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DE60113543T2 - Zusammensetzung und antivirale wirkung von substituierten indol-oxo-aceto-piperidin-derivaten - Google Patents

Zusammensetzung und antivirale wirkung von substituierten indol-oxo-aceto-piperidin-derivaten Download PDF

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DE60113543T2
DE60113543T2 DE60113543T DE60113543T DE60113543T2 DE 60113543 T2 DE60113543 T2 DE 60113543T2 DE 60113543 T DE60113543 T DE 60113543T DE 60113543 T DE60113543 T DE 60113543T DE 60113543 T2 DE60113543 T2 DE 60113543T2
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Kap-Sun Yeung
C. Bradley PEARCE
A. Nicholas MEANWELL
Zhilei Qiu
Haiquan Fang
May Qiufen XUE
Zhiwei Yin
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Bereitstellung von Verbindungen mit Wirkstoff- und biologisch wirksamen Eigenschaften, pharmazeutische Zusammensetzungen davon und Verfahren zu deren Verwendung. Insbesondere betrifft die Erfindung Indoloxoacetylpiperazin-Derivate. Diese Verbindungen besitzen einzigartige antivirale Aktivität. Speziell betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von HIV und AIDS.
  • Stand der Technik
  • Die Infektion mit HIV-1 (Human-Immunschwäche-Virus-1) bleibt ein vordringliches medizinisches Problem, mit geschätzten 33,4 Millionen infizierten Menschen weltweit. Derzeit verfügbare HIV-Wirkstoffe umfassen sechs Nukleosid-Reverse-Transkriptase(RT)-Hemmer (Zidovudin, Didanosin, Stavudin, Lamivudin, Zalcitabin und Abacavir), drei Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (Nevirapin, Delavirdin und Efavirenz) sowie fünf peptidomimetische Protease-Hemmer (Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir und Amprenavir). Jeder dieser Wirkstoffe kann bei alleiniger Anwendung die virale Replikation lediglich vorübergehend unterdrücken. Bei kombinierter Anwendung haben diese Wirkstoffe jedoch eine beachtliche Wirkung auf den Fortschritt der Krankheit. Tatsächlich wurde kürzlich über signifikante Verringerungen der Sterberaten unter AIDS-Patienten berichtet. Trotz dieser Ergebnisse versagen kombinierte Wirkstofftherapien letztlich bei 30 bis 50 % der Patienten. Unzureichende Wirksamkeit der Wirkstoffe, Unverträglichkeiten, beschränkte Durchdringung der Gewebe und Wirkstoff-spezifische Beschränkungen bei bestimmten Zellarten (z. B. können die meisten Nukleosid-Analoga nicht in ruhenden Zellen phosphoryliert werden) können für die unvollständige Suppression sensitiver Viren verantwortlich sein. Des Weiteren führt die hohe Replikationsgeschwindigkeit und der schnelle Turnover von HIV-1 in Kombination mit dem häufigen Einbau von Mutationen zum Auftreten Wirkstoff-resistenter Varianten und Misserfolgen bei der Behandlung, wenn suboptimale Wirkstoff-Konzentrationen vorliegen (Larder und Kemp, Gulick, Morris-Jones et al., Kuritzkes, Vacca und Condra, Schinazi et al. und Flexner, Ref. 6–12). Daher werden neue Anti-HIV-Mittel mit definierten Resistenzmustern und wünschenswerten pharmakokinetischen Profilen sowie Sicherheitsprofilen benötigt, um weitere Behandlungsmöglichkeiten zu eröffnen.
  • Derzeit vermarktete HIV-1-Wirkstoffe werden entweder von Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmern oder peptidomimetischen Protease-Hemmern dominiert. Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) haben in jüngster Zeit eine zunehmend wichtige Bedeutung für die Therapie von HIV-Infektionen gewonnen. Wenigstens 30 verschiedene Klassen NNRTIs wurden in der Literatur veröffentlicht (DeClercq, Ref. 13). Dipyridodiazepinon (Nevirapin), Benzoxazinon (Efavirenz) und bis(Heteroaryl)piperazin-Derivate (Delavirdin) sind bereits für die klinische Verwendung zugelassen. Weiterhin wurde über mehrere Indol-Derivate einschließlich Indol-3-sulfone, Piperazino-Indole, Pyrazino-Indole und 5H-Indol-[3,2b],[1,5]-benzothiazepin-Derivate als HIV-1-Reverse-Transkriptase-Hemmer berichtet (Greenlee et al., Ref. 1, Williams et al., Ref. 2, Romero et al., Ref. 3, Font et al., Ref. 14, Romero et al., Ref. 15, Young et al., Ref. 16, Genin et al., Ref. 17, und Silvestri et al., Ref. 18). Weitere Indol-Derivate mit antiviraler Aktivität, die für die Behandlung von HIV brauchbar sind, werden in der PCT WO 00/76521, Ref. 102 beschrieben. Indol-Derivate werden auch in der PCT WO 00/71535, Ref. 103 beschrieben. Indol-2-carboxamide sind auch als Hemmer der Zelladhäsion und HIV-Infektion beschrieben worden (Boschelli et al. in US 5,424,329 , Ref. 4). Schließlich wurden natürliche 3-substituierte Indol-Produkte (Semicochliodinol A und B, Didemethylasterrichuinon und Isocochliodinol) als Hemmer von HIV-1-Protease beschrieben (Fredenhagen et al., Ref. 19). In diesen Veröffentlichungen kann jedoch nichts dahingehend ausgelegt werden, dass die neuen Verbindungen dieser Erfindung und deren Verwendung zur Inhibierung viraler Infektionen, einschließlich HIV-Infektion, offenbart oder nahegelegt würden.
  • Strukturell verwandte Verbindungen wurden zuvor beschrieben (Brewster et al., Ref. 20, Archibald et al., Ref. 21, American Home Products in GB 1126245, Ref. 5). Die Strukturen unterscheiden sich von den hier beanspruchten jedoch dahingehend, dass es sich um symmetrische bis(3-Indolylglyoxamide) statt um unsymmetrische Aroyl-Indoloxoacetyl-Piperazin-Derivate handelt, und die Verwendung zur Behandlung viraler Infektionen wird nicht erwähnt. Interessanterweise ist die in den hier offenbarten Verbindungen vorhandene Indol-Einheit das übliche Merkmal vieler Nicht-Nukleosid-HIV-1-Reverse-Transkriptase-Hemmer einschließlich Delavirdin von Upjohn (Dueweke et al. 1992, 1993, Ref. 22 und 23).
  • Eine PCT-Anmeldung aus neuerer Zeit, die WO 99/55696, beschreibt substituierte Indole als Phosphodiester-4-Hemmer.
  • Figure 00020001
  • Die nach dem vorliegenden Prioritätsdatum veröffentlichte WO 00/76521 beschreibt substituierte Indol-Derivate zur Verwendung als antivirale Mittel.
  • ZITIERTE VERÖFFENTLICHUNGEN
  • Patentschriften
    • 1. Greenlee, W. J.; Srinivasan, P. C., Indole reverse Transkriptase inhibitors, U. S. Patent 5,124,327.
    • 2. Williams, T. M.; Ciccarone, T. M.; Saari, W. S.; Wai, J. S.; Greenlee, W. J.; Balani, S. K.; Goldman, M. E.; Theohrides, A. D., Indoles as inhibitors of HIV reverse Transkriptase, Europäisches Patent 530907.
    • 3. Romero, D. L.; Thomas, R. C., Preparation of substituted indoles as anti-AIDS phamaceuticals, PCT WO 93/01181.
    • 4. Boschelli, D. H.; Connor, D. T.; Unangst, P.C., Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion, U. S. Patent 5,424,329.
    • 5. Therapeutic bis(indolyl)compounds, Britisches Patent 1126245 (American Home Products Corp.).
  • Weitere Veröffentlichungen
    • 6. Larder, B. & Kemp, S. D., Multiple mutations in the HIV-1 reverse Transkriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT), Science 1989, 246, 1155-1158.
    • 7. Gulick R.M., Current antiretroviral therapy: an overview., Quality of Life Research 1997, 6, 471-474.
    • 8. Kuritzkes D. R., HIV resistance to current therapies, Antiviral Therapy 1997, 2 (Ergänzungsband 3), 61-67.
    • 9. Morris-Jones S, Moyle G. & Easterbrook P. J., Antiretroviral therapies in HIV-1 infection, Expert Opinion on Investigational Drugs 1997, 6 (8), 1049-1061.
    • 10. Schinazi R. F, Larder B. & Mellors J. W., Mutations in retroviral genes associated with drug resistance, International Antiviral News, 1997, 5, 129-142.
    • 11. Vacca J. P & Condra J.H., Clinically effective HIV-1 protease inhibitors, Drug Discovery Today 1997, 2, 261-272.
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  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, deren pharmazeutische Formulierungen und deren Verwendung zur Herstellung von Medikamenten für Patienten, die an einem Virus wie HIV leiden oder dafür anfällig sind. Die Verbindungen der Formel I, die nicht-toxische pharmazeutisch akzeptable Salze und/oder Hydrate davon umfassen, besitzen die unten angegebene Formel und Bedeutung.
  • Eine erste Ausführungsform eines ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, einschließlich pharmazeutisch akzeptable Salze davon
    Figure 00110001
    worin:
    A ausgewählt ist unter C1-6-Alkoxy, Aryl und Heteroaryl; wobei Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht; Heteroaryl ausgewählt ist unter Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoimidazolyl und Benzothiazolyl; und Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Amino, Nitro, Cyano, C1-6-Alkoxy, -C(O)NH2, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist;
    -W- für
    Figure 00110002
    steht;
    -- eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten kann; (d.h. wenn -- eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeutet, sind die mit 1 und 2 bezeichneten Kohlenstoffatome durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung miteinander verknüpft; wenn -- keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeutet, sind die mit 1 und 2 bezeichneten Kohlenstoffatome durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung miteinander verknüpft);
    R1 für Wasserstoff steht;
    R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter den Gruppen (a)–(r):
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) Halogen,
    • (c) Cyano,
    • (d) Nitro,
    • (e) Amino,
    • (f) C1-4-Alkylamino,
    • (g) Di(C1-4-alkyl)amino,
    • (h) Hydroxy,
    • (i) C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei gleichen oder verschiedenen Halogen-, Hydroxy-, C1-6-Alkoxy, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)amino-, Cyano- oder Nitrogruppen substituiert ist,
    • (j) C3-7-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei gleichen oder verschiedenen Halogen-, Hydroxy-, C1-6-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)amino-, Cyano- oder Nitrogruppen substituiert ist,
    • (k) C1-6-Alkoxy,
    • (l) -C(O)OR7,
    • (m) -C(O)R8,
    • (n) -C(O)NR9R10,
    • (o) -C(=NR12)(R11),
    • (p) Aryl, wobei das Aryl für Phenyl oder Napthyl steht, und gegebenenfalls mit ein bis zwei gleichen oder verschiedenen Amino, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, Cyano, C-Amido, N-Amido, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkoxy oder Halogen substituiert ist,
    • (q) Heteroaryl, wobei Heteroaryl ausgewählt ist unter Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Furanyl, Thienyl, Benzothienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzooxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzoimidazolyl, 1H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 1H-Imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Tetrazolyl, Tetrazinyl, Triazniyl und Triazolyl, und gegebenenfalls mit ein bis zwei gleichen oder verschiedenen Gruppen substituiert ist, ausgewählt unter (aa)–(pp): (aa) Halogen, (bb) C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei gleichen oder verschiedenen Halogen, Hydroxy, Cyano, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di(C1-4-alkyl)amino substituiert ist, (cc) C3-6-Alkenyl, (dd) C1-6-Alkoxy, (ee) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen Halogen, (ff) Heteroaryl, das ausgewählt ist unter Pyridinyl, Pyrimidinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, und das gegebenenfalls mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, Amino, C1-4-Alkylamino und Di(C1-4-alkyl)amino substituiert ist, (gg) Heteroaryl-C1-6-alkyl, wobei das Heteroaryl des Heteroaryl-C1-6-alkyl ausgewählt ist unter Pyridinyl, Furanyl, Thienyl und Pyrazolyl, das Heteroaryl des Heteroaryl-C1-6-alkyl gegebenenfalls mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen C1-4-Alkyl, Halogen oder Amino substituiert ist und wobei ein Kohlenstoff des C1-6-Alkyls des Heteroaryl-C1-6-alkyls gegebenenfalls durch ein Schwefel oder Sulfonyl ersetzt ist, (hh) Amino, (ii) C1-4-Alkylamino, wobei das C1-4-Alkyl des C1-4-Alkylaminos gegebenenfalls mit Amino, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl substituiert ist, (jj) Di(C1-4-alkyl)amino, (kk) C3-7-Cycloalkylamino, (ll) -(CH2)q aC(O)R23, (mm) -CH2OC(O)C1-6-Alkyl, (nn) -NH-(CH2)q bC(O)R24, (oo) -CO2CH2C(O)R25, (pp) Phenylmethyl, wobei das Phenyl des Phenylmethyls gegebenenfalls mit -(CH2)q cC(O)R26 substituiert ist; und
    • (r) einem heteroalicyclischen Rest, der ausgewählt ist unter Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl, 4,5-Dihydro-thiazol-2-yl, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl und 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl, und der heteroalicyclische Rest gegebenenfalls mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Cyano oder Amino substituiert ist;
    R6 und R7 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff oder C1-6-Alkyl;
    R8 ausgewählt ist unter C1-6-Alkyl, Phenyl und Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist unter Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, und Pyrimidinyl und das Heteroaryl gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis zwei gleichen oder verschiedenen C1-6-Alkyl-, Amino-, CO2H- oder CO2C1-6-Alkyl-Gruppen;
    R9 und R10 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter den Gruppen (a)–(l):
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) C1-6-Alkyl, wobei das C1-6-Alkyl gegebenenfalls mit ein bis zwei gleichen oder verschiedenen Amino, Di(C1-6-Alkyl)amino oder C1-6-Alkoxy substituiert ist,
    • (c) C1-6-Alkoxy,
    • (d) Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist unter Pyridinyl, Isoxazolyl, Benzoimidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Thiazoyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Benzothiazolyl, Pyrimidinyl und Isochinolinyl und das Heteroaryl gegebenenfalls mit ein bis zwei gleichen oder verschiedenen C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy substituiert ist,
    • (e) Heteroaryl-C1-6-Alkyl, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist unter Indolyl, Imidazolyl, Benzoimidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl und Thienyl,
    • (f) einem heteroalicyclischen Rest, wobei der heteroalicyclische Rest Morpholinyl, Piperazinyl oder Dihydrothiazolyl ist und gegebenenfalls mit einem C1-6-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
    • (g) Morpholin-4-ylethyl,
    • (h) Phenylsulfonyl,
    • (i) C1-4-Alkylsulfonyl,
    • (j) Amino,
    • (k) (C1-6-Alkoxy)-C(O)NH-, und
    • (l) (C1-6-Alkyl)-NHC(O)NH; oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, für 4-Benzylpiperazin-1-yl oder 4-Benzoylpiperazin-1-yl stehen;
    R11 ausgewählt ist unter Wasserstoff, C1-6-Alkoxy und NR21R22;
    R12 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Hydroxy, NHCO2C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei das C1-6-Alkoxy gegebenenfalls mit einem CO2H oder CO2C1-6-Alkyl substituiert ist;
    R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 und R20 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff oder C1-6-Alkyl;
    R21 und R22 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Amino, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl und NHCO2C1-6-Alkyl;
    R23, R24, R25 and R26 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Morpholin-4-yl oder Di(C1-4-alkyl)amino, Amino, Pyrrolidin-1-yl, (C1-4-Alkyl)amino und Di(C1-4-Alkyl)amino;
    q a, q b und q c jeweils unabhängig für 0 oder 1 stehen; und
    vorausgesetzt wenigstens einer der Reste R2, R3, R4 und R5 ist ausgewählt unter -C(O)R8, -C(O)NR9R10, -C(=NR12)(R11), Aryl, Heteroaryl und einem heteroalicyclischen Rest, wenn --- eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bedeutet.
