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)acrylsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,80 (m, 4 H); 1,90-2,30 (m, 4 H); 2,45-2,80 (m, 6 H); 3,55-3,75 (m, 2 H); 4,15-4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,00 (s, 2 H); 6,55 und 6,70 (beide d, zusammen 1 H); 6,80 (dd, 1 H); 7,00 (d, 1 H), 7,02 (s, 1 H); 7,60 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 7,86 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 329; gefunden: 329.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 15 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00640001
  • 240 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3,4-Dimethoxyzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,75 (m, 4 H); 1,85-2,20 (m, 4 H); 2,45-2,75 (m, 6 H); 3,55-3,75 (m, 2 H); 3,90 (s, 6 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,55 und 6,70 (beide d, zusammen 1 H); 6,85 (dd, 1 H); 7,05 (d, 1 H); 7,10 (dd, 1 H); 7,55 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 7,60.
    MS: Ber. für [M + H]+: 345; gefunden: 345.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 16 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00650001
  • 320 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-2,4-Dimethoxyzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,75 (m, 4 H); 1,85-2,20 (m, 4 H); 2,45-2,75 (m, 6 H); 3,50-3,75 (m, 2 H); 3,82 (s, 3 H); 3,85 (s, 3 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,45 (m, 2 H); 6,75 und 6,90 (beide d, zusammen 1 H); 7,45 (dd, 1 H); 7,85 und 7,90 (beide d, zusammen 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 8,47 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 345; gefunden: 345.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 17 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(4-Brom-2-fluorphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00650002
  • 390 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-4-Brom-2-fluorzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,75 (m, 4 H); 1,85-2,20 (m, 4 H); 2,35-2,75 (m, 6 H); 3,50-3,75 (m, 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,85 und 7,05 (beide d, zusammen 1 H); 7,25-7,45 (m, 3 H); 7,65 und 7,70 (beide d, zusammen 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 9,27 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 381; gefunden: 381.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 18 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-1-((S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(4-(trifluormethoxy)phenyl)propenon
    Figure 00660001
  • 98 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-4-Trifluormethoxyzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,80 (m, 4 H); 1,85-2,20 (m, 4 H); 2,40-2,80 (m, 6 H); 3,55-3,75 (m, 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,70 und 6,85 (beide d, zusammen 1 H); 7,20 (d, 2 H); 7,55 (d, 2 H); 7,65 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 9,75 Min.
    MS: Her. für [M + H]+: 369; gefunden: 369.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 19 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(4-(Dimethylamino)phenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00670001
  • 74 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-4-(Dimethylamino)zimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,50-2,15 (m, 8 H); 2,45-2,80 (m, 6 H); 3,00 (s, 6 H); 3,60 und 3,65 (beide m, zusammen 2 H); 4,15 und 4,45 (beide m, zusammen 1 H); 6,50 und 6,65 (beide d, zusammen 1 H); 6,67 (m, 2 H); 7,40 (d, 2 H); 7,65 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 7,23 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 328; gefunden: 328.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 20 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00680001
  • Schritt 1:
  • 1-(((S)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin
    Figure 00680002
  • 8,3 g 1-(((S)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin wurden wie für (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin beschrieben unter Verwendung von Piperidin statt Pyrrolidin synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, freie Base) δ 1,30 (m, 1 H); 1,40 (m, 2 H); 1,55 (m, 4 H); 1,75 (m, 2 H); 1,90 (m, 1 H); 2,30 (m, 2 H); 2,35 (m, 2 H); 2,50 (m, 2 H); 2,65 (br, 1 H); 2,90 (m, 1 H); 3,00 (m, 1 H); 3,25 (m, 1 H).
  • Schritt 2:
  • 520 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von 1-(((S)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,45 (m, 2 H); 1,55 (m, 4 H); 2,85-2,10 (m, 4 H); 2,15-2,70 (m, 6 H); 3,55-3,75 (m, 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,70 und 6,95 (beide d, zusammen 1 H); 7,40 (d, 2 H); 7,50 (d, 2 H); 7,60 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 9,48 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: Ber. 377; gefunden: 377.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wunde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 21 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(4-Chlorphenyl)-1-((S)-((2-piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00690001
  • 220 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von 1-(((S)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin und (E)-4-Chlorzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsäure) δ 1,45 (m, 2 H); 1,55 (m, 4 H); 1,80-2,10 (m, 4 H); 2,15-2,70 (m, 6 H); 3,50-3,75 (m, 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,70 und 6,90 (beide d, zusammen 1 H); 7,35 (d, 2 H); 7,45 (d, 2 H); 7,65 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 9,37 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 333; gefunden: 333.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 22 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-1-((S)-2-((Piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(4-(trifluormethyl)phenyl)propenon
    Figure 00700001
  • 130 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von 1-(((S)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin und (E)-4-(Trifluormethyl)zimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,40 (m, 2 H); 1,55 (m, 4 H); 1,80-2,10 (m, 4 H); 2,15-2,70 (m, 6 H); 3,55-3,75 (m, 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,80 und 7,05 (beide d, zusammen 1 H); 7,60 (m, 4 H); 7,70 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 9,87 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 367; gefunden: 367.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 23 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(3-Bromphenyl)-1-((S)-2-((piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00710001
  • 140 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von 1-(((S)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin und (E)-3-Bromzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,45 (m, 2 H); 1,60 (m, 4 H); 1,80-2,10 (m, 4 H); 2,15-2,70 (m, 6 H); 3,50-3,75 (m, 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,70 und 6,95 (beide d, zusammen 1 H); 7,25 (m, 1 H); 7,45 (m, 1 H); 7,60 und 7,61 (beide d, zusammen 1 H); 7,70 (m, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 9,60 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 377; gefunden: 377.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 24 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(4-Methoxyphenyl)-1-((S)-2-((piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00720001
  • 160 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von 1-(((S)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin und (E)-4-Methoxyzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,45 (m, 2 H); 1,55 (m, 4 H); 1,85-2,10 (m, 4 H); 2,15-2,70 (m, 6 H); 3,55-3,75 (m, 2 H); 3,85 (s, 3 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,60 und 6,75 (beide d, zusammen 1 H); 6,90 (m, 2 H); 7,50 (d, 2 H); 7,65 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 8,61 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 329; gefunden: 329.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 25 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-((S)-2-((piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00720002
  • 190 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von 1-(((S)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin und (E)-3,4-Dimethoxyzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,40 (m, 2 H); 1,55 (m, 4 H); 1,80-2,10 (m, 4 H); 2,15-2,70 (m, 6 H); 3,50-3,75 (m, 2 H); 3,90 (s, 6 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,55 und 6,75 (beide d, zusammen 1 H); 6,85 (m, 1 H); 7,10 (AB, 2 H); 7,65 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 8,00 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 359; gefunden. 359.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 26 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-1-((S)-2-((piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00730001
  • 200 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von 1-(((S)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin und (E)-4-Chlor-3-nitrozimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,45 (m, 2 H); 1,55 (m, 4 H); 1,85-2,10 (m, 4 H); 2,15-2,70 (m, 6 H); 3,55-3,75 (m, 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,75 und 7,05 (beide d, zusammen 1 H); 7,50-7,70 (m, 2 H); 8,00 und 8,05 (beide s, zusammen 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 9,19 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 377; gefunden: 377.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 27 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-1-((S)-2-((Piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(4-(trifluormethoxy)phenyl)propenon
    Figure 00740001
  • 370 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von 1-(((S)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin und (E)-4-(Trifluormethoxy)zimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,45 (m, 2 H); 1,55 (m, 4 H); 1,85-2,10 (m, 4 H); 2,15-2,70 (m, 6 H); 3,50-3,75 (m, 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,70 und 6,90 (beide d, zusammen 1 H); 7,20 (d, 2 H); 7,55 (d, 2 H); 7,65 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 10,11 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 383; gefunden: 383.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 28 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(Biphenyl-4-yl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00750001
  • 180 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-(Biphenyl-4-yl)acrylsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,70-2,20 (m, 8 H); 2,45-2,80 (m, 6 H); 3,60 und 3,70 (t und m, zusammen 2 H); 4,20 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,75 und 6,90 (beide d, zusammen 1 H); 7,30-7,50 (m, 3 H); 7,60 (m, 6 H); 7,75 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 10,26 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 361; gefunden: 361.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 29 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • 4-[(E)-3-Oxo-3-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenyl]benzonitril
    Figure 00760001
  • 180 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-4-Cyanozimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,75 (m, 4 H); 1,85-2,20 (m, 4 H); 2,40-2,75 (m, 6 H); 3,55-3,75 (m, 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,80 und 7,00 (beide d, zusammen 1 H); 7,55-7,70 (m, 5 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 7,46 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 310; gefunden: 310.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 30 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (3-Chlorbenzo[b]thien-2-yl)-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)methanon
    Figure 00770001
  • 130 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von 3-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 11,35-2,15 (m, 8 H); 2,20-3,00 (m, 6 H); 3,30-3,80 (m, 2 H); 4,5-4,55 (m, 1 H); 7,45 (m, 2 H); 7,80 (m, 2 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 8,82 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 349; gefunden: 349.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 31 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (3-Methoxybenzo[b]thien-2-yl)-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)methanon
    Figure 00780001
  • 310 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von 3-Methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,40-2,95 (m, 14 H); 3,45-3,75 (m, 2 H); 4,05 (s, 3 H); 4,25-4,55 (m, 1 H); 7,40 (m, 2 H); 7,75 (m, 2 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 8,55 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 345; gefunden: 345.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 32 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (Benzo[b]thien-2-yl)-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)methanon
    Figure 00790001
  • 130 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,55-1,85 (m, 4 H); 1,85-2,15 (m, 4 H); 2,60 (m, 5 H); 2,80 (m, 1 H); 3,85 (m, 2 H); 4,55 (m, 1 H); 7,40 (m, 2 H); 7,70 (m, 1 H); 7,85 (m, 2 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 8,35 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 315; gefunden: 315.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 33 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (5-Chlorbenzofuran-2-yl)-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)methanon
    Figure 00790002
  • 400 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von 5-Chlorbenzo[b]furan-2-carbonsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,70 (m, 4 H); 1,85-2,90 (m, 10 H); 3,65-4,10 (m, 2 H); 4,50 und 4,85 (beide m, zusammen 1 H); 7,30-7,50 (m, 3 H); 7,65 (s, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 8,62 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 333; gefunden: 333.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 34 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (7-(Ethoxy)benzofuran-2-yl)-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)methanon
    Figure 00800001
  • 340 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von 7-(Ethoxy)benzo[b]furan-2-carbonsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,50 (t, 3 H); 1,60-1,85 (m, 4 H); 1,85-2,15 (m, 4 H); 2,15-2,90 (m, 6 H); 3,70 (m, 1 H); 3,90 und 4,05 (beide m, zusammen 1 H); 4,20 (m, 2 H); 4,50 und 5,00 (beide m, zusammen 1 H); 6,85 (d, 1 H); 7,10-7,30 (m, 2 H); 7,30-7,55 (m, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 8,67 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 343; gefunden: 343.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 35 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00810001
  • Schritt 1:
  • (E)-3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)acrylsäureethylester
    Figure 00810002
  • Kalium-tert-butoxid (10,96 g, 98 mmol) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde portionsweise einer Lösung von Triethylphosphonacetat (21,91 g, 98 mmol) in Tetrahydrofuran (150 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 40 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 4-(Methylsulfonyl)benzaldehyd (Acros Nr.: 42490-0025; 10,0 g, 54 mmol) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt und mit 1 N Salzsäure (300 ml) gewaschen: Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Kristallisation aus Ethylacetat/Heptan gereinigt, um 4,3 g (E)-3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)acrylsäureethylester zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,35 (t, 3 H); 3,10 (s, 3 H); 4,30 (q, 2 H); 6,55 (d, 1 H); 7,70 (m, 3 H); 7,95 (d 2 H).
