DE60116351T2

DE60116351T2 - Vorrichtung zur entnahme interstitieller flüssigkeit eines patienten für diagnostische tests

Info

Publication number: DE60116351T2
Application number: DE60116351T
Authority: DE
Inventors: P. Timothy HENNING; G. Michael LOWERY
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2000-10-12
Filing date: 2001-10-11
Publication date: 2006-09-14
Anticipated expiration: 2021-10-12
Also published as: DE60116351D1; WO2002030488A3; ATE314007T1; EP1326533A2; CA2424288C; CA2424288A1; WO2002030488A2; ES2256308T3; JP2004531281A; JP4198986B2; US6537243B1; EP1326533B1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Entnehmen von Interstitialflüssigkeit aus dem Körper eines Patienten für die Verwendung in einem diagnostischen Test. Genauer betrifft diese Erfindung eine Vorrichtung zum Entnehmen von Interstitialflüssigkeit aus dem Körper eines Patienten in einer schnellen Sammelgeschwindigkeit.
2. Besprechung des Fachgebiets
Interstitialflüssigkeit ist die im wesentlichen klare, im wesentlichen farblose Flüssigkeit, die im menschlichen Körper gefunden wird, die die Räume zwischen den Zellen des menschlichen Körpers belegt. Verschiedene Verfahren wurden verwendet, um Interstitialflüssigkeit aus dem Körper eines Patienten für diagnostische Tests zu erhalten. Diagnostische Tests, die mit Proben von Interstitialflüssigkeit durchgeführt werden können, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Glucose, Creatinin, BUN, Harnsäure, Magnesium, Chlorid, Kalium, Lactat, Natrium, Sauerstoff, Kohlenstoffdioxid, Triglycerid und Cholesterol.
Es ist viel schwieriger, eine Probe von Interstitialflüssigkeit aus dem Körper eines Patienten zu erhalten als eine Probe von Blut aus dem Körper eines Patienten zu erhalten. Blut wird durch das Herz unter Druck durch Blutgefäße gepumpt. Folglich wird ein Schnitt in ein Blutgefäß natürlicherweise dazu führen, daß Blut aus dem Schnitt herausfließt, weil das Blut unter Druck fließt. Interstitialflüssigkeit, welche nicht durch Gefäße im Körper gepumpt wird, ist unter einem leicht negativen Druck. Desweiteren ist die Menge an Interstitialflüssigkeit, die aus einem Patienten entnommen werden kann, klein, weil diese Flüssigkeit nur den Raum zwischen den Zellen des menschlichen Körpers belegt. Derzeit verfügbare Verfahren zum Erhalten von großen Mengen an Interstitialflüssigkeit sind unbefriedigend, weil diese Verfahren von unerwünschten Nebenwirkungen begleitet sind.
Verschiedene Verfahren wurden verwendet, um für die Überwachung von Glucose einen Zugang zu Interstitialflüssigkeit zu erhalten. Diese Verfahren schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Mikrodialyse, Hitzeporation, offener Fluß(open flow)-Mikroperfusion, Ultrafiltration, subkutane Implantation eines Sensors, Nadel-Extraktion, reverse Iontophorese, transkutane Saugtechnik (suction effusion) und Ultraschall.
Mikrodialyse schließt das Platzieren von Mikrodialyseschläuchen in den Körper ein, wobei ein Fluid in die Schläuche eingeführt wird, was es dem Fluid erlaubt, entlang der Länge des Schlauches in den Körper zu fließen, und wobei das Fluid an einer Stelle außerhalb des Körpers abgezogen wird. Wenn das Fluid durch den Mikrodialyseschlauch in dem Körper fließt, wird Glucose aus dem Körper mit dem Fluid innerhalb des Schlauches ausgetauscht, was primär in dem Fluid innerhalb des Schlauches zu einer Änderung in der Glucosekonzentration führt. Die Änderung in der Glucosekonzentration in dem Schlauch kann mit einem Sensor gemessen werden, der außerhalb von dem Körper angebracht ist.
Es gibt verschiedene Nachteile bei der Verwendung einer Mikrodialysevorrichtung zum Messen der Konzentration von Glucose. Mikrodialyseschläuche haben Wände. Die Wände der Mikrodialyseschläuche sind aus einem Material gebildet, das Dialysemembran genannt wird. Diese Membran erlaubt es Molekülen unterhalb einer bestimmten Größe hindurchzutreten, verhindert aber die Bewegung von größeren Molekülen. Die Menge an Glucose, die ausgetauscht wird, kann klein sein, was zu kleinen Änderungen in der Konzentration von Glucose in dem Fluid innerhalb des Mikrodialyseschlauches führt. Diese kleinen Änderungen in der Konzentration von Glucose können schwer genau zu detektieren sein. Desweiteren kann die Menge an Zeit, die erforderlich ist, damit das Fluid durch die Mikrodialyseschläuche zirkuliert, groß sein. Dementsprechend kann die Konzentration von Glucose, die durch einen Sensor gemessen wird, der sich außerhalb des Körpers befindet, hinter der tatsächlichen Glucosekonzentration innerhalb des Körpers um einige Minuten hinterherhinken. Eine Verringerung der Länge des Schlauches und eine Erhöhung der Pumpgeschwindigkeit des Fluids kann die Dauer dieses Zeitunterschieds vermindern, aber solche Aktionen vermindern ebenfalls die Menge an Glucose, die an den Schlauch überführt wird. Zusätzlich ist es schwierig genaue Messungen der Glucosekonzentration aus Lösungen zu erhalten, die eine geringe Konzentration an Glucose haben. Desweiteren kann der Mikrodialyseschlauch während der Verwendung oder beim Herausziehen aus dem Körper zerbrechen, was für den Nutzer ein Risiko darstellt. Letztlich kann der Austausch von Glucose entlang der Membran des Schlauches über die Zeit variieren, was zu falschen Bestimmungen der Glucosekonzentration führt.