  • Eine zweite Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der ersten Ausführungsform des ersten Aspekts, einschließlich pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin:
    A ausgewählt ist unter C1-6-Alkoxy, Phenyl und Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist unter Pyridinyl, Furanyl und Thienyl und das Phenyl oder das Heteroaryl gegebenenfalls substituiert ist mit einem bis zwei gleichen oder verschiedenen Amino-, Nitro-, Cyano-, C1-6-Alkoxy-, -C(O)NH2-, Halogen- oder Trifluormethyl-Gruppen;
    --- für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung steht;
    R6 für Wasserstoff steht;
    R13, R14, R16, R17 und R18 jeweils für Wasserstoff stehen; und
    R15, R19 und R20 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen.
  • Eine dritte Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der zweiten Ausführungsform des ersten Aspekts oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin:
    R2 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Halogen und C1-6-Alkoxy;
    R3 und R4 für Wasserstoff stehen; und
    R5 ausgewählt ist unter -C(O)R8, -C(O)NR9R10, -C(=NR12)(R11), Aryl, Heteroaryl und einem heteroalicyclischen Rest.
  • Eine vierte Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der dritten Ausführungsform des ersten Aspekts oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin:
    R2 für Halogen oder C1-6-Alkoxy steht;
    R5 für Phenyl steht, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit C1-4-Alkoxy, C1-4-Thioalkoxy oder Halogen substituiert ist;
    R15 and R19 jeweils für Wasserstoff stehen;
    R20 für Wasserstoff oder Methyl steht; und
    A für Phenyl steht.
  • Eine fünfte Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der vierten Ausführungsform des ersten Aspekts, worin:
    R2 für Fluor oder Methoxy steht;
    R5 für Phenyl steht, wobei das Phenyl gegebenenfalls durch Methoxy, Thiomethoxy oder Fluor substituiert ist; und
    R20 für Wasserstoff steht.
  • Eine sechste Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der dritten Ausführungsform des ersten Aspekts oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin:
    R2 für Halogen oder C1-6-Alkoxy;
    R5 ausgewählt ist unter -C(O)NR9R10, -C(=NR12)(R11) und Heteroaryl, wobei das Heteroaryl für Tetrazolyl oder Oxadiazolyl steht und gegebenenfalls durch ein bis zwei C1-6-Alkyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl oder Halogen substituiert ist;
    R15 und R19 jeweils für Wasserstoff stehen;
    R20 für Wasserstoff oder C1-6Alkyl steht; und
    A für Heteroaryl steht, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist unter Pyridinyl, Furanyl und Thienyl und gegebenenfalls mit einem Halogen substituiert ist.
  • Eine siebte Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der sechsten Ausführungsform des ersten Aspekts, worin:
    R2 für Fluor steht;
    R5 ausgewählt ist unter 2H-Tetrazolyl, 2-Dihalogenmethyl-2H-tetrazolyl, [1,2,4]-Oxadiazolyl, 5-Amino-[1,2,4]-oxadiazolyl, 5-Trihalogenmethyl-[1,2,4]-oxadiazolyl, -C(O)NH2 and -C(=NOH)NH2;
    R20 für Wasserstoff oder Methyl steht; und
    A für Pyridinyl steht.
  • Eine achte Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der sechsten Ausführungsform des ersten Aspekts, worin:
    R2 für Fluor steht;
    R5 für 2H-Tetrazolyl oder 2-Methyl-2H-tetrazolyl steht;
    R20 für Wasserstoff steht;
    A für Furanyl oder Thienyl steht, wobei das Furanyl gegebenenfalls mit einem Chlor oder Brom subsituiert ist.
  • Eine neunte Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der dritten Ausführungsform des ersten Aspekts, worin:
    R2 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Fluor oder Methoxy;
    R5 für -C(O)NR9R10 steht;
    R15 und R19 jeweils für Wasserstoff stehen;
    R20 für Wasserstoff oder Methyl steht; und
    A für Phenyl steht.
  • Eine zehnte Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der neunten Ausführungsform des ersten Aspekts, worin:
    R2 für Wasserstoff steht; und
    R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Di(C1-4-alkyl)amino, Methylsulfonyl, Phenylsulfonyl, und Tetrazolyl substituiert ist, oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, für 4-Benzylpiperazin-1-yl stehen.
  • Eine elfte Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der neunten Ausführungsform des ersten Aspekts, worin:
    R2 für Methoxy steht;
    R20 für Wasserstoff steht; und
    R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen.
  • Eine zwölfte Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der neunten Ausführungsform des ersten Aspekts, worin:
    R2 für Fluor steht;
    R20 für Methyl steht; und
    R9 und R10 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, C1-6-Alkyl und Morpholin-4-ylethyl.
  • Eine dreizehnte Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der neunten Ausführungsform des ersten Aspekts, worin:
    R2 für Fluor steht; und
    R20 für Wasserstoff steht.
  • Eine vierzehnte Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der dritten Ausführungsform des ersten Aspekts, worin:
    R2 für Wasserstoff, Methoxy oder Fluor steht;
    R5 für -C(O)R8 steht;
    R15 und R19 jeweils für Wasserstoff stehen;
    R20 für Wasserstoff oder Methyl steht; und
    A für Phenyl steht.
  • Eine fünfzehnte Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der vierzehnten Ausführungsform des ersten Aspekts, worin:
    R2 für Methoxy oder Fluor steht; und
    R8 für C1-6-Alkyl steht.
  • Eine sechzehnte Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der fünfzehnten Ausführungsform des ersten Aspekts, worin:
    R2 für Methoxy steht;
    R8 für Methyl steht; und
    R20 für Wasserstoff steht.
  • Eine siebzehnte Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der dritten Ausführungsform des ersten Aspekts, worin:
    R2 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Methoxy und Halogen;
    R5 für Heteroaryl steht;
    R15 und R19 jeweils für Wasserstoff stehen;
    R20 für Wasserstoff oder Methyl steht; und
    A für Phenyl steht, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen Cyano, Fluor, Trifluormethyl, Amino, Nitro und C(O)NH2 substituiert ist.
  • Eine achtzehnte Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der siebzehnten Ausführungsform des ersten Aspekts, worin:
    R5 für Heteroaryl steht, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist unter Pyridinyl, Pyrimidinyl, Furanyl, Thienyl, Benzothienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzooxazolyl, Imidazolyl, Benzoimidazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, 1H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, und 1H-Imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl.
  • Eine neunzehnte Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der dritten Ausführungsform des ersten Aspekts, worin:
    R2 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Methoxy und Fluor;
    R5 für einen heteroalicyclischer Rest steht, wobei der heteroalicyclische Rest ausgewählt ist unter 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl, 4,5-Dihydro-thiazol-2-yl, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl und 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl;
    R15 and R19 jeweils für Wasserstoff stehen;
    R20 für Wasserstoff oder Methyl steht; und
    A für Phenyl steht.
  • Eine zwanzigste Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der dritten Ausführungsform des ersten Aspekts, worin:
    R2 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Methoxy und Fluor;
    R5 für -C(=NR12)(R11) steht;
    A für Phenyl oder C1-6-Alkoxy steht;
    R11 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Hydroxy, NHCO2C(CH3)3 und OCH2CO2H; und
    R12 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Ethoxy und NR21R22;
    R15 und R19 jeweils für Wasserstoff stehen;
    R20 für Wasserstoff oder Methyl stehen;
    R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Amino, C1-6-Alkyl, Cyclopropyl und NHCO2C(CH3)3.
  • Eine einundzwanzigste Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung, die ausgewählt ist unter:
    1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-fluor-7-oxazol-5-yl-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion;
    1-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion;
    3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäureamid;
    3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäurethiazol-2-ylamid;
    3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-1H-indol-7-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)-amid;
    3-[2-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-1H-indol-7-carbonsäuremethylamid;
    3-[2-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-1H-indol-7-carbonsäuredimethylamid;
    1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(5-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion;
    1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-fluor-7-[1,2,4]oxadiazol-3-yl-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion;
    1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-fluor-7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion;
    1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[7-(5-cyclopropylamino-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion;
    1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[7-(5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion;
    1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(3H-imidazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion;
    1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-fluor-7-[1,3,4]oxadiazol-2-yl-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion;
    1-[7-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl)-2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-ethan-1,2-dion;
    1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion;
    1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion;
    1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-fluor-7-pyrazol-1-yl-1H-indol-3-yl)-ethane-1,2-dion;
    1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-fluor-7-imidazol-1-yl-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion;
    1-(7-Acetyl-4-methoxy-1H-indol-3-yl)-2-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-ethan-1,2-dion;
    3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-methoxy-1H-indol-7-carbonsäureamid;
    1-(4-fluor-7-[1,2,4]oxadiazol-3-yl-1H-indol-3-yl)-2-[4-(3-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-ethan-1,2-dion;
    1-[4-(3-Amino-benzoyl)-piperazin-1-yl]-2-(4-fluor-7-[1,2,4]oxadiazol-3-yl-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion;
    1-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2-[7-(5-cyclobutylamino-[1,2,4)oxadiazol-3-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion;
    1-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2-(4-fluor-7-[1,2,4]oxadiazol-3-yl-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion;
    3-[2-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäureamid;
    1-[7-(5-Amino-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-2-[4-(pyridine-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-ethan-1,2-dion; und
    1-(4-fluor-7-[1,2,4]oxadiazol-3-yl-1H-indol-3-yl)-2-[4-(pyridine-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-ethan-1,2-dion.
  • Eine erste Ausführungsform eines zweiten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung, welche eine antiviral wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, ein pharmazeutisch akzeptables Adjuvans oder Verdünnungsmittel umfasst.
  • Eine zweite Ausführungsform des zweiten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung einer Verbindung der Formel I, die zur Behandlung viraler Infektionen wie HIV-Infektionen brauchbar ist, und zusätzlich eine antiviral wirksame Menge eines AIDS-Behandlungsmittels umfasst, das ausgewählt ist unter:
    • (a) einem antiviralen AIDS-Mittel;
    • (b) einem antiinfektiven Mittel;
    • (c) einem Immunmodulator; und
    • (d) HIV-Entry-Inhibitoren.
  • Eine erste Ausführungsform eines dritten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Säugern, die mit einem Virus infiziert oder für einen solchen empfänglich sind, umfassend eine antiviral wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1, wie zuvor für die erste bis einundzwanzigste Ausführungsform des ersten Aspekts beschrieben, oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Hydrat davon zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel.
  • Eine zweite Ausführungsform des dritten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Säugern, die mit einem Virus infiziert sind, umfassend eine antiviral wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1.
  • Eine dritte Ausführungsform des dritten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Säugern, die mit einem Virus wie HIV infiziert sind, umfassend eine antiviral wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1 in Kombination mit einer antiviral wirksamen Menge eines AIDS-Behandlungsmittels, das ausgewählt ist unter: (a) einem antiviralen AIDS-Mittel; (b) einem antiinfektiven Mittel; (c) einem Immunmodulator; und (d) HIV-Entry-Inhibitoren.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Beschreibung der Erfindung hierin ist entsprechend den Gesetzen und Prinzipien chemischer Bindung auszulegen.
