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DE60216776T2 - Neue piperidin-2,6-dion bisulfatsalze und deren verwendung für die behandlung stressbezogener gemütserkrankungen - Google Patents

Neue piperidin-2,6-dion bisulfatsalze und deren verwendung für die behandlung stressbezogener gemütserkrankungen Download PDF

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DE60216776T2
DE60216776T2 DE60216776T DE60216776T DE60216776T2 DE 60216776 T2 DE60216776 T2 DE 60216776T2 DE 60216776 T DE60216776 T DE 60216776T DE 60216776 T DE60216776 T DE 60216776T DE 60216776 T2 DE60216776 T2 DE 60216776T2
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DE
Germany
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hydrogen sulfate
dione
sulfate salt
treatment
dimethylpiperidine
Prior art date
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Ward Maurice GITTOS
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Prestwick Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Prestwick Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Hydrogensulfatsalze (d. h. "Bisulfatsalze") von bestimmten 3-Phenyl-3-dimethylaminoalkyl-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionen und deren Anwendung bei der Behandlung von durch Stress bedingten emotionellen Störungen. Der Ausdruck "durch Stress induzierte emotionelle Störung" wird in vorliegender Weise so benutzt, dass jegliche Störung mit eingeschlossen ist, die mit einem jeweils erhöhten Spiegel an 5-HT (5-Hydroxytryptamin; Serotonin) in Zusammenhang steht, der auf neu synthetisiertes 5-HT zurückzuführen ist.
  • Seit 1974 sind bereits 3-Phenyl-3-dimethylaminoalkyl-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dione der folgenden Formel I und deren Säureadditionssalze bekannt (siehe BE-A-808 958, welche der GB-A-1 455 687 und der US-A-3 963 729 entspricht):
    Figure 00010001
    worin
    R1 Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy bedeutet;
    R2 Methoxy, Ethoxy, Hydroxy oder Wasserstoff darstellt, wobei
    n die Zahl 2 oder 3 bedeutet.
  • Es wurde berichtet, dass diese Stoffe einen ganzen Bereich von pharmakologischen Wirkungen abdecken (siehe US-A-3 963 729; US-A-4 461 771; US-A-4 738 973; US-A-4 835 151; US-A-4 835 151; US-A-4 918 084; US-A-4 994 475; US-A-5 1177 086; GB-A-2 196 251 & GB-A-2 206 491), wobei jedoch deren Hauptaugenmerk auf der Behandlung von durch Stress bedingten emotionellen Störungen liegt, insbesondere bei Angstzuständen und Depression. Sie stellen die derzeit bekannten einzigen Verbindungen dar, welche in selektiver Weise die Aktivierung der Tryptophanhydroxylase blockieren, die durch Depolarisierung, metabolische Hemmstoffe, Methylxanthin oder Stress induziert wird. Die Verbindung der Wahl für klinische Untersuchungen war das 3-(3-Methoxyphenyl)-3-(3-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion, welches verschiedentlich als AGN 2979 identifiziert wurde (wobei diese Bezeichnung in dieser Anmeldung benutzt wird); daneben wurden noch BTG 1501, MDL 72415 und SC 48274 benannt. Es wurde auch eine große Anzahl von Säureadditionssalzen von AGN 2979 vorgeschlagen, wobei allerdings das Hydrochlorid als das Salz der Wahl gilt, und zwar deswegen, weil die Additionssalze der Salzsäure die für gewöhnlich eingesetzten Säureadditionssalze bilden; sie lassen sich leicht und kostengünstig darstellen, so dass keinerlei Grund für die Annahme bestand, dass irgendwelche andere Salze irgendeinen Vorteil gegenüber dem Hydrochlorid aufweisen würden. Es gibt keinerlei früheren Vorschlag oder irgendeine Vermutung dahin gehend, ein Hydrogensulfatsalz von AGN 2979, oder auch irgendeine andere Base gemäß der Formel I oder ein anderes durch 3-Phenyl substituiertes 3-Dialkylaminoalkyl-4,4-dialkylpiperidin-2,6-dion für irgendeinen Zweck einzusetzen.
  • Es wurde eine Anzahl von publizierten Studien im Hinblick auf klinische Erprobungen des Hydrochloridsalzes von AGN 2979 durchgegangen und die Ergebnisse daraus publiziert. Diese zeigten, dass das Salz bei der Behandlung von Angstzuständen und Depression bei etwa 4 mg/kg/Tag (200–400 mg/Tag bei Humanpatienten) wirksam ist. Allerdings wies eine Subakut-Toxizitätsstudie des Hydrochlorids bei 200 mg/Kg/Tag p. o. (d. h. per os) für 1 Jahr an Ratten nach, dass die Tiere an unmittelbarem und beständigem Gewichtsverlust (40% über die Periode von 1 Jahr) litten, und weiter, wie es sich erst bei der Untersuchung post mortem herausstellte, Veränderungen der Hepatozyten aufwiesen, welche vermittels routinemäßiger Bestimmungen der Transaminase während des Jahres nicht erkannt worden waren. Als Konsequenz daraus schloss die Food-and-Drugs-Administration der USA ("F.D.A") die Verwendung von (Blut)Spiegeln augrund von Dosierungen aus, die zuvor bei klinischen Studien angewendet wurden. Eine darauf folgende klinische Studie von Cutler et al. [Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, (Juli 1994), 18, (4), S. 685–94], wonach die von der F.D.A. erlaubte Dosis von 1 mg zweimal täglich (ungefähr 30 μg/Kg/Tag) eingesetzt wurde, offenbarte, dass das Hydrochloridsalz von AGN 2979 lediglich marginal wirksame anxiolytische Eigenschaften bei den Dosisspiegeln aufwies, die von der FDA erlaubt wurden.
  • Überraschenderweise hat es sich nunmehr herausgestellt, dass die oben stehend erwähnten Probleme des Gewichtverlustes und die Veränderungen der Hepatozyten durch den Einsatz des Hydrogensulfatsalzes an Stelle des Hydrochlorids oder eines anderen früher offenbarten Salzes der Verbindungen gemäß der Formel I überwindbar sind. Diese Hydrogensulfatsalze rufen keinen Gewichtsverlust hervor, wobei die Anzeichen dahin gehend sind, dass sie über einen längeren Behandlungszeitraum keine Veränderungen der Hepatozyten bewirken. Somit werden gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung die Hydrogensulfatsalze von 3-Phenyl-3-dimethylaminoalkyl-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionen gemäß der Formel I geschaffen:
    Figure 00020001
    worin
    R1 Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy bedeutet,
    R2 Methoxy, Ethoxy, Hydroxy oder Wasserstoff darstellt, wobei
    n die Zahl 2 oder 3 bedeutet,
    sowie deren pharmakologisch annehmbare Solvate.