Hitze, die durch ein Licht von einem Laser erzeugt wird, der auf einen Farbstoff wirkt, oder Hitze, die durch einen erhitzten Draht erzeugt wird, kann verwendet werden, um Öffnungen in der äußersten Schicht der Haut, dem Stratum Corneum zu bilden. Die Bildung von Öffnungen in der Haut durch Hitze ist in WO 97/07734 beschrieben. Interstitialflüssigkeit kann aus den Öffnungen in der Haut durch ein Vakuum oder durch Anbringen von Druck um den Rand der Öffnungen extrahiert werden. Die Verwendung eines Lasers, um Öffnungen in der Haut zu bilden, ist teuer, weil der Laser nicht nur stark genug sein muß, um die Bildung der Öffnungen in der Haut zu bewirken, sondern auch genau fokussiert sein muß, um kleine Öffnungen in der Haut zu erzeugen. Eine Vielzahl von Öffnungen muß in der Haut gebildet werden, um eine ausreichende Menge an Interstitialflüssigkeit zu erhalten. Wenn ein Laser verwendet wird, wird der Mechanismus, der den Laser beherbergt, komplex und kostspielig sein, aufgrund der Notwendigkeit von zusätzlichen Komponenten zum Bewegen des Lasers zu einer Vielzahl von Orten auf dem Stratum Corneum. Alternativ könnte eine Vielzahl von Lasern in ein Instrument integriert werden, um eine Vielzahl von Öffnungen in dem Stratum Corneum zu bilden. Diese Vorgehensweise wäre wegen der zusätzlichen Kosten von extra Lasern kostspielig. Aufgrund der Einschränkungen des Lasers und wegen der unansehnlichen Verfärbung, die durch die Bildung von Öffnungen in der Haut bewirkt wird, ist die Anzahl von Öffnungen für jede einzelne Interstitialflüssigkeits-Extraktionsoperation typischerweise auf drei bis sechs begrenzt. Die Menge an extrahierter Interstitialflüssigkeit wird auf die Menge begrenzt sein, die durch diese Öffnungen gezogen werden kann. Eine größere Anzahl an Öffnungen könnte eine vergrößerte Geschwindigkeit der Sammlung von Interstitialflüssigkeit bereitstellen, aber eine größere Anzahl von Öffnungen wäre unpraktisch. Die Öffnungen müßten über ein großes Gebiet der Haut verteilt werden, was das Sammeln der Interstitialflüssigkeit schwierig machen würde.
Offener Fluß(open flow)-Mikroperfusion ist ähnlich zur Mikrodialyse. Ein Fluid fließt durch einen Schlauch, der in dem Körper platziert ist, und das Fluid wird zwischen dem Körper und dem Schlauch ausgetauscht. Die Konzentration von Glucose in dem Fluid, das aus dem Körper heraustritt, ist proportional zu der Konzentration von Glucose in dem Körper. Typischerweise wird, wenn die Konzentration von Glucose in dem Fluid innerhalb des Schlauches anfangs null ist, zur Zeit, in der das Fluid den Körper verläßt, die Konzentration von Glucose in dem heraustretenden Fluid ein Drittel von der Konzentration von Glucose im Körper sein. Der Unterschied zwischen offener Fluß-Mikroperfusion und Mikrodialyse liegt im Typ des verwendeten Schlauches. Mikrodialyseschläuche haben sehr kleine Poren, die ausgestaltet sind, um es nur kleinen Molekülen zu erlauben durch die Wände des Schlauches zu diffundieren. Porengrößen in Mikrodialyseschläuchen sind typischerweise in der Größenordnung von 1 bis 10 nm. Offener Fluß-Mikroperfusionssysteme haben Poren typischerweise in der Größenordnung von 200 Mikrometern. In dem Fall von offener Fluß-Mikroperfusion sollten die Poren die Bewegung von irgendwelchen Molekülen in dem Interstitialraum nicht behindern. Weder das Mikrodialyseverfahren noch das offener Fluß-Mikroperfusionverfahren extrahiert eine reine Probe von Interstitialflüssigkeit; dementsprechend benötigen diese Verfahren einen Kalibrierungsfaktor.
Ultrafiltration schließt das Platzieren eines Mikrodialyseschlauches innerhalb des Körpers und das Extrahieren von Interstitialflüssigkeit von dem Körper durch den Schlauch mit Hilfe von Vakuum ein. Ein kontinuierlicher Strom von Flüssigkeit kann nicht erhalten werden, weil die Anwendung von Vakuum zu der Bildung von Bläschen in der Flüssigkeit führt. Ein geringerer Vakuumspiegel würde die Blasenbildung reduzieren, würde aber die Menge an Zeit, die erforderlich ist, um die Probe von Interstitialflüssigkeit aus dem Körper zu entfernen und sie zu einem Glucosedetektor zu überführen, erhöhen. Die Poren des Mikrodialyseschlauches werden mit der Zeit verstopft, was zu geringeren Fließgeschwindigkeiten oder der Notwendigkeit, die Vakuumspiegel zu erhöhen, führt. Die Interstitialflüssigkeit, die erhalten wird, hat Konzentrationen von Glucose ähnlich zu denen, die im Blut gefunden werden, was die Bestimmung der Konzentration von Glucose genauer macht als die der Mikrodialyse. Jedoch ist die Länge des Schlauches, der unter die Haut eingeführt werden muß, typischerweise in der Größenordnung von Zentimetern in der Länge. Ein typischer Patient kann diese Länge an Schlauch nicht leicht einführen. Desweiteren, je größer die Länge des Schlauches ist, desto wahrscheinlicher ist es, daß er während der Verwendung oder nach dem Herausziehen aus dem Körper zerbricht.