  • Schritt 2:
  • (E)-4-Methylsulfonylzimtsäure
    Figure 00820001
  • Eine Lösung von (E)-3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)acrylsäureethylester und Lithiumhydroxid in Dioxan/Wasser (100 ml/100 ml) wurde für eine Dauer von 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit tert-Butylmethylether (200 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit einer 10%igen, wässrigen Natriumhydrogensulfatlösung auf pH 2 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in Ethanol (100 ml) suspendiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Letztere Vorgehensweise wurde nochmals wiederholt, um 2,74 g rohe (E)-4-Methylsulfonylzimtsäure zu erhalten, die im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,25 (s, 3 H); 6,70 (d, 1 H); 7,65 (d, 1 H); 7,95 (AB, 4 H); 12,60 (br, 1 H).
  • Schritt 3:
  • 340 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-4-Methylsulfonylzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,75 (m, 4 H); 1,85-2,20 (m, 4 H); 2-45-2,80 (m, 6 H); 3,05 (s, 3 H); 3,55-3,80 (m, 2 H); 4,10 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,85 und 7,05 (beide d, zusammen 1 H); 7,65 (m, 3 H); 7,95 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 6,58 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 363; gefunden: 363.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 36 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(4-Chlorphenyl)-1-(2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)propenon
    Figure 00830001
  • 140 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-4-Chlorzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure und 2-Formylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester statt (S)-2-Formylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,35-1,95 (m, 10 H); 2,40-2,90 und 3,20 (beide m, zusammen 7 H); 3,90 und 4,25 (beide m, zusammen 1 H); 4,60 und 5,05 (beide m, zusammen 1 H); 6,90 (d, 1 H); 7,35 (d, 2 H); 7,45 (d, 2 H); 7,55 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 12,39 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 333, gefunden: 333.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 37 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-(2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)propenon
    Figure 00840001
  • 90 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von 2-Formylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester statt (S)-2-Formylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,35-1,90 (m, 10 H); 2,40-2,90 (m, 7 H); 3,90 und 4,25 (beide m, zusammen 1 H); 4,60 und 5,05 (beide m, zusammen 1 H); 6,95 (d, 1 H); 7,35 (d, 2 H); 7,45-7,65 (m, 3 H).
    HPLC-Verfahren B: Flution bei 4,28 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 377; gefunden: 377.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 38 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-1-(2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-3-(4-(trifluormethyl)phenyl)propenon
    Figure 00850001
  • 130 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-4-(Trifluormethyl)zimtsäure: statt (E)-4-Bromzimtsäure und Formylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester statt (S)-2-Formylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,40-1,95 (m, 10 H); 2,45-2,85 (m, 7 H); 3,90-4,25 (beide m, zusammen 1 H); 4,60 und 5,00 (beide m, zusammen 1 H); 7,00 (d, 1 H); 7,55-7,65 (m, 5 H).
    HPLC-Verfahren B: Flution bei 4,44 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 367; gefunden. 367.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 39 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)propenon
    Figure 00860001
  • 100 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-4-Chlorzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure und 2-Formylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester statt (S)-2-formylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,30-1,95 (m, 10 H); 2,40-3,20 (m, 7 H); 3,85 (s, 3 H); 4,00 und 4,25 (beide m, zusammen 1 H); 4,60 und 5,00 (beide m, zusammen 1 H); 6,80 (d, 1 H); 6,90 (d, 2 H); 7,45 (d, 2 H); 7,60 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren B: Flution bei 3,79 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 329; gefunden: 329.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 40 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-1-((S)-((2-Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(thien-2-yl)propenon
    Figure 00860002
  • 160 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-(Thien-2-yl)acrylsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,80 (m, 4 H); 1,85-2,15 (m, 4 H); 2,35-2,75 (m, 6 H); 3,50-3,70 (m, 2 H); 4,10 und 4,35 (beide m, zusammen 1 H); 6,52 und 6,65 (beide d, zusammen 1 H); 7,05 (m, 1 H); 7,20 (m, 1 H); 7,30 (m, 1 H); 7,80 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 7,34 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 291; gefunden: 291.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 41 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-1-((S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(thien-3-yl)propenon
    Figure 00870001
  • 100 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-(Thien-3-yl)acrylsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,75 (m, 4 H); 1,85-2,20 (m, 4 H); 2,40-2,80 (m, 6 H); 3,50-3,75 (m, 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,55 und 6,70 (beide d, zusammen 1 H); 7,20-7,35 (m, 2 H); 7,45 (m, 1 H); 7,70 (dd, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 7,32 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 291; gefunden: 291.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 42 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(Furan-2-yl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00880001
  • 78 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-(Furan-2-yl)acrylsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,70 (m, 4 H); 1,85-2,20 (m, 4 H); 2,40-2,80 (m, 6 H); 3,50-3,75 (m, 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,45 (m, 1 H); 6,55 (m, 1 H); 6,65 und 6,75 (beide d, zusammen 1 H); 7,45 (m, 2 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 6,78 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 275; gefunden: 275.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 43 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(Furan-3-yl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00890001
  • 190 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-(Furan-3-yl)acrylsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,75 (m, 4 H); 1,85-2,20 (m, 4 H); 2,40-2,75 (m, 6 H); 3,45-3,70 (m, 2 H); 4,10 und 4,35 (beide m, zusammen 1 H); 6,45 und 6,55 (d und m, zusammen 2 H); 7,40 (s, 1 H); 7,55-7,65 (m, zusammen 2 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 6,66 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 275; gefunden: 275.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 44 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • Methanesulfonsäure-4-[(E)-3-oxo-3-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenyl]phenylester
    Figure 00890002
  • Schritt 1: Methanesulfonsäure-4-formylphenylester
    Figure 00900001
  • Bei 0°C wurde Methansulfonylchlorid (9,51 ml, 0,123 mol) einer Lösung von 4-Hydroxybenzaldehyd (15 g, 0,123 mol) in Pyridin (12,91 ml, 0,160 mol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für eine Dauer von 3 Std. gerührt und bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Std. stehen gelassen. Es wurde auf konz. Salzsäure/Eis (200 ml/200 ml) gegeben. Das Gemisch wurde mit (4 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer 5%igen, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 200 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Sie wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 22,87 g of rohen Methansulfonsäure-4-formylphenylester zu erhalten, der ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 13,22 (s, 3 H); 7,45 (d, 2 H); 8,00 (d, 2 H); 10,02 (s, 1 H).
  • Schritt 2:
  • (E)-3-(4-(Methanesulfonyloxy)phenyl)acrylsäure
    Figure 00900002
  • Malonsäure (7,80 g, 74,92 mmol) wurde einer Lösung des rohen Methansulfonsäure-4-formylphenylesters (10 g, 49,95 mmol), der im vorangehenden Schritt synthetisiert wurde, und Piperidin (0,7 ml, 7,09 mmol) in Pyridin (50 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 2,5 Std. auf 90°C erwärmt. Es wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Konzentrierte Salzsäure/Eis (400 ml/100 ml) wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit einer 10%igen, wässrigen Essigsäurelösung (200 ml) gewaschen. Er wurde im Vakuum getrocknet, um 6,95 g (E)-3-(4-(Methansulfonyloxy)phenyl)acrylsäure zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,40 (s, 3 H); 6,55 (d, 1 H); 7,40 (d, 2 H); 7,60 (d, 1 H); 7,80 (d, 2 H).
  • Schritt 3:
  • 150 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-(4-(Methansulfonyloxy)phenyl)acrylsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,75 (m, 4 H); 1,85-2,20 (m, 4 H); 2,40-2,80 (m, 5 H); 3,15 (s, 3 H); 3,50-3,75 (m, 2 H); 4,15 und 4,40 (m, 1 H); 6,70 und 6,85 (beide d, zusammen 1 H); 7,30 (m, 2 H); 7,55 (d, 2 H); 7,65 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 7,50 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 379; gefunden: 379.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 45 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • Trifluormethansulfonsäure-4-[(E)-3-oxo-3-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenyl]phenylester
    Figure 00920001
  • Schritt 1:
  • (E)-3-(4-(Trifluormethylsulfonyloxy)phenyl)acrylsäure
  • 13,4 g (E)-3-(4-(Trifluormethylsulfonyloxy)phenyl)acrylsäure wurde wie für (E)-3-(4-(Methansulfonyloxy)phenyl)acrylsäure beschrieben unter Verwendung von Trifluormethansulfonsäureanhydridmethansulfonylchlorid synthetisiert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 6,60 (d, 1 H); 7,55 (d, 2 H); 7,65 (d, 1 H); 7,90 (d, 2 H).
  • Schritt 2:
  • 130 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-(4-(Trifluormethylsulfonyloxy)phenyl)acrylsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,75 (m, 4 H); 1,85-2,15 (m, 4 H); 2,40-2,80 (m, 5 H); 3,55-3,75 (m, 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,70 und 6,90 (beide d, zusammen 1 H); 7,30 (d, 2 H); 7,60 (d, 2 H); 7,65 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 9,97 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 433; gefunden: 433.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 46 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • 3-[(E)-3-Oxo-3-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenyl]benzonitril
    Figure 00930001
  • Schritt 1:
  • (E)-3-(3-Cyanophenyl)acrylsäure
  • 11,3 g (E)-3-(3-cyanophenyl)acrylsäure wurden wie für (E)-3-(4-(Methansulfonyloxy)phenyl)acrylsäure beschrieben unter Verwendung von 3-Cyanobenzaldehyde (im Handel erhältlich bei Aldrich) statt Methansulfonsäure-4-formylphenylester synthetisiert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 6,70 (d, 1 H); 7,60 (m, 2 H); 7,85 (d, 1 H); 8,05 (d, 1 H); 8,25 (s, 1 H); 12,50 (br, 1 H).