  • Die Verbindungen gemäß der Formel I existieren in Form optischer Isomere; dementsprechend lassen sich die Hydrogensulfatsalze in der Racematform oder als individuelle (+) oder (–)Isomere einsetzen. Vorliegend wird das (–)Isomer bevorzugt. Die Salze können in solvatisierter, insbesondere hydratisierter Form vorliegen, wobei sie bei der Lagerung in einer nicht luftdicht abgeschlossenen Umgebung hydratisieren können. Im Falle von AGN 2979 hydratisiert das Hydrogensulfatsalz durch die Sorption von Wasserdampf unter Bildung von Sesquihydrat.
  • Gemäß einem zweiten Aspekt werden durch die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen unter Einschluss des Hydrogensulfatsalzes einer Verbindung gemäß der Formel I oder ein pharmakologisch annehmbares Solvat davon sowie ein pharmakologisch annehmbares Verdünnungsmittel oder ein entsprechender Träger zur Verfügung gestellt.
  • Gemäß einem dritten Aspekt werden durch die vorliegende Erfindung Hydrogensulfatsalze von Verbindungen gemäß der Formel I und deren pharmakologisch annehmbare Solvate für die Verwendung bei der Behandlung des menschlichen und tierischen Körpers mittels einer Therapie oder Diagnose, die am menschlichen oder tierischen Körper praktiziert werden, zur Verfügung gestellt.
  • Gemäß einem vierten Aspekt werden durch die vorliegende Erfindung Hydrogensulfatsalze von Verbindungen gemäß der Formel I oder deren pharmakologisch annehmbare Solvate bei der Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung oder Prophylaxe von mit Stress in Zusammenhang stehenden emotionellen Störungen zur Verfügung gestellt.
  • Beispiele für Hydrogensulfatsalze von Verbindungen gemäß der Formel I schließen die folgenden mit ein:
    3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(2''-N,N-dimethylaminoethyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion-Hydrogensulfat;
    3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3''-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion-Hydrogensulfat;
    3-(3'-Hydroxyphenyl)-3-(2''-N,N-dimethylaminoethyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion-Hydrogensulfat;
    3-(3'-Hydroxyphenyl)-3-(3''-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion-Hydrogensulfat;
    3-(3'-Ethoxyphenyl)-3-(3''-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion-Hydrogensulfat;
    3-(3',5'-Dimethoxyphenyl)-3-(3''-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion-Hydrogensulfat;
    3-(3',5'-Dihydroxy)-3-(3''-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion-Hydrogensulfat sowie
    3-(3',5'-Diethoxy)-3-(3''-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-piperidin-2,6-dion-Hydrogensulfat.
  • Die bevorzugten Hydrogensulfatsalze von Verbindungen gemäß der Formel I stellen solche dar, bei denen R1 Methoxy und R2 Methoxy oder Wasserstoff bedeuten. Die am meisten bevorzugten Salze sind das 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-3-(3-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion· Hydrogensulfat; es handelt sich dabei insbesondere um das 3-(3-Methoxyphenyl)-3-(3-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion (AGN 2979)·Hydrogensulfat.
  • Die Hydrogensulfatsalze gemäß der Erfindung lassen sich mittels herkömmlicher Methoden zur Umsetzung einer freien Base in ein Säureadditionssalz oder zur Umsetzung eines Säureadditionssalzes in ein anderes Säureadditionssalz darstellen. So zum Beispiel wird gemäß einem hierin bevorzugten Verfahren das Hydrogensulfatsalz durch Behandeln einer ethanolischen Lösung einer Verbindung der Formel I zusammen mit einer gekühlten Lösung von Schwefelsäure in Ethanol gewonnen; sodann erfolgen Evaporation des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Umkristallisieren des Rückstands aus Ethanol.
  • Die Verbindungen gemäß der Formel I lassen sich durch die in der US-A-3 963 729 oder US-A-5 104 990 offenbarten Verfahren synthetisieren; die Offenbarung dieser Publikationen wird durch dieses Zitat hiermit eingeschlossen. Die optischen Isomere können in herkömmlicher Art und Weise aufgetrennt werden; so lassen sich zum Beispiel die (–)Isomere durch das Auskristallisieren aus deren (+)Binaphthylphosphorsäuresalzen aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, abtrennen.
  • Die Hydrogensulfatsalze der Verbindungen gemäß der Formel I weisen dieselbe Qualität an pharmakologischer Wirkung auf wie solche, über welche früher schon in Bezug auf die freie Base und andere Säureadditionsalze, insbesondere das Hydrochlorid, berichtet wurde; diese Wirkung ist insbesondere für die Behandlung oder Prophylaxe einer beliebigen, durch Stress induzierten emotionellen Störung von Nutzen. Wie bereits oben stehend erwähnt, wird der Ausdruck "durch Stress induzierte emotionelle Störung" in vorliegender Weise so benutzt, dass jegliche Störung mit eingeschlossen ist, die mit einem jeweils erhöhten Spiegel an 5-HT (5-Hydroxytryptamin; Serotonin) in Zusammenhang steht, der auf neu synthetisiertes 5-HT zurückzuführen ist. Insbesondere lassen sich die Hydrogensulfatsalze dazu verwenden, derartige neurologische und psychische Erkrankungen und Bedingungen, bei denen neu synthetisiertes 5-HT eine Rolle spielt, zu behandeln oder zu verhüten; diese sind zum gegenwärtigen Zeitpunkt Indikationen für antidepressive, anxiolytische und antipsychotische Arzneimittel. Nicht beschränkende Beispiele für derartige Erkrankungen und Bedingungen stellen dar die Agoraphobie; Anorexia nervosa; Angstzustände; Anxiogenese, die mit dem Entzug von Drogen nach Missbrauch in Zusammenhang steht; Bulimia nervosa; chronische paroxysmale Hemikranie; Depression (einschließlich der Prävention von depressiven Rezidiven); Verringerung der Immunantwort, die mit Angstzuständen in Verbindung steht; Depression oder Trauer nach schmerzlichem Verlust; Ein- und Durchschlafstörungen; Störungen der Schlaf-/Wachrhythmen; Angstattacken durch Träume; Chorea Huntington; Kleine-Levin-Syndrom; Gedächtnisstörungen; Ménière Krankheit; das mit der Menstruation in Zusammenhang stehende Schlafsyndrom; Migräne; Reisekrankheit; Übelkeit, die durch Verabreichung eines 5HT3-Antagonisten nur unvollständig vergeht; nervlich bedingte Schmerzen; neuropathischer Schmerz; zwangsneurotische Störungen; Panikattacken; posttraumatische Stressbeschwerden; prämenstruelle nervöse Störungen; rezidivierende kurze Depressionen; Syndrom der unruhigen Beine (Wittmaack-Ekbom-Syndrom, Anxietas tibiarum, "Restless-legs"-Syndrom); Schizophrenie; senile Demenz; Serotonin-Irritationssyndrom; Schlafapnoe; im Schlaf auftretende kardiovaskuläre Symptomatik; mit Schlaf in Zusammenhang stehende epileptische Anfälle; mit Schlaf in Verbindung stehende Clusterkopfschmerzanfälle; mit Schlaf in Zusammenhang stehendes Myoklonus-Syndrom; Sozialphobie; Syndrom des plötzlichen Kindstodes sowie Tinnitus.
