DE60130667T2

DE60130667T2 - Eine kondensierte indolverbindung enthaltendes arzneimittel

Info

Publication number: DE60130667T2
Application number: DE60130667T
Authority: DE
Inventors: Philip Christopher BUXTON; Dirk Marinus Van Schie; Seona Thomson
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 2000-08-08
Filing date: 2001-08-08
Publication date: 2008-07-17
Anticipated expiration: 2021-08-09
Also published as: DE60130667D1; AU2001276558B2; EP1313481B1; JP2004505920A; WO2002011733A1; CA2418921A1; DK1313481T3; EP1313481A1; CA2418921C; AU7655801A; ES2294012T3

Description

Diese Erfindung betrifft eine neue Zusammensetzung, beispielsweise eine Tablette oder Kapsel, umfassend SB 207266 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Einführung
Die WO 93/18036 (SmithKline Beecham) offenbart eine große Zahl kondensierter Indolverbindungen als 5-HT4-Antagonisten, einschließlich als Beispiel 3 auf den Seiten 17–18, N-[(1-ⁿButyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamid (SB 207266) und sein bevorzugtes Hydrochloridsalz (SB 207266-A). Diese Verbindungen werden zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe gastrointestinaler, cardiovasculärer und ZNS-Störungen offenbart, insbesondere des empfindlichen Verdauungstraktsyndroms (irritable bowel syndrome). Die WO 93/18036 hält auch in der allgemeinen Beschreibung auf den Seiten 6–7 in allgemeinen Feststellungen fest, dass „Spezifische Herz 5-HT₄ Rezeptor-Antagonisten, die eine Atrium-Fibrillation und andere atriale Arrhythmien, assoziiert mit 5-HT, verhindern, auch das Auftreten eines Schlaganfalls verhindern sollten." Siehe auch US 5,852,014 , EP 0 884 319 A2 , L.M. Gaster et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 4760–4763 und Drugs of the Future, 1997, 22 (12), 1325–1332 für die Verbindung SB 207266, die für den 5HT₄-Rezeptor gegenüber anderen 5HT-Rezeptoren hoch selektiv ist. Die Struktur von SB 207266 ist die folgende:
Für verbesserte Synthesen von SB 207266, siehe WO 98/07728 , WO 98/11067 , WO 00/03983 und WO 00/03984 .
Es gibt etliche Verfahren, um SB 207266 in freier Hasenform oder als Hydrochloridsalz herzustellen, die auf dem Gebiet offenbart sind. Das Beispiel 3 auf den Seiten 17–18 der WO 93/18036 offenbart die Herstellung von SB 207266 in freier Basenform in den Verfahren 1 und 2. Das Verfahren 2 offenbart auch die Umwandlung zum HCl-Salz und die Umkristallisierung aus Ethanol/60–80 Petroleum, um einen weißen Feststoff zu ergeben. L. Gaster, Drugs of the Future, 1997, 22 (12), 1325–1332, offenbart ein ähnliches Verfahren, das eine HCl-Salz-Bildung durch Behandlung der SB 207266 freien Base mit wasserfreiem HCl in Ethanol involviert. Die WO 98/07728 offenbart drei neue Verfahren zur Herstellung der freien Base auf Seite 6, Zeile 5 bis Seite 7, Zeile 20. Die WO 98/07728 offenbart auch zwei Verfahren, um das HCl-Salz herzustellen (SB 207266 A) – Verfahren A auf Seite 7, Zeile 22 bis Seite 8, Zeile 9 und Verfahren B auf Seite 8, Zeile 10 bis Seite 8, Zeile 19. Auf Seite 8, den Zeilen 10–19 der WO 98/07728 ist das Verfahren B zur Herstellung von einem SB 207266 HCl-Salz das Folgende: „N-[(1-Butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-α]indol-10-carboxamid (SB 207266) (100 g, 0,27 mol) wurde in Ethanol (870 ml) gelöst und die resultierende Lösung gefiltert, um partikuläre Stoffe zu entfernen. Wasserfreies HCl in Ethanol (83 ml, 3,6 M, 0,30 mol) wurde hinzugefügt, was das Produkt zum Ausfällen aus der Lösung brachte. Die Aufschlämmung wurde erwärmt, um den Feststoff wieder zu lösen, und Hexan (550 ml) wurde zugefügt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung auf 0–5°C abgekühlt und bei dieser Temperatur für ungefähr zwei Stunden gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert und bei ungefähr 40°C im Vakuum getrocknet, um das Produkt N-[(1-Butyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamidhydrochlorid (102,8 g) mit einem 94% Ertrag zu ergeben."
Die Erfindung
Es wurde nun erkannt, dass es Probleme bei bestimmten Verfahren zur Herstellung des SB 207266 HCl-Salzes gibt, wobei die Verfahren zu dem als Verfahren B auf Seite 8, Zeilen 10–19 der WO 98/07728 offenbarten Verfahren darin ähnlich oder identisch sind, dass das HCl-Salz in Ethanol, industriell methylierten Alkoholen (IMS, z. B. Ethanol, enthaltend ca. 1% Methanol) oder ähnlichen gelöst und durch Zugabe eines C₅-C₁₀ Kohlenwasserstoffs (z. B. Hexan und/oder Heptan) und/oder eines Lösungsmittels, enthal tend einen C₅-C₁₀ Kohlenwasserstoffs (z. B. Hexan und/oder Heptan) kristallisiert werden.
Der erste Aspekt des neu erkannten Problems ist derjenige, dass solche Prozesse das SB 207266 Hydrochloridsalz in Form von Teilchen mit extrem geringer Teilchengröße erzeugen. Die folgende Tabelle zeigt beispielsweise die Teilchengrößen-Daten von Chargen von SB 207266-A, hergestellt unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Verfahren B auf Seite 8 von WO 98/07728 , wobei jedoch Heptan anstelle von Hexan im Kristallisierungsschritt verwendet wurde:

Charge DV 90 (μm) DV 50 (μm) DV 10 (μm)