  • DEFINITIONEN
  • "Halogen" steht für Chlor, Brom, Iod oder Fluor.
  • Eine "Aryl"-Gruppe steht für eine vollständig aus Kohlenstoffatomen bestehende monozyklische Gruppe oder polyzyklische Gruppe mit kondensierten Ringen (d. h. Ringen, die gemeinsam benachbarte Paare von Kohlenstoffatomen besitzen) mit einem vollständig konjugierten pi-Elektronensystem. Nicht einschränkende Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl, Napthyl and Anthracenyl. Die Arylgruppe kann wie angegeben substituiert oder unsubstituiert sein. Im Fall einer Substitution ist(sind) die substituierte(n) Gruppe(n) vorzugsweise eine oder mehrere Gruppe(n), ausgewählt unter Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heteroalicyclisch, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Heteroalicycloxy, Thiohydroxy, Thioalkoxy, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheteroalicycloxy, Cyano, Halogen, Nitro, Carbonyl, Thiocarbonyl, O-Carbamyl, N-Carbamyl, O-Thiocarbamyl, N-Thiocarbamyl, C-Amido, C-Thioamido, N-Amido, C-Carboxy, O-Carboxy, Sulfinyl, Sulfonyl, Sulfonamido, Trihalogenmethansulfonamido, Trihalogenmethansulfonyl, Silyl, Guanyl, Guanidino, Ureido, Phosphonyl, Amino und -NRxRy, wobei Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Carbonyl, C-Carboxy, Sulfonyl, Trihalogenmethansulfonyl, Trihalogenmethancarbonyl und, kombiniert, einem fünf- oder sechsgliedrigen heteroalizyklischen Ring.
  • Wie hierin verwendet steht "Heteroaryl"-Gruppe für eine monozyklische Gruppe oder eine Gruppe mit kondensierten Ringen (d. h. Ringen, die gemeinsam ein benachbartes Paar von Atomen besitzen), die im(in den) Ring(en) ein oder mehrere Atome aufweist, die ausgewählt sind unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und die außerdem ein vollständig konjugiertes pi-Elektronensystem besitzt. Nicht einschränkende Beispiele für Heteroarylgruppen sind Furyl, Thienyl, Benzothienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Benzthiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Purinyl, Carbazolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Pyrazinyl. Im Fall einer Substitution ist(sind) die substituierte(n) Gruppe(n) vorzugsweise eine oder mehrere Gruppe(n), ausgewählt unter Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heteroalicyclisch, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Heteroalicycloxy, Thiohydroxy, Thioalkoxy, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheteroalicycloxy, Cyano, Halogen, Nitro, Carbonyl, Thiocarbonyl, O-Carbamyl, N-Carbamyl, O-Thiocarbamyl, N-Thiocarbamyl, C-Amido, C-Thioamido, N-Amido, C-Carboxy, O-Carboxy, Sulfinyl, Sulfonyl, Sulfonamido, Trihalogenmethansulfonamido, Trihalogenmethansulfonyl, Silyl, Guanyl, Guanidino, Ureido, Phosphonyl, Amino und -NRxRy, wobei Rx und Ry wie oben definiert sind.
  • Wie hierin verwendet steht "heteroalizyklische" Gruppe für eine monozyklische Gruppe oder eine Gruppe mit kondensierten Ringen, die im(in den) Ring(en) ein oder mehrere Atome aufweist, die ausgewählt sind unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Die Ringe weisen gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen auf. Die Ringe besitzen jedoch kein vollständig konjugiertes pi-Elektronensystem. Nicht einschränkende Beispiele für heteroalizyklische Gruppen sind Azetidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Imidazolinyl, Thiazolidinyl, 3-Pyrrolidin-1-yl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Tetrahydropyranyl. Im Fall einer Substitution ist sind) die substituierte(n) Gruppe(n) vorzugsweise eine oder mehrere Gruppe(n), ausgewählt unter Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heteroalicyclisch, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Heteroalicycloxy, Thiohydroxy, Thioalkoxy, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheteroalicycloxy, Cyano, Halogen, Nitro, Carbonyl, Thiocarbonyl, O-Carbamyl, N-Carbamyl, O-Thiocarbamyl, N-Thiocarbamyl, C-Amido, C-Thioamido, N-Amido, C-Carboxy, O-Carboxy, Sulfinyl, Sulfonyl, Sulfonamido, Trihalogenmethansulfonamido, Trihalogenmethansulfonyl, Silyl, Guanyl, Guanidino, Ureido, Phosphonyl, Amino und -NRxRy, wobei Rx und Ry wie oben definiert sind.
  • Eine "Alkyl"-Gruppe steht für einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, umfassend geradkettige und verzweigte Gruppen. Vorzugsweise weist die Alkylgruppe 1 bis 20 Kohlenstoffatome auf (jedes Mal, wenn hierin ein Zahlenbereich, z. B. "1–20", angegeben wird, bedeutet dies, dass die Gruppe, in diesem Fall die Alkylgruppe 1 Kohlenstoffatom, 2 Kohlenstoffatome, 3 Kohlenstoffatome, etc. bis zu einschließlich 20 Kohlenstoffatomen aufweisen kann). Zum Beispiel steht der Ausdruck "C1-6-Akyl", wie hierin und in den Ansprüchen verwendet (sofern nicht anders angegeben) für geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl und dergleichen. Besonders bevorzugt handelt es sich um eine Alkylgruppe mittlerer Größe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Die Alkylgruppe kann substituiert oder unsubstituiert sein. Im Fall einer Substitution ist(sind) die Substituentengruppe(n) vorzugsweise eine oder mehrere Gruppe(n), einzeln ausgewählt unter Trihalogenalkyl, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heteroalicyclisch, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Heteroalicycloxy, Thiohydroxy, Thioalkoxy, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheteroalicycloxy, Cyano, Halogen, Nitro, Carbonyl, Thiocarbonyl, O-Carbamyl, N-Carbamyl, O-Thiocarbamyl, N-Thiocarbamyl, C-Amido, C-Thioamido, N-Amido, C-Carboxy, O-Carboxy, Sulfinyl, Sulfonyl, Sulfonamido, Trihalogenmethansulfonamido, Trihalogenmethansulfonyl, und kombiniert, einem fünf- oder sechsgliedrigen heteroalizyklischen Ring.
  • Eine "Cycloalkyl"-Gruppe steht für eine vollständig aus Kohlenstoffatomen bestehende monozyklische Gruppe oder Gruppe mit kondensierten Ringen (d. h. Ringen, die gemeinsam ein benachbartes Paar von Kohlenstoffatomen besitzen), wobei ein oder mehrere Ringe kein vollständig konjugiertes pi-Elektronensystem besitzen. Nicht einschränkende Beispiele für Cycloalkylgruppen sind Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclopenten, Cyclohexan, Cyclohexadien, Cycloheptan, Cycloheptatrien und Adamantan. Eine Cycloalkylgruppe kann substituiert oder unsubstituiert sein. Im Fall einer Substitution ist(sind) die substituierte(n) Gruppe(n) vorzugsweise eine oder mehrere Gruppe(n), einzeln ausgewählt unter Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heteroalicyclisch, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Heteroalicycloxy, Thiohydroxy, Thioalkoxy, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheteroalicycloxy, Cyano, Halogen, Nitro, Carbonyl, Thiocarbonyl, O-Carbamyl, O-Carbamyl, O-Thiocarbamyl, N-Thiocarbamyl, C-Amido, C-Thioamido, N-Amido, C-Carboxy, O-Carboxy, Sulfinyl, Sulfonyl, Sulfonamido, Trihalogenmethansulfonamido, Trihalogenmethansulfonyl, Silyl, Guanyl, Guanidino, Ureido, Phosphonyl, Amino und -NRxRy, wobei Rx und Ry wie oben definiert sind.
  • Eine "Alkenyl"-Gruppe steht für eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, bestehend aus wenigstens zwei Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung.
  • Eine "Alkinyl"-Gruppe steht für eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, bestehend aus wenigstens zwei Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung.
  • Eine "Hydroxy"-Gruppe steht für eine Gruppe -OH.
  • Eine "Alkoxy"-Gruppe steht sowohl für eine -O-Alkyl- als auch für eine -O-Cycloalkylgruppe, wie hierin definiert.
  • Eine "Aryloxy"-Gruppe steht sowohl für eine -O-Aryl- als auch für eine -O-Heteroarylgruppe, wie hierin definiert.
  • Eine "Heteroaryloxy"-Gruppe steht für eine Heteroaryl-O-Gruppe, wobei Heteroaryl wie hierin definiert ist.
  • Eine "Heteroalicycloxy"-Gruppe steht für eine heteroalizyklische -O-Gruppe, wobei heteroalizyklisch wie hierin definiert ist.
  • Eine "Thiohydroxy"-Gruppe steht für eine Gruppe -SH.
  • Eine "Thioalkoxy"-Gruppe steht sowohl für eine S-Alkyl-Gruppe als auch für eine Gruppe -S-Cycloalkyl, wie hierin definiert.
  • Eine "Thioaryloxy"-Gruppe steht sowohl für eine -S-Arylgruppe als auch für eine Gruppe -S-Heteroaryl, wie hierin definiert.
  • Eine "Thioheteroaryloxy"-Gruppe steht für eine Heteroaryl-S-Gruppe, wobei Heteroaryl wie hierin definiert ist.
  • Eine "Thioheteroalicycloxy"-Gruppe steht für eine heteroalizyklische S-Gruppe, wobei heteroalizyklisch wie hierin definiert ist.
  • Eine "Carbonyl"-Gruppe steht für eine Gruppe -C(=O)-R'', wobei R'' ausgewählt ist unter Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, ycloalkyl, Aryl, Heteroaryl (gebunden über einen Ringkohlenstoff) und heteroalizyklisch (gebunden über einen Ringkohlenstoff), wobei jeder Ausdruck jeweils wie hierin definiert ist.
  • Eine "Aldehyd"-Gruppe steht für eine Carbonyl-Gruppe, wobei R'' für Wasserstoff steht.
  • Eine "Thiocarbonyl"-Gruppe steht für eine Gruppe -C(=S)-R'', wobei R'' wie hierin definiert ist.
  • Eine "Keto"-Gruppe steht für eine Gruppe -CC(=O)C-, wobei der Kohlenstoff auf einer oder beiden Seiten der Gruppe C=O Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder ein Kohlenstoff einer Heteroaryl- oder heteroalizyklischen Gruppe sein kann.
  • Eine "Trihalogenmethancarbonyl"-Gruppe steht für eine Gruppe Z3CC(=O)-, wobei Z für ein Halogen steht.
  • Eine "C-Carboxy"-Gruppe steht für eine Gruppe -C(=O)O-R'', wobei R'' wie hierin definiert ist.
  • Eine "O-Carboxy"-Gruppe steht für eine R''C(-O)O-Gruppe, wobei R'' wie hierin definiert ist.
  • Eine "Carbonsäure"-Gruppe steht für eine C-Carboxy-Gruppe, wobei R'' für Wasserstoff steht.
  • Eine "Trihalogenmethyl"-Gruppe steht für eine Gruppe -CZ3, wobei Z für eine Halogen-Gruppe wie hierin definiert steht.
  • Eine "Trihalogenmethancarbonyl"-Gruppe steht für eine Z3CC(=O)-Gruppe, wobei X wie oben definiert ist.
  • Eine "Trihalogenmethansulfonyl"-Gruppe steht für eine Z3CS(=O)2-Gruppe, wobei Z wie oben definiert ist.
  • Eine "Trihalogenmethansulfonamido"-Gruppe steht für eine Z3CS(=O)2NRx-Gruppe, wobei Z und Rx wie hierin definiert sind.
  • Eine "Sulfinyl"-Gruppe steht für eine Gruppe -S(=O)-R'', wobei R'' wie hierin definiert ist und außerdem nur für eine Bindung stehen kann; d. h. -S(O)-.
  • Eine "Sulfonyl"-Gruppe steht für eine -S(=O)2R''-Gruppe, wobei R'' wie hierin definiert ist und außerdem nur für eine Bindung stehen kann; d. h. -S(O)2-.
  • Eine "S-Sulfonamido"-Gruppe steht für -S(=O)2NRxRy, wobei Rx and Ry wie hierin definiert sind.
  • Eine "N-Sulfonamido"-Gruppe steht für a R''S(=O)2NRx-Gruppe, wobei Rx wie hierin definiert ist.
  • Eine "O-Carbamyl"-Gruppe steht für -OC(=O)NRxRy, wie hierin definiert.
  • Eine "N-Carbamyl"-Gruppe steht für eine RxOC(=O)NRy-Gruppe, wobei Rx and Ry wie hierin definiert sind.
  • Eine "O-Thiocarbamyl"-Gruppe steht für eine -OC(=S)NRxRy-Gruppe, wobei Rx und Ry wie hierin definiert sind.
  • Eine "N-Thiocarbamyl"-Gruppe steht für eine RxOC(=S)NRy-Gruppe, wobei Rx und Ry wie hierin definiert sind.
  • Eine "Amino"-Gruppe steht für eine Gruppe -NH2.
  • Eine "C-Amido"-Gruppe steht für eine -C(=O)NRxRy-Gruppe, wobei Rx and Ry wie hierin definiert sind.
  • Eine "C-Thioamido"-Gruppe steht für eine -C(=S)NRxRy-Gruppe, wobei Rx and Ry wie hierin definiert sind.
  • Eine "N-Amido"-Gruppe steht für eine RxC(=O)NRy-Gruppe, wobei Rx and Ry wie hierin definiert sind.
