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DE602005002357T2 - Als antivirale mittel geeignete 4-carboxypyrazolderivate - Google Patents

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DE602005002357T2
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John Andrew Corfield
Richard Martin Grimes
Rossella Guidetti
Victoria Lucy Helen Lovegrove
Jacqueline Elizabeth Mordaunt
Pritom Shah
Martin John Slater
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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-Carboxypyrazolderivate, die als antivirale Mittel nützlich sind. Insbesondere umfasst die Erfindung neue Inhibitoren der Replikation des Hepatitis-C-Virus (HCV).
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Infektion mit dem HCV ist eine hauptsächliche Ursache für humane Lebererkrankungen in der ganzen Welt. In den USA sind geschätzte 4,5 Millionen Amerikaner mit HCV chronisch infiziert. Obwohl nur 30 % der akuten Infektionen symptomatisch sind, entwickeln mehr als 85 % der infizierten Personen eine chronische, persistierende Infektion. Die Behandlungskosten für die HCV-Infektion sind für die USA 1997 auf 5,46 Milliarden $ geschätzt worden. Man schätzt, dass weltweit über 200 Millionen Personen chronisch infiziert sind. Die HCV-Infektion ist für 40–60 % aller chronischen Lebererkrankungen und 30 % aller Lebertransplantationen verantwortlich. Die chronische HCV-Infektion bedingt in den USA 30 % aller Zirrhosen, Lebererkrankungen im Endstadium und Leberkrebserkrankungen. Das CDC schätzt, dass die Anzahl von Todesfällen aufgrund des HCV bis zum Jahr 2010 minimal auf 38.000/Jahr ansteigen wird.
  • Aufgrund des hohen Variabilitätsgrades der viralen Oberflächenantigene, der Existenz von multiplen viralen Genotypen und der bewiesenen Spezifität der Immunität ist die Entwicklung eines erfolgreichen Vakzins in der nahen Zukunft unwahrscheinlich. Alpha-Interferon (allein oder in Kombination mit Ribavirin) ist seit seiner Zulassung zur Behandlung einer chronischen HCV-Infektion breit angewendet worden. Jedoch stehen üblicherweise nachteilige Neben Wirkungen mit dieser Behandlung in Zusammenhang: grippeähnliche Symptome, Leukopenie, Thrombozytopenie, Depression durch Interferon ebenso wie durch Ribavirin ausgelöste Anämie (Lindsay, K. L. (1997), Hepatology 26 (Suppl. 1): 71S–77S). Diese Therapie bleibt gegen Infektionen, die durch den HCV-Genotypus 1 verursacht werden (der ~75 % aller HCV-Infektionen in den entwickelten Märkten ausmacht), verglichen mit Infektionen, die durch die anderen 5 hauptsächlichen HCV-Genotypen verursacht werden, weniger wirksam. Unglücklicherweise sprechen nur ~50–80 % der Patienten auf diese Behandlung an (gemessen durch eine Reduktion der Serum-HCV-RNA-Spiegel und Normalisierung der Leberenzyme) und von denen, die auf die Behandlung ansprechen, haben 50–70 % einen Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach Einstellung der Behandlung. Kürzlich wurden mit der Einführung von pegyliertem Interferon (Peg-IFN) sowohl die anfänglichen als auch die nachhaltigen Reaktionsraten wesentlich verbessert und die Kombinationsbehandlung von Peg-IFN mit Ribavirin stellt den Goldstandard zur Therapie dar. Jedoch bieten die Nebenwirkungen, die mit der Kombinationstherapie in Zusammenhang stehen, und die abgeschwächte Reaktion bei Patienten mit Genotypus 1 Chancen zur Verbesserung in der Handhabung dieser Erkrankung.
  • Zuerst in 1989 durch molekulare Klonierung identifiziert (Choo, Q.-L. et al. (1989), Science 244: 359–362), ist das HCV nun weitgehend als häufigster Verursacher der Non-A, Non-B-Posttransfusionshepatitis (NANBH) (Kuo, G. et al. (1989), Science 244: 362–364) anerkannt. Aufgrund seiner Genomstruktur und Sequenzhomologie war dieses Virus als eine neue Gattung in der Flaviviridae-Familie bestimmt worden. Wie die anderen Mitglieder der Flaviviridae, wie Flaviviren (z. B. Gelbfiebervirus und Denguevirustypen 1–4) und Pestiviren (z. B. Bovine-Virusdiarrhoe-Virus, Border-Disease-Virus und klassisches Schweinefiebervirus) (Choo, Q.-L. et al. (1989), Science 244: 359–362; Miller, R.H. und R.H. Purcell (1990), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 2057–2061), ist das HCV ein umhülltes Virus, das ein Einzelstrang-RNA-Molekül positiver Polarität enthält. Das HCV-Genom umfasst etwa 9,6 Kilobasen (kb) mit einer langen, hoch konservierten, nicht überkappten (noncapped) 5'-nicht-translatierten Region (NTR) von etwa 340 Basen, die als interne Ribosomen-Eintrittsstelle (IRES) funktioniert (Wang C.Y. et al., "An RNA pseudoknot is an essential structural element of the internal ribosome entry site located within the hepatitis C virus 5' noncoding region", RNA-A Publication of the RNA Society, 1(5): 526–537, Juli 1995). Auf dieses Element folgt eine Region, die einen einzelnen, langen, offenen Leserahmen (ORF) kodiert, der ein Polypeptid von 3000 Aminosäuren kodiert, das sowohl die strukturellen als auch die nichtstrukturellen Virenproteine umfasst.
  • Nach dem Eintritt in das Zytoplasma der Zelle wird diese RNA direkt in ein Polypeptid von ~3000 Aminosäuren translatiert, welches sowohl die strukturellen als auch die nichtstrukturellen Virenproteine umfasst. Dieses große Polypeptid wird anschließend in die einzelnen strukturellen und nichtstrukturellen Proteine durch eine Kombination von wirts- und viral-kodierten Proteinasen weiterverarbeitet (Rice, C.M. (1996) in B.N. Fields, D.M. Knipe und P.M. Howley (Hrsg.), Virology, 2. Ausgabe, S. 931–960; Raven Press, N.Y.). Im Anschluss an das Stoppcodon am Ende des langen ORF gibt es eine 3' NTR, die aus ungefähr drei Regionen besteht: einer Region von ~40 Basen, die unter den verschiedenen Genotypen schwach konserviert ist, einem Poly(U)/Polypyrimidintrakt variabler Länge und einem hoch konservierten Element von 98 Basen, das auch der „3' X-Tail" genannt wird (Kolykhalov, A. et al. (1996), J. Virology 70: 3363–3371; Tanaka, T. et al. (1995), Biochem. Biophys. Res. Commun. 215: 744–749; Tanaka, T. et al. (1996), J. Virology 70: 3307–3312; Yamada, N. et al. (1996), Virology 223: 255–261). Die 3'-NTR bildet voraussichtlich eine stabile zweite Struktur, die für das HCV-Wachstum in Schimpansen wesentlich ist und von der man annimmt, dass sie bei der Initiierung und Regulation der viralen RNA-Replikation wirkt.
  • Das NS5B-Protein (591 Aminosäuren, 65 kDa) des HCV (Gehrens, S.E. et al. (1996) EMBO J. 15: 12–22) kodiert eine RNA-abhängige RNA-Polymerase-(RdRp)-Aktivität und enthält kanonische Motive, die in anderen viralen RNA-Polymerasen vorhanden sind. Das NS5B-Protein ist ziemlich gut sowohl intra-typisch (~95–98 % Aminosäureidentität (aa-Identität) durchgehend durch 1b-Isolate) als auch inter-typisch (~85 % aa-Identität zwischen Genotypus 1a- und 1b-Isolaten) konserviert. Die Wesentlichkeit der HCV-NS5B-RdRp-Aktivität zur Erzeugung von infektiösen Virionennachkommen ist in Schimpansen formal bewiesen worden (A.A. Kolykhalov et al. (2000), Journal of Virology, 74 (4): 2046–2051). Deshalb wird vorausgesagt, dass die Hemmung der NS5B-RdRp-Aktivität (Hemmung der RNA-Replikation) nützlich ist, um eine HCV-Infektion zu behandeln.
  • Auf der Grundlage des Voranstehenden besteht eine erhebliche Notwendigkeit, synthetische oder biologische Verbindungen auf ihre Fähigkeit, das HCV zu hemmen, zu identifizieren.
  • WO0102385 offenbart bestimmte 4-Pyrazolylchinolinderivate, die eine fungizide Wirksamkeit an Pflanzen aufweisen.
  • WO0066562 offenbart bestimmte Pyrazolderivate, die eine Cyclooxygenase-2-Hemmwirkung aufweisen.
  • WO9600218 offenbart bestimmte Pyrazolderivate, die eine PDE-IV-Hemmwirkung aufweisen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung umfasst neue 4-Carboxypyrazolverbindungen, die hierin nachstehend dargestellt werden, Arzneimittel, die derartige Verbindungen umfassen, und die Verwendung der Verbindungen beim Behandeln einer Virusinfektion, insbesondere einer HCV-Infektion.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt mindestens eine chemische Einheit bereit, ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00040001
    wobei:
    A für Hydroxy steht;
    R1 für Aryl, durch ein Ringkohlenstoffatom gebundenes Heteroaryl oder durch ein Ringkohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl steht, wobei jedes davon gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, Halogen, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -NRECO2RD, -NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, Nitro, Cyano, -CF3, -OCF3, NRESO2RD, Phenyl und Heterocyclyl, substituiert sein kann, wobei der -C1-6-Alkyl-Substituent selbst gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C5-9-Cycloalkyl, Halogen, -NRBRC, -C(O)NRBRC, -NREC(O)RD, -SRA, -SO2RD, -ORA, Oxo, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, substituiert sein kann; oder R1 für -C1-6-Alkyl oder -C5-9-Cycloalkyl steht;
    R2 Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, Halogen, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -NRECO2RD, -NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, Nitro, Cyano und Heterocyclyl, darstellt; oder R2 für -(CH2)nC5-7-Cycloalkyl steht, gegebenenfalls an dem Cycloalkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, =CH(CH2)tH, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -NRECO2RD, -NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, Fluor, Nitro, Cyano, Oxo und Heterocyclyl, oder wobei zwei Substituenten zusammen einen C1-2-Alkylen-Brückensubstituenten bilden können;
    t für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
    n für 0 oder 1 steht;
    R3 Heterocyclyl oder Heteroaryl darstellt; oder Phenyl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, Halogen, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -NRECO2RD, -NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, Nitro, Cyano und Heterocyclyl, substituiert ist; oder R3 für -C1-6-Alkyl steht, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -NRECO2RD, NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, Fluor, Nitro, Cyano, Oxo, Phenyl, Heteroaryl und Heterocyclyl, substituiert ist;
    R4 ein Wasserstoffatom darstellt;
    RA ein Wasserstoffatom, -C1-6-Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl darstellt;
    RB und RC unabhängig ein Wasserstoffatom, -C1-6-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl darstellen; oder RB und RC zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten zyklischen Rest bilden;
    RD ausgewählt ist aus -C1-6-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl;
    RE ein Wasserstoffatom oder -C1-6-Alkyl darstellt;
    RF und RG unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, -C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl; oder RF und RG zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten zyklischen Rest bilden;
    und Salze, Solvate und Ester davon.
  • Es wird als eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung mindestens eine chemische Einheit, ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I) und physiologisch verträglichen Salzen, Solvaten und Ester davon, zur Verwendung in der humanmedizinischen oder veterinärmedizinischen Therapie, insbesondere in der Behandlung oder Prophylaxe einer Virusinfektion, insbesondere einer HCV-Infektion, bereitgestellt.
  • Es wird selbstverständlich sein, dass die Bezugnahme auf die Therapie und/oder Behandlung hierin die Vorbeugung, Retardierung, Prophylaxe, Therapie und Heilung der Erkrankung einschließt, jedoch nicht darauf beschränkt ist. Es wird ferner selbstverständlich sein, dass die Bezugnahme auf die Behandlung oder Prophylaxe der HCV-Infektion hierin die Behandlung oder Prophylaxe von mit HCV in Zusammenhang stehenden Erkrankungen wie Leberfibrose, Zirrhose und hepatozelluläres Karzinom einschließt.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer chemischen Einheit, ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I) und physiologisch verträglichen Salzen, Solvaten und Estern davon, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer Virusinfektion, insbesondere einer HCV-Infektion, bereitgestellt.
  • Es wird selbstverständlich sein, dass die chemischen Einheiten der vorliegenden Erfindung ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten können und in racemischen, diastereomeren und optisch aktiven Formen vorkommen können. Alle diese racemischen Verbindungen, Enantiomere und Diastereomere werden als innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegend angesehen.
  • In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung mindestens eine chemische Einheit bereit, ausgewählt aus Verbindungen der Formel (Ia):
    Figure 00070001
    wobei:
    A für Hydroxy steht;
    R1 für Aryl, durch ein Ringkohlenstoffatom gebundenes Heteroaryl, durch ein Ringkohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl steht, wobei jedes davon gegebenenfalls mit Q-R5 substituiert sein kann; oder R1 für -CH=CHR6, -C1-6-Alkyl oder -C5-9-Cycloalkyl steht;
    R2 für Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, Halogen, -ORA, -SRA, =C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -NRECO2RD, -NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, Nitro, Cyano, Oxo und Heterocyclyl steht; oder R2 für -(CH2)nC5-7-Cycloalkyl steht, gegebenenfalls an dem Cycloalkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -NRECO2RD, -NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, Fluor, Nitro, Cyano, Oxo und Heterocyclyl, oder wobei zwei Substituenten zusammen einen C1-2-Alkylen-Brückensubstituenten bilden können;
    n für 0 oder 1 steht;
    R3 für Heterocyclyl oder Heteroaryl steht; oder Phenyl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, Halogen, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -NRECO2RD, NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, Nitro, Cyano, Oxo und Heterocyclyl, substituiert ist; oder R3 für -C1-6-Alkyl steht, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -NRECO2RD, NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, Fluor, Nitro, Cyano, Oxo, Phenyl, Heteroaryl und Heterocyclyl, substituiert ist;
    R4 für Wasserstoff steht;
    R5 für Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl steht;
    R6 für Methylpropyl, n-Butyl oder Cyclohexyl, oder Phenyl steht, welches gegebenenfalls mit Fluor substituiert ist;
    R7 für C1-3-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl steht;
    Q für -C2-4-Alkenylen-, -C1-4-Alkylen-, -O-C1-4-Alkylen- oder -C1-4-Alkylen-O- steht, wobei jedes -C2-4-Alkenyl- und -C1-4-Alkylen- gegebenenfalls mit -S(O)mR7 substituiert sein kann;
    m für 0, 1 oder 2 steht;
    RA für Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht;
    RB und RC unabhängig für Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen; oder RB und RC zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten zyclischen Rest bilden;
    RD ausgewählt ist aus -C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl;
    RE für Wasserstoff oder -C1-6-Alkyl steht;
    RF und RG unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl; oder RF und RG zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten zyklischen Rest bilden; und Salze, Solvate und Ester davon.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung mindestens eine chemische Einheit bereit, ausgewählt aus Verbindungen der Formel (Ib):
    Figure 00090001
    wobei:
    A für Hydroxy steht;
    R1 für Aryl, durch ein Ringkohlenstoffatom gebundenes Heteroaryl, durch ein Ringkohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl oder C1-6-Alkyl steht;
    R2 für Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, Halogen, ORA, SRA, C(O)NRBRC, C(O)RD, CO2H, CO2RD, NRBRC, NREC(O)RD, NRECO2RD, NREC(O)NRFRG, SO2NRFRG, SO2RD, Nitro, Cyano, Oxo und Heterocyclyl, steht; oder R2 für -(CH2)nC5-7-Cycloalkyl steht, gegebenenfalls an dem Cycloalkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, ORA, SRA, C(O)NRBRC, C(O)RD, CO2H, CO2RD, NRBRC, NREC(O)RD, NRECO2RD, NREC(O)NRFRG, SO2NRFRG, SO2RD, Fluor, Nitro, Cyano, Oxo und Heterocyclyl, oder wobei zwei Substituenten zusammen eine C1_2-Alkylen-Brücke bilden können;
    n für 0 oder 1 steht;
    R3 für Heterocyclyl steht; oder Phenyl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Halogen, ORA, SRA, C(O)NRBRC, C(O)RD, CO2H, CO2RD, NRBRC, NREC(O)RD, NRECO2RD, NREC(O)NRFRG, SO2NRFRG, SO2RD, Nitro, Cyano, Oxo und Heterocyclyl, substituiert ist; oder R3 für C1-6-Alkyl steht, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, ORA, SRA, C(O)NRBRC, C(O)RD, CO2H, CO2RD, NRBRC, NREC(O)RD, NRECO2RD, NREC(O)NRFRG, SO2NRFRG, SO2RD, Fluor, Nitro, Cyano, Oxo, Phenyl, Heteroaryl und Heterocyclyl, substituiert ist;
    R4 ein Wasserstoffatom darstellt;
    RA ein Wasserstoffatom, C1-6-Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Aryl oder Heteroaryl darstellt;
    RB und RC unabhängig ein Wasserstoffatom, C1-6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl darstellen; oder
    RB und RC zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten zyklischen Rest bilden;
    RD ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl;
    RE ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkyl darstellt;
    RF und RG unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl; oder RF und RG zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten zyklischen Rest bilden;
    und Salze, Solvate und Ester davon.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung mindestens eine chemische Einheit bereit, ausgewählt aus Verbindungen der Formel (Ic):
    Figure 00100001
    wobei:
    A für Hydroxy steht;
    R1 für Aryl, durch ein Ringkohlenstoffatom gebundenes Heteroaryl, durch ein Ringkohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl steht, wobei jedes gegebenenfalls mit Q-R5 substituiert sein kann; oder R1 für -C5-7-Cycloalkyl oder -CH=CHR6 steht;
    R2 für -(CH2)nC5-7-Cycloalkyl steht, gegebenenfalls am Cycloalkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, CO2RD, -NRBRC, -SO2RD, Fluor, Cyano und Oxo; oder R2 für Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl und Halogen, steht;
    n für 0 oder 1 steht;
    R3 für Heterocyclyl steht; oder Phenyl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, Halogen, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -SO2RD, Nitro, Cyano, Oxo und Heterocyclyl, substituiert ist; oder R3 für -C1-6-Alkyl steht, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -SO2RD, Fluor, Cyano, Oxo, Phenyl, Heteroaryl und Heterocyclyl, substituiert ist;
    R4 für Wasserstoff steht;
    R5 für Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl steht;
    R6 für 2-Methylpropyl, n-Butyl oder Cyclohexyl, oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, steht;
    R7 für C1-3-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl steht;
    Q für -C2-4-Alkenylen-, -C1-4-Alkylen-, -O-C1-4-Alkylen- oder -C1-4-Alkylen-O- steht, wobei jedes -C2-4-Alkenyl- und -C1-4-Alkylen- gegebenenfalls durch -S(O)mR7 substitutiert sein kann;
    m für 0, 1 oder 2 steht;
    RA für Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht;
    RB und RC unabhängig für Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen; oder RB und RC zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten zyklischen Rest bilden:
    RD ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl;
    und Salze, Solvate und Ester davon.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung mindestens eine chemische Einheit bereit, ausgewählt aus Verbindungen der Formel (Id):
    Figure 00120001
    wobei:
    A für Hydroxy steht;
    R1 für Aryl, durch ein Ringkohlenstoffatom gebundenes Heteroaryl, durch ein Ringkohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl steht;
    R2 für -(CH2)nC5-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls am Cycloalkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, ORA, SRA, C(O)NRBRC, C(O)RD, CO2H, CO2RD, NRBRC, SO2RD, Fluor, Cyano und Oxo, steht;
    n für 0 oder 1 steht;
    R3 für Heterocyclyl steht; oder Phenyl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Halogen, ORA, SRA, C(O)NRBRC, C(O)RD, CO2H, CO2RD, NRBRC, SO2RD, Nitro, Cyano, Oxo und Heterocyclyl, substituiert ist; oder R3 für C1-6-Alkyl steht, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, ORA, SRA, C(O)NRBRC, C(O)RD, CO2H, CO2RD, NRBRC, SO2RD, Fluor, Cyano, Oxo, Phenyl, Heteroaryl und Heterocyclyl, substituiert ist;
    R4 für Wasserstoff steht;
    RA für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht;
    RB und RC unabhängig für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen; oder RB und RC zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten zyklischen Rest bilden;
    RD ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl;
    und Salze, Solvate und Ester davon.
  • Es wird selbstverständlich sein, dass sich die folgenden Ausführungsformen, wo zutreffend, auf die Verbindungen der Formeln (I), (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) beziehen können.
  • In einer Ausführungsform steht R1 für Phenyl, durch ein Ringkohlenstoffatom gebundenes Heteroaryl oder durch ein Ringkohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl, wobei jedes von diesen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, Halogen, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -SO2RD, Cyano, -CF3, -OCF3, NRESO2RD, Phenyl und Heterocyclyl, substituiert sein kann, wobei der -C1-6-Alkyl-Substituent selbst gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus -C5-9-Cycloalkyl, Halogen, -NRBRC, -C(O)NRBRC, -NREC(O)RD, -SRA, -SO2RD, ORA, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl; oder R1 steht für C1-6-Alkyl oder -C5-9-Cycloalkyl (in einer anderen Ausführungsform gegebenenfalls substituiertes Cyclohexenyl).
  • In einer weiteren Ausführungsform steht R1 für einen Substituenten, ausgewählt aus Phenyl, 3- Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-(Trifluormethyl)phenyl, 4-(Trifluormethyl)phenyl, 4-Acetylphenyl, 4-(Acetylamino)phenyl, 4-Aminophenyl, 4-(Dimethylamino)phenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-(Trifluormethoxy)phenyl, 4-(Trifluormethoxy)phenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 4-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3-Chlor-5-fluorphenyl, 3-Chlor-4-benzyloxyphenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 1,3-Benzodioxol-5-yl, 2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl, 1H-Indol-5-yl, Indol-6-yl, Benzofuran-6-yl, 3,4,5-Trifluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methylsulfonylphenyl, 4-(Phenylthiomethyl)phenyl, 4-[(Phenylsulfonyl)amino]phenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Chlor-3-fluorphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, 3-Amino-4-methylphenyl, 3-Fluor-4-methylphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 4-Biphenylyl, 4-(Phenylsulfonylmethyl)phenyl, 4-[(Phenoxy)methyl]phenyl, 4-(Phenoxy)phenyl, 4-[(1,3-Thiazol-4-ylmethyl)oxy]phenyl, 4-[(E/Z)-2-Phenylethenyl]phenyl, 4-(2-Phenylethyl)phenyl, 4-[(1,3-Thiazol-4-yl)ethyl]phenyl, 4-[(1,3-Thiazol-2-yl)ethyl]phenyl, 4-[2-(1H-Pyrazol-3-yl)ethyl]phenyl, (E)-2-tert-Butylethenyl, (E)-Hexen-1-yl, (E)-2-Cyclohexylethenyl, Cyclohexyl, 4-(2-Cyclohexylethyl)phenyl, Cyclohexen-1-yl, Cyclohepten-1-yl, 4-Methyl-1-cyclohexen-1-yl, 4-Trifluormethylcyclohexen-1-yl, 4-Benzyloxycyclohexen-1-yl, (4,4-Dimethyl)cyclohexen-1-yl, (E)-4-Methyl-1-penten-1-yl, (E)-2-Phenylethenyl, 4-[(E)-2-(Cyclohexyl)ethenyl]phenyl, 4-[(E)-2-Phenylethenyl]phenyl, 4-[(Z)-2-Phenylethenyl]phenyl, 4-[(E)-Phenyl-2-methylethenyl]phenyl, 4-[(E)-2-(3-Pyrazolyl)ethenyl]phenyl, 4-[(Z)-2-(3-Pyrazolyl)ethenyl]phenyl, 4-[(E)-(Pyridin-4-yl)ethenyl]phenyl, 4-[2-(Pyridin-2-yl)ethenyl]phenyl, 4-[2-(Pyridin-2-yl)ethyl]phenyl, 4-[(E)-2-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethenyl]phenyl, 4-[(E/Z)-(1,3-Thiazol-2-yl)ethenyl]phenyl, 4-[(E)-(1,3-Thiazol-4- yl)ethenyl]phenyl, 4-[(Z)-(1,3-Thiazol-4-yl)ethenyl]phenyl, 4-[(E)-(2-Methyl-1,3-thiazol-4- yl)ethenyl]phenyl, 4-[(E)-(Furan-2-yl)ethenyl]phenyl, (E)-2-(4-Fluorphenyl)ethenyl, 4-Ethenylphenyl, 4-(Hydroxymethyl)phenyl, 4-Ethylphenyl, 4-(1-Methylethyl)phenyl, 3-Thienyl, 5-Acetyl-2-thienyl, 5-Chlor-2-thienyl, 5-Methyl-2-thienyl, 5-Phenyl-2-thienyl, 1-(Methylsulfonyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl, 4-[(Phenylamino)carbonyl]phenyl, 4-{[(4-Fluorphenyl)amino]carbonyl}phenyl, 4-[(Phenylcarbonyl)amino]phenyl, 4-[(3-Methylphenylcarbonyl)amino]phenyl, 4-[(3-Chlorphenylcarbonyl)amino]phenyl, 4-[(4-Fluorphenylcarbonyl)amino]phenyl, und 4-[(Cyclohexylcarbonyl)amino]phenyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform steht R1 für einen Substituenten, ausgewählt aus Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-(Trifluormethyl)phenyl, 4-(Trifluormethyl)phenyl, 4- Acetylphenyl, 4-(Acetylamino)phenyl, 4-Aminophenyl, 4-(Dimethylamino)phenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-(Trifluormethoxy)phenyl, 4-(Trifluormethoxy)phenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 4-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3-Chlor-5-fluorphenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 1,3-Benzodioxol-5-yl, 2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-6-yl, 1H-Indol-5-yl, 3,4,5-Trifluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Methylsulfonylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Fluor-4-chlorphenyl, 3-Methyl-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-methylphenyl, 3-Fluor-4-methylphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 4-Biphenylyl, 4-[(Phenylmethyl)oxy]phenyl, 4-[(E/Z)-2-Phenylethenyl]phenyl, 4-(2-Phenylethyl)phenyl, (E)-Hexen-1-yl, (E)-2-Cyclohexylethenyl, Cyclohexyl, Cyclohexen-1-yl, 4-Methyl-1-cyclohexen-1-yl, (E)-4-Methyl-1-penten-1-yl, (E)-2-Phenylethenyl, (E)-2-(4-Fluorphenyl)ethenyl, 4-Ethenylphenyl, 4-(Hydroxymethyl)phenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 3-Thienyl, 5-Acetyl-2-thienyl, 5-Chlor-2-thienyl, 5-Methyl-2-thienyl, 5-Phenyl-2-thienyl und 1-(Methylsulfonyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform steht R1 für Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, Halogen, -ORA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -SO2RD, Cyano, -CF3, -OCF3, NRESO2RD, Phenyl und Heterocyclyl, wobei der -C1-6-Alkyl-Substituent selbst gegebenenfalls mit -C(O)NRBRC, -NREC(O)RD, -SO2RD, ORA, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl substituiert sein kann; oder R1 steht für -C5-9-Cycloalkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 etwas anderes als gegebenenfalls substituiertes Chinolin-4-yl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 etwas anderes als 4-(S(O)2RD)-Phenyl oder 4-(SRA)-Phenyl, von denen jedes am Phenylring mit mindestens einem anderen Substituenten weiter substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 etwas anderes als ein Rest, der Phenyl umfasst, das sowohl in der 3- als auch der 4-Position mit einem Substituenten, der gleich oder verschieden sein kann, ausgewählt aus -ORA und -SRA, substituiert ist.