Ein Sensor, der unterhalb der Haut implantiert wird, kann verwendet werden, um die Konzentration von Glucose kontinuierlich zu überwachen. Dieser Typ von Sensor erfordert kein Entfernen von Flüssigkeit aus dem Körper, um die Konzentration von Glucose zu messen. Der Sensor ist schwierig zu kalibrieren, weil er innerhalb des Körpers angeordnet ist. Der einzige Weg, die Genauigkeit des Sensors zu bestätigen, ist, den Blutglucosespiegel durch Fingerstreifenverfahren zu messen. Desweiteren ist der Sensor der Bewegung des Körpers unterworfen, ebenso wie Angriffen durch das körperliche Immunsystem. Die Gesamtgenauigkeit dieser Vorrichtungen ist üblicherweise gering.
Eine hohle Nadel kann in der Dermis-Schicht der Haut platziert werden und verwendet werden, um Interstitialflüssigkeit mit Hilfe von Vakuum oder mit Hilfe von Druck, der an die Haut um den Rand der Nadel herum abgebracht wird, zu extrahieren. Die Menge an Interstitialflüssigkeit, die abgezogen wird, ist üblicherweise sehr klein, typischerweise in der Größenordnung von einem Mikroliter oder weniger. Interstitialflüssigkeit kann nur durch das offene Ende in die Nadel eintreten. Wenn die Nadel für längere Zeiträume benutzt wird, kann es für den Verwender zu einer Reizung kommen. Der Vakuumspiegel, der erforderlich ist, um einen stetigen Fluß von Interstitialflüssigkeit zu erhalten, kann hoch sein und Bläschenbildung kann auftreten, ähnlich zu der, die im Fall der Ultrafiltration beobachtet wird. Wenn ein niedriger Vakuumspiegel verwendet wird, kann der Fluß von Interstitialflüssigkeit langsam sein und die signifikante Verzögerungszeit kann bewirken, daß die gemessene Konzentration an Glucose signifikant von der tatsächlichen Konzentration von Glucose abweicht.
Das Hindurchleiten eines geringen Stroms durch die Haut wurde verwendet, um Arzneistoffe mit niedrigem Molekulargewicht durch die Haut zu befördern. Dieses Verfahren ist als Iontophorese bekannt. Das Hindurchleiten von Strom kann auch bewirken, daß ionisches Material von innerhalb der Haut von dem Körper extrahiert wird, in einem Verfahren, das reverse Iontophorese genannt wird. Wenn die ionischen Materialien sich nach außen vom Körper bewegen, ziehen sie Wasser mit sich, ebenso wie irgendwelches nicht-ionisches Material, das in Wasser gelöst ist. Durch diese Technik kann Glucose aus dem Körper durch die Haut entfernt werden. Jedoch ist das Verfahren langsam und die Konzentration der extrahierten Glucose ist gering.
Die transkutane Saugtechnik verwendet zuerst Klebeband, um die äußere Schicht der Haut zu entfernen. Das Band muß mehrere Male auf die Haut aufgebracht werden, typischerweise 20 bis 100 mal, bis die äußere Schicht der Haut entfernt ist. Wenn die äußere Schicht der Haut entfernt ist, wird ein Vakuum angelegt, um Interstitialflüssigkeit durch das Gebiet hindurchzusaugen, wo die äußere Schicht der Haut entfernt wurde. Das Entfernen der äußeren Schicht der Haut ist sehr zeitaufwendig und die Menge an Interstitialflüssigkeit, die durch das Vakuum herausgesaugt werden kann, ist sehr klein.
Von Ultraschall wurde behauptet, daß es bewirkt, daß die Haut poröser wird. Nachdem die Haut gegenüber Ultraschallenergie ausgesetzt ist, kann Interstitialflüssigkeit, welche Glucose enthält, aus der poröseren Haut durch ein Vakuum extrahiert werden. Es wurde auch vorgeschlagen, daß Ultraschall beim Transport der Flüssigkeit durch die Haut hindurch helfen kann. Die Konzentration von Glucose in dem extrahierten Fluid kann dann durch einen Glucosedetektor gemessen werden. Experimentelle Beweise zeigen nicht schlüssig, daß Ultraschall bewirkt, daß die Haut poröser wird. Die Techniken, die im Stand der Technik beschrieben sind, erhalten sehr wenig Interstitialflüssigkeit aus dem Körper oder sie erfordern extreme Bedingungen, zum Beispiel die Anwendung von sehr hohen Vakuumspiegeln, um die Interstitialflüssigkeit zu extrahieren. Die Techniken des Standes der Technik leiden auch an dem Nachteil, daß Flüssigkeiten extrahiert werden, die geringe Konzentrationen an Glucose enthalten, wobei die Konzentrationen schwer genau zu messen sind.
Hinsichtlich des Vorhergehenden wäre es wünschenswert, eine Technik für das Erhalten von Interstitialflüssigkeit aus dem Körper eines Patienten bei einer schellen Sammelgeschwindigkeit zu entwickeln. Es wird gewünscht, daß die Technik eine große Menge an Interstitialflüssigkeit bereitstellt, daß die Technik für den Patienten nicht schädlich ist, daß die Technik wenig kostet und daß die Technik eine Probe bereitstellt, die genaue Ergebnisse erzeugt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es wird eine Vorrichtung zum Erhalten einer Probe von Interstitialflüssigkeit von einem Patienten für die Verwendung bei der Überwachung des Blutglucosespiegels in dem Patienten beschrieben. Die Vorrichtung umfaßt einen hohlen Schlauch mit einer Wand, worin die Wand des Schlauchs eine Vielzahl von Poren enthält.