  • Schritt 2:
  • 220 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-(3-Cyanophenyl)acrylsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (als Trifluoressigsäuresalz, CDCl3) δ 1,90 (m, 1 H); 2,00-2,30 (m, 7 H); 3,05-3,20 (m, 2 H); 3,25 (m, 1 H); 3,65 (m, 1 H); 3,70-3,90 (m, 3 H); 4,15 (m, 1 H); 4,50 (m, 1 H); 6,75 (d, 1 H); 7,55 (t, 1 H); 7,65 (d, 1 H); 7,70 (d, 1 H); 7,75 (d, 1 H); 7,85 (s, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 7,37 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 310; gefunden: 310.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 47 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-1-((S)-2-((Piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(3-trifluormethylphenyl)propenon
    Figure 00940001
  • 310 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von 1-(((S)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin und (E)-3-(Trifluormethyl)zimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,40 (m, 2 H); 1,55 (m, 4 H); 1,80-2,15 (m, 4 H); 2,15-2,70 (m, 6 H); 3,60 und 3,70 (beide m, zusammen 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,80 und 7,05 (beide d, zusammen 1 H); 7,45-7,85 (m, zusammen 5 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 9,73 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 367; gefunden: 367.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 48 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • 3-[(E)-3-Oxo-3-((S)-2-((piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenyl]benzonitril
    Figure 00950001
  • 370 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-(3-Cyanophenyl)acrylsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure und 1-(((S)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,40 (m, 2 H); 1,55 (m, 4 H); 1,85-2,15 (m, 4 H); 2,15-2,55 (m, 5 H); 2,65 (m, 1 H); 3,60 und 3,75 (beide m, zusammen 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,75 und 7,05 (beide d, zusammen 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,60-7,75 (m, 4 H); 7,85 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren B: Flution bei 3,10 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 324; gefunden: 324.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 49 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • 4-[(E)-3-Oxo-3-((S)-2-((piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenyl]benzonitril
    Figure 00960001
  • 150 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-4-Cyanozimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure und 1-(((S)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,30-1,65 (m, 6 H); 1,95-2,15 (m, 4 H); 2,15-2,70 (m, 6 H); 3,60 und 3,70 (beide m, zusammen 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,80 und 7,05 (beide d, zusammen 1 H); 7,50-7,70 (m, 5 H).
    HPLC-Verfahren B: Flution bei 3,05 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 324; gefunden: 324.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 50 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-1-((S)-2-((piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 00960002
  • 190 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-4-Methylsulfonylzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure und 1-(((S)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,45 (m, 2 H); 1,50-1,70 (m, 4 H); 1,85-2,15 (m, 4 H); 2,15-2,70 (m, 6 H); 3,10 (s, 3 H); 3,65 und 3,75 (beide m, zusammen 2 H); 4,20 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,85 und 7,10 (beide d, zusammen 1 H); 7,70 (m, 3 H); 7,95 (d, 2 H).
    HPLC-Verfahren B: Flution bei 2,60 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 377; gefunden: 377.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 51 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • Methanesulfonsäure-4-[(E)-3-oxo-3-((S)-2-((piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenyl]phenylester
    Figure 00970001
  • 230 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-(4-(Methansulfonyloxy)phenyl)acrylsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure und 1-(((S)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,45 (m, 2 H); 1,55 (m, 4 H); 1,70-2,15 (m, 4 H); 2,15-2,70 (m, 6 H); 3,15 (s, 3 H); 3,60 und 3,70 (beide m, zusammen 2 H); 4,15 und 4,35 (beide m, zusammen 1 H); 6,70 und 6,90 (beide d, zusammen 1 H); 7,30 (d, 2 H); 7,55 (d, 2 H); 7,65 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren B: Flution bei 3,17 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 393, gefunden: 393.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 52 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • Trifluormethansulfonsäure-4-[(E)-3-oxo-3-((S)-2-((piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenyl]phenylester
    Figure 00980001
  • 190 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-(4-(Trifluormethylsulfonyloxy)phenyl)acrylsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure und 1-(((S)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,30-2,70 (m, 16 H); 3,60 und 3,70 (beide m, zusammen 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,70 und 6,95 (beide d, zusammen 1 H); 7,30 (d, 2 H); 7,60 (d, 2 H); 7,65 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren B: Flution 4,45 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 447; gefunden: 447.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 53 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • 2-Fluor-5-[(E)-3-oxo-3-((S)-2-((piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenyl]benzonitril
    Figure 00990001
  • Schritt 1:
  • (E)-3-(3-Cyano-4-fluorphenyl)acrylsäure
    Figure 01000001
  • 5,52 g (E)-3-(3-Cyano-4-fluorphenyl)acrylsäure wurde wie für (E)-3-(4-(Methansulfonyloxy)phenyl)acrylsäure beschrieben unter Verwendung von 4-Fluor-3-cyanobenzaldehyd (im Handel erhältlich bei Aldrich) statt Methansulfonsäure-4-formylphenylester synthetisiert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 6,60 (d, 1 H); 7,55 (m, 2 H); 8,15 (m, 1 H); 8,35 (dd, 1 H); 12,50 (br, 1 H).
  • Schritt 2:
  • 300 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-(3-Cyano-4-fluorphenyl)acrylsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure und 1-(((S)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,45 (m, 2 H); 1,55 (m, 4 H); 2,85-2,10 (m, 4 H); 2,15-2,55 (m, 5 H); 2,65 (m, 1 H); 3,60 und 3,70 (beide m, zusammen 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,70 und 7,00 (beide d, zusammen 1 H); 7,20 (m, 1 H); 7,60 (dd, 1 H); 7,70 (m, 1 H); 7,80 (m, 1 H).
    HPLC-Verfahren B: Flution
    MS: Ber. für [M + H]+: 342; gefunden: 342.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 54 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-1-((S)-2-((piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 01010001
  • Schritt 1:
  • (E)-2-Fluor-4-(trifluormethyl)zimtsäure
    Figure 01010002
  • 5,12 g (E)-2-Fluor-4-(trifluormethyl)zimtsäure wurden wie für (E)-3-(4-(Methansulfonyloxy)phenyl)acrylsäure beschrieben unter Verwendung von 2-Fluor-4-trifluormethylbenzaldehyd (im Handelt erhältlich von Aldrich) statt Methansulfonsäure-4-formylphenylester synthetisiert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 6,70 (d, 1 H); 7,65 (m, 2 H); 7,80 (d, 1 H); 8,10 (t, 1 H). 12,00 (br, 1 H).
  • Schritt 2:
  • 220 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-2-Fluor-4-(trifluormethyl)zimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure und 1-(((S)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,40 (m, 2 H); 1,55 (m, 4 H); 1,75-2,15 (m, 4 H); 2,15-2,70 (m, 6 H); 3,60 und 3,70 (beide m, zusammen 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,95 und 7,15 (beide d, zusammen 1 H); 7,30-7,45 (m, 2 H); 7,60 m, 1 H); 7,65-7,80 (m, 2 H).
    HPLC-Verfahren B: Flution bei 4,54 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 385; gefunden: 385.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 55 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (Allgemeine Vorgehensweise (C)): (E)-3-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 01020001
  • Schritt 1:
  • (S)-2-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01020002
  • Bei 0°C wurde 1-(3-Simethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochloridsalz (17,81 g, 93 mmol) einer Lösung von (S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)pyrrolidin-1-carbonsäure (20,0 g, 93 mmol) und 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-(3H)-on (15,2 g, 93 mmol) in einem Gemisch aus Dichlormethan (150 ml) und N,N-Dimethylformamid (150 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 20 Min. bei 0°C gerührt. Pyrrolidin (7,76 ml, 93 mmol) und Triethylamin (91 ml, 650 mmol) w nacheinander zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 16 Std. gerührt, während es auf Raumtemperatur aufwärmte. Es wurde mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt und mit einem Gemisch aus Wasser und einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (250 ml/250 ml) gewaschen. Die wässrige Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie über Silica (90 g) unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/25%igem, wässrigem Ammoniak (100:10:1) als Eluent gereinigt, um 5,9 g (S)-2-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,40 und 1,45 (beide s, zusammen 9 H); 1,75-2,25 (m, 8 H); 3,35-3,80 (m, 6 H); 4,35 und 4,50 (beide dd, zusammen 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 9,35 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 269; gefunden: 269.
  • Schritt 2:
  • (Pyrrolidin-1-yl)-((S)-pyrrolidin-2-yl)methanon
    Figure 01030001
  • (S)-2-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (5,90 g, 22 mmol) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, und Trifluoressigsäure (30 ml) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 50 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in einer gesättigten, wässrigen Kaliumcarbonatlösung (200 ml) gelöst. Es wurde mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Dichlormethan (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um das rohe (Pyrrolidin-1-yl)-((S)-pyrrolidin-2-yl)methanon zu erhalten, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,90 (m, 7 H); 2,25 (m, 1 H); 3,10-3,70 (m, 6 H); 4,10 (m, 1 H); 4,60 br, 1 H).
  • Schritt 3:
  • (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin
    Figure 01040001
  • Eine 1,0 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (87 ml, 87 mmol) wurde einer Lösung des rohen (Pyrrolidin-1-yl)-((S)-pyrrolidin-2-yl)methanon (4,89 g, 29 mmol) in Tetrahydrofuran (90 ml) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 6 Std. erwärmt. Es wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Wasser (3,6 ml) wurde vorsichtig zugesetzt. Eine 1 N Natriumhydroxidlösung (3,6 ml, 3,6 mmol) wurde vorsichtig zugesetzt. Wasser (10,7 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 2,67 g (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,25-2,00 (m, 8 H); 2,30-2,70 (m, 6 H); 2,85 (m, 1 H); 3,00 (m, 1 H); 3,20 (m, 1 H).
  • Schritt 4:
  • 220 mg der Titelverbindung wurden wie in Schritt 4 für die Herstellung von (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-2-Fluor-4-(trifluormethyl)zimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,45-1,85 (m, 4 H); 1,85-2,20 (m, 4 H); 2,40-2,75 (m, 6 H); 3,60 und 3,70 (beide m, zusammen 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,95 und 7,15 (beide d, zusammen 1 H); 7,40 (m, 2 H); 7,60 (m, 1 H); 7,75 (m, 1 H).
    HPLC-Verfahren B: Flution bei 4,31 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 371; gefunden: 371.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 56 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • 2-Fluor-5-[(E)-3-oxo-3-((S)2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenyl]benzonitril
    Figure 01050001
  • 250 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-(3-Cyano-4-fluorphenyl)acrylsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,55-2,15 (m, 8 H); 2,40-2,75 (m, 6 H); 3,65 und 3,70 (beide m, zusammen 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,70 und 6,95 (beide d, zusammen 1 H); 7,25 (t, 1 H); 7,60 (d, 1 H); 7,70 (m, 1 H); 7,80 (m, 1 H).
    HPLC-Verfahren B: Flution bei 3,59 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 328; gefunden: 328.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 57 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-1-((S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(3-(trifluormethyl)phenyl)propenon
    Figure 01060001
  • 320 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-(trifluormethyl)zimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,75 (m, 4 H); 1,85-2,25 (m, 4 H); 2,45-2,80 (m, 6 H); 3,60 und 3,75 (beide m, zusammen 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,80 und 7,00 (beide d, zusammen 1 H); 7,45-7,80 (m, 5 H).