  • In einer Ausführungsform steht R2 für ein gegebenenfalls substituiertes C5-7-Cycloalkyl, insbesondere C5-7-Cycloalkyl, substituiert mit C1-4-Alkyl. In einer weiteren Ausführungsform steht R2 für trans-4-Methylcyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 4-Methylphenyl, 4-Brom-2-chlorphenyl, 2-Hydroxy-trans-4-methylcyclohexyl, 4-Methylidencyclohexyl. In einer anderen Ausführungsform steht R2 für gegebenenfalls substituiertes -C5-6-Cycloalkyl. In noch einer anderen Ausführungsform steht R2 für -C6-Cycloalkyl, substituiert mit -C1-4-Alkyl, insbesondere trans-4-Methylcyclohexyl.
  • In einer Ausführungsform steht R3 für unsubstituiertes -C1-4-Alkyl, Phenyl, [2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl], 4-Piperidinyl, {1-[(Methyloxy)carbonyl]-4-piperidinyl}, [1-(Methylsulfonyl)-4-piperidinyl], 1-Methyl-4-piperidinyl, {1-[(Ethylamino)carbonyl]-4-piperidinyl, {1-[(tert-Butyloxy)carbonyl]-4-piperidinyl}, 2-Pyrazinylmethyl, Phenylmethyl, Cyclopentyl, Tetrahydro-2H-pyran-4-yl, Tetrahydro-3-furanyl, [1-Acetyl-4-piperidinyl]. In einer weiteren Ausführungsform steht R3 für unsubstituiertes -C1-4-Alkyl, Phenyl, [2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl], {1-[(Methyloxy)carbonyl]-4-piperidinyl}, [1-(Methylsulfonyl)-4-piperidinyl], 1-Methyl-4-piperidinyl, {1-[(Ethylamino)carbonyl]-4-piperidinyl, 2-Pyrazinylmethyl, Phenylmethyl, Cyclopentyl, Tetrahydro-2H-pyran-4-yl, Tetrahydro-3-furanyl, [1-Acetyl-4-piperidinyl]. In einer anderen Ausführungsform steht R3 für unsubstituiertes C1-4-Alkyl. In einer weiteren Ausführungsform steht R3 für 1-Methylethyl, Tetrahydro-2H-pyran-4-yl, Tetrahydro-3-furanyl oder [1-(Methylsulfonyl)-4-piperidinyl].
  • In einer Ausführungsform steht R4 für Wasserstoff.
  • Es sollte selbstverständlich sein, dass die vorliegende Erfindung alle Kombinationen der Ausführungsformen, der zweckdienlichen und geeigneten Reste, die hierin beschrieben wurden, abdeckt.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich "Acetyl" auf -C(O)CH3.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich "Acetylamino" auf -N(H)C(O)CH3.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich "Alkyl", wenn nicht auf andere Weise näher bestimmt, auf einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest. Der Alkyl-Kohlenwasserstoffrest kann geradkettig, verzweigt oder zyklisch, gesättigt oder ungesättigt sein. Wenn der Alkylrest geradkettig oder verzweigt ist, schließen Beispiele dafür Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder Hexyl und dergleichen ein. Wenn der Alkyl-Kohlenwasserstoffrest ungesättigt ist, wird es selbstverständlich sein, dass es ein Minimum von 2 Kohlenstoffatomen im Rest gibt, zum Beispiel eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe. Wenn der Alkyl-Kohlenwasserstoffrest zyklisch ist, wird es selbstverständlich sein, dass es ein Minimum von 3 Kohlenstoffatomen im Rest gibt. In einer Ausführungsform sind die Alkyleinheiten -C1-4-Alkyl. Wenn nicht anders angegeben, schließen optionale Substituenten -C1-6-Alkyl (unsubstituiert), =CH(CH2)tH, Fluor, -CF3, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -NRECO2RD, -NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, Nitro, Cyano, Oxo, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ein.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Alkenyl" auf einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthält. In einer Ausführungsform weist der Alkenylrest 2 bis 6 Kohlenstoffatome auf. Beispiele für derartige Reste schließen Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl oder Hexenyl und dergleichen ein.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Alkinyl" auf einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen enthält. In einer Ausführungsform weist der Alkinylrest 2 bis 6 Kohlenstoffatome auf. Beispiele für derartige Reste schließen Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl oder Hexinyl und dergleichen ein.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich "Cycloalkyl", falls nicht anders festgelegt, auf einen gegebenenfalls substituierten zyklischen Kohlenwasserstoffrest. Der Kohlenwasserstoffrest kann gesättigt oder ungesättigt, monozyklisch oder bizyklisch überbrückt sein. Wenn der Cycloalkylrest gesättigt ist, schließen Beispiele dafür Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl und dergleichen ein. Wenn der Cycloalkylrest ungesättigt ist, schließen Beispiele für derartige Reste Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl oder Cyclooctenyl und dergleichen ein. In einer Ausführungsform weist der Cycloalkylrest 5 bis 7 Kohlenstoffatome auf. In einer Ausführungsform sind die Cykloalkyleinheiten Cyclohexenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexyl. Wenn nicht anders angegeben, kann der Cycloalkylrest durch einen oder mehrere optionale Substituenten substituiert sein, einschließlich -C1-6-Alkyl (unsubstituiert), =CH(CH2)tH, Fluor, -CF3, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -NRECO2RD, -NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, Nitro, Cyano, Oxo, Phenyl und Heterocyclyl.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Alkoxy" auf einen -O-Alkylrest, wobei Alkyl wie hierin definiert ist. Beispiele für derartige Reste schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy oder Hexoxy und dergleichen ein.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich "Aryl" auf einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit mindestens einem Ring, der ein konjugiertes Pi-Elektronensystem aufweist, das bis zu zwei konjugierte oder kondensierte Ringsysteme enthält. "Aryl" schließt carbocyclische Aryl- und Biarylreste ein, von denen alle gegebenenfalls substituiert sein können. In einer Ausführungsform enthalten "Aryl"-Einheiten 6–10 Kohlenstoffatome. In einer Ausführungsform sind die "Aryl"-Einheiten unsubstituiertes, monosubstituiertes, disubstituiertes oder trisubstituiertes Phenyl. In einer Ausführungsform sind, wenn nicht anders angegeben, die "Aryl"-Substituenten ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, Halogen, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -NRECO2RD, -NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, Nitro, Cyano, Heterocyclyl, -CF3, -OCF3 und Phenyl.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich "Arylalkyl" auf einen Arylrest, der an die molekulare Stammeinheit über einen Alkylrest gebunden ist.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich "Carbonyl" auf -C(O)-.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich "Cyano" auf -CN.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich "Halogen" auf ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. Verweise auf "Fluor", "Chlor", "Brom" oder "Iod" sollten dementsprechend interpretiert werden.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich "Heteroaryl" auf einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6-, 8-, 9- oder 10-gliedrigen aromatischen Rest, umfassend ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, mit mindestens einem Ring mit einem konjugierten Pi-Elektronensystem, der bis zu zwei konjugierte oder kondensierte Ringsysteme enthält. In einer Ausführungsform sind die "Heteroaryl"-Einheiten unsubstituiertes, monosubstituiertes, disubstituiertes oder trisubstituiertes (wo geeignet) Pyridyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Thienyl, Benzodioxolyl, Benzofuranyl, Benzodioxinyl und Indolyl. In einer Ausführungsform sind die "Heteroaryl"-Substituenten, wenn nicht anders angegeben, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, Halogen, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -NRECO2RD, -NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, Nitro, Cyano, Heterocyclyl, -CF3 und Phenyl.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich "Heteroarylalkyl" auf einen Heteroarylrest, der an die molekulare Stammeinheit durch einen Alkylrest gebunden ist.
  • Wie hierin verwendet, beziehen sich "heterocyclisch" und "Heterocyclyl" auf einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder teilweise gesättigten cyclischen Rest, der 1 oder 2 Heteroatome aufweist, ausgewählt aus N, gegebenenfalls substituiert mit Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -C(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)OR4, -SO2RD, Aryl oder Heteroaryl; O; und S, gegebenenfalls mit einem oder zwei Sauerstoffatomen substituiert. Die Ring-Kohlenstoffatome können gegebenenfalls mit -C1-6-Alkyl, -C(O)RD oder -SO2RD substituiert sein. In einer Ausführungsform sind die "heterocyclischen" Einheiten, falls nicht anders festgelegt, unsubstituiertes oder monosubstituiertes Tetrahydro-2H-pyran-4-yl, Piperidinyl und 1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinyl.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich "Nitro" auf -NO2.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich "Oxo" auf =O.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich "Ac" auf "Acetyl", "Et" bezieht sich auf "Ethyl", "iPr" bezieht sich auf "Isopropyl", "Me" bezieht sich auf "Methyl", "OBn" bezieht sich auf "Benzyloxy" und "Ph" bezieht sich auf "Phenyl".
  • In einer Ausführungsform können die chemischen Einheiten, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, ausgewählt sein aus Verbindungen der Formel (I), ausgewählt aus:
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(1-Cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Chlor-3-methylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)-amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Fluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(6-Indolyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Hydroxyphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4-(trifluormethyl)-phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[4-(Acetylamino)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)-amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Biphenylyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[4-(Dimethylamino)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)-amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4-(methyloxy)-phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Acetylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(trifluormethyl)oxy]phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Cyanophenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-{4-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(3-thienyl)-1H-pyrazol-4- carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(3,5-Dimethylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)-amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)-amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(3,4,5-trifluorphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Chlorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[3-(methyloxy)-phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4-(methylsulfonyl)-phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(2-Fluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(3-Hydroxyphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-{[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(3-Fluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Aminophenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(3-Chlorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{3-[(trifluormethyl)oxy]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)-amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)-amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(3-Fluor-4-methylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)-amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(3,4-Difluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[(E)-1-Hexen-1-yl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[(E)-2-Cyclohexylethenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)-amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-{[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[(E)-4-methyl-1-penten-1-yl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[(E)-2-(4-Fluorphenyl)ethenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Ethenylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[4-(Hydroxymethyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Ethylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4-(1-methylethyl)-phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(5-Acetyl-2-thienyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(5-Chlor-2-thienyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(5-methyl-2-thienyl)-1H- pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(5-phenyl-2-thienyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-((4-Methyl)cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(6-Benzofuranyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(Cyclohepten-1-yl)-3–[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-((4-Methyl)cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-(methyl-sulfonyl)-4-piperidinyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-((4,4-Dimethyl)cyclohexen-1-yl)-3–[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(3-Chlor-4-benzyloxyphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Benzyloxycyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1)-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-((4,4-Dimethyl)cyclohexen-1-yl)-3-{[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino}–1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-{4-[(E)-2-phenylethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-{4-[(Z)-2-phenylethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(Z)-2-(3-pyrazolyl)ethenyl]phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(E)-2-(3-pyrazolyl)ethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(E)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-{4-[(E)-2-(4-thiazolyl)ethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-{4-[(Z)-2-(4-thiazolyl)ethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-((E)-2-tert-Butylethenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)-amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-((E)-2-Phenylethenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Methyl-1-cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(3-Cyanophenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-{(1-Methylethyl)[(4-methylidencyclohexyl)carbonyl]amino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Trifluormethylcyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(phenyloxy)methyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[4-(Phenylsulfonylmethyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[4-(Phenylthiomethyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[4-(Phenoxy)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[4-{(1,3-Thiazol-4-yl-methyl)oxy}phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[4-((E)-Phenylethenyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[4-((Z)-Phenylethenyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[4-((E,Z)-(1,3-Thiazol-2-yl)ethenyl)phenyl]-3-{[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[4-((E)-Phenyl-2-methylethenyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[4-((E)-(Pyridin-4-yl)ethenyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[4-((E)-(1,3-Thiazol-4-yl)ethenyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[4-((E)-(Furan-2-yl)ethenyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[4-((E)-(2-Methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethenyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[(Cyclohexylacetyl)(1-methylethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-{(1-Methylethyl)[(4-methylphenyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(4-Brom-2-chlorphenyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](phenyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-{[2-(Dimethylamino)2-oxoethyl][(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-{[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl]{1-[(methyloxy)carbonyl]-4-piperidinyl}-amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-{[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl][1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methyl-4-piperidinyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-({1-[(Ethylamino)carbonyl]-4-piperidinyl}[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](2-pyrazinylmethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    rel-3-[{[(1S,2R,4S)-2-Hydroxy-4-methylcyclohexyl]carbonyl}(1-methylethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(3-methoxyphenylcarbonyl)amino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(1H-Indol-5-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(E/Z)-2-phenylethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4-(2-phenylethyl)-phenyl]- 1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-{4-[2-phenylethyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4-[(1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-{4-[(1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-Cyclohexyl-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[1-(methylsulfonyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](phenylmethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-{Cyclopentyl[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-{(1-Acetyl-4-piperidinyl)[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](4-piperidinyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(E)-2-cyclohexylethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[4-(2-Cyclohexylethyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[2-pyridinylethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[2-pyridinylethyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[1,3-thiazol-2-ylethyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[2-(1H-pyrazol-3-yl)ethyl]phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(phenylamino)carbonyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(phenylcarbonyl)amino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(3-methylphenylcarbonyl)amino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl]{1-[(tert-butyloxy)carbonyl]-4-piperidinyl}-amino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(4-fluorphenylcarbonyl)amino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(cyclohexylcarbonyl)amino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-{[(4-Fluorphenyl)amino]carbonyl}phenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)-carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{3-[(chlorphenylcarbonyl)amino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(phenylsulfonyl)amino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Methyl-1-cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)-carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4,4-Dimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)-carbonyl](tetrahydro-3-furanyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    und Salze, Solvate und Ester und einzelne Enantiomere davon, wo zutreffend.
  • In einer Ausführungsform können die chemischen Einheiten, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, ausgewählt werden aus Verbindungen der Formel (I), ausgewählt aus:
    3-{[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Hydroxyphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[4-(Acetylamino)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Biphenylyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[4-(Dimethylamino)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4-(methyloxy)phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Acetylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(trifluormethyl)oxy]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Cyanophenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-{4-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(3-thienyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(3,5-Dimethylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(3,4,5-trifluorphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Chlorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[3-(methyloxy)phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(2-Fluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(3-Hydroxyphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(3-Fluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Aminophenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(3-Chlorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{3-[(trifluormethyl)oxy]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Chlor-3-methylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(3-Fluor-4-methylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(3,4-Difluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[(1E)-1-Hexen-1-yl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[(E)-2-Cyclohexylethenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[(1E)-4-methyl-1-penten-1-yl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[(E)-2-(4-Fluorphenyl)ethenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Ethenylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-[4-(Hydroxymethyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Ethylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4-(1-methylethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(5-Acetyl-2-thienyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(5-Chlor-2-thienyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(5-methyl-2-thienyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(5-phenyl-2-thienyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(3-Cyanophenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[(Cyclohexylacetyl)(1-methylethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-{(1-Methylethyl)[(4-methylphenyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(4-Brom-2-chlorphenyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](phenyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-{[2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl][(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-{[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl]{1-[(methyloxy)carbonyl]-4-piperidinyl}amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-{[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl][1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methyl-4-piperidinyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-{{1-[(Ethylamino)carbonyl]-4-piperidinyl}[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](2-pyrazinylmethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[{[(1S,2R,4S)-2-Hydroxy-4-methylcyclohexyl]carbonyl}(1-methylethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-{(1-Isopropyl)[(4-methylidencyclohexyl)carbonyl]amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino}-1-{4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(1H-Indol-5-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(E/Z)-2-phenylethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4-(2-phenylethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(1-Cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[(E)-2-phenylethenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-(4-Methyl-1-cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    1-Cyclohexyl-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[1-(methylsulfonyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](phenylmethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4- carbonsäure;
    3-{Cyclopentyl[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    3-{(1-Acetyl-4-piperidinyl)[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure;
    und Salze, Solvate und Ester und einzelne Enantiomere davon, wo zutreffend.
  • Ebenfalls in die vorliegende Erfindung eingeschlossen sind pharmazeutisch verträgliche Salzkomplexe. Die vorliegende Erfindung deckt auch die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) ab. Geeignete physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen saure Salze, zum Beispiel Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Tetraalkylammoniumsalze und dergleichen oder ein- oder zweibasige Salze mit der entsprechenden Säure, zum Beispiel organischen Carbonsäuren wie Essig-, Milch-, Wein-, Äpfel-, Isethion-, Lactobion- und Bernsteinsäure; organische Sulfonsäuren wie Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon- und p-Toluolsulfonsäure und anorganische Säuren wie Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- und Sulfamsäure und dergleichen ein.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Solvate der Verbindungen der Formel (I), zum Beispiel Hydrate.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutisch verträgliche Ester der Verbindungen der Formel (I), zum Beispiel Carbonsäureester -COOR, in denen R ausgewählt ist aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, zum Beispiel n-Propyl, n-Butyl, Alkoxyalkyl (z. B. Methoxymethyl), Aralkyl (z. B. Benzyl), Aryloxyalkyl (z. B. Phenoxymethyl), Aryl (z. B. Phenyl, gegebenenfalls mit Halogen, -C1-4-Alkyl oder -C1-4-Alkoxy oder Amino substituiert); oder zum Beispiel -CH2OC(O)R' oder -CH2OCO2R', in denen R' Alkyl ist (z. B. ist R' t-Butyl). Wenn nicht anders angegeben, enthält jede Alkyleinheit, die in derartigen Estern vorhanden ist, bevorzugt 1 bis 18 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Jede in derartigen Estern vorhandene Aryleinheit umfasst bevorzugt einen Phenylrest.
  • Es wird ferner selbstverständlich sein, dass bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung in verschiedenen tautomeren Formen vorkommen können. Alle Tautomere werden als innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegend angesehen.
  • VERFAHREN
  • Verbindungen der Formel (I), in denen A Hydroxy ist, können hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00330001
    in der A eine geschützte Hydroxygruppe ist, zum Beispiel eine Alkoxy-, Benzyloxy- oder Silyloxygruppe, und R1, R2, R3 und R4 wie vorstehend für Formel (I) definiert sind. Zum Beispiel, wenn A Methoxy oder Ethoxy ist und R1, R2, R3 und R4 wie vorstehend für Formel (I) definiert sind, durch Behandlung mit einer geeigneten Base, zum Beispiel wässrigem Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Methanol, Tetrahydrofuran oder Kombinationen davon. Geeigneterweise liegt die Temperatur im Bereich von 25 bis 100°C, stärker bevorzugt 50 bis 100°C. In einer anderen Ausführungsform, wenn A Methoxy oder Ethoxy ist und R1, R2, R3 und R4 wie vorstehend für Formel (I) definiert sind, durch Behandlung mit Lithiumiodid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Pyridin, Lutidin oder Collidin, geeigneterweise im Temperaturbereich von 100–170°C.
  • Zum Beispiel, wenn A tert-Butoxy ist und R1, R2, R3 und R4 wie vorstehend für Formel (I) definiert sind, durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, zum Beispiel Trifluoressigsäure. Geeigneterweise wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan, durchgeführt. Geeigneterweise liegt die Temperatur im Bereich von 0 bis 50°C, stärker bevorzugt 15 bis 30°C.
  • Zum Beispiel, wenn A Silyloxy ist und R1, R2, R3 und R4 wie vorstehend für Formel (I) definiert sind, durch Behandlung mit einer geeigneten Fluoridquelle, zum Beispiel Tetrabutylammoniumfluorid. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, durchgeführt. Geeigneterweise liegt die Temperatur im Bereich von 0 bis 50° C, stärker bevorzugt 15 bis 30°C.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen A Hydroxy ist, oder (II), in denen A eine Alkoxy-, Benzyloxy- oder Silyloxygruppe ist, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II),
    Figure 00340001
    in der A eine Hydroxy- oder eine Alkoxy-, Benzyloxy- oder Silyloxygruppe ist, und R1, R3 und R4 wie für Formel (I) vorstehend definiert sind, mit einem geeigneten Acylierungsmittel, zum Beispiel R2-C(O)-Y, wobei Y ein Halogenatom ist, zum Beispiel Chlor oder Brom, und R2 wie vorstehend für Formel (I) definiert ist. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan, in Gegenwart einer geeigneten Base, zum Beispiel Pyridin oder Triethylamin, und danach Entfernen jeder Schutzgruppe, falls gewünscht, durchgeführt werden. Wenn R2 einen aliphatischen Rest darstellt, kann gegebenenfalls ein Phosphin wie Triphenylphosphin verwendet werden. Geeignete Schutzgruppen können in T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3. Auflg. (1999), J. Wiley and Sons, gefunden werden, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • In einer weiteren Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel (II) hergestellt werden durch geeignete Manipulation einer anderen Verbindung der Formel (II). Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (II), in der ein Substituent -C2-4-Alkenyl umfasst, hergestellt werden aus einem geeigneten Aldehyd- oder Ketonsubstituenten und einem Phosphoniumylid, das aus einem Phosphoniumsalz in Gegenwart einer geeigneten Base wie Kalium-tert-butoxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF erzeugt wurde. Gegebenenfalls können die trans- und cis-Isomere durch auf dem Fachgebiet bekannte Standardverfahren getrennt werden.
  • Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (II), in der ein Substituent -C2-4-Alkyl umfasst, hergestellt werden durch Reduktion eines Alkenyl-Substituenten, zum Beispiel unter Verwendung von Wasserstoff, gegebenenfalls unter Druck, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium auf Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol.
  • Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (II), in der ein Substituent -C(O)NRARB umfasst, hergestellt werden durch Umsetzen eines geeigneten sauren Substituenten mit einem Amin (HNRARB) in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie HATU, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF. In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel (II), in der ein Substituent -C(O)NRARB umfasst, hergestellt werden durch Umsetzen eines geeigneten Säurechlorid-Substituenten mit einem Amin (HNRARB) in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan.
  • Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (II), in der ein Substituent -NREC(O)RD umfasst, hergestellt werden durch Umsetzen eines geeigneten Amin-Substituenten mit einer Carbonsäure (RDCO2H) in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie HATU, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF. In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel (II), in der ein Substituent -NREC(O)RD umfasst, hergestellt werden durch Umsetzen eines geeigneten Aminsubstituenten mit einem Säurechlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan.
  • Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (II), in der ein Substituent -NRESO2RD umfasst, hergestellt werden durch Umsetzen eines Amin-Substituenten mit einem geeigneten Sulfonylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan.
  • Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (II), in der ein Substituent -SO2NRFRG umfasst, hergestellt werden durch Umsetzen eines Sulfonylchlorid-Substituenten mit einem geeigneten Amin (HNRFRG) in Gegenwart einer geeigneten Base wie Triethylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (II), in der ein Substituent -(CH2)nSRA umfasst, wobei n = 0, 1, 2, 3 oder 4, hergestellt werden durch Umsetzen eines Thiol-Substituenten -(CH2)nSH oder eines Thiolatsalz-(zum Beispiel Natriumthiomethoxid)Substituenten mit einem Alkylhalogenid RAX, wobei X ein Halogenatom wie Brom ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF, in Gegenwart einer geeigneten Base wie Triethylamin.
  • Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (II), in der ein Substituent -SO2RA umfasst, hergestellt werden durch Oxidation einer Verbindung, in der ein Substituent für -SRA steht, unter Verwendung von zum Beispiel Oxon, Natriumperiodat, 3-Chlorperbenzoesäure oder Wasserstoffperoxid.
  • Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (II), in der ein Substituent -(CH2)nORA umfasst, hergestellt werden durch Umsetzen eines Alkohol-Substitutenten -(CH2)nOH, wobei n = 0, 1, 2, 3 oder 4, mit einem Alkylhalogenid RAX, wobei X ein Halogenatom wie Brom ist, in Gegenwart einer geeigneten Base wie Triethylamin oder Natriumhydrid, oder eine Verbindung der Formel (II), in der ein Substituent -(CH2)pORA umfasst, kann hergestellt werden durch Umsetzen eines Alkylhalogenid-Substituenten -(CH2)pX, wobei p = 1, 2 oder 3 und X ein Halogenatom wie Brom ist, mit einem Alkohol RAOH, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Natriumhydrid, oder mit einem Alkoxid (zum Beispiel Natriummethoxid) in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF.
  • Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (II), in der ein Substituent -(CH2)nNRARB umfasst, wobei n = 0, 1, 2, 3 oder 4, hergestellt werden durch Umsetzen eines Amin-Substituenten -(CH2)nNHRB mit einem Alkylhalogenid RAX, wobei X ein Halogenatom wie Brom ist, in Gegenwart einer geeigneten Base wie Triethylamin oder Natriumhydrid, oder eine Verbindung der Formel (II), in der ein Substituent -(CH2)nNRARB umfasst, wobei n = 0, 1, 2, 3 oder 4, kann hergestellt werden durch Umsetzen eines Aldehyd-Substituenten mit einem Amin in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan.
  • Verbindungen der Formel (III), in denen A ein Alkoxy-, Benzyloxy- oder Silyloxyrest ist, können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (IV),
    Figure 00360001
    in der A ein Alkoxy, Benzyloxy oder Silyloxy ist und R1 und R4 wie vorstehend für Formel (I) definiert sind, durch Behandlung mit einem geeigneten Vinylether oder einem geeigneten Aldehyd oder einem geeigneten Keton in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Essigsäure, und einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan. In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen der Formel (III), in denen A ein Alkoxy-, Benzyloxy- oder Silyloxyrest ist, aus Verbindungen der Formel (IV), in der A ein Alkoxy, Benzyloxy oder Silyloxy ist, und R1 und R4 wie vorstehend für Formel (I) definiert sind, hergestellt werden durch Behandlung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel R3-X, in dem X eine Halogengruppe ist, wie Chlorid, Bromid oder Iodid, oder X ein Sulphonatester wie Methansulfonat ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart einer geeigneten Base wie Triethylamin.
  • Verbindungen der Formel (III), in denen A Hydroxy ist, können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (III), in denen A ein Alkoxy-, Benzyloxy- oder Silyloxyrest ist, zum Beispiel durch Behandlung mit einer geeigneten Base, Säure oder Fluorquelle wie in Bezug auf die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen der Formel (II) beschrieben.
  • Verbindungen der Formel (IV) können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (V)
    Figure 00370001
    in der R1 wie vorstehend für Formel (I) definiert ist, mit Verbindungen der Formel (VI), in denen R4 und A wie vorstehend für Formel (II) definiert sind und R' -C1-4-Alkyl (wie Ethyl) ist, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol oder Xylen, bevorzugt im Temperaturbereich von 50–75°C hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) können auch hergestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (VII) R1-NH-N=P (VII)in denen R1 wie vorstehend für Formel (I) definiert ist und P eine geeignete Stickstoffschutzgruppe wie Benzyliden ist, mit Verbindungen der Formel (VI) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol oder Xylen, bevorzugt im Temperaturbereich von 50–75°C. Darauf folgt eine Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, um die Entfernung der Schutzgruppe und Cyclisierung zu bewirken.
  • Verbindungen der Formel (V), (VI) und (VII) sind im Handel erhältlich oder auf dem Fachgebiet bekannt.
  • Die Verbindungen der Formel (II) können auch hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII)
    Figure 00380001
    in der A ein Alkoxy-, Benzyloxy- oder Silyloxyrest ist, und R1, R2 und R4 wie vorstehend für Formel (I) definiert sind, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel R3-X, in dem X ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Iod ist, oder X ein Sulfonatester wie Methansulfonat ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart einer geeigneten Base wie Triethylamin und Natriumhydrid.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (IV) durch Umsetzen mit einem geeigneten Acylierungsmittel, zum Beispiel R2-C(O)-Y, in dem Y ein Halogenatom ist, bevorzugt Chlor oder Brom, und R2 wie vorstehend für Formel (I) definiert ist. Geeigneterweise wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan, in Gegenwart einer geeigneten Base, zum Beispiel Pyridin oder Triethylamin, durchgeführt. Zum Beispiel kann, wenn R2 für einen aliphatischen Rest steht, ein Phosphin, wie Triphenylphosphin, gegebenenfalls anstelle einer Aminbase verwendet werden.
  • Verbindungen der Formel (II) können auch hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX),
    Figure 00380002
    in der A ein Alkoxy-, Benzyloxy- oder Silyloxyrest ist, und R2, R3 und R4 wie vorstehend für Formel (I) definiert sind, durch Behandlung mit einer Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkenyl- oder Alkenylboronsäure in Gegenwart eines Kupferkatalysators wie Kupfer(II)acetat. Geeigneterweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, an Luft und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder THF, und bei einer Temperatur im Bereich von 10–30°C durchgeführt. In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen der Formel (II), in denen R1 für Aryl oder Heteroaryl steht, hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindungen der Formel (IX) mit einem Aryl- oder Heteroarylhalogenid oder -triflat in Gegenwart eines Kupferkatalysators wie Kupfer(I)iodid. Geeigneterweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder trans-1,2-Diaminocyclohexan oder einer Kombination davon, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan oder Pyridin oder einer Kombination davon, und bei einer Temperatur im Bereich von 90–110°C durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (II), in denen R1 für Heteroaryl steht (zum Beispiel 2-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 2-Pyrazinyl, 2-Pyridazinyl) können auch hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX)
    Figure 00390001
    in der A ein Alkoxy-, Benzyloxy- oder Silyloxyrest ist, und R2, R3 und R4 wie vorstehend für Formel (I) definiert sind, durch Behandlung mit einer 2-Halogen-substituierten Heteroarylverbindung in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid.
  • Verbindungen der Formel (IX), in denen A ein Alkoxy-, Benzyloxy- oder Silyloxyrest ist, können hergestellt werden durch Entschützen einer Verbindung der Formel (X),
    Figure 00390002
    in der A ein Alkoxy-, Benzyloxy- oder Silyloxyrest ist und R2, R3 und R4 wie vorstehend für Formel (I) definiert sind und P eine geeignete Schutzgruppe ist. Geeignete Schutzgruppen schließen Benzyl und tert-Butyloxycarbonyl ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Benzylgruppen können entfernt werden durch Hydrierung unter Verwendung von Wasserstoffgas mit einem Katalysator, wie Palladium auf Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Säure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, und gegebenenfalls unter Durchführung der Umsetzung unter Druck. Tert-Butyloxycarbonylgruppen können entfernt werden unter Verwendung einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure.
  • Es wird dem Fachmann selbstverständlich sein, dass Verbindungen der Formel (X) aus Verbindungen der Formeln (III), (IV) oder (VIII) hergestellt werden können, in denen der Rest R1 eine Schutzgruppe ist anstelle eines Rests wie für Formel (I) definiert, durch Anwendung der vorstehend in Bezug auf die Synthese der Verbindungen der Formel (II) beschriebenen Synthesewege.
  • Die Ester der Verbindungen der Formel (I), in denen A -OR ist, wobei R ausgewählt ist aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, Aralkyl, Aryloxyalkyl oder Aryl, können auch durch Veresterung einer Verbindung der Formel (I), in der A Hydroxy ist, durch Standardverfahren der Literatur zur Veresterung hergestellt werden.
  • Es wird selbstverständlich sein, dass Verbindungen der Formel (I), (II), (III), (IV), (VIII), (IX) und (X), die als Diastereomere vorkommen, gegebenenfalls durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren getrennt werden können, zum Beispiel durch Säulenchromatographie oder Umkristallisation. Zum Beispiel, Bildung eines Esters unter Verwendung eines chiralen Alkohols, Trennung der so erhaltenen Diastereomere und anschließende Hydrolyse des Esters, um die einzelne enantiomere Säure der Formeln (I), (II), (III), (IV), (VIII), (IX) und (X) zu ergeben.
  • Es wird selbstverständlich sein, dass racemische Verbindungen der Formeln (I), (II), (III), (IV), (VIII), (IX) und (X) gegebenenfalls in ihre einzelnen Enantiomere getrennt werden können. Derartige Racemattrennungen können in geeigneter Weise durch auf dem Fachgebiet bekannte Standardverfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel kann eine racemische Verbindung der Formeln (I), (II), (III), (IV), (VIII), (IX) und (X) durch chirale präparative HPLC getrennt werden. In einer anderen Ausführungsform können racemische Verbindungen der Formeln (I), (II), (III), (IV), (VIII), (IX) und (X), die einen geeigneten sauren oder basischen Rest, wie eine Carbonsäuregruppe oder eine Amingruppe, enthalten, durch Standard-Diastereomeren-Salzbildung mit einer chiralen Base beziehungsweise einem Säurereagens, wie angemessen, getrennt werden. Derartige Verfahren sind auf dem Fachgebiet gut eingeführt. Zum Beispiel kann eine racemische Verbindung durch Behandlung mit einer chiralen Säure, wie (R)-(–)-1,1'- Binaphthyl-2,2'-diylhydrogenphosphat oder (–)-Di-O,O'-p-tolyl-L-Weinsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Isopropanol, getrennt werden. In einer anderen Ausführungsform können racemische Säureverbindungen unter Verwendung einer chiralen Base, zum Beispiel (S)-alpha-Methylbenzylamin, (S)-alpha-Phenylethylamin, (1S,25)-(+)-2-Amino-1-phenyl-1,3-propandiol, (–)-Ephidrin, Chinin, Brucin, getrennt werden. Einzelne Enantiomere der Formeln (II), (III), (IV), (VIII), (IX) und/oder (X) können dann zu einer enantiomeren Verbindung der Formel (I) durch die vorstehend in Bezug auf die racemischen Verbindungen beschriebene Chemie weiter verarbeitet werden.
  • Mit der entsprechenden Manipulation und Schätzung einer chemischen Funktionalität wird die Synthese der Verbindungen der Formel (I) durch Verfahren erreicht, die den vorstehenden und denen im experimentellen Abschnitt beschriebenen analog sind. Geeignete Schutzgruppen können in T.W. Greene und P.G.M. Wuts, 'Protective Groups in Organic Synthesis", 3. Auflg. (1999), J. Wiley and Sons, gefunden werden, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • BEISPIELE
  • ABKÜRZUNGEN
    • STRATA-Kartusche
      Dual action SPE-Kartusche, erhältlich von Phenomenex
      SPE
      Festphasenextraktionssäule (solid Phase extraction column)
      TFA
      Trifluoressigsäure
      HPLC
      Hochdruckflüssigkeitschromatographie
      DCM
      Dichlormethan
      DMF
      N,N-Dimethylformamid
      THF
      Tetrahydrofuran
      EtOAc
      Ethylacetat
      AcOH
      Essigsäure
      DME
      1,2-Dimethoxyethan
      OASIS HLB-Kartusche
      Probenextraktionskartusche erhältlich von Waters
      h
      Stunden
      HATU
      O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
      TBDMS
      tert-Butyldimethylsilyl
      HCl
      Salzsäure
      MDAP HPLC
      Reverse-Phasen-HPLC auf einer C18-Säule unter Verwendung von Zwei-Lösungsmittel-Gradienten-Elution mit (A) Wasser ent haltend Ameisensäure (0,1 %) und (B) Acetonitril-Wasser (95:5 Vol./Vol.) enthaltend Ameisensäure (0,05 %) als Eluenten und Analyse der Fraktionen durch Elektrospray-Massenspektroskopie
      ISCO Companion
      Automatisierte Flash-Chromatographie-Ausrüstung mit Fraktions analyse durch UV-Absorption, erhältlich von Presearch
  • Die gesamte Massenspektroskopie wurde unter Verwendung von Elektrospray als Ionisationsverfahren durchgeführt.
  • Zwischenprodukt 1
  • 3-[(1-Methylethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00420001
  • 3-Amino-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester Chlorwasserstoff (5 g) wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung (100 ml) aufgeteilt, die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und bis zur Trockenheit eingeengt. Der Rückstand (4,21 g) wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst, die Lösung wurde mit 2-Methoxypropen (6,97 ml, 4 eq), Essigsäure (4,17 ml, 4 eq), Natriumtriacetoxyborhydrid (7,72 g, 2 eq) behandelt und bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockenheit eingeengt, mit Wasser (100 ml) verdünnt, auf pH-Wert 7 mit der Zugabe von Natriumbicarbonat eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert (2 × 100 ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), bis zur Trockenheit eingeengt und durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat/Cyclohexan (1:20) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C15H19N3O2 + H)+: 274
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 274
  • Zwischenprodukt 2
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00430001
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts 1 (158 mg) in Dichlormethan (2 ml) wurde mit trans-4-Methylcyclohexancarbonylchlorid (185 mg), Triphenylphosphin (258 mg) behandelt und bei 45°C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (3 ml) verdünnt, mit Natriumbicarbonat (6 ml) gewaschen, getrocknet (über eine hydrophobe Fritte) und bis zur Trockenheit eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat/Cyclohexan (0:100, 5:95, 10:90, 15:85 bis 100:0) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C23H31N3O3 + H)+: 398
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 398
  • Zwischenprodukt 3
  • 3-[(1-Methylethyl)amino]-1-(phenylmethyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00430002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 1 beschriebenen aus 3-Amino-1-(phenylmethyl)-1-H-pyrazol-4-carbonsäureethylester.
    MS berechnet für (C16H21N3O2 + H)+: 228
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 288
  • Zwischenprodukt 4
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(phenylmethyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00440001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 2 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 1 mit Zwischenprodukt 3 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C24H33N3O3 + H)+: 412
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 412
  • Zwischenprodukt 5
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00440002
  • Das Zwischenprodukt 4 (1,52 g, 3,7 mmol) in Ethanol (60 ml) und konz. Chlorwasserstoffsäure (0,6 ml) wurde einer Hydrierung unter Atmosphärendruck mit 10 % Palladium auf Kohle (0,45 g, feucht) für 16 h unterzogen. Die Umsetzung wurde durch einen Celite-Pfropfen filtriert und der Filterkuchen wurde mit Ethanol gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden eingeengt, um ein Gummi zu ergeben. Dieses wurde zwischen DCM und gesättigter Natrium bicarbonatlösung aufgeteilt, man ließ es durch eine hydrophobe Fritte passieren, und die organischen Schichten wurden eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C17H27N3O3 + H)+: 322
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 322
  • Zwischenprodukt 6
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00450001
  • Zu p-Tolylboronsäure (84 mg, 0,62 mmol) wurden Kupfer(II)acetat (85 mg, 0,47 mmol), Zwischenprodukt 5 (100 mg, 0,31 mmol) und Pyridin (50 μl, 0,62 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur an Luft für 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch MDAP HPLC gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C24H33N3O3 + H)+: 412
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 412
  • Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden im Handel erhältlichen Boronsäuren durch ein Verfahren hergestellt, das dem für Zwischenprodukt 6 beschriebenen ähnlich ist:
  • Zwischenprodukt 7
    • 1-(4-Hydroxyphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 8
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4- (trifluormethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 9
    • 1-[4-(Acetylamino)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]- 1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 10
    • 1-(4-Biphenylyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 11
    • 1-[4-(Dimethylamino)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 12
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4-(methyloxy)phenyl]- 1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 13
    • 1-(4-Acetylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 14
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4- [(trifluormethyl)oxy]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 15
    • 1-(4-Cyanophenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 16
    • 1-{4-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 17
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(3-thienyl)-1H-pyrazol- 4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 18
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[3- (trifluormethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 19
    • 1-(3,5-Dimethylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]- 1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 20
    • 1-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]- 1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 21
    • 1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl]-(1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 22
    • 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]- 1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 23
    • 1-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 24
    • 1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 25
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(3,4,5-trifluorphenyl)- 1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 26
    • 1-(4-Chlorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 27
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[3-(methyloxy)phenyl]- 1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 28
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4- (methylsulfonyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 29
    • 1-(2-Fluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 30
    • 1-(3-Hydroxyphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 31
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(3-methylphenyl)-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 32
    • 1-(3-Fluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 33
    • 1-(4-Aminophenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 34
    • 1-(3-Chlorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 35
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethynamino]-1-{3- [(trifluormethyl)oxy]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 36
    • 1-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]- 1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 37
    • 1-(4-Chlor-3-methylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 38
    • 1-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 39
    • 1-(3-Fluor-4-methylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 40
    • 1-(3,4-Difluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 41
    • 1-[(E)-1-Hexen-1-yl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 42
    • 1-[(E)-2-Cyclohexylethenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 43
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[(E)-4-methyl-1-penten- 1-yl]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 44
    • 1-[(E)-2-(4-Fluorphenyl)ethenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 45
    • 1-(4-Ethenylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 46
    • 1-[4-(Hydroxymethyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 47
    • 1-(4-Ethylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 48
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4-(1- methylethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 49
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4- [(phenylmethyloxy]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 50
    • 1-(1H-Indol-5-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 51
    • 1-(4-Formylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wurde durch Flashchromatographie über eine Biotage Silica-Säule gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Cyclohexan (20:80) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Zwischenprodukt 52
    • 1-(1-Cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wurde gereinigt durch Aufteilung zwischen DCM und gesättigtem Natriumbicarbonat, die organischen Schichten wurden mit Citronensäurelösung gewaschen, man ließ sie durch eine hydrophobe Fritte passieren und engte ein. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer 10 g Silica-SPE gereinigt, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat in DCM eluiert wurde, bis die Titelverbindung eluiert war.
  • Zwischenprodukt 53
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[(E)-2-phenylethenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wurde durch Aufteilung zwischen DCM und gesättigtem Natriumbicarbonat gereinigt, die organischen Schichten wurden mit Citronensäurelösung gewaschen, man ließ sie durch eine hydrophobe Fritte passieren und engte ein. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer 10 g Silica-SPE gereinigt, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat in DCM eluiert wurde, bis die Titelverbindung isoliert wurde.
  • Zwischenprodukt 54
    • 1-(4-Phenoxyphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethylamino]-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 55
    • 1-(3-Chlor-4-benzyloxyphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 56
    • 1-(4-tert-Butyloxycarbonylaminophenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 57
    • 1-(4-tert-Butyloxycarbonylphenyl-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 58
    • 1-((E)-2-tert-Butylethenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]- 1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 59
    • 1-(4-Fluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 60
  • 1-(4-(Phenylaminocarbonyl)phenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl]-(1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00530001
  • Zwischenprodukt Nummer Vorläufer-Zwischenprodukt Nummer Struktur Molekülformel Massenspektrometrie
    R1 R3 (M + H)+ Berechnet (M + H)+ Gefunden
    7 5 4-OH-Ph iPr C23H31N3O4 414 414
    8 5 4-CF3-Ph iPr C24H30F3N3O3 466 466
    9 5 4-NHAc-Ph iPr C25H34N4O4 455 455
    10 5 4-Ph-Ph iPr C29H35N3O3 474 474
    11 5 4-NMe2-Ph iPr C25H36N4O3 441 441
    12 5 4-OMe-Ph iPr C24H33N3O4 428 428
    13 5 4-Ac-Ph iPr C25H33N3O4 440 440
    14 5 4-OCF3-Ph iPr C24H30F3N3O4 482 482
    15 5 4-CN-Ph iPr C24H30N4O3 423 423
    16 5 4-CONMe2-Ph iPr C26H36N4O4 469 469
    17 5 3-Thienyl iPr C21H29N3O3S 404 404
    18 5 3-CF3-Ph iPr C24H30F3N3O3 466 466
    19 5 3,5-di-Me-Ph iPr C25H35N3O3 426 426
    20 5 3-Cl-5-F-Ph iPr C23H29ClFN3O3 450 450
    21 5 3,5-di-CF3-Ph iPr C25H29F6N3O3 534 534
    22 5 3,4-Benzodioxol-5-yl iPr C24H31N3O5 442 442
    23 5 2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl iPr C25H33N3O4 440 440
    24 5 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl iPr C25H33N3O5 456 456
    25 5 3,4,5-tri-F-Ph iPr C23H28F3N3O3 452 452
    26 5 4-Cl-Ph iPr C23H30ClN3O3 432/4 432/4
    27 5 3-OMe-Ph iPr C24H33N3O4 428 428
    28 5 4-MeSO2-Ph iPr C24H33N3O5S 476 476
    29 5 2-F-Ph iPr C23H30FN3O3 412 412
    30 5 3-OH-Ph iPr C23H31N3O4 414 414
    31 5 3-Me-Ph iPr C24H33N3O3 412 412
    32 5 3-F-Ph iPr C23H30FN3O3 416 416
    33 5 4-NH2-Ph iPr C23H32N4O3 413 413
    34 5 3-Cl-Ph iPr C23H30ClN3O3 432/4 432/4
    35 5 3-OCF3-Ph iPr C24H30F3N3O4 482 482
    36 5 3-F-4-Cl-Ph iPr C23H29ClFN3O3 450/2 450/2
    37 5 3-Me-4-Cl-Ph iPr C24H32ClN3O3 446/8 446/8
    38 5 3-NH2-4-Me-Ph iPr C24H34N4O3 427 427
    39 5 3-F-4-Me-Ph iPr C24H32FN3O3 430 430
    40 5 3,4-di-F-Ph iPr C23H29F2N3O3 434 434
    41 5 (E)-1-Hexen-1-yl iPr C23H37N3O3 404 404
    42 5 (E)-2-Cyclohexylethenyl iPr C25H39N3O3 430 430
    43 5 (E)-4-Methyl-1-penten-1-yl iPr C23H37N3O3 404 404
    44 5 (E)2-(4-Fluorphenyl)ethenyl iPr C25H32FN3O3 442 442
    45 5 4-Ethenylphenyl iPr C25H33N3O3 424 424
    46 5 4-CH2OH-Ph iPr C24H33N3O4 428 428
    47 5 4-Et-Ph iPr C25H35N3O3 426 426
    48 5 4-iPr-Ph iPr C26H37N3O3 440 440
    49 5 4-BnO-Ph iPr C30H37N3O4 504 504
    50 5 5-Indolyl iPr C25H32N4O3 437 437
    51 5 4-Formyl-Ph iPr C24H31N3O4 426 426
    52 5 1-Cyclohexen-1-yl iPr C23H35N3O3 402 402
    53 5 (E)-2-Phenylethenyl iPr C25H33N3O3 424 424
    54 5 4-PhO-Ph iPr C29H35N3O4 490 490
    55 5 3-Chlor-4-Bno-Ph iPr C30H36ClN3O4 539/41 539/41
    56 5 4-tBuOCO NH-Ph iPr C28H40N4O5 513 513
    57 5 4-tBuOCO-Ph iPr C28H39N3O5 498 498
    58 5 (E)-2-tert-Butylethenyl iPr C25H33N3O3 376 376
    59 5 4-F-Ph iPr C23H30FN3O3 416 416
    60 5 4-PhNHCO-Ph iPr C30H36N4O3 517 517
  • Zwischenprodukt 61
  • 1-(5-Acetyl-2-thienyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00540001
  • Zu Zwischenprodukt 5 (100 mg, 0,31 mmol) in trockenem 1,4-Dioxan (0,3 ml) wurden 2-Brom-5-acetylthiophen (51 mg, 0,25 mmol), Kaliumcarbonat (115 mg, 0,54 mmol), Kupfer(I)iodid (4,9 mg, 0,02 mmol) und trans-1,2-Diaminocyclohexan (5,8 mg, 0,05 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde bei 110°C über Nacht gerührt, gekühlt, zwischen DCM und 2 N Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt, man ließ durch eine hydrophobe Fritte passieren und die organischen Stoffe wurden eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch MDAP HPLC gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C23H31N3O3S + H)+: 446
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 446
  • Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Arylhalogeniden durch ein Verfahren hergestellt, das dem für Zwischenprodukt 61 beschriebenen ähnlich ist:
  • Zwischenprodukt 62
    • 1-(5-Chlor-2-thienyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 63
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(5-methyl-2-thienyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 64
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(5-phenyl-2-thienyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00560001
  • Zwischenprodukt Nummer Vorläufer Zwischenprodukt Nummer Struktur Molekülformel Massenspektrometrie
    R1 R3 (M + H)+ Berechnet (M + H)+ Gefunden
    62 5 5-Cl-2-Thienyl iPr C21H28ClN3O3S 438 438
    63 5 5-Me-2-Thienyl iPr C22H31N3O3S 418 418
    64 5 5-Ph-2-Thienyl iPr C27H33N3O3S 480 480
  • Zwischenprodukt 65
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(phenylmethyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 00560002
  • Zu Zwischenprodukt 4 (0,47 g, 1,14 mmol) wurden THF (5 ml), Ethanol (5 ml) und 2 M Lithiumhydroxid (5 ml) zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und 2 N Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C22H29N3O3 + H)+: 384
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 384
  • Zwischenprodukt 66
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 00570001
  • Das Zwischenprodukt 65 (0,44 g, 1,13 mmol) in Ethanol (40 ml) und konz. Chlorwasserstoffsäure (0,4 ml) wurde einer Hydrierung unter Atmosphärendruck mit 10 % Palladium auf Kohle (0,12 g, 30 Gew.-% feucht) für 16 Stunden unterzogen. Die Umsetzung wurde durch einen Celite-Pfropfen filtriert, der Pfropfen wurde mit Ethanol gewaschen und das Filtrat wurde eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C15H23N3O3 + H)+: 294
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 294
  • Zwischenprodukt 67
  • 3-[(Cyclohexylacetyl)(1-methylethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00570002
  • Zu einem Gemisch aus Zwischenprodukt 1 (200 mg, 0,86 mmol) in trockenem DCM (2 ml) wurden Triphenylphosphin (338 mg, 1,30 mmol) und Cyclohexanacetylchlorid (209 mg, 1,30 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht bei 45°C gerührt, dann wurde weiteres Cyclohexanacetylchlorid (69 mg, 0,43 mmol) zugegeben und das Erwärmen wurde für 16 h fortgesetzt. Die Umsetzung wurde gekühlt, zwischen DCM und gesättigtem Natriumbicarbonat aufgeteilt, man ließ durch eine hydrophobe Fritte passieren und die organischen Schichten wurden eingeengt. Dies wurde durch eine 20 g Silica-SPE-Kartusche gereinigt, wobei mit 100 % Cyclohexan, dann 5 % Ethylacetat-Inkrementen in Cyclohexan eluiert wurde, bis die Titelverbindung isoliert wurde.