  • Die Hydrogensulfatsalze gemäß der Erfindung können in jeglicher Art und Weise verabreicht werden, wie bereits früher im Hinblick auf das Hydrochloridsalz vorgeschlagen wurde. Sie können dem zu behandelnden Patienten für sich alleine oder in der Form von pharmazeutischen Zubereitungen entweder peroral oder parenteral, beispielsweise subkutan oder intravenös, verabreicht werden. Die Menge des verabreichten Hydrogensulfatsalzes dürfte variieren und kann so jede beliebige wirksame Dosismenge sein. Je nach Patient und nach der Art der Verabreichung kann die Menge des verabreichten Hydrogensulfatsalzes über einen weiten Bereich so variieren, dass ab 0,1 mg/Kg bis zu 20 mg/Kg, für gewöhnlich 0,5 mg/Kg bis 10 mg/Kg und vorzugsweise 1 bis zu 5 mg/Kg Körpergewicht des Patienten pro Dosis in Betracht kommen. Einheitsdosierungen dieser Salze können zum Beispiel ab 10 mg bis zu 500 mg, vorteilhafterweise 25 bis zu 200 mg, für gewöhnlich 50 bis zu 100 mg Hydrogensulfatsalz enthalten, wobei dieses beispielsweise 1 bis 4 mal täglich verabreicht werden kann. Der Ausdruck "Einheitsdosisform" wird in der vorliegenden Weise so benutzt, dass damit eine einfache oder mehrfache Dosisform gemeint ist, die eine gewisse Menge an dem aktiven Inhaltsstoff in Mischung oder ansonsten in Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einem Trägerstoff enthält, wobei diese Menge so beschaffen ist, dass eine oder mehrere Dosierungen solchen entsprechen, wie sie normalerweise für eine einzelne therapeutische Verabreichung erforderlich sind. In dem Falle, dass Mehrfachdosisformen, wie zum Beispiel Flüssigkeiten oder eingekerbte Tabletten in Betracht kommen, stellt die vorherbestimmte Einheit eine Teilmenge dar, so zum Beispiel eine Menge von 5 ml (ein Teelöffel) einer Flüssigform oder eine halbe oder ein Viertel einer eingekerbten Tablette in Bezug auf die Mehrfachdosisform.
  • Die pharmazeutischen Rezepturen, in deren Form die Hydrogensulfatsalze gemäß der Erfindung normalerweise zum Einsatz kommen, werden in an sich bekannter Weise gemäß dem pharmazeutischen Stand der Technik hergestellt; für gewöhnlich umfassen sie mindestens 1 wirksames Hydrogensulfatsalz gemäß der Erfindung in Mischung oder ansonsten in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder einem entsprechenden Verdünnungsmittel hierfür. Bei der Herstellung derartiger Rezepturen wird der wirksame Inhaltsstoff für gewöhnlich mit einem Trägerstoff vermischt oder mit einem Verdünnungsmittel verdünnt, oder auch in einer Kapsel, einem Sachet, einer Stärkekapsel, in Papier oder einen anderen Behälter eingeschlossen bzw. darin verkapselt. Der Trägerstoff oder das Verdünnungsmittel kann als festes, halbfestes, halbflüssiges oder flüssiges Material vorliegen, welches als Vehikel, Exzipiens oder Medium für den aktiven Inhaltsstoff dient. Geeignete Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel sind an sich wohlbekannt. Die Rezepturen können an die enterale oder parenterale Verwendung angepasst und an Patienten in der Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien, Sirup, Suspensionen oder dergleichen verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden nicht beschränkenden Beispiele erläutert:
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 3-(3-Methoxyphenyl)-3-(3-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion·Hydrogensulfat (AGN 2979-Hydrogensulfat)
  • Es wurde eine gekühlte Lösung aus Schwefelsäure (9,8 g) in Ethanol (100 cm3) unter Zugabe einer Lösung aus 3-(3-Methoxyphenyl)-3-(3-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion, d. h. AGN 2979 (33.25 g) in Ethanol vermischt. Im wesentlichen wurde das Lösungsmittel unmittelbar nach dem Vermischen unter vermindertem Druck evaporiert und sodann der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, wobei das AGN 2979-Hydrogensulfat in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 164°C gewonnen wurden. Nach der Lagerung in einem nicht luftdichten Behälter über einen längeren Zeitraum wies die Probe einen Anteil auf, der bei 110°C schmolz, wobei jedoch die Hauptmenge bei 164°C schmolz, was auf die Anwesenheit eines Hydrats hinwies.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 3-(3-Methoxyphenyl)-3-(3-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion·Hydrogensulfat (AGN 2979-Hydrogensulfat)
  • (A) Herstellung von Diethyl-2-[2-cyano-5-(dimethylamino)-2-(3-methoxyphenyl)-1,1-dimethylpentyl]-propandioat·Monohydrochlorid:
    Figure 00060001
  • In einem Reaktionsgefäß wurde eine Stickstoffatmosphäre hergestellt und 50 ml trockenes Tetrahydrofuran hinzugefügt. Das Lösungsmittel wurde auf weniger als –40°C abgekühlt und sodann 32 mMol Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran/Heptan hinzugegeben (16 ml einer 2 M Lösung). Danach wurde eine Lösung aus 6,97 g (30 mMol) α-[3-(Dimethylamino)-propyl]-3-methoxybenzacetonitril in 30 ml Tetrahydrofuran bei weniger als –20°C hinzugefügt und bei dieser Temperatur 30 Minuten lang belassen. Dieses Gemisch wurde anschließend auf –50°C heruntergekühlt und eine Lösung aus 6,62 g (33 mMol) Diethylisopropylidenmalonat in 30 ml Tetrahydrofuran zu dem Reaktionsgemisch in einer solchen Geschwindigkeit hinzugegeben, dass die Temperatur von –50°C nicht überschritten wurde. Sodann wurde die Mischung bei –50°C 30 Minuten lang gerührt und das kalte Reaktionsgemisch zu einer gerührten Lösung aus 30 ml wässriger Salzsäure (36%, Gew./Gew.) in 100 ml Wasser hinzugefügt, das auf 10°C abgekühlt war. Das Gemisch wurde zweimal mit Toluol extrahiert, wobei die Toluolphase mit einer Lösung aus 2 ml Salzsäure (36%, Gew./Gew.) in 8 ml Wasser rückextrahiert wurde. Der wässrige, saure Extrakt wurde zusammen mit der wässrigen sauren Phase aus der vorstehenden kombiniert und zweimal mit Methylenchlorid in Portionen von jeweils 50 ml extrahiert. Die miteinander kombinierten Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser gewaschen, die Methylenchloridphase abfiltriert und durch Destillieren bei Atmosphärendruck auf ein geringes Volumen eingeengt. Anschließend wurde eine Portion von 100 ml Ethylacetat hinzugefügt und das so erhaltene Flüssiggemisch auf 5–10°C heruntergekühlt. Der gewonnene Feststoff wurde durch Abfiltrieren aufgesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und bei 50°C getrocknet, wobei 10,1 g eines weißen Pulvers erhalten wurden.