BDC-H-01C 12,8 5,3 1,4

BDC-G-02C 13,8 5,7 1,5

BDC-G-03C 16,4 6,8 1,8

BDC-G-04C 14,4 5,3 1,4

BDC-G-05C 14,6 5,8 1,5

Durchschnitt 14,4 5,8 1,5
DV 90, DV 50 und DV 10 bedeuten jeweils, dass 90%, 50% und 10% pro Volumen des Materials geringer ist als die spezifizierte Mikrometergröße.
Der zweite Aspekt des neu erkannten Problems ist die Entdeckung, dass das von diesen Verfahren erzeugte SB 207266 HCl-Salz sehr kohäsiv ist und schlechte Fließfähigkeit/Flusseigenschaften aufweist.
Der dritte Aspekt des neu erkannten Problems ist derjenige, dass bei den obigen bestimmten Konzentrationen in einer pharmazeutischen Formulierung dieses kohäsive Arzneimittelmaterial dazu führt, dass die Zusammensetzung so schlecht fließfähig ist, dass sie nicht einfach zu Tabletten oder Kapseln verarbeitet werden kann, wenn das SB 207266 HCl-Salz mit Standardmethylcellulose, Mannit und Mg-Stearat-Exzipientien kombiniert wird. Es wurde festgestellt, dass eine Zusammensetzung für SB 207266 für die humane orale Verabreichung, enthaltend SB-207266 HCl-Salz (ca. 5,0 mg), mikrokristalline Cellulose (30,0 mg), Mannit (112,0 mg), Mg-Stearat (3,0 mg) mit einem Gesamttablettengewicht von ca. 150 mg zu tablettieren ist. Höhere Konzentrationen des SB 207266 HCl-Salzes werden jedoch unter Verwendung dieser Art von Formulierung nicht einfach tablettiert.
Der vierte Aspekt des neu erkannten Problems ist derjenige, dass das SB 207266 HCl-Salz mit geringer Teilchengröße eine niedrige Schüttdichte aufweist und sich bei Zugabe von Wasser verdichtet. Diese bedeutet, dass weniger Material zu einem Mischer eines fixierten Volumens zugefügt werden kann, was zu einem weniger effizienten Herstellungsverfahren führt, da große Ausrüstungsvolumina für relativ geringe Arzneimittelvolumina verwendet werden müssen (geringerer Durchsatz in der Fabrik).
Es wurde nun entdeckt, dass einige oder alle dieser Probleme zumindest teilweise durch die Bildung des SB 207266 HCl-Salzes in Granalien überwunden oder abgeschwächt werden können, die eine größere Teilchengröße aufweisen als die des ursprünglichen SB 207266 HCl-Salzes, z. B. unter Verwendung eines Nass-Granulierungsverfahrens. Diese Granalien haben offensichtlich bessere Flusseigenschaften, z. B. für Tablettierungszwecke. Es wurde auch festgestellt, dass der Einschluss eines Füllmittels in die Granalien, insbesondere eines unlöslichen Füllmittels, wie CaHPO₄ und/oder Ca₃(PO₄)₂ dabei helfen kann, Granalien mit pharmazeutisch vorteilhaften Eigenschaften zu bilden, z. B. wird häufig die Lösung des sehr löslichen SB 207266 HCl-Salzes in dem Granulierungs-Lösungsmittel minimiert und so eine unerwünschte Fusion der Granalien nach Entfernung des Lösungsmittels minimiert. Einige oder alle dieser Vorteile sollten auch für die freie Base erzielt werden, von der angenommen wird, dass sie ebenfalls üblicherweise eine Größe mit kleinen Teilchen aufweist, z. B. lässt sich die freie Base sehr langsam filtrieren, wenn sie durch Zugabe von Hexan zu einer Toluol-Lösung kristallisiert wird (z. B. in Verfahren A auf Seite 6, Zeilen 19–23, und Verfahren C auf Seite 7, Zeilen 14–20 der WO 98/07728 ). Auf ähnliche Weise sollten andere Salze als das HCl-Salz auch daraus einen Nutzen ziehen können.
Daher stellt ein erster Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend N-[(1-ⁿButyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamid (SB 207266) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, worin zumindest ein Teil des SB 207266 oder des Salzes davon in einer granulierten Form ist, und worin das SB 207266 oder das Salz davon in der Zusammensetzung in mindestens 4 Gew.% der Zusammensetzung vorliegt,
worin die Granalien, die das SB 207266 oder das Salz davon enthalten, ebenfalls einen Füllstoff (Verdünnungsmittel) enthalten, der ein pharmazeutisch annehmbares Calcium- oder Magnesiumsalz ist, der ein Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Carbonat- oder Hydrogencarbonatsalz ist, und der unlös lich, praktisch unlöslich, sehr schwach löslich oder schwach löslich in Wasser und/oder Ethanol ist,
und worin das Gewichtsverhältnis des Calcium- oder Magnesiumsalz-Füllstoffs zum Wirkstoff (das SB 207266 oder das Salz davon) in den Granalien mindestens 1:3 ist.
Vorzugsweise ist die Zusammensetzung eine Tablette oder die Erfindung kann eine Kapsel sein, enthaltend die Zusammensetzung.
Vorzugsweise weisen die Granalien, beinhaltend das SB 207266 oder das Salz davon eine Teilchengröße auf, die durch einen „D50" definiert wird, oder eine mittlere Teilchengröße, z. B. pro Gewicht (DM50) oder pro Volumen (DV50) von ≥ 100 μm (Mikrometer), z. B. 100 bis 1.000 μm, noch bevorzugter ≥ 200 μm, z. B. 200 bis 1.000 oder 200 bis 500 μm, besonders bevorzugt ≥ 250 μm, z. B. 250 bis 500 μm. Vorzugsweise weisen 50% pro Gewicht oder pro Volumen der Granalien, beinhaltend SB 207266 oder das Salz davon eine Teilchengröße im spezifizierten Größenbereich auf.
Vorzugsweise weisen die Granalien, beinhaltend SB 207266 oder das Salz davon eine Teilchengröße auf, definiert durch „D10", z. B. pro Gewicht (DM10) oder pro Volumen (DV10) von ≥ 10 μm (Mikrometer), z. B. 10 bis 1.000 μm, noch bevorzugter ≥ 50 μm, z. B. 50 bis 1.000 oder 50 bis 500 μm, besonders bevorzugt ≥ 100 μm, z. B. 100 bis 500 μm.
Die Zusammensetzungen der Erfindung, die Granalien mit den oben erwähnten mittleren bis großen Teilchengrößen aufweisen, sind allgemein weniger kohäsiv, fließen besser und werden daher weniger wahrscheinlich die oben erwähnten Formulierungsprobleme auslösen.
Vorzugsweise haben die Teilchen von SB 207266 oder einem Salz davon (z. B. vor Bildung in Granalien und/oder nach der Granalienbildung; z. B. innerhalb der Granalien) eine Teilchengröße, definiert durch „D50" oder eine mittlere Teilchengröße, z. B. pro Gewicht (DM50) oder pro Volumen (DV50) von ≤ 80 μm (Mikrometer), noch bevorzugter ≤ 50 μm, besonders bevorzugt ≤ 20 μm, sogar noch bevorzugter ≤ 10 μm, am meisten bevorzugt ≤ 8 μm. Vorzugsweise weisen 50% pro Gewicht oder pro Volumen der Teilchen von SB 207266 oder dem Salz davon (z. B. vor Bildung in Granalien und/oder nach Granalienbildung; z. B. innerhalb der Granalien) eine Teilchengröße im spezifizierten Größenbereich auf.