    MS berechnet für (C23H31N3O3 + H)+: 398
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 398
  • Zwischenprodukt 68
  • 3-{(1-Methylethyl)[(4-methylphenyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00580001
  • Zu einem Gemisch aus Zwischenprodukt 1 (200 mg, 0,86 mmol) in trockenem Pyridin (2 ml) wurde 4-Methylbenzoylchlorid (201 mg, 1,30 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde weiteres 4-Methylbenzoylchlorid (67 mg, 0,43 mmol) zugegeben und die Umsetzung wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung wurde gekühlt, zwischen DCM und 2 N Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt, man ließ durch eine hydrophobe Fritte passieren und engte die organischen Schichten ein. Dies wurde durch eine 10 g Silica-SPE-Kartusche gereinigt, wobei mit 100 % Cyclohexan, dann 5 % Ethylacetat-Inkrementen in Cyclohexan eluiert wurde, bis die Titelverbindung isoliert war.
    MS berechnet für (C23H25N3O3 + H)+: 392
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 392
  • Zwischenprodukt 69
  • 3-[[(4-Brom-2-chlorphenyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00580002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 68 beschriebenen, wobei 4-Methylbenzoylchlorid mit 4-Brom-2-chlorbenzoylchlorid ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C22H21BrClN3O3 + H)+: 490/492
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 490/492
  • Zwischenprodukt 70
  • 1-Phenyl-3-(phenylamino)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00590001
  • Zu 3-Amino-1-phenyl-4H-pyrazol-4-carbonsäureethylester (1 g, 4,32 mmol) in trockenem DCM (50 ml) wurden Phenylboronsäure (1,05 g, 8,64 mmol), Pyridin (683 mg, 8,64 mmol) und Kupfer(II)acetat (1,18 g, 6,43 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über 60 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch ISCO Companion Silica-Chromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat in Cyclohexan eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C18H17N3O2 + H)+: 308
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 308
  • Zwischenprodukt 71
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](phenyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00590002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 2 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 1 mit Zwischenprodukt 70 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C26H29N3O3 + H)+: 432
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 432
  • Zwischenprodukt 72
  • 3-{[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00600001
  • Zu 3-Amino-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester (500 mg, 2,16 mmol) wurden trockenes DCM (10 ml), trans-4-Methylcyclohexancarbonylchlorid (0,37 g, 0,24 mmol) und Triethylamin (0,45 ml, 0,33 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde unter Rückfluss über Nacht gerührt. Die Umsetzung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gequencht, mit DCM extrahiert, die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Gereinigt durch Biotage Silica-Chromatographie, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat in DCM eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C20H25N3O3 + H)+: 356
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 356
  • Zwischenprodukt 73
  • 3-{[2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl][(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00600002
  • Zu Zwischenprodukt 72 (200 mg, 0,56 mmol) wurden trockenes DMF (3 ml), dann Natriumhydrid [60 % in Öl (20 mg, 0,84 mmol)] zugegeben und es wurde für 30 Minuten gerührt. N,N-Dimethylbromacetamid (155 mg, 0,94 mmol) wurde zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, zwischen DCM und Wasser aufgeteilt, man ließ durch eine hydrophobe Fritte passieren und die organische Schicht wurde eingeengt. Gereinigt durch ISCO Companion Silica-Chromatographie, wobei ein Gradient aus Ethylacetat in Cyclohexan verwendet wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C24H32N4O4 + H)+: 441
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 441
  • Zwischenprodukt 74
  • 4-({4-[(Ethyloxy)carbonyl]-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl}amino)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
    Figure 00610001
  • 3-Amino-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester (2,5 g, 10,8 mmol) wurde in DCM (60 ml) gelöst, dann wurden 4-Oxo-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (4,3 g, 21,6 mmol), Essigsäure (1,9 g, 32,4 mmol) und dann Natriumtriacetoxyborhydrid (4,58 g, 21,6 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über 64 Stunden gerührt, zwischen DCM und gesättigtem Natriumbicarbonat aufgeteilt, man ließ durch eine hydrophobe Fritte passieren und die organische Schicht wurde eingeengt. Gereinigt durch 120 g ISCO Companion Silica-Flash-Säulenchromatographie, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat in Cyclohexan eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C22H30N4O4 + H)+: 415
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 415
  • Zwischenprodukt 75
  • 4-({4-[(Ethyloxy)carbonyl]-1-phenylmethyl-1H-pyrazol-3-yl}amino)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
    Figure 00620001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 74 beschriebenen, wobei 3-Amino-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester mit 3-Amino-1-(phenylmethyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C23H32N4O4 + H)+: 429
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 429
  • Zwischenprodukt 76
  • 4-{{4-[(Ethyloxy)carbonyl]-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl}-[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl]amino}-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
    Figure 00620002
  • Zu Zwischenprodukt 74 (4,2 g, 0,01 mol) wurden trockenes DCM (70 ml), Triethylamin (2,7 ml, 0,02 mol) und trans-4-Methylcyclohexancarbonylchlorid (3,2 g, 0,02 mol) zugegeben. Die Umsetzung wurde bei 45°C für 7 Stunden gerührt, dann wurde weiteres trans-4-Methylcyclohexancarbonylchlorid (1,6 g, 0,01 mol) zugegeben und es wurde für weitere 2 h erwärmt. Die Umsetzung wurde gekühlt, zwischen DCM und gesättigtem Natriumbicarbonat aufgeteilt, man ließ durch eine hydrophobe Fritte passieren und die organischen Schichten wurden eingeengt. Gereinigt durch ISCO Companion Silica-Chromatographie unter Ver wendung eines Gradienten aus Ethylacetat in Cyclohexan, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C30H42N4O5 + H)+: 539
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 539
  • Zwischenprodukt 77
  • 4-{{4-[(Ethyloxy)carbonyl]-1-phenylmethyl-1H-pyrazol-3-yl}-[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl]amino}-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
    Figure 00630001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 76 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 74 mit Zwischenprodukt 75 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C31H44N4O5 + H)+: 553
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 553
  • Zwischenprodukt 78
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl]-(4-piperidinyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00630002
  • Das Zwischenprodukt 76 (2,7 g, 5,01 mmol) wurde in DCM (20 ml) und Trifluoressigsäure (20 ml) gelöst. Die Umsetzung wurde über Nacht gerührt, das Lösungsmittel wurde entfernt, es wurde zwischen DCM und gesättigtem Natriumbicarbonat aufgeteilt und die organischen Schichten wurden eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C25H34N4O3 + H)+: 439
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 439
  • Zwischenprodukt 79
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](4-piperidinyl)amino]-1-phenylmethyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00640001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 78 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 76 mit Zwischenprodukt 77 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C26H6N4O3 + H)+: 453
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 453
  • Zwischenprodukt 80
  • 4-{{4-[(Ethyloxy)carbonyl]-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl}[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl]amino}-1-piperidincarbonsäuremethylester
    Figure 00640002
  • Zu Zwischenprodukt 78 (200 mg, 0,46 mmol) wurden DCM (2 ml), Triethylamin (0,076 ml, 0,55 mmol) und Chlorameisensäuremethylester (52 mg, 0,52 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen DCM und 2 N Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt, man ließ durch eine hydrophobe Fritte passieren und die organische Schicht wurde eingeengt. Gereinigt durch ISCO Companion Silica-Chromatographie mit einem Gradienten aus Ethylacetat in Cyclohexan, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C27H36N4O5 + H)+: 497
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 497
  • Zwischenprodukt 81
  • 3-{[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl]-[1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00650001
  • Zu Zwischenprodukt 78 (200 mg, 0,46 mmol) wurden DCM (2 ml), Triethylamin (0,076 ml, 0,55 mmol) und Methansulfonylchlorid (63 mg, 0,52 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis sie vollständig war, dann zwischen DCM und 2 N Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt, man ließ sie durch eine hydrophobe Fritte passieren und die organische Schicht wurde eingeengt. Gereinigt durch ISCO Companion Silica-Chromatographie mit einem Gradienten aus Ethylacetat in Cyclohexan, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C26H36N4O5S + H)+: 517
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 517
  • Zwischenprodukt 82
  • 3-{[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl]-[1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]amino}-1-phenylmethyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00650002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 81 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 78 mit Zwischenprodukt 79 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C27H38N4O5S + H)+: 531
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 531
  • Zwischenprodukt 83
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methyl-4-piperidinylamino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00660001
  • Zu Zwischenprodukt 78 (171 mg, 0,39 mmol) wurden Methanol (1,2 ml), Ameisensäure (72 mg, 1,56 mmol) und 37 % wässriges Formaldehyd (0,056 ml, 0,78 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde in einem Reacti-Vial auf 90°C über Nacht erhitzt und das Lösungsmittel wurde entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C26H36N4O3 + H)+: 453
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 453
  • Zwischenprodukt 84
  • 3-{{1-[(Ethylamino)carbonyl]-4-piperidinyl}[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00660002
  • Zu Zwischenprodukt 78 (100 mg, 0,46 mmol) wurden DCM (2 ml) und Ethylisocyanat (39 mg, 0,552 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit Wasser getrennt, man ließ sie durch eine hydrophobe Fritte passieren und die organische Schicht wurde eingeengt. Gereinigt durch MDAP HPLC, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C28H39N5O4 + H)+: 510
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 510
  • Zwischenprodukt 85
  • 1-Phenyl-3-[(2-pyrazinylmethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00670001
  • Zu 3-Amino-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester (250 mg, 1,08 mmol) wurde DCM (6 ml), Pyrazin-2-carboxaldehyd (233 mg, 2,16 mmol), Essigsäure (0,18 mml, 3,24 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,46 g, 2,16 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, zwischen DCM und Wasser aufgeteilt, man ließ sie durch eine hydrophobe Fritte passieren und die organische Schicht wurde eingeengt. Gereinigt durch MDAP HPLC, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C17H17N5O2 + H)+: 324
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 324
  • Zwischenprodukt 86
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](2-pyrazinylmethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00670002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 76 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 74 mit Zwischenprodukt 85 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C25H29N5O3 + H)+: 448
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 448
  • Zwischenprodukt 87
  • Rel-Ethyl-3-[{[(1S,2R,4S)-2-(acetyloxy)-4-methylcyclohexyl]carbonyl}-(1-methylethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxylat
    Figure 00680001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 2 beschriebenen aus Zwischenprodukt 1 und rel-(1R,2S,4R)-2-Acetoxy-4-methylcyclohexancarbonsäurechlorid, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C25H33N3O5 + H)+: 456
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 456
  • Zwischenprodukt 88
  • 4-Oxocyclohexancarbonylchlorid
    Figure 00680002
  • 4-Oxocyclohexancarbonsäure (2,4 g, 16 mmol) wurde in DCM (30 ml) gelöst und mit Oxalylchlorid (2,95 ml, 33,8 mmol) behandelt. Diethylformamid (1 Tropfen) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben. Dieses wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Zwischenprodukt 89
  • 3-{(1-Methylethyl)[(4-oxocyclohexyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00690001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 2 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 1 und Zwischenprodukt 88 verwendet wurden, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C22H27N3O4 + H)+: 398
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 398
  • Zwischenprodukt 90
  • 3-{(1-Methylethyl)[(4-methylidencyclohexyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00690002
  • Methyltriphenylphosphoniumbromid (540 mg) wurde in THF (6 ml) unter Stickstoff gelöst und mit Kalium-tert-butoxid (1 M in THF, 1,35 ml) behandelt. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung des Zwischenprodukts 89 (300 mg) in THF (4 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die Umsetzung wurde mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, um ein Gummi zu ergeben. Dieses wurde auf einer Silica-Säule gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Cyclohexan (abgestufter Gradient 10:90 bis 20:80) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C23H29N3O3 + H)+: 396
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 396
  • Zwischenprodukt 91
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(E/Z)-2- phenylethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00700001
  • Zu Benzyltriphenylphosphoniumbromid (549 mg, 1,4 mmol) wurden THF (6 ml) und 1 M Kalium-t-butoxid in THF (1,26 ml, 1,26 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde für 10 min gerührt, dann wurde das Zwischenprodukt 51 (300 mg, 0,7 mmol) in THF (3 ml) zugegeben und es wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Gesättigtes Ammoniumchlorid wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Gereinigt durch 20 g Silica-SPE, beladen in DCM, mit Ethylacetat:Cyclohexan (1:9) eluiert, bis die Titelverbindung als ein Gemisch von cis- und trans-Isomeren isoliert wurde.
    MS berechnet für (C31H37N3O3 + H)+: 500
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 500
  • Zwischenprodukt 92
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-4-[(E/Z)-2-cyclohexylethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00700002
  • Zu Cyclohexylmethyltriphenylphosphoniumchlorid (383 mg, 0,96 mmol) in THF (1,5 ml) unter Stickstoff bei 0°C wurde n-BuLi (0,63 ml, 1,6 M Lösung in Hexan) zugegeben und das Gemisch wurde für eine Minute gerührt, sobald eine Lösung erhalten worden war. Eine Lösung des Zwischenprodukts 51 (408 mg, 0,96 mmol) in THF (1,5 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für eine Stunde bei 0°C gerührt. Gesättigtes Ammoniumchlorid wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Gereinigt durch 50 g Silica-SPE, wobei mit Cyclohexan, dann mit einem schrittweisen Gradienten aus Ethylacetat:Cyclohexan (1:9, 2:8, 3:7 etc.) eluiert wurde, bis die Titelverbindung als ein Gemisch aus cis- und trans-Isomeren isoliert wurde.
    MS berechnet für (C31H43N3O3 + H)+: 506
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 506
  • Zwischenprodukt 93
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(E/Z)-2-thiazolethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00710001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 91 beschriebenen unter Verwendung von 2-Thiazolmethyltriphenylphosphoniumchlorid und unter Verwendung einer Silica-SPE-Kartusche gereinigt, wobei mit Cyclohexan, dann einem schrittweisen Gradienten aus Ethylacetat: Cyclohexan (1:9, 2:8, 3:7 etc.) eluiert wurde, bis die Titelverbindung als ein Gemisch von cis- und trans-Isomeren isoliert wurde.
    MS berechnet für (C28H34N4O3S + H)+: 507
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 507
  • Zwischenprodukt 94
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(E/Z)-2-phenyl-2-methylethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00710002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 91 beschriebenen unter Verwendung von 1-Phenethylphosphonsäurediethylester. Die Reinigung erfolgte durch ISCO Companion Silica-Chromatographie, wobei mit Ethylacetat:Cyclohexan (1:9, dann 2:8) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein Gemisch von cis- und trans-Isomeren zu ergeben.
    MS berechnet für (C32H39N3O3 + H)+: 514
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 514
  • Zwischenprodukt 95
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(E/Z)-2-(4-pyridyl)ethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00720001
  • Hergestellt ähnlich dem für Zwischenprodukt 91 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-Pyridylmethyltriphenylphosphoniumchlorid. Die Reinigung erfolgte durch MDAP HPLC, um die Titelverbindung als ein Gemisch aus cis- und trans-Isomeren zu ergeben.
    MS berechnet für (C30H36N4O3 + H)+: 501
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 501
  • Zwischenprodukt 96
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(E/Z)-2-(4-thiazolyl)ethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00720002
  • Hergestellt ähnlich dem für Zwischenprodukt 91 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-Thiazolylmethyltriphenylphosphoniumchlorid. Die Reinigung erfolgte durch eine SPE-Silica-Kartusche, wobei mit Ethylacetat:Hexan (20:80) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein Gemisch aus cis- und trans-Isomeren zu ergeben.
    MS berechnet für (C28H34N4O3S + H)+: 507
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 507
  • Zwischenprodukt 97
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(E/Z)-2-(2-pyridyl)ethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00730001
  • Hergestellt ähnlich dem für Zwischenprodukt 91 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-Pyridylmethyltriphenylphosphoniumchlorid (Hydrochloridsalz). Die Reinigung erfolgte durch ISCO Companion Silica-Chromatographie, wobei mit Ethylacetat:Cyclohexan (1:9, dann 2:8) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein Gemisch von cis- und trans-Isomeren zu ergeben.
    MS berechnet für (C30H36N4O3 + H)+: 501
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 501
  • Zwischenprodukt 98
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(E/Z)-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00730002
  • Ähnlich dem für Zwischenprodukt 91 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-Methyl-4-thiazolmethyltriphenylphosphoniumchlorid hergestellt. Die Reinigung erfolgte durch eine SPE-Silica-Kartusche, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat:Cyclohexan eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein Gemisch von cis- und trans-Isomeren (Verhältnis ~1:4) zu ergeben. Die Daten für das trans-Isomer werden gegeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 8,55 (1H, s), 7,71 (2H, d), 4,68 (1H, m), 7,65 (2H, d), 7,48 (1H, d), 7,10 (1H, d), 7,09 (1H, s), 4,95 (1H, m), 4,30 (2H, m), 2,18 (2H, br), 2,80 (3H, s), 1,95 (1H, m), 1,9–10,5 (21H, m).
  • Zwischenprodukt 99
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-{4-[(E/Z)-2-phenylethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00740001
  • Hergestellt ähnlich dem für Zwischenprodukt 91 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Benzyltriphenylphosphoniumchlorid und Zwischenprodukt 145. Die Reinigung erfolgte durch ISCO Companion Silica-Chromatographie, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat:Cyclohexan (0 % bis 50 %) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein Gemisch von cis- und trans-Isomeren zu ergeben.
    MS berechnet für (C33H39N3O4 + H)+: 542
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 542
  • Zwischenprodukt 100
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-{4-[(E/Z)-2-(4-thiazolyl)ethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00740002
  • Hergestellt ähnlich dem für Zwischenprodukt 91 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-Thiazolmethyltriphenylphosphoniumchlorid und Zwischenprodukt 145. Die Reinigung erfolgte durch ISCO Companion Silica-Chromatographie, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat:Cyclohexan (5 % bis 50 %) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein Gemisch aus cis- und trans-Isomeren zu ergeben.
    MS berechnet für (C30H36N4O4S + H)+: 549
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 549
  • Zwischenprodukt 101
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethylamino]-1-{4-hydroxymethylphenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00750001
  • Zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 51 (534 mg, 1,26 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde Natriumborhydrid (72 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Umsetzung wurde mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure gequencht und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und verdünnter HCl (2 N) aufgeteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C24H33N3O4 + H)+: 428
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 428
  • Zwischenprodukt 102
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-iodmethylphenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00750002
  • Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 101 (515 mg, 1,2 mmol) in THF (10 ml) wurden Triphenylphosphin (316 mg, 1,2 mmol) und Imidazol (106 mg, 1,56 mmol) zugegeben, gefolgt von Iod (305 mg, 1,2 mmol), und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Dies wurde durch SPE (Silica) gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Cyclohexan (15:85) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C24H32IN3O3 + H)+: 538
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 538
  • Zwischenprodukt 103
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-triphenylphosphoniummethylphenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00760001
  • Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 102 (230 mg, 0,43 mmol) in THF (3 ml) wurde Triphenylphosphin (146 mg, 0,57 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei 100°C für 18 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für Ylid (C42H46N3O3P + H)+: 672
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 672
  • Zwischenprodukt 104
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethylamino]-1-{4-[(E/Z)-2-(3-furanyl)ethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00760002
  • Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 103 (200 mg, 0,25 mmol) in THF (2 ml) wurde eine Lösung aus Kalium-tert-butoxid in THF (1 M, 0,25 ml) zugegeben. Nach dem Rühren für 3 Minuten unter Stickstoff wurde eine Lösung aus Furan-3-carboxaldehyd (36 mg, 0,37 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Gesättigte Ammoniumchloridlösung wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Dies wurde durch Chromatographie (Silica) gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Cyclohexan (20:80) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein Gemisch von cis- und trans-Isomeren zu ergeben.
    MS berechnet für (C29H35N3O3 + H)+: 490
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 490
  • Zwischenprodukt 105
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(E/Z)-2-(3-pyrazolyl)ethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00770001
  • Hergestellt ähnlich dem für Zwischenprodukt 104 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3-Pyrazolcarboxaldehyd und Zwischenprodukt 103. Die Reinigung erfolgte durch ISCO Companion Silica-Chromatographie, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat: Cyclohexan (12 % bis 75 %) eluiert wurde, um die Titelverbindung als das reine cis-Isomer und ein Gemisch aus cis- und trans-Isomeren zu ergeben.
    cis- und trans-Isomere
    MS berechnet für (C28H35N5O3 + H)+: 490
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 490
  • Zwischenprodukt 106
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(Z)-2-(3-pyrazolyl)ethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00780001
    • Cis-Isomer von Zwischenprodukt 105.
    • MS berechnet für (C28H35N5O3 + H)+: 490
    • MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 490
  • Zwischenprodukt 107
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(E)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00780002
  • Ähnlich dem für Zwischenprodukt 104 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 4-(Tetrahydro-2H-pyran)carboxaldehyd. Die Reinigung erfolgte durch ISCO Companion Silica-Chromatographie, wobei mit Ethylacetat:Cyclohexan (15:85) eluiert wurde, um die Titelverbindung als das trans-Isomer zu ergeben.
    MS berechnet für (C30H41N3O4 + H)+: 508
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 508
  • Zwischenprodukt 108
  • (1-{[(1,1-Dimethylethyl)oxy]carbonyl}-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)boronsäure
    Figure 00780003
  • Natriumperiodat (2,08 g, 9,75 mmol) wurde in Portionen zu einem Gemisch aus 4-(4,4,5,5- Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-1-(2H)-pyridincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (1,0 g, 3,25 mmol, TDC Research Inc.) und Ammoniumacetat (750 mg, 9,74 mmol) in Aceton (40 ml) und Wasser (40 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht gerührt, durch einen Celitepfropfen filtriert, mit Aceton gewaschen und das organische Lösungsmittel wurde entfernt. Salzlösung (50 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C10H18NO4 + H)+: 228
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 228
  • Zwischenprodukt 109
  • 4-{4-[(Ethyloxy)carbonyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-1-yl}-3,6-dihydro-1(2H)-pyridincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
    Figure 00790001
  • Kupfer(II)acetat (210 mg, 1,17 mmol) wurde zu einer DCM-Lösung (10 ml) des Zwischenprodukts 5 (250 mg, 0,778 mmol) und des Zwischenprodukts 108 (353 mg, 1,56 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur an Luft für 24 h gerührt, durch Celite filtriert, zwischen DCM und gesättigtem Natriumbicarbonat aufgeteilt, man ließ durch eine hydrophobe Fritte passieren und die organische Schicht wurde eingeengt. Gereinigt durch 20 g Silica-SPE, wobei mit DCM in Cyclohexan (0–100 %), dann Ethylacetet:Cyclohexan (1:4) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C27H42N4O5 + H)+: 503
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 503
  • Zwischenprodukt 110
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00800001
  • Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (4 ml, 4 N) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 109 (330 mg, 0,66 mmol) in 1,4-Dioxan zugegeben, dann bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde zusammen mit Diethylether eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (5 ml) gelöst und auf eine 10 g SCX-2-SPE-Kartusche geladen. Die Säule wurde mit Methanol (3 Säulenvolumen) gewaschen, dann mit 10 % 0,88 Ammoniak in Methanol eluiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C22H34N4O3 + H)+: 403
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 403
  • Zwischenprodukt 111
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[1-(methylsulfonyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00800002
  • Triethylamin (0,028 ml, 0,2 mmol) wurde, gefolgt von Methansulfonylchlorid (0,015 ml, 0,2 mmol) zu einer DCM-Lösung (3 ml) des Zwischenprodukts 110 (68,5 mg, 0,17 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, dann auf eine 2 g STRATA-Kartusche geladen und mit DCM (3 Säulenvolumen), dann mit Methanol (3 Säulenvolumen) eluiert, bis die Titelverbindung isoliert wurde.
