DE60221283T2

DE60221283T2 - Verwendung von oxindolderivaten zur behandlung von mit demenz in zusammenhang stehenden krankheiten, alzheimer-krankheit und mit glycogensynthasekinase-3 assoziierten leiden

Info

Publication number: DE60221283T2
Application number: DE60221283T
Authority: DE
Inventors: Stefan Berg; Ratan Bhat; Philip AstraZeneca Wilmington EDWARDS; Sven Hellberg
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2002-12-18
Publication date: 2008-03-20
Anticipated expiration: 2022-12-19
Also published as: US20050222181A1; DE60221283D1; AU2002359162A1; WO2003055877A1; EP1458711B1; US7342022B2; JP2010013459A; JP4393197B2; EP1458711A1; ATE367387T1; ES2289171T3; JP2005516961A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I als freie Base oder als Salze davon, pharmazeutische Formulierungen, welche die Verbindungen enthalten, und die Verwendung dieser Verbindungen bei der Therapie. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und neue Zwischenprodukte, die bei deren Herstellung verwendet werden.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Glykogensynthasekinase 3 (GSK3) ist eine Serin/-Threonin-Proteinkinase, die aus zwei Isoformen (a und β) besteht, die von getrennten Genen codiert werden, aber innerhalb der katalytischen Domäne hoch homolog sind. GSK3 wird im zentralen und peripheren Nervensystem stark exprimiert. GSK3 phosphoryliert mehrere Substrate, einschließlich tau, β-Katenin, Glykogensynthase, Pyruvatdehydrogenase und den Elongationsinitiationsfaktor 2b (eIF2b). Insulin und Wachstumsfaktoren aktivieren Proteinkinase B, die GSK3 am Serinrest 9 phosphoryliert und sie inaktiviert.
Demenzen der Alzheimer-Krankheit (AD) und Tauopathien
AD ist durch kognitive Abnahme, cholinerge Dysfunktion und neuronalen Tod, Neurofibrillenbündel und Drusen, die aus β-Amyloidablagerungen bestehen, gekennzeichnet. Die Abfolge dieser Ereignisse bei AD ist ungeklärt, es wird aber angenommen, daß sie zusammenhängen. Glykogensynthasekinase 3β (GSKβ) oder Tau- (τ-) phosphorylierende Kinase phosphoryliert selektiv das Mikrotubulus-assoziierte Protein τ in Neuronen an Stellen, die in AD-Gehirnen hyperphosphoryliert sind. Hyper phosphoryliertes Protein τ besitzt eine geringere Affinität für Mikrotubuli und reichert sich in Form gepaarter helikaler Filamente an, welche die Hauptbestandteile sind, die Neurofibrillenbündel und Neuropilfäden in AD-Gehirnen bilden. Dies führt zu einer Depolymerisation von Mikrotubuli, was Absterben von Axonen und Neuritendystrophie zur Folge hat. Neurofibrillenbündel findet man durchwegs bei Erkrankungen, wie AD, amyotropher Lateralsklerose, Guam-Parkinsondemenz-Komplex, kortikobasaler Degeneration, Dementis Pugilistica und Kopftrauma, Down-Syndrom, postenzephalischem Parkinsonismus, progressiver supranukleärer Lähmung, Niemann-Pick-Krankheit und Pick-Krankheit. Zugabe von β-Amyloid zu primären Hippocampuskulturen führt zu einer Hyperphosphorylierung von τ und einem Zustand ähnlich der gepaarten helikalen Filamente aufgrund der Induktion der GSK3ß-Aktivität, gefolgt von Unterbrechung des axonalen Transports und von neuronalem Tod (Imahori und Uchida, J. Biochem 121:179–188, 1997). GSK3β markiert bevorzugt Neurofibrillenbündel, und es hat sich gezeigt, daß sie in AD-Gehirnen in Vor-Bündel-Neuronen aktiv ist. In Hirngewebe von AD-Patienten sind außerdem die GSK3-Proteinspiegel um 50% erhöht. Zudem phosphoryliert GSK3β die Pyruvatdehydrogenase, ein Schlüsselenzym beim Glykolyseweg, und verhindert die Umwandlung von Pyruvat zu Acetyl-CoA (Hoshi et al., PNAS 93:2719–2723, 1996). Acetyl-CoA ist entscheidend für die Synthese von Acetylcholin, einem Neurotransmitter mit kognitiven Funktionen. Folglich kann eine Hemmung des GSK3β vorteilhafte Wirkungen beim Fortschreiten sowie bei den kognitiven Mängeln in Verbindung mit der Alzheimer-Krankheit und anderen vorstehend erwähnten Erkrankungen besitzen.
Chronische und akute neurodegenerative Erkrankungen
Es hat sich gezeigt, daß die durch Wachstumsfaktor vermittelte Aktivierung des PI3K/Akt-Weges eine Schlüsselrolle beim neuronalen Überleben spielt. Die Aktivierung dieses Weges führt zu einer GSK3β-Hemmung. Jüngere Untersuchungen (Bhat et al., PNAS 97:11074–11079 (2000)) weisen darauf hin, daß die GSK3β-Aktivität in zellulären und Tiermodellen der Neurodegeneration, wie zerebraler Ischämie, oder nach Verarmung an Wachstumsfaktor erhöht ist. Zum Beispiel war die Phosphorylierung von aktiven Zentren bei Neuronen erhöht, die anfällig für Apoptose sind, eine Art des Zelltods, von dem allgemein angenommen wird, daß er bei chronischen und akuten degenerativen Erkrankungen auftritt, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Chorea Huntington und HIV-Demenz, ischämischer Schlaganfall und Kopftrauma. Lithium war bei der Hemmung der Apoptose in Zellen und im Gehirn in Dosierungen neuroprotektiv, die zu einer Hemmung der GSK3β führten. Folglich könnten GSK3β-Inhibitoren zur Abschwächung des Verlaufs neurodegenerativer Erkrankungen nützlich sein.
Bipolarstörungen (BD)
Bipolarstörungen sind durch manische und depressive Episoden gekennzeichnet. Lithium wird aufgrund seiner die Stimmung stabilisierenden Wirkungen zur Behandlung von BD verwendet. Der Nachteil von Lithium ist das schmale therapeutische Fenster und die Gefahr einer Überdosierung, die zu einer Lithiumintoxikation führen kann. Die neuere Entdeckung, daß Lithium GSK3 in therapeutischen Konzentrationen hemmt, hat die Möglichkeit eröffnet, daß dieses Enzym ein Schlüsselziel der Lithiumwirkung im Gehirn darstellt (Stambolic et al., Curr. Biol. 6:1664–1668, 1996; Klein und Melton; PNAS 93:8455–8459, 1996). Die Hemmung der GSK3β kann daher von therapeutischer Bedeutung bei der Behandlung von BD- als auch bei AD-Patienten sein, die an affektiven Störungen leiden.