  • Eine "Ureido"-Gruppe steht für eine -NRxC(=O)NRyRy-Gruppe, wobei Rx and Ry wie hierin definiert sind und Ry2 so wie Rx und Ry definiert ist.
  • Eine "Guanidino"-Gruppe steht für eine -RxNC(=N)NRyRy2-Gruppe, wobei Rx, Ry und Ry2 wie hierin definiert sind.
  • Eine "Guanyl"-Gruppe steht für eine RxRyNC(=N)-Gruppe, wobei Rx and Ry wie hierin definiert sind.
  • Eine "Cyano"-Gruppe steht für eine Gruppe -CN.
  • Eine "Silyl"-Gruppe steht für -Si(R'')3, wobei R'' wie hierin definiert ist.
  • Eine "Phosphonyl"-Gruppe steht für P(=O)(ORx)2, wobei Rx wie hierin definiert ist.
  • Eine "Hydrazino"-Gruppe steht für eine -NRxNRyRy2-Gruppe, wobei Rx, Ry und Ry2 wie hierin definiert sind.
  • Der Ausdruck "Spiro", wie hierin verwendet, steht für Ringsysteme, bei denen ein Kohlenstoffatom zu zwei Ringen gehört. Beispiele für "Spiro"-Ringsysteme umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Spiropentan und Spirohexan, unten gezeigt.
  • Figure 00270001
  • Der Ausdruck "kondensiert", wie hierin verwendet, bezeichnet Ringsysteme, bei denen zwei benachbarte Atome gemeinsam zu zwei Ringen gehören. Beispiele für "kondensierte" Ringsystem umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Decalin und Indol, unten gezeigt.
  • Figure 00270002
  • Der Ausdruck "verbrückt", wie hierin verwendet, bezeichnet Ringsysteme, bei denen zwei nicht benachbarte Atome gemeinsam zu zwei oder mehr Ringen gehören. Beispiele für "verbrückte" Ringsysteme umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Chinuclidin und Norbornan, unten gezeigt.
  • Figure 00270003
  • Jeweils zwei benachbarte R-Gruppen können in Kombination miteinander einen zusätzlichen Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder heteroalizyklischen Ring bilden, der an den Ring ankondensiert ist, der diese R-Gruppen ursprünglich trug.
  • Es ist im Fachgebiet bekannt, dass Stickstoffatome in Heteroarylsystemen „an einer Heteroarylring-Doppelbindung beteiligt" sein können, was sich auf die Art von Doppelbindungen in den beiden tautomeren Strukturen, die Heteroarylgruppen fünfgliedriger Ringe umfassen, bezieht. Hiernach richtet es sich, ob Stickstoffatome substituiert werden, wie dem chemischen Fachmann bekannt ist. Die Beschreibung und die Ansprüche der vorliegenden Erfindung basieren auf den bekannten allgemeinen Prinzipien chemischer Bindung. Es versteht sich, dass die Ansprüche keine Strukturen beinhalten, von denen aus der Literatur bekannt ist, dass sie instabil sind oder nicht existieren.
  • Physiologisch akzeptable Salze hierin beschriebener Verbindungen werden von der Erfindung umfasst. Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptables Salz", wie hierin und in den Ansprüchen verwendet, soll nicht-toxische Base-Additionsalze einschließen. Geeignete Salze umfassen die von organischen und anorganischen Säuren wie, ohne Einschränkung, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Sulfinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Sorbinsäure, Aconitsäure, Salicylsäure, Phthalsäure und dergleichen. Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptables Salz", wie hierin verwendet, soll auch Salze von Säuregruppen, wie ein Carboxylat, mit solchen Gegenionen wie Ammonium, Alkalimetallsalzen, insbesondere Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallsalze, insbesondere Calcium oder Magnesium, sowie Salze mit geeigneten organischen Basen wie niederen Alkylaminen (Methylamin, Ethylamin, Cyclohexylamin und dergleichen) oder mit substituierten niederen Alkylaminen (z. B. Hydroxyl-substituierten Alkylaminen wie Diethanolamin, Triethanolamin oder tris(Hydroxymethyl)-aminomethan), oder mit Basen wie Piperidin oder Morpholin, umfassen.
  • Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens bedeutet der Ausdruck "antiviral wirksame Menge" die Gesamtmenge jeder aktiven Verbindung des Verfahrens, die ausreicht, um einen bedeutenden Nutzen für den Patienten hervorzubringen, d. h. Heilung akuter Zustände, gekennzeichnet durch Inhibierung der HIV-Infektion. Angewandt auf einen einzelnen, alleine verabreichten, aktiven Bestandteil, bezieht sich der Ausdruck auf den Bestandteil allein. Angewandt auf eine Kombination, bezieht sich der Ausdruck auf die kombinierten Mengen der aktiven Bestandteile, die zur therapeutischen Wirkung beitragen, sei es durch kombinierte, aufeinander folgende oder gleichzeitige Verabreichung. Die Ausdrücke „behandeln, Behandlung", wie hierin und in den Ansprüchen verwendet, bedeuten die Verhütung oder Verbesserung von mit HIV-Infektion zusammenhängenden Krankheitszuständen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Kombinationen der Verbindungen mit einem oder mehreren zur Behandlung von AIDS brauchbaren Mitteln. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können z. B. effektiv in Kombination mit wirksamen Mengen von antiviralen Mitteln, Immunmodulatoren, Anti-Infektiva oder Vakzinen gegen AIDS, wie denjenigen der folgenden Tabelle, verabreicht werden, sei es in Zeiten vor und/oder nach dem Einwirken.
  • ANTIVIRALE MITTEL
    Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • IMMUNMODULATOREN
    Figure 00320002
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • ANTI-INFEKTIVA
    Figure 00340002
  • Figure 00350001
  • Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer weiteren Klasse von Mitteln zur Behandlung von AIDS verwendet werden, die als HIV-Entry-Inhibitoren bezeichnet werden. Beispiele solcher HIV-Entry-Inhibitoren werden in DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), S. 1355-1362; CELL, Bd. 99, S. 243-246, 29. Okt. 1999; und DRUG DISCOVERY TODAY, Bd. 5, Nr. 5, Mai 2000, S. 183-194 diskutiert.
  • Es versteht sich, dass der Anwendungsbereich für Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit antiviralen Mitteln, Immunmodulatoren, Anti-Infektiva, HIV-Entry-Inhibitoren oder Vakzinen gegen AIDS nicht auf die Auflistung in der obigen Tabelle beschränkt ist, sondern im Prinzip jede Kombination mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung von AIDS brauchbar ist, umfasst.
  • Bevorzugte Kombinationen sind gleichzeitige oder alternierende Behandlungen mit einer erfindungsgemäßen Verbindung und einem Hemmer von HIV-Protease und/oder einem Nicht-Nukleosid-Hemmer von HIV-Reverser-Transkriptase. Eine optionale vierte Komponente bei der Kombination ist ein Nukleosid-Hemmer von HIV-Reverser-Transkriptase wie AZT, 3TC, ddC oder ddI. Ein bevorzugter Hemmer von HIV-Protease ist Indinavir, wobei es sich um das Sulfatsalz von N-(2(R)-Hydroxy-1-(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridyl-methyl)-2(S)-N'-t-butylcarboxamido)-piperazinyl))-pentanamidethanolat handelt, das gemäß der US 5,413,999 synthetisiert wird. Indinavir wird im Allgemeinen in einer Dosis von 800 mg drei mal pro Tag verabreicht. Weitere bevorzugte Protease-Hemmeren sind Nelfinavir und Ritonavir. Ein weiterer bevorzugter Hemmer von HIV-Protease ist Saquinavir, der in einer Dosis von 600 oder 1200 mg DTA (Duldbare tägliche Aufnahmemenge, „tid") verabreicht wird. Bevorzugte Nicht-Nukleosid-Hemmer von HIV-Reverser-Transkriptase umfassen Efavirenz. Die Herstellung von ddC, ddI und AZT ist auch in der EP 0 484 071 beschrieben. Diese Kombinationen können unerwartete Wirksamkeit bei der Eindämmung der Ausbreitung und des Grades der HIV-Infektion zeigen. Bevorzugte Kombinationen umfassen die folgenden mit (1) Indinavir mit Efavirenz und optional AZT und/oder 3TC und/oder ddI und/oder ddC; (2) Indinavir und eines von AZT und/oder ddI und/oder ddC und/oder 3TC, insbesondere Indinavir und AZT und 3TC; (3) Stavudin und 3TC und/oder Zidovudin; (4) Zidovudin und Lamivudin und 141W94 und 1592U89; (5) Zidovudin und Lamivudin.
  • Bei solchen Kombinationen können die erfindungsgemäßen Verbindungen und anderen aktiven Mittel separat oder zusammen verabreicht werden. Außerdem kann die Verabreichung eines Bestandteils vor, gleichzeitig mit, oder nach der Verabreichung eines anderen bzw. anderer Mittels) erfolgen.
  • ABKÜRZUNGEN
  • Die folgenden Abkürzungen, von denen die meisten dem Fachmann als übliche Abkürzungen bekannt sind, werden in der Beschreibung und den Beispielen durchgängig verwendet. Einige der verwendeten Abkürzungen lauten wie folgt:
    • h
    = Stunde(n)
    RT
    = Raumtemperatur
    mol
    = Mol
    mmol
    = Millimol
    g
    = Gramm
    mg
    = Milligramm
    mL
    oder ml = Milliliter
    μl
    = Mikroliter
    TFA
    = Triflouoressigsäure
    DCE
    = 1,2-Dichlorethan
    CH2Cl2
    = Dichlormethan
    THF
    = Tetrahydrofuran
    DEPBT
    = 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on
    P-EDC
    = Polymer-geträgertes 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
    EDC
    = 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
    DMF
    = N,N-Dimethylformamid
    DMAP
    = 4-Dimethylaminopyridin
    HOBT
    = 1-Hydroxybenzotriazol
    TOSMIC
    = Tosylmethylisocyanid
    Cbz
    = Carbobenzyloxy
    TPAP
    = Tetrapropylammoniumperruthenat
    NMO
    = 4-Methylmorpholin-N-oxid
    TMEDA
    = N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin
    NMM
    = 4-Methylmorpholin
    MeOH
    = Methanol
    EtOH
    = Ethanol
    EtOAc
    = Ethylacetat
  • CHEMIE
  • Die Syntheseverfahren und Anti-HIV-1-Aktivitäten von Indoloxoacetylpiperazin-Analoga sind unten zusammengefasst. Verfahren zur Herstellung von Intermediaten und Verbindungen der Formel (I) sind in den Schemata 1–41 dargestellt.
  • Zu beachten ist, dass die Reaktionen in vielen Fällen nur für eine Position eines Intermediats, wie z. B. die R5-Position, dargestellt sind. Es versteht sich, dass solche Reaktionen für andere Positionen der verschiedenen Intermediate, wie R2–R4, angewendet werden können. Die in den konkreten Beispielen angegebenen Reaktionsbedingungen und Verfahren sind weitgehend auf Verbindungen mit anderen Substitutionsmustern und andere Umformungen dieser Anmeldung anwendbar. Die Schemata 1 und 2 stellen allgemeine Reaktionsschemata dar, um geeignet substituierte Indole in Verbindungen der Formel (I) zu überführen. Auch wenn diese Schemata sehr allgemein sind, umfassen die erfindungsgemäßen Verfahren auch andere Verfahrensvarianten wie die Verwendung eines oder mehrerer Precursor(en) der Substituenten R2 bis R5 entsprechend dem Reaktionsschema und dessen(deren) anschließende Überführung in Verbindungen der Formel (I) im letzten Schritt. Nicht einschränkende Beispiele solcher Strategien finden sich in nachfolgenden Schemata.
  • Schema 1
    Figure 00380001
  • Die Indol-Intermediate der Formel 4 (Schema 1) als Ausgangskomponenten sind bekannt oder werden ohne Weiteres gemäß Literaturverfahren hergestellt, wie sie in Gribble, G. (Ref. 24 und 99), Bartoli et al. (Ref. 36), Referenz 37, oder in dem Buch von Richard A. Sundberg in Referenz 40 beschrieben sind. Weitere Verfahren zur Herstellung von Indol-Intermediaten umfassen. Die Leimgruber-Batcho-Indol-Synthese (Referenz 93); die Fisher-Indol-Synthese (Referenzen 94 und 95); das von Gassman entwickelte 2,3-Umlagerungsprotokoll (Referenz 96); die Annelierung von Pyrrolen (Referenz 97); Zinn-vermittelte Zyklisierungen (Referenz 98); und die Larock-Palladium-vermittelte Zyklisierung von 2-Alkinylanilinen. Viele weitere Verfahren zur Indol-Synthese sind bekannt und ein durchschnittlicher Fachmann in Chemie kann ohne Weiteres Bedingungen zur Herstellung von Indolen ermitteln, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel I angewendet werden können.
  • Intermediate der Formel 3 werden durch Verknüpfung einer Oxalylester-Einheit an der 3-Position des Intermediats der Formel 4 wie in Schritt a1 von Schema 1 beschrieben hergestellt. Diese Umformung kann durch aufeinander folgende Behandlung des Intermediats der Formel 4 in einem aprotischen Lösungsmittel mit einem Alkyl-Grignard-Reagens, gefolgt von einem Zink-Halogen und dann einem Oxalsäuremonoester durchgeführt werden. Typische verwendete Grignard-Reagenzien umfassen Methylmagnesiumbromid und Ethylmagnesiumbromid. Das Zinkhalogen ist unter Zinkbromid und Zinkchlorid ausgewählt. Oxalsäureester wie Methyloxalat oder Ethyloxalat werden eingesetzt; aprotische Lösungsmittel wie CH2Cl2, Et2O, Benzol, Toluol, DCE, oder dergleichen können allein oder in Kombination für diese Abfolge eingesetzt werden. Eine bevorzugte Abfolge besteht darin, das Intermediat 4 mit 1) Methylmagnesiumbromid, 2) Zinkbromid, 3) Methyloxalat zu behandeln, um das Intermediat 3 zu erhalten.
