-
Zusammenfassung
der Erfindung
-
Die
vorliegende Erfindung wirkt auf dem Gebiet galenischer Zubereitungen.
Sie betrifft insbesondere eine pharmazeutische wässrige Suspension einer biologisch
aktiven steroidalen Verbindung mit stabilisiertem pH-Wert, die besonders
zur parenteralen Verabreichung geeignet ist. Die Erfinder der vorliegenden
Erfindung ermittelten, dass eine zur Steuerung des pH-Werts wirksame
Konzentration von L-Methionin die Pufferkapazität niedriger Konzentrationen
herkömmlicher
Puffermittel mit einer superadditiven (synergistischen) Wirkung verstärkt. Auf
diese Weise kann die Verwendung herkömmlicher Puffermittel beschränkt werden,
wodurch die Resuspendierbarkeit und kontrollierte Flockung der pharmazeutischen
Zubereitung verbessert wird.
-
Hintergrund
der Erfindung
-
Eine
pharmazeutische Suspension ist eine grobe Dispersion, in der unlösliche feste
Teilchen in einem flüssigen
Medium dispergiert sind.
-
Suspensionen
liefern einen Beitrag in der Pharmazie und Medizin durch die Zufuhr
von unlöslichen und
häufig
nichtwohlschmeckenden Substanzen in einer Form, die für den Geschmack
angenehm ist, durch die Bereitstellung einer geeigneten Form zur
Applikation dermatologischer Materialien auf die Haut und manchmal
die Schleimhautmembranen und zur parenteralen Verabreichung unlöslicher
Arzneimittel. Daher können
pharmazeutische Suspensionen in drei Gruppen klassi fiziert werden:
oral verabreichte Gemische, äußerlich
applizierte Lotionen und injizierbare Zubereitungen.
-
Eine
akzeptable Suspension besitzt bestimmte gewünschte Qualitäten, die
die folgenden umfassen:
- i) das suspendierte
Material sollte sich nicht rasch absetzen;
- ii) die Teilchen, die sich am Boden des Behälters absetzen, dürfen keinen
harten Kuchen bilden, sondern sollten, wenn der Behälter geschüttelt wird,
ohne weiteres zu einem gleichförmigen
Gemisch redispergiert werden;
- iii) die Suspension darf nicht zu viskos sein, damit sie frei
aus der Öffnung
der Flasche zu gießen
ist oder durch eine Spritzennadel fließt.
-
Es
ist wichtig, dass die Eigenschaften der dispergierten Phase sorgfältig gewählt werden,
um eine Suspension mit optimalen physikalischen, chemischen und
pharmakologischen Eigenschaften herzustellen. Die Teilchengrößenverteilung,
spezifische Oberfläche,
Hemmung von Kristallwachstum und Änderungen der polymorphen Form
sind von spezieller Bedeutung und der Formulierende muss sicherstellen,
dass diese und andere Eigenschaften sich nicht während der Aufbewahrung so ausreichend ändern, dass
die Eigenschaften der Suspensionen mit dem Alter nachteilig beeinflusst
werden.
-
Auf
dem Gebiet injizierbarer Zubereitungen sind wässrige Suspensionen zur parenteralen
Verabreichung in der wissenschaftlichen und Patentliteratur bereits
beschrieben und seit langem bekannt. Parenterale Suspensionen werden
häufig
mit dem Ansatz der sog. "kontrollierten
Flockung", d.h.
durch die Anwendung bekannter Prinzipien der Formulierungschemie
zur Bildung von Vehikeln, die die Bildung und Absetzung von Arzneistoffflocken
ermöglichen,
die jedoch unter leichtem Bewegen ohne weiteres resuspendiert werden
und während
des für
eine therapeutische Verabreichung erforderlichen Zeitraums gleichförmig dispergiert
oder suspendiert bleiben, hergestellt. Insbesondere ist bekannt,
dass eine der Hauptschwierigkeiten bei der Formulierung parenteraler
wässriger
Suspensionen von Steroiden die Überwindung
von deren Hydrophobie ist, die die Benetzbarkeit, Suspendierbarkeit
oder Resuspendierbarkeit des Wirkstoffs in wässrigen Medien signifikant
verringert. Sowohl Netzmittel als auch Suspendiermittel sind nötig, um
die passende Formulierung der aktiven Verbindung zu erreichen, beispielsweise
die gleichzeitige Verwendung von Konservierungsmitteln. Dies wird beispielsweise
von Nash und Mitarbeitern in dem US-Patent 3 457 348 beschrieben,
wo nichtionische grenzflächenaktive
Mittel (wie Polysorbate) und Suspendiermittel (wie Polyethylenglykole)
die Basisstreckmittel zum Erreichen der passenden Stabilität der Formulierung
sind.
-
Manchmal
ist auch bei Vorhandensein der passenden Suspendier- und Netzmittel
die Suspension nicht über
einen langen Zeitraum stabil, sondern es ist notwendig, diese unmittelbar
vor der Verabreichung zu bilden (während sie als lyophilisierte
Formulierung aufbewahrt wird). Dies ist beispielsweise in dem von
Geller und Mitarbeitern in dem US-Patent 5 002 940 beschriebenen Fall
beschrieben und es hat großen
Einfluss auf die Kosten des Herstellungsverfahrens, da ein zusätzliches
Gefriertrocknungsverfahren zwingend erforderlich ist.
-
Die
EP 0 868 919 lehrt die Herstellung
einer Loteprednoletabonat enthaltenden Suspensionsformulierung und
die Verwendung einer aliphatischen Aminosäure mit 2–7 Kohlenstoffatomen als Puffer.