Schizophrenie
GSK3 ist, insbesondere während der neuronalen Entwicklung, an Signalübertragungskaskaden vieler zellulärer Prozesse beteiligt. Kozlovsky et al. (Am J Psychiatry Mai 2000; 157(5):831–3) entdeckten, daß die GSK3β-Spiegel bei schizophrenen Patienten um 41% niedriger als bei Vergleichsindividuen waren. Diese Studie deutet darauf hin, daß an der Schizophrenie eine Nervenentwicklungspathologie beteiligt ist und daß eine anomale GSK3-Regulation bei der Schizophrenie eine Rolle spielen könnte. Ferner wurde über geringere β-Catenin-Spiegel bei Patienten mit Schizophrenie berichtet (Cotter et al., Neuroreport 9:1379–1383 (1998)).
Diabetes
Insulin stimuliert die Glykogensynthese in den Skelettmuskeln über die Dephosphorylierung und somit die Aktivierung der Glykogensynthase. Unter Ruhebedingungen phosphoryliert und inaktiviert GSK3 die Glykogensynthase über Dephosphorylierung. GSK3 wird auch in Muskeln von Patienten mit Diabetes Typ II überexprimiert (Nikoulina et al., Diabetes Feb. 2000; 49(2):263–71). Eine Hemmung der GSK3 erhöht die Aktivität der Glykogensynthase, wodurch die Spiegel an Glucose durch deren Umwandlung in Glykogen gesenkt werden. Eine Hemmung der GSK3 kann daher von therapeutischer Bedeutung bei der Behandlung von Diabetes Typ I und II sowie diabetischer Neuropathie sein.
Haarausfall
GSK3 phosphoryliert β-Catenin und baut es ab. β-Catenin ist ein Effektor des Keratonin-Syntheseweges. Eine Stabilisierung von β-Catenin kann zu einer Steigerung der Haarentwicklung führen. Mäuse, die aufgrund der Mutation von Stellen, die von GSK3 phosphoryliert. werden, ein stabilisiertes β-Catenin exprimieren, durchlaufen einen Prozeß, der einer De-novo-Haar-Morphogenese ähnelt (Gat et al., Cell 25. Nov. 1998; 95(5):605–14)). Die neuen Follikel bildeten Talgdrüsen und Hautpapillen, die gewöhnlich nur bei der Embryogenese entstehen. Folglich kann eine GSK3-Hemmung eine Behandlung für Kahlheit ermöglichen.
Orale Kontrazeptiva
Vijajaraghavan et al. (Biol Reprod Juni 2000; 62(6):1647–54) berichteten, daß in beweglichen verglichen mit unbeweglichen Spermien viel GSK3 vorliegt. Immunzytochemie deckte auf, daß GSK3 im Flagellum und im vorderen Abschnitt des Spermienkopfes vorhanden ist. Diese Daten deuten darauf hin, daß GSK3 ein Schlüsselelement sein könnte, das einer Beweglichkeitsinitiation in der Epididymis und der Regulation der Funktion reifer Spermien zu Grunde liegt. Inhibitoren der GSK3 könnten als Kontrazeptiva für Männer verwendbar sein.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
WO-A-9742187 und WO-A-9910349 betreffen Verbindungen, die eine inhibierende Wirkung auf VEGF und FGF haben, was bei der Behandlung einer Reihe von Krankheiten einschließlich Krebs und rheumatoider Arthritis von Nutzen ist.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen mit einer selektiven hemmenden Wirkung auf GSK3 sowie guter biologischer Verfügbarkeit.
Die vorliegende Erfindung stellt demgemäß Verbindungen der Formel I:
wobei:
R¹ für Wasserstoff steht;
R² für Carboxy, Fluormethyl, Difluormethyl, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe R⁴X¹ steht,
wobei X¹ für C_2-4-Alkanoyl, CONR⁵R⁶, SO₂NR⁷R⁸ oder SO₂R⁹ steht (wobei R⁵ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl stehen und R⁶, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für C_1-4-Alkyl oder eine Bindung stehen und wobei R⁴ an R⁶, R⁸ und R⁹ gebunden ist); und
R⁴ für NR^AR^B, OR^A, CH(OC_1-6-Alkyl) ₂ oder eine 7gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei diese heterocyclische Gruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann und wobei diese heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkanoyloxy, C_1-3-Alkyl-OH, C_1-3-Alkylphenyl, Carbamoyl, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C_1-4-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C_1-4-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann und diese 7gliedrige heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit einem 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der unabhängig voneinander aus C, N, O oder S ausgewählte Atome enthält, die durch einen Oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Halogen, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy, Cyano, Amino und Nitro substituiert sein können, kondensiert sein kann; oder
R⁴ für eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei diese heterocyclische Gruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann und wobei diese Phenylgruppe bzw. heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-3-Alkyl-OH, C_1-3-Alkylphenyl, Carbamoyl, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C_1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl substituiert sein kann; oder
R⁴ für eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei diese heterocyclische Gruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann und wobei diese Phenylgruppe bzw. heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkanoyloxy, C_1-3-Alkyl-OH, C_1-3-Alkylphenyl, Carbamoyl, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C_1-4-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C_1-4-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann und wobei diese Phenylgruppe oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der unabhängig voneinander aus C, N, O oder S ausgewählte Atome enthält, die durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Halogen, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl, C_3-5-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy, Cyano, Amino und Nitro substituiert sein können, kondensiert sein kann; und
R^A und R^B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Phenyl und Benzyl;
R³ für Hydroxy, Halogen, Nitro, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethyl, C_1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder R¹⁰X² steht, wobei X² für O, CH₂, S, SO, SO₂, NR¹¹CO, CONR¹², SO₂NR¹³, NR¹⁴SO₂ oder NR¹⁵ steht (wobei R¹¹, R¹², R¹³ R¹⁴ und R¹⁵ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) oder X² für eine direkte Bindung steht; und R¹⁰ aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt ist:

1) Wasserstoff oder C_2-5-Alkyl, das durch eine oder mehrere Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Fluor und Amino substituiert sein kann;
2) C_1-5-Alkyl-X³COR¹⁶ (wobei X³ für O oder NR¹⁷ steht (wobei R¹⁷ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R¹⁶ für C_1-3-Alkyl, NR¹⁸R¹⁹ oder OR²⁰ steht (wobei R¹⁸, R¹⁹ und R²⁰ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen));
3) C_1-5-Alkyl-X⁴R²¹ (wobei X⁴ für O, S, SO, SO₂, OCO, NR²²CO, CONR²³, SO₂NR²⁴, NR²⁵SO₂ oder NR²⁶ steht (wobei R²², R²³, R²⁴, R²⁵ und R²⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R²¹ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei diese C_1-3-Alkylgruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C_1-4-Alkoxy substituiert sein kann und wobei diese heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy substituiert sein kann);
4) C_1-5-Alkyl-X⁵-C_1-5-alkyl-X⁶R²⁷ (wobei X⁵ und X⁶ jeweils unabhängig voneinander für O, S, SO, SO₂, NR²⁸CO, CONR²⁹, SO₂NR³⁰, NR³¹SO₂ oder NR³² stehen (wobei R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³¹ und R³² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3y--AlkoxC_2-3-alkyl stehen) und R²⁷ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht);
5) C_1-5-Alkyl-R³³ (wobei R³³ für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei diese C_1-5-Alkylgruppe oder heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_2-4-Alkanoyl und C_1-4-Alkoxy substituiert sein kann);
