DE60123793T2

DE60123793T2 - Neue aerosolformulierungen ein polares fluoriniertes molekül enthaltend

Info

Publication number: DE60123793T2
Application number: DE60123793T
Authority: DE
Inventors: AstraZeneca R&D Charnwood Philippe ROGUEDA
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2000-07-11
Filing date: 2001-07-10
Publication date: 2007-09-06
Anticipated expiration: 2021-07-11
Also published as: KR20030025265A; BR0112322A; DK1303258T3; NO20030133L; JP2004502719A; WO2002003958A1; US20030194378A1; DE60123793D1; PT1303258E; EP1303258B1; CN1455663A; AU7286601A; MXPA03000276A; ZA200300075B; GB0016876D0; NZ523379A; CA2415092A1; IL153726A; CY1105913T1; AU2001272866B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Aerosolformulierung zur Verabreichung einer pharmazeutisch aktiven Substanz durch Inhalation.
In der Technik sind Treibgas-getriebene Dosieraerosole ("Pressurised Metered Dose Inhalers" – pMDIs) bekannt. Zu lang anhaltenden Problemen bei pMDIs, die Suspensionsformulierungen enthalten, zählen Aufrahmen der Suspension, grobe Arzneimittelsuspension, Arzneimittelflockung und Adhäsion an die Spendevorrichtung.
Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, dass diese Probleme mit einer neuartigen pharmazeutischen Formulierung gelöst werden können, die ein polares fluoriniertes Molekül in Verbindung mit einem geeigneten Hilfsmittel enthält. Die Formulierungen der Erfindung bieten verbesserte Aerosol-Arzneimittelsuspensionseigenschaften, d.h., eine Erhöhung der Phasentrennungszeiten (Aufrahmen oder Sedimentieren), die Herstellung einer feineren Suspension, die Verringerung der Partikeladhäsion an die Dosenwände und die Hemmung einer Partikelflockung.
In einem ersten Aspekt der Erfindung wird daher eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, umfassend ein Arzneimittel, ein Aerosol-Treibmittel, ein polares fluoriniertes Molekül, und ein Hilfsmittel, das in dem polaren fluorinierten Molekül löslich ist.
Zu geeigneten Arzneimitteln, die in der Formulierung der Erfindung verwendet werden können, zählen alle Arzneimittel, die über den Inhalationsweg verabreicht werden können, wie zum Beispiel Steroide, Peptide, Oligonucleotide, kleine organische Moleküle usw., insbesondere jene, die mittels pMDI verabreicht werden. Solche Arzneimittel, die nicht auf jene zur Behandlung von Atemwegserkrankungen beschränkt sind, beinhalten jene, die zur Verabreichung durch die Nase und zur Abgabe durch Zerstäubung geeignet sind.
In bevorzugten Ausführungsformen stellt die Erfindung eine stabile Dispersion zur Abgabe an Lunge oder Nase eines oder mehrerer bioaktiver Moleküle bereit, für eine lokale oder systemische Verabreichung, umfassend ein fluoriniertes Molekül und ein Hilfsmittel in einem Treibmittel oder einer Treibmittelmischung.
Das bioaktive Mittel kann ausgewählt werden aus einem therapeutischen Mittel oder einem diagnostischen Mittel. Zum Beispiel kann es aus der Gruppe von Antiallergika, Bronchodilatatoren, bronchokonstriktiven Substanzen, pulmonaren oberflächenaktiven Substanzen, Analgetika, Antibiotika, Leukotrin-Inhibitoren oder Antagonisten, Anticholinergika, Mastzellen-Inhibitoren, Antihistaminika, entzündungshemmenden Substanzen, Antineoplastika, Anästhetika, Antituberkulotika, bildgebenden Mitteln, kardiovaskulären Mitteln, Enzymen, Steroiden, genetischem Material, viralen Vektoren, Antisense-Mitteln, Proteinen, Peptiden und Kombinationen davon ausgewählt werden.
Beispiele für spezifische Arzneimittel, die gemäß der Erfindung formuliert werden können, umfassen Mometason, Ipratropium, Bromid, Tiotropium, und Salze davon, Salemeterol, Fluticasonpropionat, Beclomethasondipropionat, Reproterol, Clenbuterol, Rofleponid und Salze davon, Nedocromil, Natriumcromoglycat, Flunisolid, Budesonid, Formoterol-fumarat-dihydrat, Symbicort^TM (Budenosid und Formoterol), Viozan^TM, 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid, Terbutalin, Terbutalinsulfat, Salbumatolbase und Sulfat, Fenoterol, 3-[2-(4-Hydroxy)-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl) ethoxy)ethyl]propansulfonamid, Hydrochlorid. Alle obengenannten Verbindungen können die Form einer freien Base oder pharmazeutisch annehmbarer Salze aufweisen, wie in der Wissenschaft bekannt ist.
Geeignete Aerosol-Treibmittel enthalten jene, die in der Wissenschaft bekannt sind, wie Hydrofluoralkan-Treibmittel, umfassend 1,1,1,2-Tetrafluorethan (P134a) oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (P227). Bevorzugte Treibmittel enthalten P134a oder P227 oder eine Mischung aus P134a oder P227, insbesondere eine in der Dichte abgestimmte Mischung der beiden.
Geeignete polare fluorinierte Moleküle umfassen jene, die im Handel von Firmen, wie Apollo Chemicals und Fluorochem erhältlich sind. Vorzugsweise sind die polaren fluorinierten Moleküle pharmazeutisch annehmbar und sind nicht toxisch und nicht reizend. Geeignete polare fluorinierte Moleküle müssen in ausreichender Menge in dem Treibmittel mischbar sein und müssen imstande sein, das Hilfsmittel löslich zu machen. Die fluorinierten Moleküle sind vorzugsweise bei Raumtemperatur flüssig, obwohl Feststoffe auch möglich sind. Vorzugsweise sind die polaren fluorinierten Moleküle linear, insbesondere mit einer kurzen Kohlenstoffkette. Insbesondere haben die polaren fluorinierten Moleküle eine Sauerstofffunktionalität, d.h., enthalten eines sauerstoffhältige Gruppe, die fluorinierte Alkohole, Ether, Carbonsäure, Ester, Aldehyde und Ketone, Amine und deren Mischungen umfasst, und alle anderen fluorinierten Verbindungen mit funktionellen Gruppen auf Sauerstoffbasis.
Zu beeigneten Beispielen von polaren fluorinierten Molekülen zählen:
n-Butyl-pentafluorpropionat, Ethylperfluor-n-dodecanoat, Fluorinert (FC-75), 2,2,3,3,3- Pentafluorpropyl-methylether, Methyl-perfluordecanoat, 2H-Perfluor-5,8,11-trimethyl-3,6,9,12-tetrafluorpropylether, Fluorad (FC-430), 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-2,2,3,3-tetrafluorpropylether, 1H,1H,2H,2H-Perfluoroctan-1-ol, 4,4,4-Trifluorbutan-1-ol, Fomblin (MF 402), Fomblin (ZDOL), Perfluorheptansäureanhydrid, Methyl-perfluor-2,5,8,11-tetramethyl-3,6,9,12-tetraoxypentadecanoat, N,N,-Diethyl-2,3,3,3-tetrafluorpropionamid, Ethyl-11H-perfluorundecanoat, 1H,1H,2H,3H,3H-Perfluor-1,2-nonandiol, 1H,1H-Perfluornonan-1-ol1, Aflunox (606, 1406, 2507, 6008, 14013), Allyl-heptafluorbutyrat, Allyl-heptafluorisopropylether, Allyl-1,1,2,3,3,3-hexafluorpropylether, Allyl-perfluorheptanoat, Allyl-perfluoroctanoat, Allyl-1H,1H-perfluoroctylether, Allyl-perfluorpentanoat, 4-Amino-2,2-difluorbuttersäure, 2-Amino-3-fluorbuttersäure, 4-Amino-2-fluorbuttersäure, 2-Amino-4-iminoheptafluorpent-2-en, 2-Amino-4,4,4-trifluorbuttersäure, 3-Amino-4,4,4-trifluorbuttersäure, 1,1-Bis(diethylamino)tetrafluor-1-propen, Bis(heptafluorisopropyl)keton, Bis(hexafluorisopropyl)maleat, Bis(hexafluorisopropyl)itaconat, Bis[2-iodo-3-(perfluoroctyl)propyladipat, Bis(perfluoroctyl)itaconat, Bis(perfluoroctyl)maleat, Bis(2,2,2-trifluorethyl)itaconat, Bis(2,2,2-trifluorethyl)maleat, 1H,1H-2,5-Bis(trifluormethyl)-3,6-dioxaundecafluornonanol, 3,3-Bis(trifluormethyl)-3-hydroxypropionsäure, 2,2-Bis(trifluormethyl)propionsäure, n-Butyl-1,1,2,2-Tetrafluorethylether, n-Butyl-trifluoracetat, tert-Butyl-trifluoracetat, 1,1,1,5,5,6,6,7,7,7-Decafluor-2,4-heptan-dion, 1H,1H,6H-Decafluorhexan-1-ol, 2H,3H-Decafluorpentan, Diethyl-difluormalonat, 2,2-Difluorethanol, 2,2-Difluorethyl-acetat, 2,2-Difluorethyalamin, DL-4,4-Difluorglutaminsäure, 2,2-Difluormalonamid, Difluormethyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl-ether, Difluormethyl-2,2,2-trifluorethylether, Difluormethyl-2,2,2-trifluorethylether, 1,3-Difluor-2-propanol, Dimethyl, Hexafluorglutarat, Dimethyl-octafluoradipat, Dimethyl-perfluoracelat, Dimethyl-perfluor-1,10-decandicarboxylat, Dimethyl-perfluorsebacat, Dimethyl-perfluorsuberat, Dimethyl-tetrafluorsuccinat, Dimethyl-2,2,2-trifluorpropionyl-carbinol, 4-Ethoxy-1,1,2-trifluorbut-1-en, Ethyl-3-amino-4,4,4-trifluorcrotonat, Ethyl-ethoxymethylen-3-oxo-4,4,4-trifluorbutyrat, Ethyl-4-fluor-3-methyl-2-pentenoat, Ethyl-2-fluor-propionat, Ethyl-heptafluorbutyrat, Ethyl-heptafluorbutyrylacetat, Ethyl-3-hydroxy-4,4,4-trifluorbutyrat, Ethyl-2-methyl-3-hydroxy-4,4,4-trifluorbutyrat, Ethyl-pentafluorpropionat, Ethyl-perfluorheptanoat, Ethyl-perfluor-n-dodecanoat, einschließlich aller Verbindungen, wie CnF2n + 1CO2CH2CH3, n = 4 bis 16 (einige H-Substitutionen möglich in der CF-Kette, und Doppelbindungen), Ethyl-perfluor-dodecanoat, Ethyl-7H-perfluorheptanoat, Ethyl-perfluornonanoat, Ethyl-9H-perfluornonanoat, Ethyl-perfluoroctanoat, Ethyl-perfluorpentanoat, Ethyl-5H-perfluorpentanoat, Ethyl-11H-perfluorundecanoat, Ethyl-1,1,2,2-tetrafluorethylether, Ethyl-4,4,4-trifluorbutyrat, Ethyl-3-(trifluormethyl)crotonat, Ethyl-4,4,4-trifluor-3-(trifluormethyl)crotonat, Fluorinert (FC40, FC430, FC70, FC71, FC72, FC77, FC84, FC87, FC104, FC6001, FC6003), DL-2-Fluor-3-alanin, 2-Fluorethanol, D-Erythro-4-fluorglutaminsäure, 2-Fluorethyl-methacrylat, DL-4-Fluorglutaminsäure, L-Erythro-4-fluorglutaminsäure, D-Threo-4-fluorglutaminsäure, DL-Threo-4-fluorglutaminsäure, L-Threo-4-fluorglutaminsäure, DL-Erythro-4-fluorglutamin, L-Erythro-4-fluorglutamin, DL-Threo-4-fluorglutamin, DL-Erythro-4-fluorisoglutamin, L-Erythro-4-fluroisoglutamin, DL-Threo-4-fluorisoglutamin, 