-
Auch
wenn eine verbesserte physikalische Stabilität von steroidalen Arzneimittelsuspensionen
in Wasser, wie oben angegeben, durch die Verwendung von Polyethylenglykolen
und nichtionischen grenzflächenaktiven
Mitteln erhalten werden kann, ist es wahrscheinlich, dass einige
Punkte chemischer Stabilität,
wie eine relevante Verringerung des pH-Werts, während der Entwicklung behandelt
werden müssen.
-
Tatsächlich können beispielsweise
sowohl Polyethylenglykole als auch Polysorbate, wenn sie in Lösung sind,
einen Abbau erfahren, was zur Bildung von sauren Spezies, wie Ameisen- und Essigsäure, führt.
-
Ein
Beispiel für
diese Wirkung der Verringerung des pH-Werts ist in Tabelle 1 angegeben.
-
Tabelle 1: pH-Wert eines
typischen Vekikels für
parenterale wässrige
Suspensionsformulierungen
-
- Vehikelzusammensetzung (Charge 13169/12-1A): Methylparaben
0,2%, Propylparaben 0,02%, Natriumchlorid 0,9%, PET 4000 3%, Polysorbate
80 0,3%, Natriumhydroxid q.s. bis pH-Wert 6,5, WFI q.s. auf 100
ml.
-
-
Diese
Verringerung des pH-Werts erfolgt sowohl bei beschleunigten Testbedingungen
als auch bei Raumtemperatur. Bei Berücksichtigung, dass nach nur
6 Monaten bei Raumtemperatur eine relevante Verringerung von etwa
1,5 pH- Wert-Einheiten
im Versuch erhalten wird, werden sehr niedrige pH-Werte (nahe oder unter
3) nach einer Langzeitlagerung (1–2 Jahre) angenommen. Diese
Tatsache verursacht zwangsläufig
eine verringerte Haltbarkeitsdauer einer parenteralen Suspension,
wobei die fortschreitende Säuerung
der Formulierung mit der Unmöglichkeit,
die Formulierung, beispielsweise durch intramuskuläre oder
subkutane Injektion, ohne die Erzeugung von signifikantem Schmerz
bei Patienten zu verabreichen, verbunden ist (Es ist anzuraten,
dass der pH-Wert zur Verabreichung einer schmerzlosen Formulierung über 3 gehalten
wird).
-
Diese
pH-Variation während
der Lagerung kann durch eine geeignete Pufferung der Formulierung
minimiert werden. Der offensichtlichste Ansatz, den pH-Wert innerhalb
spezieller und vorgegebener Grenzen zu halten, ist die Verwendung
von Puffermitteln, wie Salze anorganischer Säuren, in passenden Konzentrationen, um
nicht nur deren Pufferkapazität
auszuüben,
sondern auch beizubehalten. Ein Beispiel für üblicherweise bei parenteralen
Formulierungen verwendete Puffermittel und deren übliche Konzentrationen
finden sich in Pharmaceutical Dosage Form: Parenteral Medications,
Band 1, 2. Auflage, Kapitel 5, S. 194, De Luca und Boylan, "Formulation of Small
Volume Parenterals",
Table 5: Commonly used additives in Parenteral Products.
-
Die
Verwendung von Salzen anorganischer Säuren als Puffermittel bietet
dem Formulierenden sowohl Vorteile als auch Nachteile. Tatsächlich tendieren,
wenn eine sorgfältige
Kontrolle des pH-Werts von Formulierungen erreicht werden soll,
wenn Suspensionsformulierungen betroffen sind, ionische Spezies
im Gegensatz dazu zur Destabilisierung der Formulierungen mit schädlichen
Wirkungen auf die Resuspendierbarkeit und die kontrollierte Flockung
der Formulierung. Dies bedeutet, dass die Verwendung von Puffersystemen auf der
Basis eines Salzes von anorganischen Säuren in den Formulierungen
minimiert werden muss. Tatsächlich gilt,
wenn über
eine parenterale Suspension gesprochen wird, nach Nash (Parenteral
Suspensions, Bulletin of Parenteral Drug Association, März–April 1972,
Band 26, Nr. 2): (Überset
zung) "... die unkritische
Verwendung von Salzen und Puffern wird normalerweise vermieden,
vorausgesetzt, die chemische Stabilität ist kein Problem, da Änderungen
der Elektrolytkonzentration häufig
eine starke Wirkung auf die absorbierte Oberflächenladung von Suspensionsteilchen
haben".
-
Ein
Beispiel der relevanten pH-Abnahme, die in einer parenteralen wässrigen
Suspension von Medroxyprogesteronacetat auftritt, wird in Tabelle
2 gezeigt. Diese beschleunigte Stabilitätsuntersuchung zeigt, dass der
pH-Wert einer ungepufferten Formulierung von einem Anfangs-pH-Wert
von etwa 6,5 auf pH-Werte von 3 oder niedriger als 3 signifikant
abnimmt. Sie zeigt ferner, dass, wenn eine übliche Konzentration (etwa
1%) eines Phosphatpuffers zur Kontrolle des pH-Werts zugegeben wird,
eine schädliche
Wirkung auf die Resuspendierbarkeit und Spritzenverwendbarkeit der
Suspension festgestellt wird. Tatsächlich ist nach 1 Monat bei
55°C eine
erhöhte
Zeit von manuellem Handgelenkschütteln
notwendig, um die gepufferte Suspension gegenüber der ungepufferten zu resuspendieren.
Ferner kann die gepufferte Suspension nach 2 Monaten bei 55°C durch manuelles
Handgelenkschütteln überhaupt
nicht resuspendiert werden und infolgedessen nicht verabreicht werden.
Andererseits wird, wenn eine niedrigere und unübliche Konzentration (etwa
0,1%) von Phosphatpuffer verwendet wird, keine relevante Wirkung
auf die Resuspendierbarkeit der Suspension festgestellt, jedoch gleichzeitig
keine wesentliche pH-Kontrolle erhalten.