Vorzugsweise weisen die Teilchen von SB 207266 oder einem Salz davon (z. B. vor Bildung der Granalien und/oder nach der Granalienbildung; z. B. innerhalb der Granalien) eine Teilchengröße auf, definiert durch „D10", z. B. pro Gewicht (DM10) oder pro Volumen (DV10) von ≤ 20 μm (Mikrometer), noch bevorzugter ≤ 10 μm, besonders bevorzugt ≤ 5 μm, sogar noch bevorzugter ≤ 2,5 μm, am meisten bevorzugt ≤ 2 μm. Vorzugsweise weisen 10 Gew.% oder Vol.% der Teilchen von SB 207266 oder einem Salz davon (z. B. vor Bildung der Granalien und/oder nach der Granalienbildung; z. B. innerhalb der Granalien) eine Teilchengröße im spezifizierten Größenbereich auf.
Vorzugsweise weisen die Teilchen von SB 207266 oder einem Salz davon (z. B. vor Bildung der Granalien und/oder nach der Granalienbildung; z. B. innerhalb der Granalien) eine Teilchengröße auf, definiert durch „D90", z. B. DV90 oder DM90, von ≤ 100 μm (Mikrometer), noch bevorzugter ≤ 50 μm, besonders bevorzugt ≤ 20 μm. Vorzugsweise weisen 90 Gew.% oder Vol.% der Teilchen von SB 207266 oder einem Salz davon (z. B. vor Bildung der Granalien und/oder nach der Granalienbildung; z. B. innerhalb der Granalien) eine Teilchengröße im spezifizierten Größenbereich auf.
Wie oben diskutiert, sind SB 207266 oder Salze mit solchen geringen Teilchengrößen diejenigen, die besonders wahrscheinlich die oben erwähnten Probleme auslösen werden und werden daher besonders wahrscheinlich aus der gegenwärtigen Erfindung Nutzen ziehen.
Im Allgemeinen können Teilchengrößen (D50, D10, D90 et al.) durch Sieben mit ein oder mehr Sieben (z. B. für Granalien vor der weiteren Verarbeitung zu Tabletten und/oder zur Messung des Pulvers innerhalb von Kapseln) gemessen werden. Für eine Tablette können die Teilchengrößen direkt (z. B. optisch z. B. durch ein Mikroskop oder anders) in beispielsweise einem Schnitt durch die Tablette gemessen werden – Durchmesser spezifischer Teilchen können gemessen werden, die eine Schätzung der Teilchengrößen-Verteilung pro Volumen und daher pro Gewicht ermöglichen.
Das SB 207266 oder Salz davon liegt in der Zusammensetzung mit mindestens 4 Gew.% oder noch bevorzugter mindestens 6 Gew.% oder mindestens 8 Gew.% der Zusammensetzung vor. Vorzugsweise liegt das SB 207266 oder Salz davon in der Zusammensetzung mit bis zu 95 Gew.%, noch bevorzugter bis zu 70 Gew.%, besonders bevorzugt bis zu 50 Gew.% vor. Beispielsweise sind ungefähr 10–100 mg (z. B. 10, 20, 25, 40, 50, 75, 80 und 100 mg) SB 207266 oder ein Salz davon (gemessen entweder als freie Base oder als tatsächliches Gewicht, einschließlich Gegenionen) für jeweils 250 mg pro Gewicht der Zusammensetzung (z. B. für jeweils 250 mg beschichtetes oder unbeschichtetes Tablettengewicht) ideal.
Vorzugsweise umfasst das N-[(1-ⁿButyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamid (SB 207266) oder ein phar mazeutisch annehmbares Salz davon das Hydrochloridsalz von SB 207266 (SB 207266-A) (bzw. ist dieses).
Die SB 207266 oder das Salz davon enthaltenden Granalien enthalten auch einen Füllstoff (Verdünnungsmittel). Das Vermischen des Füllstoffs mit SB 207266 oder einem Salz davon vor der Granulierung unterstützt häufig die Bildung von Granalien. Die Granulierung von reinem SB 207266 oder dem Salz ist schwierig.
Vorzugsweise ist der Füllstoff (das Verdünnungsmittel) ein Abriebmittel. Dies unterstützt die Abschwächung der Kohäsivität von SB 207266 oder dem Salz davon.
Vorzugsweise ist der Füllstoff (das Verdünnungsmittel) unlöslich, praktisch unlöslich, sehr leicht löslich oder leicht löslich (noch bevorzugter unlöslich oder praktisch unlöslich) in einem/dem Granulierungs-Lösungsmittel, z. B. Wasser und/oder Ethanol. Die Bezeichnungen „praktisch unlöslich", „sehr schwach löslich" und/oder „schwach löslich" können wie in der Britischen Pharmacopöe, der Europäischen Pharmacopöe oder der US Pharmacopöe definiert sein. „Praktisch unlöslich" gemäß der Britischen Pharmacopöe 1999 (Seite 11) bedeutet, dass mindestens 10 l des Lösungsmittels benötigt werden, um 1 g des Füllstoffs zu lösen (z. B. bei Umgebungstemperatur, z. B. 20 oder vorzugsweise 25°C). „Sehr schwach löslich" gemäß der Britischen Pharmacopöe bedeutet, dass mindestens 1 l bis zu 10 l des Lösungsmittels benötigt werden, um 1 g Füllstoff zu lösen (z. B. bei 25°C). „Schwach löslich gemäß der Britischen Pharmacopöe" bedeutet, dass mindestens 100 ml bis 1 l des Lösungsmittels benötigt werden, um 1 g Füllstoff zu lösen (z. B. bei 25°C).
Der praktisch unlösliche, sehr schwach lösliche oder schwach lösliche (vorzugsweise unlösliche) Füllstoff für (Nass-) Granulierung minimiert/reduziert häufig eine unerwünschte Fusion von Granalien nach Entfernung des Granulierungs-Lösungsmittels und/oder er verbessert die Qualität der Granalien.
Vorzugsweise umfasst der Füllstoff irgendein pharmazeutisch annehmbares Calcium oder Magnesiumsalz, das in dem Granulierungsmittel, z. B. Wasser und/oder Ethanol unlöslich, praktisch unlöslich, sehr schwach löslich oder leicht löslich (vorzugsweise unlöslich) ist. Das Salz kann beispielsweise ein Phosphat, Hydrogenphosphat, Carbonat oder Hydrogencarbonatsalz sein. Solche unlöslichen bis schwach löslichen Salze beinhalten Phosphat, dibasisches Calciumphosphat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumphosphat etc.
Vorzugsweise umfasst der Füllstoff dibasisches Calciumphosphat, (d. h. Dicalciumphosphat, CaHPO₄), mehr bevorzugt dibasisches Calciumphosphathydrat, z. B. Dihydrat (d. h. CaHPO₄·2H₂O). Wasserfreies dibasisches Calciumphosphat kann auch verwendet werden. CaHPO₄, z. B. hydratisiert oder wasserfrei, ist ein Abriebmittel und unterstützt die Abschwächung der Kohäsivität von SB 207266 oder dem Salz davon und es ist in Wasser unlöslich, was wie oben beschrieben den Granulierungsprozess unterstützt. Der Füllstoff kann alternativ oder zusätzlich Calciumphosphat, d. h. tribasisches Calciumphosphat, Ca₃(PO₄)₂ umfassen.