3-Fluor-DL-norleucin, Flutec (PP1, PP2, PP3, PP9, PP10, PP11, PP25, PP50), Fomblin (M,Y (L-Vac), Y(H-VaC), Z15, MF402, ZDOL), Galden (HT70, HT85, HT90, HT100, HT110, HT135, HT200, HT230, HT250, HT270), 1H,1H-Heptafluorbutan-1-ol, 1H,1H-Heptafluorbutyl-acetat, Heptafluorbutyramid, Heptafluorbuttersäure, Heptafluorbuttersäureanhydrid, 4,4,5,5,6,6,6- Heptafluorhexansäure, 4,4,5,5,6,6,6-Heptafluorhexan-1-ol, 4,4,5,5,6,6,6-Heptafluorhex-2-en-1-ol, Heptafluorisopropyl-methylether, 1,1,1,3,5,5,5-Heptafluorpentan-2,4-dion, Heptafluorpenta-2-ol, 2-Heptafluorpropoxy-2,3,3,3-tetrafluorpropan-1-ol, Heptafluorpropylmethylether, Heptafluorpropyl-1,2,2,2-tetrafluorethylether, Heptafluorpropyl-trifluorvinyl-ether, 2,2,3,4,4,4-Hexafluorbutan-1-ol, 2,2,3,3,4,4-Hexafluorbutan-1-ol, 2,2,3,4,4,4-Hexafluorbutyldifluormethylether, 2,2,3,4,4,4-Hexafluorbutylmethacrylat, Hexafluorglutaramid, Hexafluorglutarsäure, Hexafluorisopropanol, 1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropylacrylat, mono-Hexafluorisopropyl-itaconat, mono-Hexafluorisopropyl-maleat, 1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropyl-methacrylat, Hexafluorisopropylmethylether, Hexafluorisopropylurethan-N-ethylmethacrylat, Hexafluorleucin, Hexafluor-2-methylisopropanol Hexafluor-1,5-pentandiol, 3,3,4,5,5,5-Hexafluorpentan-2-ol, 1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl-ethylether, 1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl-methylether, 4,4,4,6,6,6-Hexafluor-4-(trifluormethyl)hexan-1-ol, 4,5,5,6,6,6-Hexafluor-4-(trifluormethyl)hex-2-enoicsäure, 4,5,5,6,6,6-Hexafluor-4-(trifluormethyl)hex-2-en-1-ol, Hexafluor-DL-Valin, Isopropyl-trifluoracetat, N, Methylbis(heptafluorbutyramid, Methyl-heptafluorbutyrat, Methyl-heptafluorpropyl-keton, Methyl-2,2,3,3,4,4-hexafluorbutyrat, Methyl-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pen-4-enoat, N-Methyl-N-methoxytrifluoracetamid, Methyl-nonafluorbutyl-ether, Methyl-nonafluorbutyl-keton, Methyl-2,2,3,3,4,4,5,5-octafluorpentanoat, Methyl-pentafluorbut-3-enoat, Methyl-pentafluorpropionat, Methyl-pentafluorpropionylacetat, Methyl-perfluordecanoat, Methyl-perfluordodecanoat, Methyl-perfluorheptanoat, Methyl-7H-perfluorheptanoat, Methyl-perfluorhexadecanoat, Methyl-perfluor(2-methyl-3-oxahexanoat), Methyl-perfluornonanoat, Methyl-perfluoroctadecanoat, Methyl-perfluorpentadecanoat, Methyl-perfluortetradecanoat, Methyl-perfluor-2,5,8,11-tetramethyl-3,6,9,12-tetraoxapentadecanoat, Methyl-perfluortridecanoat, Methyl-perfluordecanoat, Methyl-2,3,3,3-tetrafluorpropionat, Methyl-trifluoracetat, Methyl-4,4,4-trifluoracetoacetat, 2-Methyl-4,4,4-trifluorbutanol, Methyl-4,4,4-trifluorcrotonat, Methyl-2-(trifluormethyl)-3,3,3-trifluorpropionat, Methyltrifluorpropenoat, Methyltrifluorpyruvat, (Nonafluor-n-butyl)epoxid, 2-(Nonafluorbutyl)ethyl-acrylat, 2-(Nonafluorbutyl)ethyl-methacrylat, 6-(Nonafluorbutyl)hexanol, 3-(Nonafluorbutyl)-2-hydroxypropyl-acrylat, 3-(Nonafluor-n-butyl)-prop-2-enol, 3-(Nonafluor-n-butyl)-1,2-propenoxid, 1H,1H,2H,2H-Nonafluorhexan-1-ol, 1H,1H-Nonafluorpentan-1-ol, 2,2,3,3,4,4,5,5-Octafluor-1,6-hexandiol, 2,2,3,3,4,4,5,5-Octafluorhexan-1,6-diacrylat, 2,2,3,3,4,4,5,5-Octafluorhexan-1,6-dimethacrylat, 3,3,4,4,5,5,6,6-Octafluor-1,8-octandiol, 1H,1H,1H-Octafluorpenta-1-ol, 2,2,3,3,4,4,5,5-Octafluor-1,6-hexandiol, 1,1,1,2,2-Pentafluorbutan-2-ol, 1,1,1,2,2-Pentafluor-6,6-dimethyl-3,5-heptadion, 6-(Pentafluorethyl)hexan-1-ol, 4,4,5,5,5-Pentafluorpentan-1-ol, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropan-1-ol, Pentafluorpropionaldehyd-hydrat, Pentafluorpropionaldehyd-methyl-hemiacetal, Pentafluorpropionamid, 2,2,3,3,3-Pentafluor-acrylat, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl-methacrylat, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl-methylether, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl-1,1,2,2-tetrafluor-ethylether, 1H,1H,10H,10H-Perfluor-1,10-decandiol, 1H,1H-Perfluordecan-1-ol, 1H,1H,2H,2H-Perfluordecan-1-ol, 1H,1H,2H,2H-Perfluordecanthiol, 1H,1H,2H,2H-Perfluordecyl-acrylat, 1H,1H,2H,2H-Perfluordecyl-methacrylat, 3-(Perfluor-n-decyl)prop-2-enol, 3-(Perfluor-n-decyl)-1,2-Propenoxid, 1H,1H-Perfluor-(3,7-Dimethyloctan-1-ol), 2H-Perfluor-(5,8-dimethyl-3,6,9-trioxadodecan), 1H,1H,12H,12H-Perfluor-1,12-dodecandiol, 1H,1H-Perfluordodecan-1-ol, 1H,1H,2H,2H-Perfluordodecan-1-ol, 1H,1H,2H,2H-Perfluordodecyl- acrylat, 1H,1H,2H,2H-Perfluordodecyl-methacrylat, 7H-Perfluorheptanal, 7H-Perfluor-1,1-heptandiol, Perfluorheptansäureanhydrid, 1H,1H-Perfluorheptan-1-ol, 1H,1H,7H-Perfluorheptan-1-ol, Perfluorheptoxypoly(propyloxy)acrylat, Perfluorheptoxypoly(propyloxy)methacrylat, 1H,1H,7H-Perfluorheptyl-methacrylat, 1H,1H-Perfluorhexadecan-1-ol, 3-Perfluor-2-hydroxypropyl-methacrylat, 2-(Perfluor-n-hexal)acetaldehyd-dimethyl-acetal, 3-Perfluorhexal-2-hydroxypropyl-acrylat, 3-Perfluorhexal-2-hydroxypropyl-methacrylat, 3-(Perfluorhexal)propan-1-ol, 3-(Perfluor-n-hexal)prop-2-enol, 3-(Perfluor-n-hexal)-1,2-propenoxid, 11-(Perfluor-n-hexal)undecanol, 11-(Perfluor-n-hexyl)undec-10-enol, 6-(Perfluorisopropyl)hexan-1-ol, 3-(Perfluor-3-methyl-butyl)-2-hydroxypropyl-acrylat, 3-(Perfluor-3-methylbutyl)-2-hydroxypropyl-methacrylat, 1H,H,2H,2H-Perfluor-9-methyldecan-1-ol, 2-(Perfluor-9-methyldecyl)ethyl-acrylat, 2H-Perfluor-5-methyl-3,6-dioxanonan, 1H,1H,2H,2H-Perfluor-11-methyldodecan-1-ol, Perfluor-(2-methylhept-3-en-5-on), 1H,1H,2H,2H-Perfluor-5-methylhexan-1-ol, 2-(Perfluor-5-methylhexal)ethyl-acrylat, 2-(Perfluor-5-methylhexal)ethyl-methacrylat, 3-(Perfluor-5-methylhexal)-2-hydroxypropyl-acrylat, 3-(Perfluor-5-methylhexal)-2-hydroxypropyl-methacrylat, 1H,1H,2H,2H-Perfluor-7-methyloctan-1-ol, 2-(Perfluor-7-methyloctyl)ethyl-acrylat, 2-(Perfluor-7-methyloctyl)ethyl-methacrylat, 6-(Perfluor-7-methyloctyl)hexanol, 3-(Perfluor-7-methyloctyl)-2-hydroxypropyl-acrylat, 3-(Perfluor-7-methyloctyl)-2-hydroxypropyl-methacrylat, 1H,1H,2H,3H,3H-Perfluor-1,2-nonandiol, 1H,1H,9H,9H-Perfluor-1,9-nonandiol, 1H,1H-Perfluornonan-1-ol, 1H,1H,9H-Perfluornonan-1-ol, 1H,1H,9H-Perfluornon-1-en, 1H,1H,9H-Perfluornonyl-acrylat, 1H,2H,9H-Perfluornonyl-methacrylat, 1H,1H-Perfluoroctadecan-1-ol, 1H,1H,8H,8H-Perfluor-1,8-octandiol, n-Perfluoroctansäure-Ammoniumsalz, 1H,1H-Perfluoroctan-1-ol, 1H,1H,2H,2H-Perfluoroctan-1-ol, 1H,1H,8H-Perfluoroctan-1-ol, Perfluoroctoxy-poly(isobutoxy)-2-chloropropoxy-1,2- propyl-diacrylat, 2-(Perfluor-n-octyl)acetaldehyd, 2-(Perfluor-n-octyl)acetaldehyd-diethylacetat, Perfluoroctyl-acrylat, 1H,1H-Perfluoroctyl-acrylat, 1H,1H,2H,2H-Perfluoroctyl-acrylat, 6-(Perfluoroctyl)hexanol, 3-(Perfluoroctyl)-2-hydroxypropyl-acrylat, 3-(Perfluoroctyl)-2-hydroxypropyl-methacrylat, mono-Perfluoroctyl-itaconat, mono-Perfluoroctyl-maleat, Perfluoroctyl-methacrylat, 1H,1H-Perfluoroctyl-methacrylat, 3-(Perfluoroctyl)propanol, 3-(Perfluoroctyl)prop-2-enol, 11-(Perfluor-n-octyl)undec-10-en-1-ol, 1H,1H,5H,5H-Perfluorpentyl-1,5-dimethacrylat, Perfluorpolyether linear & PFO-XR75, Perfluorsebacinsäure, 1H,1H,Perfluortetradecan-1-ol, 1H,1H,13H-Perfluortridecan-1-ol, Perfluor-2-trifluormethyl-4-oxanonan, Perfluor-(3,5,5-trimethylhexan)säure, 1H,1H-Perfluor(3,5,5-trimethylhexan-1-ol), 2H-Perfluor(5,8,11-trimethyl-3,6,9,12-tetraoxatetradecan), 1H,1H,2H,3H,3H-Perfluor-1,2-undecandiol, Perfluorundecansäure, 1H,1H-Perfluorundecan-1-ol, 1H,1H,11H-Perfluorundecan-1-ol, 1H,1H,11H-Perfluorundecyl-acrylat, 1H,1H,11H-Perfluorundecyl-methacrylat, Polyperfluorethylen-glycol-diacrylat, Polyperfluorethylen-glycol-dimethacrylat, Natrium-heptafluorbutyrat, Natriumpentafluorpropionat, 2,2,3,3-Tetrafluor-1,4-butandiacrylat, 2,2,3,3-Tetrafluor-1-4-butandimethacrylat, 1,1,3,3-Tetrafluordimethylether, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-2,2,3,3-tetrafluorpropyl-ether, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-2,2,2-trifluorethylether, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-2,2,2-trifluorethylether, 1,2,2,2-Tetrafluorethyl-trifluormethylether, 4,5,5,5-Tetrafluor-4-(heptafluorpropoxy)pentansäure, 4,5,5,5-Tetrafluor-4-(heptafluorpropoxy)pentan-1-ol, Tetrafluorbernsteinsäure, 4,5,5,5-Tetrafluor-4-(trifluormethoxy)pentan-1-ol, 4,5,5,5-Tetrafluor-4-(trifluormethyl)pentan-1-ol, 4,5,5,5-Tetrafluor-4-(trifluormethyl)pent-2-en-1-ol, N-(N-Trifluoracetyl-L-cysteinyl)glycin-methylester, DL-3,3,3-Trifluor-2-alanin, 4,4,4-Trifluorbutan-1-ol, 1,1,1-Trifluorbutan- 2-on, 4,4,4-Trifluorbutan-2-on, 4,4,4-Trifluorbut-2-en-1-ol, 1,1,2-Trifluor-2-chloroethyl-2,2,2-trifluorethylether, 4,4,4-Trifluorcrotonamid, 4,4,4-Trifluor-3,3-dimethoxybutanol, 2,2,2-Trifluorethanol, 2,2,2-Trifluorethyl-butyat, 1,2,2-Trifluorethyl-trifluormethylether, 1,1,1-Trifluor-2,4-hexandion, Beta-Trifluormethylcrotonsäure, DL-2-(Trifluormethyl)leucin, DL-2-(Trifluormethyl)norleucin, DL-2-(Trifluormethyl)norvalin, 2-(Trifluormethyl)propan-2-ol, 6,6,6-Trifluornorleucin, 5,5,5-Trifluornorvalin, 1,1,1-Trifluorpropan-2-ol, 3,3,3-Trifluorpropan-1-ol, 1,1,1-Trifluor-2-propyl-acetat, 4,4,4-Trifluor-3-(trifluormethyl)butan-1-ol, 2-Allyl-hexafluorisopropanol, Butyl-difluoracetat, n-Butyl-pentafluorpropionat, tert-Butyl-pentafluorpropionat, N,N-Diethyl-2,3,3,3-tetrafluorpropionamid, 2,2-Difluorethyl-trifluormethylether, 1-(Ethoxy)nonafluorbutan, 3-Fluorpropan-1-ol, 3H-Heptafluor-2,2,4,4-tetrahydroxy-pentan, 2,2,3,3,4,4-Hexafluor-1,5-pentyldiacrylat, 1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl-2,2,2-trifluorethylether, Methyl-2,2-difluor-3-oxopentanoat, Methyl 2, Methoxytetrafluorpropionat, Methyl-perfluor-2,5,8,11-tetramethyl-3-6-9-12-tetraoxapentadecanoat, Methyl-3,3,3-trifluor-DL-1actat, 3,3,4,4,4-Pentafluorbutan-2-on, Pentafluordimethylether, Pentafluorrethyl-methylether, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl-trifluormethylether, 2-(Perfluoralkyl)ethanol, Perfluorallylfluorsulfat, Perfluor-2,5,8,11,14,17,20-heptamethyl-3,6,9,12,15,18-hexaoxahenelcosanoyl-fluoride, Mono-perfluoroctylitaconat, 2H-Perfluor-5,8,11,14,17-pentamethyl-3,6,9,12,15,18-hexaoxahenicosan, Perfluorpolyetherdinitril, Perfluorpolyethylenacrylat, Perfluorpolyethylenmethacrylat, 2,2,2-Trifluorethyltrifluormethylether, Perfluordecalin, Perfluoroctylbromid, di-Chloro-octyl-bromid und 1H,1H,5H-Octafluor-1-pentanol.
