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DE60219963T2 - Pharmazeutische zusammensetzung, die zur glukosekontrolle im blut von patienten mit diabetes typ 2 eingesetzt wird - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung, die zur glukosekontrolle im blut von patienten mit diabetes typ 2 eingesetzt wird Download PDF

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DE60219963T2
DE60219963T2 DE60219963T DE60219963T DE60219963T2 DE 60219963 T2 DE60219963 T2 DE 60219963T2 DE 60219963 T DE60219963 T DE 60219963T DE 60219963 T DE60219963 T DE 60219963T DE 60219963 T2 DE60219963 T2 DE 60219963T2
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DE
Germany
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metformin
pharmaceutical composition
patients
glimepiride
diabetes
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Jose Manuel Francisco Mexico LARA OCHOA
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Laboratorios Silanes SA de CV
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Laboratorios Silanes SA de CV
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Description

  • BEREICH DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung besteht in der Bereitstellung einer therapeutischen Zusammensetzung aus dem Sulfonylharnstoff Glimepirid und dem Biguanid Metformin, wobei beide orale blutzuckersenkende Mittel sind und bei Kombination miteinander eine additive Wirkung und daher eine höhere Wirksamkeit bei der Kontrolle der Glukosespiegel im Blut von Patienten mit Diabetes Typ 2 zeigen.
  • HINTERGRUND
  • Die Verwendung von Sulfonylharnstoffen zur Behandlung der Diabetes Typ 2 ist vollständig als wirksames Mittel zur Kontrolle der Hypoglykämie etabliert. Auf molekularer Ebene beeinflussen die Sulfonylharnstoffe den als SUR bekannten Rezeptor der β-Zellen der Bauchspeicheldrüse, der bei Aktivierung einen ATP-abhängigen Kaliumkanal schließt, was wiederum zu einer Reduktion der Kaliumaufnahme und folglich zu einer Depolarisierung der Membran führt. Dies wiederum bewirkt eine Erhöhung des Calciumflusses ins Innere der Zelle, wobei das Zytoskelett aktiviert wird, wodurch die Translokation der Sekretgranula hervorgerufen und somit das Insulin durch Exozytose freigesetzt wird.
  • Eine weitere Therapie, deren Anwendung sich in jüngster Zeit verbreitet hat, besteht im Biguanid Metformin, das nicht nur wirksam zur Hypoglykämiekontrolle sondern auch zu dessen Prophylaxe eingesetzt wird. Das Metformin weist einen anderen Wirkmechanismus auf als die Sulfonylharnstoffe und erhöht die Sensibilität gegenüber Insulin im hepatischen und peripheren Gewebe (hauptsächlich in den Muskelgeweben). Das Metformin hemmt die hepatische Glukoneogenese und Glukogenolyse. Auf Zellebene wird die Erhöhung der Sensibilität gegenüber Insulin durch die Erhöhung der Aktivität, die es auf dem Post-Rezeptor der Tyrosinkinase induziert, und durch die resultierende Erhöhung der Anzahl und Aktivität der GLUT4- Träger erklärt.
  • Etwa 75% der mit Sulfonylharnstoffen behandelten Patienten mit Diabetes Typ 2 gelingt es jedoch nicht, ihre Glukosespiegel auf die gewünschten Werte zu bringen und müssen ihre Behandlung mit einem zweiten oralen Mittel ergänzen. Zudem brauchen die meisten der mit nur einem Arzneimittel der Sulfonylharnstoffe behandelten Patienten nach gewissen Jahren ein zusätzliches Arzneimittel, das zu ihrer Kontrolltherapie beiträgt, um einen geeigneten Grad an Glukosekontrolle zu erreichen. Dieser Wirkungsverlust wird auf mehrere Ursachen zurückgeführt, die noch nicht ganz feststehen, wie die Annahme, dass durch die allmähliche Beeinträchtigung der Bauchspeicheldrüse diese nicht mehr fähig ist, wegen der ständigen, durch die Therapie mit Sulfonylharnstoffen bewirkte Langzeitstimulation eine erhöhte Insulinsekretionsrate über einen längeren Zeitraum aufrechtzuerhalten. Im Gegensatz zu dieser Erklärung tritt jedoch bei der Therapie mit Metformin, das nicht überstimulierend auf die β-Zellen wirkt, auch ein Reaktionsverlust nach längerem Gebrauch auf, was der für den Reaktionsverlust bei Sulfonylharnstoffen gegebenen Erklärung widersprechen würde.