  • (B) Herstellung von 3-(3-Methoxyphenyl)-3-(3-dimethylaminopropyl]-4,4-dimethyl-piperidin-2,6-dion·Hydrogensulfatsalz (wasserfrei):
    Figure 00070001
  • Ein Kolben mit ausgerundetem Boden und 250 ml Inhalt wurde mit 10 g der oben stehend hergestellten Verbindung Diethyl-2-[2-cyano-5-(dimethylamino)-2-(3-methoxyphenyl)-1,1-dimethylpentyl]-propandioat·Monohydrochlorid sowie einer Lösung aus 10,2 g Schwefelsäure (96%, Gew./Gew.) in 90 ml Wasser beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 54 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach vollständiger Beendigung der Reaktion (was durch Dünnschichtchromatographie angezeigt wurde) wurde die Lösung auf 25°C abgekühlt. Die wässrige Lösung wurde mit Methylenchlorid gewaschen, die wässrige Phase mit Methylenchlorid vermischt und mit wässrigem Ammoniumhydroxid (29%, Gew./Gew.) basisch gemacht, während dessen eine Temperatur unterhalb von 30°C aufrechterhalten wurde. Nach dem Trennen der Schichten wurde die wässrige Phase zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die miteinander kombinierten organischen Phasen eingeengt und der Rückstand aus tert-Butylmethylether umkristallisiert, wobei 5,7 g eines weißen Pulvers gewonnen wurden. Die rohe Verbindung wurde in 200 ml absolutem Ethylalkohol suspendiert, sodann 1 Äquivalent konzentrierter Schwefelsäure hinzugefügt und die Mischung zum Auflösen des Salzes 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der größte Teil des Lösungsmittels bei vermindertem Druck evaporiert und der Rückstand mittels eines Gemisches aus Diethylether/Ethylalkohol im Verhältnis 50:50 umkristallisiert, wobei 6 g eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 159°–161°C gewonnen wurden; die Trocknung erfolgte bei vermindertem Druck.
  • (C) Herstellung von 3-(3-Methoxyphenyl)-3-(3-dimethylaminopropyl]-4,4-dimethyl-piperidin-2,6-dion·Hydrogensulfatsalz (Sesquihydrat):
  • Es wurden 50 μl Wasser (1,6 mMol) zu einer Suspension aus dem vorstehenden wasserfreien Hydrogensulfat (430 mg, 1 mMol) in 25 ml Iisopropanol hinzugefügt und das Flüssiggemisch erhitzt, um das Auflösen des Salzes zu vervollständigen. Nach dem langsamen Abkühlen kristalisierte das Sesquihydratsalz aus; es wurde abfiltriert, wonach die Kristalle bei Raumtemperatur trockneten. Deren Schmelzpunkt beträgt 150–152°C.
  • Beispiel 3
  • Anhand herkömmlicher Tablettiertechniken wurden Tabletten hergestellt, welche jeweils die folgende Zusammensetzung hatten:
    Bestandteil mg pro Tablette
    (a) AGN 2979-
    Hydrogensulfat 50
    (b) Laktose 51,5
    (c) getrocknete Maisstärke 45
    (d) Magnesiumstearat 1,5
  • Beispiel 4
  • Aus der folgenden Zusammensetzung wurden Suppositorien geformt:
    Bestandteil mg/Suppositorium
    (a) AGN 2979-Hydrogensulfat 20
    (b) Öl aus Theobroma (Kakaobutter) 980
  • Die Verbindung (a) wird gepulvert und durch ein Sieb Nr. 100 mit der Maschenweite 0,125 mm passiert; sodann wurde sie mit dem geschmolzenen Öl aus Theobroma bei 45°C zur Bildung einer geschmeidigen Suspension trituriert. Das Gemisch wird gut gerührt und in Gießformen gegossen, die jeweils ein nominales Fassungsvermögen von je 1 g zum Ausformen der Suppositorien aufwiesen.
  • Beispiel 5
  • Es wurden Pillen hergestellt, welche jeweils die folgende Zusammensetzung hatten, und zwar durch das Vermischen des Wirkstoffes (a) mit der Maisstärke (b); anschließend wurde flüssige Glukose (c) unter gründlichem Kneten hinzugegeben, um eine plastische Masse zu formen; aus dieser wurden die Pillenabschnitte abgeteilt und ausgeformt:
    Bestandteil pro Pille
    (a) AGN 2979- 50 mg
    Hydrogensulfat
    (b) Maisstärke 45 mg
    (c) Flüssigglukose 7 cm3
  • Beispiel 6
  • Es wurden Gelatinekapseln hergestellt, die jeweils 50 mg AGN 2979-Hydrogensulfat und 20 mg Talkum enthielten, wobei das AGN 2979 und das Talkum getrennt voneinander durch ein feinmaschiges Sieb gestrichen wurden; sodann wurden die durchgesiebten Pulver miteinander vermischt und das Pulvergemisch in Hartgelatinekapseln gefüllt; das Nettofüllgewicht pro Kapsel betrug 70 mg.