    HPLC-Verfahren B: Flution bei 4,16 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 353; gefunden: 353.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 58 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(4-tert-Butylphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 01070001
  • 340 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-4-tert-Butylzimtsäure (im Handel erhältlich z.B. bei Emkachem) statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,40 (s, 9 H); 1,75 (m, 4 H); 1,85-2,20 (m, 4 H); 2,40-2,75 (m, 6 H); 3,60 und 3,70 (beide m, zusammen 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,70 und 6,85 (beide d, zusammen 1 H); 7,40 (m, 2 H); 7,50 (d, 2 H); 7,70 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren B: Flution bei 4,76 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 341; gefunden: 341.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 59 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-1-((S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(3-(trifluormethoxy)phenyl)propenon
    Figure 01080001
  • 340 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-(Trifluormethoxy)zimtsäure (im Handel erhältlich z.B. bei Lancaster) statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,80 (m, 4 H); 1,85-2,20 (m, 4 H); 2,40-2,80 (m, 6 H); 3,65 und 3,70 (beide m, zusammen 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,75 und 6,90 (beide d, zusammen 1 H); 7,20 (m, 1 H); 7,40 (m, 2 H); 7,65 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren B: Flution bei 4,30 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 369; gefunden: 369.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 60 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 01090001
  • 210 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-4-Chlor-3-(trifluormethyl)zimtsäure (im Handel erhältlich z.B. bei Interchim, Frankreich) statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,75 (m, 4 H); 1,85-2,20 (m, 4 H); 2,40-2,75 (m, 6 H); 3,60 und 3,70 (beide m, zusammen 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,75 und 6,95 (beide d, zusammen 1 H); 74,5-7,60 (m, 2 H); 7,65 (d, 1 H); 7,85 (m, 1 H).
    HPLC-Verfahren B: Elution bei 4,50 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 387; gefunden: 387.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 61 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(3-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 01100001
  • 290 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-Fluor-5-(trifluormethyl)zimtsäure (im Handel erhältlich z.B. bei Interchim, Frankreich) statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,75 (m, 4 H); 1,85-2,15 (m, 4 H); 2,45-2,75 (m, 6 H); 3,60 und 3,70 (beide m, zusammen 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 7,80 und 7,00 (beide d, zusammen 1 H); 7,30 (d, 1 H); 7,40 (d, 1 H); 7,55 (m, 1 H); 7,65 (dd, 1 H).
    HPLC-Verfahren B: Flution bei 4,29 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 371; gefunden: 371.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 62 (allgemeine Vorgehensweise (C))
  • (E)-1-((S)-2-(Diethylaminomethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(4-(trifluormethoxy)phenyl)propenon
    Figure 01100002
  • Schritt 1: N,N-Diethyl-N-(((S)-pyrrolidin-2-yl)methyl)amine
    Figure 01110001
  • N,N-Diethyl-N-(((S)-pyrrolidin-2-yl)methyl)amin wurde wie für (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin beschrieben, ausgehend von N,N-Diethylamin statt Pyrrolidin, synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,00 (t, 6 H); 1,35 (m, 1 H); 1,75 (m, 2 H); 1,85 (m, 1 H); 2,35 (m, 2 H); 2,55 (m, 4 H); 2,85 (m, 1 H); 3,00 (m, 1 H); 3,20 (m, 1 H).
  • Schritt 2:
  • 170 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-4-Trifluormethoxyzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure und N,N-Diethyl-N-(((S)-pyrrolidin-2-yl)methyl)amin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,05 (m, 6 H); 1,85-2,15 (m, 4 H); 2,15-2,80 (m, 6 H); 3,50-3,75 (m, 2 H); 4,10 und 4,30 (beide m, zusammen 1 H); 6,70 und 6,90 (beide d, zusammen 1 H); 7,20 (d, 2 H); 7,55 (d, 2 H); 7,65 und 7,66 (beide d, zusammen 1 H).
    HPLC-Verfahren B: Flution bei 4,54 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 371; gefunden: 371.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 63 (allgemeine Vorgehensweise (C))
  • (E)-1-((S)-2-(Diethylaminomethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(4-(trifluormethyl)phenyl)propenon
    Figure 01120001
  • 310 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-4-Trifluormethylzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure und N,N-Diethyl-N-(((S)-pyrrolidin-2-yl)methyl)amin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,00 (m, 6 H); 1,85-2,15 (m, 4 H); 2,20-2,80 (m, 6 H); 3,60 und 3,70 (beide m, zusammen 2 H); 4,10 und 4,30 (beide m, zusammen 1 H); 6,80 und 7,00 (beide d, zusammen 1 H); 7,60 (AB, 2 H); 7,70 und 7,71 (beide d, zusammen 1 H).
    HPLC-Verfahren B: Flution bei 4,39 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 355; gefunden: 355.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 64 (allgemeine Vorgehensweise (C))
  • (E)-1-((S)-2-(Diethylaminomethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propenon
    Figure 01130001
  • 190 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3,4-Dimethoxyzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure und N,N-diethyl-N-(((S)-pyrrolidin-2-yl)methyl)amin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,05 (m, 6 H); 1,85-2,15 (m, 4 H); 2,15-2,80 (m, 6 H); 3,60 und 3,75 (beide m, zusammen 2 H); 3,90 (s, 6 H); 4,10 und 4,35 (beide m, zusammen 1 H); 6,60 und 6,75 (beide d, zusammen 1 H); 6,85 (d, 1 H); 7,03 und 7,05 (beide s, zusammen 1 H); 7,10 (d, 1 H); 7,65 und 7,66 (beide d, zusammen 1 H).
    HPLC-Verfahren B: Flution bei 3,47 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 347; gefunden: 347.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 65 (allgemeine Vorgehensweise (C))
  • (E)-1-((R)-2-((Piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(4-(trifluormethoxy)phenyl)propenon
    Figure 01140001
  • Schritt 1:
  • 1-(((R)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin
    Figure 01140002
  • 1-(((R)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin wurde wie für (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin beschrieben, ausgehend von (R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)pyrrolidin-1-carbonsäure statt (S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)pyrrolidin-1-carbonsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,30 (m, 1 H); 1,40 (m, 2 H); 1,55 (m, 4 H); 1,70 (m, 3 H); 1,85 (m, 1 H); 2,25-2,60 (m, 6 H); 2,80 (m, 1 H); 3,00 (m, 1 H); 3,25 (m, 1 H).
  • Schritt 2:
  • 185 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-4-Trifluormethoxyzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure und 1-(((R)-pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,45 (m, 2 H); 1,60 (m, 4 H); 1,80-2,10 (m, 4 H); 2,15-2,70 (m, 6 H); 3,50-3,75 (m, 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,70 und 6,90 (beide d, zusammen 1 H); 7,20 (d, 2 H); 7,55 (d, 2 H); 7,65 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren B: Flution bei 4,61 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 383; gefunden: 383.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 66 (allgemeine Vorgehensweise (C))
  • (E)-1-((R)-2-((Piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(4-(trifluormethyl)phenyl)propenon
    Figure 01150001
  • 479 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-4-Trifluormethylzimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure und 1-(((R)-pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, 2 Signalsätze) δ 1,45 (m, 2 H); 1,55 (m, 4 H); 1,85-2,10 (m, 4 H); 2,15-2,70 (m, 6 H); 3,50-3,75 (m, 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,80 und 7,05 (beide d, zusammen 1 H); 7,65 (AB, 4 H); 7,70 (d, 1 H).
    HPLC-Verfahren B: Flution bei 4,44 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 367; gefunden: 367.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 67 (allgemeine Vorgehensweise (D))
  • ((S)-2-((Piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-(5-(trifluormethyl)benzofuran-2-yl)methanon
    Figure 01160001
  • Schritt 1: 2-(4-(Trifluormethyl)phenoxy)tetrahydropyran
    Figure 01160002
  • Eine Lösung von 4-(Trifluormethyl)phenol (2,44 g, 15 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde einer Lösung von 3,4-Dihydro-2H-pyran (4,10 ml, 45 mmol) und einer 3,6 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (0,015 ml, 0,05 mmol) in Dichlormethan (10 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Std. gerührt. Es wurde mit Ethylacetat (100 m) ver dünnt und mit einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie über Silica (90 g) unter Verwendung von Ethylacetat/Heptan 1:10 als Eluent gereinigt, um 3,09 g 2-(4-(Trifluormethyl)phenoxy)tetrahydropyran zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,65 (m, 3 H); 1,85 (m, 2 H); 2,00 (m, 1 H); 3,60 (m, 1 H); 3,85 (m, 1 H); 5,45 (t, 1 H); 7,15 (d, 2 H); 7,55 (d, 2 H). Schritt 2: 2-Hydroxy-5-(trifluormethyl)benzaldehyd
    Figure 01170001
  • Bei –15°C wurde eine 1,6 N Lösung von n-Butyllithium in Hexan (7,20 ml, 11,5 mmol) zu N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (1,72 ml, 11,4 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 10 Min. bei –10°C gerührt. 2-(4-(Trifluormethyl)phenoxy)tetrahydropyran (2,0 g, 8,12 mmol) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 2 Std. bei –10°C gerührt. N,N-Dimethylformamid (0,88 ml, 11,4 mmol) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 15 Min. bei –10°C gerührt. Es wurde auf eine 6 M Salzsäure gegeben. Dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Std. gerührt. Die organische Schicht wurde isoliert und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. 659 mg 2-Hydroxy-5-(trifluormethyl)benzaldehyd wurden aus dem Rohgemisch durch Flashchromatographie über Silica (90 g) unter Verwendung von Ethylacetat/Heptan 1:10 als Eluent isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,10 (d, 1 H); 7,80 (d, 1 H); 7,90 (s, 1 H); 9,90 (s, 1 H); 11,30 (s, 1 H). Schritt 3: 5-(Trifluormethyl)benzofuran-2-carbonsäureethylester
    Figure 01180001
  • Ein Gemisch aus Kaliumcarbonat (4,00 g, 8,6 mmol), Diethylbrommalonat (1,43 ml, 8,4 mmol), 2-Hydroxy-5-(trifluormethyl)benzaldehyd (638 mg, 3,40 mmol) und Methylethylketon (15 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 16 Std. erwärmt. es wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Lösungsmittel wurde vom Filtrat entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie über Silica (40 g) unter Verwendung von Ethylacetat/Heptan 1:5 als Eluent gereinigt, um 747 mg 5-(Trifluormethyl)benzofuran-2-carbonsäureethylester zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,45 (t, 3 H); 4,50 (q, 2 H); 7,60 (s, 1 H); 7,70 (s, 2 H); 8,00 (s, 1 H). Schritt 4: 5-(Trifluormethyl)benzofuran-2-carbonsäure
    Figure 01180002
  • Eine Lösung von Lithiumhydroxid (78 mg, 3,7 mmol) in Wasser (6 ml) wurde einer Lösung von 5-(Trifluormethyl)benzofuran-2-carbonsäureethylester (705 mg, 2,73 mmol) in 1,4-Dioxan (6 ml) zugesetzt. 1,4-Dioxan wurde zugesetzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit einer 1 N, wässrigen Natriumhydroxidlösung verdünnt und mit tert-Butylmethylether (2 × 30 ml) gewaschen.