  • Andererseits wurde gefunden, dass die Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoffen und Metformin wirksamer als die Einzeltherapie mit einem der beiden Medikamente ist. Es wurde daher vollständig bewiesen, dass die hypoglykämische Wirkung des Metformin absolut zusätzlich zu derjenigen der Sulfonylharnstoffe ist (de Fronzo, RA, Goodman AM Yn, England J. Med. 333, 541 (1995).
  • Es wurde ebenfalls festgestellt, dass wenn die Einzeltherapie mit Sulfonylharnstoffen nicht das gewünschte Niveau erreicht, diese nicht unterbrochen und durch eine Einzeltherapie mit Metformin ersetzt werden darf, da dies die Glukosespiegel im Plasma nicht unter die mit der Einzeltherapie mit Sulfonylharnstoff beobachteten Werte senken würde (Rosenstock J, Samols E, Muchmore D B, Sheneider J. Diabetes Case 19, 1994 (1996); Gasber AJ, Duncan TG, Goodman AM, Mills DJ, Rohtf JL, AMER J. Med. 103, 491 (1997).
  • Da die Diabetes mellitus eine progressive Erkrankung ist, ist es allgemein anerkannt, dass die Patienten mit einer anfänglich guten Reaktion auf die oralen Mittel schließlich eine zweite Medikation benötigen, um die gewünschte Glukosekontrolle zu erreichen. Wie bereits erwähnt bewirkt der Zusatz von Metformin zur Therapie mit Sulfonylharnstoff oder umgekehrt eine additive Reaktion, und zwar nicht nur bei der Glukosesenkung sondern auch bei der Lipidsenkung (Hermann LS, Schersten B, Bitzen PO, Kjellstrom T, Lindgarde F, Melander A. Diabetes Case, 17, 1100 (1994).
  • Es liegen verschiedene Berichte und Patente über die kombinierte Verwendung des Sulfonylharnstoffs Glibenclamid mit dem Biguanid Metformin vor, die die Folgenden umfassen:
    • 1. Patent WO 97/17975 , vom 27. May 1997;
    • 2. Vigneri et al., Diabetes and Metabolism, 17, 232–234 (1991);
    • 3. Higginbotham et al., Med. J. Austr., 154–156 (1979);
    • 4. Patentanmeldung US 09/353.141 ;
    • 5. Patent WO 01/32.158 , vom 13. November 1999, und
    • 6. Patent US 6.303.146 B1 , vom 16. Oktober 2001;
    • 7. G. Charpentier et al., Diabetic Medicine, 18, 828–834 (2001).
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Obwohl es Studien und frühere Berichte über den Sulfonylharnstoff Gliburid in Kombination mit Metformin gibt, ist die Verwendung von Glimepirid in dieser Kombination bisher nicht dokumentiert worden. Aus den Studien geht hervor, dass die Sulfonylharnstoffe sich durch ihre Reaktionsgeschwindigkeit bei der Insulinfreisetzung und den erreichten Suppressionsgrad der hepatischen Glukose voneinander unterscheiden (Groop L.m, Luzzzl L, Melander A, Groop PW, Ratheises K, Sinonson DC, Diabetes 36, 1320 (1987). Gemäß der vorliegenden Erfindung konnte gezeigt werden, dass dieser Unterschied in der Reaktion durch Kombinieren der Sulfonylharnstoffe mit Metformin verstärkt werden kann. Es wurde sogar festgestellt, dass die Kombination von Metformin mit einem Sulfonylharnstoff wie Gliburid einen synergistischen Effekt haben kann, da beide Mittel durch unterschiedliche und komplementäre Mechanismen eine Verbesserung der Toleranz gegenüber Glukose bewirken. Es wurde daher gefunden (Physicians Desk Reference, 54. Auflage, 2000, Seite 1349), dass die Kombination von Metformin und Gliburid synergistisch wirkt, indem sie die Glukose im Plasma zwischen den Mahlzeiten, die postpandriale Glukose im Plasma und das glykosylierte Hämoglobin auf Werte von –63 mg/dl, –65 mg/dl bzw. 1,7% absenkt. Vergleicht man diese Ergebnisse mit der Einzeltherapie mit Gliburid, so betrugen die Nettounterschiede bezüglich der Kombinationstherapie +13 mg/dl, –3 mg/dl bzw. +0,2% und bezüglich der Einzeltherapie mit Metformin –0,9 mg/dl, –1,8 mg/dl bzw. –0,2%.
