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DE60128102T2 - Imidazolderivate - Google Patents

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Christophe Alain Thurieau
Lydie Francine Poitout
Marie-Odile Galcera
Thomas D. Medway GORDON
Barry A. Franklin MORGAN
Christophe Philippe Montreal MOINET
Dennis Bigg
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Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die selektiv an Somatostatin-Rezeptor-Subtypen binden, sowie diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von medizinischen Störungen, die von Somatostatin-Rezeptor-Subtypen vermittelt werden. Es ist gezeigt worden, dass Somatostatin (Somatotropin-Freisetzungs-inhibierender Faktor, SRIF), ein Tetradecapeptidhormon, welches ursprünglich aus dem Hypothalamus von Rindern isoliert worden ist (Brazeau, P. et al., Science 179, 77–79, 1973), eine Vielzahl von regulatorischen Wirkungen auf die Freisetzung von verschiedenen Hormonen, wie beispielsweise Wachstumshormon, Prolaktin, Glucagon, Insulin, Gastrin (Bloom, S. R. und Poldack, J. M., Brit. Med. J. 295, 288–289, 1987), ausübt. Darüber hinaus wurden mit Somatostatin-Analoga antiproliferative Eigenschaften (Reichlin, S., N. Engl. J. Med. 309, 1495–1501, 1983) bei metastatischem Prostatakrebs (Parmar, H. et al., Clin. Exp. Metastatis, 10, 3–11, 1992) und bei einigen anderen neuroendokrinen Neoplasmen beim Menschen erzielt (Anthony, L. et al., Acta Oncol., 32, 217–223, 1993). Der Metabolismus von Somatostatin durch Aminopeptidasen und Carboxypeptidasen führt zu einer kurzen Dauer der Wirkung.
  • Die Wirkungen von Somatostatin werden über Membrangebundene Rezeptoren vermittelt. Die Heterogenität seiner biologischen Funktionen veranlaßte Untersuchungen zur Identifizierung von Struktur-Aktivitätsbeziehungen von Peptid-Analoga an den Somatostatin-Rezeptoren, die zur Entdeckung von fünf Rezeptor-Subtypen führte (Yamada, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 251–255, 1992; Raynor, K. et al., Mol. Pharmacol., 44, 385–392, 1993). Die funktionellen Rollen dieser Rezeptoren werden intensiv erforscht. Die Bindung an die unterschiedlichen Typen der Somatostatin-Subtypen wurde mit der Behandlung der nachfolgenden Bedingungen und/oder Erkran kungen in Zusammenhang gebracht. Die Aktivierung der Typen 2 und 5 wurde mit der Suppression von Wachstumshormon, und insbesondere mit GH-ausscheidenden Adenomen (Akromegalie) und TSH-ausscheidenden Adenomen in Zusammenhang gebracht. Die Aktivierung von Typ 2, jedoch nicht von Typ 5, wurde mit der Behandlung von Prolaktin-ausscheidenden Adenomen in Zusammenhang gebracht. Weitere Indikationen, die mit der Aktivierung von Somatostatin-Subtypen in Zusammenhang gebracht wurden, sind Restenose, Inhibierung von Insulin und/oder Glucagon, und insbesondere Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Insulin-Insensitivität, Syndrom X, Angiopathie, proliferative Retinopathie, Dawn-Phänomen und Nephropathie; die Inhibierung der Ausschüttung von Magensäure, und insbesondere Magengeschwüre, enterokutane und pankreatikokutane Fisteln, Reizdarm-Syndrom, Dumping-Syndrom, Wasserdurchfall-Syndrom, AIDS-bedingter Durchfall, Chemotherapie-bedingter Durchfall, akute oder chronische Pankreatitis und Gastrointestinalhormon-sekretierende Tumore; die Behandlung von Krebs, wie beispielsweise von Hepatomen; die Inhibierung der Angiogenese, die Behandlung von entzündlichen Störungen, wie beispielsweise von Arthritis; chronische Allotransplantat-Abstoßung; Angioplastie; die Vermeidung von Transplantatgefäßblutungen und gastrointestinalen Blutungen. Somatostatin-Agonisten können ferner für die Verringerung des Körpergewichts bei einem Patienten verwendet werden.
  • In der Wirkstoffforschung ist es ein Hauptanliegen, Nebenwirkungen bei der Entwicklung von hochpotenten und selektiven Wirkstoffmolekülen zu minimieren. Kürzliche Arbeiten bei der Entwicklung von nicht-peptidischen Strukturen (Hirschmann, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 115, 12550–12568, 1993; Papageorgiou, C. und Borer, X., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 267–272, 1996) haben zur Beschreibung von Verbindungen mit geringer Somatostatin-Rezeptoraffinität geführt.
  • Imidazolyl-Derivate, die als Agonisten oder Antagonisten von Somatostatin-Rezeptoren nützlich sind, werden in WO 99/64401 beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Familie von nicht-peptidischen Verbindungen, die selektive und wirksame Somatostatin-Rezeptor-Liganden sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    N-{1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methylhexyl}-N-cyclohexylamin;
    N-{1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl}cyclohexanamin;
    (4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin;
    (1S)-3-Methyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin;
    N-Benzyl(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin;
    tert-Butyl(R,S)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptylcarbamat;
    (4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin;
    (R,S)-N-Benzyl-(1-benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    N-Benzyl-N-((4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methyl)-1-hexanamin;
    N-Benzyl(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-N-methylmethanamin;
    (R,S)-4-(2-{1-((tert-Butoxycarbonyl)amino)pentyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl;
    (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-pentanamin;
    (R,S)-N,N-Dihexyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    tert-Butyl(R,S)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)hexylcarbamat;
    (R,S)-N-Hexyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    (R,S)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)hexylamin;
    (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    (R,S)-N-(2,6-Dichlorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptananmin;
    (R,S)-N-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    (R,S)-1-(4-(3-Methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylamin;
    (R,S)-N-(2-Chlorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    (R,S)-N-(2-Fluorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    (R,S)-N-Butyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    (R,S)-N-Isopentyl-N-(1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)amin;
    (R,S)-1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-N-hexyl-1-heptanamin;
    (R,S)-N-Pentyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    (R,S)-N-(1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)cyclohexanamin;
    (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3,4-dichlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    Butyl(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methylcarbamat;
    (R,S)-N-(1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)cyclopentanamin;
    (R,S)-N-{1-(4-(2-Chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl}-cyclohexanamin;
    (R,S)-N-{1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl}-cyolobutanamin;
    tert-Butyl(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methylocarbamat;
    tert-Butyl(1-benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methylcarbamat;
    (1-Benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin;
    N-Benzyl(1-benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin;
    tert-Butyl(1R)-3-methyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)butylcarbamat;
    (1R)-N-Benzyl-3-methyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-butanamin;
    4-(2-{((tert-Butoxycarbonyl)amino)methyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl;
    (1-Benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-N,N-dimethylmethanamin;
    4-(1-Benzyl-2-{((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl;
    (4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methanamin;
    (R,S)1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptylamin;
    (1-Benzyl-4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methanamin;
    (R,S)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    4-(2-{((tert-Butoxycarbonyl)amino)methyl}-1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl;
    4-(2-{((tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino)methyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl;
    tert-Butylmethyl((5-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-methyl)carbamat;
    (4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-N-methylmethanamin;
    N-Methyl-(5-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin;
    4-(2-{(Benzyl(tert-butoxycarbonyl)amino)methyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl;
    N-Benzyl(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methanamin;
    (1R)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-3-phenyl-1-propanamin;
    tert-Butyl(R,S)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)pentylcarbamat;
    (R,S)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-pentanamin;
    (R,S)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)pentylamin;
    tert-Butyl(R,S)-1-(4-(4-methylphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-heptylcarbamat;
    tert-Butyl(R,S)-1-(4-(2-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-heptylcarbamat;
    (R,S)-1-(4-(4-Methylphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    (R,S)-1-(4-(2-Methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylamin;
    (R,S)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-pentanamin;
    tert-Butyl(R,S)-1-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylcarbamat;
    (R,S)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    tert-Butyl(R,S)-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-heptylcarbamat;
    (R,S)-1-(4-(4-Methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylamin;
    (R,S)-1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    (R,S)-4-(2-{1-((tert-Butoxycarbonyl)amino)heptyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl;
    (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    4-(2-{(1S)-1-((tert-Butoxycarbonyl)amino)propyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl;
    (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    (1S)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-propanamin;
    (1S)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-propanamin;
    (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-methylphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanam;
    (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(2-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    (R,S)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-hexanamin;
    (R,S)-4-(2-(1-Aminoheptyl)-1H-imidazol-4-yl)benzonitril;
    (R,S)-1-(4-(4-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    tert-Butyl(1R)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)butylcarbamat;
    4-(2-{(1R)-1-((tert-Butoxycarbonyl)amino)butyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl;
    (1R)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin;
    (R,S)-4-(2-(1-Aminoheptyl)-1H-imidazol-4-yl)-2,6-di(tert-butyl)-phenol;
    (1R)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin;
    (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    (1R)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin;
    (1R)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin;
    (R,S)-N-(3-Chlorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    (R,S)-4-{2-(1-(Benzylamino)heptyl)-1H-imidazol-4-yl}benzonitril;
    (R,S)-4-(2-(1-Aminoheptyl)-1H-imidazol-4-yl)-N,N-diethylanilin;
    (1R)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethanamin;
    (R,S)-1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    (R,S)-1-(4-(2-Chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    N-((1S)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)propyl)-1-butanamin;
    (1R)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethanamin;
    (R,S)-N-(1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)-N-propylamin;
    (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    (R,S)-4-{2-(1-(Benzylamino)heptyl)-1H-imidazol-4-yl}benzonitril;
    (R,S)-N-(4-Methoxybenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(2-chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    (R,S)-N-Benzyl-N-(1-{4-(4-(diethylamino)phenyl)-1H-imidazol-2-yl}heptyl)amin;