  • Beispiel 7
  • Antidepressive Wirksamkeit von AGN 2979-Hydrogensulfat:
  • Männliche Wistar Ratten wurden 2 Monate vor dem Beginn des Versuches in das Labor verbracht; zu diesem Zeitpunkt wogen sie annähernd 300 g. Nur mit einer Ausnahme wie nachstehend beschrieben wurden die Tiere alle jeweils einzeln untergebracht, wobei das Futter und das Wasser frei verfügbar waren; es wurde dabei ein 12 ständiger Wechsel zwischen hell und dunkel aufrechterhalten. Zunächst wurden die Tiere darauf dressiert, eine 1%ige Saccharoselösung zu konsumieren. Das Training bestand darin, Tests in Form einer Basislinie von 1 Stunde durchzuführen, wobei die Saccharose in vorher ausgewogenen Flaschen vorgelegt wurde, und zwar im gewohnten (vertrauten) Käfig; danach erfolgten 14 Stunden lang der Entzug von Futter und Wasser. Die Aufnahme von Saccharose wurde durch das Auswiegen der vorher ausgewogenen Flaschen nach Beendigung des Versuches gemessen. Im Anschluss daran wurde der Verbrauch der Saccharose laufend zu ähnlichen Bedingungen überwacht, und zwar ständig in wöchentlichen Intervallen während des gesamten Versuches.
  • Auf der Grundlage des endgültigen Basislinienversuches im Hinblick auf die jeweilige Saccharoseaufnahme wurden die Tiere in 2 passende Gruppen eingeteilt. 1 Tiergruppe wurde der Prozedur eines chronischen milden Stresses ("CMS") für die Dauer von 9 aufeinander folgenden Wochen unterzogen. Jede Woche der Stressprozedur bestand aus 2 Perioden des Entzugs von Futter oder Wasser; sodann 2 Perioden einer Käfigneigung von 45 Grad, 2 Perioden intermittierender Beleuchtung (alle 2 Stunden Licht an und aus), 2 Perioden mit verschmutztem Käfig (mit 250 ml Wasser getränktem Sägemehl), 2 Perioden bei Käfighaltung mit einem Paar, 2 Perioden mit stroboskopischer Beleuchtung geringer Intensität sowie 2 Perioden ohne Stress. Alle Stressoren hielten zwischen 10–14 Stunden an; sie wurden individuell und kontinuierlich Tag und Nacht einwirken gelassen. In einem abgetrennten Raum wurden Tiere zum Vergleich untergebracht, wobei sie keinerlei Kontakt zu gestressten Tieren hatten. Vor dem Saccharosetest wurden ihnen Futter und Wasser 14 Stunden lang zuvor entzogen, wobei jedoch ansonsten im gewohnten Käfig Futter und Wasser frei verfügbar waren. Auf der Grundlage der Markierungen ihrer Saccharoseaufnahme im Anschluss an die anfänglichen 3 Wochen mit Stress wurden sowohl den gestressten als auch den Vergleichstieren, die weiter in jeweils pas sende Untergruppen (n = 8) eingeteilt wurden, für die nachfolgenden 5 Wochen täglich ein Trägerstoff (1 cm3/kg, p.o.), AGN 2979-Hydrogensulfat (1, 4 and 16 mg/kg, p.o.) oder Imipramin (10 mg/kg i.p., das heißt durch eine intraperitoneale Injektion) verabreicht. Bei einer Dosis von 10 mg/kg, ruft das Imipramin i.p stabile und vergleichbare Wirkungen am CMS-Modell hervor; es wird deshalb bei den meisten Vergleichsstudien auf Basis des CMS-Modells zur Referenzbehandlung eingesetzt. Die Arzneistoffe wurden in etwa gegen 10 Uhr vormittags verabreicht, wobei die Saccharosetests 24 Stunden im Anschluss an die Behandlung mit dem Arzneistoff erfolgten. Nach 5 Wochen wurden sämtliche Behandlungen abgeschlossen und 1 Woche danach der abschließende Saccharosetest durchgeführt. Der Stress wurde während der gesamten Behandlungsdauer und dem Entzug fortgesetzt.
  • Ein chronischer milder Stress verursacht eine allmähliche Verminderung des Verbrauchs an 1%iger Saccharoselösung. Bei der abschließenden Austestung der Basislinie tranken sämtliche Tiere annäherungsweise 12 g der Saccharoselösung. Im Anschluss an die anfänglichen 3 Wochen Stress verblieb die jeweilige Einnahme bei den Vergleichstieren auf dem gleichen Niveau, fiel jedoch bei den gestressten Tieren auf 7.5 (± 0.3) g ab. Ein derartiger Unterschied zwischen den Vergleichstieren und den gestressten Tieren, welche mit dem Trägerstoff behandelt waren, verblieb auf demselben Niveau für den Rest des Versuchs [Gruppenwirksamkeit: F (1,98) = 67,256; P < 0.001].
  • Bei den Vergleichstieren wurde der Verbrauch an Saccharoselösung durch Imipramin nicht verändert [F (1,84) = 0,919; NS], auch nicht durch irgendeine der 3 Dosen von AGN 2979-Hydrogensulfat [F (3,168) = 1,698; NS]; bei den gestressten Tieren allerdings verursachten beide Wirkstoffe eine allmähliche Zunahme der Saccharoseaufnahme, die zu einem signifikanten Behandlungseffekt führte [Imipramin: F (1,84) = 21,467; p < 0,001, AGN 2979: F (3,168) = 8,315; p < 0.001]. Die Saccharoseaufnahme bei den mit Imipramin behandelten, gestressten Tieren wurde in signifikanter Weise im Hinblick auf die anfänglichen Markierungen (Woche 0) nach 3 Wochen der Behandlung (p = 0,01) gesteigert, wobei nach 5 Wochen der Behandlung keine signifikanten Unterschiede bei den mit den Arzneistoffen behandelten, gestressten und den mit einem Trägerstoff behandelten Vergleichstieren festzustellen waren (p = 0,851).