  • Ein alternatives Verfahren zur Ausführung von Schritt 1a besteht in der Acylierung des Intermediats der Formel 4 mit Ethyloxalylchlorid in Gegenwart von Aluminumchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, um das Intermediat der Formel 3 zu erhalten. Weitere Alkylmonoester der Oxalsäure sind ebenfalls für jedes der oben genannten Verfahren denkbar. Wie in Referenz 104 aufgelistet, können auch andere Lewissäuren als Aluminumchlorid und andere Lösungsmittel als Dichlormethan für die Umwandlung in Schritt a1 verwendet werden.
  • Die Hydrolyse des Esterintermediats der Formel 3 zur Bildung der 3-Indoloxoessigsäure der Formel 2 ist in Schritt a2 des Schemas 1 dargestellt. Üblicherweise verwendet man methanolisches oder ethanolisches Natriumhydroxid und säuert dann mit wässriger Salzsäure variierender Molarität an, wobei 1 M HCl bevorzugt ist. Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid kann ebenfalls verwendet werden; variierende Mengen Wasser können den Alkoholen zugegeben werden. Propanole oder Butanole können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden. Erhöhte Temperaturen bis zu den Siedepunkten der Lösungsmittel können angewendet werden, wenn die Raumtemperatur nicht ausreicht. Alternativ kann die Hydrolyse in einem polaren Lösungsmittel wie CH2Cl2 oder THF in Gegnwart von Triton B durchgeführt werden. Temperaturen von –70 °C bis zum Siedepunkt der Lösungsmittel können verwendet werden, wobei –10 °C bevorzugt ist. Weitere Bedingungen der Esterhydrolyse sind in Referenz 58 aufgeführt; sowohl diese Referenz als auch viele der Bedingungen der Esterhydrolyse sind dem durchschnittlichen Fachmann in Chemie gut bekannt. Wie in Schema 2, Schritt a4, dargestellt, kann Oxalylchlorid verwendet werden, um die Oxoacetylchloridgruppe an der Indol-3-Position des Intermediats 4 zu positionieren, um das Intermediat der Formel 5 zu erhalten. Üblicherweise werden inerte Lösungsmittel wie CH2Cl2 oder DCE als Lösungsmittel eingesetzt, THF und Diethylether sind jedoch auch einsetzbar. Schritt a4 kann auch in Gegenwart eines Katalysators ausgeführt werden. Besonders bevorzugt als Katalysator ist Aluminumchlorid. Zinntetrachlorid oder Titan(IV)chlorid sind für einige Anwendungen ebenfalls verwendbar. Das Chloridintermediat der Formel 5 kann an ein Amin H-W-C(O)A in einem inerten Lösungsmittel (z. B. CH2Cl2) in Gegenwart eines tertiären Amins (z. B. N,N-Diisopropylethylamin) oder Pyridin gekoppelt werden, so dass Verbindungen der Formel I erhalten werden (Schritt a5). Das Chlorid kann auch direkt mit einem Alkohol von geringem Molekulargewicht wie MeOH umgesetzt werden, so dass ein Ester erhalten wird (Intermediat der Formel 3, wie in Schema 1 gezeigt). Die gesamte in Schema 2 gezeigte Reaktionsabfolge, einschließlich der Reaktion mit Oxalylchlorid und Kopplung an einen Alkohol oder H-W-C(O)A kann im Fall einiger Indolintermediate der Formel 4 in einem Lösungsmittel wie Pyridin durchgeführt werden. Die Amidkopplung mit Amin H-W-C(O)A ist in Schema 1, Schritt a3, gezeigt. Die hier genannte Gruppe W ist
  • Figure 00390001
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Ausführung dieser Reaktion besteht in der Verwendung des Peptid-Kopplungsreagenzes 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT) und eines Amins H-W-C(O)A in DMF als Lösungsmittel, das ein tertiäres Amin wie N,N-Diisopropylethylamin enthält. Üblicherweise angewendete Bedingungen der Amidbindungskopplung, z. B. EDC mit HOBT oder DMAP, werden auch in einigen Beispielen verwendet. Übliche Stöchiometrien werden in den speziellen Beispielen angegeben, diese Verhältnisse können jedoch modifiziert werden.
  • Die in Schritt a3 bzw. Schritt a5 der Schemata 1 und 2 dargestellten Reaktionen zur Knüpfung der Amidbindung können unter Verwendung der hier beschriebenen speziellen Bedingungen durchgeführt werden oder alternativ durch Anwendung der Bedingungen oder Kopplungsreagenzien zur Bildung von Amidbindungen, die für die Schritte a16–a18 dieser Anmeldung beschrieben werden. Es werden einige spezielle nicht-einschränkende Beispiele in dieser Anmeldung angegeben.
  • Weitere Verfahren zur Synthese, Modifizierung und Verknüpfung von Gruppen: (C=O)m-WC(O)-A sind in der PCT WO 00/76521 enthalten.
  • Schema 2
    Figure 00400001
  • Schema 3
    Figure 00410001
  • Schema 3 gibt ein allgemeines Beispiel dafür an, wie ein Bromid, wie Intermediat 6, den in den Schemata 1 und 2 gezeigten Abfolgen unterzogen werden kann, um ein wesentliches Bromintermediat, 10, zu erhalten. Intermediat 7 wurde hergestellt aus 6 (Schritt a6) unter Verwendung der in Referenz 36c enthaltenen Indolsynthese von Bartoli et.al. Das Intermediat 7 kann durch weitere Verfahren und aus weiteren Ausgangsmaterialien hergestellt werden, wobei die Indolsynthese von Bartoli et.al. sich als ein brauchbares Verfahren herausgestellt hat. Die Einführung der Oxalateinheit zur Bereitstellung des Intermediats 8 (Schema 3, Schritt a1) wird, wie oben beschrieben, bevorzugt mit Ethyloxalylchlorid in Gegenwart von Aluminumchlorid durchgeführt. Die Verwendung von Oxalylchlorid, wie in Schema 2, Schritt a4, dargestellt, und nachfolgende Veresterung, können für diese Umwandlung ebenfalls verwendet werden, wobei das bevorzugte Verfahren dargestellt ist. Die Esterhydrolyse wie in Schritt a2 mit nachfolgender Amidkopplung wie in Schritt a3 gibt ein Beispiel für ein wesentliches Bromintermediat an. In diesem Fall ist eine Carbodiimid-vermittelte Amidkopplung unter Verwendung von EDC das bevorzugte Verfahren zur Ausführung von Schritt a3. Die Schemata 4 und 5 geben speziellere Beispiele von Schema 3 an und werden zur Veranschaulichung angegeben.
  • Schema 4
    Figure 00420001
  • Schema 4 zeigt die Herstellung eines Indolintermediats 7a, Acylierung von 7a mit Ethyloxalylchlorid, um das Intermediat 8a zu erhalten, nachfolgende Esterhydrolyse zur Bereitstellung des Intermediats 9a, und Amidbildung zur Bereitstellung des Intermediats 10a.
  • Alternativ kann die Acylierung eines Indolintermediats wie 7a' auch direkt mit Oxalylchlorid und nachfolgender Base-vermittelter Piperazinkopplung durchgeführt werden, so dass ein Intermediat der Formel 10a', wie in Schema 5 gezeigt, erhalten wird.
  • Schema 5
    Figure 00420002
  • Schema 6 zeigt die Herstellung eines wesentlichen Aldehydintermediats, 14, unter Verwendung eines aus Referenz 90 übernommenen Verfahrens, wobei es sich um die Verfaren von Gilmore et. al. handelt. Der Aldehydsubstituent ist der Klarheit wegen nur in der R5-Position gezeigt, was nicht als eine Limitierung des Verfahrens aufzufassen ist, da die Aldehydfunktionalität an jeder der Positionen R1–R5 eingeführt werden kann. In Schema 6, Schritt a7, wird ein Bromidintermediat 7 durch Metall-Halogen-Austausch und anschließende Reaktion mit Dimethylformamid in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel in ein Aldehydintermediat 11 umgewandelt. Üblicherweise verwendete Basen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Alkyllithiumbasen wie n-Butyllithium, sec-Butyllithium oder tert-Butyllithium oder ein Metall wie Lithium. Ein bevorzugtes aprotisches Lösungsmittel ist THF. Die Transmetallierung mit n-Butyllithium wird typischerweise bei –78 °C initiiert. Während der Reaktion ist eine Erwärmung zulässig, die für eine vollständige Transmetallierung erforderlich sein kann, abhängig von der Reaktivität des Bromidintermediats 7. Die Reaktionsmischung wird dann auf –78 °C gekühlt, eine Umsetzung mit N,N-Dimethylformamid kann erfolgen (eine Erwärmung der Reaktionsmischung kann erforderlich sein, um eine vollständige Reaktion zu ermöglichen), so dass das Intermediat 11 erhalten wird. Das Intermediat 11 wurde dann entsprechend den in Schema 1 beschriebenen Verfahren weiter zu den Intermediaten 12, 13 und 14 aufgearbeitet, wie in Schema 6 gezeigt (Schritte a1, a2, a3). Bevorzugt wurde bei dem Amidkopplungsschritt 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT) eingesetzt.
  • Weitere Verfahren zur Einführung einer Aldehydgruppe zur Bildung von Intermediaten der Formel 11 umfassen Übergangsmetall-katalysierte Carbonylierungsreaktionen geeigneter Brom-, Trifluormethansulfonat(yl)-, oder Stannan(yl)-Indole. Alternativ können die Aldehyde durch Umsetzung von Indolylanionen oder Indolyl-Grignard-Reagenzien mit Formaldehyd und anschließender Oxidation mit MnO2 oder TPAP/NMO oder anderen geeigneten Oxidantien eingeführt werden, um das Intermediat 11 zu erhalten.
  • Die Referenzen 38 und 39 stellen Verfahren zur Herstellung von Indolen mit Substituenten in der 7-Position (d. h. Position, mit der R5 verknüpft ist) zur Verfügung. Diese Referenzen beschreiben Verfahren zur Funktionalisierung der C-7-Position von Indolen, entweder durch 1) Schützen des Indol-Stickstoffs mit einer 2,2-Diethylpropanoylgruppe und anschließender Deprotonierung der 7-Position mit sec/BuLi in TMEDA, so dass man ein Anion erhält. Dieses Anion kann mit DMF, Formaldehyd oder Kohlendioxid gequencht werden, so dass man den Aldehyd, Benzylalkohol bzw. die Carbonsäure erhält. Ähnliche Umformungen können durch Überführen von Indolen in Indoline, Umsetzung mit Lithium an C-7 und anschließender Reoxidation zum Indol erreicht werden. Die Oxidationsstufe jedes dieser Produkte kann durch im Fachgebiet allgemein bekannte Verfahren eingestellt werden, da die Interkonversion von Alkohol-, Aldehyd- und Säuregruppen gut untersucht worden ist. Es versteht sich ebenfalls, dass eine geschützte Alkohol-, Aldehyd- oder Säuregruppe in der Indol-Ausgangskomponente vorhanden sein kann und in einer geschützten Form durch die Syntheseschritte bis zu einer Verbindung der Formel I mitgeführt werden kann, bis sie in den gewünschten Substituenten in der R1- bis R5-Position überführt werden kann. Beispielsweise kann eine Hydroxymethylgruppe als Benzylether oder Silylether oder andere Alkoholschutzgruppe geschützt werden; ein Aldehyd kann als Acetal mitgeführt werden, und eine Säure kann als ein Ester oder Orthoester geschützt werden, bis die Entschützung gewünscht und gemäß Literaturverfahren ausgeführt wird.
  • Schema 6
    Figure 00440001
  • Schema 7 beschreibt ein spezielleres Beispiel des Verfahrens von Gilmore zur Herstellung eines wichtigen Aldehyd-Intermediats 14a. Das Brom-Indol-Intermediat 7a wird mit n-Butyllithium und dann N,N-Dimethylformamid in THF bei –78 °C behandelt, um das Aldehyd-Intermediat 11a zu erhalten. Das Intermediat 11a wird dann mit Ethyloxalylchlorid acyliert, um das Intermediat 12a zu erhalten, welches hydrolysiert wird, um das Intermediat 13a zu erhalten. Das Intermediat 13a wird wie gezeigt einer Amidbildung unterzogen, um das Intermediat 14a zu erhalten.
  • Schema 7
    Figure 00450001
  • Schema 8
    Figure 00450002
  • Schema 8 stellt ein allgemeines Verfahren zur Modifikation des Substituenten A dar. Die Kopplung von H-W-C(O)OtBu unter Verwendung der zuvor für W in Schema 1 beschriebenen Bedingungen führt zum Boc-geschützten Intermediat 15. Das Intermediat 15 wird dann durch Behandlung mit einer Säure wie TFA, Chlorwasserstoffsäure oder Ameisensäure unter Verwendung von Standardlösungsmitteln wie CH2Cl2 oder Dioxan und Temperaturen zwischen –78 °C und 100 °C entschützt. Weitere Säuren wie wässrige Salzsäure oder Perchlorsäure können ebenso zum Entschützen verwendet werden. Alternativ können weitere Stickstoffschutzgruppen für W verwendet werden, wie Cbz oder TROC, diese können mittels Hydrierung bzw. Behandlung mit Zink entfernt werden.