    (R,S)-1-(4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    tert-Butyl(R,S)-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methylhexylcarbamat;
    (R,S)-1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methyl-1-hexanamin;
    (R,S)-N-Isobutyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methyl-1-hexanamin;
    (R,S)-Benzyl-1-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    (R,S)-N-(1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)cyclobutanamin;
    4-(2-{(1S)-1-((Butoxycarbonyl)amino)ethyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl;
    4-(2-{(1R)-1-((Butoxycarbonyl)amino)ethyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl;
    (R,S)-N-Isopropyl-N-(1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)amin;
    (R,S)-N-{1-(4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl}cyclohexanamin;
    (R,S)-N-(1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)cyclohexanamin;
    N-{(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl}cyclohexanamin;
    (R,S)-N-{2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-1-(4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)ethyl}-cyclobutanamin;
    (R,S)-N-{1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-4-methylpentyl}-cyclohexanamin;
    (R,S)-N-(Cyclohexylmethyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin;
    (R,S)-N-{1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methylhexyl}cyclohexanamin und
    N-{(1R)-1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-2-methylpropyl}-cyclohexanamin;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine oder mehrere der oben genannten Verbindungen umfasst, sowie ein pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer wie oben definierten Verbindung oder ei nes pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes zum Hervorrufen einer Agonisten-Wirkung von einem oder mehreren Rezeptoren des Somatostatin-Subtyps in einem Subjekt, das dies benötigt.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer wie oben definierten Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes zum Hervorrufen einer Antagonisten-Wirkung von einem oder mehreren Rezeptoren des Somatostatin-Subtyps in einem Subjekt, das dies benötigt.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer wie oben definierten Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes für die Bindung von einem oder mehreren Rezeptoren des Somatostatin-Subtyps in einem Subjekt, das dies benötigt.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer wie oben definierten Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Akromegalie, Restenose, Morbus Crohn, systemischer Sklerose, externer und interner Pseudozysten der Bauchspeicheldrüse und Aszites, VIPomen, Nesidoblastose, Hyperinsulinismus, Gastrinomen, Zollinger-Ellison-Syndrom, Durchfall, AIDS-bedingtem Durchfall, Chemotherapiebedingtem Durchfall, Skleroderma, Reizdarm-Syndrom, Pankreatitis, Dünndarmverschluss, Gastroösophagus-Reflux, duodenogastrischem Reflux, Cushing-Syndrom, Gonadotropinomen, Hyperparathyreoidismus, Basedow-Erkrankung, diabetischer Neuropathie, Paget-Erkrankung, polyzystischer Eierstockerkrankung, Krebs, Krebskachexie, Hypotonie, postprandialer Hypotonie, Panikattacken, GH-sekretierenden Adenomen oder TSH-sekretierenden Adenomen in einem Patienten, der dies benötigt.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer wie oben definierten Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Insulin-Insensitivität, Syndrom X, Angiopathie, proliferativer Retinopathie, Dawn-Phänomen, Nephropathie, Magengeschwüren, enterokutanen und pankreatikokutanen Fisteln, Dumping-Syndrom, Wasserdurchfall-Syndrom, akuter oder chronischer Pankreatitis, Gastrointestinalhormon-sekretierenden Tumoren, Angiogenese, entzündlichen Störungen, chronischer Allotransplantatabstoßung, Angioplastie, Transplantatgefäßblutung oder gastrointestinalen Blutungen in einem Subjekt, das dies benötigt.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer wie oben definierten Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes zur Inhibierung der Vermehrung von Helicobacter pylori in einem Subjekt, das dies benötigt.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Der Fachmann wird erkennen, dass bestimmte Substituenten, die im Rahmen dieser Erfindung aufgeführt werden, eine verringerte chemische Stabilität aufweisen, wenn sie miteinander oder mit Heteroatomen in den Verbindungen kombiniert werden. Solche Verbindungen mit verringerter chemischer Stabilität sind nicht bevorzugt.
  • Im Allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Verfahren hergestellt werden, die Verfahren umfassen, welche im Stand der Technik auf dem Gebiet der Chemie für die Herstellung von Verbindungen bekannt sind. Bestimmte Verfahren für die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen werden als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt und sind durch die nachfolgenden Reaktionsschemata und Beispiele veranschaulicht.
  • In der obigen Strukturformel und im Rahmen der vorliegenden Anmeldung weisen die nachfolgenden Begriffe die folgenden Bedeutungen auf, sofern nicht ausdrücklich auf anderes verwiesen wird:
    Die Alkylgruppen sollen solche Alkylgruppen der jeweiligen Länge in entweder geradliniger oder verzweigter Konfiguration umfassen. Beispiele für solche Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek-Butyl, tertiäres Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl und Ähnliche.
  • Sofern die Definition "C0-Alkyl" in der Definition auftritt, bedeutet dies eine einzelne kovalente Bindung.
  • Die oben spezifizierten Alkoxygruppen sollen solche Alkoxygruppen der jeweiligen Länge in entweder geradliniger oder verzweigter Konfiguration umfassen. Beispiele für solche Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tertiäres Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy und Ähnliche.
  • Der Begriff Halogen oder Halo soll die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Iod umfassen.
  • Der Begriff Cycloalkyl soll eine dem Fachmann bekannte mono-Cycloalkylgruppe oder eine bi-Cycloalkylgruppe der angegebenen Kohlenstoffzahl umfassen.
  • Der Begriff Aryl soll im Stand der Technik bekannte aromatische Ringe umfassen, die monocyclisch, bicyclisch oder tricyclisch sein können, wie beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder Anthrazen.
  • Der Begriff Heterocyclus umfasst monocyclische, bicyclische und tricyclische Systeme mit einem oder mit mehreren Heteroatomen, wie beispielsweise Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel. Die Ringsysteme können aromatisch sein, beispielsweise Pyridin, Indol, Chinolin, Pyrimidin, Thiophen (auch als Thienyl bekannt), Furan, Benzothiophen, Tetrazol, Dihydroindol, Indazol, N-Formylindol, Benzimidazol, Thiazol und Thiadiazol. Die Ringsysteme können nicht-aromatisch sein, beispielsweise Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und Ähnliche.
  • Der Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet der Chemie wird erkennen, dass bestimmte Kombinationen aus Heteroatom-enthaltenden Substituenten, die im Rahmen dieser Erfindung aufgeführt werden, Verbindungen definieren, die weniger stabil unter physiologischen Bedingungen sein werden. Demgemäß sind solche Verbindungen weniger bevorzugt.
  • Wenn eine wie vorliegend verwendete chemische Struktur einen Pfeil aufweist, der von dieser entspringt, verweist der Pfeil auf den Punkt der Anheftung. Beispielsweise ist die Struktur
    Figure 00120001
    eine Pentylgruppe. Wenn der Pfeil durch eine cyclische Gruppe gezeichnet ist, verweist der Pfeil darauf, dass die cyclische Gruppe an jedem der verfügbaren Bindungspunkte angeheftet sein kann, beispielsweise bedeutet
    Figure 00130001
    dass das Phenol in ortho- meta- oder para-Stellung zu der X-Gruppe gebunden sein kann. Wenn ein Pfeil durch eine bicyclische oder eine tricyclische Gruppe gezeichnet ist, verweist der Pfeil darauf, dass der bicyclische oder tricyclische Ring an jedem der verfügbaren Verbindungspunkte in jedem der Ringe angeheftet sein kann, beispielsweise bedeutet
    Figure 00130002
    dass das Indol entweder über den Phenylteil des Rings oder über den stickstoffhaltigen Teil des Rings gebunden ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben mindestens ein asymmetrisches Zentrum, wie durch die Sternchen in den obigen Strukturformeln (I), (Ia) und (Ib) angemerkt ist. Zusätzliche asymmetrische Zentren können an den Molekülen abhängig von der Art der verschiedenen Substituenten an dem Molekül vorhanden sein. Jedes dieser asymmetrischen Zentren wird zwei optische Isomere erzeugen, und es ist beabsichtigt, dass all diese optischen Isomere, wie gereinigte, reine oder teilweise aufgereinigte optische Isomere, racemische Gemische oder diastereomere Mischungen derselben von der vorliegenden Erfindung umfasst sind.
  • Die vorliegenden Verbindungen können im Allgemeinen in der Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze isoliert werden, wie beispielsweise in Form der Salze, die unter Verwendung von anorganischen und organischen Säuren erhalten werden. Beispiele für solche Säuren sind Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Bersteinsäure, D-Weinsäure, L-Weinsäure, Malonsäure, Methansäure, Sulfonsäure und Ähnliche. Darüber hinaus können bestimmte Verbindungen, die eine Säurefunktion wie beispielsweise ein Carboxygruppe umfassen, in der Form ihrer anorganischen Salze isoliert werden, wobei das Gegen-Ion ausgewählt sein kann aus Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium und Ähnlichem, sowie auch aus organischen Basen.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Salze werden gebildet, indem man etwa 1 Äquivalent einer erfindungsgemäßen Verbindung nimmt und dieses mit etwa 1 Äquivalent der geeigneten korrespondierenden Säure des angestrebten Salzes in Kontakt bringt. Die Aufarbeitung und Isolierung des resultierenden Salzes ist dem Fachmann hinreichend bekannt.
  • Wie im Stand der Technik bekannt ist, sind Agonisten und Antagonisten von Somatostatin nützlich bei der Behandlung einer Vielzahl von medizinischen Störungen und Erkrankungen, wie beispielsweise der Inhibierung der Vermehrung von H. pylori, Akromegalie, Restenose, Morbus Crohn, systemischer Sklerose, externer und interner Pseudozysten der Bauchspeicheldrüse und Aszites, VIPomen, Nesidoblastose, Hyperinsulinismus, Gastrinomen, Zollinger-Ellison-Syndrom, Durchfall, AIDS-bedingtem Durchfall, Chemotherapie-bedingtem Durchfall, Skleroderma, Reizdarm-Syndrom, Pankreatitis, Dünndarmverschluss, Gastroösophagus-Reflux, duodenogastrischem Reflux, Cushing-Syndrom, Gonadotropinomen, Hyperparathyreoidismus, Basedow-Erkrankung, diabetischer Neuropathie, Paget-Erkrankung, polyzystischer Eierstockerkrankung; bei der Behandlung von verschiedenen Arten von Krebs, wie beispielsweise Schilddrüsenkrebs, Hepatomen, Leukämien, Meningiomen und Bedingungen, die mit Krebs in Verbindung stehen, wie beispielsweise Krebskachexie; bei der Behandlung von solchen Bedingungen wie Hypotonie, wie beispielsweise orthostatische Hypotonie und postprandiale Hypotonie und Panikattacken; GH-sekretierenden Adenomen (Akromegalie) und TSH-sekretierenden Adenomen. Die Aktivierung des Typ 2-, jedoch nicht des Typ 5-Subtyp-Rezeptors ist mit der Behandlung von Prolaktin-sekretierenden Adenomen in Verbindung gebracht worden. Andere Indikationen, die mit der Aktivierung der Somatostatin-Subtypen in Verbindung stehen, sind die Inhibierung von Insulin und/oder Glucagon und insbesondere Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Insulin-Insensitivität, Syndrom X, Angiopathie, proliferative Retinopathie, Dawn-Phänomen und Nephropathie; die Inhibierung der Ausschüttung von Magensäure und insbesondere Magengeschwüre, enterokutane und pankreatikokutane Fisteln, Dumping-Syndrom, Wasserdurchfall, akute oder chronische Pankreatitis und Gastrointestinalhormon-sekretierende Tumoren; die Inhibierung der Angiogenese, die Behandlung von entzündlichen Störungen, wie beispielsweise Arthritis; chronische Allotransplantatabstoßung; Angioplastie; die Vermeidung von Transplantatgefäßblutung und gastrointestinalen Blutungen. Somatostatin-Agonisten können ferner für die Verringerung des Körpergewichts in einem Patienten verwendet werden. Demgemäß sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für die zuvor genannten Verfahren nützlich.