Der Füllstoff liegt vorzugsweise mit bis zu 95 Gew.% der Granalien und/oder bis zu 70 Gew.% der Zusammensetzung vor. Vorzugsweise liegt der Füllstoff mit ≥ 15 Gew.% oder ≥ 20 Gew.% oder ≥ 30 Gew.% der Zusammensetzung vor. Das Gewichtsverhältnis von Füllstoff zu Arzneimittel in der Zusammensetzung oder den Granalien beträgt mindestens 1:3, vorzugsweise mindestens 1:2,5 oder mindestens 1:2 oder mindestens 2:3.
Vorzugsweise beinhaltet die Zusammensetzung ein Exzipiens, das als Verpress- und/oder Granulierunshilfe wirkt, wie beispielsweise mikrokristalline Cellulose (MCC), die vorzugsweise mit mindestens 15 Gew.%, noch bevorzugter 15–30 Gew.% (z. B. ungefähr 20 Gew.%) der Zusammensetzung vorliegt. MCC wirkt, um eine plastische Deformation bei der Tablettierung zu unterstützen. Die Verpress- und/oder die Granulierungshilfe können innerhalb oder außerhalb der Granalien vorliegen.
Vorzugsweise beinhaltet die Zusammensetzung ein Bindemittel, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) (z. B. niedrig viskoses HPMC, wie Pharmacoat 603). Das Bindemittel liegt vorzugsweise in den Granalien vor. Andere mögliche Bindemittel können HPC, HEC, HMC, Methylcellulose, Ethylcellulose etc. beinhalten. Das Bindemittel kann vorzugsweise mit ungefähr 2,5 bis ungefähr 10 Gew.% (z. B. ungefähr 5 Gew.%) der Zusammensetzung vorliegen.
Vorzugsweise beinhaltet die Zusammensetzung ein Desintegrationsmittel (z. B. Tabletten-Sprengmittel) wie Natriumstärkeglycollat. Das Desintegrationsmittel kann vorzugsweise mit ungefähr 2,5 bis ungefähr 10 Gew.% (z. B. ungefähr 5 Gew.%) der Zusammensetzung vorliegen.
Vorzugsweise beinhaltet die Zusammensetzung ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Das Gleitmittel kann vorzugsweise mit ungefähr 0,2 bis ungefähr 2 Gew.% (z. B. ungefähr 1 Gew.%) der Zusammensetzung vorliegen.
Ein zweiter Aspekt der Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereit, die N-[(1-ⁿButyl-4-piperidi nyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamid (SB 207266) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern umfasst, und worin das SB 207266 oder das Salz davon in der Zusammensetzung in mindestens 4 Gew.% der Zusammensetzung vorliegt,
wobei das Verfahren das Formen von mindestens einem Teil des SB 207266 oder des Salzes davon zu Granalien umfasst,
worin die Granalien, die das SB 207266 oder das Salz davon enthalten, ebenfalls einen Füllstoff (Verdünnungsmittel) enthalten, der ein pharmazeutisch annehmbares Calcium- oder Magnesiumsalz ist, der ein Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Carbonat- oder Hydrogencarbonatsalz ist, und der in Wasser und/oder Ethanol unlöslich, praktisch unlöslich, sehr schwach löslich oder schwach löslich ist,
und worin das Gewichtsverhältnis von dem Calcium- oder Magnesiumsalz-Füllstoff zum Wirkstoff (das SB 207266 oder das Salz davon) in den Granalien mindestens 1:3 ist,
und worin das Verfahren das Mischen von einem Teil oder allem des SB 207266 oder des Salzes davon mit dem Calcium- oder Magnesiumsalz-Füllstoff (Verdünnungsmittel) vor der Granulierung umfasst.
Vorzugsweise umfasst das Verfahren auch das Vermischen von einigem oder allen des SB 207266 oder einem Salz davon mit einem Füllstoff und/oder einem Bindemittel vor der Granulierung. Der Füllstoff und/oder das Bindemittel können wie oben definiert werden.
Vorzugsweise werden die Granalien in Gegenwart eines Granulierungs-Lösungsmittels gebildet (d. h. unter Verwendung eines „Nass-Granulierungs"-Verfahrens), z. B. umfassend oder gleich Wasser und/oder Ethanol, vorzugsweise Wasser. Das Lösungsmittel kann nach Vermischen des SB 207266 oder des Salzes mit dem Füllstoff und/oder Bindemittel zugefügt werden. Vorzugsweise wird gerade genug Lösungsmittel verwendet, um eine Granulierung zu ermöglichen.
Vorzugsweise wird das Lösungsmittel nach Bildung der Granalien, z. B. durch Trocknen entfernt.
Vorzugsweise werden die Zusammensetzung/Granalien dann optional mit einem anderen Exzipiens (Exzipientien) vermischt und zu Tabletten verpresst.
SB 207266 oder das Salz davon kann auf geeignete Weise über einen der Wege verabreicht werden, die konventionellerweise für die Arzneimittelver abreichung verwendet werden, beispielsweise parenteral, oral, topisch oder durch Inhalation.
Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung und/oder der Tablette und/oder der Kapsel können ein Vermischen, Granulieren und Komprimieren oder Lösen der Bestandteile je nach der gewünschten Präparation involvieren.
Das Exzipiens (die Exzipientien)/Träger, die in der Zusammensetzung verwendet werden, sollten in dem Sinn „pharmazeutisch annehmbar" sein, dass sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sind und sich nicht auf den Empfänger nachteilig auswirken.
Der verwendete pharmazeutisch annehmbare Träger kann beispielsweise ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Terra alba, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Akazin, Magnesiumstearat, Stearinsäure und ähnliche. Beispiele für flüssige Träger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Wasser und ähnliche. Auf ähnliche Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein zeitverzögerndes Material beinhalten, das auf dem Gebiet wohl bekannt ist, wie Glycerylmonostearat oder Glyceroldistearat allein oder mit einem Wachs.
Eine breite Vielzahl pharmazeutischer Formen kann verwendet werden. Wenn also ein fester Träger verwendet wird, kann die Präparation tablettiert werden, in einer harten Gelatinekapsel in Pulver- oder Pelletform oder in Form einer Tablette oder Pastille platziert werden. Die Menge an festen Trägern wird breit variieren, jedoch vorzugsweise bei ungefähr 25 mg bis ungefähr 1 g liegen. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird sich die Präparation in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer weichen Gelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie einer Ampulle oder einer nicht wässrigen flüssigen Suspension befinden.