6) C_2-5-Alkenyl-R³³ (wobei R³³ wie oben definiert ist);
7) C_2-5-Alkinyl-R³³ (wobei R³³ wie oben definiert ist);
8) R³⁴ (wobei R³⁴ für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit eins bis drei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S steht, wobei diese Pyridongruppe, Phenylgruppe oder heterocyclische Gruppe bis zu fünf Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyal koxy, Carboxy, Cyano, CONR³⁵R³⁶ und NR³⁷COR³⁸ tragen kann (wobei R³⁵, R³⁶, R³⁷ und R³⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-3y--AlkoxC_2-3-alkyl stehen));
9) C_1-5-Alkyl-R³⁴ (wobei R³⁴ wie oben definiert ist);
10) C_2-5-Alkenyl-R³⁴ (wobei R³⁴ wie oben definiert ist);
11) C_2-5-Alkinyl-R³⁴ (wobei R³⁴ wie oben definiert ist);
12) C_1-5-Alkyl-X⁷R³³ (wobei X⁷ für O, S, SO, SO₂, NR³⁹CO, CONR⁴⁰, SO₂NR⁴¹, NR⁴²SO₂ oder NR⁴³ steht (wobei R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴² und R⁴³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3y--AlkoxC_2-3-alkyl stehen) und R³⁴ wie oben definiert ist);
13) C_2-5-Alkenyl-X⁸R³⁴ (wobei X⁸ für O, S, SO, SO₂, NR⁴⁴CO, CONR⁴⁵, SO₂NR⁴⁶, NR⁴⁷SO₂ oder NR⁴⁸ steht (wobei R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷ und R⁴⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3y--AlkoxC_2-3-alkyl stehen) und R³⁴ wie oben definiert ist);
14) C_2-5-Alkinyl-X⁹R³⁴ (wobei X⁹ für O, S, SO, SO₂, NR⁴⁹CO, CONR⁵⁰, SO₂NR⁵¹, NR⁵²SO₂ oder NR⁵³ steht (wobei R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹, R⁵² und R⁵³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3y--AlkoxC_2-3-alkyl stehen) und R³⁴ wie oben definiert ist); und
15) C_1-3-Alkyl-X¹⁰-C_1-3-alkyl-R³⁴ (wobei X¹⁰ für O, S, SO, SO₂, NR⁵⁴CO, ONR⁵⁵, SO₂NR⁵⁶, NR⁵⁷SO₂ oder NR⁵⁸ steht (wobei R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶, R⁵⁷ _und R⁵⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3y--AlkoxC_2-3-alkyl stehen) und R³⁴ wie oben definiert ist);
16) R³³ (wobei R³³ wie oben definiert ist); und
17) C_1-3-Alkyl-X¹⁰-C_1-3-alkyl-R³³ (wobei X¹⁰ und R³³ wie oben definiert sind)); n für 1, 2, 3 oder 4 steht; m für 1, 2, 3 oder 4 steht; als freie Base oder Salze davon bereit. Alkyl, Phenyl und Benzyl.

Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht R² für Carboxy.
Gemäß einem dritten Aspekt der Erfindung steht X¹ für CONR⁵R⁶ (wobei R⁵ für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl steht und R⁶ für C_1-4-Alkyl oder eine Bindung steht und wobei R⁴ an R⁶ gebunden ist).
Gemäß noch einem anderen Aspekt der Erfindung steht R⁴ für NR^AR^B, OR^A, CH(O-C_1-6-Alkyl)₂ oder eine 7gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, wobei diese heterocyclische Gruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann und wobei diese heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkanoyloxy, C_1-3-Alkyl-OH, C_1-3-Alkylphenyl, Carbamoyl, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C_1-4-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C_1-4-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann;
R^A und R^B unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl und Phenyl ausgewählt sind.
Gemäß einem weiteren Aspekt steht R⁴ für Phenyl oder eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O und N, wobei diese heterocyclische Gruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann und wobei diese Phenylgruppe oder heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-3-Alkyl-OH, C_1-3-Alkylphenyl, Carbamoyl, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C_1-4-Alkylaminosul fonyl und N,N-Di(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl substituiert sein kann.
Gemäß noch einem anderen Aspekt der Erfindung steht R⁴ für Phenyl oder eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, wobei diese heterocyclische Gruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann und diese Phenylgruppe oder 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert ist mit einem 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, enthaltend Atome unabhängig voneinander ausgewählt aus C, N, O und S, die durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Halogen, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy, Cyano, Amino und Nitro substituiert sein können.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht R³ für R¹⁰X²
wobei X² für O steht; und
R¹⁰ für C_1-5-Alkyl-X⁴R²¹ steht (wobei X⁴ für O oder NR²⁶ steht (wobei R²¹ und R²⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen)); und
m für 1 oder 2 steht.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen mit wenigstens einem R²- und wenigstens einem R³-Substituenten, wobei R³ für einen Ester steht und R² wie oben definiert ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R² in der Position 5 und/oder 6 substituiert ist und R³ in Position 6, 7 und/oder 8 substituiert ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden die folgenden Verbindungen:
3-[7-2-(Methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-cabonsäure-(2-oxoazepan-3-yl)amid,
2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-[3-(methylphenylamino)propyl]amid,
2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-[3-(1-hydroxyethyl)phenyl]amid,
2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-(4-cyclohexylphenyl)amid,
2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-(4,4-diethoxybutyl)amid,
2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-(1H-benzimidazol-2-ylmethyl)amid,
2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-[2-(5-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amid,
2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-4-sulfamylbenzylamid,
2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-(1-benzylpiperidin-4-yl)amid
als freie Base oder Salze davon bereitgestellt.
Nachstehend sind Definitionen verschiedener Begriffe aufgelistet, die in der Beschreibung und den Ansprüchen zur Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Um Zweifel auszuschließen, sollte selbstverständlich sein, daß wenn in dieser Beschreibung eine Gruppe als "wie hier vorstehend definiert" oder "hier vorstehend definiert" charakterisiert wird, die besagte Gruppe die erste auftretende und weiteste Definition sowie jede und alle der bevorzugten Definitionen dieser Gruppe umfaßt.
Um Zweifel auszuschließen, sollte selbstverständlich sein, daß in dieser Beschreibung "C_1-6" eine Kohlenstoffgruppe bedeutet, die 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome enthält.
Wenn nicht anders angegeben, umfaßt in dieser Beschreibung der Begriff "Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen. C_1-6-Alkyl kann Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, t-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl oder i-Hexyl sein.
Wenn nicht anders angegeben, umfaßt in dieser Beschreibung der Begriff "C_3-6-Cycloalkyl" Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Der Begriff "Alkoxy", wie hier verwendet, beinhaltet, wenn nicht anders angegeben, "Alkyl"-O-Gruppen, in denen "Alkyl" wie hier vorstehend definiert ist. C_1-6-Alkoxy kann Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy, n-Pentyloxy, i-Pentyloxy, t-Pentyloxy, neo-Pentyloxy, n-Hexyloxy oder i-Hexyloxy sein.
Der Begriff "Alkanoyl", wie hier verwendet, beinhaltet, wenn nicht anders angegeben, Formyl und AlkylC=O-Gruppen, in denen "Alkyl" wie hier vorstehend definiert ist, zum Beispiel ist C₂-Alkanoyl Ethanoyl und bezieht sich auf CH₃C=O, C₁-Alkanoyl ist Formyl und steht für CHO.