  • Demgemäß umfasst die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen gemeinsam mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch orale, parenterale (z.B. intramuskuläre, intraperitoneale, intravenöse oder subkutane Injektion oder durch ein Implantat), nasale, vaginale, rektale, sublinguale oder topische Verabreichungswege verabreicht werden, und sie können mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern formuliert sein, um Dosierungsformen bereitzustellen, die für den jeweiligen Verabreichungsweg geeignet sind.
  • Feste Dosierungsformen für die orale Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Puder und Granulat. In solchen festen Dosierungsformen ist der Wirkstoff mit mindestens einem inerten pharmazeutisch akzeptablen Träger, wie beispielsweise Sucrose, Laktose oder Stärke vermischt. Solche Dosierungsformen können gemäß üblicher Praxis zusätzliche Substanzen umfassen, bei denen es sich nicht um solche inerten Verdünnungsmittel handelt, z.B. Gleitmittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Puffermittel umfassen. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit Magensaft-resistenten Beschichtungen (enteric coatings) hergestellt werden.
  • Flüssige Dosierungsformen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, welche im Stand der Technik üblich sind, wie beispielsweise Wasser. Neben solchen inerten Verdünnungsmitteln können die Zusammensetzungen ferner Hilfsstoffe, wie beispielsweise Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel sowie Süßstoffe, Aromastoffe und Duftstoffe umfassen.
  • Erfindungsgemäße Zubereitungen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nichtwässrige Lösungsmittel oder Vehikel sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, wie beispielsweise Olivenöl oder Maisöl, Gelatine und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Ethyloleat. Solche Dosierungsformen können ferner. Hilfsstoffe, wie beispielsweise Konservierungsstoffe, Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Dispersionsmittel umfassen. Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtration mittels eines Bakterien zurückhaltenden Filters, durch Einbringung von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung der Zusammensetzungen oder durch Erhit zen der Zusammensetzungen. Sie können darüber hinaus in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die unmittelbar vor ihrer Verwendung in sterilem Wasser oder in einem anderen sterilen injizierbaren Medium gelöst werden können.
  • Zusammensetzungen für die rektale oder vaginale Verabreichungen sind vorzugsweise Zäpfchen, die neben dem Wirkstoff Hilfsstoffe, wie beispielsweise Kakaobutter oder ein Zäpfchenwachs umfassen können.
  • Zusammensetzungen für die nasale oder sublinguale Verabreichungen sind ebenfalls bevorzugt, mit Standardhilfsmitteln, die im Stand der Technik bekannt sind.
  • Ferner kann eine erfindungsgemäße Verbindung in einer Zusammensetzung mit retardierter Freisetzung (sustained release composition) verabreicht werden, wie es in den nachfolgenden Patenten beschrieben ist. US-Patent Nr. 5,672,659 lehrt Zusammensetzungen für die retardierte Freisetzung, die ein bioaktives Mittel und einen Polyester umfassen. US-Patent Nr. 5,595,760 lehrt Zusammensetzungen für die retardierte Freisetzung, die ein bioaktives Mittel in einer gelierbarer Form umfasst. US-Anmeldung Nr. 08/929,363 , die am 9. September 1997 eingereicht wurde, lehrt polymere Zusammensetzungen für die retardierte Freisetzung, die ein bioaktives Mittel und Chitosan umfassen. US-Anmeldung Nr. 08/740,778 , die am 1. November 1996 eingereicht wurde, lehrt Zusammensetzungen für die retardierte Freisetzung, die ein bioaktives Mittel und Cyclodextrin umfassen. US-Anmeldung Nr. 09/015,394 , die am 29. Januar 1998 eingereicht wurde, lehrt absorbierbare Zusammensetzungen für die retardierte Freisetzung mit einem bioaktiven Mittel. Die Lehren der oben genannten Patente und Anmeldungen sind vorliegend durch Verweis eingeschlossen.
  • Im Allgemeinen kann eine wirksame Dosis eines aktiven Bestandteils der erfindungsgemäßen Zusammensetzung variiert werden; es ist jedoch notwendig, dass die Menge des aktiven Bestandteils so gewählt ist, dass eine geeignete Dosierungsform erhalten wird. Die ausgewählte Dosierung hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Weg der Verabreichung und der Dauer der Behandlung ab, wobei diese Faktoren dem Fachmann bekannt sind. Üblicherweise werden Dosierungsbereiche von zwischen 0,0001 bis 100 mg/kg Körpergewicht täglich an Menschen und andere Tiere, z.B. Säugetiere, verabreicht.
  • Ein bevorzugter Dosierungsbereich ist 0,01 bis 10,0 mg/kg Körpergewicht/Tag, wobei dieser als Einzeldosis oder geteilt in mehrere Dosen verabreicht werden kann.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß der folgenden Assays auf ihre Fähigkeit untersucht werden, an einen Somatostatin-Subtyp-Rezeptor zu binden, und dies wurde untersucht.
  • Bindungsstudien mit humanem Somatostatin-Subtyp-Rezeptor:
  • Die Affinität einer Verbindung für die humanen Somatostatin-Subtyp-Rezeptoren 1 bis 5 (sst1, sst2, sst3, sst4 bzw. sst5) wird durch Messung der Inhibierung der [I125-Tyr11]SRIF-14-Bindung an CHO-K1-transfizierte Zellen bestimmt.
  • Das humane sst1-Rezeptorgen wurde als genomisches Fragment kloniert. Ein PstI-XmnI-Segment von 1,5 kb, das 100 bp aus der 5'–untranslatierten Region, 1,17 kb der gesamten kodierenden Region und 230 bp aus der 3'-untranslatierten Region umfasste, wurde durch Zusatz des BglII-Verbindungsmoleküls modifiziert. Das resultierende DNA-Fragment wurde in die BamHI-Schnittstelle eines pCMV-81 subkloniert, wobei das Säugetier-Expressionsplasmids erzeugt wurde (von Dr. Graeme Bell, Univ.
  • Chicago, zur Verfügung gestellt). Eine klonale Zelllinie, die den sst1-Rezeptor stabil exprimierte, wurde durch Transfektion in CHO-K1-Zellen (ATCC) unter Verwendung der Calciumphosphat-Co-Präzipitationsmethode (1) erhalten. Das Plasmid pRSV-neo (ATCC) wurde als selektiverer Marker eingeschlossen. Klonale Zelllinien wurden in RPMI 1640-Medien selektiviert, die 0,5 mg/ml G418 (Gibco) enthielten, ringkloniert und in Kultur expandiert.
  • Das humane sst2-Somatostatin-Rezeptorgen, das als genomisches BamHI-HindIII-DNA-Fragment von 1,7 kb isoliert und in den Plasmidvektor pGEM3Z (Promega) kloniert worden war, wurde freundlicherweise von Dr. G. Bell (Univ. Chicago) bereitgestellt. Der Säugetiervektor für die Zellexpression wird durch Einbringen des BamHI-HindII-Fragments von 1,7 kb in kompatible Restriktionsendonuklease-Schnittstellen des Plasmids pCMV5 konstruiert. Eine klonale Zelllinie wird durch Transfektion in CHO-K1-Zellen unter Verwendung der Calciumphosphat-Co-Präzipitationsmethode erhalten. Das Plasmid pRSV-neo wird als selektierbarer Marker eingeschlossen.
  • Das humane sst3 wurde als genomisches Fragment isoliert, und die vollständige kodierende Sequenz war in einem BamHI-HindIII-Fragment von 2,4 kb enthalten. Das Säugetierexpressionsplasmid pCMV-h3 wurde durch Einbringen eines NcoI-HindIII-Fragments von 2,0 kb in die EcoRI-Schnittstelle des pCMV-Vektors nach Modifikation der Enden und Zugabe von EcoRI-Verbindungsmolekülen konstruiert. Eine klonale Zelllinie, die den sst3-Rezeptor stabil exprimierte, wurde durch Transfektion in CHO-K1-zellen (ATCC) unter Verwendung der Calciumphosphat-Co-Präzipitationsmethode erhalten. Das Plasmid pRSV-neo (ATCC) wurde als selektierbarer Marker eingeschlossen. Die klonalen Zelllinien wurden in RPMI 1640-Medien selektiert, die 0,5 mg/ml G418 (Gibco) enthielten, ringkloniert und in Kultur expandiert.
  • Das Expressionsplasmid für den humanen sst4-Rezeptor, pCMV-HX wurde von Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago) bereitgestellt. Der Vektor enthält das genomische NheI-NheI-Fragment von 1,4 kb, welches für das humane sst4 kodiert, 456 bp der 5'-untranslatierten Region und 200 bp der 3'-untranslatierten Region, die in die XbaI/EcoRI-Schnittstellen von PCMV-HX kloniert sind. Eine klonale Zelllinie, die den sst4-Rezeptor stabil exprimierte, wurde durch Transfektion in CHO-K1-Zellen (ATCC) unter Verwendung der Calciumphosphat-Co-Präzipitationsmethode erhalten. Das Plasmid pRSV-neo (ATCC) wurde als selektierbarer Marker eingeschlossen. Klonale Zelllinien wurden in RPMI 1640-Medien selektiert, die 0,5 mg/ml G418 (Gibco) enthielten, ringkloniert und in Kultur expandiert.