  • Lediglich die Dosis von 4 mg/kg of AGN 2979-Hydrogensulfat war wirksam [F (1,84) = 24,574; p < 0.001]; sie verursachte bereits innerhalb der ersten Behandlungswoche eine signifikante Steigerung der Saccharoseaufnahme (p = 0,008). Dieser Effekt wurde danach auf einem ähnlichen Niveau aufrechterhalten, wobei am Schluss der Behandlungsperiode (Woche 5) die getrunkene Menge an Saccharoselösung in Bezug auf die gestressten Tiere, denen AGN 2979-Hydrogensulfat verabreicht worden war, mit der Menge bezüglich der mit dem Trägerstoff behandelten Tiere vergleichbar war (p = 0,536); sie war dabei signifikant höher als bei den mit dem Trägerstoff behandelten und gestressten Tieren. Bei den beiden anderen, in dieser Studie getesteten Dosierungen, war das AGN 2979-Hydrogensulfat gegenüber dem durch den Stress induzierten Defizit beim Verbrauch der Saccharoselösung unwirksam, wobei sich die gestressten, mit diesen Dosierungen behandelten Tiere nicht in signifikanter Weise von den mit dem Trägerstoff behandelten und gestressten während der gesamten Behandlungsperiode unterschieden [1 mg/kg: F (1,84) = 0,008; NS, 16 mg/kg: F (1,84) = 0,207; NS]. Sowohl die Vergleichs- als auch die gestressten Tiere, welche die höchste Dosis an AGN 2979- Hydrogensulfat (16 mg/kg) erhielten, zeigten einige Verschlechterungen im Verhalten. Darin waren Sedierung, verringerte Aktivität (jedoch keine Katalepsie) sowie eine verminderte Reaktionsbereitschaft beim Umgang und bei Injektionen des Arzneistoffs mit eingeschlossen. Diese Effekte traten zu Beginn der Verabreichung des Arzneistoffs auf; sie verschwanden allerdings am Ende der dritten Woche der Behandlung.
  • Eine Woche nach dem Absetzen der Behandlung mit Imipramin und AGN 2979-Hydrogensulfat war der Verbrauch an Saccharoselösung mit der Menge vergleichbar, wie sie in der Woche 5 der Behandlung zu beobachten war, wobei der Gesamteffekt des Absetzens bei allen mit Arzneistoff behandelten Gruppen sowohl bei der Vergleichsgruppe [F (6,98) = 1,410; NS] als auch bei den gestressten Tieren [F (6,98) = 1,507; NS] nicht signifikant war.
  • Unter CMS nahm das Körpergewicht jeweils bei den Tieren ab, welche den Trägerstoff 5 Wochen lang erhalten hatten, wobei dieser Effekt keine statistische Signifikanz erreichte [F (3,14) = 2,092; NS]. Die chronische Behandlung mit dem Trägerstoff, dem Imipramin und dem AGN 2979-Hydrogensulfat hatte keinen signifikanten Einfluss auf das jeweilige Körpergewicht der Vergleichstiere [F (3,28) = 1,035; NS] und die gestressten Tiere [F (3,28) = 2,484; NS].
  • Durch die Studie wird aufgezeigt, dass die chronische Verabreichung von AGN 2979-Hydrogensulfat das Defizit im Verhalten, das in einem Tiermodell für Depression erzeugt wird, normalisiert; dies bestätigt frühere klinische Berichte, welche demonstrieren, dass das AGN 2979-Hydrochlorid beim Aufhellen einer Depression wirksam ist. Die Wirksamkeit von AGN 2979-Hydrogensulfat beim CMS-Modell weist verschiedene Parallelen zu jener von Imipramin auf. Insbesondere wurde eine Steigerung der Saccharoseaufnahme nur bei den Tieren beobachtet, welche der Prozedur beim CMS-Modell unterzogen worden waren, wobei beide Arzneistoffe das durch CMS induzierte Defizit im Verhalten ohne signifikanten Einfluss auf das Körpergewicht normalisierten (ebenso es sich bei ähnlichen Austestungen unter Einsatz von AGN 2979-Hydrochlorid herausgestellt hat). Das bestätigt frühere Berichte, wonach die therapeutische Wirksamkeit von Arzneistoffen beim CMS-Modell nicht den Veränderungen beim Körpergewicht der Tiere zugeschrieben werden kann. Ebenso war die Größenordnung der Wirksamkeit von AGN 2979-Hydrogensulfat beim CMS-Model mit jener von Imipramin vergleichbar; am Ende der Behandlungsperiode wurde eine vollständige Erholung vom Defizit beim Verhalten beobachtet. Dieser Effekt wurde mindestens 1 Woche lang nach Absetzen der Behandlung beibehalten, wobei keinerlei Anzeichen von Entzug weder bei den gestressten noch bei den Vergleichstieren, die AGN 2979-Hydrogensulfat oder Imipramin erhielten, zu beobachten waren. Dies steht in Einklang mit früheren Beobachtungen, wonach das AGN 2979-Hydrochlorid keinerlei nachteilige Wirkungen im Anschluss an eine Unterbrechung der chronischen Verabreichung der Verbindung verursacht.
  • Obschon das AGN 2979-Hydrogensulfat und das Imipramin einen gleichwertigen Effekt bei der vollständigen Aufhebung der Stresswirkung aufwiesen, bewirkte das AGN 2979-Hydrogensulfat ein schnelleres Einsetzen des Effekts, wobei im Vergleich zu einer zeitlichen Verzögerungsphase von 3 Wochen im Hinblick auf Imipramin signifikante Wirkungen bereits innerhalb der ersten Behandlungswoche beobachtet wurden. Dieser Befund bestätigt Ergebnisse, wonach gemäß einer früheren klinischen Studie mit AGN 2979-Hydrochlorid das Einsetzen der antidepressiven Wirksamkeit von AGN 2979 rascher sein kann als das anderer Antidepressiva. Der Vergleich der Geschwindigkeit der Wir kung von AGN 2979-Hydrogensulfat und Imipramin ist jedoch durch die Tatsache eingeschränkt, dass bei dieser Studie das Imipramin bei einer Einzeldosis von 10 mg/kg getestet wurde. Bei den früheren Studien wurde das Imipramin allerdings in einer Dosis von 20 mg/kg täglich verabreicht, wobei ähnliche Wirkungen erzielt wurden, sowohl im Hinblick auf die Größenordnung als auf den zeitlichen Verlauf. Dabei waren auch andere Arzneistoffe, wie zum Beispiel Amitriptylin, Buspiron und Citalopram hinsichtlich der durch CMS induzierte Anhedonie dann nicht wirksamer, wenn deren Dosierungen über die jeweiligen Wirksamkeitsschwellen angehoben wurden. Bei allen Studien auf Basis des CMS-Modells benötigten verschiedene Klassen antidepressiver Arzneistoffe (zum Beispiel tricyclische Arzneistoffe, "atypische" Wirkstoffe, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer sowie Monoaminoxidasehemmstoffe) mindestens 3 bis zu 5 Wochen an Behandlungsdauer, bevor sie das durch Stress induzierte Defizit im Verhalten aufzuheben in der Lage waren; dabei erwies sich als einzige Behandlungsmethode, von der gezeigt werden konnte, dass sie die Ansprechbarkeit auf Belohnung bei gestressten Tieren nach einer einzigen Woche wiederherstellt, die Verabreichung eines elektrokonvulsiven Schocks.