Die Form des Schlauchs entspricht vorzugsweise der Form der Vorrichtung, die verwendet wird, um die Öffnung in der Haut zu bilden, in welche der Schlauch eingeführt wird. Zum Beispiel ist, wenn die Vorrichtung zum Bilden der Öffnung in der Haut zylindrisch ist, wie zum Beispiel eine Nadel, der Schlauch vorzugsweise zylindrisch in der Form. Die bevorzugte Form des Schlauchs ist zylindrisch. Die Form des Schlauchs bestimmt die Formen der Öffnungen an jedem Ende des Schlauchs. Der Schlauch sollte von ausreichender Länge sein, so daß eine ausreichende Anzahl von Poren in der Wand des Schlauchs gebildet werden kann, so daß die Fließgeschwindigkeit der Interstitialflüssigkeit gleich ist oder größer als die Fließgeschwindigkeit, die für die Verwendung eines kommerziell durchführbaren Assays erforderlich ist. Der Schlauch sollte nicht so lang sein, daß eine übermäßig lange Nadel erforderlich wäre um ihn einzuführen, weil die Verwendung einer solchen langen Nadel schmerzhaft für den Patienten wäre.
Der Schlauch sollte von ausreichendem Durchmesser sein, so daß die Fließgeschwindigkeit von Interstitialflüssigkeit für einen kommerziell durchführbaren Assay angemessen sein wird. Der Durchmesser sollte nicht so groß sein, daß das Einführen der Nadel, das erforderlich ist, um die Öffnung in der Haut für den Schlauch zu bilden, für den Patienten übermäßig schmerzhaft ist. Die kleinste praktische Nadel oder Lanzette zum Bilden einer Öffnung in der Haut eines Patienten ist 31 Gauge. Der äußere Durchmesser einer Nadel von 31 Gauge ist ungefähr 0,25 mm. Deshalb ist der innere Durchmesser des Schlauchs vorzugsweise mindestens ungefähr 0,25 mm. Der innere Durchmesser des Schlauchs ist begrenzt durch die Größe der größten Nadel oder Lanzette, welche bequem verwendet werden könnte, um die Öffnung in der Haut zu bilden, um den Schlauch einzuführen. Eine Nadel von 18 Gauge (ungefähr 1,25 mm Durchmesser) ist wahrscheinlich die größte Nadel, welche in einen Patienten eingeführt werden würde. Der innere Durchmesser des Schlauchs überschreitet vorzugsweise nicht 1,25 mm.
Die Dicke der Wand des Schlauchs sollte ausreichend sein, um mechanische Stabilität sicherzustellen. Typischerweise wird eine Wanddicke von ungefähr 0,2 mm bis ungefähr 0,5 mm bevorzugt. Der äußere Durchmesser des Schlauchs überschreitet vorzugsweise nicht 2,25 mm. Der äußere Durchmesser des Schlauchs ist vorzugsweise mindestens ungefähr 0,65 mm.
Die Größe der Poren in der Wand des Schlauchs überschreitet vorzugsweise den Durchmesser eines roten Blutkörperchens, so daß die Poren nicht durch rote Blutkörperchen verstopft werden. Die maximale Porengröße ist vorzugsweise geringer als der innere Durchmesser des Schlauchs, um die mechanische Integrität des Schlauchs aufrechtzuerhalten. Die Anzahl von Poren wird auf der gewünschten Porosität des Schlauchs und der Größe der Poren basieren.
Die Erfindung stellt einen Zusammenbau bereit für das Einführen der Vorrichtung in die Haut eines Patienten. Ein Verfahren zur Verwendung der Vorrichtung dieser Erfindung zum Erhalten von Interstitialflüssigkeit aus dem Körper eines Patienten ist auch beschrieben.
Der Zusammenbau dieser Erfindung kann Interstitialflüssigkeit aus dem Körper eines Patienten bei einer schnellen Sammelgeschwindigkeit erhalten. Desweiteren kann der Zusammenbau eine große Menge an Interstitialflüssigkeit bereitstellen. Zusätzlich sind der Zusammenbau und das Verfahren für seine Verwendung für den Patienten nicht schädlich. Die Vorrichtung ist nicht teuer. Als wichtigsten Punkt, hilft die Vorrichtung eine Probe bereitzustellen, die genaue Ergebnisse liefert.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1A ist eine schematische Aufriß-Seitenansicht eines Querschnitts des Schlauchs der vorliegenden Erfindung. In dieser Ansicht sind der Nadelhalter und der Analytdetektor nicht vorhanden.
1B ist eine schematische Aufriß-Seitenansicht eines Querschnitts des Schlauchs der vorliegenden Erfindung. In dieser Ansicht ist der Nadelhalter vorhanden.
1C ist eine schematische Aufriß-Seitenansicht eines Querschnitts des Schlauchs der vorliegenden Erfindung. In dieser Ansicht ist der Nadelhalter abwesend und ein Glucosedetektor ist vorhanden.
2 ist ein Diagramm, das die Entnahmegeschwindigkeit von Interstitialflüssigkeit mittels dieser Erfindung mit der Geschwindigkeit der Entnahme von Interstitialflüssigkeit mittels einer Vorrichtung des Standes der Technik vergleicht.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "Durchmesser" die Länge des längsten geradlinigen Segments, das durch den Mittelpunkt einer Figur, z.B. eines Kreises oder einer Ellipse, paßt, und das an dem Rand endet. Der Ausdruck "Vielzahl" bedeutet eine große Anzahl.