  • Das humane sst4-Gen wurde durch PCR unter Verwendung eines λ-Klons als Matrize erhalten, und es wurde freundlicherweise von Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago) zur Verfügung gestellt. Das resultierende PCR-Fragment von 1,2 kb enthielt 21 Basenpaare der 5'-untranslatierten Region, die vollständige kodierende Region und 55 bp der 3'-untranslatierten Region. Der Klon wurde in die EcoRI-Schnittstelle des Plasmids pBSSK(+) eingebracht. Das Insert wurde als 1,2 kb-HindIII-XbaI-Fragment für die Subklonierung in den Säugetier-Expressionsvektor pCMV5 gewonnen. Eine klonale Zelllinie, die den sst5-Rezeptor stabil exprimierte, wurde durch Transfektion in CHO-K1-Zellen (ATCC) unter Verwendung der Calciumphosphat-Co-Präzipitationsmethode erhalten. Das Plasmid pRSV-neo (ATCC) wurde als selektierbarer Marker eingeschlossen. Klonale Zelllinien wurden in RPMI 1640-Medien selektiert, die 0,5 mg/ml G418 (Gibco) enthielten, ringkloniert und in Kultur expandiert. CHO-K1-Zellen, die eines der humanen sst-Rezeptoren stabil exprimierten, wurden in RPMI 1640 angezüchtet, das 10% fötales Kälberserum und 0,4 mg/ml Geneticin enthielt. Die Zellen wurden mit 0,5 mM EDTA gesammelt und bei 500 g für etwa 5 Minuten bei etwa 4°C zentrifugiert. Das Pellet wird in 50 mM Tris pH 7,4 resuspendiert und zweimal bei 500 g für etwa 5 Minuten bei etwa 4°C zentrifugiert. Die Zellen werden durch Beschallen lysiert und bei 39000 g für etwa 10 Minuten bei etwa 4°C zentrigufiert. Das Pellet wird in demselben Puffer resuspendiert und bei 50000 g für etwa 10 Minuten bei etwa 4°C zentrifugiert, und die Membranen im resultierenden Pellet werden bei –80°C gelagert.
  • Kompetitive Inhibierungssexperimente einer [125I-Tyr11]SRIF-14-Bindung werden in Zweifachansätzen in Polypropylenplatten mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Zellmembranen (10 μg Protein/Vertiefung) werden mit [125I-Tyr11]SRIF-14 (0,05 nM) für etwa 60 Minuten bei 37°C in 50 mM HEPES (pH 7,4), 0,2 BSA, 5 mM MgCl2, 200 KIU/ml Trasylol, 0,02 mg/ml Bacitracin und 0,02 mg/ml Phenylmethylsulfonylfluorid inkubiert.
  • Gebundenes [125I-Tyr11]SRIF-14 wird von freiem [125I-Tyr11]SRIF-14 durch sofortige Filtration durch GF/C-Glasfaserfilterplatten (Unifilter, Packard), die mit 0,1 Polyethylenimin (P.E.I.) getränkt sind, durchgeführt, wobei ein Filtermate 196 (Packard) Zellernter verwendet wird. Die Filter werden mit 50 mM HEPES bei etwa 0–4°C für etwa 4 Sekunden gewaschen und hinsichtlich einer Radioaktivität unter Verwendung des Packard Top Count gemessen.
  • Eine spezifische Bindung wird erhalten, indem man die nicht-spezifische Bindung (bestimmt in Gegenwart von 0,1 μM SRIF-14) von der Gesamtbindung subtrahiert. Die Bindungsdaten werden durch Computer-gestützte nichtlineare Regressionsanalyse (MDL) analysiert, und die Werte für die Inhibitionskonstante (Ki) werden bestimmt.
  • Die Bestimmung ob eine erfindungsgemäße Verbindung ein Agonist oder ein Antagonist ist, wird durch folgenden Assay bestimmt.
  • Funktioneller Assay: Inhibierung der intrazellulären Produktion von cAMP
  • CHO-K1-Zellen, die humane Somatostatin (SRIF-14)-Subtypen-Rezeptoren exprimieren, werden in Gewebekulturplatten mit 24 Vertiefungen in RPMI 1640 Medien mit 10% FCS und 0,4 mg/ml Geneticin ausgesät. Das Medium wird am Tag vor dem Experiment ausgewechselt.
  • Die Zellen werden bei 105 Zellen/Vertiefung zweimal mit 0,5 ml frischem RPMI mit 0,2% BSA, supplementiert mit 0,5 mM (1) 3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX), gewaschen und für etwa 5 Minuten bei etwa 37°C inkubiert.
    • • Die Produktion von cyclischen AMP wird durch Zugabe von 1 mM Forskolin (FSK) für etwa 15–30 Minuten bei etwa 37°C stimuliert.
    • • Die agonistische Wirkung einer Verbindung wird durch gleichzeitige Zugabe von FSK (1 μM), SRIF-14 (10–12 M bis 10–5 M) und einer Testverbindung (10–10 M bis 10–5 M) gemessen.
    • • Die antagonistische Wirkung einer Verbindung wird durch gleichzeitige Zugabe von FSK (1 μM), SRIF-14 (1 bis 10 nM) und einer Testverbindung (10–10 M bis 10–5 M) gemessen.
  • Das Reaktionsmedium wird entfernt, und 200 ml 0,1 N HCl werden zugegeben. cAMP wird unter Verwendung der Radioimmunzählmethode (Kit FlashPlate SMP001A, New England Nuclear) gemessen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gemäß der nachfolgenden Methoden und Beispiele synthetisiert.
  • SYNTHESE VON BROMKETONEN:
  • Allgemeine Vorgehensweise: Zwei verschiedene Verfahren können angewendet werden: man beginnt entweder von einer Carboxylsäure oder von einem Arylketon.
    • Erstes Verfahren: Ausgehend von einer Carboxylsäure (Macholan, L; Skursky. L, Chem listy, 1955, 49, 1385–1388. Bestman, H. J., Seng, F., Chem. Ber., 1963, 96, 465–469).
  • Figure 00230001
  • Eine Carboxylsäure wird zunächst unter Verwendung von Oxalylchlorid oder Thionylchlorid in ein Acylchlorid umgewandelt, oder sie wird als gemischtes Anhydrid mit einem Alkylchlorformiat (Isobutylchlorformiat) (Krantz, A., Copp. L. J., Biochemistry, 1991, 30, 4678–4687) oder mit einem Ethylchlorformiat (Podlech, J., Seebach, D., Liebigs Ann., 1995, 1217–1228)) in Gegenwart einer Base (Triethylamin oder N-Methylmorpholin) aktiviert.
  • Die aktivierte Carboxylgruppe wird dann unter Verwendung von ätherischem (ethereal) Diazomethan oder Trimethylsilyldiazomethan in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, in ein Diazoketon umgewandelt (Aoyama, T., Shiori. T., Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 3249–3255).
  • Die Bromierung wird anschließend unter Verwendung eines bromierenden Mittels, wie beispielsweise HBr in Essigsäure, Bromwasserstoffsäure in Wasser oder in Diethylether, durchgeführt.
  • Zubereitung 1
  • 1-Brom-3-(4-chlor-phenoxy)-3-methyl-butan-2-on:
    Figure 00240001
  • Zu einer Lösung von Chlor-4-phenoxy-2-isobuttersäure (2,15 g, 10 mmol) in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei etwa 0°C Oxalylchlorid (5,5 ml, 11 mM einer 2 M-Lösung in Dichlormethan) und DMF (2 Tropfen, katalytische Menge) über ein Septum unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde gerührt, und es wurde ihr erlaubt, sich über einen Zeitraum von etwa 3 Stunden auf Raumtemperatur zu erwärmen. Eine Konzentrierung unter verringertem Druck führte zum ungereinigten Säurechlorid, welches direkt ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
  • Das Acylchlorid wurde tropfenweise bei etwa 0°C zu einer Lösung von TMSCHN2 (11 ml, 22 mmol) in THF-Acetonitril (1:1, 10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei etwa 25°C für 1 Stunde gerührt und anschließend in vacuo verdampft.
  • Eine Lösung des Diazoketons in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise über etwa 10 Minuten zu einer stark gerührten Mischung aus konzentrierter Bromwasserstoffsäure (5 ml) in Dichlormethan (20 ml) gegeben. Es bildete sich Stickstoff und eine leichte Temperaturerhöhung trat auf. Nach Rühren für etwa weitere 10 Minuten wurde die Mischung verdünnt und die organi sche Schicht wurde mit Wasser (3 × 20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Eine Flash-Chromatographie des Restes, der mit AcOEt/Heptan (1:4) eluierte, führte zum gewünschten Produkt mit einer Ausbeute von 79% (2,3 g). 1H-NMR in CDCl3 (100 MHz) δ: 7,05 (m, 4H, arom. H), 4,41 (s, 2H, CH2), 1,53 (s, 6H, 2CH3).
  • Zubereitungen 2 bis 6
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog zu der bei Zubereitung 1 beschriebenen Vorgehensweise hergestellt:
    Figure 00250001
    • * Verbindungen sind bereits in der Literatur beschrieben.
    • Zweites Verfahren: Ausgehend von einem Methylketon
      Figure 00260001
  • Ein Methylketon wird unter Verwendung verschiedener Bromierungsmittel zu einem Bromketon umgewandelt:
    • – CuBr2 (King, L. C., Ostrum, G. K., J. Org. Chem., 1964, 29, 3459–3461), das in AcOEt oder Dioxan erhitzt wird.
    • – N-Bromsuccinimid in CCl4.
    • – Brom in Eisessig oder Schwefelsäure.
    • – Phenyltrimethyl-Ammoniumtribromid (Sanchez, J. P., Parcell, R. P., J. Heterocyclic Chem., 1988, 25, 469–474) bei 20 bis 80°C in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise THF.
    • – Verwendung eines Polymer-gestützten Bromierungsmittels, wie beispielsweise Perbromid auf Amberlyst A-26, Poly(vinylpyridinium-hydrobromid-perbromid)-Harz (Frechet, J. M. J., Farrall, M. J., J. Macromol. Sci. Chem., 1977, 507–514) in erotischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Methanol bei etwa 20 bis 35°C für etwa 2 bis 100 Stunden.
  • Zubereitung 7
  • 1-Brom-2-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-ethanon:
    Figure 00260002
  • Zu einer Lösung von 3,4,5-Trimethoxyacetophenon (2,1 g, 10 mmol) in Methanol (30 ml) wurde Pyridinhydrobromidperbromid-Polymer (1,4 eq) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für etwa 2 Stunden geschüttelt, und die Reaktion wurde durch Filtration gestoppt. Das Polymer wurde mit Methanol gewaschen und das Filtrat wurde in vacuo verdampft. Das Produkt wurde anschließend durch Flash-Chromatographie (AcOEt/Heptan, 1:4) gereinigt, was zu 1,5 g (53%) eines weißen Feststoffs führte. 1H-NMR in CDCl3 (100 MHz) δ: 7,2 (s, 2H, H arom.), 4,4 (s, 2H, CH2), 3,9 (m, 9H, 3OCH3).