-
Tabelle 2: Untersuchung
von pH-Wert, Resuspendierbarkeit und Spritzenverwendbarkeit von "gepufferten" 20%-igen parenteralen
wässrigen
Suspensionsformulierungen von Medroxyprogesteronacetat gegenüber "als solchen"
-
- Suspensionszusammensetzung (Charge 13451/01-1): Medroxyprogesteronacetat
20%, Myristyl-gamma-picoliniumchlorid 0,2%, Natriumsulfat 1,1%,
PEG 3350 2,03%, Natriumhydroxid q.s. auf pH-Wert 6,5, WFI q.s. auf 100
ml.
-
-
Resuspendierbarkeit
-
-
- R
- = RESUSPENDIERBAR
durch manuelles Handgelenkschütteln.
In Klammern: T = erforderliche Zeit des manuellen Handgelenkschüttelns,
um eine homogene Suspension zu erhalten (s = Sekunden).
- NR
- = NICHT RESUSPENDIERBAR
-
Spritzenverwendbarkeit
-
-
- MT
- = besteht den Test
- NP
- = nicht durchgeführt, da
das Produkt nicht resuspendiert werden kann und daher nicht homogen
aufgezogen und in einer Spritze verwendet werden kann.
-
Beschreibung
der Erfindung
-
Die
Erfinder der vorliegenden Erfindung ermittelten überraschenderweise, dass geeignete
Konzentrationen von L-Methionin sowohl den pH-Wert einer pharmazeutischen
wässrigen
Suspension einer biologisch aktiven steroidalen Verbindung durch
Minimieren von deren Abnahme des pH-Werts kontrollieren können als auch
die Kapazität
der pH-Kontrolle von niedrigeren und unüblichen Konzentrationen von
herkömmlichen
Puffermitteln mit einer superadditiven (synergistischen) Wirkung
verstärken
können.
-
Tatsächlich basiert
der Kernpunkt der vorliegenden Erfindung auf der Erkenntnis, dass
ein Sauerstofffänger,
wie L-Methionin,
nicht nur Antioxidationseigenschaften als solches, wie bekannte
Antioxidations-Thiolderivate, zeigt, sondern überraschenderweise selbst an
der pH-Kontrollaktivität
teilnimmt.
-
Die
Erfinder ermittelten, dass L-Methionin neben dem Ausüben einer
pH-Kontrollaktivität
als solches auch die pH-Kontrollkapazität eines
herkömmlichen
Puffers mit einer (superadditiven) synergistischen Wirkung stärkt.
-
Eine
superadditive (synergistische) Wirkung ist eine pH-Kontrollwirkung,
die größer ist
als diejenige, von der erwartet wird, dass sie zu erreichen ist,
indem die experimentell festgestellten pH-Kontrollwirkungen der
einzelnen Mittel aufsummiert werden.
-
Dies
bedeutet, dass niedrige ungewöhnliche
Konzentrationen herkömmlicher
Puffermittel in den Formulierungen ohne das Risiko eines Verlusts
an Pufferkapazität
und gleichzeitig einer Verschlechterung der physikotechnologischen
Qualität
parenteraler Suspensionen eingearbeitet werden können.
-
Ein
weiterer Vorteil ist durch die Tatsache gegeben, dass, da keine
relevanten Konzentrationen von Puffern nötig sind, die Formulierung
als solche eine niedrige oder keine Pufferkapazität hat und
daher der pH-Wert der Formulierung, sobald sie verabreicht ist,
ohne weiteres auf den physiologischen Wert durch die Pufferkapazität von Körperflüssigkeiten
eingestellt wird.
-
Wie
im vorhergehenden angegeben, verbessert die Verringerung der Menge
herkömmlicher
Puffermittel, wie Salze anorganischer Säuren, die physikalische Stabilität der Formulierung,
da ionische Spezies zu einer Destabilisierung der Formulierungen
mit schädlichen
Wirkungen auf die Resuspendierbarkeit und auf die kontrollierte
Flockung der Formulierung tendieren.
-
Eine
weitere Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung einer
pharmazeutischen wässrigen Suspensionsformulierung
zur parenteralen Verabreichung mit im wesentlichen stabilisiertem
pH-Wert, die eine biologisch aktive Verbindung, ein Puffermittel
und L-Methionin in zum Hervorrufen einer superadditiven Wirkung
der pH-Kontrolle wirksamen Konzentrationen umfasst.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt ferner die kombinierte Verwendung von
L-Methionin und einem herkömmlichen
Puffermittel in zum Hervorrufen einer superadditiven Wirkung der
pH-Kontrolle wirksamen Konzentrationen bei der Herstellung einer
pharmazeutischen wässrigen
Suspensionsformulierung mit im wesentlichen stabilisiertem pH-Wert
zur parenteralen Verabreichung einer biologisch aktiven Verbindung
bereit.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "ein
Puffermittel" soll
(falls nicht anders angegeben) sowohl ein einzelnes Puffermittel
als auch ein Gemisch von zwei oder mehreren derselben bedeuten.
-
Der
Ausdruck "im wesentlichen
pH-stabilisiert" bedeutet,
dass der pH-Wert der Formulierung innerhalb akzeptabler Grenzen
zur parenteralen Verabreichung über
die Zeit gemäß bekannter
einschlägiger
Praxis bleibt. Er bedeutet ferner, dass der pH-Wert der Formulierung,
die die Kombination von L-Methionin und einem Puffermittel in zur
Bereitstellung einer superadditiven Wirkung der pH-Kontrolle wirksamen
Konzentrationen enthält, über die
Zeit näher
beim Anfangswert als der pH-Wert der Formulierung "als solcher" (d.h. der Formulierung
ohne L-Methionin oder der Kombination von L-Methionin und einem
Puffermittel) gehalten wird.
-
Der
pH-Bereich für
die Suspensionsformulierung der Erfindung beträgt etwa pH 3,0 bis etwa pH
8,0, vorzugsweise pH 3,0 bis pH 7,5 und noch besser pH 4,0 bis pH
7,0.