  • Eine stabile Silyl-Schutzgruppe wie Phenyldimethylsilyl kann auch als Stickstoffschutzgruppe für W verwendet werden; sie kann mit Fluoridquellen wie Tetrabutylammoniumfluorid entfernt werden. Die Gruppe A(C=O)- wird dann unter Verwendung der entsprechenden Carbonsäure, A(C=O)OH, des Säurechlorids, A(C=O)Cl, oder anderer akivierter Säurederivate verknüpft. Kopplungsverfahren wie beschrieben zur Verknüpfung des Piperazins mit der Oxalsäure (oben), zur Bildung der monosubstituierten Piperazine (unten), oder zur Bildung von Amiden bei R1–R5 (unten), können angewendet werden.
  • Schema 9 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Indol-Intermediaten, die eine Carbonsäuregruppe tragen, wie das Intermediat 20. Wie im Schema 9, Schritt a10, gezeigt, besteht ein Verfahren zur Bildung des Nitril-Intermediats 16 im Ersatz des Bromids in der C-7-Position (der R5-Position) des betreffenden Indol-Intermediats 7 durch Cyanid. Das verwendete Cyanid-Reagens kann Natriumcyanid oder bevorzugter Kupfer- oder Zinkcyanid sein. Die Reaktionen können in einer Reihe von im Fachgebiet bekannten Lösungsmitteln durchgeführt werden. Zum Beispiel wird DMF im Fall von Kupfercyanid verwendet. Die Umwandlung des Cyano-Intermediats 16 in das Carbonsäure-Intermediat 17 ist in Schritt a11 dargestellt. Viele Verfahren zur Umwandlung von Nitrilen zu Säuren sind im Fachgebiet bekannt und können angewendet werden. Geeignete Bedingungen zur Umwandlung des Intermediats 16 zum Intermediat 17 umfassen Kaliumhydroxid, Wasser und einen wässrigen Alkohol wie Ethanol. Üblicherweise muss man die Reaktion unter Rückflusstemperaturen eine bis 100 h erhitzen. Das Säure-Intermediat 17 kann dann verestert werden, um das Intermediat 18 zu erhalten. Das Intermediat 16 kann auch direkt durch Behandlung einer Lösung des Intermediats 16 in einem mit Wasserstoffchlorid gesättigten Alkohol (üblicherweise Methanol) in das Intermediat 18 überführt werden. Üblicherweise sind für die Umwandlung Rückflusstemperaturen erforderlich. Das Intermediat 18 kann dann in das Intermediat 19 entsprechend dem in Schema 2 beschriebenen Verfahren umgewandelt werden. Das Intermediat 19 kann dann hydrolysiert werden, um das Intermediat 20 zu erhalten.
  • Schema 9
    Figure 00470001
  • Wie in Schema 10, Schritt a13, gezeigt, wird ein weiterer Herstellungsweg der Indoloxoacetylpiperazin-7-Carbonsäuren 20 mittels Oxidation des entsprechenden 7-Carboxaldehyds 14 durchgeführt. Die Herstellung des Aldehyd-Intermediats 14 wurde zuvor in dieser Anmeldung beschrieben. Zahlreiche Oxidantien sind für die Umwandlung von Aldehyd zu Säure geeignet und viele von diesen sind in Standardbüchern der organischen Chemie beschrieben, wie: Larock, Richard C., Comprehensive organic transformations: a guide to functional gruppe preparations, 2. Aufl., New York, Wiley-VCH, 1999. Ein bevorzugtes Verfahren ist die Verwendung von Silbernitrat oder Silberoxid in einem Lösungsmittel wie wässriges oder wasserfreies MeOH bei einer Temperatur von –25 °C oder bei Rückflusstemperatur. Die Reaktion wird üblicherweise eine bis 48 h ausgeführt; sie wird üblicherweise durch TLC oder LC/MS verfolgt, bis eine vollständige Umwandlung von Ausgangsmaterial zu Produkt erfolgt ist. Alternativ kann KMnO4 oder CrO3/H2SO4 verwendet werden (siehe Ref. 91).
  • Schema 10
    Figure 00480001
  • Schema 11 gibt ein spezielles Beispiel der Oxidation eines Aldehyd-Intermediats 14a an, um das Carbonsäure-Intermediat 20a zu erhalten.
  • Schema 11
    Figure 00480002
  • Alternativ kann das Intermediat 20 durch das in einer alternativen Reihenfolge ausgeführte Nitril-Syntheseverfahren hergestellt werden, wie in Schema 12 dargestellt. Der Nitril-Hydrolyseschritt kann hinausgezögert werden und das Nitril durch die Synthese mitgeführt werden, wobei ein Nitril 22 erhalten wird, welches hydrolysiert werden kann, um die freie Säure 20 wie oben zu erhalten. Wie für die Überführung des Intermediats 16 in das Intermediat 18 beschrieben, kann das Nitril 22 unter ähnlichen Bedingungen auch in einen Ester der Säure 20 überführt werden.
  • Schema 12
    Figure 00490001
  • Es ist im Fachgebiet bekannt, dass Heterozyklen aus einem Aldehyd, einer Carbonsäure, einem Carbonsäureester, Carbonsäureamid, Carbonsäurehalogenid oder einer Cyano-Einheit hergestellt werden können, oder mit einem weiteren Kohlenstoffatom, das durch ein Bromid oder eine andere Abgangsgruppe wie Triflat, Mesylat, Chlorid, Iodid oder Phosponat substituiert ist, verknüpft werden können. Die Verfahren zur Herstellung solcher Intermediate aus typischen Intermediaten wie dem Carbonsäure-Intermediat 20, dem Brom-Intermediat 10 oder dem Aldehyd-Intermediat 14, wie oben beschrieben, sind dem Fachmann in Chemie bekannt. Die Verfahren oder Arten von Heterozyklen, die aufgebaut werden können, sind in der chemischen Literatur beschrieben. Einige repräsentative Referenzen zum Auffinden solcher Heterozyklen und deren Herstellung sind umfassend in den Referenzen 77 bis 89 beschrieben, was jedoch in keiner Weise als limitierend auszulegen ist. Aus diesen Referenzen geht aber hervor, dass viele ergiebige Verfahren verfügbar sind, um verschieden substituierte Heterozyklen zu synthetisieren; es ist für den Fachmann selbstverständlich, dass diese zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendet werden können. Fachleute auf dem Gebiet der Chemie können nun leicht, schnell und routinemäßig zahlreiche Umsetzungen zur Herstellung von Heterozyklen, Amiden, Oximen oder anderen Substituenten aus den oben genannten Ausgangsmaterialien auffinden, indem sie nach Reaktionen oder Zusammensetzungen unter Verwendung einer herkömmlichen elektronischen Datenbank wie Scifinder (American Chemical Society), Crossfire (Beilstein), Theilheimer oder Reaccs (MDS) suchen. Die durch eine solche Suche identifizierten Reaktionsbedingungen können dann unter Verwendung der in dieser Anmeldung beschriebenen Substrate benutzt werden, um alle durch diese Erfindung beschriebenen und erfassten Verbindungen herzustellen. Im Fall von Amiden können kommerziell verfügbare Amine in der Synthese verwendet werden. Alternativ können die oben genannten Suchprogramme verwendet werden, um Literaturherstellverfahren bekannter Amine oder Verfahren zur Synthese neuer Amine aufzufinden. Diese Verfahren werden dann in der im Fachgebiet bekannten üblichen Weise ausgeführt, um die Verbindungen der Formel I zur Verwendung als antivirale Mittel herzustellen.
  • Wie unten in Schema 13, Schritt a13, gezeigt, können geeignet substituierte Indole, wie das Bromindol-Intermediat 10, Metall-vermittelte Kopplungen mit Arylgruppen, Heterozyklen oder Vinylstannanen eingehen, so dass Verbindungen der Formel I, in denen R5 zum Beispiel Aryl, Heteroaryl oder heteroalizyklisch ist, erhalten werden. Die Bromindol-Intermediate 10 (oder Indol-Triflate oder -Iodide) können Kopplungen mit Heteroarylstannanen vom Stille-Typ, wie in Schema 13, Schritt a14, gezeigt, eingehen. Bedingungen für diese Reaktion sind im Fachgebiet bekannt; die Referenzen 72–74 sowie Referenz 91 beschreiben zahlreiche Bedingungen zusätzlich zu den speziellen in Schema 14 und in den speziellen Ausführungsformen gezeigten Beispielen. Es ist ohne Weiteres ersichtlich, dass ein Indolstannan auch mit einem heterozyklischen Halogenid oder Arylhalogenid oder -triflat koppeln kann, um Verbindungen der Formel I herzustellen. Eine Suzuki-Kopplung (Referenz 71) zwischen dem Brom-Intermediat 10 und einem geeigneten Boronat kann auch angewendet werden; einige spezielle Beispiele sind in dieser Anmeldung enthalten. Weitere Suzuki-Bedingungen, -partner und Abgangsgruppen sind einsetzbar. Suzuki-Kopplungen zwischen Chlor-Intermediaten sind ebenfalls anwendbar. Falls Standardbedingungen versagen, können neue spezielle Katalysatoren und Bedingungen verwendet werden. Verfahren, welche Katalysatoren beschreiben, die zur Kopplung von Boronaten mit Aryl- und Heteroarylchloriden brauchbar sind, sind im Fachgebiet (Referenz 100 a–g) bekannt. Das Boronat kann auch am Indol gebildet und dann Suzuki-Kopplungsbedingungen unterworfen werden.
  • Schema 13
    Figure 00500001
  • Schema 14
    Figure 00500002
  • Wie in Schema 15, Schritt a15, gezeigt, können Aldehyd-Intermediate 14 verwendet werden, um zahlreiche Verbindungen der Formel I zu generieren. Die Aldehydgruppe kann ein Precursor für jeden der Substituenten R1 bis R5 sein, der Einfachheit halber ist unten die Umformung für R5 dargestellt.
  • Schema 15
    Figure 00510001
  • Das Aldehyd-Intermediat 14 kann umgesetzt werden, so dass es in einen Ring eingebaut wird, wie in den Ansprüchen beschrieben, oder in eine nichtzyklische Gruppe umgewandelt werden. Der Aldehyd 14 kann mit einem Tosmic-basierten Reagens umgesetzt werden, um Oxazole zu generieren (z. B. Referenzen 42 und 43). Der Aldehyd 14 kann mit einem Tosmic-Reagens und dann mit einem Amin umgesetzt werden, so dass Imidazole wie in Referenz 55 erhalten werden; oder das Aldehyd-Intermediat 14 kann mit Hydroxylamin umgesetzt werden, so dass ein Oxim erhalten wird, welches eine Verbindung der Formel I wie unten beschrieben ist. Beispiele der Imidazol-Synthese sind im experimentellen Teil enthalten. Oxidation der Oxime mit NBS, t-Butylhypochlorit oder anderen bekannten Reagenzien ergibt das N-Oxid, welches mit Alkinen oder 3-Alkoxyvinylestern reagiert, so dass Isoxazole mit variierender Substitution erhalten werden. Die Umsetzung des Aldehyd-Intermediats 14 mit dem bekannten unten gezeigten Reagens 23 (Referenz 70) unter basischen Bedingungen ergibt 4-Aminotrityloxazole.
  • Figure 00510002
  • Die Entfernung der Tritylgruppe unter standardisierten sauren Bedingungen (TFA, Anisol zum Beispiel) ergibt 4-Aminooxazole, die substituiert werden können durch Acylierung, reduktive Alkylierung oder Alkylierungsreaktionen oder Heterozyklus-bildende Umsetzungen. Das Trityl kann gegebenenfalls durch eine alternative Schutzgruppe wie Monomethoxy, Trityl, Cbz, Benzyl oder eine geeignete Silylgruppe ersetzt werden. Referenz 76 zeigt die Herstellung von Oxazolen, enthaltend eine Triflouormethyl-Einheit, auf; die darin beschriebenen Bedingungen zeigen die Synthese von Oxazolen mit fluorierten Methylgruppen, welche mit diesen zusammenhängen, auf.
  • Der Aldehyd kann auch mit einem Metall oder Grignard (Alkyl, Aryl oder Heteroaryl) umgesetzt werden, um sekundäre Alkohole zu erzeugen. Diese sind effektiv oder können zum Beispiel mit TPAP oder MnO2 oder PCC zum Keton oxidiert werden, so dass Ketone der Formel I erhalten werden, die zur Behandlung eingesetzt werden können oder mit Metallreagenzien umgesetzt werden können, so dass tertiäre Alkohole erhalten werden; oder alternativ können sie durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochloriden in ethanolischer Lösung zu Oximen umgewandelt werden. Alternativ kann der Aldehyd mittels reduktiver Aminierung zu Benzylaminen umgesetzt werden. Ein Beispiel zur Oxazolbildung über ein Tosmic-Reagens ist unten in Schema 16 gezeigt.
  • Schema 16
    Figure 00520001
  • Wie aus Schema 17 in Schritt a16 ersichtlich, kann ein Cyano-Intermediat wie 22 direkt zu Verbindungen der Formel I mittels Bildung eines Heterozyklus oder Umsetzung mit einem organometallischen Reagenz umgewandelt werden.
  • Schema 17
    Figure 00520002
  • Schema 18 zeigt die Acylierung eines Cyanoindol-Intermediats der Formel 16 mit Oxalylchlorid, so dass das Säurechlorid 21 erhalten wird, welches mit dem geeigneten Benzoylpiperazin oder Pyridinylcarbonylpiperazin-Derivat in Gegenwart einer Base umgesetzt wurde, so dass 25 erhalten wurde.