  • Zubereitungen 8 bis 17
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog zu der für Herstellung 7 beschriebenen Vorgehensweise hergestellt:
    Figure 00280001
    • * Verbindung bereits in der Literatur beschrieben.
  • SYNTHESE VON IMIDAZOLYL-VERBINDUNGEN:
  • Allgemeine Vorgehensweise: Eine Aminosäure wird unter Verwendung von Cäsumcarbonat in einem polaren Lösungsmittel wie beispielsweise DMF/H2O (1:1) oder EtOH/H2O (1:1) in ihr Cäsiumsalz umgewandelt. Ein Ester wird anschließend unter Verwendung eines geeigneten Bromketons in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise trockenem DMF, erhalten. Das gebildete Cäsiumbromid wird abfiltriert, und es wird Ammoniumacetat in einem aprotischen Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt, wie beispielsweise Xylol oder Toluol, oder in einem erotischen sauren Lösungsmittel, wie beispielsweise Essigsäure, zugegeben. Die Mischung wird unter Verwendung einer Dean-Stark-Trap für etwa 0,5 bis 10 Stunden zurückgeführt. Im nachfolgend aufgeführten Schema ist PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise ein Carbamat, wie beispielsweise t-Boc oder Benzylcarbamat.
  • Figure 00290001
  • SYNTHESE VON AMIDEN AUS IMIDAZOLYL-INTERMEDIATEN
  • Figure 00290002
  • Allgemeine Vorgehensweise: Carboxylsäuren werden über Nacht bei Raumtemperatur mit Carbonyldiimidazol in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, THF oder THF/DMF aktiviert, bevor ein wie oben gezeigtes Aminoausgangsmaterial zugegeben wird, gefolgt von weiteren 12 bis 15 Stunden Rühren. Das überschüssige acylierende Mittel wird mit aminomethyliertem Harz für etwa 12 bis 15 Stunden abgefangen und anschließend auf Silicagelpads mit Dichlormethan oder Ethylacetat als Eluent gereinigt.
  • Für geschützte basische Derivate (R3 = (CH2)4NHBoc und/oder X2, das eine NHBoc-Gruppe enthält) wurden die korrespondierenden, vom Schutz befreiten Verbindungen nach Behandlung unter sauren Bedingungen (DCM/TFA 10%) zur Entfernung der Boc-Gruppe erhalten.
  • SYNTHESE VON HARNSTOFFEN UND THIOHARNSTOFFEN AUS IMIDAZOLYL-INTERMEDIATEN
  • Aus Isocyanaten und Isothiocyanaten:
    Figure 00300001
  • Allgemeine Vorgehensweise: Isocyanate und Isothiocyanate werden über Nacht bei Raumtemperatur mit einem Imidazolyl-Intermediat in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform oder Chloroform/DMF, geschüttelt. Die Reaktion wird durch Zugabe von aminomethyliertem Harz für etwa 12 bis 15 Stunden abgestoppt, und es wird eine Aufreinigung auf Silicagelpads mit Ethylacetat als Eluent durchgeführt.
  • Für geschützte basische Derivate (R3 = (CH2)4NHBoc) wurden die korrespondierenden, vom Schutz befreiten Verbindungen nach Behandlung unter sauren Bedingungen (DCM/TFA 10%) zur Entfernung der Boc-Gruppe erhalten.
  • Aus Carbamat-Intermediaten und primären und sekundären Aminen:
    • Allgemeine Vorgehensweise: Die Herstellung von Carbamat-Intermediaten wird in der Literatur (Takeda, K. et al., Tetrahedron Letters 1983, 24, 4569–4572; Nimura, N. et al., Anal. Chem. 1986, 58, 2372–2375) ausgehend von Aminoderivaten und N,N'-Disuccinimidylcarbonat in Acetonitril bei Raumtemperatur beschrieben.
  • Figure 00310001
  • SYNTHESE VON SEKUNDÄREN AMINEN DURCH REDUKTIVE AMINIERUNGEN VON IMIDAZOLYL-INTERMEDIATEN
    • (Kaldor, S. W.; Siegel, M. G.; Fritz, J. E.; Dressman, B. A.; Hahn, P. J. Tetrahedron Letters 1996, 37, 7193–7196).
  • Figure 00320001
  • Allgemeine Vorgehensweise: Kondensation von Aldehyden mit einem Imidazolyl-Intermediat in einem erotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, führt zu Iminen, die in Gegenwart. von AMBERLIT® IRA-400 Borhydrid reduziert werden. Die wässrige Masse wird anschließend über Nacht geschüttelt, und das überschüssige Aminointermediat wird durch Zugabe von Dichlormethan und Aldehyd-Wang-Harz abgefangen. Nach weiterem Rühren über Nacht wird die Mischung gefiltert, verdampft und auf Silicagelpads mit Ethylacetat als Eluent gereinigt.
  • Für geschützte basische Derivate (R3 = (CH2)4NHBoc) wurden die korrespondierenden, vom Schutz befreiten Verbindungen nach Behandlung unter sauren Bedingungen (DCM/TFA 10%) zur Entfernung der Boc-Gruppe erhalten.
  • SYNTHESE VON AMIDINEN DURCH KONDENSATION EINES IMIDAZOLYLS MIT THIOIMIDATEN
  • Figure 00320002
  • Eine Reihe von Thioimidaten wurden zuvor durch Kondensation von Thioamiden und Iodmethan in Aceton bei Raumtemperatur synthetisiert. Das Präzipitat wurde gesammelt und mit Aceton gespült. Auf diese Weise gebildete Thioimidate wurden ohne weitere Aufreinigung verwendet.
  • Allgemeine Vorgehensweise: Thioimidate werden über Nacht bei Raumtemperatur mit einem Aminointermediat in 2-Propanol oder 2-Propanol/DMF vor Zugabe von Tetrahydrofuran und aminomethyliertem Harz gerührt. Ein weiteres Rühren über Nacht gefolgt von Filtration und Waschen mit Ethylacetat führt nach Verdampfen in vacuo zu einem Iodwasserstoff-Amidin.
  • Für geschützte basische Derivate (R3 = (CH2)4NHBoc wurden die korrespondierenden, vom Schutz befreiten Verbindungen nach Behandlung unter sauren Bedingungen (DCM/TFA 10%) zur Entfernung der Boc-Gruppe erhalten.
  • SYNTHESE VON AMIDINEN DURCH KONDENSATION EINES ANILINS MIT THIOIMIDATEN
  • Figure 00330001
  • N-ALKYLIERUNG VON IMIDAZOL-DERIVATEN
  • Figure 00340001
  • Allgemeine Vorgehensweise: Eine Lösung eines Imidazol-Intermediats, eines alkylierenden Mittels, wie beispielsweise α-Bromketon, eines α-Bromesters, eines Aryl- oder Alkylbromids oder eines Sulfonylchlorids wird in Gegenwart einer organischen oder nicht-organischen Base, die auf einem Harz aufgebracht sein kann oder nicht, wie beispielsweise auf einem Polystyrolharz, in einem aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise THF, CH3CN, DMF bei 20 bis 80°C für 2–48 Stunden erhitzt. Die resultierende, N-alkylierte Verbindung kann entweder durch wässrige Aufarbeitung gefolgt von Flash-Chromatographie auf Silicagel oder durch Zugabe eines Nukleophils, das auf einem Polymer vorliegt (um den Überschuss des Elektrophils abzufangen), wie beispielsweise Aminomethyl- oder Thiomethyl-Polystyrolharz, zur Reaktionsmischung isoliert werden, gefolgt von Filtration und anschließender schneller Aufreinigung des resultierenden Restes auf einem Silicagelpad (unter Verwendung einer Alltech-Silicakartusche und des Alltech-Sammlers).
  • IMIDAZO-PYRAZINE
  • Figure 00350001
  • Allgemeine Vorgehensweise: Intermediat (a) wird mit einer sauren Lösung behandelt, vorzugsweise TFA in DCM, bei etwa 20–30°C, etwa 1 bis 4 Stunden. Die Mischung wird anschließend unter verringertem Druck aufkonzentriert, wobei ein Dihydroimidazo-Pyrazin gebildet wird.
  • IMIDAZO-PYRAZINE
  • Figure 00350002
  • Allgemeine Vorgehensweise: Intermediat (b) wird mit einer sauren Lösung behandelt, vorzugsweise TFA in DCM bei etwa 20–30°C, für 1 bis 4 Stunden. Die Mischung wird anschließend unter verringertem Druck aufkonzentriert, was zu Verbindung (c) führt, die zu dem entsprechenden vollständig aromatisierten Imidazopyrazin oxidiert wird, entweder indem sie für 5 Stunden bis 3 Tage bei etwa 20°C in Lösung in Methanol oder DMSO gehalten wird, oder durch Verwendung eines oxidativen Mittels, wie beispielsweise Mangandioxid in einem erotischen oder aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise MeOH, Toluol oder Chloroform, bei 20–70°C für 2 bis 10 Stunden, oder Chromsäure, die auf einem Harz vorliegt (oder nicht), in einem erotischen Lösungsmittel wie Methanol bei 40–70°C für 3 bis 15 Stunden.
  • TETRAHYDRO-IMIDAZO-PYRAZINE
  • Figure 00360001
  • Allgemeine Vorgehensweise: Intermediat (d) wird mit einer sauren Lösung, vorzugsweise TFA in DCM, bei 20–30°C für 1 bis 4 Stunden behandelt. Diese Mischung wird anschließend unter verringertem Druck aufkonzentriert, wobei das intermediäre Dihydro-Imidazopyrazin (e) erhalten wird. Die Reduktion von (e) zum entsprechenden Tetrahydro-Imidazopyrazin wird durch katalytische Hydrierung oder durch Verwendung eines beliebigen Reduktionsmittels, wie beispielsweise NaBH4 (das auf einem Harz vorliegen kann), NaBH(OAc)3, NaBH3CN, in einem erotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise MeOH bei einem pH-Wert, der durch Zugabe von Essigsäure oder TFA im schwachsauren Bereich gehalten wird (etwa pH 5).
  • N-SUBSTITUIERTE TETRAHYDRO-IMIDAZO-PYRAZINE
  • Figure 00370001
  • Allgemeine Vorgehensweise: Eine Verbindung der Formel (f) kann mit Isocyanaten, Isothiocyanaten, N-Succinimidylcarbamaten, Acylchloriden oder aktivierten Carboxylsäuren in einem aprotischen Lösungsmittel behandelt bei 20–70°C für 2 bis 18 Stunden reagieren. Das resultierende Derivat kann durch Verdampfen der Mischung gefolgt von Flash-Chromatographie auf Silicagel oder durch Zugabe eines Nukleophils, das auf einem Polymer vorliegt, wie beispielsweise Aminomethyl- oder Thiomethylpolystyrolharz, zu der Mischung gefolgt von einer Filtration isoliert werden.