Eine besonders bevorzugte orale Zusammensetzung für SB 207266 für die orale Verabreichung an den Menschen ist die Folgende:

SB-207266	5,0 mg
mikrokristalline Cellulose	50,0 mg
HPMC	12,5 mg
Natrium-Stärke-Glykollat	12,5 mg
Dicalciumphosphat	167,5 mg
Mg-Stearat	2,5 mg
Tablettengewicht	250,0 mg
HPMC = Hydroxypropylmethylcellulose

Die Dosis in der obigen Zusammensetzung kann einfach bis auf 20 mg erhöht werden. Dies ist das Ergebnis des Granulierungsprozesses.
Diese und andere geeignete orale Zusammensetzungen für SB 207266 werden in den Beispielen unten beschrieben.
Alle Veröffentlichungen, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Patente und Patentanmeldungen, die in dieser Beschreibung zitiert werden, werden hier durch Inbezugnahme eingeschlossen, als ob jede individuelle Veröffentlichung spezifisch und individuell als durch Inbezugnahme hier angegeben wäre, und als sei sie vollständig dargestellt.
Die Erfindung wird nun durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben, die nur illustrativ sind und nicht als den Umfang der vorliegenden Erfindung begrenzend angesehen werden sollten.
Beispiele
SB 207266 – N-[(1-ⁿButyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamid – wird unter Verwendung der Syntheseverfahren, die in der Einführung beschrieben wurden, hergestellt, d. h. wie beschrieben in einem oder mehr von WO 98/07728 , WO 98/11067 , WO 00/03983 und/oder WO 00/03984 . Für das SB 207266 Hydrochloridsalz, siehe insbesondere das Verfahren B auf Seite 8, Zeilen 10–19 der WO 98/07728 und geringe Variationen davon wie oben beschrieben.
Beispiele 1, 2, 3, 3A, 4 und 5 – SB 207266 Pharmazeutische Zusammensetzungen
Vergleichsbeispiel 1
Eine orale Zusammensetzung für SB 207266 zur oralen Verabreichung an den Menschen ist die Folgende:

SB-207266 5,0 mg

mikrokristalline Cellulose 30,0 mg

Mannit 112,0 mg

Mg-Stearat 3,0 mg

Tablettengewicht 150,0 mg
Diese Zusammensetzung ist nicht gemäß der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 2

Eine orale Zusammensetzung für SB 207266 für die orale Verabreichung an den Menschen gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Folgende:

SB-207266	5,0 mg
mikrokristalline Cellulose	50,0 mg
HPMC (Hydroxypropylmethylcellulose)	12,5 mg
Natrium-Stärke-Glykollat	12,5 mg
Dicalciumphosphat	167,5 mg
Mg-Stearat	2,5 mg
Tablettengewicht	250,0 mg

Die Dosis in dieser Zusammensetzung kann einfach bis auf 20 mg angehoben werden. Diese Zusammensetzung ist das Ergebnis eines Granulierungsprozesses.
Beispiel 3
Die Tablette von Beispiel 2 kann durch Erhöhung der Dosis von SB 207266 von 5 mg auf bis zu 20, 60, 75, 80 oder 100 mg (gemessen als freie Base) variiert werden und durch Verminderung der Menge des Dicalciumphosphats in entsprechender Weise, während das 250 mg-Tablettengewicht konstant gehalten wird. Die Zusammensetzung kann SB 207266 als freie Base oder als Hydrochloridsalz verwenden.
Beispiel 3A
Die Zusammensetzungen der Beispiele 2 und 3 können entweder SB 207266 als freie Base oder als Hydrochloridsalz verwenden.
Beispiel 4 – SB-207266-A Tabletten mit 10, 25 und 40 mg Stärke (gemessen als reine freie Base)

Tabletten, enthaltend das Hydrochloridsalz von SB 207266 (SB 207266-A) in Mengen von 10, 25 oder 40 mg (gemessen als freie Base) wurden gemäß der Zusammensetzung in der Tabelle unten hergestellt. Beispiel 4 Zusammensetzung

Bestandteil	Funktion	Menge (mg/Tablette)
		10 mg Tablettenstärke	25 mg Tablettenstärke	40 mg Tablettenstärke
Aktiver Wirkstoff SB-207266-A	API	11,0*	27,5*	44,0*
Andere Bestandteile Mikrokristalline Cellulose (z. B. Ph. Eur. oder NF)	Kompression & Granulierungshilfe	50,0	50,0	50,0
Hydroxypropylmethylcellulose (z. B. USP) (z. B. Pharmacoat 603)	Bindemittel	12,5	12,5	12,5
Natrium-Stärke-Glycollat (z. B. NF oder Ph Eur)	Desintegrationsmittel	12,5	12,5	12,5
Calciumhydrogenphosphat-dihydrat (dibasisches Calciumphosphatdihydrat) (z. B. Ph. Eur. oder USP)	Hauptverdünnungsmittel	161,5	145,0	128,5
Magnesiumstearat (z. B. Ph. Eur. oder NF)	Gleitmittel	2,5	2,5	2,5
Gereinigtes Wasser** (z. B. Ph. Eur. oder USP)	Granulierungslösungsmittel	**	**	**
Opadry White YS-1-7003	Filmbeschichtung	6,25	6,25	6,25
Gereinigtes Wasser**		**	**	**
Gesamtes Tablettengewicht		256,25	256,25	256,25