Bezugnehmend auf 1A und 1B umfaßt die Vorrichtung 10 dieser Erfindung einen hohlen Schlauch 12, der eine Wand 14 umfaßt, die einen Hohlraum 16 umgibt, ein erstes Ende 18, welches eine Öffnung 19 hat, und ein zweites Ende 20, welches eine Öffnung 21 hat. Eine Vielzahl an Poren ist durch die Wand 14 des Schlauchs 12 gebildet. Das zweite Ende 20 des Schlauchs 12 ist an ein Pflaster 24 angeheftet. Das Pflaster 24 hat eine Klebstoffschicht 26 auf einer Hauptoberfläche davon, um das Pflaster 24 an die Oberfläche der Haut eines Patienten anzuheften. Die Form des Schlauchs 12 ist nicht entscheidend aber der Schlauch ist vorzugsweise zylindrisch in der Form. In dem Fall eines zylindrischen Schlauchs ist der Durchmesser des Schlauchs 12 typisch für diejenigen Schlauche, die für die Verabreichung von Insulin an einen Patienten mittels einer Insulinpumpe verwendet werden. Eine Nadel 28 wird verwendet, um beim Einführen des zweiten Endes 20 des Schlauchs 12 unter die Oberfläche der Haut eines Patienten zu helfen. Die Nadel 28, welche durch einen Nadelhalter 30 gehalten wird, kann in dem hohlen Hohlraum 16 des Schlauchs 12 durch Einführen der Spitze 32 der Nadel in die Öffnung 19 in das erste Ende 18 des Schlauchs 12 platziert werden. Der Durchmesser der Nadel 28 welche zylindrisch in der Form ist, ist typisch für diejenigen Nadeln, die für die Verabreichung von Insulin an einen Patienten mittels einer Insulinpumpe verwendet werden. Die Spitze 32 der Nadel 28 sollte leicht über die Öffnung 21 in dem zweiten Ende 20 des Schlauchs 12 herausragen, um das Einführen des Schlauchs 12 in die Haut eines Patienten zu erleichtern.
Die Öffnungen 19, 21 an den Enden 18, 20 des Schlauchs 12 sind definiert durch die Form des Schlauchs 12. Ein zylindrischer Schlauch hat vorzugsweise Öffnungen, die die Form eines Kreises oder einer Ellipse haben.
Die Nadel 28 kann auch in der Form einer Klinge sein. Der Schlauch 12 würde dann vorzugsweise die Form eines Parallelepipeds haben, um eng um die Außenseite der klingenförmigen Nadel herumzupassen. Wenn die Nadel 28 irgendeine andere Form hat, würde der Hohlraum 16 des Schlauchs 12 vorzugsweise eine Form haben, so daß die innere Oberfläche der Wand 14 des Schlauchs 12 eng um die Oberfläche(n) der Nadel 28 herumpassen würde.
Die Länge des Schlauchs 12 ist vorzugsweise geringer als die eines Schlauchs, der typischerweise für die Verabreichung von Insulin verwendet wird. Ein sehr langer Schlauch wird nicht bevorzugt, weil es eine lange Nadel erfordern würde, um ihn einzuführen. Die Verwendung einer langen Nadel würde zu übermäßigem Schmerz für den Verwender führen. Desweiteren erhöht ein langer Schlauch nicht gerade die Extraktionsgeschwindigkeit von Interstitialflüssigkeit aus der Haut. Ein sehr kurzer Schlauch würde es nicht erlauben, daß eine angemessene Anzahl von Poren in die Wand des Schlauchs angebracht werden könnte, mit dem Ergebnis, daß der Anstieg der Extraktionsgeschwindigkeit von Interstitialflüssigkeit aus der Haut minimal wäre.
Der Schlauch 12 sollte von ausreichender Länge sein, um einen Zugang zu einem großen Volumen von Interstitialflüssigkeit bereitzustellen. Wenn die Länge des Schlauchs 12 ausreichend ist, kann eine ausreichende Menge an Interstitialflüssigkeit von dem Körper bei einer ausreichenden Geschwindigkeit entnommen werden, um eine Flüssigkeitsprobe bereitzustellen, die eine Ablesung des Blutglucosespiegels liefern wird, in einer für den Patienten günstigen Art und Weise. Wie zuvor bemerkt, sollte der Schlauch 12 nicht zu lang sein, um ein Unbehagen für den Patienten zu vermeiden. Zusätzlich sollte der Schlauch 12 nicht zu lang sein, um zu verhindern, daß die Interstitialflüssigkeit, die in die Öffnung 21 an dem zweiten Ende 20 des Schlauchs 12 eintritt hinter der Interstitialflüssigkeit, die in die Poren 22 des Schlauchs 12 eintritt, um mehrere Minuten herhinkt. Wenn die Verzögerungszeit zu lang wäre, würde die Interstitialflüssigkeit, die den Glucosedetektor erreicht, kein geeignetes genaues Ablesen des Blutglucosespiegels bereitstellen. Ein Glucosedetektor, der geeignet ist für die Verwendung mit der Vorrichtung dieser Erfindung, ist typischerweise in der Form eines Sensors vom Typ wie in WO 94/13203 beschrieben. Während diese Erfindung hinsichtlich der Überwachung des Blutglucosespiegels eines Patienten mittels eines Glucosedetektors beschrieben wurde, kann die Vorrichtung, der Zusammenbau und das Verfahren dieser Erfindung verwendet werden, um die Konzentration von anderen Analyten als Glucose zu messen. der Schlauch 12 darf nicht so kurz sein, daß die Wand 14 des Schlauchs 12 eine unzureichende Anzahl von Poren hat, um einen Anstieg in der Geschwindigkeit des Flusses von Interstitialflüssigkeit von dem Patienten zu dem Detektor zu verursachen. Die Länge des Schlauchs 12 reicht vorzugsweise von ungefähr 2 mm bis ungefähr 10 mm, noch bevorzugter von ungefähr 5 mm bis ungefähr 10 mm.