  • Beispiel 13777: N-{1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methylhexyl)-N-cyclohexylamin
  • 13777.1) 2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-6-methylheptansäure
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (13,2 ml; 0,094 mol) in 130 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde bis auf etwa –40°C abgekühlt. n-Butyllithium (37 ml einer 2,5 M-Lösung in Hexan; 0,094 mol) wurde tropfenweise zugefügt. Es wurde gewartet, bis die Temperatur etwa 0°C erreichte. Bei dieser Temperatur wurde Boc-Glycin (5 g; 0,028 mol) gelöst in 30 ml THF in die Mischung eingebracht. Nach 10 Minuten bei dieser Temperatur wur de 1-Brom-4-methylpentan (7,9 ml; 0,056 mol) gelöst in 20 ml THF schnell zugefügt. Anschließend wurde gewartet, bis die Temperatur 23°C erreichte, und die Mischung wurde für etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur geschüttelt. Nach der Hydrolyse mit 100 ml Wasser und einer Ansäuerung mit 150 ml einer gesättigten Kaliumhydrogensulfatlösung wurde die erhaltene Mischung zweimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 100 ml Wasser gefolgt von 100 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen auf Magnesiumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rest mit einer Silicasäule (Eluent: Ethylacetat-Heptan/6-4) gereinigt, wobei ein weißes Pulver mit einer Ausbeute von 50% erhalten wurde. MH+ = 260.3.
  • 13777.2) tert-Butyl-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methylhexylcarbamat
  • Eine Mischung aus 2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-6-methylheptansäure (3,5 g; 0,0135 mol) und Cäsiumcarbonat (4,89 g; 0,015 mol) in 100 ml Ethanol wurde bei etwa 23°C für etwa 1 Stunde geschüttelt. Das Ethanol wurde durch Verdampfen unter verringertem Druck in einem Rotationsverdampfer beseitigt. Die erhaltene Mischung wurde in 100 ml Dimethylformamid gelöst, und es wurde anschließend 3-Bromphenacylbromid (3,75 g; 0,0135 mol) zugefügt. Nach etwa 16 Stunden Schütteln wurde die Lösung unter verringertem Druck verdampft. Die erhaltene Mischung wurde in Ethylacetat aufgenommen, und das Cäsiumbromid wurde anschließend abgefiltert. Das Ethylacetat des Filtrats wurde verdampft, und das Reaktionsöl wurde in einer Mischung aus Xylol (100 ml) und Ammoniumacetat (46,2 g; 0,6 mol) aufgenommen. Die Mischung wurde anschließend für den Reflux für etwa 1,5 Stunden erhitzt, und (nach Abkühlen) wurde eine Mischung aus Eiswasser und Ethylacetat in das Reaktionsmedium geschüttet. Nach der Phasentrennung wurde die organische Phase mit einer Natrium-gesättigten Bicarbonatlösung ge waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter Vakuum verdampft. Der erhaltene Feststoff wurde gefiltert und anschließend mit Ether gewaschen, wobei ein weißes Pulver (Ausbeute von 63%) erhalten wurde. Schmelzpunkt: 134–136°C. MH+ = 436.2.
  • 13777.3) 1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methyl-1-hexanamin
  • tert-Butyl-1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methylhexylcarbamat (erhalten in Stufe 13777.2; 3,5 g; 0,008 mol) wurde in 120 ml einer gesättigten Ethylacetatlösung in Salzsäure für etwa 2,5 Stunden bei einer Temperatur von etwa 55°C geschüttelt. Der erhaltene Feststoff wurde gefiltert und mit Ether gewaschen. Ein weißes Pulver wurde mit einer Ausbeute von 97 erhalten. Schmelzpunkt: 200–202°C. MH+ = 336.2.
  • 13777.4) N-{1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methylhexyl)-N-cyclohexylamin
  • Eine Mischung, die 1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methyl-1-hexanamin (erhalten in Stufe 13777.3; 0,8 g; 0,0019 mol), Triethylamin (0,4 ml; 0,003 mol) und Cyclohexanon (0,32 ml; 0,0023 mol) in 10 ml Methanol enthielt, wurde für etwa 30 Minuten bei etwa 23°C geschüttelt. Natriumtriacetoxyborhydrid (630 mg; 0,003 mol) wurde anschließend zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für etwa 16 Stunden geschüttelt und anschließend in Wasser geschüttet. Nach einer Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Phase mit eine gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der verbleibende Rest wurde über eine Silicasäule gereinigt (Eluent: Mischung CH2Cl2-MeOH/95-05). Ein weißes Pulver wurde mit einer Ausbeutet von 38 erhalten. Schmelzpunkt: 236–238°C. MH+ = 418.2.
  • Beispiel 13778: N-{1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl)cyclohexanamin
  • 13778.1) tert-Butyl-1-(4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylcarbamat
  • Diese Verbindung wurde nach einem Protokoll erhalten, das analog zu dem von Stufe 13777.2 aus Beispiel 13777 ist, wobei 2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)octansäure (6,2 g; 0,024 mol) anstelle von 2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-6-methylheptansäure, und 2-Brom-4-fluoracetophenon (5,2 g; 0,024 mol) anstelle von 3-Bromphenacylbromid verwendet wurde. Ein weißes Pulver wurde erhalten (Ausbeute: 58%), das ausreichend sauber war, um in der nachfolgenden Stufe verwendet zu werden.
  • 13778.2) 1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
  • Diese Verbindung wurde nach einem Protokoll erhalten, das analog zu dem von Stufe 13777.3 von Beispiel 13777 ist, wobei tert-Butyl-1-(4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylcarbamat (5,2 g; 0,014 mol) als Ausgangsverbindung verwendet wurde. Nach Aufreinigung über eine Silicasäule (Eluent: CH2Cl2-MeOH-NH4OH/89-10-1) wurde ein graues Pulver (Ausbeute von 72%) erhalten. Schmelzpunkt: 148–150°C. MH+ = 276.2.
  • 13778.3) N-(1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl}cyclohexanamin
  • Diese Verbindung wurde nach einem Protokoll erhalten, das analog zu dem von Stufe 13777.4 von Beispiel 13777 war, wobei 1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin (0,5 g; 0,0014 mol) als Ausgangsamin und Cyclohexanon (0,17 ml; 0,0014 mol) als Ausgangsketon verwendet wurde. Ein weites Pul ver wurde mit einer Ausbeute von 15 erhalten. Schmelzpunkt: 190–192°C. MH+ = 358.2.
  • Beispiel 13780: (R,S)-N-Benzyl-1-(1-benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
  • (R,S)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptylamin (1 g; 0,003 mol; hergestellt nach experimentellen Bedingungen, die analog zu denen in den vorhergehenden Beispielen sind, wobei geeignete Ausgangsverbindungen und Reaktionsprodukte verwendet wurden) wurde in 20 l Dimethylformamid verdünnt. Kaliumcarbonat (2,2 g; 0,016 mol) wurde bei etwa 23°C zugegeben, und anschließend wurde Benzylbromid (1,2 ml; 0,010 mol) verhältnismäßig langsam zugesetzt, d.h. tröpfchenweise. Die Mischung wurde etwa 72 Stunden bei etwa 23°C geschüttelt, bevor sie in Eiswasser geschüttet wurde. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten Lösung Natriumchlorid gewaschen. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat wurden die Lösungsmittel unter Verwendung eines Rotationsverdampfers aufkonzentriert. Nach Reinigung über eine Silicasäule (Eluent: Ethylacetat-Heptan/10-90) wurde ein weißes Pulver erhalten (Ausbeute von 31%). Freie Base. Schmelzpunkt: 94–96°C. MH+ = 438.3.
  • Beispiel 13781: N-Benzyl-N-((4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methyl)-1-hexanamin
  • N-Benzyl(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methanamin (1 g; 0,0024 mol; hergestellt nach experimentellen Bedingungen, die analog zu denen in den vorhergehenden Beispielen sind, wobei geeignete Ausgangsverbindungen und Reaktionsprodukte verwendet wurden) wurde in 15 ml Dimethylformamid verdünnt. Kaliumcarbonat (1 g; 0,0073 mol) wurde bei etwa 23°C zugesetzt, und anschließend wurde Hexanbromid (0,34 ml; 0,0024 mol) verhältnismäßig langsam zugegeben. Die Reaktions mischung wurde für 3 Stunden auf eine Temperatur im Bereich von etwa 70°C gebracht, bevor sie in Eiswasser geschüttet wurde. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurden die Lösungsmittel unter Verwendung eines Rotationsverdampfers aufkonzentriert. Nach der Reinigung über eine Silicasäule (Eluent: Ethylacetat-Heptan/7-3) wurde ein leicht gelber Feststoff in Form einer klebrigen Substanz erhalten (Ausbeute von 13%). Freie Base. Schmelzpunkt: 120–122°C. MH+ = 424.3.
  • Beispiel 13782: N-Benzyl(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-N-methylmethanamin
  • (4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-N-methylmethanamin (1 g; 0,003 mol; hergestellt nach den experimentellen Bedingungen, die analog zu denen in den vorhergehenden Beispielen sind, wobei geeignete Ausgangsverbindungen und Reaktionsprodukte verwendet wurden) wurde in 20 ml Dimethylformamid verdünnt. Kaliumcarbonat (1,23 g; 0,009 mol) wurde bei etwa 23°C zugesetzt, und anschließend wurde Benzylbromid (0,34 ml; 0,003 mol) verhältnismäßig langsam zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur für etwa 48 Stunden geschüttelt und anschließend in Eiswasser geschüttet. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurden die Lösungsmittel unter Verwendung eins Rotationsverdampfers aufkonzentriert. Nach Reinigung über eine Silicasäule (Eluent: Ethylacetat-Heptan/8-2) wurde ein weißer Feststoff in Form einer klebrigen Substanz erhalten (Ausbeute von 16%). Freie Base. Schmelzpunkt: 106–108°C. MH+ = 354.2.