In dieser Beschreibung umfaßt, wenn nicht anders angegeben, der Begriff "Alkenyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkenylgruppen, aber Bezugnahmen auf einzelne Alkenylgruppen, wie 2-Butenyl, sind nur für die geradkettige Version spezifisch. Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff "Alkenyl" vorteilhafterweise auf Ketten mit 2 bis 5 Kohlen stoffatomen, vorzugsweise 3 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Wenn nicht anders angegeben, umfaßt in dieser Beschreibung der Begriff "Alkinyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkinylgruppen, aber Bezugnahmen auf einzelne Alkinylgruppen, wie 2-Butinyl, sind nur für die geradkettige Version spezifisch. Wenn nicht anderweitig angegeben, bezieht sich der Begriff "Alkinyl" vorteilhafterweise auf Ketten mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 4 Kohlenstoffatomen. Wenn nicht anders angegeben, kann es sich in dieser Beschreibung bei dem Begriff "Bindung" um eine gesättigte oder ungesättigte Bindung handeln. Wenn nicht anders angegeben, umfaßt in dieser Beschreibung der Begriff "5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, wobei diese heterocyclische Gruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann" und "7gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, wobei diese heterocyclische Gruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann" sowohl heteroaromatische Ringe als auch gesättigte heterocyclische Ringe. Beispiele für solche heterocyclischen Gruppen schließen Furyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxa-azepanyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thienyl, Imidazolyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Piperidonyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydropyranyl oder Thiomorpholinyl ein, jedoch ist diese Aufzählung nicht einschränkend.
Wenn nicht anders angegeben, kann es sich in dieser Beschreibung bei dem Begriff "5- oder 6gliedriger gesättigter oder ungesättigter Ring mit Atomen ausgewählt aus C, N, O oder S" um Furyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thienyl, Imidazolyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Piperidonyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydropyranyl, Thiomorpholinyl, Phenyl, Cyclohexyl oder Cyclopentyl handeln, jedoch ist diese Aufzählung nicht einschränkend. Wenn nicht anders angegeben, kann es sich in dieser Beschreibung bei dem Begriff "5- oder 6gliedrige gesät tigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N" um Imidazolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl oder Thiomorpholinyl handeln, jedoch ist diese Aufzählung nicht einschränkend. Wenn nicht anders angegeben, kann es sich in dieser Beschreibung bei dem Begriff "5- oder 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S" um Furyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Thiazolyl oder Thienyl handeln, jedoch ist diese Aufzählung nicht einschränkend.
Wenn nicht anderweitig angegeben, kann in dieser Beschreibung der Begriff Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod stehen.
Um Zweifel auszuschließen, sollte selbstverständlich sein, daß, wenn X² beispielsweise für eine Gruppe der Formel NR¹¹CO steht, das Stickstoffatom, das die R¹¹-Gruppe trägt, an den Chinazolinring gebunden ist und die Carbonylgruppe (CO) an R¹⁰ gebunden ist, wohingegen, wenn X² zum Beispiel für eine Gruppe der Formel CONR¹² steht, die Carbonylgruppe an den Chinazolinring gebunden ist und das Stickstoffatom, das die R¹²-Gruppe trägt, an R¹⁰ gebunden ist. Eine ähnliche Übereinkunft gilt für die anderen zweiatomigen X²-Verknüpfungsgruppen wie NR¹⁴SO₂ und SO₂NR¹³. Wenn X² für NR¹⁵ steht, ist es das Stickstoffatom, das die R¹⁵-Gruppe trägt, das an den Chinazolinring und an R¹⁰ gebunden ist. Eine ähnliche Übereinkunft gilt für andere Gruppen. Ferner sollte selbstverständlich sein, daß, wenn X² für NR¹⁵ steht und R¹⁵ für C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht, die C_2-3-Alkyleinheit an das Stickstoffatom von X² gebunden ist, und eine analoge Übereinkunft gilt für andere Gruppen. Um Zweifel auszuschließen, sollte selbstverständlich sein, daß bei einer Verbindung der Formel I, wenn R¹⁰ zum Beispiel für eine Gruppe der Formel C_1-5-Alkyl-X¹⁰-C_1-5-Alkyl-R³⁴ steht, die endständige C_1-5-Alkyleinheit an X¹⁰ gebunden ist, und ebenso, wenn zum Beispiel R¹⁰ für eine Gruppe der Formel C_2-5-Alkenyl-R³⁴ steht, die endständige C_2-5-Alkenyleinheit an X² gebunden ist, und eine analoge Übereinkunft gilt für andere Gruppen. Um Zweifel auszuschließen, sollte selbstverständlich sein, daß, wenn R³⁴ einen C_1-4-Aminoalkylsubstituenten trägt, die C_1-4-Alkyleinheit an R³⁴ gebunden ist, wohingegen, wenn R³⁴ einen C_1-4-Alkylaminosubstituenten trägt, die Aminoeinheit an R³⁹ gebunden ist, und eine analoge Übereinkunft gilt für andere Gruppen.
Um Zweifel auszuschließen, sollte selbstverständlich sein, daß, wenn X¹ für C_2-4-Alkanoyl steht, die Carbonyleinheit an die heteroaromatischen Oxindolgruppe gebunden ist und die Alkyleinheit an R⁴ gebunden ist, und eine analoge Übereinkunft gilt für andere Gruppen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel I, wie hierin vorstehend definiert, ebenso wie deren Salze. Salze für die Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen sind pharmazeutisch annehmbare Salze, aber andere Salze können zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen geeignet sein. Sowohl organische als auch anorganische Säuren können eingesetzt werden, um nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen.
Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz der erfindungsgemäßen Verbindungen ist zum Beispiel ein Säureadditionssalz beispielsweise einer anorganischen oder organischen Säure. Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz der erfindungsgemäßen Verbindungen ist darüber hinaus ein Alkalisalz, ein Erdalkalisalz oder ein Salz mit einer organischen Base.
Einige Verbindungen der Formel I können chirale Zentren und/oder geometrische isomere Zentren (E- und Z-Isomere) aufweisen, und es sollte selbstverständlich sein, daß die Erfindung alle diese optischen, diastereoisomeren und geometrischen Isomere umfaßt.
Die Erfindung betrifft auch jede und alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I.
Herstellungsverfahren
Zwischenprodukte
Die zur Herstellung einer Verbindung der Formel I als freie Base oder Salze davon verwendeten Zwischenprodukte lassen sich nach einem beliebigen Verfahren darstellen, von dem bekannt ist, daß es sich für die Herstellung chemisch verwandter Verbindungen anwenden läßt. Solche Verfahren schließen zum Beispiel die in der PCT-Anmeldung WO 97/42187 erläuterten ein.
Verfahren zur Herstellung der Endprodukte
Eine andere Aufgabe der Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I, Ib und Ic. In Verfahren A wird die Herstellung von Verbindungen der Formel Ib beschrieben, in denen R² für Carboxy steht, wobei man
Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel Ia, in welcher R² für C_1-6-Alkoxycarbonyl steht und R¹, R³, m und n wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, zu einer Verbindung der Formel Ib, in welcher R² für Carboxy steht und R¹, R³, m und n wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, kann unter sauren Bedingungen unter Verwendung von Säuren wie H₂SO₄, HCl oder HBr in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Wasser, Ethanol, Methanol oder Mischungen davon bei einer Temperatur zwischen +20°C und +100°C oder unter basischen Bedingungen unter Verwendung von Basen wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Wasser, Ethanol, Methanol oder Mischungen davon bei einer Temperatur zwischen +20°C und +100°C erfolgen.