-
Die
zur pH-Kontrolle wirksame Konzentration von L-Methionin, das als
kombiniertes pH-Kontrollmittel verwendet wird, kann von etwa 0,005%
(Gew/V) bis etwa 5% (Gew/V), vorzugsweise etwa 0,01% (Gew/V) bis etwa
1,0% (Gew/V) variieren.
-
Dank
der pH-Kontrolleigenschaften von L-Methionin und der superadditiven
pH-Kontrollwirkung, die durch Verwendung von L-Methionin in Kombination
mit einem herkömmlichen
Puffermittel erhältlich
ist, kann die Konzentration des letzteren um etwa 50% bis etwa 95%
verringert werden. Da heißt,
die Konzentration des Puffermittels kann daher im Bereich von etwa
5% bis etwa 50% der üblichen
Pufferkonzentration desselben, vorzugsweise etwa 5% bis etwa 25%,
liegen.
-
Die üblichen
Konzentrationen herkömmlicher
Puffermittel, die in parenteralen Formulierungen verwendet werden,
können
bei: Pharmaceutical Dosage Form: Parenteral Medications, Band 1,
2. Auflage, Kapitel 5, S. 194, De Luca und Boylan, "Formulation of Small
Volume Parenterals",
Table 5: Commonly used additives in Parenteral Products, gefunden
werden.
-
Gemäß dieser
Literaturstelle reicht die übliche
Pufferkonzentration für
Phosphorsäuresalze
von etwa 0,8% bis etwa 2,0% (Gew/V) oder (Gew/Gew). Im Gegensatz
dazu ist dank der neu gefundenen superadditiven Wirkung die Konzentration
von Phosphorsäuresalzen
gemäß der Formulierung
der Erfindung niedriger als 0,4% (Gew/Gew) oder (Gew/V), vorzugsweise
niedriger als 0,2% (Gew/Gew) oder (Gew/V).
-
Die
Resuspendierbarkeit und kontrollieret Flockung der pharmazeutischen
wässrigen
Suspension sind daher verbessert.
-
Die
pharmazeutische wässrige
Suspension gemäß der Erfindung
kann zusätzlich
auch ein oder mehrere grenzflächenaktive
Mittel, Suspendiermittel und/oder Dickungsmittel umfassen.
-
Geeignete
grenzflächenaktive
Mittel sind beispielsweise Phospholipide (beispielsweise Lecithin),
kationische grenzflächenaktive
Mittel (beispielsweise Myristyl-gamma-picoliniumchlorid), anionische
grenzflächenaktive
Mittel und nichtionische grenzflächenaktive
Mittel (beispielsweise Polysorbate 80).
-
Geeignete
Suspendiermittel und/oder Dichteeinstellmittel sind beispielsweise
Polyvinylpyrrolidonverbindungen und Polyethylenglykole. Bevorzugte
Beispiele für
Polyethylenglykole sind diejenigen mit einem Molekulargewicht von
etwa 300 bis etwa 6000, beispielsweise Polyethylenglykol 3350 und
Polyethylenglykol 4000. Bevorzugte Polyvinylpyrrolidon(PVP)verbindungen
gemäß der Erfindung
sind diejenigen mit einem Molekulargewicht von etwa 7000 bis etwa
54000, beispielsweise PVP K12, K17, K25 und K30, insbesondere K12 und
K17, wobei PVP K17 am stärksten
bevorzugt ist. Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung enthält
die pharmazeutische wässrige
Suspensionsformulierung der Erfindung zusätzlich eine geeignete Menge
einer PVP-Verbindung, insbesondere K12 oder K17, speziell K17.
-
Geeignete
Dickungs- oder Viskositätsmittel
sind beispielsweise bekannte Cellulosederivate (beispielsweise Methylcellulose,
Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose), Gelatine
und Akaziengummi, insbesondere Methylcellulose.
-
Zusätzlich können die
Formulierungen der vorliegenden Erfindung auch Metallchelatbildner,
Antioxidationsmittel oder thiolhaltige Verbindungen und Konservierungsmittel
enthalten.
-
Geeignete
Metallchelatbildner sind beispielsweise Ethylendiamintetraessigsäuresalze
(beispielsweise Edetatdinatrium).
-
Geeignete
Antioxidationsmittel sind beispielsweise Ascorbinsäurederivate
(beispielsweise Ascorbinsäure,
Erythorbinsäure,
Natriumascorbat), Thiolderivate (beispielsweise Thioglycerin, Cystein,
Acetylcystein, Cystin, Dithio erythreit, Dithiothreit, Glutathion),
Tocopherole, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol,
Salze schwefelhaltiger Säuren
(beispielsweise Natriumsulfat, Natriumbisulfit, Acetonnatriumbisulfit,
Natriummetabisulfit, Natriumsulfit, Natriumformaldehydsulfoxylat,
Natriumthiosulfat) und Nordihydroguaiaretsäure.
-
Geeignete
Konservierungsmittel sind beispielsweise Phenol, Chlorbutanol, Benzylalkohol,
Methylparaben, Propylparaben, Benzalkoniumchlorid und Cetylpyridiniumchlorid.
-
Ferner
können
die Formulierungen der vorliegenden Erfindung auch Tonizitätseinstellmittel
umfassen. Geeignete Tonizitätseinstellmittel
sind beispielsweise Natriumchlorid, Natriumsulfat, Dextrose, Mannit
und Glycerin.
-
Die
Formulierungen der vorliegenden Erfindung können auch eine Stickstoffschutzgasdeckschicht
im Kopfraum der Ampulle aufweisen. Ferner können die Formulierungen der
vorliegenden Erfindung ein Spülen des
Formulierungspuffers mit Helium, Argon oder Stickstoff umfassen.