  • Schema 18
    Figure 00530001
  • Das Nitril-Intermediat 25 wurde in das Tetrazol der Formel 26 überführt, welches mit Trimethylsilyldiazomethan alkyliert wurde, so dass die Verbindung der Formel 27 erhalten wurde (Schema 19).
  • Schema 19
    Figure 00530002
  • Die Tetrazol-Alkylierung mit Alkylhalogeniden (R-X, Schema 20) erforderte Alkylierung vor der Indol-Acylierung, wie gezeigt in Schema 20, aber eine Indol-Acylierung vor der Alkylierung ist unter bestimmten anderen Umständen brauchbar. Das Intermediat 16 wurde in das Tetrazol 28 überführt, welches alkyliert wurde, um 29 zu erhalten. Das Intermediat 29 wurde dann acyliert und hydrolysiert, um 30 zu erhalten, das einer Amidbildung unterworfen wurde, um 31 zu erhalten. Die mit dem Tetrazol zusammen hängende Gruppe kann sowohl hinsichtlich Größe als auch Struktur ziemlich verschieden sein; es wurde gefunden, dass diese Substitution die Eigenschaften von Verbindungen der Formel 6 moduliert.
  • Schema 20
    Figure 00540001
  • Schema 21, Gleichung 1, zeigt Theoxadiazolon 34a, hergestellt duch Zugabe von Hydroxylamin zum Nitril 32 und anschließenden Ringschluss des Intermediats 33 mit Phosgen. Alkylierung des Oxadiazolons 34a mit Trimethylsilyldiazomethan ergab die Verbindung der Formel 35a.
  • Schema 21
    Figure 00550001
  • Die Zyklisierung des Intermediats 33 mit Orthoformiat (z. B. Trimethylorthoformiat oder Triethylorthoformiat) ergibt ein Oxadiazol. Ein Beispiel solcher Chemie ist in Beispiel 79 des experimentellen Teils angegeben. Zyklisierung des Intermediats 33 zu 5-substituierten Oxadiazolen der Formel 34b kann unter Verwendung von Säurechloriden oder Anhydriden ausgeführt werden (Gleichung 2). Diese Zyklisierungsreaktionen erfordern die Anwendung erhöhter Temperatur, mit oder ohne einer zugegebenen Base (tertiäre Alkylamine, z. B. N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin). Wenn R = CCl3 in Formel 34b, kann das Trichlormethyloxadiazol-Intermediat eine nukleophile Substitution (Referenz 109) in einem polaren Lösungsmittel (z. B. DMF) eingehen. Primäre und sekundäre Amin-Nukleophile (R' und R'' können für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl etc. stehen) sind für diese Umsetzungen bevorzugt, um Aminooxadiazol der Formel 35b zu erhalten (Gleichung 3).
  • Das 7-Cyanoindol 32 kann auch effizient in den Imidatester unter herkömmlichen Pinner-Bedingungen unter Verwendung von 1,4-Dioxan als Lösungsmittel überführt werden.
  • Der Imidatester kann mit Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefel-Nukleophilen umgesetzt werden, um C7-substituierte Indole zu erhalten, zum Beispiel: Imidazoline, Benzimidazole, Azabenzimidazole, Oxazoline, Oxadiazole, Thiazoline, Triazole, Pyrimidine und Amidine etc. (Referenz 101). Beispiele solcher zur Herstellung von Triazolen verwendeter Chemie ist in Beispiel 78, Beispiel 111 und Beispielen 127 bis 131 des experimentellen Teils angegeben. Schema 22 zeigt die Zuagbe entweder von Hydroxylamin oder Hydroxylaminessigsäure zum Aldehyd-Intermediat 36, wobei Oxime der Formel 37 erhalten wurden.
  • Schema 22
    Figure 00560001
  • Eine Säure kann ein Precursor für die Substituenten R1 bis R5 sein, wenn sie die entsprechende Position einnimmt, wie R5 gezeigt in Schema 23.
  • Schema 23
    Figure 00560002
  • Ein Säure-Intermediat wie 20 kann als ein ergiebiger Precursor verwendet werden, um zahlreiche substituierte Verbindungen zu erhalten. Die Säure kann in Hydrazonylbromid und dann in ein Pyrazol überführt werden, gemäß Referenz 53. Verfahren zur Pyrazolsynthese sind im experimentellen Teil enthalten. Ein Verfahren zur allgemeinen Heterozyklus-Synthese besteht darin, die Säure mittels Umwandlung in das Säurechlorid unter Verwendung von Standardverfahren, Umsetzung mit Diazomethan und schließlich Reaktion mit HBr in ein alpha-Bromketon zu überführen (Ref. 75). Das alpha-Bromketon kann zur Herstellung vieler verschieder Verbindungen der Formel I verwendet werden, da es in viele Heterozyklen oder andere Verbindungen der Formel I überführt werden kann. Alpha-Aminoketone können durch Entfernung des Bromids mit Aminen hergestellt werden. Alternativ kann das alpha-Bromketon zur Herstellung von Heterozyklen verwendet werden, die nicht direkt aus dem Aldehyd oder der Säure erhältlich sind. Zum Beispiel erhält man unter Anwendung der Bedingungen von Hulton in Referenz 41 zur Umsetzung mit dem alpha-Bromketon Oxazole. Reaktion des alpha-Bromketons mit Harnstoff mittels des Verfahrens von Referenz 44 ergibt 2-Aminooxazole. Das alpha-Bromketon kann auch verwendet werden, um Furane unter Verwendung von beta-Ketoestern (Ref. 45–47) oder anderer Verfahren, Pyrrole (von beta-Dicarbonylen wie in Ref. 48 oder durch Hantsch-Verfahren (Ref. 49)), Thiazole, Isoxazole und Imidazole (Ref. 56), zum Beispiel unter Verwendung von Literaturverfahren, zu erhalten. Die Kopplung des vorgenannten Säurechlorids mit N-Methyl-O-methylhydroxylamin ergibt ein "Weinrebamid", welches zur Umsetzung mit Alkyllithium oder Grignard-Reagens verwendet werden kann, um Ketone zu erzeugen. Umsetzung des Weinrebamids mit einem Dianion eines Hydroxylamins erzeugt Isoxazole (Ref. 51). Umsetzung mit einem acetylenischen Lithium oder anderen Carbanion erzeugt Alkinylindolketone. Reaktion dieses Alkinyl-Intermediats mit Diazomethan oder anderen Diazo-Verbindungen ergibt Pyrazole (Ref. 54). Umsetzung mit einem Azid oder Hydroxylamin führt nach Eliminierung von Wasser zu Heterozyklen. Nitriloxide reagieren mit dem Alkinylketon, so dass Isoxazole erhalten werden (Ref. 52). Reaktion der ursprünglichen Säure zur Bereitstellung eines Säurechlorids unter Verwendung von zum Beispiel Oxalylchlorid oder Thionylchlorid oder Triphenylphosphin/Kohlenstofftetrachlorid ergibt ein brauchbares Intermediat wie oben gezeigt. Die Umsetzung des Säurechlorids mit einem alpha-Ester substituierten Isocyanid und Base ergibt 2-substituierte Oxazole (Ref. 50). Diese können in Amine, Alkohole oder Halogenide unter Standard-Reduktionen oder Umlagerungen vom Hoffman/Curtius-Typ überführt werden.
  • Schema 24
    Figure 00580001
  • Die Schritte a17, a18, und a19 umfassen Umsetzungen und Bedingungen für die Bildung von 1, 2 und 3 Amidbindungen, wie gezeigt in Schema 23 und 24, welche Verbindungen wie diejenigen der Formel 38 ergeben.
  • Die Reaktionsbedingungen für die Bildung einer Amidbindung umfassen jedes Reagens, das ein reaktives Intermediat zur Aktivierung der Carbonsäure zur Amidbildung ergibt, zum Beispiel (ohne daruf beschränkt zu sein) Acylhalogenid, aus Carbodiimid, Acyliminiumsalz, symmetrische Anhydride, gemischte Anhydride (einschließlich phosphonischer/phosphinischer gemischter Anhydride), aktive Ester (einschließlich Silylester, Methylester und Thioester), Acylcarbonat, Acylazid, Acylsulfonat und Acyloxy-N-phosphoniumsalz. Die Reaktion der Indol-Carbonsäuren mit Aminen zur Bildung von Amiden kann durch im Fachgebiet beschriebene Standardbedingungen zur Amidbindungsbildung erfolgen. Einige Beispiele zur Amidbindungsbildung sind in den Referenzen 59–69 und 91 und 92 aufgelistet, diese Liste ist jedoch nicht limitierend. Einige für die Carbonsäure-zu-Amin-Kopplung einsetzbare Reagenzien sind EDC, Diisopropylcarbodiimid oder weitere Carbodiimide, PyBop (Benzotriazolyloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat), 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU). Einige Referenzen zur Amidbindungsbildung sind in den Referenzen 59–69 angegeben. Ein besonders brauchbares Verfahren für Indol-7-Carbonsäure-zu-Amid-Umsetzungen besteht in der Verwendung von Carbonylimidazol als Kopplungsreagens, wie in Referenz 92 beschrieben. Die Temperatur dieser Reaktion kann geringer sein als in der angegebenen Referenz, von 80 °C (oder gegebenenfalls weniger) bis 150 °C oder mehr. Eine speziellere Anwendung ist in Schema 25 dargestellt.
  • Schema 25
    Figure 00590001
  • Die folgenden vier allgemeinen Verfahren bieten eine ausführlichere Beschreibung zur Herstellung von Indolcarbamiden; diese Verfahren wurden zur Synthese von Verbindungen der Formel (I) angewendet.
  • Verfahren 1:
  • Zu einer Mischung eines Säure-Intermediats wie 20 (1 Äquiv., 0,48 mmol), eines geeigneten Amins (4 Äquiv.) und DMAP (58 mg, 0,47 mmol) gelöst in CH2Cl2 (1 mL) wurde EDC (90 mg, 0,47 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei RT 12 h geschüttelt und danach unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in MeOH gelöst und einer Reinigung mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC unterzogen.
  • Verfahren 2:
  • Zu einer Mischung eines geeigneten Amins (4 Äquiv.) und HOBT (16 mg, 0,12 mmol) in THF (0,5 mL) wurde ein Säure-Intermediat wie 20 (25 mg, 0,06 mmol), NMM (50 μl, 0,45 mmol) und dann EDC (23 mg, 0,12 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei RT 12 h geschüttelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum abgedampft; der Rückstand wurde in MeOH gelöst und einer Reinigung mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC unterzogen.
  • Verfahren 3:
  • Zu einer Mischung eines Säure-Intermediats wie 20 (0,047 mmol), Amins (4 Äquiv.) und DEPBT (hergestellt entsprechend Li, H.; Jiang, X. Ye, Y.; Fan, C.; Todd, R.; Goodman, M., Organic Letters 1999, 1, 91; 21 mg, 0,071 mmol) in DMF (0,5 mL) wurde TEA (0.03 mL, 0,22 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei RT 12 h geschüttelt; danach mit MeOH (2mL) verdünnt und mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt.
  • Verfahren 4:
  • Eine Mischung aus einem Säure-Intermediat wie 20 (0,047 mmol) und 8,5 mg (0,052 mmol) 1,1-Carbonyldiimidazol in wasserfreiem THF (2 mL) wurde unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Nach 2,5 h wurden 0,052 mmol Amin zugegeben, das Erhitzen wurde fortgesetzt. Nach einem weiteren Zeitraum von 3–20 h am Rückfluss wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei Verbindungen der Formel I oder Precursor solcher Verbindungen erhalten wurden.
  • Außerdem kann die Carbonsäure unter Verwendung von Reagenzien wie Thionylchlorid (rein oder in einem inerten Lösungsmittel) oder Oxalylchlorid in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, THF, oder CH2Cl2 in ein Säurechlorid überführt werden. Die Amide können alternativ durch Umsetzung des Säurechlorids mit einem Überschuss an Ammoniak, primärem oder sekundärem Amin in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, THF, oder CH2Cl2 oder mit stöchiometrischen Mengen von Aminen in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triethylamin oder einer Base wie Pyridin oder 2,6-Lutidin gebildet werden. Alternativ kann das Säurechlorid unter basischen Bedingungen (in der Regel Natrium- oder Kaliumhydroxid) in Lösungsmittelgemischen, enthaltend Wasser und gegebenenfalls ein mischbares Co-Lösungsmittel wie Dioxan oder THF, mit einem Amin umgesetzt werden. Schema 25B stellt eine typische Herstellung eines Säurechlorids und Derivatisierung zu einem Amid der Formel I dar. Des Weiteren kann die Carbonsäure in einen Ester, vorzugsweise einen Methyl- oder Ethylester, überführt und dann mit einem Amin umgesetzt werden. Der Ester kann durch Umsetzung mit Diazomethan oder alternativ Trimethylsilyldiazomethan unter Standardbedingungen, die im Fachgebiet bekannt sind, gebildet werden. Referenzen und Verfahren zur Anwendung dieser oder weiterer Esterbildender Umsetzungen finden sich in Referenzen 58 und 91.