  • Die wässrige Lösung wurde mit einer 10%igen, wässrigen Natriumhydrogensulfatlösung angesäuert, bis pH 3 erhalten wurde. Es wurde mit Ethylacetat (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um rohe 5-(Trifluormethyl)benzofuran-2-carbonsäure zu erhalten, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,80 (s, 1 H); 7,85 (d, 1 H); 7,95 (d, 1 H); 8,25 (s, 1 H); 13,80 (br, 1 H).
  • 180 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von 5-(trifluormethyl)benzofuran-2-carbonsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure und 1-(((S)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,40-1,80 (br, 6 H); 2,00 (br, 2 H); 2,30 (br, 2 H); 2,55 (br, 2 H); 3,60-4,10 (br, 2 H); 4,50 und 4,85 (beide br, zusammen 1 H); 7,35-7,70 (br, 3 H); 8,00 (s, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 9,55 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 381; gefunden: 381.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 68 (allgemeine Vorgehensweise (E))
  • (E)-3-(4-(Cyclopropancarbonyl)phenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 01190001
  • Schritt 1
  • (E)-3-(4-(Cyclopropancarbonyl)phenyl)acrylsäuremethylester
    Figure 01200001
  • Ein Gemisch aus (4-Bromphenyl)-(cyclopropyl)methanon (0,450 g, 2,00 mmol), Palladiumacetat 49 mg, 0,220 mmol), Triphenylphosphin (55 mg, 0,21 mmol), Methylacrylat (0,43 g, 2,50 mmol) und Triethylamin (10 ml, 72 mmol) wurde für eine Dauer von 48 Std. in einem geschlossenen Reaktionsgefäß auf 100°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert. Ein Gemisch aus Eis und 1 N Salzsäure wurde der Flüssigkeit zugesetzt. das Gemisch wurde für eine Dauer von 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie über Silica (40 g) unter Verwendung eines Gemischs aus Dichlormethan/Ethylacetat/Heptan (1:1:1) als Eluent gereinigt, um 217 mg (E)-3-(4-(Cyclopropancarbonyl)phenyl)acrylsäuremethylester zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,05 (m, 2 H); 1,25 (m, 2 H); 2,65 (m, 1 H); 3,85 (s, 3 H); 6,55 (d, 1 H); 7,62 (d, 2 H); 7,75 (d, 1 H); 8,05 (d, 2 H).
  • Schritt 2:
  • (E)-3-(4-(Cyclopropancarbonyl)phenyl)acrylsäure
    Figure 01210001
  • Eine Lösung von Lithiumhydroxid (27 mg, 1,1 mmol) in Wasser (2,00 ml) wurde einer Lösung von (E)-3-(4-(Cyclopropancarbonyl)phenyl)acrylsäuremethylester (217 mg, 0,94 mmol) in 1,4-Dioxan (2,00 ml) zugesetzt. 1,4-Dioxan wurde zugesetzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 16 Std. bei Raumtemperatur erwärmt. Es wurde mit einer 1 N, wässrigen Natriumhydroxidlösung (50 ml) verdünnt und mit tert-Butylmethylether (2 × 40 ml) gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit einer 10%igen, wässrigen Natriumhydrogensulfatlösung angesäuert, bis pH 3 erhalten wurde. Es wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 170 mg rohe (E)-3-(4-(Cyclopropancarbonyl)phenyl)acrylsäure zu erhalten, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,05 (m, 4 H); 2,95 (m, 1 H); 6,70 (d, 1 H); 7,65 (d, 1 H); 7,85 (d, 2 H); 8,05 (d, 2 H); 12,60 (br, 1 H).
  • Schritt 3:
  • 130 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-(4-(Cyclopropancarbonyl)phenyl)acrylsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, zwei Signalsätze, breite Signale) δ 1,05 (m, 2 H); 1,25 (m, 2 H); 1,80 (m, 4 H); 1,90-2,15 (m, 4 H); 2,40-2,80 (m, 6 H); 3,60 und 3,70 (beide m, zusammen 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,85 und 7,00 (beide d, zusammen 1 H); 7,40 (d, 2 H); 7,75 (d, 1 H); 8,00 (m, 2 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 8,48 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 353; gefunden: 353.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 69 (allgemeine Vorgehensweise (D))
  • ((S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-(5-(trifluormethoxy)benzofuran-2-yl)methanon
    Figure 01220001
  • Schritt 1:
  • 5-(Trifluormethoxy)benzofuran-2-carbonsäure
    Figure 01220002
  • 93 mg 5-(Trifluormethoxy)benzofuran-2-carbonsäure wurden wie für 5-(Trifluormethyl)benzofuran-2-carbonsäure beschrieben unter Verwendung von 4-(Trifluormethoxy)phenol statt 4-(Trifluormethyl)phenol hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,50 (d, 1 H); 7,70 (s, 1 H); 7,85 (m, 2 H); 13,80 (br, 1 H).
  • 69 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von 5-(Trifluormethoxy)benzofuran-2-carbonsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, zwei Signalsätze, breite Signale) δ 1,75 (m, 5 H); 1,90-2,30 (m, 5 H); 2,30-2,90 (m, 6 H); 3,60-4,10 (m, 2 H); 4,50 und 4,85 (beide m, zusammen 1 H); 7,30 (m, 1 H); 7,35-7,60 (m, 2 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 9,51 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 383; gefunden: 383.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 70 (allgemeine Vorgehensweise (D))
  • ((S)-2-((Diethylamino)methyl)pyrrolidin-1-yl)-(6-(trifluormethyl)benzofuran-2-yl)methanon
    Figure 01230001
  • Schritt 1: 6-(Trifluormethyl)benzofuran-2-carbonsäure
    Figure 01230002
  • 93 mg 6-(Trifluormethyl)benzofuran-2-carbonsäure wurden wie für 5-(Trifluormethyl)benzofuran-2-carbonsäure beschrieben unter Verwendung von 3-(Trifluormethyl)phenol statt 4-(Trifluormethyl)phenol hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,70 (d, 1 H); 7,80 (s, 1 H); 8,05 (d, 1 H); 8,20 (s, 1 H); 13,90 (br, 1 H).
  • 220 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von 6-(Trifluormethyl)benzofuran-2-carbonsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure und N,N-Diethyl-N-(((S)-pyrrolidin-2-yl)methyl)amine statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, zwei Signalsätze) δ 0,90 und 1,05 (beide m, zusammen 6 H); 1,90-2,15 (m, 4 H); 2,20-2,90 (m, 6 H); 3,75, 3,90, und 4,05 (all m, zusammen 2 H); 4,50 und 4,85 (beide m, zusammen 1 H); 7,40-7,60 (m, 2 H); 7,70-7,85 (m, 2 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 10,18 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 369; gefunden: 369.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 71 (allgemeine Vorgehensweise (D))
  • ((S)-2-((Piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-(6-(trifluormethyl)benzofuran-2-yl)methanon
    Figure 01240001
  • 71 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von 6-(Trifluormethyl)benzofuran-2-carbonsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure und 1-(((S)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, zwei Signalsätze) δ 1,20-1,70 (m, 6 H); 1,90-2,20 (m, 4 H); 2,20-2,85 (m, 6 H); 3,60-3,95 und 3,95-4,15 (beide m, zusammen 2 H); 4,55 und 4,85 (beide m, zusammen 1 H); 7,40-7,60 (m, 2 H); 7,65-7,90 (m, 2 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 9,74 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 381; gefunden: 381.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 72 (allgemeine Vorgehensweise (D))
  • ((S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-(6-(trifluormethyl)benzofuran-2-yl)methanon
    Figure 01250001
  • 150 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von 6-(Trifluormethyl)benzofuran-2-carbonsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, zwei Signalsätze) δ 1,70 (m, 4 H); 1,90-2,20 (m, 4 H); 2,20-2,90 (m, 6 H); 3,60-4,10 (m, 2 H); 4,55 und 4,85 (beide m, zusammen 1 H); 7,40-7,60 (m, 2 H); 7,70-7,90 (m, 2 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 9,39 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 367; gefunden: 367.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 73 (allgemeine Vorgehensweise (C))
  • (E)-3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1-((S)-2-((piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 01260001
  • 220 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-4-Chlor-3-(trifluormethyl)zimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure und 1-(((S)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, zwei Signalsätze) δ 1,30-1,70 (m, 6 H); 1,80-2,15 (m, 4 H); 2,15-2,75 (m, 6 H); 3,60 und 3,70 (beide m, zusammen 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,75 und 7,00 (beide d, zusammen 1 H); 7,45-7,70 (m, 3 H); 7,80 und 7,85 (beide s, zusammen 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 10,41 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 401; gefunden: 401.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 74 (allgemeine Vorgehensweise (C))
  • (E)-3-(3-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl)-1-((S)-2-((piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon
    Figure 01270001
  • 210 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-Fluor-5-(trifluormethyl)zimtsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure und 1-(((S)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, zwei Signalsätze) δ 1,25-1,70 (m, 6 H); 1,80-2,15 (m, 4 H); 2,15-2,70 (m, 6 H); 3,60 und 3,70 (beide m, zusammen 2 H); 4,15 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,75 und 7,05 (beide d, zusammen 1 H); 7,20-7,45 (m, 2 H); 7,45-7,70 (m, 2 H).
    HPLC-Verfahren A: Elution bei 9,74 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 385; gefunden: 385.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 75 (allgemeine Vorgehensweise (D))
  • ((S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-(5-(trifluormethyl)benzofuran-2-yl)methanon
    Figure 01280001
  • 210 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von 5-(Trifluormethyl)benzofuran-2-carbonsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, zwei Signalsätze) δ 1.
    HPLC-Verfahren A: Elution bei
    MS: Ber. für [M + H]+:
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 76 (allgemeine Vorgehensweise (D))
  • ((S)-2-(Diethylaminomethyl)pyrrolidin-1-yl)-(5-(trifluormethyl)benzofuran-2-yl)methanon
    Figure 01290001
  • 110 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von 5-(Trifluormethyl)benzofuran-2-carbonsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure und N,N-Diethyl-N-(((S)-pyrrolidin-2-yl)methyl)amin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, zwei Signalsätze, breite Signale) δ 0,80-1,20 (m, 6 H); 1,65 und 2,00 (beide m, zusammen 4 H); 2,20-2,90 (m, 6 H); 3,75, 3,90, und 4,05 (all m, zusammen 2 H); 4,45 und 4,80 (beide m, zusammen 1 H); 7,40-7,70 (m, 3 H); 8,00 (s, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 9,31 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 369; gefunden: 369.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 77 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-1-(((S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(4-(trifluormethyl)phenyl)but-2-en-1-on
    Figure 01300001
  • Schritt 1:
  • (E)-3-(4-(Trifluormethyl)phenyl)but-2-ensäure
    Figure 01300002
  • 2,85 g (E)-3-(4-(Trifluormethyl)phenyl)but-2-ensäure wurden wie für (E)-4-methylsulfonylzimtsäure beschrieben unter Verwendung von 1-(4-(Trifluormethyl)phenyl)ethanon statt 4-(methylsulfonyl)benzaldehyd hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,50 (s, 3 H); 6,20 (s, 1 H); 7,80 (s, 4 H).