-
Die
Formulierung der Erfindung enthält
außer
L-Methionin Puffermittel, beispielsweise die von Essigsäure, Aconitsäure, Citronensäure, Glutarsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Phosphorsäure und Carbonsäuren abgeleiteten,
wie einschlägig
bekannt ist. Typischerweise wird ein Alkali- oder Erdalkalisalz
von einer der im vorhergehenden genannten Säuren verwendet. Phosphat- und
Citratpuffer, wie Phosphorsäure oder
ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, oder Citronensäure oder
ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, sind bevorzugt. Natriumphosphat
oder Natriumcitrat ist das bevorzugte Puffermittel, wobei Natriumphosphat
am stärksten
bevorzugt ist.
-
Die
pharmazeutische wässrige
Suspension gemäß der Erfindung
dient beispielsweise zur intramuskulären, subkutanen und intradermalen
Verabreichung, vorzugsweise zur intramuskulären und subkutanen Verabreichung.
-
Eine
biologisch aktive steroidale Verbindung gemäß der Erfindung ist jede Verbindung,
die nach der Verabreichung an einen Säuger einschließlich Menschen
eine therapeutische Wirkung ergibt.
-
Eine
steroidale biologisch aktive Verbindung gemäß der Erfindung ist die steroidale
Verbindung selbst oder ggf. ein pharmazeutisch akzeptables Salz
derselben, wie einschlägig
bekannt ist, beispielsweise Medroxyprogesteronacetat, Exemestan,
Estradiolcypionat, Methylprednisolonacetat, Oxaboloncypionat, Clostebolacetat,
Testosteroncypionat, vorzugsweise Medroxyprogesteronacetat, Estradiolcypionat
und Exemestan, oder eine einschlägige
Kombination von zwei oder mehreren derselben.
-
Konzentrationen
von Medroxyprogesteronacetat in der Formulierung können von
etwa 1% (Gew/V) bis etwa 40% (Gew/V), vorzugsweise etwa 3% (Gew/V)
bis etwa 30% (Gew/V) reichen.
-
Konzentrationen
von Estradiolcypionat in der Formulierung können von etwa 0,1% (Gew/V)
bis etwa 5% (Gew/V), vorzugsweise etwa 0,25% (Gew/V) bis etwa 2,5%
(Gew/V) reichen.
-
Wenn
eine Kombination von Estradiolcypionat und Medroxyprogesteronacetat
der Wirkstoff der pharmazeutischen Zubereitung der Erfindung ist,
sind die in der pharmazeutischen Zubereitung vorhandenen Mengen
derartiger Verbindungen im wesentlichen wie hier im vorhergehenden
angegeben.
-
Konzentrationen
von Exemestan in der Formulierung können von etwa 1% (Gew/V) bis
etwa 25% (Gew/V), vorzugsweise etwa 5% (Gew/V) bis etwa 20% (Gew/V)
reichen.
-
Die
steroidale biologisch aktive Verbindung liegt vorzugsweise in gemahlener
oder mikronisierter Form gemäß der üblichen
Praxis vor.
-
Die
pH-Kontrollaktivität
von L-Methionin in Kombination mit einem herkömmlichen Puffer ist als Beispiele
durch die folgenden Beispiele angegeben.
-
Ausführungsformen,
die die pH-Kontrollaktivität
von L-Methionin
allein zeigen, bilden keinen Teil des beanspruchten Gegenstands.
-
Beispiel 1
-
pH-Stabilisierung
einer parenteralen wässrigen
Suspension von Exemestan (CAS: 6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion;
anderer Name: Androsta-1,4-dien-3,17-dion-6-methylen) mittels L-Methionin.
-
Exemestan
ist ein irreversibler Aromataseinhibitor, der strukturell mit dem
natürlichen
Steroid Androstendion verwandt ist und ein zu Oxidation neigendes
Molekül
ist. Bei Durchführung
einer experimentellen Untersuchung durch Zugabe von verschiedenen
Antioxidationsmitteln zu einer 10%-igen parenteralen wässrigen Suspension von Exemestan
ermittelten wir überraschenderweise,
dass L-Methionin den pH-Wert
der Suspension stabilisieren kann. Tatsächlich zeigen die in Tabelle
3 angegebenen experimentellen Daten klar, dass in der L-Methionin
enthaltenden Suspensionsformulie rung die Verringerung des pH-Werts
im Vergleich mit der Formulierung "als solcher" minimiert ist und dass durch die Zugabe
von L-Methionin der pH-Wert der Suspension bei Werten über pH 4,5
auch nach 2 Monaten Lagerung bei 55°C stabilisiert ist.
-
Was äußerst überraschend
ist, ist, dass von den zugegebenen Antioxidationsmitteln nur Methionin
zur wesentlichen Kontrolle/Stabilisierung des pH-Werts der Suspension
wirksam ist (Nach 2 Monaten Lagerung bei 55°C ist die pH-Abnahme der Formulierungen,
die Ascorbinsäure
und Natriummetabisulfit enthalten, tatsächlich vergleichbar oder schlechter
als die in der Formulierung "als
solcher" festgestellten).
-
Daher
kann eine einfache Antioxidationswirkung das erhaltene Ergebnis
nicht erklären
und das Vorhandensein eines speziellen Stabilisators, wie L-Methionin,
ist notwendig, um eine drastische Abnahme des pH-Werts zu verhindern
und die parenterale wässrige
Suspension zu stabilisieren.
-
Die
vorliegende Erfindung soll jedoch nicht auf eine spezielle Theorie
des genauen Mechanismus dieser wesentlichen pH-Stabilisierung beschränkt sein,
sondern sie betrifft die Tatsache, dass eine wesentliche pH-Stabilisierung
erhalten wird, den unkonventionellen Weg, auf dem diese wesentliche
pH-Stabilisierung erhalten wird, und deren mögliche Vorteile.