Vorzugsweise ist das fluorinierte polare Molekül n-Butyl-pentafluorpropionat, Ethyl-perfluor-n-dodecanoat, Fluorinert (FC-75), 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl-methylether, Methyl-perfluordecanoat, 2H-Perfluor-5,8,11-trimethyl-3,6,9,12-tetrafluorpropylether, Fluorad (FC-430), 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-2,2,3,3-tetrafluorpropylether, 1H,1H,2H,2H-Perfluoroctan-1-ol, 4,4,4-Trifluorbutan-1-ol, Fomblin (MF 402), Fomblin (ZDOL), Perfluorheptansäureanhydrid, Methyl-perfluor-2,5,8,11-tetramethyl-3,6,9,12-tetraoxapentadecanoat, N,N,-Diethyl-2,3,3,3-tetrafluorpropionamid, Ethyl-11H-perfluorundecanoat, 1H,1H,2H,3H,3H-Perfluor-1,2-nonandiol, 1H,1H-Perfluornonan-1-ol oder 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-2,2,2-trifluorethylether.
Noch bevorzugtere fluorinierte Moleküle sind 1H,1H,2H,2H-Perfluoroctan-1-ol und 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-2,2,2-trifluorethylether.
Das Hilfsmittel zur Verwendung in der Formulierung kann eine oberflächenaktive Substanz oder ein Polymer und Kombinationen davon sein, wobei Copolymere besonders bevorzugt sind. Das Hilfsmittel kann in dem polaren fluorinierten Molekül entweder löslich oder mischbar sein. Zu geeigneten Hilfsmitteln zählen:
Acrylidon 1005, Crodesta F160, Methoxy-PEG-Amin, Methoxy-PEG-Carboxymethyl, 4-armiges PEG, Cholsäure, MYRJ 52P, APG-810-XL, APG-1014-XL, Glucopon 215, Glucopon 600, Brij 52, Xanthangummi, Salicylsäure, D-Lactose-monohydrat, a-Lactose-monohydrat, Ei-Lecithin, Carrageenan, Sokalan CO5, Eudragit RLPO, Eudragit RSPO, Eudragit E100, Eudragit 5100, Eudragit L100, Poly(DL-1acid-co-glycolid), Gantrez S-97 BF, Gantrez AN-119, Gantrez AN-169, Myristinsäure, Poly(lactid-EO-1actid), Poly(methyl-methacrylat-β-ethylenoxid), Lactose, Carboxymethylcellulose-Natriumsalze, 1-O-n-Octyl-β-D-Glucopyranosid, AOT DI CF4H, Dioctyl-sulfosuccinat-Natriumsalz (AOT), Phospholipon 100, Crodesta F10, Crodesta SL 40, APG 3399, Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 2000, Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 5000, N-Dodecyl-β-D-Maltosid, N-Octyl-β-D-Glucopyranosid, a-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin-hydrat, β-Cyclodextrin, γ-Cyclodextrin-hydrat, γ-Cyclodextrin, γ-Cyclodextrin-hydrat, Desoxycholsäure, Taurocholsäure, D-Mannitol, Poly(methylmethacrylat), Montanov 202, Montanov 68 EC, n-Dodecyl-β-D-Glucopyranosid, n-Decyl-β-D-Glucopyranosid, n-Decyl-β-D-Maltopyranosid, Glucamat DOE-120, Glucat SS, Glucamat SSE-20, Glucam DOE-120, Glucam P10, Glucam E20, Glucam P20 disteared, Glucam P20, Glucquat 125, Brij 30, Brij 96, Crodasinic LS 30, Crossential L99, Copolymer VC 713, Copolymer 958, Glucopon 650 EC, a-Tocopherol, PVP K30, K25 und Plasdon K29/32, PEG 600 und 1000, dreiarmiges Poly(ethylenglycol), Verbindungen auf Lactosebasis (z.B. Polylactid-co-glycolid), Lactitol, Lactose, Verbindungen auf Cellulosebasis (z.B Carboxymethylcellulose, Cellulose, Hydroxypropylcellulose), Fettsäure (z.B. Castoröl), PEG und Derivate (z.B. Star PEG), Zuckerverbindungen (z.B. Alkyl-polyglucoside, Methyl-glucoside, Sucroseester, wie Berol AG6202, chemischer Glucopon-Bereich, Montanov 68, Montanov 202, Grilloten LSE87, chemischer Crodesta-Bereich), Poly(ethylenoxid)-Verbindungen (z.B. Hydroxyendständiges dreiarmiges Polyethylenoxid, Hydroxyendständiges achtarmiges Polyethylenoxid, Carboxyendständiges achtarmiges Polyethylenoxid, 4-armiges Star-Polyethylenoxid, Poly(methyl-methacrylat-b-ethylenoxid), Poly(t-butyl-methacrylat-b-ethylenoxid), Poly(lactid-ethylenoxid-1actid)-Triblock-Colpolymer), O-Diacrylonyl-endständiges Poly(lactid-ethylenoxid-lactid)-Triblock-Colpolymer, Poly(lacton-β-ethylenoxid-β-lacton)-Triblock-Colpolymer, Poly(ethylenoxid-β-caprolacton), Poly(ethylenoxid-β-propylenoxid) auch bekannt als PEO-PPO-Copolymere, (Poly(methyl-methacrylat-β-ethylenoxid) auch bekannt als PMMA-PEO- Copolymere)). Zu weiteren Beispielen zählen Zitronensäure, Dibutyl-Sebacat, Edetinsäure, Glycerylmonooleat & -monostearat, Glycofinol, chemischer Crodamol-Bereich, Maltitol, Maltodextrin, Triglycerid, Polymethacrylat, Polyosyethylen-alkyl-ether, Natriumzitrat-dihydrat, Sorbitol, chemischer Mirj- und Brij-Bereich, chemischer Pluron-Bereich, Acrylidon 1005, Fluoriniertes AOT mit verschiedenen Graden an Fluorierung, Cholsäure, Copolymer 958, Copolymer VC713, Crossential L99, Crodasinic LS30, AOT Natriumsalz, Phosphilipon 100H, Salicylsäure, Sokalan CO5, Poly(lactid-co-glycolid), Poly(ethylen-β-methyl-methacrylat), Poly(ethylen-β-2-vinylpyriin), Poly(ethylen-β-4-vinylpyridin), Poly(methyl-methacrylat-β-natriumacrylat), Poly(methyl-methacrylat-β-natriummethacrylat, PEG-Derivatverbindungen (Aminosäure – PEG, Carboxyl – PEG Copolymere, Methoxy-PEG-Amin, Methoxy-PEG-Carboxymethyl, verzweigtes vierarmiges PEG, Star-PEG, PEG-PLA-PEG-Triblock-Copolymer, usw...), verzweige Cyclodextrin Zuckerderivate, PEO Cyclodextrin-Derviate und Dendrimer-PEO-Dendrimer-Triblock-Copolymere.
Vorzugsweise ist das Hilfsmittel auf PEG-Basis. Bevorzugte Hilfsmittel umfassen Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 5000, Eudragit E100, Glucamat DOE 120, Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 2000, Acrylidon 1005, Crodesta F 160, Methoxy-PEG-Amin, Methoxy-PEG-Carboxymethyl, 4-armiges PEG, Cholsäure, MYRJ 52P, APG-810-XL, APG-1014-XL, Glucopon 215, Glucopon 600, Brij 52, Xanthangummi, Salicylsäure, D-Lactose-monohydrat, a-Lactose-monohydrat, Ei-Lecithin, Carrageenan, Sokalan CO5, Eudragit RLPO, Eudragit RSPO, Eudragit E100, Eudragit 5100, Eudragit L100, Poly(DL-1acid-co-glycolid), Gantrez S-97 BF, Gantrez AN-119, Gantrez AN-169, Myristinsäure, Poly(lactid-EO-1actid), Poly(methyl-methacrylat-β-ethylenoxid), Lactose, Carboxymethylcellulose-Natriumsalz, 1-O-n-Octyl-β-D- Glucopyranosid, AOT DI-CF4H, Dioctyl-sulfosuccinat-Natriumsalz (AOT), Phospholipon 100, Crodesta F10, Crodesta SL 40, APG 3399, Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 2000, Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 5000, N-Dodecyl-β-D-Maltosid, N-Octyl-β-D-Glucopyranosid, a-Cyclodextrin, ß-Cyclodextrin-hydrat, β-Cyclodextrin, Gamma-Cyclodextrin-hydrat, Gamma-Cyclodextrin, Gamma-Cyclodextrin-hydrat, Desoxycholsäure, Taurocholsäure, D-Mannitol, Poly(methylmethacrylat), Montanov 202, Montanov 68 EC, n-Dodecyl-β-D-Glucopyranosid, n-Decyl-β-D-Glucopyranosid, n-Decyl-β-D-Maltopyranosid, Glucamat DOE-120, Glucat SS, Glucamat SSE-20, Glucam DOE-120, Glucam P10, Glucam E20, Glucam P20 disteared, Glucam P20, Glucquat 125, Brij 30, Brij 96, Crodasinic LS 30, Crossential L99, Copolymer VC 713, Copolymer 958, Glucopon 650 EC, a-Tocopherol, PVP K30, K25 und Plasdon K29/32, PEG 600 und 1000, dreiarmiges Poly(ethylenglycol).
Besonders bevorzugt ist das Hilfsmittel Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 5000, Eudragit E100, Glucamat DOE 120 oder Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 2000.
Die hierin erwähnten Grade fluorinierter Moleküle und Hilfsmittel dienen nur der Veranschaulichung und schränken den Umfang dieser Erfindung nicht ein. Vorzugsweise sind die fluorinierten Moleküle und Hilfsmittel pharmazeutisch annehmbar.
Andere Inhaltsstoffe, zum Beispiel Co-Lösemittel, Stabilisatoren, oberflächenaktive Substanzen, Schmiermittel, Hilfsmittel, Konservierungsmittel, Puffer, Antioxidantien, Süßungsmittel, Wasserfänger, Füllmittel und geschmacksüberdeckende Mittel, können nach Wunsch in der Formulierung der vorliegenden Erfindung enthalten sein.
Die Formulierung der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel durch Mischen des fluorinierten polaren Moleküls mit dem Hilfsmittel und anschließende Zugabe des Arzneimittelpulvers zu der Mischung hergestellt werden. Dann wird der Arzneimittelaufschlämmung ein Treibmittel zugesetzt, die erhaltene Formulierung wird dann in Teilmengen in spezifizierten pMDI eingebracht, die für eine nasale oder pulmonale Arzneimittelabgabe durch ein bekanntes Verfahren geeignet sind, zum Beispiel unter Druck (Zugabe von Treibmittel unter Druck) oder durch Kaltfüllung (Zugabe von Treibmittel bei einer Temperatur unter seinem Kochpunkt). Die pharmazeutisch aktive Komponente kann bearbeitet werden, um eine gewünschte Partikelgrößenverteilung oder spezifische Oberflächeneigenschaften zu erhalten. Zum Beispiel kann die pharmazeutisch aktive Komponente durch herkömmliche Methoden vor dem Mischen mikronisiert werden, oder die Mischung der pharmazeutisch aktiven Komponente kann durch herkömmliche Methoden nach dem Mischen mikronisiert werden.