  • Schritt 2:
  • 240 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-(4-(Trifluormethyl)phenyl)but-2-ensäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, zwei Signalsätze, breite Signale) δ 1,65-1,85 (m, 4 H); 1,85-2,15 (m, 4 H); 2,35-2,80 (m, 6 H); 2,50 (s, 3 H); 3,40-3,70 (m, 2 H); 4,05 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,25 und 6,50 (beide s, zusammen 1 H); 7,55 (m, 2 H); 7,65 (d, 2 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 10, 43 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 367; gefunden: 367.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 78 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-1-((S)-2-((Piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(4-(trifluormethyl)phenyl)but-2-en-1-on
    Figure 01310001
  • 110 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-(4-(Trifluormethyl)phenyl)but-2-ensäure statt (E)-4-Bromzimtsäure und 1-(((S)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piqperidin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, zwei Signalsätze, breite Signale) δ 1,30-1,65 (m, 6 H); 2,80-2,10 (m, 4 H); 2,15-2,70 (m, 6 H); 2,45 (s, 3 H); 3,40-3,70 (m, 2 H); 4,00 und 4,35 (beide m, zusammen 1 H); 6,25 und 6,50 (beide s, zusammen 1 H); 7,50-7,65 (m, 4 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 10,69 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 381; gefunden: 381.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 79 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(4-(Isobutyl)phenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-on
    Figure 01320001
  • Schritt 1:
  • (E)-3-(4-(Isobutyl)phenyl)but-2-ensäure
    Figure 01330001
  • 0,91 g of (E)-3-(4-(Isobutyl)phenyl)but-2-ensäure wurden wie für (E)-4-Methylsulfonylzimtsäure beschrieben unter Verwendung von 1-(4-(Isopropyl)phenyl)ethanon statt 4-(methylsulfonyl)benzaldehyd hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,90 (d, 6 H); 1,85 (m, 1 H); 2,50 (m, 5 H); 6,10 (s, 1 H); 7,20 (d, 2 H); 7,45 (d, 2 H); 12,15 (br, 1 H).
  • Schritt 2:
  • 250 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-(4-(Isobutyl)phenyl)but-2-ensäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, zwei Signalsätze, breite Signale) δ 0,95 (d, 6 H); 1,65-1,80 (m, 4 H); 1,80-2,15 (m, 5 H); 2,40-2,80 (m, 6 H); 2,45 (s, 3 H); 2,50 (d, 2 H), 3,45-3,60 (m, 2 H); 4,05 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,25 und 6,45 (beide s, zusammen 1 H); 7,15 (d, 2 H); 7,40 (m, 2 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 11,19 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 355; gefunden: 355.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 80 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-3-(4-(Isobutyl)phenyl)-1-((S)-2-((piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-on
    Figure 01340001
  • 130 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-(4-(Isobutyl)phenyl)but-2-ensäure statt (E)-4-Bromzimtsäure und 1-(((S)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, zwei Signalsätze, breite Signale) δ 0,90 (d, 6 H); 1,30-1,65 (m, 6 H); 1,70-2,10 (m, 5 H); 2,10-2,70 (m, 6 H); 2,45 (s, 3 H); 2,50 (d, 2 H); 3,35-3,65 (m, 2 H); 4,05 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,25 und 6,45 (beide s, zusammen 1 H); 7,15 (d, 2 H); 7,35 und 7,45 (beide d, zusammen 2 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 11,63 Min.
    MS: Ber. für [M + H]+: 369; gefunden: 369.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 81 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-1-((S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl)propenon
    Figure 01350001
  • Schritt 1:
  • (E)-3-(4-(1,2,4-Triazol-1-yl)phenyl)acrylsäure
    Figure 01350002
  • 1,9 g (E)-3-(4-(1,2,4-Triazol-1-yl)phenyl)acrylsäure wurden wie für (E)-3-(4-(Methansulfonyloxy)phenyl)acrylsäure beschrieben unter Verwendung von 4-(1,2,4-Triazol-1-yl)benzaldehyd statt Methansulfonsäure-4-formylphenylester hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 6,60 (d, 1 H); 7,65 (d, 1 H); 7,90 (AB, 4 H); 8,30 (s, 1 H); 9,40 (s, 1 H); 12,50 (br, 1 H).
  • Schritt 2:
  • 74 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-(4-(1,2,4-Triazol-1-yl)phenyl)acrylsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, zwei Signalsätze) δ 1,80 (m, 4 H); 1,85-2,20 (m, 4 H); 2,45-2,80 (m, 6 H); 3,60 und 3,70 (beide m, zusammen 2 H); 4,20 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,80 und 6,95 (beide m, zusammen 1 H); 7,70 (m, 5 H); 8,10 (s, 1 H); 8,60 (s, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 2,96 Min.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Beispiel 82 (allgemeine Vorgehensweise (A))
  • (E)-1-((S)-2-((Piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl)propenon
    Figure 01360001
  • 165 mg der Titelverbindung wurden wie für (E)-3-(4-Bromphenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin-1-yl)propenon beschrieben unter Verwendung von (E)-3-(4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl)acrylsäure statt (E)-4-Bromzimtsäure und 1-(((S)-Pyrrolidin-2-yl)methyl)piperidin statt (S)-2-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrrolidin synthetisiert.
    1H-NMR (CDCl3, zwei Signalsätze) δ 1,40 (m, 2 H); 1,55 (m, 4 H); 1,80-2,15 (m, 4 H); 2,15-2,70 (m, 6 H); 3,60 und 3,70 (beide m, zusammen 2 H); 4,20 und 4,40 (beide m, zusammen 1 H); 6,75 und 7,00 (beide d, zusammen 1 H); 7,70 (m, 5 H); 8,10 (s, 1 H); 8,60 (s, 1 H).
    HPLC-Verfahren A: Flution bei 3,15 Min.
  • Die Titelverbindung wurde durch deren Lösen in Ethylacetat (5 ml) in ihr Hydrochloridsalz überführt. Eine 3,2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Das Vermögen der Verbindungen, mit dem Histamin-H3-Rezeptor wechselzuwirken, kann durch die folgenden in-vitro-Bindungsassays bestimmt werden.
  • Bindungsassay I
  • Rattenhirnrinde wird in einem eiskalten Puffer des Typs K-Hepes, 5 mM MgCl2, pH 7,1, homogenisiert. Nach zwei unterschiedlichen Zentrifugationen wird das letzte Pellet in frischem Hepes-Puffer, enthaltend 1 mg/ml Bacitracin, resuspendiert. Aliquote der Membransuspension (400 μg/ml) werden für eine Dauer von 60 Min. bei 25°C mit 30 pM [125I]-Iodproxifan, einem bekannten Histamin-H3-Rezeptor-Antagonisten, und den Testverbindungen mit verschiedenen Konzentrationen inkubiert. Die Inkubation wird durch Verdünnung mit eiskaltem Medium gestoppt, gefolgt von rascher Filtration durch Whatman-GF/B-Filter, die für eine Dauer von 1 Stunde mit 0,5%igem Polyethylenimin vorbehandelt waren. Die auf den Filtern zurück gehaltene Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Autogammazählers des Typs Cobra II gezählt. Die Radioaktivität der Filter ist indirekt proportional zur Bindungsaffinität der getesteten Verbindung. Die Ergebnisse werden durch nicht-lineare Regressionsanalyse analysiert.
  • Bindungsassay II
  • Der H3-Rezeptoragonistligand R-α-Methyl[3H]histamin (RAMHA) wird mit isolierten Rattenhirnrindenzellmembranen bei 25°C für eine Dauer von 1 Stunde inkubiert, gefolgt von einer Filtration des Inkubats durch Whatman-GF/B-Filter. Die auf den Filtern zurück gehaltene Radioaktivität wird unter Verwendung eines Betazählers gemessen.
  • Männliche Wistarratten (150–200 g) werden enthauptet, und die Hirnrinde wird schnell heraus seziert und sofort auf Trockeneis eingefroren. Das Gewebe wird bis zur Membranpräparation bei –80°C gehalten. Während der Membranpräparation wird das Gewebe ständig auf Eis gehalten. Rattenhirnrinde wird in 10 Volumina (G/G) eiskaltem Hepes-Puffer (20 mM Hepes, 5 mM MgCl, pH 7,1 (KOH) + 1 mg/ml Bacitracin) unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Homogenisators für eine Dauer von 30 Sekunden homogenisiert. Dieses Homogenisat wird bei 140 g in 10 Min. zentrifugiert. Der Überstand wird in ein neues Teströhrchen überführt und für eine Dauer von 30 Min. bei 23 000 g zentrifugiert. Das Pellet wird in 5–10 ml Hepes-Puffer resuspendiert, homogenisiert und für eine Dauer von 10 Min. bei 23 000 g zentrifugiert. Dieser kurze Zentrifugationsschritt wird zweimal wiederholt. Nach der letzten Zentrifugation wird das Pellet in 2–4 ml Hepes-Puffer resuspendiert und die Proteinkonzentration bestimmt. Die Membranen werden unter Verwendung von Hepes-Puffer auf eine Proteinkonzentration von 5 mg/ml verdünnt, aliquotiert und bei –80°C bis zur Verwendung aufbewahrt.
  • 50 μl Testverbindung, 100 μl Membran (200 μg/ml), 300 μl Hepes-Puffer und 50 μl R-α-Methyl[3H]histamin (1 nM) werden in einem Teströhrchen gemischt. Die zu testenden Verbindungen werden in DMSO gelöst und in H2O auf die gewünschten Konzentrationen weiter verdünnt. Radioligand und Membrane werden in Hepes-Puffer + 1 mg/ml Bacitracin verdünnt. Das Gemisch wird für eine Dauer von 60 Min. bei 25°C inkubiert. Die Inkubation wird durch Zugabe von 5 ml eiskalter, 0,9%iger NaCl-Lösung beendet, gefolgt von einer raschen Filtration durch Whatman-GFB-Filter, die für eine Dauer von 1 Stunde mit 0,5%igem Polyethylenimin vorbehandelt waren. Die Filter werden mit 2 × 5 ml eiskalter NaCl- Lösung gewaschen. Jedem Filter werden 3 ml eines Szintillations-Cocktails zugesetzt, und die zurück gehaltene Radiaktivität wird mit einem Betazähler des Typs Packard Tri-Carb gezählt.