-
Es
ist ein Vorteil der vorliegenden Erfindung, dass der pH-Wert dieser stabilisierten
parenteralen wässrigen
Suspensionen während
der Lagerung nicht drastisch abnimmt, sondern im Gegensatz dazu
näher beim Anfangswert
(d.h. näher
an Neutralität)
gehalten wird und daher diese stabilisierten Suspensionen ohne die Erzeugung
signifikanter Schmerzen bei Patienten sicher verabreicht werden
können.
-
Tabelle 3: Untersuchung
des pH-Werts einer 10%-igen parenteralen wässrigen Suspensionsformulierung
von Exemestan, die verschiedene Antioxidationsmittel enthält.
-
- Suspensionszusammensetzung (Charge 13833/11): Exemestan
10%, Methylparaben 0,18%, Propylparaben 0,02%, Natriumchlorid 0,9%,
PEG 4000 3,0%, Polysorbate 80 0,2%, Natriumhydroxid q.s. auf pH
6,0–6,5,
WFI q.s. auf 100 ml.
-
-
Beispiel 2
-
Stabilisierung
des pH-Werts und der technologischen Qualität (Resuspendierbarkeit, Spritzenverwendbarkeit)
einer parenteralen wässrigen
Suspension von Medroxyprogesteronacetat mittels L-Methionin, das
allein oder in einer Kombination mit niedrigen und unkonventionellen
Konzentrationen von Phosphatpuffer verwendet wird.
-
Wie
zuvor in Tabelle 2 gezeigt ist, hat die Verwendung eines herkömmlichen
Puffermittels, wie Phosphatpuffer, in üblichen wirksamen Konzentrationen
(etwa 1%) zur Stabilisierung des pH-Werts einer wässrigen Suspension
von Medroxyprogesteronacetat eine schädliche Wirkung auf die technologische
Qualität
der Suspension, d.h. die Resuspendierbarkeit und Spritzenverwendbarkeit.
In diesem Beispiel, das in Tabelle 4 (Tabelle 4a und 4b) angegeben
ist, ist offensichtlich, dass der pH-Wert der gleichen Art einer
Suspension durch die Verwendung von L-Methionin allein oder durch
eine Kombination von L-Methionin mit einer niedrigeren und unüblichen
Konzentration von Phosphatpuffer (etwa 0,1%) kontrolliert/stabilisiert
werden kann. Tatsächlich wird,
wenn L-Methionin allein verwendet wird, wie im Falle der Charge
13451/47-I, ein im wesentlichen stabilisierter pH-Wert erhalten.
-
Ferner
wird, wenn L-Methionin in Kombination mit einer niedrigen unüblichen
Konzentration von Phosphatpuffer (etwa 0,1%) verwendet wird, eine
synergistische Wirkung erhalten.
-
Tatsächlich wird,
was klar im Falle der Charge 13451/47-C gezeigt ist, wenn eine unüblich niedrige Konzentration
von Phosphatpuffer (etwa 0,1%) verwendet wird, keine signifikante
Stabilisierung des pH-Werts gegenüber der Formulierung "als solcher" erhalten.
-
Im
Gegensatz dazu wird, wenn die gleiche niedrige unübliche Konzentration
von Phosphatpuffer (etwa 0,1%) in Kombination mit L-Methionin verwendet
wird, wie im Falle der Charge 13451/84-D, eine überraschende superadditive
Wirkung der Kontrolle/Stabilisierung des pH-Werts der Formulierung
erhalten.
-
Ferner
wird, wenn L-Methionin allein oder in Kombination mit einer niedrigen
unüblichen
Menge Phosphatpuffer verwendet wird, keine negative Wirkung auf
die technologische Qualität
der Suspension hervorgerufen, wodurch das Erreichen einer pH-stabilisierten
Suspension von Medroxyprogesteronacetat mit guten Eigenschaften
der Resuspendierbarkeit und Spritzenverwendbarkeit, die während einer
Lagerung beibehalten werden, ermöglicht
wird.
-
Im
Gegensatz dazu wird, wenn eine übliche
wirksame Konzentration von Phosphatpuffer (etwa 1%) zur Stabilisierung
des pH-Werts verwendet wird, wie im Falle der Charge 13451/47-G,
eine schädliche
Wirkung auf die physikalische Stabilität der Formulierung erhalten.
-
Es
ist ein Vorteil dieser Erfindung, dass der pH-Wert parenteraler
wässriger
Suspensionen ohne die Verwendung wirksamer üblicher Konzentrationen herkömmlicher
Puffermittel, d.h. typischerweise Salze anorganischer oder organischer
Säuren,
im wesentlichen stabilisiert werden kann, wodurch einige wesentliche Nachteile,
wie die durch ionische Spezies und insbesondere mehrwertige Ionen
verursachten starken Wirkungen auf die Natur und Stabilität flockiger
Suspensionen mit schädlichen
Wirkungen auf die Resuspendierbarkeit und Spritzenverwendbarkeit
einer Suspension vermieden werden.
-
Tabelle 4: Untersuchung
von pH-Wert, Resuspendierbarkeit und Spritzenverwendbarkeit einer
20%-igen parenteralen wässrigen
Suspension von Medroxyprogesteronacetat (MPA), die mit verschiedenen
Mengen von L-Methionin und Phosphatpuffern formuliert wurde.
-
Suspensionszusammensetzung:
-
- Medroxyprogesteronacetat 20%, Myristyl-gamma-picoliniumchlorid
0,1% (Charge 13451/84) oder 0,2% (Charge 13451/47), Natriumsulfat
1,1%, PEG 3350 2,03%, Natriumhydroxid q.s. auf pH 6,5, WFI q.s.
auf 100 ml.