Zweckdienlich reicht die Konzentration des fluorinierten polaren Moleküls von 0,0001 bis 55 Gewicht/Gewicht, ganz besonders von 0,1 bis 25 % und insbesondere von 0,3 bis 15 %. Die Konzentration des Hilfsmittels reicht zweckdienlich von 0,001 % bis 1 %, vorzugsweise von 0,01 % bis 1 %.
Die pMDI-Vorrichtung zur Verwendung mit der Formulierung der vorliegenden Erfindung umfasst vorzugsweise eine Metalldose, zum Beispiel eine Aluminiumdose, die mit einem geeigneten Dosierventil verschlossen ist. Es können auch Kunststoff- und Glasdosen verwendet werden. Geeignete Dosen, beschichtete Dosen, wie Dosen, die mit einem Fluorpolymer beschichtet sind, und Dosierventile sind in der Technik bekannt.
Die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung sind für die lokale oder systemische Behandlung von Erkrankunge nützlich und können zum Beispiel über den oberen und unteren Atmungstrakt verabreicht werden, einschließlich über die nasale Route. Als solches stellt die vorliegende Erfindung auch die pharmazeutische Aerosol-Formulierung, wie hierin definiert, zur Verwendung in der Therapie bereit; die Verwendung der pharmazeutischen Aerosol-Formulierung für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Erkrankungen über den Atmungstrakt; und ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der einer Therapie bedarf, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der pharmazeutischen Aerosol-Formulierung der vorliegenden Erfindung an den Patienten. Es wird erwartet, dass entzündliche Erkrankungen im Atmungstrakt, zum Beispiel Asthma, Rhinitis, COPD, Alveolitits, Bronchiolitis und Bronchitis, unter Verwendung der vorliegenden pharmazeutischen Aerosol-Formulierung behandelt werden können.
Die pharmazeutische Formulierung der vorliegenden Erfindung ist auch zur systemischen Abgabe für viele andere Nicht-Atemwegserkrankungen nützlich, z.B. Krebs, Schmerzstillung, Anästhesie, Infektion, Schutzimpfungen, usw.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung eines polaren fluorinierten Moleküls in Verbindung mit einem Hilfsmittel zur Verringerung der Ablagerung und Aufrahmung einer pharmazeutischen Aerosol-Formulierung bereit, und um leicht eine sehr feine stabile Suspension zu erhalten, die ein Hydrofluoralkyl-Treibmittel umfasst, in dem Arzneimittelteilchen dispergiert sind.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein pharmazeutisches Aerosol, wie hierin beschrieben, zur Verwendung in der Therapie bereit. Die Erfindung stellt des Weiteren ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der einer Therapie bedarf, bereit, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer pharmazeutischen Aerosol-Formulierung, wie hier beschrieben, an den Patienten. Insbesondere stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Asthma, Rhinitis und COPD bereit.
Die Erfindung wird nun in den folgenden, nicht einschränkenden Beispielen veranschaulicht.
Auswahl von Beispielen
Es wurde eine Reihe von Tests zur Auswahl neuartiger Formulierungskombinationen durchgeführt. Zur Auswahl geeigneter fluorinierter Verbindungen wurden deren Löslichkeit und Mischbarkeit in Treibmitteln HFA 134a und HFA 227 getestet (dies ist eine Voraussetzung, damit der fluorinierte Zusatzstoff eine geeignete Rolle in der Formulierung spielt). Anschließend wurde die Löslichkeit ausgewählter Hilfsmittel in einer der fluorinierten Flüssigkeiten (1H,1H,2H,2H-Perfluoroctan-1-ol, abgekürzt als 4HPFOH) untersucht. Schließlich wurden 9 Hilfsmittel (Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 2000, Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 5000, Glucamat DOE 120, Cholsäure, APG 3399, AOT DI-HCF₆, 1-O-n-Octyl-β-D-Glycopyranosid, 4-armiges PEG und Eudragit E100) in den fluorinierten Flüssigkeiten getestet, die in dem Treibmittel mischbar waren.
Die Ergebnisse dieser Arbeit sind in den folgenden Abschnitten angeführt. Adhäsionsbilder sind in den Figuren dargestellt.
2.1. Mischbarkeit und Löslichkeit fluorinierter Moleküle in Treibmitteln
Damit eine fluorinierte Verbindung in den neuartigen Aerosol-Formulierungen nützlich ist, muss sie vorzugsweise in den Treibmitteln bei der erforderlichen Konzentration vollständig mischbar oder löslich sein. Dies bedeutet auch eine vollständige Mischbarkeit in einer Mischung der Treibmittel.
Die fluorinierte Chemikalie wurde in ein klares PET-Fläschchen eingewogen. Die Ampulle wurde dann gebördelt und anschließend unter Druck mit einem der Treibmittel gefüllt, bis das gewünschte Gesamtgewicht erreicht war.
Die Mischbarkeit und Löslichkeit in HFA 227 und 134a sind in Tabelle 1 aufgelistet. Die Werte in Klammern geben die Konzentration an, bei der der Test durchgeführt wurde. Lösungen bei Konzentrationen unter diesen Grenzwerten sind daher monophasisch. Die angeführten Konzentrationen nicht nicht obere Grenzwerte. Es ist durchaus möglich, dass die fluorinierten Verbindungen bei höheren Konzentrationen mischbar oder löslich sind. Im Falle der Fluorad-Verbindung (C = 9,09 %w/w), erwies sich die Flüssigkeit bei 9,09 %w/w als unlöslich. Dies schließt jedoch nicht aus, dass sie bei einer geringeren Konzentration löslich sein könnte, und daher für den Zweck der Erfindung noch nützlich sein könnte.
Tabelle 1: Mischbarkeit oder Löslichkeit fluorinierter Moleküle in Treibmitteln
Die Moleküle, die in der Chemikalienliste aufgelistet sind, die in der folgenden Tabelle nicht erscheinen, zeigten keine Löslichkeit im gleich Umfang wie die anderen Verbindungen und wurden daher nicht in diesem Beispielabschnitt aufgenommen. Sie könnten jedoch noch im Umfang dieser Erfindung in einem niedrigeren Konzentrationsbereich verwendet werden, und können nicht als mögliche Systeme ausgeschlossen werden.
2.2 Löslichkeit ausgewählter Hilfsmittel in 4HPFOH
Der zweite durchgeführte Test diente der Bewertung der Löslichkeit (oder Mischbarkeit im Falle von flüssigen Proben) einiger Hilfsmittel in 4HPFOH.
Die Hilfsmittel wurden in Glasfläschchen mit verschraubbarer Kunststoffkappe eingewogen. 4HPFOH wurde in der erforderlichen Konzentration zugegeben und das Fläschchen wurde mit einem Teflon-Band und der Schraubkappe verschlossen. Die Probe wurde beschallt und erwärmt, um die Löslichmachung des Hilfsmittels zu beschleunigen. Das Fläschchen wurde dann abkühlen gelassen. Anschließend wurden Beobachtungen gemacht, um deren Löslichkeit zu bewerten (Ergebnisse, siehe Tabelle 2).
2.3 Löslichkeit eines Bereichs von Hilfsmitteln in fluorinierten Systemen
Der letzte durchgeführte Test zur Bestimmung einer geeigneten Liste von Hilfsmitteln diente der Bewertung der Löslichkeit einiger der vorherigen Hilfsmittel in den mischbaren oder löslischen fluorinierten Flüssigkeiten. Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 2000, Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 5000, Glucamat DOE 120, Eudragit E100, Cholsäure, APG 3399, DI-HCF6, 1-O-n-Octyl-β-D Glycopyranosid und 4-armiges PEG wurden für diesen Zweck gewählt.
Die Löslichkeiten wurden bestimmt, indem das Hilfsmittel in ein Glasfläschchen gewogen, die fluorinierte Flüssigkeit nach dem Gewicht zugegeben, und das Fläschchen mit Teflon-Band und einer Schraubkappe verschlossen wurde. Die Proben wurden dann erwärmt und beschallt, um die Auflösung zu beschleunigen, und abkühlen gelassen. Die kalten Proben wurden visuell beobachtet. Die Konzentration der Lösungen war 1 %w/w (wenn nicht anders angeführt). Daher sind Verbindungen, die als unlöslich angegeben sind, effektiv bei 1 %w/w unlöslich, könnten aber eine geringere Löslichkeit aufweisen. Die Wahl der 1 %w/w Grenze ist willkürlich.
Die Beobachtungen zu den Löslichkeiten sind in Tabelle 3, 4 und 5 in der Folge angeführt. Verbindungen, die löslich sind, können als Hilfsmittel in der neuartigen Formulierung verwendet werden. Zum Beispiel können im Falle von Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 2000 5 fluorinierte Moleküle in Verbindung mit dem Hilfsmittel bei einer Konzentration von mindestens 1 %w/w verwendet werden und bei geringeren Konzentrationen für die 3 anderen fluorinierten Moleküle.
Tabelle 2: Löslichkeit ausgewählter Hilfsmittel in 4HPFOH
Tabelle 3: Löslichkeit von Hilfsmitteln in fluorinierten Systemen bei 1 %w/w
Tabelle 4: Löslichkeit von Hilfsmitteln in fluorinierten Systemen bei 1 %w/w, wenn nicht anders angegeben
Tabelle 5: Löslichkeit von Hilfsmitteln in fluorinierten Systemen bei 1 %w/w
Aus diesen Ergebnissen ist es möglich, geeignete Hilfsmittelkombinationen zu entwickeln, die die neuartige Formulierung bilden.
3 Ausgewählte Beispiele
3.1 Liste von Beispielen und Kontrollen
Mindestens 29 neuartige Formulierungen können aus den Ergebnissen in den vorangehenden Tabellen gezählt werden, und viel mehr können aus den vorigen Chemikalienlisten erarbeitet werden. Die folgenden Kombinationen wurden insbesondere bewertet:

1 Budesonid mit Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 5000 und 4HPFOH in HFA 227
2 Budesonid mit Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 5000 und 4HPFOF in HFA 134a
3 Formoterol-fumarat-dihydrat mit Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 5000 und 4HPFOF in HFA 227
4 Formoterol-fumarat-dihydrat mit Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 5000 und 4HPFOF in HFA 134a
5 Budesonid mit Eudragit E100 und 4HPFOF in HFA 227
6 Budesonid mit Glucamat DOE 120 und 4HPFOH in HFA 227
7 Budesonid mit Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 2000 und 4HPFOH in HFA 227
8 Formoterol-fumarat-dihydrat mit Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 2000 und 4HPFOH in HFA 227
9 Terbutalinsulfat mit Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 2000 und 4HPFOH in HFA 227
10 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid mit Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 2000 und 4HPFOH in HFA 227
11 Formoterol-fumarat-dihydrat mit Glucamat DOE 120 und 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-2,2,2-trifluorethylether in HFA 227

Ein Bereich von Kontrollproben wurde für einen direkten Vergleich mit den neuartigen Formulierungen hergestellt, und diese waren:

1 Formoterol-fumarat-dihydrat in HFA 227
2 Formoterol-fumarat-dihydrat in HFA 134a
3 Formoterol-fumarat-dihydrat mit PEG 1000 und PVP K25 in einer Mischung aus HFA 227 und 134a
4 Terbutalinsulfat in HFA 227
5 Terbutalinsulfat in HFA 134a
6 Terbutalinsulfat mit PEG 600 und PVP K30 in HFA 227
7 Budenosid in HFA 227
8 Budenosid in HFA 134a
9 Budenosid mit PEG 1000 und PVP K25 in HFA 227
10 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-Benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid in HFA 227
11 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-Benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid in HFA 134a
12 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-Benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid mit PEG 600 und PVP K30 in HFA 227

Das gesamte verwendete Arzneimittelmaterial wurde mikronisiert.
3.2 Herstellung der Proben
Proben für Adhäsions- und Aufrahmungstests wurden in klaren PET-Fläschchen hergestellt, die mit einem kontinuierlichen Ventil versehen waren. Das Hilfsmittel und fluorinierte Molekül wurden gemischt und das Arzneimittel wurde in das Fläschchen gewogen. Sobald das kontinuierliche Ventil manuell gebördelt war, wurde das Treibmittel durch das Ventil unter Druck auf das gewünschte Gewicht überführt. Die Proben wurden mindestens 15 Minuten beschallt und bis zu 12 Stunden zum Äquilibrieren stehen gelassen, bevor Beobachtungen vorgenommen wurden. Die Proben wurden dann bewertet und unter Standardlaborbedingungen gehalten.
Proben zum Klassieren wurden auf ähnliche Weise in 12 ml Aluminiumdosen hergestellt. Die Kannen wurden dann durchbohrt und ihr Inhalt in die Messzelle überführt.
Beispiele 5 bis 11 wurden in 6 verschiedenen Konzentrationen hergestellt, um ihren Einfluss auf die Komponentenkonzentrationen zu untersuchen.
3.3 Probenkonzentrationen
Die Konzentrationen der Beispiele sind in der Folge angeführt.
Beispiel 1

Budenosid: 0,125 %w/w
Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 5000: 0,320 %w/w
4HPFOH: 31,7 %w/w
HFA 227: auf 100 %w/w

Beispiel 2

Budenosid: 0,174 %w/w
Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 5000: 0,286 %w/w
4HPFOH: 28,4 %w/w
HFA 134a: auf 100 %w/w

Beispiel 3

Formoterol-fumarat-dihydrat: 0,154 %w/w
Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 5000: 0,320 %w/w
4HPFOH: 32,2 %w/w
HFA 227: auf 100 %w/w

Beispiel 4

Formoterol-fumarat-dihydrat: 0,220 %w/w
Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 5000: 0,317 %w/w
4HPFOH: 31,5 %w/w
HFA 134a: auf 100 %w/w

Beispiel 5
Es wurden 6 Suspensionen hergestellt
Beispiel 6
Es wurden 6 Suspensionen hergestellt
Beispiel 7
Es wurden 6 Suspensionen hergestellt
Beispiel 8
Es wurden 6 Suspensionen hergestellt
Beispiel 9
Es wurden 6 Suspensionen hergestellt
Beispiel 10
Es wurden 6 Suspensionen hergestellt
Beispiel 11
Es wurden 6 Suspensionen hergestellt
Kontrolle 1

Formoterol-fumarat-dihydrat: 0,0167 %w/w
HFA 227: auf 100 %w/w

Kontrolle 2

Formoterol-fumarat-dihydrat: 0,0167 %w/w
HFA 134a: auf 100 %w/w

Kontrolle 3

Formoterol-fumarat-dihydrat: 0,0167 %w/w
PEG 1000: 0,1 %w/w
PVP K25: 0,001 %w/w
HFA 227: 25 %w/w
HFA 134a: auf 100 %w/w

Kontrolle 4

Terbutalinsulfat: 0,300 %w/w
HFA 227: auf 100 %w/w

Kontrolle 5

Terbutalinsulfat: 0,3 %w/w
HFA 134a: auf 100 %w/w

Kontrolle 6

Terbutalinsulfat: 0,299 %w/w
PEG 600: 0,03 %w/w
PVP K30: 0,005 %w/w
HFA 227: auf 100 %w/w

Kontrolle 7

Budenosid: 0,260 %w/w
HFA 227: auf 100 %w/w

Kontrolle 8

Budenosid: 0,259 %w/w
HFA 134a: auf 100 %w/w

Kontrolle 9

Budenosid: 0,259 %w/w
PEG 1000: 0,3 %w/w
PVP K25: 0,001 %w/w
HFA 227: auf 100 %w/w

Kontrolle 10

3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid: 0,427 %w/w
HFA 227: auf 100 %w/w

Kontrolle 11

3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid: 0,428 %w/w
HFA 134a: auf 100 %w/w

Kontrolle 12

3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid: 0,428 %w/w
PEG 600: 0,3 %w/w
PVP K30: 0,0025 %w/w
HFA 227: auf 100 %w/w