  • IC50-Werte werden durch nicht-lineare Regressionsanalyse von Bindungskurven (mindestens 6 Punkte) unter Verwendung des Windows-Programms GraphPad Prism, GraphPad Software, USA, berechnet.
  • Bindungsassay III
  • Der Human-H3-Rezeptor wird durch PCR kloniert und in den pcDNA3-Expressionsvektor subkloniert. Zellen, die den H3-Rezeptor stabil exprimieren, werden durch Transfizieren der H3-Expressionsvektoren in HEK293-Zellen und unter Verwendung von G418 zum Selektieren auf H3-Klone gebildet. Die Human-H3-HEK293-Klone werden in DMEM (GIBCO-BRL) mit Glutamax, 10% Kalbsfötenserum, 1% Penicillin/Streptavidin und 1 mg/ml G418 bei 37°C und 5% CO2 kultiviert. Vor dem Ernten werden die zusammenfließenden Zellen mit PBS gespült und mit Versene (Proteinase, GIBCO-BRL) für eine Dauer von etwa 5 Min. inkubiert. Die Zellen werden mit PBS und DMEM gespült, und die Zellsuspension wird in einem Röhrchen aufgefangen und für eine Dauer von 5–10 Min. bei 1500 UpM in einer Megafuge des Typs Heraeus Sepatech Megafuge 1,0 zentrifugiert. Das Pellet wird in 10–20 Vol. Hepes-Puffer (20 mM Hepes, 5 mM MgCl2, pH 7,1 (KOH)) resuspendiert und für eine Dauer von 10–20 Sekunden unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Homogenisators homogenisiert. Das Homogenat wird für eine Dauer von 30 Min. bei 23 000 g zentrifugiert. Das Pellet wird in 5–10 ml Hepes-Puffer resuspendiert, für eine Dauer von 5–10 Sekunden mit dem Ultra-Turrax homogenisiert und für eine Dauer von 10 Min. bei 23 000 g zentrifugiert. Nach diesem Zentrifugationsschritt wird das Membranpellet in 2–4 ml Hepes-Puffer resuspendiert, mit einem Spritzen- oder Teflonhomogenisator homogenisiert und die Proteinkonzentration bestimmt. Die Membranen werden in Hepes-Puffer auf eine Proteinkonzentration von 1–5 mg/ml verdünnt, aliquotiert und bis zur Verwendung bei –80°C gehalten.
  • Aliquote der Membransuspension werden für eine Dauer von 60 Min. bei 25°C mit 30 pM [125I]-Iodproxifan, einer bekannten Verbindung mit hoher Affinität für den H3-Rezeptor, und den Testverbindungen mit verschiedenen Konzentrationen inkubiert. Die Inkubation wird durch Verdünnung mit eiskaltem Medium gestoppt, gefolgt von einer raschen Filtration durch Whatman-GF/B-Filter, die für eine Dauer von 1 Stunde mit 0,5%igem Polyethylenimin vorbehandelt waren. Die auf den Filtern zurück gehaltene Radiaktivität wird unter Verwendung eines Autogammazählers des Typs Cobra II gezählt. Die Radioaktivität ist indirekt proportional zur Bindungsaffinität der getesteten Verbindung. Die Ergebnisse werden durch nicht-lineare Regressionsanalyse analysiert.
  • Beim testen zeigen die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) eine hohe Bindungsaffinität für den Histamin-H3-Rezeptor.
  • Vorzugsweise weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen wie durch einen oder mehrere der Assays bestimmten IC50-Wert von weniger als 10 μM, stärker bevorzugt weniger als 1 μM und noch stärker bevorzugt weniger als 500 nM wie weniger als 100 nM auf.
  • Funktionsassay I
  • Das Vermögen der Verbindungen, mit dem Histamin-H3-Rezeptor als Agonisten, Inversagonisten und/oder Antagonisten wechselzuwirken, wird durch einen invitro-Funktionsassay unter Verwendung von Membranen einer die Human-H3-Rezeptoren exprimierenden HEK293-Zelle bestimmt.
  • Der H3-Rezeptor wird durch PCR kloniert und in den pcDNA3-Expressionsvektor subkloniert. Zellen, die den H3-Rezeptor stabil exprimieren, werden durch Transfizieren der H3-Expressionsvektoren in HEK293-Zellen und unter Verwendung von G418 zum Selektieren auf H2-Klone gebildet. Die Human-H3-HEK293-Klone werden in DMEM (GIBCO-BRL) mit Glutamax, 10% Kalbsfötenserum, 1% Penicillin/Streptavidin und I mg/ml G418 bei 37°C und 5% CO2 kultiviert.
  • Die den H3-Rezeptor exprimierenden Zellen werden einmal mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen und unter Verwendung von Versene (GIBCO-BRL) geerntet. PBS wird zugesetzt, und die Zellen werden für eine Dauer von 5 Min. bei 188 g zentrifugiert. Das Zellpellet wird in Stimulationspuffer auf eine Konzentration von 1 × 106 Zellen/ml resuspendiert. Die cAMP-Akkumulation wird unter Verwendung des cAMP-Assays des Typs Flash Plate® (NENTM Life Science Products) gemessen. Der Assay wird im Algemeinen wie vom Hersteller beschrieben durchgeführt. Kurz gesagt, werden 50 μl Zellsuspension jeder Mulde der Flashplatte, die auch 25 μl 40 μM Isoprenalin zum Stimulieren der cAMP-Bildung und 25 μl Testverbindung (entweder als Agonisten oder Inversagonisten allein oder Agonist und Antagonist in Kombination) enthält, zugesetzt. Der Assay kann im „Agonist-Modus" durchgeführt werden, was bedeutet, dass die Testverbindung in zunehmenden Konzentrationen allein den Zellen zugesetzt und cAMP gemessen wird. Steigt cAMP an ist es ein Inversagonist; verändert sich cAMP nicht, ist es ein neutraler Antagonist; und sinkt cAMP ab, ist es ein Agonist. Der Assay kann auch im „Antagonist-Modus" durchgeführt werden, was bedeutet, dass eine Testverbindung in zunehmenden Konzentrationen zusammen mit zunehmenden Konzentrationen eines bekannten H3-Agonisten (z.B. RAMHA) zugesetzt wird. Ist die Verbindung ein Antagonist, bewirken zunehmende Konzentrationen davon eine Verschiebung nach rechts in den Dosis-Wirkungs-Kurven des H3-Agonisten. Das Endvolumen in jeder Mulde beträgt 100 μl. Testverbindungen werden in DMSO gelöst und in H2O verdünnt. Das Gemisch wird für eine Dauer von 5 Min. geschüttelt und für eine Dauer von 25 Min. bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktion wird mit 100 μl „Nachweis-Mix" pro Mulde gestoppt. Die Platten werden dann mit Kunststoff versie gelt, für eine Dauer von 30 Min. geschüttelt, über Nacht stehen gelassen, und die Radioaktivität wird schließlich im Autogammatopzähler des Typs Cobra II gezählt. EC50-Werte werden durch nicht-lineare Regressionsanalyse von Dosis-Wirkungs-Kurven (mindestens 6 Punkte) unter Verwendung von GraphPadPrism berechnet. Kb-Werte werden durch Schild-Plot-Analyse berechnet.
  • Funktionsassay II
  • Das Vermögen der Verbindungen, den Human H3-Rezeptor als Agonisten, Inversagonisten und/oder Antagonisten zu binden und damit wechselzuwirken, wird durch einen Funktionsassay mit der Bezeichnung [35S]-GTPγS-Assay bestimmt. Der Assay misst die Aktivierung von G-Proteinen durch Katalysieren des Austausches von Guanosin-5'-diphosphat (GDP) durch Guanosin-5'-triphosphat (GTP) an der α-Untereinheit. Die GTP-gebundenen G-Proteine dissoziieren in zwei Untereinheiten, GαGTP und Gβγ, die wiederum intrazelluläre Enzyme und Innenkanäle regulieren. GTP wird durch die Gα-Untereinheit rasch hydrolysiert (GTPasen), und das G-Protein wird deaktiviert und ist für einen neuen GTP-Austauschzyklus bereit. Zum Untersuchen der Funktion der ligandinduzierten Aktivierung des G-Protein-gekuppelten Rezeptors (GPCR) durch eine Zunahme des Guaninnukleotidaustausches an den G-Proteinen wird die Bindung von [35S]-Guanosin-5'-O-(3-thio)triphosphat [35S]-GTPγS, ein nicht-hydrolysiertes Analogon von GTP, bestimmt. Dieser Prozess kann in vitro durch Inkubieren von Zellmembranen, die den G-Protein-gekuppelten Rezeptor H3 mit GDP und [355] GTPγS enthalten, überwacht werden. Zellmembranen werden von CHO-Zellen erhalten, die den Human-H3-Rezeptor stabil exprimieren. Die Zellen werden zweimal in PBS gewaschen, mit PBS+1 mM EDTA, pH 7,4, geerntet und bei 1000 UpM für eine Dauer von 5 Min. zentrifugiert. Das Zellpellet wird in 10 ml eiskaltem Hepes-Puffer (20 mM Hepes, 10 mM EDTA pH 7,4 (NaOH)) unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Homogenisators für eine Dauer von 30 Sekunden homogenisiert und für eine Dauer von 15 Minuten bei 20 000 UpM zentrifugiert. Nach diesem Zentrifugationsschritt wird das Membranpellet in 10 ml eiskaltem Hepes-Puffer (20 mM Hepes, 0,1 mM EDTA pH 7,4 (NaOH)) resuspendiert und wie vorstehend beschrieben homogenisiert. Diese Vorgehensweise, mit Ausnahme des letzten Homogenisierungsschritts, wird zweimal wiederholt, die Proteinkonzentration wird bestimmt, und die Membranen werden auf eine Proteinkonzentration von 2 mg/ml verdünnt, aliquotiert und bis zur Verwendung bei –80°C gehalten.
  • Zum Untersuchen der Gegenwart und der Leistungsfähigkeit eines Inversagonisten/Antagonisten wird der H3-Rezeptoragonistligand R-α-Methylhistamin (RAMHA) zugesetzt. Das Vermögen der Testverbindungen, der Wirkung von RAMHA entgegen zu wirken, wird gemessen. Beim Untersuchen der Wirkung eines Agonisten wird dem Assaymedium kein RAMHA zugesetzt. Die Testverbindung wird im Assaypuffer (20 mM HEPES, 120 mM NaCl, 10 mM MgCl, pH 7,4 (NaOH)) mit verschiedenen Konzentrationen verdünnt, gefolgt von der Zugabe von 10–8 nM RAMHA (nur in dem Falle, in welchem ein Inversagonist/Antagonist untersucht wird), 3 μM GDP, 2,5 μg Membranen, 0,5 mg SPA-Perlen und 0,1 nM [35S]-GTPγS, und für eine Dauer von 2 Stunden durch sanftes Schütteln bei Raumtemperatur inkubiert. Die Platten werden bei 1500 UpM für eine Dauer von 10 Min. zentrifugiert, und die Radioaktivität wird unter Verwendung eines Topzählers gemessen. Die Ergebnisse werden durch nicht-lineare Regression analysiert, und der IC50-Wert wird bestimmt.