In Verfahren B wird die Herstellung von Verbindungen der Formel Ic, in welchen R² für R⁴X¹ steht, beschrieben, wobei man
Die Amidierung einer Verbindung der Formel Ib, in welcher R² für Carboxy steht und R¹, R³, m und n wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, zur Gewinnung einer Verbindung der Formel Ic, in welcher R² für R⁴X¹ steht und X¹ für CONR⁵R⁶ steht und R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, m und n wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, kann erfolgen, indem man eine Verbindung der Formel Ib, in welcher R² für Carboxy steht, aktiviert, indem man die Verbindung mit Kupplingsreagentien, zum Beispiel 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat oder Hydroxybenzimidazol, 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat, 1,1'-Carbonyldiimidazol oder O-(7-Aza- benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat behandelt, oder indem man ein Acylhalogenidreagens anwendet, zum Beispiel Cyanurchlorid, Oxalylchlorid, Thionylchlorid oder Bromtrispyrrolidinphosphoniumhexafluorphosphat, gefolgt von der Behandlung mit dem entsprechenden Amin in Anwesenheit oder Abwesenheit von N,N-Dimethylaminopyridin in einem geeigneten Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, N-Methylpyrrolidon, Methylenchlorid oder Chloroform bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0°C und +80°C.
Alternativ dazu lassen sich die Verbindungen der Formel I durch Verfahren C darstellen, bei dem man
eine Verbindung der Formel 11, in welcher L¹ für eine Abgangsgruppe wie SCH₃ oder ein Halogen, zum Beispiel Chlor oder Brom, steht und R³ und m wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III, in welcher R¹, R² und n wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, umsetzt.
Die Umsetzung des Verfahrens läßt sich in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Toluol oder einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid durchführen, und die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von +10 bis +150°C, vorzugsweise im Bereich von +20 bis +90°C, durchgeführt.
Die Umsetzung erfolgt vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base. Bei einer solchen Base kann es sich um eine organische Aminbase wie Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, Tetramethylguanidin, ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -hydroxid wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid handeln. Alternativ dazu handelt es sich bei der Base um ein Alkalihydrid wie Natriumhydrid, oder ein Alkali- oder Erdalkaliamid wie Natriumamid, wie Natrium-bis-(trimethylsilyl)amid, Kaliumamid oder Kalium-bis- (trimethylsilyl)amid.
Will man das Säuresalz darstellen, so kann man die freie Base unter Anwendung einer herkömmlichen Vorschrift mit einer Säure behandeln.
Beispiele
Die Erfindung wird nun durch die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H- indol-5-carbonsäuremethylester
Natriumhydrid (58 mg, 1,45 mmol, 60% in Öl) wurde mit Petrolether gewaschen (3 × 5 ml) und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Tetrahydrofuran (3 ml) suspendiert und mit 2-Oxo-5-indolincarbonsäuremethylester (140 mg, 0,73 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) und N-Methylpyrrolidinon (2 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 4-Chlor-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin (183 mg, 0,77 mmol, beschrieben in WO 97/42187 ) in Tetrahydrofuran (2 ml) und N-Methylpyrrolidinon (1 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und 1 M Salzsäure wurde zugegeben. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und über Nacht bei 40°C im Vakuum getrocknet, wodurch man 150 mg (99% Ausbeute) an der Titelverbindung als einen orangefarbenen Feststoff erhielt: MS (AP+) m/z 394,2 (M⁺+ 1).
Beispiel 2
2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-y1]-1H-indol-5-carbonsäure
Eine Mischung von 2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäuremethylester (5,15 g, 13,1 mmol), Methanol (100 ml) und Wasser (50 ml) wurde mit Natronlauge (92 ml, 1 M) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 40°C gerührt. Das Methanol wurde im Vakuum abgezogen und die basische wäßrige Schicht wurde mit 1 M Salzsäure angesäuert und 30 min gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Salzsäure (50 ml, 1 M) und Wasser (2 × 50 ml) gewaschen und über Nacht bei 50°C im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde über Nacht bei Raumtemperatur in Methanol gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, wodurch man 4,23 g (85% Ausbeute) an der Titelverbindung als einen orangefarbenen Feststoff erhielt: MS (AP+) m/z 380,3 (M⁺+ 1).
Beispiele 3–11
Allgemeines Verfahren A
Stammlösung A wurde hergestellt, indem man 2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure (2,0 g), (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (2,2 g) und Hydroxybenzimidazol (1,54 g) in N-Methylpyrrolidinon (160 ml) löste. Stammlösung B wurde hergestellt, indem man N,N-Dimethylaminopyridin (2,8 g) in N-Methylpyrrolidinon (40 ml) löste.
Die Amidierungsreaktion wurde durchgeführt, indem man Lösung A (8 ml, entspricht 2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure: 100 mg, 0,26 mmol, 1 Äq.; (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid: 110 mg, 0,51 mmol, 2,2 Äq.; Hydroxybenzimidazol: 77 mg, 0,57 mmol, 2,2 Äq.) in ein Reaktionsgefäß gab, das das gewünschte Amin (0,4 mmol, 1,5 Äq.) enthielt. Lösung B (2 ml, entpricht N,N-Dimethylaminopyridin: 140 mg, 1,14 mmol, 4,4 Äq.) wurde zugesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man das Rohprodukt erhielt.
Beispiel 3
3-[7-(2-Methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-carbonsäure-(2-oxoazepan-3-yl)amid
Die Umsetzung wurde wie in Verfahren A beschrieben unter Verwendung von (3S)-3-Aminoazepan-2-on (50 mg, 0,40 mmol) durchgeführt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril verrieben, wodurch man 109 mg (86 % Ausbeute) an Titelverbindung erhielt: MS (AP+) m/z 490,3 (M⁺+ 1).
Beispiel 4
2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure[3-(methylphenylamino)propyl]amid
Die Umsetzung wurde wie in Verfahren A beschrieben unter Verwendung von N-(3-Aminopropyl)-N-methylanilin (0,07 ml, 0,395 mmol) durchgeführt. Das Rohprodukt wurde mit Essigsäureethylester verrieben. Der Feststoff wurde dekantiert und mit Methanol gewaschen, wodurch man 35 mg (26 % Ausbeute) an Titelverbindung erhielt: MS (AP+) m/z 526,3 (M⁺+ 1).
Beispiel 5
2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-[3-(1-hydroxyethyl)phenyl]amidhydro chlorid
Die Umsetzung wurde wie in Verfahren A beschrieben unter Verwendung von 3-(1-Hydroxyethyl)anilin (55 mg, 0,395 mmol) durchgeführt. Das Rohprodukt wurde mit Salzsäure (1 M) verrieben, wodurch man 71 mg (55 % Ausbeute) an Titelverbindung erhielt: MS (AP+) m/z 499,2 (M⁺+ 1).