  • Die Kombinationstherapie mit Glimepirid und Metformin wurde bereits in der medizinischen Literatur vorgeschlagen (Physicians Desk Reference, 54. Auflage, 2000, Seite 1349). Jedoch werden keine Hinweise auf ihre Vorteile oder die geeigneten Dosierungen geliefert, es werden keine klinischen Studien genannt und dagegen wird auf das mögliche Risiko einer Hypoglykämie bei der konkomitierenden Anwendung des Medikaments Amaryl® (ein in Mexiko, USA und anderen Ländern registrierter Handelsname) und Metformin hingewiesen.
  • Es ist unnötig zu erklären, dass diese Literatur weder eine Entwicklungsmöglichkeit noch eine Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einer Kombination aus Glimepirid und Metformin nahe legt, die, wie in dieser Erfindung gefunden, unerwartete Vorteile bietet.
  • Aufgabe dieser Erfindung ist, eine pharmazeutische Zusammensetzung aus dem Sulfonylharnstoff Glimepirid und dem Biguanid Metformin als Hydrochloridsalz bereitzustellen und zu beweisen, dass die oral zu verabreichende hypoglykämische Therapie, die Glimepirid und Metformin in einer einzigen Arzneiform kombiniert, wirksamer und genauso sicher ist wie die Einzeltherapie mit denselben Medikamenten bei Patienten mit unkontrollierter Diabetes mellitus Typ 2. Um dies zu beweisen wurde eine randomisierte, doppelt-blinde klinische Studie mit einer Population von 30 Patienten mit unkontrollierter Diabetes mellitus Typ 2 durchgeführt, die eine Einzeltherapie mit Sulfonylharnstoffen oder mit Biguaniden pro Gruppe erhielten.
  • Die Einschlusskriterien waren wie folgt:
    • 1. Körperfülle-Index ≥ 27 kg/m2
    • 2. Alter zwischen 40 und 65 Jahren
    • 3. Schluckfähigkeit
    • 4. Freiwillige Einwilligung
  • Die Ausschlusskriterien waren wie folgt:
    • 1. Schwangerschaft
    • 2. Behandlung mit Insulin
    • 3. Persönliche Vorgeschichte systemischer Erkrankungen wie: a) Herzinsuffizienz b) Leber- oder chronische hepatopathische Insuffizienz c) Niereninsuffizienz
    • 4. Vorgeschichte mit signifikanten chronischen Komplikationen der Diabetes mellitus Typ 2: a) Niereninsuffizienz b) Ischämische Herzkrankheit c) Hirngefäßkrankheit d) Viszerale Neuropathie
    • 5. Vorgeschichte von kurzfristigen, sich im Endstadium befindlichen Krankheiten wie: a) Krebs b) HIV
    • 6. Therapie mit Medikamenten, die pharmakologische Gegenanzeigen mit Glimepirid oder Metformin aufweisen, wie Acetazolamid, Nikotinsäure, para-Aminosalicylsäure, nicht-steroide entzündungshemmende Analgetika, Histamin-2-Antagonisten, Barbiturate, Zyklophosphamid, Clonidin, Chloramphenicol, Kumarine, Disopyramid, Epinephrin, Statine, Fenfluramin, Phenothiazin, Fibrate, Fluoxetin, Guanetidin, Steroidhormone, Ifosfamid, Monoaminooxidase-Inhibitoren, Laxantien, Miconazol, Chinolone, Reserpin, Rifampicin, Sulfamide und Tetrazyklin.
    • 7. Bekannte Intoleranz oder Allergie gegen Sulfonylharnstoffe oder Biguanide.
  • Ausschlusskriterien für die Therapie aber nicht für die statistische Auswertung:
    • 1. Auftreten einer schweren Hypoglykämie bei den in der Studie verwendeten maximalen Dosen
    • 2. Auftreten einer schweren Hypoglykämie bei den in der Studie verwendeten minimalen Dosen
    • 3. Auftreten von unerwünschten, nicht tolerierbaren Wirkungen mit irgendeiner der in der Studie verwendeten Medikation.
    • 4. Kein Befolgen der angezeigten medizinischen Behandlung
    • 5. Kein Erscheinen bei den vorgesehenen Visiten.
    • 6. Dazwischenkommende Erkrankungen oder Unfälle, die eine Einlieferung ins Krankenhaus rechtfertigen.
    • 7. Verabreichung während der Studie von Medikationen, die pharmakologische Wechselwirkungen mit Metformin oder Glimepirid aufweisen.
    • 8. Freiwilliges Ausscheiden aus der Studie.