    MS berechnet für (C23H36N4O5S + H)+: 481
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 481
  • Zwischenprodukt 112
  • Trifluormethansulfonsäure-4-methyl-1-cyclohexen-1-ylester
    Figure 00810001
  • Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,57 ml, 9,37 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 4-Methylcyclohexanon (1 g, 8,92 mmol) und 2,6-Di-tert-butyl-4-methylpyridin (2 g, 9,8 mmol) in trockenem DCM (50 ml) zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Die Lösung wurde filtriert und auf 10 ml eingeengt, auf eine 20 g Silica SPE-Säule aufgetragen und mit DCM eluiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    Dünnschichtchromatographie (Silica) 1:9 Ethylacetat:Cyclohexan Rf = 0,9 (UV-Nachweis).
  • Zwischenprodukt 113
  • Trifluormethansulfonsäure-4,4-dimethyl-1-cyclohexan-1-ylester
    Figure 00810002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 112 beschriebenen unter Verwendung von 4,4-Dimethylcyclohexanon, um die Titelverbindung zu ergeben.
    Dünnschichtchromatographie (Silica) 1:9 Ethylacetat:Cyclohexan, Rf = 0,9 (Detektion mit KMnO4).
  • Zwischenprodukt 114
  • Trifluormethansulfonsäure-4-tert-butyldimethylsilyloxy-1-cyclohexen-1-ylester
    Figure 00810003
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 112 beschriebenen unter Verwendung von 4-tert-Butyldimethylsilylcyclohexanon, um die Titelverbindung zu ergeben.
    Dünnschichtchromatographie (Silica) 1:9 Ethylacetat:Cyclohexan, Rf = 0,95 (Detektion mit KMnO4).
  • Zwischenprodukt 115
  • Trifluormethansulfonsäure-4-trifluormethyl-1-cyclohexen-1-ylester
    Figure 00820001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 112 beschriebenen unter Verwendung von 4-Trifluormethylcyclohexanon, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 5,79 (1H, d), 2,57–2,12 (6H, m), 1,78 (1H, m).
  • Zwischenprodukt 116
  • 4,4,5,5-Tetramethyl-2-(4-methyl-1-cyclohexen-1-yl)-1,3,2-dioxaborolan
    Figure 00820002
  • [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) (167 mg, 0,20 mmol) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 112 (1 g, 4,09 mmol) und Bis(pinacolato)diboron (3,11 g, 12,27 mmol) und Kaliumacetat (1,8 g, 18,4 mmol) in trockenem DMF (5 ml) zugegeben. Die Umsetzung wurde bei 80°C unter Stickstoff für 24 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde gekühlt, das Lösungsmittel wurde entfernt, es wurde zwischen Diethylether und Wasser aufgeteilt, die organischen Schichten wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Gereinigt durch 50 g Silica-SPE, in DCM beladen, wobei mit einem Gradienten aus DCM in Cyclohexan eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    Dünnschichtchromatographie (Silica) 1:9 Ethylacetat:Cyclohexan, Rf = 0,8.
  • Zwischenprodukt 117
  • 4,4,5,5-Tetramethyl-2-(4,4-dimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-1,3,2-dioxaborolan
    Figure 00830001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 116 beschriebenen unter Verwendung von Zwischenprodukt 113, um die Titelverbindung zu ergeben.
    Dünnschichtchromatographie (Silica) Cyclohexan, Rf = 0,2 (UV-Detektion).
  • Zwischenprodukt 118
  • (1,1-Dimethylethyl)(dimethyl){[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3-cyclohexen-1-yl]oxy}silan
    Figure 00830002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 116 beschriebenen unter Verwendung von Zwischenprodukt 114, um die Titelverbindung zu ergeben.
    Dünnschichtchromatographie (Silica) 5:95 Ethylacetat:Cyclohexan, Rf = 0,9 (UV-Detektion).
  • Zwischenprodukt 119
  • 4,4,5,5-Tetramethyl-2-[4-(trifluormethyl)-1-cyclohexen-1-yl]-1,3,2-dioxaborolan
    Figure 00830003
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 116 beschriebenen unter Verwendung von Zwischenprodukt 115, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 6,53 (1H, d), 2,4–1,97 (5H, m), 1,45 (1H, m), 1,27 (12H, s), 1,22 (1H, m).
  • Zwischenprodukt 120
  • (4-Methyl-1-cyclohexen-1-yl)boronsäure
    Figure 00840001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 108 beschriebenen, wobei 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridincarbonsäure-1,1-dimethylethylester mit Zwischenprodukt 116 ersetzt wurde, um die rohe Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS berechnet für (C7H13BO2 + H)+: 141
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 141
  • Zwischenprodukt 121
  • (4,4-Dimethyl-1-cyclohexen-1-yl)boronsäure
    Figure 00840002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 108 beschriebenen unter Verwendung von Zwischenprodukt 117, um die Titelverbindung zu ergeben, die direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 6,9 für das charakteristische Alkenproton.
  • Zwischenprodukt 122
  • (4-{[(1,1-Dimethylethyl)(dimethylsilyl]oxy)-1-cyclohexen-1-yl)boronsäure
    Figure 00850001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 108 beschriebenen unter Verwendung von Zwischenprodukt 118, um die Titelverbindung zu ergeben, die direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 6,8 für das charakteristische Alkenproton.
    Dünnschichtchromatographie (Silica) 5:95 Ethylacetat:Cyclohexan, Rf = 0,8 (UV-Detektion).
  • Zwischenprodukt 123
  • [4-(Trifluormethyl)-1-cyclohexen-1-yl]boronsäure
    Figure 00850002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 108 beschriebenen unter Verwendung von Zwischenprodukt 119, um die Titelverbindung zu ergeben, die direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 7,28 (1H, d), 2,52–1,98 (7H, m), 1,5 (2H, m).
  • Zwischenprodukt 124
  • 6-Indolboronsäure
    Figure 00850003
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 108 beschriebenen unter Verwendung von 6-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indol, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C8H8BNO2 – H)–: 161
    MS gefunden (Elektrospray): (M–H)– = 161
  • Zwischenprodukt 125
  • 5-Benzofuranboronsäure
    Figure 00860001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 108 beschriebenen unter Verwendung von 5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-benzofuran, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C8H7BO3 + H)+: 163
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 163
  • Zwischenprodukt 126
  • 1-(4-Methyl-1-cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00860002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 52 beschriebenen unter Verwendung von Zwischenprodukt 120, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C24H37N3O3 + H)+: 416
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 416
  • Zwischenprodukt 127
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](phenylmethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00870001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 73 beschriebenen, wobei N,N-Dimethylbromacetamid mit Benzylbromid ersetzt wurde und durch MDAP HPLC gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C27H31N3O3 + H)+: 446
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 446
  • Zwischenprodukt 128
  • 3-(Cyclopentylamino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00870002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 85 beschriebenen, wobei Pyrazin-2-carboxaldehyd mit Cyclopentanon ersetzt wurde und durch ISCO Companion SilicaChromatographie (12 g Kartusche) gereinigt wurde, wobei mit 0–80 % Ethylacetat in Cyclohexan eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 8,39 (1H, s), 7,61 (2H, d), 7,43 (2H, t), 7,22 (1H, t), 5,41 (1H, br), 4,30 (2H, m), 4,14 (1H, m), 2,11 (2H, m), 1,78–1,70 (2H, br), 1,69–1,53 (4H, br), 1,63 (3H, t).
  • Zwischenprodukt 129
  • 3-{Cyclopentyl[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00880001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 76 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 74 mit Zwischenprodukt 128 ersetzt wurde und durch eine Silica-Biotage-Flash-Säule gereinigt wurde, wobei mit 5 % Acetonitril in DCM eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 8,50 (1H, s), 7,72 (2H, d), 7,53 (2H, t), 7,41 (1H, t), 4,86 (1H, m), 4,30 (2H, m), 2,16–1,75 (5H, br), 1,73–1,43 (7H, br), 1,40–1,25 (5H, br), 1,18 (1H, m), 0,75 (3H, d), 0,70–0,53 (2H, br).
  • Zwischenprodukt 130
  • 1-Phenyl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00880002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 85 beschriebenen, wobei Pyrazin-2-carboxaldehyd mit Tetrahydro-4H-pyran-4-on ersetzt wurde und durch ISCO Companion Silica-Chromatographie (12 g Kartusche) gereinigt wurde, wobei mit 0–80 % Ethylacetat in Cyclohexan eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 8,15 (1H, s), 7,64 (2H, d), 7,44 (2H, t), 7,28 (1H, versteckt unter Lösungsmittel-Peak), 5,46 (1H, d), 4,30 (2H, q), 4,02 (2H, d), 3,88 (1H, m), 3,55 (2H, t), 2,15 (2H, d), 1,62 (2H, m), 1,36 (3H, t).
  • Zwischenprodukt 131
  • 1-Phenylmethyl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00890001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 85 beschriebenen, wobei Pyrazin-2-carboxaldehyd mit Tetrahydro-4H-pyran-4-on und 3-Amino-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester mit 3-Amino-1-phenylmethyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester3 ersetzt wurde. Die Reinigung erfolgte durch ISCO Companion Silica-Chromatographie (330 g Kartusche), wobei mit 5–60 % Ethylacetat in Cyclohexan eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C18H23N3O3 + H)+: 330
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 330
  • Zwischenprodukt 132
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00890002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 76 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 74 mit Zwischenprodukt 130 ersetzt wurde und durch eine ISCO Companion Silica-Flash-Säule gereinigt wurde, wobei mit 0–70 % Ethylacetat in Cyclohexan eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 8,51 (1H, s), 7,71 (2H, d), 7,53 (2H, t), 7,41 (1H, t), 4,83 (1H, m), 4,03 (2H, m), 3,93 (2H, br), 3,50 (2H, q), 2,05 (1H, s), 2,0–1,55 (8H, br), 1,50–1,25 (6H, br), 0,78 (3H, d), 0,76–0,60 (2H, br).
  • Zwischenprodukt 133
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-phenylmethyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00900001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 2 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 1 mit Zwischenprodukt 131 ersetzt wurde und durch eine ISCO Companion Silica-Flash-Säule gereinigt wurde, wobei mit 10 % Ethylacetat in Cyclohexan, dann mit einem Gradienten aus 10–50 % Ethylacetat in Cyclohexan eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C26H35N3O4 + H)+: 454
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 454
  • Zwischenprodukt 134
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00900002
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts 133 (5,1 g, 11,3 mmol) in Ethanol (200 ml) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (2 ml) wurde einer Hydrierung unter Atmosphärendruck unterzogen unter Verwendung eines 10 % Palladium auf Kohle Katalysators (1,35 g) für 16 Stunden. Das Gemisch wurde durch einen Celite-Pfropfen filtriert, der Pfropfen wurde mit Ethanol gewaschen und die vereinigten organischen Schichten wurden eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen DCM und gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeteilt, man ließ durch eine hydrophobe Fritte passieren und die organische Schicht wurde eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C19H29N3O4 + H)+: 364
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+= 364.
  • Zwischenprodukt 135
  • 3-{[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl][1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]amino}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00910001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 134 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 133 mit Zwischenprodukt 82 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C20H32N4O5S + H)+: 441
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 441.
  • Zwischenprodukt 136
  • 3-{(1-Acetyl-4-piperidinyl)[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl]amino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00910002
  • Zu Zwischenprodukt 78 (50 mg, 0,114 mmol) wurden DCM (3 ml), Acetylchlorid (0,016 ml, 0,23 mmol) und Triethylamin (0,23 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, zwischen DCM und gesättigtem Natriumbicarbonat aufgeteilt, die wässrige Schicht wurde abgetrennt und die organische Schicht wurde eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C27H36N4O4 + H)+: 481
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 481.
  • Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt duch Koppeln des entsprechenden Boronsäurederivats an Pyrazole unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich dem für Zwischenprodukt 6 beschriebenen.
  • Zwischenprodukt 137
    • 1-(4-(6-Indolyl)phenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]- 1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 138
    • 1-(4-(5-Benzofuranyl)phenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 139
    • 1-(4-(Trifluormethyl)cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 140
    • 1-(4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4- methylcyclohexylcarbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 141
    • 1-(4,4-Dimethyl)cyclohexen-1-yl)-3-{[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethylamino}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 142
    • 1-((4,4-Dimethyl)cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H- pyran-4-yl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wurde durch ISCO Companion Silica-Chromatographie (12 g Kartusche) gereinigt, wobei mit 0–95 % Ethylacetat in Cyclohexan eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Zwischenprodukt 143
    • 1-(Cyclohepten-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 144
    • 1-((4-Methyl)cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wurde durch ISCO Companion Silica-Chromatographie (12 g Kartusche) gereinigt, wobei mit 0–50 % Ethylacetat in Cyclohexan eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Zwischenprodukt 145
    • 1-((4-Formyl)phenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 146
  • 1-((4-Methyl)cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00940001
  • Zwischenprodukt Nummer Vorläufer Zwischenprodukt Nummer Struktur Molekülformel Massenspektrometrie
    R1 R3 Berechnet (M + H)+ Gefunden
    137 5, 124 6-indolyl iPr C25H32N4O3 437 437
    138 5, 125 5-Benzofuranyl iPr C25H31N3O4 438 438
    139 5, 123 4-(Trifluormethyl)1-cyclohexen-1-yl iPr C24H34F3N3O3 470 470
    140 5, 122 4-(TBDMSO)1-cyclohexen-1-yl iPr C29H49N3O4Si 532 532
    141 5, 121 4,4-(Dimethyl)-1-cyclohexen-1-yl iPr C29H39N3O3 430 430
    142 134, 121 4,4-(Dimethyl)-1-cyclohexen-1-yl Pyran-4-yl C27H41N3O4 472 472
    143 134 1-Cyclohepten-1-yl Pyran-4-yl C26H39N3O4 458 458
    144 120, 134 4-Methyl-1-cyclohexen-1-yl Pyran-4-yl C26H39N3O4 458 458
    145 134 4-Formyl Ph Pyran-4-yl C26H33N3O5 468 468
    146 120, 135 4-Methyl-1-cyclohexen-1-yl 1-Methylsulfonyl-4-piperidinyl C27H42N4O5S 535 535
  • Cyclohepten-1-ylboronsäure und 4-Formylphenylboronsäure sind im Handel erhältlich.
  • Zwischenprodukt 147
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(phenylthio)methyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00940002
  • Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 102 (137 mg, 0,26 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde Natriumthiophenolat (67 mg, 0,51 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Ethanol wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeteilt, der organische Extrakt getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Dies wurde durch Silica-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat: Cyclohexan (10:90) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C30H37N3O3S + H)+: 520
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 520
  • Zwischenprodukt 148
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(phenylsulfonyl)methyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00950001
  • Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 147 (119 mg, 0,23 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde eine Lösung von Oxon (423 mg, 0,69 mmol) in Wasser (5 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde zwischen Wasser und DCM aufgeteilt, man ließ den organischen Extrakt durch eine hydrophobe Fritte passieren und engte ein. Dies wurde durch Silica-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Cyclohexan (10:90, dann 20:80, dann 30:70 und schließlich 40:60) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C30H37N3O5S + H)+: 552
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 552
  • Zwischenprodukt 149
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(phenyloxy)methyl]phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00960001
  • Zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 102 (137 mg, 0,26 mmol) in Aceton (5 ml) wurden Kaliumcarbonat (90 mg) und Phenol (50 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde zwischen DCM und Wasser aufgeteilt, man ließ den organischen Extrakt durch eine hydrophobe Fritte passieren und engte ein. Dies wurde durch SPE (Silica) gereinigt, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat:Cyclohexan (20–50 %) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C30H37N3O4 + H)+: 504
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 504
  • Zwischenprodukt 150
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(1,3-thiazol-4-ylmethyl)oxy]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00960002
  • Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 7 (230 mg, 0,55 mmol) und Kaliumcarbamat (450 mg, 3,3 mmol) in Aceton (10 ml) wurde 4-(Chlormethyl)-1,3-thiazol (230 mg, 1,37 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 16 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde zwischen DCM und Wasser aufgeteilt, man ließ den organischen Extrakt durch eine hydrophobe Fritte passieren und engte ein. Dies wurde durch SPE (Silica) gereinigt, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat:Cyclohexan (20–30 %) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C27H34N4O4S + H)+: 511
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 511
  • Zwischenprodukt 151
  • 1-(4-Hydroxy-1-cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00970001
  • Eine Lösung aus Tetrabutylammoniumfluorid in THF (1M, 1 ml, 1 mmol) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 140 (133 mg, 0,25 mmol) in THF (3 ml) bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Nach 15 Minuten ließ man das Gemisch Raumtemperatur erreichen und rührte für eine Stunde. Das Gemisch wurde in Natriumbicarbonatlösung (30 ml, 8 % Lösung) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C23H35N3O4 + H)+: 418
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 418
  • Zwischenprodukt 152
  • 1-(4-Benzyloxy-1-cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00970002
  • Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 151 (100 mg, 0,24 mmol) in DMF (2 ml) unter Stickstoff wurde Natriumhydrid (11 mg, 0,26 mmol, 60 % Dispersion in Mineralöl) zugegeben. Nachdem das Aufschäumen aufhörte, wurde Benzylbromid (28 μl, 0,24 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt, durch die Zugabe einiger weniger Tropfen Wasser und Ammoniak gequencht und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Salzlösung aufgeteilt und die wässrige Schicht wurde weiter mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), eingeengt und durch SPE (Silica) gereinigt, wobei mit Cyclohexan, dann Cyclohexan:DCM (3:1, dann 1:1, dann 1:3), dann DCM und schließlich DCM/Ethylacetat eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C23H35N3O4 + H)+: 508
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 508
  • Zwischenprodukt 153
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-aminophenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00980001
  • Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 56 (1,14 g, 2,22 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde langsam eine Lösung von HCl in Dioxan (4 N, 10 ml) zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden unter Stickstoff gerührt. Eine weitere Portion HCl in Dioxan wurde zugegeben (10 ml) und das Rühren wurde für 2 Tage fortgesetzt. Die Lösungsmittel wurden verdampft und das Gemisch wurde zwischen Natriumbicarbonatlösung (30 ml, 8 % Lösung) und Ethylacetat aufgeteilt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) weiter extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4), eingedampft und durch SPE (Silica) gereinigt, wobei mit DCM, dann DCM:Ethylacetat (9:1, dann 8:2) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C23H32N4O3 + H)+: 413
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 413
  • Zwischenprodukt 154
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(phenylcarbonyl)amino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00980002
  • Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 153 (70 mg, 0,17 mmol) und Ethyldiisopropylamin (30 μl, 0,17 mmol) in DCM (2 ml) unter Stickstoff wurde Benzoylchlorid (20 μl, 0,17 mmol) zugegeben. Nach 2 Stunden wurde eine 8 % Lösung aus Natriumbicarbonat zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die organische Fraktion wurde eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C30H36N4O4 + H)+: 517
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 517
  • Zwischenprodukt 155
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(3-chlorphenylcarbonyl)amino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00990001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 154 beschriebenen, wobei Benzoylchlorid mit 3-Chlorbenzoylchlorid ersetzt wurde. Gereinigt durch SPE (Silica), wobei mit DCM:Cyclohexan (1:1), dann DCM, dann DCM:Ethylacetat (3:1), dann DCM:Ethylacetat (1:1) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C30H35ClN4O4 + H)+: 551/553
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 551/553
  • Zwischenprodukt 156
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(3-methylphenylcarbonyl)amino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 00990002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 154 beschriebenen, wobei Benzoylchlorid mit 3-Methylbenzoylchlorid ersetzt wurde. Gereinigt durch SPE (Silica), wobei mit DCM:Cyclohexan (1:1), dann DCM, dann DCM:Ethylacetat (3:1), dann DCM:Ethylacetat (1:1) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C31H38N4O4 + H)+: 531
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 531
  • Zwischenprodukt 157
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(4-cyclohexylcarbonyl)amino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 01000001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 154 beschriebenen, wobei Benzoylchlorid mit Cyclohexylcarbonylchlorid ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C30H42N4O4 + H)+: 523
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 523
  • Zwischenprodukt 158
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethylamino]-1-{4-[(4-fluorphenylcarbonyl)amino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 01000002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 154 beschriebenen, wobei Benzoylchlorid mit 4-Fluorbenzoylchlorid ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C30H35FN4O4 + H)+: 535
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 535
  • Zwischenprodukt 159
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(phenylsulfonyl)amino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 01010001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 154 beschriebenen, wobei Benzoylchlorid mit Phenylsulfonylchlorid ersetzt wurde, um die rohe Titelverbindung, die das disulfonylierte Produkt enthielt, zu ergeben.
    MS berechnet für (C29H36N4O5S + H)+: 553
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 553
  • Zwischenprodukt 160
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(4-carboxyphenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 01010002
  • Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 57 in DCM (3 ml) wurde TFA (3 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft und das Produkt wurde durch SPE (Silica) gereinigt, wobei mit Cyclohexan, dann DCM, dann Aceton, dann Methanol eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C24H31N3O5 + H)+: 442
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = Prüfen
  • Zwischenprodukt 161
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(4-fluorphenylamino)carbonyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 01020001
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts 160 (74 mg, 0,17 mmol), HATU (76 mg, 0,20 mmol) und Diisopropylethylamin (73 μl, 0,42 mmol) wurde in trockenem DMF für 10 Minuten gerührt. 4-Fluoranilin (19 μl, 0,20 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft, der Rückstand wurde in DCM gelöst und auf eine STRATA-Kartusche angelegt, wobei mit DCM, dann Methanol eluiert wurde. Sammeln und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen lieferten die Titelverbindung.
    MS berechnet für (C30H35FN4O4 + H)+: 535
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 535
  • Zwischenprodukt 162
  • 3-[[(trans-4-Methylcylohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(3-methoxyphenylcarbonylamino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 01020002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Zwischenprodukt 154 beschriebenen, wobei Benzoylchlorid mit 3-Methoxybenzoylchlorid ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C31H38N4O5 + H)+: 547
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 547
  • Zwischenprodukt 163
  • 1-(Phenylmethyl)-3-[(tetrahydro-3-furanyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 01030001
  • Zu einer Lösung aus 3-Amino-1-(phenylmethyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester (7,88 g, 32 mmol) und Dihydro-3(2H)-furanon (1,60 g, 18,6 mmol) in DCM (100 ml) wurden Natriumtriacetoxyborhydrid (7,88 g, 37 mmol) und Essigsäure (3,2 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 16 Stunden gerührt, zwischen DCM und gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeteilt und man ließ durch eine hydrophobe Fritte passieren. Die organische Fraktion wurde eingedampft, der Rückstand wurde gereinigt unter Verwendung einer 330 g ISCO Flash-Säule, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat in Cyclohexan (5–60 %) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C17H21N3O3 + H)+: 316
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 316
  • Zwischenprodukt 164
  • 3-[[(trans-4-Methylcylohexyl)carbonyl](tetrahydro-3-furanyl)amino]-1-(phenylmethyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 01030002
  • Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 163 (3,73 g, 11,8 mmol) in DCM (35 ml) wurde trans-4-Methylcyclohexancarbonylchlorid (2,28 g, 14 mmol) zugegeben, gefolgt von Triethylamin (2,5 ml). Die Umsetzung wurde auf 45°C für 16 Stunden unter Stickstoff erhitzt, woraufhin weitere Aliquots von Triethylamin (2 ml) und trans-4-Methylcyclohexancarbonylchlorid (1,5 g) zugegeben wurden. Das Erhitzen wurde für weitere 16 Stunden fortgeführt. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch mit DCM verdünnt, mit Chlorwasserstoffsäurelösung (1 M), dann Wasser und dann gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Man ließ die organische Schicht durch eine hydrophobe Fritte passieren, dampfte ein und reinigte unter Verwendung einer 120 g ISCO Flash-Säule, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat in Cyclohexan (5–100 %) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C25H33N3O4 + H)+: 440
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 440
  • Zwischenprodukt 165
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-3-furanyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 01040001
  • Ein Gemisch des Zwischenprodukts 164 (3,90 g, 8,88 mmol), 10 % Palladium auf Kohle (1,14 g, feucht) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (2,5 ml) in Ethanol (160 ml) wurde für 20 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand unter Verwendung einer 50 g SPE-Säule gereinigt, wobei mit Cyclohexan, dann Cyclohexan/Ethylacetat (3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3), dann Ethylacetat eluiert wurde. Das rohe Produkt wurde in DCM gelöst und mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Man ließ die organische Schicht durch eine hydrophobe Fritte passieren und dampfte ein, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C18H27N3O4 + H)+: 350
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 350
  • Zwischenprodukt 166
  • 1-(4,4-Dimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-3-furanylamino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
    Figure 01040002
  • Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt 165 (122 mg, 0,35 mmol), (4,4-Dimethyl-1-cyclohexen-1-yl)boronsäure (107 mg, 0,7 mmol), Kupfer(II)acetat (95 mg, 0,53 mmol) und Pyridin (0,057 mml, 0,7 μmol) in DCM (3 ml) wurde an Luft für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat gereinigt unter Verwendung von Biotage Silica-Säulenchromatographie, wobei mit Ethylacetat/Cyclohexan (1:5) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C26H39N3O4 + H)+: 458
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 458
  • Beispiel 1
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexylcarbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01050001
  • Zu Zwischenprodukt 6 (50 mg, 0,12 mmol) wurden THF (1 ml), Ethanol (1 ml) und 2 M Lithiumhydroxid (1 ml, 2 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Der Rückstand wurde gereinigt, indem er zwischen DCM und 2 N Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt wurde, man ihn durch eine hydrophobe Fritte passieren ließ und die organische Schicht einengte, um die Titelverbindung zu ergeben. Dieses Reinigungsprotokoll ist das Reinigungsverfahren A. Wenn das Produkt in DCM nicht löslich ist, dann wird Ethylacetat als das organische Lösungsmittel verwendet, die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft.