  • Beispiel 13783: (R,S)-N,N-Dihexyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
  • (R,S)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin (1 g; 0,003 mol; hergestellt nach experimentellen Bedingungen, die analog zu denen in den vorhergehenden Beispielen sind, wobei geeignete Ausgangsverbindungen und Reaktionsprodukte verwendet wurden) wurde in 10 ml Methanol verdünnt. Triethylamin (0,9 ml; 0,006 mol) wurde tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde für etwa 30 Minuten bei etwa 23°C geschüttelt. Hexanal (0,45 ml; 0,0036 mol) wurde anschließend zugegeben, und die Mischung wurde für etwa 1 Stunde bei etwa 23°C geschüttelt. Natriumtriacetoxyborhydrid (1,3 g; 0,006 mol) wurde schließlich zugegeben. Nach etwa 2 Stunden Schütteln bei etwa 23°C wurde Wasser zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, bevor die Lösungsmittel verdampft wurden. Nach Reinigung über eine Silicasäule (Eluent: Ethylacetat-Heptan/6-4) wurde ein kastanienfarbener Feststoff in der Form einer klebrigen Substanz erhalten (Ausbeute von 3%). Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt). MH+ = 426.4.
  • Acetat-Heptan/7-3), eine leicht beiger Feststoff wurde in Form einer klebrigen Substanz erhalten (Ausbeute von 4%). Freie Base. Schmelzpunkt: 110–112°C. MH+ = 407.3.
  • Beispiel 13786: (1-Benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-N,N-dimethylmethanamin
  • (1-Benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin (0,6 g; 0,0018 mol; hergestellt nach experimentellen Bedingungen, die analog zu denen in den vorhergehenden Beispielen sind, wobei geeignete Ausgangsverbindungen und Reaktionsprodukte verwendet wurden) wurde in 15 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Triethylamin (1,12 ml; 0,008 mol) und anschließend Methyl-4-Toluolsulfonat (0,75 g; 0,004 mol) wurden tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde etwa 48 Stunden bei etwa 23°C geschüttelt und anschließend in Eiswasser geschüttet. Nach einer Extraktion mit Ether und Phasentrennung wurde die organische Phase mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers aufkonzentriert. Nach Aufreinigung über eine Silicasäule (Eluent: Ethylacetat-Heptan/7-3 gefolgt von CH2Cl2-MeOH/95-5) wurde ein weißer Feststoff erhalten (Ausbeute von 44%). Freie Base. Schmelzpunkt: 78–80°C. MH+ = 292.2.
  • Die folgenden Beispiele wurden gemäß den in den Beispielen 13777 bis 13786 beschriebenen Vorgehensweisen sowie gemäß den allgemeinen Vorgehensweise, die im Rahmen der Anmeldung dargelegt werden, durchgeführt.
  • Beispiel 13788: (4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 228–230°C.
  • Beispiel 13790: tert-Butyl(R,S)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptylcarbamat
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 102–104°C.
  • Beispiel 13791: (4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 279–280°C.
  • Beispiel 13792: (1S)-3-Methyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 150–152°C.
  • Beispiel 13795: (R,S)-4-(2-{1-((tert-Butoxycarbonyl)amino)pentyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 172–176°C.
  • Beispiel 13796: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-pentanamin
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 201–203°C.
  • Beispiel 13798: tert-Butyl(R,S)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)hexylcarbamat
    • Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
  • Beispiel 13799: (R,S)-N-Hexyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
  • Freie Base. Schmelzpunkt: 140–142°C.
  • Beispiel 13800: (R,S)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)hexylamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 146–148°C.
  • Beispiel 13801: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: beginnend bei 115°C.
  • Beispiel 13802: (R,S)-N-(2,6-Dichlorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
  • Beispiel 13803: (R,S)-N-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
  • Beispiel 13804: (R,S)-1-(4-(3-Methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylamin
  • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 110–112°C.
  • Beispiel 13805: (R,S)-N-(2-Chlorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
  • Beispiel 13806: (R,S)-N-(2-Fluorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
  • Beispiel 13807: (R,S)-N-Butyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
  • Beispiel 13808: (R,S)-N-Isopentyl-N-(1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)amin
    • Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
  • Beispiel 13809: (R,S)-1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-N-hexyl-1-heptanamin
    • Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
  • Beispiel 13810: (R,S)-N-Pentyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 118–120°C.
  • Beispiel 13811: (R,S)-N-(1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)cyclohexanamin
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 68–70°C.
  • Beispiel 13812: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3,4-dichlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 192–194°C.
  • Beispiel 13813: Butyl(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methylcarbamat
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 130–132°C.
  • Beispiel 13814: (R,S)-N-(1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)cyclopentanamin
    • Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
  • Beispiel 13815: (R,S)-N-{1-(4-(2-Chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl}-cyclohexanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 155–157°C.
  • Beispiel 13816: (R,S)-N-{1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl}-cyclobutanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 144–146°C.
  • Beispiel 13828: tert-Butyl(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methylcarbamat
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 170–172°C.
  • Beispiel 13829: tert-Butyl(1-benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methylcarbamat
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 140–142°C.
  • Beispiel 13832: (1-Benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 248–250°C.
  • Beispiel 13835: N-Benzyl(1-benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 60–62°C.
  • Beispiel 13839: tert-Butyl(1R)-3-methyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)butylcarbamt
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 88–90°C.
  • Beispiel 13840: (1R)-N-Benzyl-3-methyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 134–135°C.
  • Beispiel 13847: 4-(2-{((tert-Butoxycarbonyl)amino)methyl}-1Himidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 100–102°C.
  • Beispiel 13848: N-Benzyl(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin
    • Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
  • Beispiel 13849: 4-(1-Benzyl-2-{((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 167–169°C.
  • Beispiel 13850: (4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 240–242°C.
  • Beispiel 13851: (R,S)1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptylamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 131–134°C.
  • Beispiel 13852: (1-Benzyl-4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 170–174°C.
  • Beispiel 13853: (R,S)N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 160–162°C.
  • Beispiel 13854: 4-(2-{((tert-Butoxycarbonyl)amino)methyl}-1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 208–210°C.
  • Beispiel 13856: 4-(2-{((tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino)methyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 72–74°C.
  • Beispiel 13858: tert-Butylmethyl((5-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-methyl)carbamat
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 70–72°C.
  • Beispiel 13859: (4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-N-methylmethanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 218–220°C.
  • Beispiel 13860: N-Methyl-(5-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 218–220°C.
  • Beispiel 13861: 4-(2-{(Benzyl(tert-butoxycarbonyl)amino)methyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 130–132°C.
  • Beispiel 13863: N-Benzyl(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: > 250°C.
  • Beispiel 13864: (1R)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-3-phenyl-1-propanamin
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 210–213°C.
  • Beispiel 13865: tert-Butyl(R,S)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)pentylcarbamat
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 126°C.
  • Beispiel 13866: (R,S)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-pentanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 197–200°C.
  • Beispiel 13867: (R,S)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)pentylamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 178–180°C.
  • Beispiel 13868: tert-Butyl(R,S)-1-(4-(4-methylphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-heptylcarbamat
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 77–80°C.
  • Beispiel 13869: tert-Butyl(R,S)-1-(4-(2-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-heptylcarbamat
    • Freie Base. Schmelzpunkt 64–65°C.
  • Beispiel 13870: (R,S)-1-(4-(4-Methylphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 157–160°C.
  • Beispiel 13871: (R,S)-1-(4-(2-Methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 238–240°C.
  • Beispiel 13872: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-pentanamin
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 200–202°C.
  • Beispiel 13873: tert-Butyl(R,S)-1-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-heptylcarbamat
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 125–127°C.
  • Beispiel 13874: (R,S)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 182–184°C.
  • Beispiel 13875: tert-Butyl(R,S)-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-heptylcarbamat
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 141–143°C.
  • Beispiel 13876: (R,S)-1-(4-(4-Methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylamin
  • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 231–232°C.
  • Beispiel 13877: (R,S)-1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 230–231°C.
  • Beispiel 13878: (R,S)-4-(2-{1-((tert-Butoxycarbonyl)amino)heptyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl
    • Freie Base. Schmelzpunkt 142–144°C.
  • Beispiel 13879: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Acetat. Schmelzpunkt: 115–116°C.
  • Beispiel 13880: 4-(2-{(1S)-1-((tert-Butoxycarbonyl)amino)propyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl
    • Freie Base. Schmelzpunkt 138–140°C.
  • Beispiel 13881: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 100–102°C.
  • Beispiel 13882: (1S)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-propanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: > 250°C.
  • Beispiel 13883: (1S)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-propanamin
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 220–222°C.
  • Beispiel 13884: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-methylphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 185–188°C.
  • Beispiel 13885: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(2-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 155–157°C.
  • Beispiel 13886: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-hexanamin
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 192–194°C.
  • Beispiel 13887: (R,S)-4-(2-(1-Aminoheptyl)-1H-imidazol-4-yl)benzonitril
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 218–220°C.
  • Beispiel 13888: (R,S)-1-(4-(4-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Freie Base. Schmelzpunkt: beginnend bei 126°C.
  • Beispiel 13889: tert-Butyl(1R)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)butylcarbamat
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 156–158°C.
  • Beispiel 13890: 4-(2-{(1R)-1-((tert-Butoxycarbonyl)amino)butyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 145,6°C.
  • Beispiel 13891: (1R)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 155,4°C.
  • Beispiel 13892: (R,S)-4-(2-(1-Aminoheptyl)-1H-imidazol-4-yl)-2,6-di(tert-butyl)-phenol
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 204–206°C.
  • Beispiel 13893: (1R)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 182–184°C.
  • Beispiel 13894: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Freie Base. Schmelzpunkt: beginnt bei etwa 130°C zu kleben.
  • Beispiel 13895: (1R)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 78,6°C.
  • Beispiel 13896: (1R)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 218–220°C.
  • Beispiel 13897: (R,S)-N-(3-Chlorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
  • Beispiel 13898: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 141–142°C.
  • Beispiel 13899: (R,S)-4-{2-(1-(Benzylamino)heptyl)-1H-imidazol-4-yl}benzonitril
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 188–189°C.
  • Beispiel 13900: (R,S)-4-(2-(1-Aminoheptyl)-1H-imidazol-4-yl)-N,N-diethylanilin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 192°C.
  • Beispiel 13901: (1R)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 178–181°C.
  • Beispiel 13902 (R,S)-1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 148–150°C.
  • Beispiel 13903: (R,S)-1-(4-(2-Chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 138–140°C.
  • Beispiel 13904: N-((1S)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)propyl)-1-butanamin
    • Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
  • Beispiel 13905: (1R)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethanamin
    • Freie Base. Der Schmelzpunkt konnte nicht gemessen werden (klebt).
  • Beispiel 13906: (R,S)-N-(1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)-N-propylamin
    • Freie Base. Schmelzpunkt 94–98°C.