  • RAMHA und andere H3-Agonisten stimulieren die Bindung von [35S]-GTPγS an Membranen, die den H3-Rezeptor exprimieren. Im Antagonist/Inversagonist-Test wird das Vermögen von zunehmenden Mengen an Testverbindung, die erhöhte [35S]-GTPγγS-Bindung durch 10–8 M RAMHA zu hemmen, als Abnahme im Radiaktivitätssignal gemessen. Der für einen Antagonisten bestimmte IC50-Wert ist das Vermögen dieser Verbindung, die Wirkung von 10–8M RAMHA um 50% zu hemmen. Im Agonist-Test wird das Vermögen von zunehmenden Mengen an Testverbindung als Zunahme im Radioaktivitätssignal gemessen. Der für einen Agonisten bestimmte EC50-Wert ist das Vermögen dieser Verbindung, das Signal um 50% des maximalen Signals, das durch 10–5 M RAMHA erhalten wird, zu erhöhen.
  • Vorzugsweise weisen die erfindungsgemäßen Antagonisten und Agonisten einen wie durch einen oder mehrere der Assays bestimmten IC50/EC50-Wert von weniger als 10 μM, stärker bevorzugt weniger als 1 μM und noch stärker bevorzugt weniger als 500 nM wie weniger als 100 nM auf.
  • Modell des Zeitplans zur Fütterung von Ratten im offenen Käfig
  • Das Vermögen der vorliegenden Verbindungen, Gewicht zu reduzieren, wird unter Verwendung des in-vivo-Modells des Zeitplans zur Fütterung von Ratten im offenen Käfig bestimmt.
  • Männliche Ratten des Typs Sprague-Dawley (SD) mit einem Alter von etwa 1½ bis 2 Monaten und einem Gewicht von etwa 200–250 g werden von Møllegård Breeding and Research Centre A/S (Dänemark) erworben. Bei ihrer Ankunft lässt man sie für eine Dauer von einigen Tagen akklimatisieren, bevor sie in einzelne offene Kunststoffkäfige gegeben werden. Sie werden nur 7 Stunden lang vormittags von 07,30 bis 14,30 jeden Tag in der Woche an die Gegenwart von Futter (Altromin-Rattenfutterpellets) in ihrem Wohnkäfig gewöhnt. Wasser steht nach Belieben zur Verfügung. Nachdem der Futterverbrauch nach 7 bis 9 Tagen stabilisiert ist, sind die Tiere zur Verwendung bereit.
  • Jedes Tier wird nur einmal verwendet, um Übertragungseffekte zwischen den Behandlungen zu vermeiden. Während den Sitzungen wird die Testverbindung intraperitoneal oder oral 30 Min. vor Beginn der Sitzungen verabreicht. Einer Tiergruppe wird die Testverbindung mit unterschiedlichen Dosen verabreicht, und einer Kontrolltiergruppe wird ein Vehikulum verabreicht. Die Futter- und Wasseraufnahme wird 1, 2 und 3 Stunden nach der Verabreichung überwacht.
  • Jegliche Nebenwirkungen können schnell entdeckt werden (Drehen der Trommeln, buschiges Fell usw.), da die Tiere zum Ermöglichen einer kontinuierlichen Überwachung in durchsichtigen Kunststoffkäfigen gehalten werden.

Claims (40)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (II):
    Figure 01460001
    wobei m 1, 2 oder 3 ist n 0, 1, 2 oder 3 ist, R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl, Halogen und Hydroxy, oder C3-8-Cycloalkyl oder C5-8-Cycloalkenyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl und C1-6-Alkinyl, oder R1 und R2 zusammen eine C3-6-Alkylenbrücke oder eine C3-6-Alkenylenbrücke bilden, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen und Hydroxy, R11 und R12 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, das wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl, Halogen und Hydroxy, oder C3-8-Cycloalkyl oder C5-8-Cycloalkenyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen und Hydroxy,
    Figure 01480001
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 unabhängig • Wasserstoff, Halogen, Cyano, -NR15R16, Hydroxy, Carbamoyl, Carboxy, -CF3, -OCF3, Carboxy, Amidino, Guanidino oder Nitro oder • C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-7-Alkanoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, Di-C1-6-Alkylcarbamoyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkanoyl, C3-8-Cycloalkylcarbamoyl, C3-8-Cycloalkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfonyl-O-, Aryl, Aroyl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Arylthio, Arylsulfanyl, Arylsulfanyl, Heteroaryl, Heteroaroyl oder Heteroaryloxy, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano und -NR15R16 sind, R15 und R16 unabhängig Wasserstoff oder Carbamoyl, C1-6-Alkyl, das wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl, Halogen, Hydroxy, Cyano und Amino, oder C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl, oder R15 und R16 zusammen eine C3-6-Alkylenbrücke oder eine C3-6-Alkenylenbrücke bilden, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen und Hydroxy, oder zwei oder mehr der Reste R3 und R4, R4 und R5, R5 und R6, R6 und R7, R7 und R8, R8 und R9, R9 und R6, und R8 und R10 zusammen eine Brücke bilden, ausgewählt aus -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2CH2O- und C3-5-Alkylen, oder R11 und R3, R11 und R7, oder R11 und R10 zusammen eine Brücke bilden, ausgewählt aus -O-, -S-, -CH2-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -NR13-, -OCH2und -CH2O-, R13 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, das wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl, Halogen, Hydroxy, Cyano und Amino, C3-8-Cycloalkyl oder C5-8-Cycloalkenyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Amino, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl, ist, -Y- -CH2-, -C(=O)-, -NR14-, -O-, -S-, -CH2O-, -OCH2- oder -CH(OH)- ist, R14 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, das wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl, Halogen, Hydroxy, Cyano und Amino, C3-8-Cycloalkyl oder C5-8-Cycloalkenyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano und Amino, ist, R17 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C1-6-Alkinyl ist, R18 und R19 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl sind, sowie jede beliebige diastereomere oder enantiomere oder tautomere Form davon, einschließlich Gemische dieser oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl ist, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl, Halogen und Hydroxy, oder R1 und R2 eine C3-6-Alkylenbrücke oder eine C3-6-Alkenylenbrücke bilden, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen und Hydroxy.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R1 C1-6-Alkyl ist oder R1 und R2 zusammen eine C3-6-Alkylenbrücke oder eine C3-6-Alkenylenbrücke bilden, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen und Hydroxy.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R1 C1-6-Alkyl ist oder R1 und R2 zusammen eine C3-6-Alkylenbrücke bilden, die wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen und Hydroxy.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R1 C1-6-Alkyl ist oder R1 und R2 zusammen eine C4-5-Alkylenebrücke bilden, die wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen und Hydroxy.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R1 C1-6-Alkyl ist oder R1 und R2 zusammen eine C4-5-Alkylenbrücke bilden.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R1 und R2 zusammen eine C4-5-Alkylenbrücke bilden.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R1 und R2 zusammen eine C4-Alkylenbrücke bilden.
  9. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R1 und R2 zusammen eine C5-Alkylenbrücke bilden.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei m 1 ist.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei n 1 oder 2 ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, wobei n 1 ist.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei X
    Figure 01530001
    ist, wobei R3, R4, R5, R6 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei -Y- -O- oder -S- ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, wobei -Y- -O- ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 13, wobei X
    Figure 01540001
    ist, wobei R3, R4, R5, R6 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei R3, R4, R5, R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus • Wasserstoff, Halogen, Cyano, -NR15R16, -CF3, -OCF3 oder Nitro, wobei R15 und R16 wie in Anspruch 1 definiert sind, • C1-6-Alkoxy, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, Aryl, Heteroaryl, C3-8-Cycloalkanoyl, C1-6-Alkylsulfonyl oder C1-6-Alkylsulfonyl-O-, die wahlweise substituiert sein können mit einen oder mehreren Halogenen, oder R4 und R5 zusammen eine -OCH2O-Brücke bilden, oder R11 und R3 zusammen eine Brücke bilden, ausgewählt aus -O- oder -S-.
  18. Verbindung nach Anspruch 17 wobei R3, R4, R5, R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus • Wasserstoff, Halogen, Cyano, -CF3 oder -OCF3 • C1-6-Alkoxy, 1,2,4-Triazolyl, Cyclopropanoyl oder C1-6-Alkylsulfonyl-O-, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Halogenen, oder R4 und R5 zusammen eine -OCH2O-Brücke bilden, oder R11 und R3 zusammen eine Brücke bilden, ausgewählt aus -O- oder -S-.
  19. Verbindung nach Anspruch 18 wobei R3, R4, R5, R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus • Wasserstoff, Halogen, Cyano, -CF3, oder -OCF3 • -O-CH3, 1,2,4-Triazolyl, -O-CH2CH3, oder CH3-Sulfonyl-O-, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Halogenen, oder R11 und R3 zusammen eine Brücke bilden, ausgewählt aus -O- oder -S-.
  20. Verbindung nach Anspruch 19 wobei R3, R4, R5, R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus • Wasserstoff, Halogen, Cyano, -CF3 oder -OCF3, • -O-CH3, -O-CH2CH3 oder CH3-Sulfonyl-O- oder CF3-Sulfonyl-O-, oder R11 und R3 zusammen eine Brücke bilden, ausgewählt aus -O- oder -S-.
  21. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei R11 Wasserstoff ist.
  22. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei R12 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 22, wobei R12 Wasserstoff oder Methyl ist.
  24. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei R1 Wasserstoff ist.
  25. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei R16 Wasserstoff ist.
  26. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, wobei sämtliche Reste R17, R18 und R19 Wasserstoff sind.
  27. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 26 als Arzneimittel.
  28. Arzneimittel umfassend mindestens eines Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 als Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipienten.
  29. Arzneimittel nach Anspruch 28 in Dosierungseinheitsform, umfassend etwa 0,05 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg und besonders bevorzugt etwa 0,5 mg bis etwa 200 mg der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25.
  30. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von mit dem Histamin-H3-Rezeptor verbundenen Störungen.
  31. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Gewichtsreduktion.
  32. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Übergewicht oder Fettsucht.
  33. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Appetitsunterdrückung oder Sättigungsherbeiführung.
  34. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Essstörungen wie Bulimie und Essorgien.
  35. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von IGT.
  36. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes Typ 2.
  37. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verzögerung oder Vorbeugung des Fortschreitens von IGT zu Diabetes Typs 2.
  38. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verzögerung oder Vorbeugung des Fortschreitens von nicht-insulinerforderlicher Diabetes Typ 2 zu insulinerforderlicher Diabetes Typs 2.
  39. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von allergischer Rhinitis, Ulcus oder Magersucht.
  40. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Narkolepsie oder Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom.
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