  • Der mit antidepressiver Wirkung vergleichbare Effekt von AGN 2979-Hydrogensulfat beim CMS-Modell war nicht dosisabhängig; lediglich eine zwischenzeitliche Dosis von 4 mg/kg, welche einer klinisch wirksamen Dosierung von 200–400 mg täglich entspricht, war wirksam. Bei der höheren Dosierung von 16 mg/Kg, war das AGN 2979-Hydrogensulfat gegenüber dem CMS induzierten Defizit beim Saccharoseverbrauch unwirksam. Für diese Beobachtung gibt es keine offenkundige Erklärung; allerdings kann darüber spekuliert werden, dass der Wirksamkeitsverlust bei der höheren Dosierung von AGN 2979-Hydrogensulfat beim CMS-Modell von anderen Effekten als den mit einer antidepressiven Wirkung in Zusammenhang stehenden Effekten herrühren könnte, da sowohl die gestressten als auch die Vergleichstiere nach Erhalt dieser Dosierungen Anzeichen von Sedierung, verringerter Aktivität sowie Hyporeaktivität boten. Eine ähnliche Verschlechterung beim Verhalten wurden auch bei anderen Studien beobachtet, wenn die Tryptophanhydroxylase gehemmt wurde.
  • Die antidepressive Wirkung von AGN 2979-Hydrogensulfat scheint von der Hemmung der Tryptophanhydroxylase-Aktivierung herzurühren, wobei der Mechanismus dieses Effekts die Blockade der K+ Kanäle mit einschließen kann, da andere metabolische Hemmstoffe, wie zum Beispiel Guanidin und Natriumcyanid, von denen bekannt ist, dass sie K+ Kanäle öffnen, in der Lage sind, die Tryptophanhydroxylase zu aktivieren; dabei kann diese Aktivierung durch das AGN 2979-Hydrogensulfat abgeblockt werden.
  • Beispiel 8
  • Effekt von AGN 2979-Hydrogensulfat auf das Gewicht von Ratten:
  • 4 männliche Spraque-Dawley Ratten wurden mit deren Standardlabordiät gefüttert, wozu 0.36% AGN 2979-Hydrogensulfat für eine Zeitdauer von 9 Tagen hinzugegeben wurde und wobei ihr Gewicht auf täglicher Basis überwacht und mit 2 Ratten, welche die Standardlabordiät ohne Hydrogensulfat erhielten, zur Kontrolle verglichen wurde. Bei einer Ratte mit einem Gewicht von 360 g und einem Konsum von 23 g der Diät betrug die Menge an AGN 2979-Hydrogensulfat in etwa 230 mg/Kg. Die Ergebnisse sind in der unten stehenden Tabelle 1 dargestellt, in der das Hydrogensulfat als "AGN 2979 HS" identifiziert ist. Es sei dabei noch angemerkt, dass nach einer anfänglichen Zeitdauer von 3 oder 4 Tagen, während der die Testratten an die neue Diät gewöhnt wurden, die Zunahme an Gewicht dieselbe war wie bei den Vergleichsratten. Im Gegensatz dazu ist es aus früheren Versuchen bekannt, dass die entsprechende Dosis von 200 mg/Kg AGN 2979-Hydrochlorid bei den Testratten im Vergleich zu den Kontroll(Vergleichs)ratten einen kontinuierlichen Gewichtsunterschied (Verlust) herbeiführt. Insbesondere verloren die Testratten an Gewicht oder behielten lediglich ihr Körpergewicht bei. Die jeweilige Gewichtszunahme nach einer anfänglichen Dauer von 3 Tagen für die beiden Vergleichsratten und die Testratten 3 und 6 ist in der 1 graphisch dargestellt; die jeweilige Gewichtszunahme für alle 6 Ratten nach einer anfänglichen Zeitdauer von 4 Tagen ist in der 2 aufgezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00140001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung a)
    Figure 00150001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung b)
    Figure 00160001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung c)
    Figure 00170001
  • Beispiel 9
  • Ein männlicher Patient im Alter von 67 Jahren bei einer Körpergröße von 178 cm und einem Gewicht von 90 Kilogramm litt an beständigen Aufwachepisoden infolge einer obstruktiven Schlafapnoe (manifestiert durch nächtliche Erstickungsanfälle); er wurde mehrere Jahre mit AGN 2979-Hydrochlorid behandelt, und zwar anfänglich in einer Höhe der Dosierung von 120 mg peroral und im Anschluss daran mit einer peroralen Einzelerhaltungsdosis von 120 mg alle 4 Tage. Das Hydrochloridsalz wurde durch das Hydrogensulfatsalz in einer peroralen Einzelerhaltungsdosis von 65 mg alle 2 Tage bei kontinuierlicher Abwesenheit von Aufwachepisoden und ohne Nebenwirkungen ersetzt. Beim Absetzen der Verabreichung von AGN 2979-Sulfat vor kurzem traten die nächtlichen Erstickungsanfälle nach 3 Wochen wieder auf. Der Patient berichtet auch, dass frühere regelmäßige Anfälle von Seekrankheit seit der Behandlung mit AGN 2979-Hydrogensulfat nicht wiedergekehrt seien.

Claims (19)

  1. Hydrogensulfatsalz eines 3-Phenyl-3-dimethylaminoalkyl-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dions gemäß der Formel I:
    Figure 00180001
    worin R1 Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy bedeutet, R2 Methoxy, Ethoxy, Hydroxy oder Wasserstoff darstellt, wobei n 2 or 3 bedeutet, oder eines seiner pharmakologisch annehmbaren Solvate.
  2. Hydrogensulfatsalz nach Anspruch 1, worin R1 Methoxy bedeutet and R2 Methoxy oder Wasserstoff darstellt.
  3. Hydrogensulfatsalz nach Anspruch 2, worin das Hydrogensulfatsalz als 3-(3-Methoxyphenyl)-3-(3-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionhydrogensulfat vorliegt.
  4. Hydrogensulfatsalz nach Anspruch 2, worin das Hydrogensulfatsalz das 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-3-(3-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionhydrogensulfat ist.
  5. Hydrogensulfatsalz nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin das Hydrogensulfatsalz in der Form seines (-) Isomers vorliegt.
  6. Hydrogensulfatsalz nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin das Hydrogensulfatsalz wasserfrei ist.
  7. Hydrogensulfatsalz nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin das Hydrogensulfatsalz in der Form des Sesquihydrats vorliegt.
  8. Pharmazeutische Zubereitung, die ein Hydrogensulfatsalz eines 3-Phenyl-3-dimethylaminoalkyl-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dions gemäß der Formel I umfasst:
    Figure 00190001
    worin R1 Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy bedeutet, R2 Methoxy, Ethoxy, Hydroxy oder Wasserstoff darstellt, wobei n die Zahl 2 or 3 bedeutet, oder eines seiner pharmakologisch annehmbaren Solvate sowie ein pharmakologisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen entsprechenden Trägerstoff.