  • Beispiel 13907: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: beginnend bei 120°C.
  • Beispiel 13908: (R,S)-4-{2-(1-(Benzylamino)heptyl)-1H-imidazol-4-yl}benzonitril
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: beginnend bei 185°C.
  • Beispiel 13909: (R,S)-N-(4-Methoxybenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 126–128°C.
  • Beispiel 13910: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: beginnend bei 110°C.
  • Beispiel 13911: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(2-chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: beginnend bei 90°C.
  • Beispiel 13912: (R,S)-N-Benzyl-N-(1-{4-(4-(diethylamino)phenyl)-1H-imidazol-2-yl}heptyl)amin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 170°C.
  • Beispiel 13913: (R,S)-1-(4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 148–150°C.
  • Beispiel 13914: tert-Butyl(R,S)-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methylhexylcarbamat
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 134–136°C.
  • Beispiel 13915: (R,S)-1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methyl-1-hexanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 200–202°C.
  • Beispiel 13916: (R,S)-N-Isobutyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Acetat. Schmelzpunkt: 70–72°C.
  • Beispiel 13917: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methyl-1-hexanamin
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 92–94°C.
  • Beispiel 13918: (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Freie Base. Öl.
  • Beispiel 13919: (R,S)-N-(1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)cyclobutanamin
    • Freie Base. Schmelzpunkt 148–150°C.
  • Beispiel 13920: 4-(2-{(1S)-1-((Butoxycarbonyl)amino)ethyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 118–122°C.
  • Beispiel 13921: 4-(2-{(1R)-1-((Butoxycarbonyl)amino)ethyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 114–116°C.
  • Beispiel 13922: (R,S)-N-Isopropyl-N-(1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)amin
    • Freie Base. Schmelzpunkt 114–116°C.
  • Beispiel 13923: (R,S)-N-{1-(4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl}-cyclohexanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 194°C.
  • Beispiel 13924: (R,S)-N-(1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)-cyclohexanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 168–170°C.
  • Beispiel 13926: N-{(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl}cyclohexanamin
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 202–204°C.
  • Beispiel 13927: (R,S)-N-{2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-1-(4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)ethyl}cyclobutanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 180–190°C.
  • Beispiel 13928: (R,S)-N-{1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-4-methylpentyl}-cyclohexanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 230–232°C.
  • Beispiel 13929: (R,S)-N-(Cyclohexylmethyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 142–144°C.
  • Beispiel 13930: (R,S)-N-{1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methylhexyl}-cyclohexanamin
    • Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 216,7°C.
  • Beispiel 13931: N-{(1R)-1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-2-methylpropyl}-cyclohexanamin
    • Freie Base. Schmelzpunkt: 224–226°C.

Claims (8)

  1. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: N-{1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methylhexyl}-Ncyclohexylamin; N-{1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl}cyclohexanamin; (4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin; (1S)-3-Methyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin; N-Benzyl(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin; tert-Butyl(R,S)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptylcarbamat; (4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin; (R,S)-N-Benzyl-(1-benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; N-Benzyl-N-((4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methyl)-1-hexanamin; N-Benzyl(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-N-methylmethanamin; (R,S)-4-(2-{1-((tert-Butoxycarbonyl)amino)pentyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-pentanamin; (R,S)-N,N-Dihexyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; tert-Butyl(R,S)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)hexylcarbamat; (R,S)-N-Hexyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)hexylamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-(2,6-Dichlorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptananmin; (R,S)-N-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-1-(4-(3-Methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylamin; (R,S)-N-(2-Chlorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-(2-Fluorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-Butyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-Isopentyl-N-(1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)amin; (R,S)-1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-N-hexyl-1-heptanamin; (R,S)-N-Pentyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-(1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)cyclohexanamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3,4-dichlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; Butyl(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methylcarbamat; (R,S)-N-(1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)cyclopentanamin; (R,S)-N-{1-(4-(2-Chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl}-cyclohexanamin; (R,S)-N-{1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl}-cyclobutanamin; tert-Butyl(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methylcarbamat; tert-Butyl(1-benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methylcarbamat; (1-Benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin; N-Benzyl(1-benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin; tert-Butyl(1R)-3-methyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)butylcarbamat; (1R)-N-Benzyl-3-methyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)butanamin; 4-(2-{((tert-Butoxycarbonyl)amino)methyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl; (1-Benzyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-N,N-dimethylmethanamin; 4-(1-Benzyl-2-{((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl; (4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methanamin; (R,S)1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptylamin; (1-Benzyl-4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methanamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; 4-(2-{((tert-Butoxycarbonyl)amino)methyl}-1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl; 4-(2-{((tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino)methyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl; tert-Butylmethyl((5-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methyl)carbamat; (4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-N-methylmethanamin; N-Methyl-(5-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methanamin; 4-(2-{(Benzyl(tert-butoxycarbonyl)amino)methyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl; N-Benzyl(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)methanamin; (1R)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-3-phenyl-1-propanamin; tert-Butyl(R,S)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)pentylcarbamat; (R,S)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-pentanamin; (R,S)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)pentylamin; tert-Butyl(R,S)-1-(4-(4-methylphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylcarbamat; tert-Butyl(R,S)-1-(4-(2-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylcarbamat; (R,S)-1-(4-(4-Methylphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-1-(4-(2-Methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-pentanamin; tert-Butyl(R,S)-1-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylcarbamat; (R,S)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; tert-Butyl(R,S)-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylcarbamat; (R,S)-1-(4-(4-Methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptylamin; (R,S)-1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-4-(2-{1-((tert-Butoxycarbonyl)amino)heptyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; 4-(2-{(1S)-1-((tert-Butoxycarbonyl)amino)propyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (1S)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-propanamin; (1S)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-propanamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-methylphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(2-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-hexanamin; (R,S)-4-(2-(1-Aminoheptyl)-1H-imidazol-4-yl)benzonitril; (R,S)-1-(4-(4-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; tert-Butyl(1R)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)butylcarbamat; 4-(2-{(1R)-1-((tert-Butoxycarbonyl)amino)butyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl; (1R)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin; (R,S)-4-(2-(1-Aminoheptyl)-1H-imidazol-4-yl)-2,6-di(tertbutyl)-phenol; (1R)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (1R)-N-Benzyl-1-(4-(1,1'-biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin; (1R)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-butanamin; (R,S)-N-(3-Chlorbenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-4-{2-(1-(Benzylamino)heptyl)-1H-imidazol-4-yl}benzonitril; (R,S)-4-(2-(1-Aminoheptyl)-1H-imidazol-4-yl)-N,N-diethylanilin; (1R)-1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethanamin; (R,S)-1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-1-(4-(2-Chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; N-((1S)-1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)propyl)-1-butanamin; (1R)-N-Benzyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethanamin; (R,S)-N-(1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)-N-propylamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-4-{2-(1-(Benzylamino)heptyl)-1H-imidazol-4-yl}benzonitril; (R,S)-N-(4-Methoxybenzyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1- heptanamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(2-chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-Benzyl-N-(1-{4-(4-(diethylamino)phenyl)-1H-imidazol-2-yl}heptyl)amin; (R,S)-1-(4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; tert-Butyl(R,S)-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methylhexylcarbamat; (R,S)-1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methyl-1-hexanamin; (R,S)-N-Isobutyl-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-Benzyl-1-(4-(3-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methyl-1-hexanamin; (R,S)-Benzyl-1-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-(1-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)cyclobutanamin; 4-(2-{(1S)-1-((Butoxycarbonyl)amino)ethyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl; 4-(2-{(1R)-1-((Butoxycarbonyl)amino)ethyl}-1H-imidazol-4-yl)-1,1'-biphenyl; (R,S)-N-Isopropyl-N-(1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)amin; (R,S)-N-{1-(4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)heptyl}cyclohexanamin; (R,S)-N-(1-(4-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-1H-imidazol-2-yl)heptyl)-cyclohexanamin; N-{(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl}cyclohexanamin; (R,S)-N-{2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-1-(4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)ethyl}-cyclobutanamin; (R,S)-N-{1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-4-methylpentyl}-cyclohexanamin; (R,S)-N-(Cyclohexylmethyl)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-heptanamin; (R,S)-N-{1-(4-(3-Bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-5-methylhexyl}-cyclohexanamin und N-{(1R)-1-(4-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-2-methylpropyl}-cyclohexanamin; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
  3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes zum Hervorrufen einer Agonisten-Wirkung von einem oder mehreren Rezeptoren des Somatostatin-Subtyps in einem Subjekt, das dies benötigt.
  4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, bei der Herstellung eines Medikamentes zum Hervorrufen einer Antagonisten-Wirkung von einem oder mehreren Rezeptoren des Somatostatin-Subtyps in einem Subjekt, das dies benötigt.
  5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes für die Bindung von einem oder mehreren Rezeptoren des Somatostatin-Subtyps in einem Subjekt, das dies benötigt.
  6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Akromegalie, Restenose, Morbus Crohn, systemischer Sklerose, externer und interner Pseudozysten der Bauchspeicheldrüse und Aszites, VIPomen, Nesidoblastose, Hyperinsulinismus, Gastrinomen, Zollinger-Ellison-Syndrom, Durchfall, AIDS-bedingtem Durchfall, Chemotherapie-bedingtem Durchfall, Skleroderma, Reizdarm-Syndrom, Pankreatitis, Dünndarmverschluss, Gastroösophagus-Reflux, duodenogastrischem Reflux, Cushing-Syndrom, Gonadotropinomen, Hyperparathyreoidismus, Basedow-Erkrankung, diabetischer Neuropathie, Paget-Erkrankung, polyzystischer Eierstockerkrankung, Krebs, Krebskachexie, Hypotonie, postprandialer Hypotonie, Panikattacken, GH-sekretierenden Adenomen oder TSH-sekretierenden Adenomen in einem Patienten, der dies benötigt.
  7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Insulin-Insensitivität, Syndrom X, Angiopathie, proliferativer Retinopathie, Dawn-Phänomen, Nephropathie, Magengeschwüren, enterokutanen und pankreatikokutanen Fisteln, Dumping-Syndrom, Wasserdurchfall-Syndrom, akuter oder chronischer Pankreatitis, Gastrointestinalhormon-sekretierenden Tumoren, Angiogenese, entzündlichen Störungen, chronischer Allotransplantatabstoßung, Angioplastie, Transplantatgefäßblutung oder gastrointestinalen Blutungen in einem Subjekt, das dies benötigt.
  8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes zur Inhibierung der Vermehrung von Helicobacter pylori in einem Subjekt, das dies benötigt.
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