* Äquivalent zu 10, 25 bzw. 40 mg der reinen freien Base
** Entfernt während der Verarbeitung

Die SB-207266-A-Tabletten von Beispiel 4 werden in hoch dichte Polyethylen (HDPE)-Flaschen mit kindersicheren Induktions-Siegelkappen aus Kunststoff verpackt.
Die Formulierung verwendete ein Nass-Granulierungsverfahren unter Verwendung eines unlöslichen Haupt-Exzipiens, dibasischem Calciumphosphatdihydrat (oder Dicalciumphosphat). Dibasisches Calciumphosphatdihydrat ist das Hauptverdünnungsmittel, zusammen mit mikrokristalliner Cellulose, die zugefügt wird, um das Granulierungs-Lösungsmittel zu dispergieren und die Gesamt-Verpressbarkeit zu unterstützen. Das zugefügte Bindemittel ist Hydroxypropylmethylcellulose und die Granulierung wird in einem konventionellen Mischgranulator durchgeführt. Die Granalienmischung wird getrocknet, gesiebt und mit Natrium-Stärke-Glycollat als Desintegrationsmittel und Magnesiumstearat als Gleitmittel zur Bildung der Verpressmischung ver mischt. Die Tabletten werden in einer geeigneten Rotations-Tablettenpresse erzeugt und können entweder oval oder rund in ihrer Form sein.
Beispiel 4 – Detailliertes Herstellungsverfahren, In-Process-Kontrollen und Anordnungsverfahren
SB-207266-A, mikrokristalline Cellulose, dibasisches Calciumphosphatdihydrat und Hydroxypropylmethylcellulose weden miteinander vermischt. Gereinigtes Wasser wird den vermischten Pulvern zugefügt, während in einem Hoch-Scher-Mischgranulator gemischt wird. Die Granalien werden in einem Wirbelbett-Trockner getrocknet und dann in einen Mischer übertragen, wo sie mit Natrium-Stärke-Glykollat und Magnesiumstearat vermischt werden. Die gleitfähig gemachte Mischung wird zu Tablettenkernen unter Verwendung einer rotierenden Tablettenpresse verpresst. Die Tablettenkerne werden unter Verwendung einer wässrigen Dispersion von Opadry White YS-1-7003 beschichtet.
Verfahren:

1.0 Granulierung 1.1 Mische SB-207266, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und dibasisches Calciumphosphatdihydrat in einem geeigneten Hoch-Scher-Mischgranulator. 1.2 Füge das gereinigte Wasser hinzu, um die Granulierung zu bewirken. 1.3 Trockne die Granalien in einem Wirbelbett-Trockner. 1.4 Führe die getrockneten Granalien durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl unter Verwendung einer geeigneten Mühle. 1.5 Bestimme den Ertrag der Granalien.
2.0 Herstellung der Verpressmischung. 2.1 Mische die benötigten Mengen an Natrium-Stärke-Glykollat und Magnesiumstearat mit den getrockneten Granalien. 2.2 Bestimme den Ertrag der Verpressmischung.
3.0 Tablettenverpressen 3.1 Übertrage die Verpressmischung in eine geeignete Tablettiermaschine. 3.2 Verpresse die Tabletten. 3.3 Bestimme den Ertrag der verpressten Tabletten.
4.0 Filmbeschichtung 4.1 Übertrage die Tablettenkerne in eine geeignete Beschichtungsmaschine. 4.2 Rotiere die Kerne und sprühe eine wässrige Dispersion Opadry auf. 4.3 Freisetzungs-Testproben werden statistisch aus der Charge entnommen und geeignet markiert.
5.0 Flaschenbefüllung 5.1 HDPE-Flaschen werden mit der geeigneten Füllungsmenge befällt, induktionsversiegelt und mit einer kindersicheren Kappe ausgerüstet, wobei eine geeignete automatisierte Ausrüstung verwendet wird.