Beispiel 6
2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-(1H-benzimidazol-2-ylmethyl)amid
Die Umsetzung wurde wie in Verfahren A beschrieben unter Verwendung von 2-(Aminomethyl)benzimidazoldihydrochlorid (88 mg, 0,395 mmol) durchgeführt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril verrieben, wodurch man 28 mg (21 % Ausbeute) an Titelverbindung erhielt: MS (AP+) m/z 509,3 (M⁺+ 1).
Beispiel 7
2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-(4-cyclohexylphenyl)amidhydrochlorid
Die Umsetzung wurde wie in Verfahren A beschrieben unter Verwendung von 4-Cyclohexylanilin (69 mg, 0,395 mmol) durchgeführt. Das Rohprodukt wurde mit Salzsäure (1 M) verrieben, wodurch man 110 mg (79 % Ausbeute) an Titelverbindung erhielt: MS (AP+) m/z 537,3 (M⁺+ 1).
Beispiel 8
2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-[2-(5-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]-amidhydrochlorid.
Die Umsetzung wurde wie in Verfahren A beschrieben unter Verwendung von 5-Methyltryptaminhydrochlorid (83 mg, 0,395 mmol) durchgeführt. Das Rohprodukt wurde mit Salzsäure (1 M) verrieben, wodurch man 101 mg (73 % Ausbeute) an Titelverbindung erhielt: MS (AP+) m/z 536,2 (M⁺+ 1).
Beispiel 9
2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-4-sulfamoylbenzylamid
Die Umsetzung wurde wie in Verfahren A beschrieben unter Verwendung von 4-(Aminomethyl)bensensulfonamidhydrochlorid (0,06 ml, 0,395 mmol) durchgeführt. Das Rohprodukt wurde mit Methanol verrieben und der Feststoff wurde aus heißem Methanol umkristallisiert, wodurch man 72 mg (51 % Ausbeute) an Titelverbindung erhielt: MS (AP+) m/z 548,3 (M⁺+ 1).
Beispiel 10
2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-(4,4-diethoxybutyl)amid
Die Umsetzung wurde wie in Verfahren A beschrieben unter Verwendung von 4,4-Diethoxybutylamin (0,07 ml, 0,395 mmol) durchgeführt. Das Rohprodukt wurde mit Aceton gewaschen und der Feststoff wurde mit heißem Methanol verrieben, wodurch man 10 mg (7,4 % Ausbeute) an Titelverbindung erhielt: MS (AP+) m/z 523,3 (M⁺+ 1).
Beispiel 11
2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-(1-bensylpiperidin-4-yl)amidhydrochlorid
Die Umsetzung wurde wie in Verfahren A beschrieben unter Verwendung von Benzyl-4-piperidylamin (0,08 ml, 0,395 mmol) durchgeführt. Das Rohprodukt wurde mit Aceton verrieben. Der gebildete Feststoff wurde in Salzsäure (1 M) gerührt, filtriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man 39 mg (27 % Ausbeute) an Titelverbindung erhielt: MS (AP+) m/z 552,4 (M⁺+ 1).
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I als freie Base oder Salze davon umfaßt, zur Verwendung bei der Vorbeugung und/oder Behandlung von mit Demenz zusammenhängenden Erkrankungen, Alzheimer-Krankheit und Leiden, die mit Glykogensynthasekinase-3 zusammenhängen und anderen, nachstehend aufgeführten Leiden bereitgestellt.
Die Zusammensetzung kann in einer Form vorliegen, die geeignet ist zur oralen Verabreichung, zum Beispiel als Tablette, Pille, Sirup, Pulver, Granulat oder Kapsel, zur parenteralen Injektion (einschließlich intravenös, subkutan, intramuskulär, intravaskulär oder Infusion) als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, zur topischen Verabreichung als Salbe, Pflaster oder Creme oder zur rektalen Verabreichung als Zäpfchen.
Im Allgemeinen können die vorstehenden Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Verwendung pharmazeutischer Träger oder Verdünnungsmittel hergestellt werden. Geeignete tägliche Dosen der Verbindungen der Formel I bei der Behandlung eines Säugetiers, einschließlich des Menschen, sind etwa 0,01 bis 250 mg/kg Körpergewicht bei peroraler Verabreichung und etwa 0,001 bis 250 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Verabreichung. Die übliche Tagesdosis der Wirkstoffe schwankt innerhalb eines breiten Bereichs und hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie der zugehörigen Indikation, dem Verabreichungsweg, dem Alter, Gewicht und Geschlecht des Patienten, und kann von einem Arzt bestimmt werden.
Medizinische Verwendung
Es wurde überraschenderweise entdeckt, daß die in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen als freie Base oder Salze davon zur Therapie verwendbar sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Hemmung der Glykogensynthasekinase-3 (GSK3). Dementsprechend wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Zuständen verwendbar sind, die mit der Aktivität der Glykogensynthasekinase-3 zusammenhängen, d.h. die Verbindungen können dazu verwendet werden, eine hemmende Wirkung auf die GSK3 bei Säugern, einschließlich Mensch, zu erzeugen, die einer solchen Vorbeugung und/oder Behandlung bedürfen.
GSK-3 wird im zentralen und peripheren Nervensystem und in anderen Geweben stark exprimiert. Folglich wird erwartet, daß erfindungsgemäße Verbindungen sich zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Zuständen eignen, die mit der Glykogensynthasekinase-3 im zentralen und peripheren Nervensystem zusammenhängen. Insbesondere wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Herstellung eines Medikamentes zur Vorbeugung und/oder Behandlung von mit Demenz zusammenhängenden Erkrankungen und Alzheimer-Krankheit geeignet sind. Die mit Demenz zusammenhängenden Erkrankungen sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus frontotemporaler Demenz des Parkinsontyps, Guam-Parkinsondemenz-Komplex, HIV-Demenz, von Neurofibrillenbündeln (neurofibrillary tangles) begleiteten Pathologien, Prädemenz-Zuständen, vaskulärer Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen, frontotemporaler Demenz und Dementier Pugilistica besteht. Von den erfindungsgemäßen Verbindungen wird auch erwartet, daß sie für die Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und/oder Behandlung von amyotropher Lateralsklerose, kortikobasaler Degeneration, Down-Syndrom, Chores Huntington, Parkinson-Krankheit, postenzephalischem Parkinsonismus, progressiver supranukleärer Lähmung, Pick-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit, Schlaganfall, Kopftrauma und anderen chronischen neurodegenerativen Erkrankungen, Bipolarerkrankung, affektiven Störungen, Depression, Schizophrenie, kognitiven Störungen, Haarausfall und zur kontrazeptiven Medikation geeignet sind.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen wird weiter erwartet, daß sie für die Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und/oder Behandlung von schwacher kognitiver Störung, altersbedingter Gedächtnisstörung, altersbedingter kognitiver Abnahme, kognitiver Störung ohne Demenz, schwacher kognitiver Abnahme, schwacher neurokognitiver Abnahme, Vergeßlichkeit im hohen Alter, Gedächtnisstörung und kognitiver Störung und androgenetischer Alopezie geeignet sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer wie oben definierten Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikamentes zur Prävention und/oder Behandlung von mit Glykogensynthasekinase-3 zusammenhängenden Leiden.
Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung umfaßt der Begriff "Therapie" auch "Prävention", wenn nicht speziell anders angegeben. Die Begriffe "therapeutisch" und "zur Therapie sollen dementsprechend verstanden werden.