    MS berechnet für (C22H29N3O3 + H)+: 384
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 384
    1H NMR (CD3OD) δ 8,79 (1H, s), 7,69 (2H, d), 7,35 (2H, d), 4,82 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,06 (1H, m), 1,79 (2H, d), 1,70–1,52 (3H, br), 1,43–1,18 (5H, br), 0,98 (3H, d), 0,78 (3H, d), 0,78–0,55 (2H, br), Carbonsäureproton nicht gesehen.
  • Beispiel 2
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01060001
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts 2 (143 mg, 0,39 mmol) in Tetrahydrofuran (1,5 ml), Ethanol (1 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde mit Lithiumhydroxid Monohydrat (101 mg, 2,40 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockenheit eingeengt und der Rückstand wurde zwischen 2 M HCl und Dichlormethan aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet (über eine hydrophobe Fritte) und bis zur Trockenheit eingeengt. Der Rückstand wurde durch Reverse-Phasen-HPLC auf einer C18-Säule unter Verwendung einer Zwei-Lösungsmittel-Gradienten-Flution mit (A) Wasser, enthaltend Ameisensäure (0,1 %), und (B) Acetonitril-Wasser (95:5 Vol./Vol.), enthaltend Ameisensäure (0,05 %), als Eluenten gereinigt, und das Detektionsverfahren war Massenspektroskopie unter Verwendung von Elektrospray als Ionisationsverfahren. Das Sammeln und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen ergab die Titelverbindung. Dieses Reinigungsprotokoll ist das Reinigungsverfahren B (MDAP HPLC).
    MS berechnet für (C21H27N3O3 + H)+: 370
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 370
    1H NMR (CDCl3): δ 8,57 (1H, s), 7,75 (2H, d), 7,54 (2H, t), 7,42 (1H, t), 4,98 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,71 (5H, m), 1,45 (1H, m), 1,30 (5H, m), 1,00 (2H, d), 0,77 (4H, d), 0,62 (1H, m), Carbonsäureproton nicht gesehen.
  • Beispiel 3
  • 1-(1-Cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01070001
  • Zu Zwischenprodukt 52 (100 mg, 0,25 mmol) wurden THF (2 ml), Methanol (2 ml) und 2 M Lithiumhydroxid (0,67 ml, 1,5 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde gereinigt, indem er mit 2 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert wurde. Die Suspension wurde zu einer 1 g OASIS HLB-Kartusche zugegeben, mit Wasser (3 Säulenvolumen) gewaschen, dann mit Methanol eluiert, um die Titelverbindung zu ergeben. Dieses Reinigungsprotokoll ist das Reinigungsverfahren C.
    MS berechnet für (C21H31N3O3 + H)+: 374
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 374
    1H NMR (d6-DMSO) δ 8,49 (1H, s), 6,28 (1H, br), 4,68 (1H, m), 2,18 (2H, br), 1,88 (1H, br), 1,77 (2H, br), 1,67–1,38 (7H, br), 1,29–0,97 (5H, br), 0,82 (3H, d), 0,76 (3H, d), 0,68–0,43 (2H, br) plus 2 unter dem DMSO-Peak versteckte Protonen und Carbonsäureproton nicht gesehen.
  • Beispiel 4
  • 1-(4-Chlor-3-methylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethylamino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01070002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung von Zwischenprodukt 37. Nach der Reinigung durch Verfahren A wurde eine weitere Reinigung erreicht durch Lösen der Verbindung in Dioxan, Auftragen auf eine SPE-Säule (NH2) und Eluieren mit Dioxan, dann Dioxan:Essigsäure (9:1). Dieses Reinigungsprotokoll ist das Reinigungsverfahren D.
    MS berechnet für (C22H28ClN3O3 + H)+: 418/20
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 418/20
  • Beispiel 5
  • 1-(4-Fluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexylcarbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01080001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 1 beschriebenen aus Zwischenprodukt 59. Das rohe Produkt wurde unter Verwendung einer SPE (Silica) Säule gereinigt, wobei mit DCM, dann DCM:MeOH (6:1, dann 4:1, dann 2:1, 1:1 und schließlich MeOH) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. Dieses Reinigungsprotokoll ist das Reinigungsverfahren E.
    MS berechnet für (C23H30FN3O3 + H)+: 416
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 416
  • Beispiel 6
  • 1-(6-Indolyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01080002
  • Hergestellt nach einem Verfahren ähnlich dem für Beispiel 1 beschriebenen aus Zwischenprodukt 137. Das rohe Produkt wurde unter Verwendung von ISCO Companion Chromatographie über Silica gereinigt, wobei mit DCM, dann DCM:MeOH (6:1, dann 4:1, dann 2:1 und schließlich 1:1) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. Dieses Reinigungsprotokoll ist das Reinigungsverfahren F.
    MS berechnet für (C25H32N4O3 + H)+: 437
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 437
  • Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Ester durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 1 beschriebenen hergestellt unter Verwendung eines Überschusses an Lithiumhydroxid. Das Reinigungsverfahren (A, B, C, D, E oder F) ist in der folgenden Tabelle angegeben.
  • Beispiel 7
    • 1-(4-Hydroxyphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 8
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4- (trifluormethylphenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 9
    • 1-[4-(Acetylamino)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]- 1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 10
    • 1-(4-Biphenylyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 11
    • 1-[4-(Dimethylamino)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 12
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethylamino]-1-[4-(methyloxy)phenyl]- 1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 1H NMR (CD3OD) δ 8,70 (1H, s), 7,70 (2H, d), 7,05 (2H, d), 4,82 (1H, m), 3,86 (3H, s), 2,06 (1H, m), 1,79 (2H, d), 1,71–1,52 (3H, br), 1,42–1,15 (5H, br), 0,98 (3H, d), 0,78 (3H, d), 0,78–0,52 (2H, br), Carbonsäure nicht gesehen.
  • Beispiel 13
    • 1-(4-Acetylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 14
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4- [(trifluormethyl)oxy]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 15
    • 1-(4-Cyanophenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 16
    • 1-{4-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 17
    • 3-[[trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(3-thienyl)-1H-pyrazol-4- carbonsäure
  • Beispiel 18
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[3- (trifluormethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 19
    • 1-(3,5-Dimethylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]- 1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 20
    • 1-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]- 1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 21
    • 1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methyl ethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 22
    • 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]- 1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 23
    • 1-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methyl ethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 24
    • 1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methyl ethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 25
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(3,4,5-trifluorphenyl)- 1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 26
  • 1-(4-Chlorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäure
    • 1H NMR (CD3OD) δ 8,86 (1H, s), 7,82 (2H, d), 7,55 (2H, d), 4,81 (1H, m), 2,05 (114, m), 1,78 (2H, br. d), 1,71–1,51 (3H, br), 1,40–1,18 (5H, br), 1,03–0,90 (3H, br. d), 0,80–0,75 (3H, d), 0,75–0,60 (2H, br), Carbonsäureproton nicht gesehen.
  • Beispiel 27
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[3-(methyloxy)phenyl]- 1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 28
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4-(methyl sulfonyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 29
    • 1-(2-Fluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 30
    • 1-(3-Hydroxyphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 31
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(3-methylphenyl)-1H- pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 32
  • 1-(3-Fluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäure
    • 1H NMR (CD3OD) δ 8,89 (1H, s), 7,68 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,15 (1H, t), 4,82 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,78 (2H, d), 1,62 (3H, br), 1,41–1,14 (5H, br), 0,99 (3H, br), 0,78 (3H, d), 0,78–0,62 (2H, br), Carbonsäureproton nicht gesehen.
  • Beispiel 33
    • 1-(4-Aminophenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 34
    • 1-(3-Chlorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 35
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{3-[(trifluor methyl)oxy]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 36
    • 1-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]- 1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 37
    • 1-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methyl ethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 38
  • 1-(3-Fluor-4-methylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methyl ethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 1H NMR (CD3OD) δ 8,85 (1H, s), 7,56 (2H, d), 7,39 (1H, t), 4,82 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,78 (2H, d), 1,70–1,51 (3H, br), 1,40–1,15 (5H, br), 0,98 (3H, d), 0,77 (3H, d), 0,77–0,52 (2H, br), Carbonsäure nicht gesehen.
  • Beispiel 39
    • 1-(3,4-Difluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 40
    • 1-[(E)-1-Hexen-1-yl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 41
    • 1-[(E)-2-Cyclohexylethenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methyl ethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 42
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[(E)-4-methyl-1-penten- 1-yl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 43
    • 1-[(E)-2-(4-Fluorphenyl)ethenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methyl ethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 44
    • 1-(4-Ethenylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 45
    • 1-[4-(Hydroxymethyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 46
  • 1-(4-Ethylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäure
    • 1H NMR (CD3OD) δ 8,77 (1H, s), 7,69 (2H, d), 7,35 (2H, d), 4,79 (1H, m), 2,70 (2H, q), 2,05 (1H, m), 1,79 (2H, d), 1,68–1,51 (3H, br), 1,40–1,16 (8H, br), 0,98 (3H, d), 0,78 (3H, d), 0,78–0,52 (2H, br), Carbonsäure nicht gesehen.
  • Beispiel 47
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4-(1- methylethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 48
    • 1-(5-Acetyl-2-thienyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 49
    • 1-(5-Chlor-2-thienyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 50
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(5-methyl-2-thienyl)-1H- pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 51
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(5-phenyl-2-thienyl)-1H- pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 52
  • 1-((4-Methyl)cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H- pyran-4-yl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 1H NMR (CD3OD): δ 8,40 (1H, s), 6,28 (1H, m), 4,63 (1H, m), 3,94–3,81 (2H, m), 3,47 (2H, m), 2,74–2,48 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,01–1,12 (16H, m), 1,05 (3H, d), 0,79 (3H, d), 0,75–0,53 (2H, m), Carbonsäureproton vermutlich mit Lösungsmittel ausgetauscht.
  • Beispiel 53
    • 1-(6-Benzofuranyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 54
    • 1-(Cyclohepten-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4- yl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 55
  • 1-((4-Methyl)cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-(methylsulfonyl)- 4-piperidinyl]amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 1H NMR (CD3OD): δ 8,39 (1H, s), 6,28 (1H, m), 4,52 (1H, m), 3,74–3,61 (2H, m), 2,86–2,74 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,73–2,50 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,03–1,14 (16H Überschuss, m), 1,05 (3H, d), 0,80 (3H, d), 0,76–0,52 (2H, m), Carbonsäureproton vermutlich mit Lösungsmittel ausgetauscht.
  • Beispiel 56
  • 1-((4,4-Dimethyl)cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H- pyran-4-yl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 1H NMR (CD3OD): δ 8,40 (1H, s), 6,24 (1H, m), 4,64 (1H, m), 3,96–3,81 (2H, m), 3,45 (2H, m), 2,59 (2H, m), 2,07 (2H, m), 1,97 (1H, m), 1,90–1,04 (14H, m), 1,01 (6H, s), 0,79 (3H, d), 0,75–0,54 (2H, m), Carbonsäureproton vermutlich mit Lösungsmittel ausgetauscht.
  • Beispiel 57
  • 1-(3-Chlor-4-benzyloxyphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 1H NMR (CD3OD): δ 8,77 (1H, s), 7,90 (1H, d), 7,71 (1H, dd), 7,50 (2H, d), 7,40 (2H, t), 7,33 (1H, t), 7,29 (1H, d), 5,25 (2H, s), 4,82 (1H, Quintett), 2,05 (1H, m), 1,78 (2H, br d), 1,63 (2H, br m), 1,58 (1H, br m), 1,33 (2H, m), 1,24 (3H, d), 0,98 (3H, d), 0,79 (3H, d), 0,66 (2H, br m), Carbonsäureproton vermutlich mit Lösungsmittel ausgetauscht.
  • Beispiel 58
    • 1-(4-Benzyloxycyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 59
    • 1-(4,4-Dimethyl)cyclohexen-1-yl)-3-{[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 60
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-{4-[(E)-2-phenylethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 61
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-{4-[(Z)-2-phenylethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 62
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(Z)-2-(3-pyrazolyl)ethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 63
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(E)-2-(3-pyrazolyl)ethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 64
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(E)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 65
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-{4-[(E)-2-(4-thiazolyl)ethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 1H NMR (CD3OD): δ 9,03 (1H, d), 8,88 (1H, s), 7,85 (2H, d), 7,74 (2H, d), 7,59 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,34 (1H, d), 4,68 (1H, m), 3,98–3,84 (2H, m), 3,49 (2H, m), 2,06 (1H, m), 1,94–1,23 (11H, m), 0,79 (3H, d), 0,75–0,55 (2H, m), Carbonsäureproton vermutlich mit Lösungsmittel ausgetauscht.
  • Beispiel 66
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-{4-[(Z)-2-(4-thiazolyl)ethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 1H NMR (CD3OD): δ 8,95 (1H, d), 8,81 (1H, s), 7,77 (2H, d), 7,51 (2H, d), 7,32 (1H, d), 6,81 (1H, d), 6,76 (1H, d), 4,69 (1H, m), 3,91 (2H, m), 3,49 (2H, br. q), 2,08 (1H, m), 1,90–1,72 (5H, m), 1,70–1,51 (3H, m), 1,42–1,23 (3H, m), 0,79 (3H, d), 0,77–0,54 (2H, m). Carbonsäureproton vermutlich mit Lösungsmittel ausgetauscht.
  • Beispiel 67
    • 1-((E)-2-tert-Butylethenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 68
    • 1-((E)-2-Phenylethenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 69
  • 1-(4-Methyl-1-cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 1H NMR (d6-DMSO) δ 8,00 (1H, s), 6,08 (1H, br), 4,60 (1H, m), 2,52 (2H, br. q), 2,25 (1H, br), 1,99 (1H, br), 1,90–1,45 (7H, br), 1,42–1,29 (2H, br), 1,29–1,12 (2H, br), 1,12–0,88 (9H, br), 0,76 (3H, d), 0,65–0,38 (2H, br), Carbonsäureproton nicht gesehen.
  • Figure 01190001
  • Bsp. Nr. Vorläufer Zwischenprodukt Nummer Reinigungs verfahren Struktur Molekülformel Massenspektrometrie
    R1 R3 (M + H)+ berechnet (M +H)+ gefunden
    7 7 A -4-OH-Ph iPr C21H27N3O4 386 386
    8 8 A -4-CF3-Ph iPr C22H26F3N3O3 438 438
    9 9 A -4-NHAc-Ph iPr C23H30N4O4 427 427
    10 10 A -4-Ph-Ph iPr C27H31N3O3 446 446
    11 11 A -4-NMe2-Ph iPr C23H32N4O3 413 413
    12 12 A -4-OMe-Ph iPr C22H29N3O4 400 400
    13 13 A -4-Ac-Ph iPr C23H29N3O4 412 412
    14 14 A -4-OCF3-Ph iPr C22H28F3N3O4 454 454
    15 15 A 4-CN-Ph iPr C22H26N4O3 395 395
    16 16 B 4-CONMe2-Ph iPr C24H32N4O4 441 441
    17 17 C 3-Thienyl iPr C19H25N3O3S 376 376
    18 18 A 3-CF3-Ph iPr C22H26F3N3O3 438 438
    19 19 D 3,5-di-Me-Ph iPr C23H31N3O3 398 398
    20 20 D 3-Cl-5-F-Ph iPr C21H25ClFN3O3 422 422
    21 21 D 3,5-di-CF3-Ph iPr C23H25F3N3O3 506 506
    22 22 D 1,3-Benzodioxol-5-yl iPr C22H27N3O5 414 414
    23 23 D 2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl iPr C23N29N3O4 412 412
    24 24 D 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl iPr C23H29N3O5 428 428
    25 25 D 3,4,5-tri-F-Ph iPr C21H24F3N3O3 424 424
    26 26 A 4-Cl-Ph iPr C21H26ClN3O3 402/04 402/04
    27 27 A 3-OMe-Ph iPr C22H29N3O4 400 400
    28 28 A 4-MeSO2-Ph iPr C22H29N3O5S 448 448
    29 29 A 2-F-Ph iPr C21H26FN3O3 388 388
    30 30 A 3-OH-Ph iPr C21H27N3O4 386 386
    31 31 A 3-Me-Ph iPr C22H29N3O4 384 384
    32 32 A 3-F-Ph iPr C21H26FN3O3 388 388
    33 33 A 4-NH2-Ph iPr C21H28N4O3 385 385
    34 34 A 3-Cl-Ph iPr C21H26ClN3O3 402/04 402/04
    35 35 A 3-OCF3-Ph iPr C22H26F3N3O4 454 454
    36 36 A 3-F-4-Cl-Ph iPr C22H28ClN3O3 418/420 418/420
    37 38 A 3-NH2-4-Me-Ph iPr C22H30N4O3 399 399
    38 39 A 3-F-4-Me-Ph iPr C22H28FN3O3 402 402
    39 40 B 3,4-di-F-Ph iPr C21H25F2N3O3 406 406
    40 41 A (E)-1-Hexen-1-yl iPr C21H33N3O3 376 376
    41 42 A (E)-2-Cyclohexylethenyl iPr C23H35N3O3 402 402
    42 43 A (E)-4-Methyl-1-penten-1-yl iPr C21H33N3O3 376 376
    43 44 A (E)-2-(4-Fluorphenyl)ethenyl iPr C23H28FN3O3 414 414
    44 45 A 4-Ethenylphenyl iPr C23H29N3O3 396 396
    45 46 A 4-CH2OH-Ph iPr C22H29N3O3 400 400
    46 47 D 4-Et-Ph iPr C23H31N3O3 398 398
    47 48 D 4-iPr-Ph iPr C24H33N3O3 412 412
    48 61 D 5-Ac-2-thienyl iPr C21H27N3O4S 418 418
    49 62 D 5-Cl-2-thienyl iPr C19H24ClN3O3S 410/12 410/12
    50 63 D 5-Me-2-thienyl iPr C20H27N3O3S 390 390
    51 64 D 5-Ph-2-thienyl iPr C25H29N3O3S 452 452
    52 144 A 4-Methyl-1-cyclohexen-1-yl Pyran-4-yl C24H35N3O4 430 430
    53 138 A 6-Benzofuranyl iPr C23H27N3O4 410 410
    54 143 A Cyclohepten-1-yl Pyran-4-yl C23H27N3O4 430 430
    55 146 A 4-Methyl-1-cyclohexen-1-yl 1-Methyl sulfonyl-4-piperidinyl C25H38N4O5S 507 507
    56 142 A 4,4-Dimethyl-cyclohexen-1-yl Pyran-4-yl C25H37N3O4 444 444
    57 55 A 3-Cl-4-BnO-Ph iPr C28H32ClN3O4 510/512 510/512
    58 152 E 4-Benzyloxy-1-cyclohexen-1-yl iPr C28H37N3O4 480 480
    59 141 C 4,4-Dimethylcyclohexen-1-yl iPr C23H35N3O3 402 402
    60 99 B 4-([E]-Ph-ethenyl)Ph Pyran-4-yl C31H35N3O4 514 514
    61 99 B 4-([Z]-Ph-ethenyl)Ph Pyran-4-yl C31H35N3O4 514 514
    62 106 A 4-([Z]-(Pyrazol-3-yl)ethenyl)Ph iPr C26H30N5O4 462 462
    63 105 A 4-([E]-(Pyrazol-3-yl)ethenyl)Ph iPr C26H30N5O4 462 462
    64 107 A 4-([E]-(Pyran-4-yl)ethenyl)Ph iPr C28H37N3O4 480 480
    65 100 B 4-([E]-(1,3-Thiazol-4-yl)ethenyl)Ph Pyran-4-yl C28H32N4O4S 521 521
    66 100 B 4-([Z]-(1,3-Thiazol-4-yl)ethenyl)Ph Pyran-4-yl C28H32N4O5S 521 521
    67 58 D (E)-2-tert-Butylethenyl iPr C21H33N3O3 376 376
    68 53 C (E)-2-Phenylethenyl iPr C23H29N3O3 396 396
    69 126 C 4-Methyl-1-cyclohexen-1-yl iPr C22H33N3O3 387 387
  • Beispiel 70
  • 1-(3-Cyanophenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01210001
  • Zu 3-Cyanophenylboronsäure (91 mg, 0,62 mmol) wurden Kupfer(II)acetat (85 mg, 0,55 mmol), Zwischenprodukt 66 (100 mg, 0,31 mmol) in trockenem THF (2 ml) und Pyridin (50 μl, 0,62 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur an Luft für 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch MDAP HPLC (Reinigungsverfahren B) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C22H26N4O3 + H)+: 395
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 395
  • Beispiel 71
  • 3-{(1-Methylethyl)[(4-methylidencyclohexyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01220001
  • Das Zwischenprodukt 90 (122 mg, 0,31 mmol) wurde in THF (2 ml) und Ethanol (2 ml) gelöst. 2 N Natriumhydroxidlösung (0,93 ml, 1,8 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Der Rückstand wurde gemäß Reinigungsverfahren A gereinigt. So wurden die flüchtigen Stoffe unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen 2 N wässriger Chlorwasserstoffsäure und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether zerrieben, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C21H25N3O3 + H)+: 368
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 368
  • Beispiel 72
  • 1-(4-Trifluormethylcyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01220002
  • Hergestellt ähnlich dem für Beispiel 71 beschriebenen Verfahren aus Zwischenprodukt 139. Der Rückstand wurde gemäß Reinigungsverfahren F gereinigt. So wurden die flüchtigen Stoffe unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 2 N wässriger Chlorwasserstoffsäure und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch eine SPE-Säule (Silica) gereinigt, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat in Cyclohexan (20 % bis 60 %) eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C22H34F3N3O3 + H)+: 442
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 442
  • Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Ester durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 71 beschriebenen hergestellt. Das Reinigungsverfahren (A oder B) wird in der folgenden Tabelle angegeben.
  • Beispiel 73
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(phenyloxy)methyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 1H NMR (CDCl3): 8,58 (1H, s), 7,76 (2H, d), 7,61 (2H, d), 7,32 (2H, m), 6,95 (3H, m), 5,15 (2H, s), 4,93 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,56–1,85 (5H, m), 1,24–1,48 (5H, m), 0,99 (3H, d), 0,78 (3H, d), 0,55–0,75 (2H, m). Carbonsäureproton vermutlich mit Feuchtigkeit im Lösungsmittel ausgetauscht.
  • Beispiel 74
    • 1-[4-(Phenylsulfonylmethyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 75
    • 1-[4-(Phenylthiomethyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethylamino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 76
    • 1-[4-(Phenoxy)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 77
    • 1-[4-{(1,3-Thiazol-4-ylmethyl)oxy}phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethylamino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 78
    • 1-[4-([E]-Phenylethenyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 79
    • 1-[4-[Z]-Phenylethenyl))phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 80
    • 1-[4-([E,Z]-(1,3-Thiazol-2-yl)ethenyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 81
    • 1-[4-([E]-Phenyl-2-methylethenyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 82
  • 1-[4-[E]-(Pyridin-4-yl)ethenyl))phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1- methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 1H NMR (CD3OD): δ (8,56 (1H, s), 8,46 (2H, d), 7,75 (2H, d), 7,67 (2H, d), 7,43 (2H, d), 7,35 (1H, d), 7,06 (1H, d), 4,81 (1H, s), 2,02–1,93 (1H, m), 1,80–1,65 (2H, m), 1,64–1,47 (3H, m), 1,40–1,11 (5H, m), 1,02–0,85 (3H, m), 0,72 (3H, d), 0,70–0,50 (2H, m), Carbonsäureproton vermutlich mit Lösungsmittel ausgetauscht.
  • Beispiel 83
  • 1-[4-([E]-(1,3-Thiazol-4-yl)ethenyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 1H NMR (CDCl3): 8,93 (1H, d), 8,58 (1H, s), 7,76 (2H, d), 7,68 (2H, d), 7,56 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,23 (2H, d), 4,97 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,87–1,56 (4H, m), 1,24–1,50 (6H, m), 0,87–1,05 (3H, m), 0,78 (3H, d), 0,75–0,55 (2H, m), Carbonsäureproton vermutlich mit Feuchtigkeit im Lösungsmittel ausgetauscht.