Beispiel 5
In einer Modifikation von Beispiel 4 können Formulierungen, enthaltend 20 mg, 50 mg, 75 mg, 80 mg und 100 mg SB-207266 (als Hydrochloridsalz, die Dosis ist jedoch gemessen als freie Base angegeben), verwendet werden, um Tabletten herzustellen. Diese Formulierungen erhalten sich (a) das gesamte beschichtete Tablettengewicht von 256,25 mg, (b) das gesamte Vorbeschichtungs-Tablettengewicht von 250 mg und (c) die anderen Exzipientienmengen der Zusammensetzungen gemäß Beispiel 4, jedoch wird die Menge des dibasischen Calciumphosphatdihydrats eingestellt, je nach Variation der Menge an SB 207266. Diese Tabletten können rund oder oval sein.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, die N-[(1-ⁿButyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamid (SB 207266) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern umfasst, worin zumindest ein Teil des SB 207266 oder des Salzes davon in einer granulierten Form ist, und worin das SB 207266 oder das Salz davon in der Zusammensetzung in mindestens 4 Gew.% der Zusammensetzung vorliegt, worin die Granalien, die das SB 207266 oder das Salz davon enthalten, ebenfalls einen Füllstoff (Verdünnungsmittel) enthalten, der ein pharmazeutisch annehmbares Calcium- oder Magnesiumsalz ist, der ein Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Carbonat- oder Hydrogencarbonatsalz ist, und der unlöslich, praktisch unlöslich, sehr schwach löslich oder schwach löslich in Wasser und/oder Ethanol ist, und worin das Gewichtsverhältnis des Calcium- oder Magnesiumsalz-Füllstoffs zum Wirkstoff (das SB 207266 oder das Salz davon) in den Granalien mindestens 1:3 ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin die Granalien, die das SB 207266 oder das Salz davon einschließen, eine Teilchengröße von ≥ 100 Mikron (Mikrometer) haben, die durch einen „D50"-Wert nach Gewicht (DM50) oder nach Volumen (DV50) definiert ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin die Granalien, die das SB 207266 oder das Salz davon einschließen, eine Teilchengröße von 100 bis 1.000 Mikron haben, die durch einen „D50"-Wert nach Gewicht (DM50) oder nach Volumen (DV50) definiert ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die Granalien, die das SB 207266 oder das Salz davon einschließen, eine Teilchengröße von ≥ 10 Mikron (Mikrometer) haben, die durch einen „D10"-Wert nach Gewicht (DM10) oder nach Volumen (DV10) definiert ist.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Granalien, die das SB 207266 oder das Salz davon einschließen, eine Teilchengröße von 10 bis 1.000 Mikron haben, die durch einen „D10"-Wert nach Gewicht (DM10) oder nach Volumen (DV10) definiert ist.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Granalien, die das SB 207266 oder das Salz davon einschließen, eine Teilchengröße von 50 bis 500 Mikron haben, die durch einen „D10"-Wert nach Gewicht (DM10) oder nach Volumen (DV10) definiert ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die Teilchen des SB 207266 oder des Salzes davon eine Teilchengröße von ≤ 80 Mikron (Mikrometer) haben, die durch einen „D50"-Wert nach Gewicht (DM50) oder nach Volumen (DV50) definiert ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die Teilchen des SB 207266 oder des Salzes davon eine Teilchengröße von ≤ 50 Mikron (Mikrometer) haben, die durch einen „D50"-Wert nach Gewicht (DM50) oder nach Volumen (DV50) definiert ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die Teilchen des SB 207266 oder des Salzes davon eine Teilchengröße von ≤ 10 Mikron (Mikrometer) haben, die durch einen „D10"-Wert nach Gewicht (DM10) oder nach Volumen (DV10) definiert ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die Teilchen des SB 207266 oder des Salzes davon eine Teilchengröße von ≤ 100 Mikron (Mikrometer) haben, die durch einen „D90"-Wert, entweder als DV90 (nach Volumen) oder als DM90, definiert ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die Teilchen des SB 207266 oder des Salzes davon innerhalb der Granalien eine Teilchengröße haben, die in einem der Ansprüche 7 bis 10 definiert ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das SB 207266 oder das Salz davon das Hydrochloridsalz des SB 207266 umfasst.
Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das SB 207266 oder das Salz davon das Hydrochloridsalz des SB 207266 ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 12 oder 13, worin das Hydrochloridsalz des SB 207266 in einer Form ist, die durch ein Verfahren herstellbar ist, in dem das Hydrochloridsalz in Ethanol oder vergälltem Alkohol gelöst und durch Zugabe eines C_5-10-Kohlenwasserstoffs und/oder eines Lösungsmittels, das einen C_5-10-Kohlenwasserstoff enthält, kristallisiert wird.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 12 oder 13, worin das Hydrochloridsalz des SB 207266 durch ein Verfahren hergestellt wurde, worin das Hydrochloridsalz in Ethanol oder vergälltem Alkohol gelöst und durch Zugabe ei nes C_5-10-Kohlenwasserstoffs und/oder eines Lösungsmittels, das einen C_5-10-Kohlenwasserstoff enthält, kristallisiert wird.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 14 oder 15, worin der C_5-10-Kohlenwasserstoff und/oder das Lösungsmittel, das den C_5-10-Kohlenwasserstoff enthält, Hexan und/oder Heptan und/oder ein Lösungsmittel, das Hexan und/oder Heptan enthält, ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das SB 207266 oder das Salz davon in granulierter Form ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das SB 207266 oder das Salz davon in der Zusammensetzung in mindestens 6 Gew.% der Zusammensetzung vorliegt.
Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das SB 207266 oder das Salz davon in der Zusammensetzung in mindestens 8 Gew.% der Zusammensetzung vorliegt.
Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das SB 207266 oder das Salz davon in der Zusammensetzung in bis zu 95 Gew.% der Zusammensetzung vorliegt.
Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das SB 207266 oder das Salz davon in der Zusammensetzung in bis zu 70 Gew.% der Zusammensetzung vorliegt.
Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das SB 207266 oder das Salz davon in der Zusammensetzung in bis zu 50 Gew.% der Zusammensetzung vorliegt.
Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin der Calcium- oder Magnesiumsalz-Füllstoff (Verdünnungsmittel) abschleifend ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin der Calcium- oder Magnesiumsalz-Füllstoff (Verdünnungsmittel) in Wasser und/oder Ethanol unlöslich oder praktisch unlöslich ist.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24, worin der Calcium- oder Magnesiumsalz-Füllstoff in Wasser unlöslich, praktisch unlöslich, sehr schwach löslich oder schwach löslich ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 25, worin der Calcium- oder Magnesiumsalz-Füllstoff in Wasser unlöslich oder praktisch unlöslich ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin der unlösliche bis schwach lösliche pharmazeutisch annehmbare Calcium- oder Magnesiumsalz-Füllstoff dreibasiges Calciumphosphat (Calciumphosphat, Ca₃(PO₄)₂), zweibasiges Calciumphosphat (CaHPO₄), Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat oder Magnesiumphosphat einschließt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 27, worin der Calcium- oder Magnesiumsalz-Füllstoff zweibasiges Calciumphosphat (CaHPO₄) und/oder dreibasiges Calciumphosphat (Calciumphosphat, Ca₃(PO₄)₂) umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, worin der Calcium- oder Magnesiumsalz-Füllstoff zweibasiges Calciumphosphat (CaHPO₄) umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, worin der Calcium- oder Magnesiumsalz-Füllstoff zweibasiges Calciumphosphat (CaHPO₄) ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 29 oder 30, worin der Calcium- oder Magnesiumsalz-Füllstoff zweibasiges Calciumphosphatdihydrat (CaHPO₄·2H₂O) umfasst.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 31, worin der Calcium- oder Magnesiumsalz-Füllstoff in bis zu 95 Gew.