Wenn die Nadel 28, die verwendet wird, um die Öffnung in der Haut zu bilden, in welche der Schlauch 12 eingeführt wird, zylindrisch in der Form ist, sollte der Hohlraum 16 des Schlauchs 12 von ausreichendem Durchmesser sein, um die Nadel 28 zu beherbergen. Die kleinste praktische Nadel oder Lanzette ist 31 Gauge. Der äußere Durchmesser einer Nadel von 31 Gauge ist ungefähr 0,25 mm. Deshalb ist der innere Durchmesser des Schlauchs 12 vorzugsweise mindestens ungefähr 0,25 mm. Der innere Durchmesser des Schlauchs ist begrenzt durch die Größe der größsten Nadel, die verwendet werden könnte, um der Schlauch 12 bequem in dem Patienten einzuführen. Eine Nadel von 18 Gauge (ungefähr 1,25 mm im Durchmesser) ist wahrscheinlich die größte Nadel, die ein Patient einführen würde. Der innere Durchmesser des Schlauchs 12 würde vorzugsweise ungefähr 1,25 mm nicht überschreiten. Wenn die Nadel 28 eine andere als eine zylindrische Form hat, sollten die Abmessungen des Hohlraums 16 des Schlauchs 12 von ausreichender Größe sein, um die Nadel 28 zu beherbergen.
Die minimale Dicke der Wand 14 des Schlauchs 12 ist vorzugsweise ungefähr 0,1 mm. Diese minimale Dicke würde zu einem minimalen Außendurchmesser des Schlauchs 12 von ungefähr 0,45 mm führen. Dickere Wände sind zu bevorzugen, weil sie dazu führen, daß ein Schlauch 12 eine größere mechanische Stabilität hat. Die Dicke der Wand 14 liegt vorzugsweise im Bereich von ungefähr 0,1 mm bis ungefähr 0,5 mm. Die maximale Dicke der Wand 12 würde zu einem maximalen Außendurchmesser des Schlauchs 12 von ungefähr 2,25 mm führen.
Der Schlauch 12 kann aus irgendeinem Material hergestellt sein, daß geeignet ist für die Verwendung im menschlichen Körper. Bevorzugte Materialien sind Polymere. Ein bevorzugtes polymeres Material zur Herstellung des Schlauchs 12 ist Polytetrafluorethylen (PTFE) aufgrund der Biokompatibilität und der Leichtigkeit des Einführens. Die Nadel 28 ist vorzugsweise aus Stahl gefertigt.
Die Poren 22 sollten genügend groß sein, damit sie nicht leicht verstopft werden. Es wird bevorzugt, daß die Poren 22 einen größeren Durchmesser haben als ungefähr fünf (5) Mikrometer, so daß jegliche rote Blutkörperchen, die während des Einführens des Schlauchs 12 freigesetzt werden, durch die Poren 22 in der Wand 14 des Schlauchs 12 hindurchtreten können. Das obere Limit des Porendurchmessers hängt ab von dem Durchmesser des Schlauchs 12 und den Konstruktionsmaterialien des Schlauchs 12. Ein typischer Schlauch, der für die Insulinzuführung geeignet ist, hat einen Durchmesser von 0,635 mm und einen Umfang von 2,0 mm. Die Durchmesser der Poren 22 sollten vorzugsweise kleiner sein als ein Viertel des Umfangs des Schlauchs 12, so daß der Schlauch 12 eine ausreichende physikalische Integrität zeigt, für die Zwecke dieser Erfindung. Ein Schlauch, der 0,635 mm im Durchmesser ist, sollte Poren haben, die einen Durchmesser von weniger als ungefähr 0,5 mm haben. Der Prozentsatz der Oberfläche des Schlauchs 12, die Poren 22 enthält, kann variieren. Der größte Innendurchmesser des Schlauchs ist erwartungsgemäß 1,52 mm, so daß der maximale Porendurchmesser vorzugsweise 1 mm nicht überschreitet. Wie zuvor bemerkt, ist das untere Limit des Porendurchmessers vorzugsweise nicht weniger als 5 Mikrometer. Wenn der Prozentsatz der Oberfläche des Schlauchs 12, die Poren 22 enthält, zu gering ist, wird der Nutzen des Porenhabens nicht realisiert. Wenn der Prozentsatz der Oberfläche des Schlauchs 12, die Poren 22 enthält, zu hoch ist, wird die physikalische Integrität des Schlauchs beeinträchtigt.
Die Porosität der Wände 14 des Schlauchs 12 variiert vorzugsweise zwischen 1% und 10%, um die strukturelle Integrität des Schlauchs 12 aufrecht zu erhalten. Die Porenanzahl würde dann von ungefähr 10 bis ungefähr 10,000 pro Millimeter Schlauchlänge variieren.
Die Schläuche 12 selbst können durch ein Extrusionsverfahren hergestellt werden. Extrusionsverfahren sind denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, bekannt und sind zum Beispiel beschrieben in Encyclopedia of Polymer Science and engineering, Band 6, John Wiley & Sons, Inc. (1986), Seiten 571–631. Die Poren 20 in der Wand 14 des Schlauchs 12 können durch Laserbohrung, Strahlungsätzung, Formpressung oder irgendeine andere Technik gebildet werden, die geeignet ist zum Bilden von Öffnungen in den Wänden von polymerem Material.