Die Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Prävention und/oder Behandlung von mit Demenz zusammenhängenden Erkrankungen, Alzheimer-Krankheit und Zu ständen, die mit Glykogensynthasekinase-3 in Verbindung stehen, sowie anderen vorstehend aufgeführten Zuständen bereit, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer wie oben definierten Verbindung der Formel I an ein einer solchen Prävention und/oder Behandlung bedürftiges Säugetier einschließlich des Menschen verabreicht.
Nicht-medizinische Verwendung
Zusätzlich zu ihrer Verwendung in der therapeutischen Medizin sind die Verbindungen der Formel I als freie Base oder Salze davon als pharmakologische Werkzeuge bei der Entwicklung und Standardisierung von In-vitro- und In-vivo-Testsystemen zur Untersuchung der Wirkungen von Inhibitoren einer mit GSK3 zusammenhängenden Aktivität in Labortieren, wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen, als Teil der Forschung nach neuen Therapeutika geeignet.
Pharmakologie
Bestimmung der ATP-Konkurrenz im Scintillation-Proximity-GSK3β-Assay
GSK3β-Scintillation-Proximity-Assay
Die Konkurrenzexperimente wurden in Doppelansätzen mit 10 verschiedenen Konzentrationen der Inhibitoren in Mikrotiterplatten mit durchsichtigem Boden (Wallac, Finnland) durchgeführt. Ein biotinyliertes Peptidsubstrat, Biotin-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO₃H₂)-Pro-Gln-Leu (AstraZeneca, Lund), wurde in einer Endkonzentration von 1 μM in einen Assaypuffer gegeben, der 1 mU rekombinante humane GSK3β (Universität Dundee, GB), 12 mM Morpholinpropansulfonsäure (MOPS), pH 7,0, 0,3 mM EDTA, 0,01% β-Mercaptoethanol, 0,004% Brij 35 (ein natürliches Detergenz), 0,5% Glycerin und 0,5 μg BSA/25 μl enthielt. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von 0,04 μCi [γ-³³P]ATP (Amersham, GB) und unmarkiertem ATP in einer Endkonzentration von 1 μM und einem Assayvolumen von 25 μl gestartet. Nach einer 20-minütigen Inkubation bei Raumtemperatur wurden die Umsetzungen jeweils durch Zugabe von 25 μl Stopplösung beendet, die 5 mM EDTA, 50 μM ATP, 0,1% Triton X-100 und 0,25 mg mit Streptavidin beschichtete Scintillation-Proximity-Assay- (SPA-) Kugeln (Amersham, GB) enthielt. Nach 6 Stunden wurde die Radioaktivität in einem Flüssigszintillationszähler (1450 MicroBeta Trilux, Wallac) bestimmt. Die Hemmkurven wurden mittels nicht-linearer Regression unter Verwendung von GraphPad Prism, USA, ausgewertet.
Der Km-Wert von ATP für GSK3β, der zur Berechnung der Hemmkonstanten (K_i) der verschiedenen Verbindungen verwendet wurde, betrug 20 μM.
Die folgenden Abkürzungen wurden verwendet:

ATP Adenosintriphosphat

BSA Rinderserumalbumin

EDTA Ethylendiamintetraessigsäure

GSK3 Glykogensynthasekinase 3

MOPS Morpholinpropansulfonsäure

SPA Scintillation Proximity Assay
Ergebnisse
Übliche K_i-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 10000 nM.
Weitere Werte für K_i liegen im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 1000 nM. Weitere Werte für K_i liegen im Bereich von etwa 0,001 nM bis etwa 300 nM.

Claims

Verbindungen der Formel I
wobei: R¹ für Wasserstoff steht; R² für Carboxy, Fluormethyl, Difluormethyl, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe R⁴X¹ steht, wobei X¹ für C_2-4-Alkanoyl, CONR⁵R⁶, SO₂NR⁷R⁸ oder SO₂R⁹ steht (wobei R⁵ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl stehen und R⁶, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für C_1-4-Alkyl oder eine Bindung stehen und wobei R⁴ an R⁶, R⁸ und R⁹ gebunden ist); und R⁴ für NR^AR^B, OR^A, CH(OC_1-6-Alkyl)₂ oder eine 7gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei diese heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkanoyloxy, C_1-3-Alkyl-OH, C_1-3-Alkylphenyl, Carbamoyl, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C_1-4-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C_1-4-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann und diese 7gliedrige heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit einem 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der unabhängig voneinander aus C, N, O oder S ausgewählte Atome enthält, die durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Halogen, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy, Cyano, Amino und Nitro substituiert sein können, kondensiert sein kann; oder R⁴ für eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei diese heterocyclische Gruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann und wobei diese Phenylgruppe bzw. heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-3-Alkyl-OH, C_1-3-Alkylphenyl, Carbamoyl, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C_1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C₁₄-alkyl)aminosulfonyl substituiert sein kann; oder R⁴ für eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei diese heterocyclische Gruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann und wobei diese Phenylgruppe bzw. heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkanoyloxy, C_1-3-Alkyl-OH, C_1-3-Alkylphenyl, Carbamoyl, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C_1-4-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C_1-4-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann und wobei diese Phenylgruppe oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der unabhängig voneinander aus C, N, O oder S ausgewählte Atome enthält, die durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Halogen, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy, Cyano, Amino und Nitro substituiert sein können, kondensiert sein kann; und R^A und R^B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Phenyl und Benzyl; R³ für Hydroxy, Halogen, Nitro, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethyl, C_1-3-Alkyl, Cyano, Amino oder R¹⁰X² steht, wobei X² für O, CH₂, S, SO, SO₂, NR¹¹CO, CONR¹², SO₂NR¹³, NR¹⁴SO₂ oder NR¹⁵ steht (wobei R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) oder X² für eine direkte Bindung steht; und R¹⁰ aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt ist: 1) Wasserstoff oder C_2-5-Alkyl, das durch eine oder mehrere Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Fluor und Amino substituiert sein kann; 2) C_1-5-Alkyl-X³COR¹⁶ (wobei X³ für O oder NR¹⁷ steht (wobei R¹⁷ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C₁₃-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R¹⁶ für C_1-3-Alkyl, NR¹⁸R¹⁹ oder OR²⁰ steht (wobei R¹⁸, R¹⁹ und R²⁰ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen)); 3) C_1-5-Alkyl-X⁴R²¹ (wobei X⁴ für O, S, SO, SO₂, OCO, NR²²CO, CONR²³, SO₂NR²⁴, NR²⁵SO₂ oder NR²⁶ steht (wobei R²², R²³, R²⁴, R²⁵ und R²⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3- Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R²¹ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei diese C_1-3-Alkylgruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C_1-4-Alkoxy substituiert sein kann und wobei diese heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy substituiert sein kann); 4) C_1-5-Alkyl-X⁵-C_1-5-alkyl-X⁶R²⁷ (wobei X⁵ und X⁶ jeweils unabhängig voneinander für O, S, SO, SO₂, NR²⁸CO, CONR²⁹, SO₂NR³⁰, NR³¹SO₂ oder NR³² stehen (wobei R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³¹ und R³² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R²⁷ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht); 5) C_1-5-Alkyl-R³³ (wobei R³³ für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei diese C_1-5-Alkylgruppe oder heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_2-4-Alkanoyl und C_1-4-Alkoxy substituiert sein kann); 6) C_2-5-Alkenyl-R³³ (wobei