4 Bewertung von Beispielen
Die neuartige Formulierung ist besonders nützlich, um eine Adhäsion des Arzneimittels an den Dosenwänden zu verringern, die Phasentrennungszeiten zu verkürzen und die Suspension fein dispergiert zu halten. Daher wurden 3 Tests ausgeführt: Bewertung der Adhäsion an die Dosenwand, Bewertung der Aufrahmungs- oder Absetzraten und Klassierung der Dispersion. Die Ergebnisse wurden mit den Eigenschaften der Kontrollproben verglichen.
Weitere Tests wurden ausgeführt, um die Löslichkeit der Arzneimittel in den fluorinierten Flüssigkeiten zu quantifizieren (das gewählte Beispiel war 4HPFOH) und den Abbau der Arzneimittel in 4HPFOH zu prüfen.
4.1. Bewertung des Ausmaßes der Adhäsion des Arzneimittels
Die Bewertung der Adhäsion der Arzneimittel an den Dosenwänden erfolgte visuell und wurde mit einer Digitalkamera aufgenommen. Die in PET-Fläschchen hergestellten Proben wurden nach einigen Tagen Lagerung beobachtet. Sie wurden geschüttelt, um eine erneute Dispersion der aufgerahmten oder abgesetzten Schicht zu ermöglichen. In dieser Stufe muss festgehalten werden, dass die Proben, die mit HFA 227 hergestellt wurden, zum Aufrahmen neigen und eine gewisse Adhäsion des Arzneimittels zeigen können, während die Proben, die mit HFA 134a hergestellt wurden, zum Absetzen neigen und daher eine geringe Adhäsion im Kopfraum zeigen. Die PET-Fläschchen wurden vor einen schwarzen Hintergrund gestellt und in einigen Fällen absetzen gelassen, bevor ein Bild aufgenommen wurde. Das Ausmaß der Adhäsion des Arzneimittels ist an dem Ring über dem Fläschchen erkennbar. Das Fehlen eines Rings bedeutet keine Adhäsion. Adhäsionsbilder finden sich in den Figuren für den Bereich von hergestellten Proben. Kontrollproben mit Referenzphotographien wurden als Figuren verglichen.
Die Bilder sind ein eindeutiger Beweis für die Vorteile der neuartigen Formulierung. Zwei Arten einer Arzneimitteladhäsion können aufgelistet werden. Zunächst die Kopfraumadhäsion, wo die Partikel in dem gesamten Kopfraumbereich (z.B. Kontrolle 6) verteilt sind. Zweitens die Adhäsion an der Treibmittel-Gas-Grenzfläche, die als Ringadhäsion bezeichnet wird (z.B. Beispiel 7.4). In allen Kontrollen waren beide Arten von Adhäsion vorhanden. In den neuartigen Formulierungen jedoch war die erste Art von Adhäsion in allen Fällen außer 5.6, 7.2, 10.2 und 10,6 verschwunden. Selbst in diesen Fällen war ihr Ausmaß deutlich eingeschränkt. Die Ringadhäsion trat in einigen der Beispiel auf, war aber sehr schwach (z.B. 7.2 und 7.4).
Die mit HFA 134a hergestellten Proben waren im Durchschnitt besser als jene, die mit HFA 227 hergestellt wurden. Wie zuvor erwähnt, ist dies vorwiegend auf die Dichtedifferenz zurückzuführen. Wenn sich die Partikel nicht an der Grenzfläche befinden und in der Flüssigkeit benetzt bleiben, haften sie kaum im Kopfraum an und bilden einen trockenen Ring oder eine Oberflächenbeschichtung.
Es ist auch interessant festzuhalten, dass für die 134a Proben die neuartige Formulierung eine milchige Suspension bildet, d.h., eine feine Suspension, im Vergleich zu den Kontrollen, die dazu neigen, grober zu sein (siehe die Körner in Kontrolle 2 und 3 zum Beispiel). Ferner sind die neuartigen Formulierungen stabiler als die Kontrollen, wie aus dem milchigen Aussehen der meisten Beispiele erkennbar ist. Die Aufrahmungszeit für diese Proben war länger als die Zeit, die zum Einrichten und Fotografieren (- einige Minuten) des Fläschchens erforderlich ist. Dies war bei vielen Kontrollen nicht der Fall.
Die Budenosid-Beispiele 1, 2, 5, 6 und 7 müssen mit den Kontrollen 7, 8, und 9 (Budenosid-Proben) verglichen werden. Bei allen Beispielen verringert die neuartige Formulierung das Ausmaß der Adhäsion des Arzneimittels an der Wand der Dose drastisch. In allen Fällen, mit Ausnahme von Beispiel 5.6 und 7.2 gab es im Prinzip kein Arzneimittel an der Dosenwand. Selbst im Falle von Beispiel 5.6 und 7.2 war die Adhäsion deutlich geringer als in den Kontrollproben. Es gab Fälle, in welchen ein kleiner Ring von Partikeln an der Dosenwand erkennbar war, aber selbst dieser war im Vergleich zu den Kontrollen minimal.
Die Formoterol-fumarat-dihydrat-Beispiele 3, 4, 8 und 11 müssen mit den Kontrollen 1,2 und 3 verglichen werden. Die Terbutalinsulfat-Beispiele in Serie 9 müssen mit den Kontrollen 4, 5 und 6 verglichen werden. Die 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]-propansulfonamid-Beispiele in Serie 10 müssen mit den Kontrollen 10, 11 und 12 verglichen werden. Alle diese Systeme zeigten eine drastisch verbesserte Leistung gegenüber ihren entsprechenden Kontrollproben, ähnlich jener, die für Budenosid beschrieben wurde.
4.2 Bewertung der Phasentrennungskinetik der neuartigen Formulierung
Die Phasentrennungskinetik der neuartigen Formulierung wurde visuell und mit der OSCAR-Technik (Optical Suspension Characterisation) bewertet. Die OSCAR-Technik zeichnet die Trübheit der Probe bei zwei verschiedenen Höhen als Funktion der Zeit auf. Proben können in situ in den klaren PET-Fläschchen untersucht werden.
Fotografien ausgewählter Proben wurden in regelmäßigen Intervallen aufgenommen, um einen Beweis für die langsame Phasentrennungskinetik zu liefern. Proben, die in HFA 227 hergestellt wurden, zeigten eine Aufrahmung, während Proben, die in HFA 134a hergestellt wurden, sich aufgrund der Dichtedifferenz zwischen den Partikeln und den Treibmitteln absetzten.
Arzneimittelsuspensionen ohne zugefügte Stabilisatoren brauchen einige Sekunden bis einige Minuten bis zur vollständigen Destabilisierung. Die neuartige Formulierung braucht jedoch eine viel längere Zeit zur Phasentrennung. Diese dauert im Durchschnitt einige Stunden, um eine getrennte, feste Phasenschicht zu bilden. Dies ist eine signifikante Verbesserung gegenüber der Leistung anderer HFA-Formulierungen und einer der Hauptvorteile dieser neuartigen Formulierung.
Die Beispiele 1, 2, 3 und 4 wurden mit der OSCAR-Technik untersucht. In allen 4 Fällen begann die nachweisbare Aufrahmung nach mehr als einer halben Stunde. Für Beispiel 4 nach mehr als 3 Stunden. Dies liegt über der Zeitskala, die für gewöhnlich in anderen Formulierungen beobachtet wird, insbesondere bei den Kontrollproben, wo das Aufrahmen innerhalb einiger Minuten eintritt.
Die anderen Beispiele wurden visuell untersucht. Bilder wurden für alle Proben unmittelbar nach dem Schütteln aufgenommen und eine Stunde nach dem Schütteln. Das Bild mit dem Titel "Nach dem Schütteln" ist als Bild zu verstehen, das innerhalb einer Minute bis eineinhalb Minuten nach dem Schütteln des ersten Fläschchens der Serie aufgenommen wurde. Die Systeme waren nach einer Stunde stabil und blieben so deutlich über diesen Grenzwert hinaus, in einigen Fällen über einige Tage. Die Kontrollproben hatten jedoch eine stark verringerte Stabilität und rahmten im Durchschnitt innerhalb einer halben Stunde nach dem Schütteln auf. Der Wert der Instabilität hing von der Konzentration der Zusatzstoffe ab. Alle Suspensionen hatten verbesserte Stabilitätseigenschaften im Bereich der untersuchten Konzentrationen.
4.3 Bewertung der Feinheit der neuartigen Formulierung
Ausgewählte neuartige Formulierungen wurden mit einem Mastersizer X in situ klassiert, um das Fehlen einer Flockung zu zeigen. Der Mastersizer X ist ein Laserlichtdiffraktions-Klassierapparat, der von Malvern entwickelt wurde. Eine Druckzellenanordnung wurde angepasst, so dass eine Suspensionsklassierung im Treibmittel ausgeführt werden konnte. Proben wurden in 12 ml Aluminiumdosen hergestellt, die mit einem Dauerventil bereitgestellt wurden, wie zuvor im Abschnitt "Aufrahmung und Adhäsion" beschrieben wurde. Diese Dosen wurden dann durchbohrt und ihr Inhalt in die Messkammer mit einer zweckbestimmten Dosenstanze überführt. Es wurden 4 Arzneimittel untersucht. Formoterol-fumarat-dihydrat, Budenosid, Terbutalinsulfat und 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl-propansulfonamid. Alle Arzneimittel waren mikronisiert. Sie wurden mit Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 2000 und 4HPFOH in HFA 227 formuliert. Zusätzlich wurde Formoterol-fumaratdihydrat in Glucamat DOE-120 und 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-2,2,2-trifluorethylether in HFA 227 klassiert. Die Ergebnisse konnten dann mit den Klassierungsergebnissen derselben Arzneimittel in Referenz-HFA-Formulierungen verglichen werden. Die Klassierungsergebnisse wurden in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
Formoterol-fumarat-dihydrat-Proben
Formoterol-fumarat-dihydrat wurde in 2 Beispielen in der neuartigen Formulierung klassiert. Die erste beruhte auf der Kombination Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 2000 und 4HPFOH in HFA 227. Die zweite beruhte auf der Kombination Glucamat-DOE-120 und 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-2,2,2-trifluorethylether in HFA 227. Die HFA-Formulierung, die als Referenz verwendet wurde, beruhte auf einer PEG 1000 und PVP K25 Mischung in einer HFA 134a und HFA 227 Mischung. Die Verarbeitung der Klassierungsdaten erfolgte unter Verwendung der Mie-Theorie. Die Brechungsindex-Werte, die in der Mie-Theorie notwendig sind, waren entweder bekannt (für die erste neuartige Formulierung) oder aus den reinen Treibmittel-Werten genähert (zweite neuartige Formulierung und Referenz-HFA-Formulierung). Die Versuchskonzentrationen sind in Tabelle 6.1 aufgelistet und die Klassierungsergebnisse in Tabelle 6.2.