-
-
- * nicht resuspendierbar durch manuelles Handgelenkschütteln, Ermittlung
des pH-Werts nach Mischen der Suspension mit einer Spatel
-
-
-
-
- Resuspendierbarkeit:
- In Klammern die erforderliche
Zeit von manuellem Handgelenkschütteln,
um eine homogene Suspension zu erhalten (s = Sekunden).
-
Beispiel 3
-
pH-Stabilisierung
einer parenteralen wässrigen
Suspension von Medroxyprogesteronacetat und Estradiolcypionat mittels
L-Methionin, das allein oder in einer Kombination mit unkonventionellen
niedrigen Mengen Phosphatpuffer verwendet wird.
-
Estradiolcypionat
und Medroxyprogesteronacetat ist eine Östrogen/Progesteron-Kombination,
die bei Kontrazeption verwendet wird. Sowohl Estradiolcypionat als
auch Medroxyprogesteronacetat sind ganz stabile Moleküle und es
wird kein relevanter Abbau berichtet, wenn die zwei Wirkstoffe als
parenterale wässrige
Suspension formuliert werden. Tatsächlich sind keine speziellen
Stabilisatoren erforderlich, um die zwei Wirkstoffmoleküle chemisch
zu stabilisieren, wobei das einzige zu lösende Problem deren Hydrophobie
und daher die Notwendigkeit der Verwendung geeigneter Netzmittel/Suspendiermittel
ist, um eine resuspendierbare und in einer Spritze verwendbare Suspension
zu erhalten. In dem in Tabelle 5 berichteten Experiment wurde eine
parenterale wässrige
Suspension mit 1% Estradiolcypionat und 5 Medroxyprogesteronacetat,
die geeignete Netz/Suspendiermittel enthielt, mit verschiedenen
Mengen von L-Methionin und mit einer Kombination von L-Methionin
und einer niedrigen und unüblichen
Konzentration (etwa 0,1%) Phosphatpuffer formuliert. Aufgrund der
erhaltenen Daten kann nicht nur L-Methionin "als solches" die relevante Verringerung des pH-Werts, die
bei der Formulierung "als
solcher" auftritt,
verhindern und den pH-Wert der Formulierung auch nach 1-monatiger
Lagerung bei 65°C
gut über
4,5 halten, sondern es wird in höchst überraschender
Weise, wenn es in Kombination mit einer niedrigeren und unkonventionellen
Menge Phosphatpuffer (etwa 0,1% oder 0,0066 M) verwendet wird, der
pH-Wert bei Werten nahe dem wert zum Zeitpunkt null stabilisiert.
Ferner ist die Stabilisierungswirkung ähnlich der, die durch Puffern
der Formulierung mit einer üblichen
wirksamen Konzentration (etwa 1% oder 0,066 M) Phosphatpuffer erhalten
wird.
-
Ein
Vorteil dieser Erfindung besteht darin, dass der pH-Wert bestimmter parenteraler
wässriger
Suspensionen ohne Puffern der Formulierung mit herkömmlichen
Puffermitteln (d.h. Salzen anorganischer/organischer Säuren) oder
ohne die Verwendung wirksamer Konzentrationen eines herkömmlichen
Puffermittels stabilisiert werden kann.
-
Wie
im vorhergehenden angegeben, enthalten die mittels dieser Erfindung
erhaltenen pH-stabilisierten parenteralen wässrigen Suspensionen keine
herkömmlichen
Puffermittel oder übliche
wirksame Konzentrationen von Puffermitteln. Infolgedessen ist ein
weiterer Vorteil dieser Erfindung, dass die so erhaltenen parenteralen
wässrigen
Suspensionen als solche keine Pufferkapazität oder signifikante Pufferkapazität aufweisen
und daher bei Injektion der pH-wert des Produkts leichter auf den
physiologischen Wert durch die Pufferkapazität der Gewebeflüssigkeiten
eingestellt werden kann.
-
Tabelle 5: Untersuchung
des pH-Werts einer parenteralen wässrigen Suspension von 1% Estradiolcypionat (ECP)
und 5% Medroxyprogesteronacetat (MPA), die mit unterschiedlichen
Mengen von L-Methionin und Phosphatpuffern formuliert wurde.
-
- Suspensionszusammensetzung: MPA 5%, ECP 1%, Methylparaben
0,18%, Propylparaben 0,02%, Natriumchlorid 0,856%, PEG 3350 2,856%,
Polysorbate 80 0,19%, Natriumhydroxid q.s. auf pH 6,0–6,5, WFI
q.s. auf 100 ml.
-
-
Die
folgenden sind Beispiele pharmazeutischer Zusammensetzungen gemäß der Erfindung
und sollen den Umfang der Erfindung selbst nicht beschränken.
-
Beispiel A
-
Stabilisierte parenterale
wässrige
Suspension von Medroxyprogesteronacetat.
-
Die
Formulierung ist folgende (% (Gew/V)):
| Medroxyprogesteronacetat
(mikronisiert) | 20% |
| Myristyl-gamma-picoliniumchlorid | 0,085% |
| Natriumsulfat | 1,1% |
| Polyethylenglykol
3350 | 2,03% |
| Polyvinylpyrrolidon
K17 | 0,25% |
| Monobasisches
Natriumphosphathydrat | 0,0694% |
| Dibasisches
Natriumphosphatdodecahydrat | 0,0588% |
| L-Methionin | 0,150% |
| Natriumhydroxid
oder Salzsäure
q.s. auf | pH
6,0–7,0 |
| Wasser
zu Injektionszwecken q.s. auf | 100
ml |
-
Die
Streckmittel werden in Wasser zu Injektionszwecken gelöst. Das
erhaltene Vehikel wird durch Wasserdampfsterilisation oder Sterilfiltration
sterilisiert. Steriles mikronisiertes Medroxyprogesteronacetat wird zu
dem Vehikel gegeben, die erhaltene Suspension wird durch eine geeignete
Homogenisiervorrichtung unter aseptischen Bedingungen geschickt
und der pH-Wert wird eingestellt. Die homogene Suspension wird dann aseptisch
in Einwegbehälter
verteilt.