Der Schlauch 12 muß leicht in einem Stück aus dem Körper entfernbar sein nachdem er für mehrere Tage implantiert war. Überbleibsel des Schlauchs 12 dürfen aus dem Grund nicht innerhalb des Körpers bleiben, weil solche Überbleibsel eine Infektion für den Patienten herbeiführen könnten.
BETRIEB
Der Betrieb der Erfindung ist in 1A, 1B und 1C gezeigt. Die Nadel 28, welche durch den Nadelhalter 30 gehalten wird, wird in den Hohlraum 16 des Schlauchs 12 der Vorrichtung 10 über die Öffnung 19 in dem ersten Ende 18 eingeführt. Die Nadel 28 und der Schlauch 12, der die Nadel 28 umgibt, werden in die Haut eingeführt. Das Pflaster 24 wird fest an die Oberfläche der Haut angeheftet durch den Klebstoff der Schicht 26. Die Nadel 28 wird dann von dem Hohlraum 16 des Schlauchs 12 entfernt durch Entfernen des Nadelhalters 30. Ein Detektorhalter wird in der Position angebracht, wo der Nadelhalter zuvor angebracht wurde. Führungsschienen 42 helfen bei der geeigneten Ausrichtung des Detektorhalters 40. Der Detektorhalter 40 wird an eine Vakuumquelle angeschlossen durch ein röhrenförmiges Verbindungsstück 44. Alternativ könnte die Vakuumquelle verkleinert werden, so daß sie ein Teil des Detektorhalters 40 wird. Die Anbringung von Vakuum bewirkt, daß Interstitialflüssigkeit aus dem Körper herausgezogen wird und in Kontakt mit einem Detektor 46 kommt (z.B. einem Glucosedetektor), welcher Reagenzien enthält, die mit dem Analyten (z.B. Glucose) in der Interstitialflüssigkeit reagieren. Die Interstitialflüssigkeit wird in einer Abfallkammer 48 gesammelt, nachdem der Detektor 46 eine ausreichende Menge an Interstitialflüssigkeit erhalten hat, um einen Assay durchzuführen. Ein Verbindungsschlauch 50 verbindet den Glucosedetektor 46 mit der Abfallkammer 48. Die Interstitialflüssigkeit fließt in dem Schlauch 12 durch die Poren 20 in der Wand 14 des Schlauchs 12 und durch die Öffnung 21 in dem Ende 20 des Schlauchs 12.
Die Anwesenheit von Poren 22 in der Wand 14 des Schlauchs 12 bewirkt einen großen Anstieg in der Menge an Interstitialflüssigkeit, die bei einem gegebenen Vakuumspiegel herausgezogen werden kann. Ein Vergleich der Menge an Flüssigkeit, die extrahiert werden kann, als eine Funktion des angebrachten Vakuumspiegels ist in 2 gezeigt. Das Modell basiert auf veröffentlichten Daten, die sich auf die Hautpermeabilität und die Viskosität von Interstitialflüssigkeit beziehen. 2 zeigt, daß es einen beinahe zehnfachen Anstieg in der Extraktionsgeschwindigkeit von Interstitialflüssigkeit gibt durch Verwenden des Schlauchs 12 dieser Erfindung, verglichen mit einem Schlauch des Standes der Technik. Der Schlauch des Standes der Technik hat keine Poren in seiner Wand. Die gesteigerten Extraktionsgeschwindigkeiten von Interstitialflüssigkeit würden zu einer geringeren Verzögerungszeit zwischen den Glucosekonzentrationswerten, die von Vollblutproben erhalten werden und den Glucosekonzentrationswerten, die von Proben von Interstitialflüssigkeit erhalten werden, führen. Die gesteigerte Extraktionsgeschwindigkeit von Interstitialflüssigkeit würde auch die Verwendung von Glucosedetektoren erlauben, die ein größeres Volumen von Interstitialflüssigkeit zur Bestimmung der Glucosekonzentration erfordern. Solche Detektoren sind leichter zu entwickeln und herzustellen als Detektoren, die ein sehr kleines Volumen an Interstitialflüssigkeit verwenden müssen. Der Vakuumspiegel könnte gesenkt werden, wenn der Schlauch dieser Erfindung verwendet wird, wodurch die Verwendung von kleineren Vakuumpumpen erlaubt wird. Die Verwendung von kleineren Vakuumpumpen könnte es ermöglichen, daß die Größe einer Glucoseüberwachungsvorrichtung auf die Größe einer Armbanduhr reduziert wird.
Hitzeporation, reverse Iontophorese und Ultraschall erfordern alle komplexe und teuere Instrumentierungen, um die Porosität der Haut zu erhöhen. Hitzeporation, Ultrafiltration, transkutane Flüssigkeits-Saugtechnik, und Ultraschallenergie erfordern ein starkes Vakuum, um Flüssigkeit aus der Haut zu extrahieren.
Mikrodialyse, offener Fluß Mikroperfusion, reverse Iontophorese und Ultraschall messen alle Flüssigkeitsproben, welche verdünnt wurden. Solche verdünnten Proben stellen für die Durchführung von genauen Messungen der Glucosekonzentration zwei Herausforderungen dar. Zuerst ist die niedrige Konzentration von Glucose, die in der extrahierten Probe vorhanden ist, schwieriger zu messen, weil Geräusche dazu neigen, das Glucosesignal zu überlagern. Zweitens wird die Menge an extrahierter Glucose über die Zeit variieren, mit dem Ergebnis, daß die Genauigkeit der Messung abnehmen wird oder die Frequenz der Kalibrierung erhöht werden müssen wird, um die Abweichungen im Volumen der extrahierten Glucose zu kompensieren.