  • Beispiel 84
    • 1-[4-([E]-(Furan-2-yl)ethenyl))phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 85
  • 1-[4-([E]-(2-Methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethenyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01250001
  • Beispiel Nummer Vorläufer Zwischenprodukt Nummer Reinigungsverfahren Struktur Molekülfomel Massenspektrometrie
    R1 R3 (M + H)+ berechnet (M + H)+ gefunden
    73 149 5 4-PhOCH2-Ph iPr C28H33N3O4 476 476
    74 148 A 4-Ph-SO2CH2-Ph iPr C28H33N3O5S 524 524
    75 147 B 4-Ph-SCH2-Ph iPr C28H33N3O3S 492 492
    76 54 A 4-PhO-Ph iPr C27H31N3O4 462 462
    77 150 B 4-[(1,3-Thiazol-4-ylmethyl)oxy]Ph iPr C25H30N4O4S 483 483
    78 91 B 4-([E]-Ph-ethenyl)Ph iPr C29H33N3O3 472 472
    79 91 B 4-([Z]Ph-ethenyl)Ph iPr C29H33N3O3 472 472
    80 93 A 4-([E,Z]-(1,3-Thiazol2-yl)ethenyl)Ph iPr C26N30N4O3S 479 479
    81 94 B 4-([E]Ph-2-methyiethenyl)Ph iPr C30H35N3O3 486 486
    82 95 B 4-([E]-(pyridin-4-yl)ethenyl)Ph iPr C26H32N4O3 473 473
    83 96 B 4([E]-(1,3-Thiazol-4-yl)ethenyl)Ph iPr C26H30N4O3S 479 479
    84 104 B 4-([E]-(furan-3-yl)ethenyl)Ph iPr C27H31N3O4 462 462
    85 98 B 4-([E]-(2-Methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethenyl)Ph iPr C27H32N4O3S 493 493
  • Beispiel 86
  • 3-[(Cyclohexylacetyl)(1-methylethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01260001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 2 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 2 mit Zwischenprodukt 67 ersetzt wurde. Gereinigt durch MDAP HPLC (Reinigungsverfahren B), um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C21H27N3O3 + H)+: 370
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 370
    1H NMR (CDCl3): δ 8,58 (1H, s), 7,75 (2H, d), 7,54 (2H, t), 7,42 (1H, t), 5,01 (1H, m), 2,00 (2H, bm), 1,88 (1H, bm), 1,69 (2H, bm), 1,60 (2H, bm), 1,26 (5H, bm), 1,03 (5H, bm), 0,78 (2H, bm), Carbonsäureproton nicht gesehen.
  • Beispiel 87
  • 3-{(1-Methylethyl)[(4-methylphenyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01260002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 2 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 2 mit Zwischenprodukt 68 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C21H21N3O3 + H)+: 364
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 364
    1H NMR (CDCl3): δ 8,58 (1H, s), 7,79 (2H, d), 7,52 (2H, t), 7,38 (1H, t), 7,25 (2H, d), 7,00 (2H, d), 4,82 (1H, m), 2,22 (3H, s), 1,25 (6H, d), Carbonsäureproton nicht gesehen.
  • Beispiel 88
  • 3-[[(4-Brom-2-chlorphenyl)carbonyl](1-methylethylamino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01270001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 1 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 6 mit Zwischenprodukt 69 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C20H17BrClN3O3 + H)+: 460/2
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 460/2
  • Beispiel 89
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](phenyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01270002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 1 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 6 mit Zwischenprodukt 71 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C24H25N3O3 + H)+: 404
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 404
  • Beispiel 90
  • 3-{[2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl][(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01280001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 1 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 6 mit Zwischenprodukt 73 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C22H28N4O4 + H)+: 413
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 413
  • Beispiel 91
  • 3-([(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl]{1-[(methyloxy)carbonyl]-4-piperidinyl)amino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01280002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 1 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 6 mit Zwischenprodukt 80 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C25H32N4O5 + H)+: 469
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 469
  • Beispiel 92
  • 3-{[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl][1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01290001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 1 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 6 mit Zwischenprodukt 81 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C24H32N4O5S + H)+: 489
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 489
  • Beispiel 93
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methyl-4-piperidinyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01290002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 1 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 6 mit Zwischenprodukt 83 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C24H32N4O3 + H)+: 425
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 425
    1H NMR (CD3OD) δ 8,91 (1H, s), 7,84 (2H, d), 7,55 (2H, t), 7,45 (1H, m), 4,75 (1H, m), 3,50 (2H, br), 3,17 (3H, br. t), 2,78 (3H, s), 2,22 (1H, br), 2,15–2,02 (3H, br), 1,77 (2H, br), 1,70–1,50 (4H, br), 1,40–1,25 (2H, br), 0,80 (3H, d), 0,80–0,55 (2H, br), Carbonsäureproton nicht gesehen.
  • Beispiel 94
  • 3-{{1-[(Ethylamino)carbonyl]-4-piperidinyl}[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01300001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 1 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 6 mit Zwischenprodukt 84 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C26H35N5O4 + H)+: 482
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 482
  • Beispiel 95
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](2-pyrazinylmethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01300002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 1 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 6 mit Zwischenprodukt 86 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C23H25N5O3 + H)+: 420
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 420
  • Beispiel 96
  • rel-3-[{[(1S,2R,4S)-2-Hydroxy-4-methylcyclohexyl]carbonyl}(1-methylethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01300003
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 1 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 6 mit Zwischenprodukt 87 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C21H27N3O4 + H)+: 386
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 386
  • Beispiel 97
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(3-methoxyphenylcarbonyl)amino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01310001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 3 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 52 mit Zwischenprodukt 162 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C29H34N4O5 + H)+: 519
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 519
  • Beispiel 98
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(phenylmethyloxy]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01310002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 71 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 90 mit Zwischenprodukt 49 ersetzt wurde und durch MDAP HPLC gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C28H33N3O4 + H)+: 476
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 476
  • Beispiel 99
  • 1-(1H-Indol-5-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01320001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 71 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 90 mit Zwischenprodukt 50 ersetzt wurde und durch Verfahren B gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C23H32N4O3 + H)+: 409
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 409
    1H NMR (CDCl3) δ 8,63 (1H, br. s), 8,53 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,53 (2H, br s), 7,36 (1H, t), 6,67 (1H, m), 4,99 (1H, m), 2,11–2,01 (1H, m), 1,92–1,56 (6H, m), 1,37–1,24 (5H, m), 1,06–0,98 (3H, m), 0,81–0,74 (4H, m), Carbonsäureproton nicht gesehen.
  • Beispiel 100
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(E/Z)-2-phenylethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01320002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 71 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 90 mit Zwischenprodukt 91 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C29H33N3O3 + H)+: 472
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 472
    1H NMR (CDCl3) δ 8,58 (1H, s), 8,51 (1H, s), 7,74 (2H, d), 7,67 (2H, d), 7,61–7,53 (4H, m), 7,43–7,37 (4H, m), 7,34–7,24 (6H, m), 7,19 (1H, d), 7,14 (1H, d), 6,72 (1H, d), 6,61 (1H, d), 4,98 (2H, m), 2,05–1,93 (2H, m), 1,88–0,56 (36H, m), Carbonsäureproton nicht gesehen.
  • Beispiel 101
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4-(2-phenylethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01330001
  • Beispiel 100 (266 mg) in Ethanol (10 ml) wurde einer Hydrierung unter Atmosphärendruck mit 10 % Palladium auf Kohle (60 mg, feucht) für 3 Stunden unterzogen. Die Umsetzung wurde durch Celite filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde durch eine Silica-Flash-Säule (20 g) gereinigt, wobei mit einem Gradienten aus Ethylacetat in Cyclohexan eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C29H35N3O3 + H)+: 474
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 474
    1H NMR (CDCl3) δ 8,55 (1H, s), 7,69–7,59 (2H, m), 7,39–7,16 (7H, m), 4,99 (1H, m), 3,09–2,90 (4H, m), 2,09–1,95 (1H, m), 1,90–0,55 (18H, m), Carbonsäureproton nicht gesehen.
  • Die folgenden Verbindungen wurden durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 101 beschriebenen hergestellt.
  • Beispiel 102
    • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-{4-[2-phenylethyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Beispiel 103
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4-[(1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 1H NMR (CDCl3): 8,85 (1H, d), 8,52 (1H, s), 7,66 (2H, d), 7,45–7,25 (4H, m), 6,95 (1H, d), 4,97 (1H, m), 3,25–3,10 (4H, m), 2,00 (1H, m), 1,20–1,87 (7H, m), 0,87–1,10 (6H, m), 0,76 (3H, d), 0,75–0,55 (2H, m), Carbonsäureproton vermutlich mit Feuchtigkeit im Lösungsmittel ausgetauscht.
  • Beispiel 104
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-{4-[(1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 1H NMR (CD3OD): δ 8,69 (1H, s), 8,41 (1H, s), 7,64 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,16 (1H, d), 4,65 (1H, m), 3,97–3,81 (2H, m), 3,47 (2H, m), 3,18–3,05 (4H, m), 2,15 (1H, m), 2,0–1,21 (11H Überschuss, m), 0,77 (3H, d), 0,74–0,52 (2H, m), Carbonsäureproton vermutlich mit dem Lösungsmittel ausgetauscht.
  • Figure 01340001
  • Beispiel Nummer Vorläufer Beispiel Nummer Struktur Molekülformel Massenspektrometrie
    R1 R3 (M + H)+ berechnet (M + H)+ gefunden
    102 Ex 61 PhCH2CH2 Pyran-4-yl C31H37H3O4 516 516
    103 Ex 83 (1,3-Thiazol-4-yl)-CH2CH2 iPr C26H32N4O3S 481 481
    104 Ex 66 (1,3-Thiazol-4-yl)-CH2CH2 Pyran-4-yl C28H34N4O4S 523 523
  • Beispiel 105
  • 1-Cyclohexyl-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01350001
  • Beispiel 3 (30 mg, 0,08 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde einer Hydrierung unter Atmosphärendruck mit 10 % Palladium auf Kohle (feucht, 10 mg) unterzogen, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Die Umsetzung wurde durch Celite filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C21H33N3O3 + H)+: 376
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 376
  • Beispiel 106
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[1-(methylsulfonyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01350002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 3 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 52 mit Zwischenprodukt 111 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C23H36N4O5S + H)+: 453
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 453
  • Beispiel 107
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](phenylmethylamino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01360001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 1 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 6 mit Zwischenprodukt 127 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C25H27N3O3 + H)+: 418
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 418
  • Beispiel 108
  • 3-{Cyclopentyl[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01360002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 2 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 2 mit Zwischenprodukt 129 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 8,56 (1H, s), 7,75 (2H, d), 7,55 (2H, t), 7,43 (1H, t), 4,91 (1H, m), 4,14 (1H, q), 2,11 (1H, br), 1,97 (1H, br), 1,85 (2H, br), 1,75–1,14 (11H, br), 0,77 (3H, d), 0,76–0,55 (2H, br), Carbonsäureproton nicht gesehen.
  • Beispiel 109
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01370001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 2 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 2 mit Zwischenprodukt 132 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 8,57 (1H, s), 7,75 (2H, d), 7,55 (2H, t), 7,44 (1H, t), 4,88 (1H, m), 4,14 (2H, q), 4,02–3,87 (2H, br), 3,50 (2H, m), 2,05–1,55 (6H, br), 1,41–1,20 (5H, br), 0,78 (3H, d), 0,77–0,55 (2H, br), Carbonsäureproton nicht gesehen.
  • Beispiel 110
  • 3-{(1-Acetyl-4-piperidinyl)[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01370002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 2 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 2 mit Zwischenprodukt 136 ersetzt und durch MDAP HPLC (Reinigungsverfahren B) gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (CD3OD) δ 8,80 (1H, s), 7,82 (2H, d), 7,55 (2H, t), 7,42 (1H, t), 4,71 (1H, br), 4,56 (1H, br), 3,94 (1H, br), 2,20 (1H, br), 2,65 (2H, br), 2,05–0,55 (19H, br), Carbonsäureproton nicht gesehen.
  • Beispiel 111
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](4-piperidinyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01380001
  • Eine Lösung aus Beispiel 121 (10 mg, 0,02 mmol, supra) in DCM (2 ml) und TFA (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch SPE (C18, reverse Phase) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (MeOD): δ 8,55 (1H, s), 7,80 (2H, m), 7,52 (2H, m), 7,38 (1H, m), 4,69 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,07 (2H, m), 12,18 (3H, m), 1,87 (3H, m), 1,25–1,64 (8H, m), 0,78 (3H, d), 0,56–0,74 (2H, m), Carbonsäureproton vermutlich mit Feuchtigkeit im Lösungsmittel ausgetauscht.
  • Beispiel 112
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(E)-2-cyclohexylethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01380002
  • Das Zwischenprodukt 92 wurde mit Natriumhydroxid auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 71 beschriebenen behandelt und gemäß Verfahren A gereinigt. Eine Portion dieses E/Z-Gemischs (70 mg) wurde in deuteriummarkiertem Chloroform (5 ml) gelöst, einige Iodkristalle wurden zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage aufbewahrt. DCM (20 ml) und Natriumthiosulfatlösung (20 ml) wurden zugegeben und man ließ die organische Schicht durch eine hydrophobe Fritte passieren und dampfte ein, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C29H39N3O3 + H)+: 478
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 478
  • Beispiel 113
  • 1-[4-(2-Cyclohexylethyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01390001
  • Zwischenprodukt 92 wurde mit Natriumhydroxid auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 71 beschriebenen behandelt und gemäß Verfahren A gereinigt. Eine Portion dieses E/Z-Gemischs wurde unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich dem für Beispiel 101 beschriebenen hydriert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C29H41N3O3 + H)+: 480
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 480
  • Beispiel 114
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[2-pyridinylethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01390002
  • Das Zwischenprodukt 97 wurde mit Natriumhydroxid und Methanol auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 71 beschriebenen behandelt und gemäß Verfahren B gereinigt. Dieses E/Z-Gemisch (108 mg) wurde in Chloroform (40 ml) gelöst, einige Iodkristalle (17 mg) wurden zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Tage aufbewahrt. Natriumthiosulfatlösung (50 ml) wurde zugegeben, man ließ die organische Schicht durch eine hydrophobe Fritte passieren und dampfte ein, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C28H32N4O3 + H)+: 473
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 473
    1H NMR (CDCl3): δ 8,81 (1H, d), 8,66 (1H, s), 7,85–7,73 (5H, m), 7,66 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,27–7,21 (2H, m), 4,99 (1H, m), 2,04 (1H, m), 1,89–1,55 (5H, m), 1,53–1,20 (5H, m), 1,01 (3H, d), 0,77 (3H, d), 0,77–0,57 (2H, m), Carbonsäureproton vermutlich mit Feuchtigkeit im Lösungsmittel ausgetauscht.
  • Beispiel 115
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[2-pyridinylethyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01400001
  • Das Zwischenprodukt 97 wurde mit Natriumhydroxid auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 71 beschriebenen behandelt und gemäß Verfahren B gereinigt. Eine Portion dieses E/Z-Gemischs wurde hydriert unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich dem für Beispiel 101 beschriebenen und durch MDAP (Reinigungsverfahren A) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C28H32N4O3 + H)+: 475
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 475
    1H NMR (CDCl3): δ (8,67 (1H, d), 8,51 (1H, s), 8,13 (1H, br), 7,74–7,64 (2H, m), 7,41 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,21 (1H, d), 4,96 (1H, m), 3,20–3,09 (4H, m), 2,06–1,98 (1H, m), 1,86–1,29 (6H, m), 1,26 (3H, d), 1,00 (3H, d), 0,76 (3H, d), 0,75–0,52 (3H, m).
  • Beispiel 116
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[1,3-thiazol-2-ylethyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01400002
  • Das Zwischenprodukt 96 wurde mit Natriumhydroxid auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 71 beschriebenen behandelt und gemäß Verfahren B gereinigt. Eine Portion des E/Z-Gemischs wurde unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich dem für Beispiel 99 beschriebenen hydriert und durch MDAP (Reinigungsverfahren A) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C26H32N4O3S + H)+: 481
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 481
  • Beispiel 117
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[2-(1H-pyrazol-3-yl)ethyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01410001
  • Das Zwischenprodukt 106 wurde mit Natriumhydroxid auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 71 beschriebenen behandelt und gemäß Verfahren A gereinigt. Eine Portion dieses cis-Isomers wurde unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich dem für Beispiel 99 beschriebenen unter Verwendung eines Drucks von 25 psi hydriert und durch Filtration durch Celite gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C26H33N5O3 + H)+: 464
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 464
  • Beispiel 118
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethylamino]-1-{4-[(phenylamino)carbonyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01410002
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts 60 (35 mg, 0,07 mmol) und Lithiumiodid (46 mg, 0,35 mmol) in Pyridin (1,5 ml) wurde bei 120°C für 2 Tage erhitzt. Eine weitere Portion Lithiumiodid wurde zugegeben (46 mg) und das Erhitzen wurde für 3 Tage fortgesetzt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat (20 ml) und verdünnter Chlorwasserstoffsäure (10 ml, 2 N) aufgeteilt, die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Die Reinigung erfolgte durch SPE (Silica), wobei mit DCM, dann EtOAc, dann MeCN, dann Aceton, dann Aceton/MeOH und schließlich MeOH eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C28H32N4O4 + H)+: 489
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 489
  • Beispiel 119
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(phenylcarbonyl)amino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01420001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 118 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 60 mit Zwischenprodukt 154 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C28H32N4O4 + H)+: 489
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 489
    1H NMR (DMSO): δ 12,8 (1H, br s), 10,35 (1H, s), 9,05 (1H, s), 7,88–8,0 (6H, m), 7,53–7,63 (3H, m), 4,73 (1H, m), 1,95 (1H, m), 1,20–1,80 (7H, m), 1,15 (3H, d), 0,88 (3H, d), 0,75 (3H, d), 0,45 0,70 (2H, m)
  • Beispiel 120
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethylamino]-1-{4-[(3-methylphenylcarbonyl)amino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01420002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 3 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 52 mit Zwischenprodukt 156 ersetzt wurde und Ethanol anstelle von Methanol verwendet wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C29H34N4O4 + H)+: 503
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 503
    1H NMR (DMSO): δ 13,00 (1H, br s), 10,40 (1H, s), 9,05 (1H, s), 7,75–7,97 (6H, m), 7,40–7,45 (2H, m), 4,73 (1H, m), 2,42 (3H, s), 1,95 (1H, m), 1,15–1,70 (7H, m), 1,15 (3H, br d), 0,75 (3H, br), 0,50–0,70 (2H, m)
  • Beispiel 121
  • 3-([(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl]{1-[(tert-butyloxy)carbonyl]-4-piperidinyl}amino)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01430001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 5 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 59 mit Zwischenprodukt 76 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C28H38N4O5 + H)+: 511
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 511
  • Beispiel 122
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(4-fluorphenylcarbonylamino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01430002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 3 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 52 mit Zwischenprodukt 158 ersetzt wurde und Ethanol anstelle von Methanol verwendet wurde und es wurde durch MDAP gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C28H31FN4O4 + H)+: 507
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 507
    1H NMR (DMSO): δ 12,80 (1H, br s), 10,45 (1H, s), 9,03 (1H, s), 8,07 (2H, m), 7,92 (4H, m), 7,40 (2H, m), 4,73 (1H, m), 1,95 (1H, m), 1,05–1,70 (7H, m), 1,15 (3H, br d), 0,88 (3H, br d), 0,75 (3H, d), 0,45–0,70 (2H, m)
  • Beispiel 123
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(cyclohexylcarbonyl)amino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01440001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 3 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 52 mit Zwischenprodukt 157 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C30H38N4O4 + H)+: 495
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 495
  • Beispiel 124
  • 1-(4-1 [(4-Fluorphenylamino]carbonyl}phenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01440002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 3 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 52 mit Zwischenprodukt 161 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C28H31FN4O4 + H)+: 507
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+= 507
    1H NMR (d6-DMSO): δ 12,95 (1H, s), 10,40 (1H, s), 9,26 (1H, s), 8,15 (2H, d), 8,08 (2H, t), 7,81 (2H, Quart.), 7,22 (2H, t), 4,75 (1H, Quint.), 1,92–1,97 (1H, m), 1,62–1,68 (2H, m), 1,45–1,52 (3H, m), 1,19–1,27 (2H, m), 1,17 (3H, d), 0,88 (3H, d), 0,74 (3H, d), 0,50–0,68 (2H, m).
  • Beispiel 125
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{3-[(chlorphenylcarbonyl)amino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01450001
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 3 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 52 mit Zwischenprodukt 155 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C28H31ClN4O4+ H)+: 523/25
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 523/25
  • Beispiel 126
  • 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(phenylsulfonylamino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01450002
  • Hergestellt durch ein Verfahren ähnlich dem für Beispiel 3 beschriebenen, wobei Zwischenprodukt 52 mit Zwischenprodukt 159 ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C27H32N4OS + H)+: 525
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+: 525
  • Beispiel 127
  • Enantiomer A von 1-(4-Methyl-1-cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexylcarbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01450003
  • Die Enantiomere von Beispiel 69 wurden unter Verwendung einer Chiralpak AD-Säule getrennt, wobei mit n-Heptan:Ethanol (95:5), enthaltend 0,1 % TFA, eluiert wurde. Enantiomer A eluierte zuerst mit einer Retentionszeit von 15,8 Minuten.
    1H NMR (DMSO): δ 12,60 (1H, br), 8,00 (1H, s), 6,27 (1H, br m), 4,68 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,28 (1H, br d), 1,15–1,90 (13H, m), 1,09 (3H, d), 0,95 (3H, d), 0,81 (3H, d), 0,75 (3H, d), 0,45–0,70 (2H, m).
  • Das 1H NMR war mit dem von Beispiel 128 identisch.
    MS berechnet für (C22H33N3O3 + H)+: 388
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+: 388
  • Beispiel 128
  • Enantiomer B von 1-(4-Methyl-1-cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01460001
  • Die Enantiomere von Beispiel 69 wurden unter Verwendung einer Chiralpak AD-Säule getrennt, wobei mit n-Heptan:Ethanol (95:5), enthaltend 0,1 % TFA, eluiert wurde. Enantiomer B eluierte als zweites mit einer Retentionszeit von 17,6 Minuten.
  • Das 1H NMR war mit dem von Beispiel 127 identisch.
    MS berechnet für (C22H33N3O3 + H)+: 388
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+: 388
  • Beispiel 129
  • Enantiomer A von 1-((4-Methyl)cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01460002
  • Schritt 1:
  • Die Enantiomere des Zwischenprodukts 144 wurden unter Verwendung einer 2 cm Chiralpak AD-Säule getrennt, wobei mit [n-Heptan:WA (95:5)] eluiert wurde, wobei die gemischten Fraktionen wie erforderlich wieder behandelt wurden. Enantiomer A eluierte zuerst. Das Sammeln und Eindampfen der Fraktionen ergab Enantiomer A des 1-((4-Methyl)cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylesters.
  • Chirale Reinheit >99 % e.e. mit einer Retentionszeit von 40,3 min, Analytische Chiralpak AD-H-Säule, wobei mit [n-Heptan:WA (97:3)] eluiert wurde, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min.
    MS berechnet für (C26H39N3O4 + H)+: 458
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+: 458
  • Schritt 2:
  • Enantiomer A des 1-((4-Methyl)cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl] (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylesters wurde unter Verwendung von Natriumhydroxid auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 71 beschriebenen entschützt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3); δ 8,17 (1H, s), 6,26 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,01–3,83 (2H, m), 3,55–3,40 (2H, m), 2,69–2,44 (2H, m), 2,40–2,28 (1H, m), 2,00–1,17 (16H Überschuss, m), 1,06 (3H, d), 0,79 (3H, d), 0,76–0,55 (2H, m), Carbonsäureproton nicht gesehen.
  • Das 1H NMR-Spektrum war mit dem von Beispiel 130 identisch.
    MS berechnet für (C24H35N3O4 + H)+: 430
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+: 430
  • Beispiel 130
  • Enantiomer B von 1-((4-Methyl)cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01480001
  • Schritt 1:
  • Die Enantiomere des Zwischenprodukts 144 wurden unter Verwendung einer 2 cm Chiralpak AD-Säule getrennt, wobei mit [n-Heptan:IPA (95:5)] eluiert wurde, wobei die gemischten Fraktionen wie erforderlich wieder behandelt wurden. Enantiomer B eluierte als zweites. Das Sammeln und Eindampfen der Fraktionen ergab Enantiomer B des 1-((4-Methyl)cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylesters.
  • Chirale Reinheit >99 % e.e. mit einer Retentionszeit von 41,7 min, Analytische Chiralpak AD-H-Säule, wobei mit [n-Heptan:IPA (97:3)] eluiert wurde, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min.
    MS berechnet für (C26H39N3O4 + H)+: 458
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+: 458
  • Schritt 2:
  • Enantiomer B des 1-((4-Methyl)cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl] (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylesters wurde unter Verwendung von Natriumhydroxid auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 71 beschriebenen entschützt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 8,17 (1H, s), 6,26 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,01–3,83 (2H, m), 3,55–3,40 (2H, m), 2,69–2,44 (2H, m), 2,40–2,28 (1H, m), 2,00–1,17 (16H, Überschuss, m), 1,06 (3H, d), 0,79 (3H, d), 0,76–0,55 (2H, m), Carbonsäureproton nicht gesehen.
  • Das 1H NMR-Spektrum war mit dem von Beispiel 129 identisch.