  9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8 für die Behandlung oder Prophylaxe einer mit Stress in Zusammenhang stehenden emotionellen Störung.
  10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8 oder 9, worin das 3-Phenyl-3-dimethylaminoalkyl-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion die in einem der Ansprüche 2 bis 7 angegebenen Bedeutungen aufweist.
  11. Hydrogensulfatsalz eines 3-Phenyl-3-dimethylaminoalkyl-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dions gemäß der Formel I:
    Figure 00200001
    worin R1 Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy bedeutet, R2 Methoxy, Ethoxy, Hydroxy oder Wasserstoff darstellt, wobei n die Zahl 2 oder 3 bedeutet, oder eines seiner pharmakologisch annehmbaren Solvate zur Anwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers mittels Therapie oder Diagnose, die an dem menschlichen oder tierischen Körper ausgeübt wird.
  12. Hydrogensulfatsalz nach Anspruch 11, worin das 3-Phenyl-3-dimethylaminoalkyl-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion die in einem der Ansprüche 2 bis 7 angegebenen Bedeutungen aufweist.
  13. Verwendung eines Hydrogensulfatsalzes eines 3-Phenyl-3-dimethylaminoalkyl-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dions gemäß der Formel I:
    Figure 00200002
    worin R1 Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy bedeutet, R2 Methoxy, Ethoxy, Hydroxy oder Wasserstoff darstellt, wobei n die Zahl 2 oder 3 bedeutet, oder eines seiner pharmakologisch annehmbaren Solvate bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von durch Stress bedingten emotionellen Störungen.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, bei der die durch Stress bedingte emotionelle Störung ausgewählt ist aus Agoraphobie; Anorexia nervosa; Angstzuständen; Anxiogenese, welche mit dem Entzug von Drogen nach Missbrauch in Zusammenhang steht; Bulimia nervosa; chronischer paroxysmaler Hemikranie; Depression (einschließlich der Prävention von depressiven Rezidiven); einer Verringerung der Immunantwort, die mit Angstzuständen einhergeht; Depression oder einem Zustand nach schmerzlichem Verlust; Ein- oder Durchschlafstörungen; Störungen der Schlaf-/Wachrhythmen; Angstattacken durch Träume; Chorea Huntington; Kleine-Levin-Syndrom; Gedächtnisstörungen; Ménière Krankheit; dem mit der Menstruation in Zusammenhang stehenden Schlafsyndrom; Migräne; Reisekrankheit; Übelkeit, die durch Verabreichung eines 5HT3-Antagonisten nur unvollständig vergeht; nervlich bedingte Schmerzen; neuropathischer Schmerz; zwangsneurotische Störungen; Panikattacken; posttraumatischen Stressbeschwerden; prämenstruellen nervösen Störungen; rezidivierende kurze Depressionen; Syndrom der unruhigen Beine (Wittmaack-Ekbom- oder "Restless leg"-Syndrom, Anxietas tibiarum); Schizophrenie; senilen Demenz; Serotonin-Irritationssyndrom; Schlafapnoe; mit Schlaf in Zusammenhang stehenden kardiovaskulären Symptomen; mit Schlaf in Zusammenhang stehenden epileptischen Anfällen; mit Schlaf in Zusammenhang stehenden Clusterkopfschmerzanfällen; mit Schlaf in Zusammenhang stehendem Myoklonus-Syndrom; Sozialphobie; Syndrom des plötzlichen Kindstodes sowie Tinnitus.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, bei der das Arzneimittel der Behandlung oder Prophylaxe von Angstzuständen dient.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, bei der das Arzneimittel der Behandlung oder Prophylaxe von Depression dient.
  17. Verwendung nach Anspruch 14, bei der das Arzneimittel der Behandlung oder Prophylaxe von Migräne dient.
  18. Verwendung nach Anspruch 14, bei der das Arzneimittel der Behandlung oder Prophylaxe von Schlafapnoe dient.
  19. Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 18, bei der das 3-Phenyl-3-dimethylaminoalkyl-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion die in einem der Ansprüche 2 bis 7 angegebenen Bedeutungen aufweist.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0219639D0 (en) * 2002-08-22 2002-10-02 Prestwick Scient Capital Inc Novel piperidin-2,6-dione salts and their use for the treatment of stress-related affective disorders
US7560861B2 (en) 2004-05-03 2009-07-14 Lg Electronics Inc. Organic electro-luminescence display device with an organic electro-luminescence array and fabricating method thereof
MX2007011156A (es) * 2005-03-15 2007-10-23 Hoffmann La Roche Uso de 2-anilino-3,4-dihidro-quinazolinas como antagonistas del receptor 5ht5a.
GB0518763D0 (en) * 2005-09-14 2005-10-19 Prestwick Pharmaceuticals Inc Treatment of hypertension
KR101401612B1 (ko) * 2012-04-30 2014-06-02 재단법인 전남생물산업진흥원 석류 추출물을 유효성분으로 포함하는 스트레스성 질환의 치료 및 예방용 조성물
CA2955252A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Aimmune Therapeutics, Inc. Egg protein formulations and methods of manufacture thereof
WO2017087691A1 (en) 2015-11-17 2017-05-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Pharmacological prophylactics against stress-induced affective disorders and their associated symptoms
US11491120B2 (en) 2017-11-09 2022-11-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Pharmacological prophylactics against stress-induced affective disorders in females
WO2019094596A1 (en) 2017-11-09 2019-05-16 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Biomarkers for efficacy of prophylactic treatments against stress-induced affective disorders

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3693729A (en) * 1970-02-19 1972-09-26 Global Marine Inc Air cushion drilling vehicle
GB1455687A (en) * 1972-12-28 1976-11-17 Aspro Nicholas Ltd Pharmacologically active 3-phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-hydro genated pyridines
DE3650733T2 (de) * 1985-09-11 2000-05-04 Btg International Ltd., London Pharmazeutische Zubereitungen und medizinische Verwendungen von Dioxopiperidinderivaten, insbesondere als Verstärker der Immunantwort sowie als antivirale und antibakterielle Wirkstoffe
EP0263594B1 (de) * 1986-09-08 1992-06-24 Btg International Limited Dioxopiperidin-Derivate enthaltende anxiolytische Zusammensetzungen
US5104990A (en) * 1990-02-27 1992-04-14 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of 3-aryl-3-aminoalkyl-2,6-dioxohexahydropyridines

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