Mikrodialyse, Hitzeporation, offener Fluß Mikroperfusion, Ultrafiltration, reverse Iontophorese, transkutane Saugtechnik und Ultraschallenergie erfordern eine signifikante Menge an Zeit, um eine Probe von Interstitialflüssigkeit herauszuziehen. Dementsprechend führen diese Verfahren zu einer Zeitverzögerung (Verspätung) zwischen dem tatsächlichen Blutglucosespiegel und dem Blutglucosespiegel, der durch Analyse von Interstitialflüssigkeit erhalten wird. Hitzeporation, Ultrafiltration, Nadelextraktion und transkutane Saugtechnik entfernen alle sehr kleine Menge an Interstitialflüssigkeit. Sie alle erfordern Glucosedetektoren, die sehr klein sind, welche nicht kommerziell erhältlich sind.
Subkutan implantierte Sensoren können nicht kalibriert werden, wenn sie einmal im Körper platziert sind. Eine Pseudo-Kalibrierung kann durchgeführt werden mit einer Fingerstreifenglucosemessung, aber eine genaue Kalibrierung kann nicht durchgeführt werden, weil eine genaue Kalibrierung es erfordern würde, daß der Glucosedetektor in eine Kalibrierungslösung getaucht wird. Dieser Typ von Kalibrierung kann nicht ausgeführt werden, weil der Glucosedetektor innerhalb des Körpers ist.
Viele Modifikationen und Abänderungen dieser Erfindung werden denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, ersichtlich werden, ohne vom Schutzumfang dieser Erfindung abzuweichen, und es sollte verstanden werden, daß diese Erfindung durch die hierin bekannt gemachten veranschaulichenden Ausführungsformen nicht übermäßig eingeschränkt werden soll.

Claims

Eine Vorrichtung zum Erhalten von Flüssigkeit aus einer Öffnung, die in der Haut eines Patienten gebildet wurde, die folgendes umfasst: (a) eine Vorrichtung, die geeignet ist zur Verwendung beim Entnehmen von Flüssigkeit aus einer Öffnung, die in der Haut eines Patienten gebildet wurde, wobei die Vorrichtung einen hohlen Schlauch (12) umfasst, der eine Wand (14) umfasst, die einen Hohlraum (16) umgibt, wobei der hohle Schlauch ein erstes Ende (18) und ein zweites Ende (20) hat, wobei sich die Wand von dem ersten Ende (19) zu dem zweiten Ende (20) erstreckt, wobei die Wand eine Vielzahl von darin gebildeten Poren (22) hat; (b) ein verlängertes Element, das in der Lage ist, die Öffnung in der Haut zu bilden; dadurch gekennzeichnet, dass das verlängerte Element in der Lage ist, in das erste Ende (18) des hohlen Schlauchs (12) eingeführt zu werden und über das zweite Ende (20) des Schlauches (12) hinauszuragen.
Die Vorrichtung von Anspruch 1, worin die Wand des Schlauchs (12) ein polymeres Material umfasst.
Die Vorrichtung von Anspruch 1, worin der Schlauch (12) eine Länge im Bereich von ungefähr 2 mm bis ungefähr 10 mm hat.
Die Vorrichtung von Anspruch 1, worin der Schlauch (12) eine Länge im Bereich von ungefähr 5 bis ungefähr 10 mm hat.
Die Vorrichtung von Anspruch 1, worin der Schlauch (12) zylindrisch in der Form ist.
Die Vorrichtung von Anspruch 5, worin der Schlauch (12) einen inneren Durchmesser im Bereich von ungefähr 0,25 bis ungefähr 1,25 mm hat.
Die Vorrichtung von Anspruch 5, worin der Schlauch (12) einen äußeren Durchmesser im Bereich von ungefähr 0,45 mm bis ungefähr 2,25 mm hat.
Die Vorrichtung von Anspruch 5, worin die maximale Porengröße geringer ist als der innere Durchmesser des Schlauchs.
Die Vorrichtung von Anspruch 1, worin der Schlauch (12) in der Form eines Parallel-Epipeds ist.
Die Vorrichtung von Anspruch 1, worin die Wand (14) des Schlauchs (12) eine Porosität von ungefähr 1% bis ungefähr 10% hat.
Die Vorrichtung von Anspruch 1, worin die Anzahl von Poren pro Millimeter Schlauchlänge im Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 10.000 liegt.
Die Vorrichtung von Anspruch 1, worin die Poren einen Durchmesser im Bereich von ungefähr 0,005 mm bis ungefähr 1 mm haben.
Die Vorrichtung von Anspruch 1, die weiterhin ein Pflaster (24) einschließt, das eine Schicht (26) von Klebstoff auf einer Haupt-Oberfläche davon trägt, um die Vorrichtung an die Haut anzuheften.
Die Vorrichtung von Anspruch 1, die weiterhin einen Halter (30) für das verlängerte Element einschließt.
Die Vorrichtung von Anspruch 1, die weiterhin Führungen (42) einschließt, die geeignet sind, einen Detektor-Halter auszurichten.
Die Vorrichtung von Anspruch 1, worin der hohle Schlauch (12) eine derartige Form hat, dass die innere Oberfläche der Wand (14) des Schlauchs (12) angepasst ist, um um die äußere Oberfläche des verlängerten Elements (28) herum zu passen.