    MS berechnet für (C24H35N3O4 + H)+: 430
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+: 430
  • Beispiel 131
  • 1-(4,4-Dimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-3-furanyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    Figure 01490001
  • Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 166 (75 mg, 0,16 mmol) in THF (1,0 ml) und Methanol (1,0 ml) wurde Natriumhydroxidlösung (0,5 ml, 2 N) zugegeben. Das Gemisch wurde für 24 Stunden gerührt, DCM wurde zugegeben und die organische Fraktion wurde mit Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen. Man ließ die organische Schicht durch eine hydrophobe Fritte passieren und das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS berechnet für (C24H35N3O4 + H)+: 430
    MS gefunden (Elektrospray): (M + H)+ = 30
    1H NMR (CD3OD): δ 8,35 (1H, s), 6,20 (1H, dd), 5,13–4,93 (1H, m), 4,03–3,50 (4H, m), 2,55 (2H, br s), 2,25–1,25 (14H, m), 1,10 (6H, s), 0,75–0,52 (2H, m), 0,78 (3H, d), Carbonsäureproton nicht gesehen.
  • Die chemischen Einheiten gemäß der Erfindung können zur Verabreichung auf jedem geeigneten Weg formuliert werden und die Erfindung schließt in ihren Umfang deshalb auch Arzneimittel zur Verwendung in der Therapie ein, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz oder Solvat davon in Beimischung mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägern.
  • Die chemischen Einheiten der vorliegenden Erfindung können über verschiedene Routen verabreicht werden, einschließlich der intravenösen, intraperitonealen, subkutanen, intramuskulären, oralen, topischen, transdermalen oder transmukosalen Verabreichung. Für die systemische Verabreichung ist die orale Verabreichung bevorzugt. Für die orale Verabreichung zum Beispiel können die chemischen Einheiten in übliche orale Dosierungsformen, wie Kapseln, Tabletten und flüssige Zubereitungen, wie Sirupe, Elixiere und konzentrierte Tropfen, formuliert werden.
  • In einer anderen Ausführungsform kann die Injektion (parenterale Verabreichung) verwendet werden, z. B. intramuskulär, intravenös, intraperitoneal und subkutan. Zur Injektion werden die chemischen Einheiten der Erfindung in flüssige Lösungen, bevorzugt in physiologisch verträgliche Puffer oder Lösungen, wie Salzlösung, Hank-Lösung oder Ringer-Lösung, formuliert. Zudem können die chemischen Einheiten in fester Form formuliert werden und unmittelbar vor der Anwendung wieder gelöst oder suspendiert werden. Lyophilisierte Formen können auch hergestellt werden.
  • Die systemische Verabreichung kann auch über transmukosale oder transdermale Mittel erfolgen. Zur transmukosalen oder transdermalen Verabreichung werden Durchdringungsmittel, die der Barriere, die durchdrungen werden soll, angepasst sind, in der Formulierung verwendet. Derartige Durchdringungsmittel sind im Allgemeinen auf dem Fachgebiet bekannt und schließen zum Beispiel für die transmukosale Verabreichung Gallensalze und Fusidinsäurederivate ein. Zudem können Detergenzien verwendet werden, um die Permeation zu erleichtern. Die transmukosale Verabreichung kann zum Beispiel durch Nasensprays, rektale Suppositorien oder vaginale Suppositorien erfolgen.
  • Zur topischen Verabreichung können die Verbindungen der Erfindung in Wundsalben, Salben, Gele oder Cremes formuliert werden, wie auf dem Fachgebiet im Allgemeinen bekannt.
  • Die Mengen der verschiedenen chemischen Einheiten, die verabreicht werden sollen, können durch Standardverfahren bestimmt werden, wobei Faktoren wie die Verbindungs-(IC50)-Wirksamkeit, die (EC50)-Wirksamkeit und die biologische Halbwertszeit (der chemischen Einheit), das Alter, die Größe und das Gewicht des Patienten und die Erkrankung oder Störung, die dem Patienten zugehörig ist, in Betracht gezogen werden. Die Bedeutung dieser und anderer zu betrachtender Faktoren sind Fachleuten bekannt.
  • Die verabreichten Mengen hängen auch von den Verabreichungswegen und dem Grad der oralen Bioverfügbarkeit ab. Zum Beispiel werden chemische Einheiten mit geringer oraler Bioverfügbarkeit relativ höhere zu verabreichende Dosen erfordern. Die orale Verabreichung ist ein bevorzugtes Verabreichungsverfahren der vorliegenden chemischen Einheiten.
  • Bevorzugt liegt die Zusammensetzung in Einheitsdosisform vor. Zur oralen Anwendung kann zum Beispiel eine Tablette oder Kapsel verabreicht werden, zur nasalen Anwendung kann eine abgemessene Aerosol-Dosis verabreicht werden, zur transdermalen Anwendung kann eine topische Formulierung oder ein Patch verabreicht werden und zur transmukosalen Abgabe kann ein bukkales Patch verabreicht werden. In jedem Fall ist die Dosierung so, dass der Patient eine Einzeldosis verabreichen kann.
  • Jede Dosierungseinheit zur oralen Verabreichung enthält geeigneterweise 0,01 bis 500 mg/kg und bevorzugt 0,1 bis 50 mg/kg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als die freie Base. Die tägliche Dosierung für parenterale, nasale, orale Inhalations-, transmukosale oder transdermale Routen enthält geeigneterweise 0,01 mg bis zu 100 mg/kg einer Verbindung der Formel (I). Eine topische Formulierung enthält geeigneterweise 0,01 bis 5,0 % einer Verbindung der Formel (I). Der Wirkstoff kann 1 bis 6 Mal am Tag verabreicht werden, bevorzugt einmal, ausreichend, um die gewünschte Wirksamkeit zu zeigen, wie einem Fachmann leicht ersichtlich ist.
  • Die chemischen Einheiten der Formel (I), die wirksam sind, wenn sie oral verabreicht werden, können als Sirupe, Tabletten, Kapseln und Lutschtabletten formuliert werden. Eine Sirupformulierung wird im Allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des Salzes in einem flüssigen Träger, zum Beispiel Ethanol, Erdnussöl, Olivenöl, Glycerin oder Wasser, mit einem Geschmacks- oder Farbstoff bestehen. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Tablette vorliegt, kann jeder pharmazeutische Träger, der üblicherweise zur Herstellung fester Formulierungen verwendet wird, verwendet werden. Beispiele für derartige Träger schließen Magnesiumstearat, Terra alba, Talk, Gelatine, Gummi Arabicum, Stearinsäure, Stärke, Lactose und Saccharose ein. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Kapsel vorliegt, ist jede übliche Einkapselung geeignet, zum Beispiel indem die vorstehend erwähnten Träger in einer Hartgelatine-Kapselhülle verwendet werden. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Weichgelatine-Kapselhülle vorliegt, kann jeder pharmazeutische Träger, der üblicherweise zur Herstellung von Dispersionen oder Suspensionen verwendet wird, in Betracht gezogen werden, zum Beispiel wässrige Gummi, Cellulosen, Silicate oder Öle, und wird in eine Weichgelatine-Kapselhülle eingeschlossen.
  • Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension einer Verbindung oder eines Salzes in einem sterilen wässrigen oder nicht wässrigen Träger, der gegebenenfalls ein parenteral verträgliches Öl enthält, zum Beispiel Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Arachisöl oder Sesamöl.
  • Typische Zusammensetzungen zur Inhalation liegen in Form einer Lösung, Suspension oder Emulsion vor, die als ein trockenes Pulver oder in Form eines Aerosols verabreicht werden können unter Verwendung eines üblichen Nicht-FCKW-Treibmittels wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan.
  • Eine typische Suppositorien-Formulierung umfasst eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, das wirksam ist, wenn es auf diesem Weg verabreicht wird, mit einem Binde- und/oder Gleitmittel, zum Beispiel polymeren Glykolen, Gelatinen, Kakaobutter oder anderen, niedrig schmelzenden pflanzlichen Wachsen oder Fetten oder ihren synthetischen Analoga.
  • Typische dermale und transdermale Formulierungen umfassen ein übliches wässriges oder nicht wässriges Vehikel, zum Beispiel eine Creme, Salbe, Lotion oder Paste, oder liegen in Form eines mit einem Medikament angereicherten Pflasters, Patches oder einer Membran vor.
  • Es werden keine unannehmbaren toxikologischen Wirkungen erwartet, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verabreicht werden.
  • ASSAY
  • Das Potenzial für chemische Einheiten der Erfindung, die Aktivität der NS5B-HCV-Polymerase vom Wildtyp zu hemmen, kann zum Beispiel unter Verwendung des folgenden In-vitro-Assays gezeigt werden:
  • In-vitro-Detektion der Inhibitoren der HCV-RNA-abhängigen RNA-Polymerase-Aktivität
  • Auf den Einbau von [33P]-GMP in RNA folgte die Absorption des Biotin-markierten RNA- Polymers durch Streptavidin enthaltende SPA-Kügelchen. Eine synthetische Matrize, bestehend aus biotinyliertem, zu polyrC hybridisiertem 13mer-oligoG, wurde als ein Homopolymersubstrat verwendet. Die Reaktionsbedingungen waren 0,5 μM [33P]-GTP (20 Ci/mmol), 1 mM Dithiothreitol, 20 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 20 mM Tris-HCl, pH-Wert 7,5, 1,6 μg/ml polyC/0,256 μM biotinyliertes oligoG13, 10 % Glycerin, 0,01 % NP-40, 0,2 u/μl RNasin und 50 mM NaCl.
  • HCV-RNA-Polymerase (Rekombinantes NS5B in ganzer Länge (Lohmann et al., J. Virol. 71 (11), 1997, 8416, 'Biochemical properties of hepatitis C virus NS5B RNA-dependant RNA polymerase and identification of amino acid sequence motifs essential for enzymatic activity'), exprimiert in Baculovirus und bis zur Homogenität gereinigt) wurde bis zur finalen Konzentration von 4 nM zugegeben.
  • Ein 5 × konzentriertes Assaypuffergemisch wurde hergestellt unter Verwendung von 1 M MnCl2 (0,25 ml), Glycerin (2,5 ml), 10 % NP-40 (0,025 ml) und Wasser (7,225 ml), Gesamtmenge 10 ml.
  • Der 2 × konzentrierte Enzympuffer enthielt 1 M-Tris-HCl, pH-Wert 7,5 (0,4 ml), 5 M NaCl (0,2 ml), 1 M MgCl2 (0,4 ml), Glycerin (1 ml), 10 % NP-40 (10 μl), 1 M DTT (20 μl) und Wasser (7,97 ml), Gesamtmenge 10 ml.
  • Das Substratgemisch wurde hergestellt unter Verwendung von 5 × konzentriertem Assaypuffergemisch (4 μl), [33P]-GTP (10 μCi/μl, 0,02 μl), 25 μM GTP (0,4 μl), 40 u/μl RNasin (0,1 μl), 20 μg/ml polyrC/biotinyliertes oligorG (1,6 μl) und Wasser (3,94 μl), Gesamtmenge 10 μl.
  • Das Enzymgemisch wurde durch Zugeben von 1 mg/ml NS5B-Polymerase in voller Länge (1,5 μl) zu 2,81 ml 2 × konzentriertem Enzympuffer hergestellt.
  • Der Assay wurde unter Verwendung der Verbindung (1 μl), des Substratgemischs (10 μl) und des Enzymgemischs (zuletzt zugegeben, um die Umsetzung zu starten) (10 μl), Gesamtmenge 21 μl, angesetzt.
  • Die Umsetzung wurde in einer weißen Platte mit 96 u-förmigen Vertiefungen durchgeführt. Die Umsetzung wurde auf einem Plattenschüttler nach der Zugabe des Enzyms gemischt und für 1 h bei 22°C inkubiert. Nach dieser Zeit wurde die Umsetzung durch Zugabe von 40 μl 1,875 mg/ml Streptavidin-SPA-Kügelchen in 0,1 M EDTA gestoppt. Die Kügelchen wurden mit dem Reaktionsgemisch für 1 h bei 22°C inkubiert, wonach 120 μl 0,1 M EDTA in PBS zugegeben wurden. Die Platte wurde verschlossen, es wurde gemischt und zentrifugiert und die eingebaute Radioaktivität wurde durch Zählen in einem Trilux-(Wallac) oder Topcount-(Packard) Szintillationszähler bestimmt.
  • Nach Abzug der Hintergrundpegel ohne Enzym wurde eine Verringerung der Menge an Radioaktivität, eingebaut in Gegenwart einer Verbindung, verglichen mit der in Abwesenheit, als Maß für den Grad der Hemmung genommen. Es wurden zehn Konzentrationen der Verbindung in drei- oder fünffachen Verdünnungen getestet. Aus den Zählungen wurden der prozentuale Anteil der Hemmung bei der höchsten getesteten Konzentration oder die IC50-Werte für die Verbindungen unter Verwendung von GraFit3-, GraFit4- oder GraFit5-Softwarepaketen oder einem Datenevaluations-Makro für Excel, basierend auf XLFit-Software (IDBS), berechnet.
  • Die beispielhaft veranschaulichten Verbindungen wiesen eine IC50 von < 80 μM im vorstehend beschriebenen Assay auf. In einer Ausführungsform wiesen Verbindungen eine IC50 von < 35 μM auf. In einer anderen Ausführungsform wiesen Verbindungen eine IC50 von < 5 μM auf; in noch einer anderen Ausführungsform wiesen Verbindungen eine IC50 von < 1 μM auf. Dementsprechend sind die Verbindungen der Erfindung von potenziellem therapeutischen Nutzen in der Behandlung und Prophylaxe von HCV.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auch in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, zum Beispiel Immuntherapien (z. B. Interferon wie Interferon alfa-2a (Roferon-A; Hoffman-La Roche), Interferon alpha-2b (Intron-A; Schering-Plough), Interferon alfacon-1 (Infergen; Intermune), Peginterferon alpha-2b (Peg-Intron; Schering-Plough) oder Peginterferon alpha-2a (Pegasys; Hoffmann-La Roche)), therapeutischen Vakzinen, Antifibrotika, entzündungshemmenden Mitteln wie Corticosteroiden oder NSAIDs, Bronchodilatatoren wie Beta-2-Adrenozeptoragonisten und Xanthinen (z. B. Theophyllin), Mukolytika, Antimuskarinika, Anti-Leukotriene, Zelladhäsionshemmer (z. B. ICAM Antagonisten), Antioxidanzien (z. B. N-Acetylcystein), Cytokinagonisten, Cytokinantagonisten, Lungen-Surfactants und/oder antimikrobiellen und antiviralen Mitteln (z. B. Ribavirin und Amantidin) verwendet werden. Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auch in Kombination mit einer Genersatztherapie verwendet werden.
  • Die Erfindung stellt deshalb in einer weiteren Ausführungsform eine Kombination bereit, umfassend mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz oder Solvat davon zusammen mit mindestens einem anderen therapeutisch wirksamen Mittel, insbesondere Interferon und/oder Ribavirin.
  • Die Kombinationen, auf die vorstehend Bezug genommen wurde, können geeigneterweise zur Anwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung dargereicht werden, und so stellen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination wie vorstehend definiert zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger davon umfassen, eine weitere Ausführungsform der Erfindung dar.
  • Die einzelnen Bestandteile derartiger Kombinationen können entweder nacheinander oder gleichzeitig in getrennten oder vereinigten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden. Die geeigneten Dosen der bekannten therapeutischen Mittel werden von Fachleuten leicht ermittelt werden.

Claims (10)

  1. Mindestens eine chemische Einheit, ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I):
    Figure 01560001
    wobei: A für Hydroxy steht; R1 für Aryl, durch ein Ringkohlenstoffatom gebundenes Heteroaryl oder durch ein Ringkohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl steht, wobei jedes davon gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, Halogen, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -NRECO2RD, -NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, Nitro, Cyano, -CF3, -OCF3, NRESO2RD, Phenyl und Heterocyclyl, substituiert sein kann, wobei der -C1-6-Alkyl-Substituent selbst gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C5-9-Cycloalkyl, Halogen, -NRBRC, -C(O)NRBRC, -NREC(O)RD, -SRA, -SO2RD, ORA, Oxo, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, substituiert sein kann; oder R1 für -C1-6-Alkyl oder -C5-9-Cycloalkyl steht; R2 Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, Halogen, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -NRECO2RD, -NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, Nitro, Cyano und Heterocyclyl, darstellt; oder R2 für -(CH2)nC5-7-Cycloalkyl steht, gegebenenfalls an dem Cycloalkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, =CH(CH2)tH, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -NRECO2RD, -NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, Fluor, Nitro, Cyano, Oxo und Heterocyclyl, oder wobei zwei Substituenten zusammen einen C1-2-Alkylen-Brückensubstituenten bilden können; t für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; n für 0 oder 1 steht; R3 Heterocyclyl oder Heteroaryl darstellt; oder Phenyl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, Halogen, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -NRECO2RD, -NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, Nitro, Cyano und Heterocyclyl, substituiert ist; oder R3 für -C1-6-Alkyl steht, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -NRECO2RD, NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, Fluor, Nitro, Cyano, Oxo, Phenyl, Heteroaryl und Heterocyclyl, substituiert ist; R4 ein Wasserstoffatom darstellt; RA ein Wasserstoffatom, -C1-6-Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl darstellt; RB und RC unabhängig ein Wasserstoffatom, -C1-6-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl darstellen; oder RB und RC zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten zyklischen Rest bilden; RD ausgewählt ist aus -C1-6-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl; RE ein Wasserstoffatom oder -C1-6-Alkyl darstellt; RF und RG unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, -C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl; oder RF und RG zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten zyklischen Rest bilden; und Salze, Solvate und Ester davon.
  2. Mindestens eine chemische Einheit gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I), bestehend aus: 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(1-Cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(4-Chlor-3-methylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(4-Fluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(6-Indolyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(4-Hydroxyphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-[4-(Acetylamino)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(4-Biphenylyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H- pyrazol-4-carbonsäure; 1-[4-(Dimethylamino)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4-(methyloxy)phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(4-Acetylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(trifluormethyl)oxy]phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(4-Cyanophenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-{4-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(3-thienyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(3,5-Dimethylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(3,4,5-trifluorphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(4-Chlorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[3-(methyloxy)phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(2-Fluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(3-Hydroxyphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(3-Fluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(4-Aminophenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(3-Chlorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{3-[(trifluormethyl)oxy]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(3-Fluor-4-methylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(3,4-Difluorphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-[(E)-1-Hexen-1-yl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-[(E)-2-Cyclohexylethenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[(E)-4-methyl-1-penten-1-yl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-[(E)-2-(4-Fluorphenyl)ethenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methyl ethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(4-Ethenylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-[4-(Hydroxymethyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(4-Ethylphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4-(1-methylethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(5-Acetyl-2-thienyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(5-Chlor-2-thienyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(5-methyl-2-thienyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(5-phenyl-2-thienyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-((4-Methyl)cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(6-Benzofuranyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(Cyclohepten-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-((4-Methyl)cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-((4,4-Dimethyl)cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(3-Chlor-4-benzyloxyphenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(4-Benzyloxycyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1)-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-((4,4-Dimethyl)cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino}-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-{4-[(E)-2-phenylethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-{4-[(Z)-2-phenylethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(Z)-2-(3-pyrazolyl)ethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(E)-2-(3-pyrazolyl)ethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(E)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-{4-[(E)-2-(4-thiazolyl)ethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-{4-[(Z)-2-(4-thiazolyl)ethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-((E)-2-tert-Butylethenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-((E)-2-Phenylethenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(4-Methyl-1-cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)-amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(3-Cyanophenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-{(1-Methylethyl)[(4-methylidencyclohexyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(4-Trifluormethylcyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(phenyloxy)methyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-[4-(Phenylsulfonylmethyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-[4-(Phenylthiomethyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)-amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-[4-(Phenoxy)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]- 1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-[4-{(1,3-Thiazol-4-yl-methyl)oxy}phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-[4-((E)-Phenylethenyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-[4-((Z)-Phenylethenyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-[4-((E,Z)-(1,3-Thiazol-2-yl)ethenyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-[4-((E)-Phenyl-2-methylethenyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-[4-((E)-(Pyridin-4-yl)ethenyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-[4-((E)-(1,3-Thiazol-4-yl)ethenyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-[4-((E)-(Furan-2-yl)ethenyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-[4-((E)-(2-Methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethenyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[(Cyclohexylacetyl)(1-methylethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-((1-Methylethyl)[(4-methylphenyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(4-Brom-2-chlorphenyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](phenyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-{[2-(Dimethylamino)2-oxoethyl][(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-{[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl]{1-[(methyloxy)carbonyl]-4-piperidinyl}amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-{[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl][1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methyl-4-piperidinyl)amino]-1-phenyl-1H- pyrazol-4-carbonsäure; 3-{{1-[(Ethylamino)carbonyl]-4-piperidinyl)[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](2-pyrazinylmethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure; rel-3-[{[(1S,2R,4S)-2-Hydroxy-4-methylcyclohexyl]carbonyl}(1-methylethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(3-methoxyphenylcarbonyl)amino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(1H-Indol-5-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(E/Z)-2-phenylethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4-(2-phenylethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-{4-[2-phenylethyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[4-[(1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-{4-[(1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-Cyclohexyl-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-[1-(methylsulfonyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](phenylmethyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-{Cyclopentyl[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-{(1-Acetyl-4-piperidinyl)[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl]amino}-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](4-piperidinyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(4-[(E)-2-cyclohexylethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-[4-(2-Cyclohexylethyl)phenyl]-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-(4-[2-pyridinylethenyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[2-pyridinylethyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[1,3-thiazol-2-ylethyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[2-(1H-pyrazol-3-yl)ethyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(phenylamino)carbonyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(phenylcarbonyl)amino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(3-methylphenylcarbonyl)amino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl]{1-[(tert-butyloxy)carbonyl]-4-piperidinyl}- amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(4-fluorphenylcarbonyl)amino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(cyclohexylcarbonyl)amino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(4-{[(4-Fluorphenyl)amino]carbonyl}phenyl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{3-[(chlorphenylcarbonyl)amino]phenyl}-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 3-[[(trans-4-Methylcyclohexyl)carbonyl](1-methylethyl)amino]-1-{4-[(phenylsulfonyl) amino]phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(4-Methyl-1-cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)-carbonyl](1-methylethyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; 1-(4,4-Dimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-3-[[(trans-4-methylcyclohexyl)carbonyl](tetrahydro-3-furanyl)amino]-1H-pyrazol-4-carbonsäure; und Salze, Solvate und Ester und einzelne Enantiomere davon, wo zutreffend.
  3. Mindestens eine chemische Einheit ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I)
    Figure 01660001
    wobei: A für Hydroxy steht; R1 für Aryl, durch ein Ringkohlenstoffatom gebundenes Heteroaryl oder durch ein Ringkohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl steht, wobei jedes davon gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, Halogen, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -NRECO2RD, -NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, Nitro, Cyano, -CF3, -OCF3, NRESO2RD, Phenyl und Heterocyclyl, substituiert sein kann, wobei der -C1-6-Alkyl-Substituent selbst gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C5-9-Cycloalkyl, Halogen, -NRBRC, -C(O)NRBRC, -NREC(O)RD, -SRA, -SO2RD, ORA, Oxo, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, substituiert sein kann; oder R1 für -C1-6-Alkyl oder -C5-9-Cycloalkyl steht; R2 Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, Halogen, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD; -NRECO2RD, -NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, Nitro, Cyano und Heterocyclyl, darstellt; oder R2 für -(CH2)nC5-7-Cycloalkyl steht, gegebenenfalls an dem Cycloalkyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, =CH(CH2)tH, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, NRECO2RD, -NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, Fluor, Nitro, Cyano, Oxo und Heterocyclyl, oder wobei zwei Substituenten zusammen einen C1-2-Alkylen-Brückensubstituenten bilden können; t für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; n für 0 oder 1 steht; R3 Heterocyclyl oder Heteroaryl darstellt; oder Phenyl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, Halogen, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -NRECO2RD, -NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, Nitro, Cyano und Heterocyclyl, substituiert ist; oder R3 für -C1-6-Alkyl steht, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -C1-6-Alkyl, -ORA, -SRA, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -CO2H, -CO2RD, -NRBRC, -NREC(O)RD, -NRECO2RD, NREC(O)NRFRG, -SO2NRFRG, -SO2RD, Fluor, Nitro, Cyano, Oxo, Phenyl, Heteroaryl und Heterocyclyl, substituiert ist; R4 ein Wasserstoffatom darstellt; RA ein Wasserstoffatom, -C1-6-Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl darstellt; RB und RC unabhängig ein Wasserstoffatom, -C1-6-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl darstellen; oder RB und RC zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten zyklischen Rest bilden; RD ausgewählt ist aus -C1-6-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl; RE ein Wasserstoffatom oder -C1-6-Alkyl darstellt; RF und RG unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, -C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl; oder RF und RG zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten zyklischen Rest bilden; und Salze, Solvate und Ester davon zur Verwendung in der medizinischen Therapie.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei die medizinische Therapie die Behandlung von Virusinfektionen darstellt.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei die Virusinfektion HCV ist.
  6. Pharmazeutische Formulierung, umfassend mindestens eine chemische Einheit, ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträglichen Salzen, Solvaten und Ester davon wie in Anspruch 1 definiert, in Verbindung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, umfassend die Behandlung einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 01680001
    in welcher A für einen Alkoxy-, Benzyloxy- oder Silyloxyrest steht und R1, R2, R3 und R4 wie oben stehend für Formel (I) definiert sind, mit einer Base.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei A für Ethoxy steht.
  9. Verwendung von mindestens einer chemischen Einheit, ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträglichen Salzen, Solvaten und Ester davon gemäß Anspruch 1, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer Virusinfektion.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei die Virusinfektion HCV ist.
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