  • Die untersuchten Variablen waren Folgende:
  • Abhängige Variablen:
    • a) Glykämie zwischen den Mahlzeiten
    • b) Glykosyliertes Hämoglobin
    • c) Funktion der β-Zellen
    • d) Resistenz gegenüber Insulin
    • e) Stoffwechselprofil
  • Unabhängige Variablen:
    • a) Hypoglykämische Therapie
  • Intervenierende Variablen:
    • a) Alter
    • b) Geschlecht
    • c) Körperfülle-Index
    • d) Fortschreiten der Diabetes
  • Definitionen:
  • Glykämiespiegel zwischen den Mahlzeiten > 139 mg/dl werden als Diabetes mellitus Typ 2 definiert.
    • Schwere Hypoglykämie: Glykämie zwischen den Mahlzeiten > 260 mg/dl
    • Schwere Hypoglykämie: Glykämie < 60 mg/dl
    • Nicht-Adhärenz: Aufnahme der Medikation < 80%
    • Abwesenheit: Mehr als einmal nicht zum Termin erschienen.
  • Vorgehen:
    • 1. Identifikation, klinische Anamnese und Auswahl der Teilnehmer
    • 2. Klinische Messungen und Basismessungen von: Glykämie zwischen den Mahlzeiten, glykosyliertes Hämoglobin, Gesamtcholesterin, Cholesterin von Lipoproteinen mit hoher Dichte, Triglyzeride, Kreatinin, Harnsäure, Glutamat-Oxalacetat-Transaminase, Glutamat-Piruvat-Transaminase, Lactatdehydrogenase, alkalische Phosphatase und Insulin.
    • 3. Randomisierte Zuordnung der Patienten zu jeder Gruppe und pharmakologische Intervention je nach Konzentration der Basisglykämie:
  • a) Glimepirid (Tabletten mit 2 mg)
    Glykämie 140–180 mg/dl 1 mg ½ Tablette
    Glykämie 181–220 mg/dl 2 mg 1 Tablette
    Glykämie 221–260 mg/dl 4 mg 2 Tabletten
    b) Metformin (Tabletten mit 1.000 mg)
    Glykämie 140–180 mg/dl 500 mg ½ Tablette
    Glykämie 181–220 mg/dl 1.000 mg 1 Tablette
    Glykämie 221–260 mg/dl 2.000 mg 2 Tabletten
    c) Glimepirid/Metformin (Tabletten mit 2/1.000 mg)
    140–180 mg/dl 1/500 mg ½ Tablette
    • 4. Klinische Auswertung 30 und 60 Tage nach Beginn der Studie, wobei die Glykämie zwischen den Mahlzeiten und die Lactatdehydrogenase bestimmt wurden.
    • 5. Chemische Endauswertungen 90 Tage nach Beginn der Studie, wobei die Glykämie zwischen den Mahlzeiten, das glykosylierte Hämoglobin, das Gesamtcholesterin, das Cholesterin von Lipoproteinen mit hoher Dichte, die Triglyzeride, das Kreatinin, die Harnsäure, die Glutamat-Oxalacetat-Transaminase, die Glutamat-Piruvat-Transaminase, die Lactatdehydrogenase, die alkalische Phosphatase und das Insulin bestimmt wurden.
    • 6. Die unerwünschten Wirkungen wurden in ein spezielles Registerblatt eingetragen, wobei jede einzelne klinische Erscheinung festgehalten wurde, die wahrscheinlich, möglicherweise oder direkt im Zusammenhang mit der Anwendung der eingenommenen Arzneimittel stehen könnte.
  • Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass die Kombinationstherapie mit Metformin und Glimepirid bei der Kontrolle der glykosylierten Hämoglobinspiegel, der postpandrialen Glukosespiegel im Blut und der Glukosespiegel im Blut zwischen den Mahlzeiten signifikant wirksamer war als die Behandlung mit einem einzigen Arzneimittel mit nur Glimepirid oder Metformin. Im Anschluss werden die erhaltenen Ergebnisse gezeigt:
    Kombination Glimepirid Metformin
    Glykosyliertes Hämoglobin HbA1c –0,70 +0,25 +0,06
    Glukose im Blut zwischen den Mahlzeiten –1,77 +0,68 +0,75
    Postpandriale Glukose im Blut –2,7 +0,99 +1,08
  • Das Außergewöhnliche an den erhaltenen Werten ist, dass die Einzeltherapie mit Glimepirid oder mit Metformin eine ähnliche Wirkung auf die Erhöhung der Glukosespiegel aufweist während die Behandlung mit der Kombination deutlich eine vorteilhafte Wirkung zeigt, deren Bedeutung hervorzuheben ist.