-
Das
erhaltene Produkt hat günstige
Eigenschaften zur parenteralen Verwendung, hält sich gut und hat einen im
wesentlichen stabilisierten pH-Wert.
-
Beispiel B
-
Stabilisierte parenterale
wässrige
Suspension von Medroxyprogesteronacetat.
-
Die
Formulierung ist folgende (% (Gew/V)):
| Medroxyprogesteronacetat | 14% |
| Methylparaben | 0,18% |
| Propylparaben | 0,02% |
| Natriumchlorid | 0,8% |
| Polyethylenglykol
3350 | 2,875% |
| Polysorbate
80 | 0,3% |
| Polyvinylpyrrolidon
K17 | 0,5% |
| L-Methionin | 0,15% |
| Monobasisches
Natriumphosphathydrat | 0,0694% |
| Dibasisches
Natriumphosphatdodecahydrat | 0,0588% |
| Natriumhydroxid
oder Salzsäure
q.s. auf | pH
6,0–7,0% |
| Wasser
zu Injektionszwecken q.s. auf | 100
ml |
-
Das
Herstellungsverfahren umfasst die Zubereitung eines sterilen Vehikels,
das aseptische Einmischen von sterilem mikronisiertem Medroxyprogesteronacetat
in das Vehikel und die aseptische Verteilung der erhaltenen sterilen
homogenen Suspension in Einzeldosisbehälter.
-
Das
Produkt hat einen im wesentlichen stabilisierten pH-Wert, gute Resuspendierbarkeit
und kann mit einer zur subkutanen und intramuskulären Verwendung
geeigneten Spritzennadel verabreicht werden.
-
Beispiel C
-
Stabilisierte parenterale
wässrige
Suspension einer Kombination von Medroxyprogesteronacetat und Estradiolcypionat.
-
Die
Formulierung ist folgende (% (Gew/V)):
| Medroxyprogesteronacetat
(mikronisiert) | 5% |
| Estradiolcypionat
(mikronisiert) | 1 |
| Methylparaben | 0,180% |
| Propylparaben | 0,020% |
| Natriumchlorid | 0,800% |
| Polyethylenglykol
3350 | 2,856% |
| Polysorbate
80 | 0,190% |
| Polyvinylpyrrolidon
K17 | 0,250% |
| L-Methionin | 0,150% |
| Monobasisches
Natriumphosphathydrat | 0,0694% |
| Dibasisches
Natriumphosphatdodecahydrat | 0,0588% |
| Natriumhydroxid
oder Salzsäure | q.s.
auf pH 6,0–7,0 |
| Wasser
zu Injektionszwecken | q.s.
auf 100 ml |
-
Die
Parabene werden in Wasser zu Injektionszwecken, das zuvor auf etwa
70–90°C erhitzt
wurde, gelöst.
Die Lösung
der Parabene wird auf Raumtemperatur abgekühlt, die übrigen Streckmittel werden
zugegeben und gelöst
und der pH-Wert wird auf den gewünschten
Bereich eingestellt.
-
Mikronisiertes
Medroxyprogesteronacetat und Estradiolcypionat werden in dem Vehikel
aufgeschlämmt
und die erhaltene Dispersion wird homogenisiert, bis eine feine,
in einer Spritze verwendbare Suspension erhalten wird.
-
Um
eine zur parenteralen Verabreichung geeignete sterile Suspension
zu erhalten, werden sterile aktive Arzneistoffe und steriles Vehikel
verwendet und die erhaltene Suspension aseptisch in Einzeldosisbehälter verteilt.
-
Das
erhaltene Produkt kann ohne weiteres resuspendiert werden und kann
ohne weiteres durch eine Spritzennadel fließen, es hat einen im wesentlichen
stabilisierten pH-Wert und ist zur intradermalen, subkutanen und
intramuskulären
Verabreichung geeignet.
-
Beispiel D
-
Stabilisierte parenterale
wässrige
Suspension von Exemestan.
-
Die
Formulierung ist folgende (% (Gew/V)):
| Exemestan
(mikronisiert) | 10% |
| Methylparaben | 0,18% |
| Propylparaben | 0,02% |
| Natriumchlorid | 0,83% |
| Polyethylenglykol
4000 | 3,0% |
| Polysorbate
80 | 0,2% |
| Methylcellulose | 0,15% |
| Lecithin | 0,5% |
| L-Methionin | 0,1% |
| Edetatdinatrium | 0,05% |
| Monobasisches
Natriumphosphathydrat | 0,0694% |
| Dibasisches
Natriumphosphatdodecahydrat | 0,0588% |
| Natriumhydroxid
oder Salzsäure | q.s.
auf pH 6,0–7,0 |
| Wasser
zu Injektionszwecken | q.s.
auf 100 ml |
-
Lecithin
und Methylcellulose werden in etwa 20% Wasser zu Injektionszwecken
dispergiert und die erhaltene Dispersion wird autoklavbehandelt.
Die anderen Streckmittel werden in den verbliebenen 80% des Wassers
zu Injektionszwecken gelöst
und die erhaltene Lösung
wird durch Sterilfiltration sterilisiert. Die zwei Zubereitungen
werden in einer aseptischen Umgebung vermischt, der pH-Wert wird
eingestellt und steriles Exemestan wird zugegeben.
-
Die
erhaltene Suspension wird durch eine geeignete Homogenisiervorrichtung
geschickt, bis eine feine, in einer Spritze verwendbare Suspension
erhalten wird, und dann aseptisch verteilt.
-
Das
Produkt hat gewünschte
Eigenschaften zur parenteralen Verwendung, hält sich gut und hat einen im
wesentlichen stabilisierten pH-Wert.