% der Granalien vorliegt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 32, worin der Calcium- oder Magnesiumsalz-Füllstoff in bis zu 70 Gew.% der Zusammensetzung vorliegt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 33, worin der Calcium- oder Magnesiumsalz-Füllstoff in ≥ 15 Gew.% der Zusammensetzung vorliegt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 33, worin der Calcium- oder Magnesiumsalz-Füllstoff in ≥ 20 Gew.% der Zusammensetzung vorliegt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 35, worin das Gewichtsverhältnis von dem Calcium- oder Magnesiumsalz-Füllstoff zum Wirkstoff (das SB 207266 oder das Salz davon) in den Granalien mindestens 1:2,5 ist.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 35, worin das Gewichtsverhältnis von dem Calcium- oder Magnesiumsalz-Füllstoff zum Wirkstoff (das SB 207266 oder das Salz davon) in den Granalien mindestens 1:2 ist.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 35, worin das Gewichtsverhältnis von dem Calcium- oder Magnesiumsalz-Füllstoff zum Wirkstoff (das SB 207266 oder das Salz davon) in den Granalien mindestens 2:3 ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die Zusammensetzung einen Exzipienten einschließt, der als eine Verpressungs- und/oder Granulierungshilfe wirkt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 39, worin die Verpressungs- und/oder Granulierungshilfe mikrokristalline Cellulose ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 39 oder 40, worin die Verpressungs- und/oder Granulierungshilfe in mindestens 15 Gew.% der Zusammensetzung vorliegt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 41, worin die Verpressungs- und/oder Granulierungshilfe in 15 bis 30 Gew.% der Zusammensetzung vorliegt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 39 bis 42, worin die Verpressungs- und/oder Granulierungshilfe innerhalb der Granalien vorliegt.
Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, die ein Bindemittel einschließt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 44, worin das Bindemittel Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxymethylcellulose (HMC), Methylcellulose oder Ethylcellulose ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 44, worin das Bindemittel Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, worin das Bindemittel niederviskose Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 44, 45, 46 oder 47, worin das Bindemittel in 2,5 bis 10 Gew.% der Zusammensetzung vorliegt.
Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, die ein Sprengmittel einschließt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 49, worin das Sprengmittel Natriumstärkeglykolat ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 49 oder 50, worin das Sprengmittel in 2,5 bis 10 Gew.% der Zusammensetzung vorliegt.
Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, die ein Schmiermittel einschließt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 52, worin das Schmiermittel Magnesiumstearat ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 52 oder 53, worin das Schmiermittel in 0,2 bis 2 Gew.% der Zusammensetzung vorliegt.
Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Zusammensetzung eine Tablette ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die Granalien in Gegenwart eines Granulierungslösungsmittels gebildet worden sind (d. h. unter Verwendung eines „Naßgranulierungs"-Verfahrens).
Zusammensetzung gemäß Anspruch 56, worin das Granulierungslösungsmittel Wasser und/oder Ethanol umfasst oder ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 57, worin das Granulierungslösungsmittel Wasser umfasst oder ist.
Kapsel, die eine Zusammensetzung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche enthält.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die N-[(1-ⁿButyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamid (SB 207266) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern umfasst, und worin das SB 207266 oder das Salz davon in der Zusammensetzung in mindestens 4 Gew.% der Zusammensetzung vorliegt, wobei das Verfahren das Formen von mindestens einem Teil des SB 207266 oder des Salzes davon zu Granalien umfasst, worin die Granalien, die das SB 207266 oder das Salz davon enthalten, ebenfalls einen Füllstoff (Verdünnungsmittel) enthalten, der ein pharmazeutisch annehmbares Calcium- oder Magnesiumsalz ist, das ein Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Carbonat- oder Hydrogencarbonatsalz ist, und das in Wasser und/oder Ethanol unlöslich, praktisch unlöslich, sehr schwach löslich oder schwach löslich ist, und worin das Gewichtsverhältnis von dem Calcium- oder Magnesiumsalz-Füllstoff zum Wirkstoff (das SB 207266 oder das Salz davon) in den Granalien mindestens 1:3 ist, und worin das Verfahren das Mischen von einem Teil oder allem des SB 207266 oder des Salzes davon mit dem Calcium- oder Magnesiumsalz-Füllstoff (Verdünnungsmittel) vor der Granulierung umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 60, worin die Granalien in Gegenwart eines Granulierungslösungsmittels gebildet werden (d. h. unter Verwendung eines „Nassgranulierungs"-Verfahrens).
Verfahren gemäß Anspruch 61, worin das Granulierungslösungsmittel Wasser und/oder Ethanol umfasst oder ist.
Verfahren gemäß Anspruch 62, worin das Granulierungslösungsmittel Wasser umfasst oder ist.
Verfahren gemäß Anspruch 62 oder 63, worin der Calcium- oder Magnesiumsalz-Füllstoff (Verdünnungsmittel) im Granulierungslösungsmittel, das im „Nassgranulierungs"-Verfahren verwendet wird, unlöslich, praktisch unlöslich, sehr schwach löslich oder schwach löslich ist.
Verfahren gemäß Anspruch 61, 62, 63 oder 64, worin das Granulierungslösungsmittel nach dem Mischen des SB 207266 oder des Salzes davon mit dem Calcium- oder Magnesiumsalz-Füllstoff und gegebenenfalls mit einem Bindemittel zugegeben wird.
Verfahren gemäß Anspruch 61, 62, 63, 64 oder 65, worin gerade ausreichend Lösungsmittel zum Ermöglichen der Granulierung verwendet wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 61 bis 66, worin das Lösungsmittel nach der Bildung der Granalien entfernt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 67, worin das Lösungsmittel nach der Bildung der Granalien durch Trocknen entfernt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 67 oder 68, worin die Granalien dann gegebenenfalls mit (einem) anderen Exzipienten gemischt und zu Tabletten verpreßt werden.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 60 bis 69, worin der Füllstoff (Verdünnungsmittel) einer ist, der wie in einem der Ansprüche 23 bis 38 definiert ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 60 bis 70, das das Mischen von einem Teil oder allem des SB 207266 oder des Salzes davon mit einem Bindemittel vor der Granulierung umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 71, worin das Bindemittel eines ist, das wie in einem der Ansprüche 45 bis 48 definiert ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 60 bis 72, worin die Zusammensetzung einen Exzipienten einschließt, der als eine Verpressungs- und/oder Granulierungshilfe wirkt.
Verfahren gemäß Anspruch 73, worin die Verpressungs- und/oder Granulierungshilfe innerhalb der Granalien vorliegt.
Verfahren gemäß Anspruch 73 oder 74, worin die Verpressungs- und/oder Granulierungshilfe eine ist, die wie in einem der Ansprüche 40 bis 42 definiert ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 60 bis 75, worin die Zusammensetzung eine ist, die wie in einem der Ansprüche 2 bis 22 und/oder einem der Ansprüche 49 bis 59 definiert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 55 oder Anspruch 59 und die durch ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 61 bis 76 herstellbar ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 55 oder Anspruch 59, die durch ein Verfahren wie in einem der Ansprüche 61 bis 76 definiert hergestellt wurde.