  • Die obigen, in der klinischen Studie verwendeten Kombinationen können anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht werden:
  • Beispiel 1
  • Es wird eine pharmazeutische Zusammensetzung aus 500 mg Metformin-Hydrochlorid und 1 mg Glimepirid hergestellt, wobei die folgenden Trägerstoffe zugegeben werden:
    Mikrokristalline Cellulose PH 101 39,20
    Kolloidales Siliziumdioxid 1,80
    Polividon K-90 18,00
    Croscarmellose Natrium 12,00
    Magnesiumstearat 3,00
    Opadray transparent YS-1-7006 5,00
    Gereinigtes Wasser 0,204
  • Diese pharmazeutische Zusammensetzung wurde in den oben genannten klinischen Proben verwendet.
  • Beispiel 2
  • Es wird eine pharmazeutische Zusammensetzung aus 500 mg Metformin-Hydrochlorid und 2 mg Glimepirid hergestellt, wobei die folgenden Trägerstoffe zugegeben werden:
    Mikrokristalline Cellulose PH 101 38,20
    Kolloidales Siliziumdioxid 1,80
    Polividon K-90 18,00
    Croscarmellose Natrium 12,00
    Magnesiumstearat 3,00
    Opadray transparent YS-1-7006 5,00
    Gereinigtes Wasser 0,204
  • Diese pharmazeutische Zusammensetzung wurde in den oben genannten klinischen Proben verwendet.
  • Beispiel 3
  • Es wird eine pharmazeutische Zusammensetzung aus 1.000 mg Metformin-Hydrochlorid und 2 mg Glimepirid hergestellt, wobei die folgenden Trägerstoffe zugegeben werden:
    Mikrokristalline Cellulose PH 101 78,40
    Kolloidales Siliziumdioxid 3,60
    Polividon K-90 36,00
    Croscarmellose Natrium 24,00
    Magnesiumstearat 6,00
    Opadray transparent YS-1-7006 6,25
    Gereinigtes Wasser 0,345
  • Diese pharmazeutische Zusammensetzung wurde in den oben genannten klinischen Proben verwendet.
  • Beispiel 4
  • Es wird eine pharmazeutische Zusammensetzung aus 1.000 mg Metformin-Hydrochlorid und 4 mg Glimepirid hergestellt, wobei die folgenden Trägerstoffe zugegeben werden:
    Mikrokristalline Cellulose PH 101 76,40
    Kolloidales Siliziumdioxid 3,60
    Polividon K-90 36,00
    Croscarmellose Natrium 24,00
    Magnesiumstearat 6,00
    Opadray transparent YS-1-7006 6,25
    Gereinigtes Wasser 0,345
  • Diese pharmazeutische Zusammensetzung wurde in den oben genannten klinischen Proben verwendet.

Claims (8)

  1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Regulation des Blutglucosespiegels bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, dadurch gekennzeichnet, dass sie zumindest die folgenden Verbindungen in den folgenden Dosierungen in einer einzigen pharmazeutischen Form umfasst: a. Glimepirid 1–4 mg b. Metformin 500–1000 mg
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Regulation des Blutglucosespiegels bei Patienten mit Typ-2-Diabetes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie Metformin und/oder ein anderes Salz von Metformin aus der aus Hydrochlorid, Succinat und Fumarat bestehenden Gruppe umfasst.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie vorzugsweise 500 mg Metforminhydrochlorid und 1 mg Glimepirid umfasst.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie vorzugsweise 500 mg Metforminhydrochlorid und 2 mg Glimepirid umfasst.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie vorzugsweise 1000 mg Metforminhydrochlorid und 2 mg Glimepirid umfasst.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie vorzugsweise 1000 mg Metforminhydrochlorid und 4 mg Glimepirid umfasst.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie vorzugsweise 500 mg Metforminhydrochlorid und 4 mg Glimepirid umfasst.
  8. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Regulation mit Additiveffekt des Blutglucosespiegels bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.
DE60219963T 2002-01-25 2002-01-25 Pharmazeutische zusammensetzung, die zur glukosekontrolle im blut von patienten mit diabetes typ 2 eingesetzt wird Expired - Lifetime DE60219963T2 (de)

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PCT/MX2002/000003 WO2003061643A1 (es) 2002-01-25 2002-01-25 Composicion farmaceutica para el control de la glucosa en sangre de pacientes con diabetes tipo 2

Publications (2)

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DE60219963D1 DE60219963D1 (de) 2007-06-14
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Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60219963T Expired - Lifetime DE60219963T2 (de) 2002-01-25 2002-01-25 Pharmazeutische zusammensetzung, die zur glukosekontrolle im blut von patienten mit diabetes typ 2 eingesetzt wird

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DE (1) DE60219963T2 (de)
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