R³³ wie oben definiert ist); 7) C_2-5-Alkinyl-R³³ (wobei R³³ wie oben definiert ist); 8) R³⁴ (wobei R³⁴ für eine Pyridongruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit eins bis drei Heteroatomen unabhängig voneinander ausge wählt aus O, N und S steht, wobei diese Pyridongruppe, Phenylgruppe oder heterocyclische Gruppe bis zu fünf Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, CONR³⁵R³⁶ und NR³⁷COR³⁸ tragen kann (wobei R³⁵, R³⁶, R³⁷ und R³⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen)); 9) C_1-5-Alkyl-R³⁴ (wobei R³⁴ wie oben definiert ist); 10) C_2-5-Alkenyl-R³⁴ (wobei R³⁴ wie oben definiert ist); 11) C_2-5-Alkinyl-R³⁴ (wobei R³⁴ wie oben definiert ist); 12) C_1-5-Alkyl-X⁷R³³ (wobei X⁷ für O, S, SO, SO₂, NR³⁹CO, CONR⁴⁰, SO₂NR⁴¹, NR⁴²SO₂ oder NR⁴³ steht (wobei R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴² und R⁴³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁴ wie oben definiert ist); 13) C_2-5-Alkenyl-X⁸R³⁴ (wobei X⁸ für O, S, SO, SO₂, NR⁴⁴CO, CONR⁴⁵, SO₂NR⁴⁶, NR⁴⁷SO₂ oder NR⁴⁸ steht (wobei R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷ und R⁴⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁴ wie oben definiert ist); 14) C_2-5-Alkinyl-X⁹R³⁴ (wobei X⁹ für O, S, SO, SO₂, NR⁴⁹CO, CONR⁵⁰, SO₂NR⁵¹, NR⁵²SO₂ oder NR⁵³ steht (wobei R⁴⁹, R50, R⁵¹, R⁵² und R⁵³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁴ wie oben definiert ist); und 15) C_1-3-Alkyl-X¹⁰-C_1-3-alkyl-R³⁴ (wobei X¹⁰ für O, S, SO, SO₂, NR⁵⁴CO, ONR⁵⁵, SO₂NR⁵⁶, NR⁵⁷SO₂ oder NR⁵⁸ steht (wobei R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶, R⁵⁷ und R⁵⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁴ wie oben definiert ist); 16) R³³ (wobei R³³ wie oben definiert ist); und 17) C_1-3-Alkyl-X¹⁰-C_1-3-alkyl-R³³ (wobei X¹⁰ und R³³ wie oben definiert sind)); n für 1, 2, 3 oder 4 steht; m für 1, 2, 3 oder 4 steht; als freie Base oder Salze davon.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X¹ für CONR⁵R⁶ steht (wobei R⁵ für Wasserstoff oder C^1-2-Alkyl steht und R⁶ für C_1-4-Alkyl oder eine Bindung steht und wobei R⁴ an R⁶ gebunden ist).
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R⁴ für NR^AR^B, OR^A, CH(O-C_1-6-Alkyl)₂ oder eine 7gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei diese heterocyclische Gruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann und wobei diese heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkanoyloxy, C_1-3-Alkyl-OH, C_1-3-Alkylphenyl, Carbamoyl, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C_1-4-Alkylaminosulfonyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Nitro und C_1-4-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann; R^A und R^B unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl und Phenyl ausgewählt sind.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R⁴ für Phenyl oder eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, und N steht, wobei diese heterocyclische Gruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann und wobei diese Phenylgruppe oder heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-3-Alkyl-OH, C_1-3-Alkylphenyl, Carbamoyl, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Aminosulfonyl, N-C_1-4-Alkylaminosulfonyl und N,N-Di(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl substituiert sein kann.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R⁴ für Phenyl oder eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei diese heterocyclische Gruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann und diese Phenylgruppe oder 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert ist mit einem 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, enthaltend Atome unabhängig voneinander ausgewählt aus C, N, O und S, die durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Halogen, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-3-Alkoxy, Cyano, Amino und Nitro substituiert sein können.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R³ für R¹⁰X² steht, wobei X² für O steht; und R¹⁰ für C_1-5-Alkyl-X⁴R²¹ steht (wobei X⁴ für O oder NR²⁶ steht (wobei R²¹ und R²⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen)); und m für 1 oder 2 steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R² in der Position 5 und/oder 6 substituiert ist und R³ in Position 6, 7 und/oder 8 substituiert ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R² für Carboxy steht.
Verbindungen, bei denen es sich um 3-[7-2-(Methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-carbonsäure-(2-oxoazepan-3-yl)amid, 2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-[3(methylphenylamino)propyl]amid, 2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-[3-(1-hydroxyethyl)phenyl]amid, 2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-(4-cyclohexylphenyl)amid, 2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-(4,4-diethoxybutyl)amid, 2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-(1H-benzimidazol-2-ylmethyl)amid, 2-Hydroxy-3-[7-(2-methoyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-[2-(5-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amid, 2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-4-sulfamylbenzylamid, 2-Hydroxy-3-[7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-1H-indol-5-carbonsäure-(1-benzylpiperidin-4-yl)amid als freie Base oder Salze davon handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend, als Wirkstoff, eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10 zur Verwendung bei der Prävention und/oder Behand lung von mit Demenz in Zusammenhang stehenden Krankheiten, Alzheimer-Krankheit und mit Glycogensynthasekinase-3 assoziierten Leiden.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung in der Therapie.
Verwendung einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definierten Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von mit Glycogensynthasekinase-3 assoziierten Leiden.
Verwendung einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definierten Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von mit Demenz in Zusammenhang stehenden Krankheiten und Alzheimer-Krankheit.
Verwendung nach Anspruch 14 wobei die mit Demenz in Zusammenhang stehenden Krankheiten ausgewählt sind aus der aus frontotemporaler Erkrankung des Parkinsontyps, Guam-Parkinsondemenz-Komplex, HIV-Demenz, Erkrankungen mit assoziierten Neurofibrillenbündeln (neurofibrillary tangles), Prädemenz-Zuständen, vaskulärer Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen, frontotemporaler Demenz und Dementia Pugilistica bestehenden Gruppe.
Verwendung einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definierten Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von amyotropher Lateralsklerose, kortikobasaler Degeneration, Down-Syndrom, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, postenzephalischem Parkinsonismus, progressiver supranukleärer Lähmung, Pick-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit, Schlaganfall, Kopftrauma und anderen chronischen neurodegenerativen Erkrankungen, Bipolarerkrankung, affektiven Stö rungen, Depression, Schizophrenie, kognitiven Störungen, Haarverlust und kontrazeptiver Medikation.
Verwendung einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definierten Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von schwacher kognitiver Störung, altersbedingter Gedächtnisstörung, altersbedingter kognitiver Abnahme, kognitiver Störung ohne Demenz, schwacher kognitiver Abnahme, schwacher neurokognitiver Abnahme, Vergeßlichkeit im hohen Alter, Gedächtnisstörung und kognitiver Störung und androgenetischer Alopezie.