Tabelle 6.1: Konzentrationen von Formoterol-fumarat-dihydrat-(FFD-) Proben, klassiert mit dem Mastersizer X
Tabelle 6.2: Klassierungsergebnisse für die neuartigen Formulierungen und die Referenz-HFA-Formulierung Formoterol-fumarat-dihydrat (FFD). Dimensionen sind in μm angegeben. Die Spanne ist [D(v,0,9) – D(v,0,1)]/(D(v,0,5).
Die Klassierungsergebnisse zeigen, dass das mikronisierte FDD, das in einer der neuen Formulierungen formuliert ist, eine engere Größenverteilung als in der Referenz-HFA-Formulierung hat, und die Partikel eine geringere Durchschnittsgröße aufweisen. Der Grund dafür ist, dass in der neuartigen Formulierung Partikel als einzelne Partikel und nicht als Klumpen vorhanden sein können. Ferner sind die neuartigen Formulierungen monodispers. Dies hat eine gewisse Auswirkung auf die Leistung des pMDI, und es wird erwartet, dass die Dosis aus dem Ventil auch feiner sein sollte. Eine fein dispergierte Suspension ist ein guter Indikator für effiziente Suspendierungsmittel. Die Suspensionen sind durch die zugesetzten Hilfsmittel gut und richtig stabilisiert.
Budenosid-Beispiele
Es wurden 2 Budenosid-Formulierungen klassiert. Die neuartige Formulierung beruhte auf der Kombination Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 2000 und 4HPFOH in HFA 227. Die Referenzprobe wurde mit einer PEG 1000 und PVP K25 Mischung in HFA 227 hergestellt. Die Verarbeitung der Klassierungsdaten erfolgte unter Anwendung der Mie-Theorie. Die Brechungsindexwerte, die Mie-Theorie notwendig sind, waren entweder bekannt (für die neuartige Formulierung) oder aus den reinen Treibmittel-Werten genähert (Referenz-formulierung). Die Versuchskonzentrationen sind in Tabelle 7.1 aufgelistet und die Klassierungsergebnisse in Tabelle 7.2.
Tabelle 7.1: Konzentrationen von Budenosid-Proben, klassiert mit dem Mastersizer X
Tabelle 7.2: Klassierungsergebnisse für die neuartige Formulierung und die Referenz-HFA-Formulierung von Budenosid. Dimensionen sind in μm angegeben. Die Spanne ist [D(v,0,9) – D(v,0,1)]/(D(v,0,5).
Wie bei FFD zeigen die Klassierungsergebnisse, dass das mikronisierte Budenosid, das in der neuen Formulierung formuliert ist, eine engere Größenverteilung als in der Referenzformulierung aufweist, die Partikel eine geringere Durchschnittsgröße haben, und die Größenverteilung monodispers ist.
Terbutalinsulfat-Proben
Es wurden 2 Terbutalinsulfat-Proben klassiert. Die neuartige Formulierung beruhte auf einer Kombination von Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 2000 und 4 HPFOH in HFA 227. Die Referenzprobe wurde mit einer PEG 600 und PVP K30 Mischung in HFA 227 hergestellt. Die Modelldarstellung der Klassierungsdaten erfolgte unter Anwendung der Mie-Theorie. Die Brechungsindexwerte, die Mie-Theorie notwendig sind, waren entweder bekannt (für die neuartige Formulierung) oder aus den reinen Treibmittel-Werten genähert (Referenz-formulierung). Die Versuchskonzentrationen sind in Tabelle 8.1 aufgelistet und die Klassierungsergebnisse in Tabelle 8.2.
Tabelle 8.1: Konzentrationen von Terbutalinsulfat-Proben, klassiert mit den Mastersizer X
Tabelle 8.2: Klassierungsergebnisse für die neuartige Formulierung und die Referenz-HFA-Formulierung von Terbutalinsulfat. Dimensionen sind in μm angegeben. Die Spanne ist [D(v,0,9) – D(v,0,1)]/(D(v,0,5).
Wie für FFD und Budenosid zeigen die Klassierungsergebnisse, dass mikronisiertes Terbutalinsulfat, das in der neuen Formulierung formuliert ist; eine engere Größenverteilung als in der Referenzformulierung aufweist, die Partikel auf eine geringere Durchschnittsgröße zentriert sind, und die Größenverteilung monodispers ist.
3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid-Proben
Zwei 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid-Proben wurden klassiert. Die neuartige Formulierung beruhte auf einer Kombination von Methoxy- PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 2000 und 4 HPFOH in HFA 227. Die Referenzprobe wurde mit einer PEG 600 und PVP K30 Mischung in HFA 227 hergestellt. Die Modelldarstellung der Klassierungsdaten erfolgte unter Anwendung der Mie-Theorie. Die Brechungsindexwerte, die Mie-Theorie notwendig sind, waren entweder bekannt (für die neuartige Formulierung) oder aus den reinen Treibmittel-Werten genähert (Referenz-formulierung). Die Versuchskonzentrationen sind in Tabelle 9.1 aufgelistet und die Klassierungsergebnisse in Tabelle 9.2.
Tabelle 8.1: Konzentrationen von 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid-Proben, klassiert mit den Mastersizer X
Tabelle 8.2: Klassierungsergebnisse für die neuartige Formulierung und die Referenz-HFA-Formulierung von 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid. Dimensionen sind in μm angegeben. Die Spanne ist [D(v,0,9) – D(v,0,1)]/(D(v,0,5).
Wie für FFD, Budenosid und Terbutalinsulfat zeigen die Klassierungsergebnisse, dass mikronisiertes 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid, das in der neuen Formulierung formuliert ist, eine engere Größenverteilung als in der Referenzformulierung aufweist, die Partikel eine geringere Durchschnittsgröße haben. Obwohl die Größenverteilung in diesem Fall 2 Spitzen hat, könnte die Spitze, die auf 90 μm zentriert ist, auf die Näherung des imaginären Teils des mittleren Brechungsindex zurückzuführen sein, und könnte für die Probe nicht repräsentativ sein. Diese Schulterspitze führt zu dem hohen Spannenwert. Trotz dieses Ergebnisses ist die Größenverteilung noch immer enger und kleiner als in der Referenzformulierung.
4.4 Weitere Tests: Löslichkeit von Arzneimittelverbindungen in der neuartigen Formulierung
Diese Erfindung betrifft die Formulierung von pMDI-Suspensionen, schließt aber die Möglichkeit der Formulierung einer Lösung nicht aus. Obwohl die meisten Arzneimittelverbindungen in den fluorinierten Systemen unlöslich sind, ist es in einigen Fällen möglich, das Arzneimittel löslich zu machen. Löslichkeitstests wurden an 4 verschiedenen Arzneimitteln in 4HPFOH ausgeführt: Formoterol-fumarat-dihydrat, Budenosid, Terbutalinsulfat und 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid.
Arzneimittelsuspensionen wurden in verschlossenen Glasfläschchen nach dem Gewicht hergestellt. Die Suspensionen wurden dann mehrere Tage stehen gelassen, um ein Äquilibrium zu erreichen. Sie wurden zunächst optisch bewertet, und im Falle einer möglichen Löslichkeit durch UV-Vis-Spektroskopie. Die Lösungen wurden dann mit 0,2 μm PTFE-Filtern gefiltert und durch UV-Vis-Spektroskopie zwischen 280 nm und 350 nm untersucht. Es wurde eine Reihe von Suspensionen hergestellt, so dass Sättigungswerte erreicht werden konnten. Kalibrierungskurven wurden gezeichnet, indem die Extinktion als Funktion der Konzentration eingetragen wurde. Der Wendepunkt, bei dem sich die Neigung der Kalibrierungskurve änderte, wurde als Löslichkeitsgrenze bestimmt. Das Experiment wurde mindestens 3 mal für jedes Arzneimittel ausgeführt.
Formoterol-fumarat-dihydrat, Terbutalinsulfat und 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid sind in 4HPFOH unlöslich. Suspensionen des entsprechenden Arzneimittels wurden optisch bei C = 0,1 ppm(w/w) beobachtet. Bei dieser Konzentration waren Partikel in dem Lösungsvolumen sichtbar. Ihre entsprechenden Löslichkeiten sind daher kleiner als 0,1 ppm(w/w). D.h., die Verbindungen können als unlöslich angesehen werden. Budenosid jedoch ist in 4HPFOH löslich. Seine Löslichkeitsgrenze, gemessen durch UV-Vis-Spektroskopie, liegt zwischen 0,219 %w/w und 0,246 %w/w.
4.5 Weitere Tests: Stabilität von Arzneimittelverbindungen in den neuartigen Formulierungen
Die Stabilität von Formoteril-fumarat-dihydrat und Budenosid in 4HPFOH wurde getestet und mit deren Stabilität in Ethanol verglichen.
4 Lösungen wurden in Glasfläschchen hergestellt, die mit Teflon-Band verschlossen waren: Formoterol in 4HPFOH, Formoterol in Ethanol, Butenosid in 4HPFOH und Butenosid in Ethanol. Die Konzentrationen der Formoterol-Lösungen waren 0,792 %w/w in 4HPFOH und 1,365 %w/w in Ethanol. Die Konzentrationen von Budenosid waren 0,9315 %w/w in 4HPFOH und 1,215 %w/w in Ethanol.
Nach 3 Wochen Lagerung waren die Werte der gesamten Unreinheitswerte über 0,01 % in den Formoterol-Lösungen 0,782 % für die Ethanol-Lösung und 0,245 % in 4HPFOH. Im Falle von Budenosid waren die Unreinheitswerte 0,23 %w/w in Ethanol und 0,14 %w/w in 4HPFOH.
Die Unreinheiten kommen von der Zersetzung des Arzneimittelmoleküls in reinem Lösemittel. Der Gesamtwert von Unreinheiten in dem fluorinierten System war daher bis zum Dreifachen geringer als in Ethanol. Arzneimittelverbindungen sind daher in der neuartigen Formulierung stabiler als in anderen pMDI-Formulierungen, die Co-Lösemittel verwenden. Dies ist ein weiterer charakteristischer Vorteil dieser neuartigen Formulierung.
Erklärung der Figuren
1 bis 58 zeigen Adhäsionsbilder für die Proben, die für die Beispiele und Kontrollen wie folgt hergestellt wurden:

Claims

Pharmazeutische Formulierung, umfassend ein Arzneimittel, ein Aerosol-Treibmittel, ein polares fluoriniertes Molekül, das bei Raumtemperatur flüssig ist, und ein PEG-Hilfsmittel, das in dem polaren fluorinierten Molekül löslich ist, wobei das polare fluorinierte Molekül aus n-Butylpentafluorpropionat, Ethylperfluor-n-dodecanoat, Fluorinert (FC-75), 2,2,3,3,3-Pentafluorpropylmethylether, Methylperfluordecanoat, 2H-Perfluor-5,8,11-trimethyl-3,6,9,12-tetrafluorpropylether, Fluorad (FC-430), 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-2,2,3,3-tetrafluorpropylether, 1H,1H,2H,2H-Perfluoroctan-1-ol, 4,4,4-Trifluorbutan-1-ol, Fomblin (MF 402), Fomblin (ZDOL), Perfluorheptansäureanhydrid, Methylperfluor-2,5,8,11-tetramethyl-3,6,9,12-tetraoxapentadecanoat, N,N-Diethyl-2,3,3,3-tetrafluorpropionamid, Ethyl-11H-perfluorundecanoat, 1H,1H,2H,3H,3H-Perfluor-1,2-nonandiol, 1H,1H-Perfluornonan-1-ol oder 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-2,2,2-trifluorethylether ausgewählt ist.
Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel aus Budesonid, Formoterol, Symbicort^TM (Budesonid und Formoterol), Viozan^TM, 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid, Terbutalin, Salbutamolbase und -sulfat, Fenoterol oder 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy]ethyl]propansulfonamid und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon ausgewählt ist.
Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Treibmittel ein fluoriniertes Molekül ist.
Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Treibmittel HFA 134a oder HFA 227 oder eine Mischung von HFA 134a und HFA 227 ist.
Pharmazeutische Aerosolformulierung nach den Ansprüchen 1 bis 4, wobei das polare fluorinierte Molekül aus n-Butylpentafluorpropionat, Ethylperfluor-n-dodecanoat, Fluorinert (FC-75), 2,2,3,3,3-Pentafluorpropylmethylether, Methylperfluordecanoat, 2H-Perfluor-5,8,11-trimethyl-3,6,9,12-tetrafluorpropylether, Fluorad (FC-430), 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-2,2,3,3-tetrafluorpropylether, 1H,1H,2H,2H-Perfluoroctan-1-ol, 4,4,4-Trifluorbutan-1-ol, Fomblin (MF 402), Fomblin (ZDOL), Perfluorheptansäureanhydrid, Methylperfluor-2,5,8,11-tetramethyl-3,6,9,12-tetraoxapentadecanoat, N,N-Diethyl-2,3,3,3-tetrafluorpropionamid, Ethyl-11H-perfluorundecanoat, 1H,1H,2H,3H,3H-Perfluor-1,2-nonandiol, 1H,1H-Perfluornonan-1-ol oder 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-2,2,2-trifluorethylether ausgewählt ist.
Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Hilfsmittel ein PEG-Copolymer ist.
Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Hilfsmittel ein PEG-Phospholipid ist.
Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Hilfsmittel Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 5000 oder Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 2000 ist.
Aerosoldose, enthaltend eine Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8.
Dose nach Anspruch 9, die aus Metall gefertigt ist.
Aerosoldose nach Anspruch 9 oder 10, wobei die Innenseiten der Dose mit einem Fluorpolymer beschichtet sind.
Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur therapeutischen Verwendung.
Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung zur Behandlung von Asthma, Rhinitis oder COPD.