  • Schema 25A
    Figure 00600001
  • Schema 25A stellt die Amidbildung entweder aus Sulfonamid-Derivaten oder aus Aminen dar. Die Umformung wurde wie folgt ausgeführt: Zu einer Suspension der oben gezeigten Säure (Referenz 102, 30 mg, 0,074 mmol) und Sulfonamid (wie Methylsulfonamid oder Phenylsulfonamid) oder Amin (wie 3-Aminotetrazol) (0,296 mmol) in CH2Cl2 (1 mL) wurden DMAP (36 mg, 0,295 mmol) und EDC (56 mg, 0,293 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei RT 16 h gerührt und dann unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in MeOH gelöst und einer präparativen Phasenumkehr-HPLC-Aufreinigung unterzogen.
  • Schema 25B
    Figure 00610001
  • Das allgemeine Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie in Schema 25B dargestellt, läuft wie folgt ab:
    Das unaufbereitete Säurechlorid wurde erhalten, indem man eine Mischung aus der abgebildeten Säure (Referenz 102) und überschüssigem SOCl2 (1,0 mL je 0,03 mmol Säure) in Benzol (15 mL) 3 h am Rückfluss hielt und anschließend die flüchtigen Bestandteile abdampfte. Eine Mischung des Säurechlorids (30,0 mg, 0,07 mol) und überschüssigen Amins (0,14 bis 0,22 mmol, zum Beispiel 1,0 mL einer 2 M Lösung von Methylamin in MeOH) in CH3CN (7,0 mL) wurde 10 min bei RT gerührt. Nach Zugabe eines Überschusses Pyridin (1,0 mL, 12 mmol) wurde die Mischung über Nacht gerührt und dann unter Vakuum abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde in MeOH gelöst und einer Aufreinigung mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC unterzogen.
  • Die obige Umsetzung kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Zum Beispiel wurde eine Mischung des Säurechlorids (ca. 0,03 mmol) in reinem Ethylamin (0,5 mL, 7,6 mmol) 2 h bei RT gerührt. Überschüssiges Amin wurde dann mittels Verdampfung unter Vakuum entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in MeOH gelöst und einer Aufreinigung mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC unterzogen wurde.
  • Schema 25C unten stellt ein Beispiel dar, wie ein einfaches Methylamid hergestellt werden kann.
  • Schema 25C
    Figure 00620001
  • Schema 25D zeigt ein Verfahren zur Verwendung der Säure der Formel 39 zur Herstellung von Oxadiazolen der Formel 41 (Isomere der Formel 34b). Die Säure 39 wird unter Verwendung von EDC als Aktivierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel (z. B. CH2Cl2) an Hydroxyamidin gekoppelt (R steht für einen geeigneten Heteroaryl-Substituenten). Der intermediäre Amidinoester wird dann in Gegenwart von Pyridin bei erhöhter Temperatur zyklisiert, wobei Oxadiazole der Formel 41 erhalten werden.
  • Schema 25D
    Figure 00630001
  • Außer der Verwendung von "Weinreb-Amid" der Formel 38 zur Erzeugung von Ketonen, wie oben beschrieben, können auch Aldehyde der Formel 14 zu diesem Zweck verwendet werden. Wie in Schema 26a gezeigt, können Aldehyde der Formel 14 mit organometallischen Reagenzien (z. B. Grignard-Reagenzien wie R8MgBr oder Organolithium-Reagenzien wie R6Li) in Schritt a20 umgesetzt werden, so dass ein Alkohol der Formel 42 gebildet wird, der dann in Schritt a21 oxidiert werden kann, wobei die Ketone der Formel 43 erhalten werden. Zahlreiche Reaktionsbedingungen der organometallischen Addition an Aldehyde und Oxidation sekundärer Alkohole zu Ketonen sind im Fachgebiet bekannt und ebenfalls in Referenz 91 angegeben.
  • Schema 26a
    Figure 00630002
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Ketonen der Formel 43 ist in Schema 26b dargestellt. Nitrile der Formel 22 können mit organometallischen Reagenzien (z. B. Grignard-Reagenzien, Lithiumreagenzien) reagieren, wobei nach hydrolytischer Aufarbeitung Ketone erhalten werden.
  • Schema 26b
    Figure 00640001
  • Alternativ können Nitrile der Formel 16 zuerst mittels organometallischer Addition und anschließender hydrolytischer Aufarbeitung in Ketone überführt werden. Schema 26c zeigt ein Beispiel für die Synthese von Verbindungen der Formel 46, ausgehend von Nitrilen der Formel 16.
  • Schema 26c
    Figure 00640002
  • Weitere Verfahren sind im Fachgebiet bekannt und können vom Fachmann zur Herstellung von Ketonen der Formel 43 angewendet oder modifiziert werden. Diese Verfahren umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, (1) Reaktionen vom Friedel-Crafts-Typ eines Indolins oder Indols mit einem Nitril, einem Säurechlorid oder einem N,N-Dimethylamid (Referenz 105); (2) ortho-Metallierung von N-Boc-geschütztem Anilin und anschließendes Quenchen mit einem geeigneten Elektrophil, z. B. Weinreb-Amid (Referenz 106); (3) Reaktion von organometallischen Indoyl-Reagenzien mit einem geeigneten Elektrophil, z. B. Weinreb- Amid (Referenz 107); (4) die Verwendung eines substituierten Phenons als Indol-Precursor (Referenz 108).
  • Schema 27
    Figure 00650001
  • Die übrigen Schemata liefern zusätzlichen Hintergrund, Beispiele und Bedingungen zur Ausführung dieser Erfindung. Spezielle Verfahren zur Herstellung von W und zur Modifikation von A werden dargestellt. Wie in Schema 27 gezeigt, werden die Indole 4 mit Oxalylchlorid entweder in THF oder Ether behandelt, um die gewünschten Glyoxylchloride 5 entsprechend Literaturverfahren zu erhalten (Lingens, F. et al., Ref. 25). Die intermediären Glyoxylchloride 5 werden dann mit Benzoylpiperazin (Desai, M. et al., Ref. 26) unter basischen Bedingungen gekoppelt, um 47 zu erhalten.
  • Schema 28
    Figure 00660001
  • Die Behandlung des Indol-3-glyoxylchlorids 5 (Schema 28) mit tert-Butyl-1-piperazincarboxylat führt zu dem Piperazin-gekoppelten Produkt 48. Der Fachmann erkennt, dass die Verwendung eines alternativen Boc-geschützten Piperazins, welches wie unten dargestellt synthetisiert wird, Verbindungen der Formel I mit alternativen Gruppen der Formel W ergibt. Wie zuvor diskutiert, können gewünschtenfalls weitere Amin-Schutzgruppen, die keine sauren Entschützungsbedingungen erfordern, verwendet werden. Die Entschützung der Boc-Gruppe wird mit 20%TFA/CH2Cl2 ausgeführt, so dass das freie Piperazin 49 erhalten wird. Dieses Produkt wird dann mit Carbonsäure in Gegenwart von Polymer-geträgertem 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (P-EDC) gekoppelt, um Produkte der Formel I zu erhalten. Diese Abfolge stellt ein allgemeines Verfahren zur Synthese von Verbindungen mit verschiedenen Gruppen A in Formel I dar.
  • Schema 29
    Figure 00670001
  • Ein Beispiel zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die Substituenten an A (oder weiteren Teilen des Moleküls) besitzen, welche die Standard-Umsetzungen beeinflussen können, ist in Schema 29 dargestellt. Das Piperazin 49 (Schema 29) wurde mit Boc-geschützter Aminobenzoesäure in Gegenwart von EDC behandelt, um 50 zu erhalten. Ein Teil des resultierenden Produkts wurde entnommen und mit TFA behandelt, um die Boc-Gruppe zu entfernen, so dass das Amino-Derivat 51 erhalten wurde.
  • Schema 30
    Figure 00670002
  • In gleicher Weise können Substituenten, die einen reaktiven Alkohol aufweisen, wie unten dargestellt eingearbeitet werden. Das Piperazin 49 (Schema 30) wurde mit Acetoxybenzoesäure in Gegenwart von EDC behandelt, um 52 zu erhalten. Ein Teil des resultierenden Produkts wurde entnommen und einer Hydrolyse mit LiOH unterzogen, um die Acetatgruppe zu entfernen, wobei das Hydroxy-Derivat 53 erhalten wurde.
  • Substituierte Pperazine umfassende Beispielverbindungen werden unter Verwendung der in den Schemata 31–38 skizzierten allgemeinen Verfahren hergestellt. Substituierte Piperazine sind entweder kommerziell von Aldrich, Co. erhältlich oder werden entsprechend Literaturverfahren (Behun et al., Ref. 31 (a), Schema 31, Gl. 1) hergestellt. Die Hydrierung von Alkyl-substituierten Pyrazinen bei einem Druck von 40 bis 50 psi in Ethanol ergab substituierte Piperazine. Falls es sich bei dem Substituenten um einen Ester oder ein Amid handelte, konnten die Pyrazin-Systeme teilweise zum Tetrahydropyrazin reduziert werden (Rossen et al., Ref. 31 (b), Schema 31, Gl. 2). Die Carbonyl-substituierten Piperazine können unter denselben Bedingungen, wie oben beschrieben, unter Verwendung kommerziell erhältlicher Dibenzylpiperazine erhalten werden (Schema 31, Gl. 3).
  • Schema 31
    Figure 00680001
  • 2-Trifluormethylpiperazin (Jenneskens et al., Ref. 31c) wurde über einen vier Schritte umfassenden Weg hergestellt (Schema 32). Unter Verwendung der Lewis-Säure TiCl4 reagierte das N,N'-Dibenzylethylendiamin 54 mit Trifluorpyruvaten, so dass das Hemiacetal 55 erhalten wurde, das bei Raumtemperatur mittels Et3SiH in CF3COOH zu dem Lactam 56 reduziert wurde. Durch die Behandlung mit LiAlH4 wurde das Lactam 56 dann zu dem 1,4-Dibenzyl-2-trifluormethylpiperazin 57 reduziert. Hydrierung der Verbindung 57 in HOAc ergab schließlich das gewünschte Produkt 2-Trifluormethylpiperazin 58.
  • Schema 32
    Figure 00690001
  • Die Mono-Benzoylierung von symmetrischen substituierten Piperazinen kann durch Verwendung eines der folgenden Verfahren erreicht werden (Schema 33). (a) Behandlung einer Lösung von Piperazin in Essigsäure mit Acetylchlorid ergab das gewünschte mono-benzoylierte Piperazin (Desai et al., Ref. 26, Schema 33, Gl. 4). (b) Symmetrische Piperazine wurden mit 2 Äquivalenten n-Butyllithium behandelt, anschließend wurde Benzoylchlorid bei Raumtemperatur zugegeben (Wang et al., Ref. 32, Schema 33, Gl. 5).
  • Schema 33
    Figure 00690002
  • Die Mono-Benzoylierung von unsymmetrisch substituierten Piperazinen (A und B in Schema 33 stehen zum Beispiel für R14, R16, R18 and R20, sobald sie in eine Verbindung der Formel I eingebaut wurden) kann unter Verwendung eines der folgenden Verfahren erreicht werden (Schema 33), wobei alle Verfahren durch Monoalkyl-substituierte Piperazine beispielhaft dargestellt wurden. (a) Unsymmetrische Piperazine wurden mit 2 Äquivalenten n-Butyllithium behandelt und anschließend bei Raumtemperatur mit Benzoylchlorid versetzt, wobei eine Mischung von zwei Regioisomeren erhalten wurde, welche mittels Chromatographie aufgetrennt werden können (Wang et al., Ref. 32 und 33(b), Schema 34 Gl. 6); (b) Benzoesäure wurde in ihren Pentafluorphenylester überführt und dann weiter mit 2-Alkylpiperazin umgesetzt, wobei die Monobenzoylpiperazine mit der Benzoylgruppe am weniger gehinderten Stickstoff erhalten wurden (Adamczyk et a., Ref. 33(a), Schema 34, Gl. 7); (c) Eine Mischung von Piperazin und Methylbenzoat wurde 2–4 Tage mit Dialkylaluminumchlorid in Methylenchlorid behandelt, um das Mono-Benzoylpiperazin mit der Benzoylgruppe am weniger gehinderten Stickstoff zu erhalten (Schema 34 Gl. 8); (d) Unsymmetrische Piperazine wurden mit 2 Äquivalenten n-Butyllithium behandelt, anschließend wurden dann Triethylsilylchlorid und Benzoylchlorid in THF bei Raumtemperatur zugegeben, um Mono-Benzoylpiperazine mit der Benzoylgruppe am stärker gehinderten Stickstoff zu erhalten (Wang et al., Ref. 33(b), Schema 34, Gl. 9). Falls es sich bei dem Substituenten in der Position 2 um einen Ester oder ein Amid handelte, trat die Monobenzoylierung mit Benzoylchlorid am weniger gehinderten Stickstoff des Piperazins auf, mit Triethylamin als Base in THF (Schema 34, Gl. 10).
  • Schema 34
    Figure 00700001
  • Im Fall von Tetrahydropyrazinen (Schema 35, Gl. 11) trat die Monobenzoylierung am stärker gehinderten Stickstoff unter denselben Bedingungen wie denjenigen in Gleichung 10 von Schema 34 auf, und zwar in der zuvor beobachteten Weise. (Rossen et al., Ref. 31(b)).
  • Schema 35
    Figure 00710001
  • Weiterhin kann die Estergruppe selektiv durch NaBH4 in Gegenwart des Benzamids reduziert werden (Masuzawa et al., Ref. 34), was in Schema 36 dargestellt ist.
  • Schema 36
    Figure 00710002
  • Die Estergruppen entweder an den Piperazin-verknüpfenden Einheiten oder am Indolkern können unter basischen Bedingungen wie K2CO3 (Schema 37, Gl. 13) oder NaOMe (Schema 37, Gl. 14) als Basen in MeOH und Wasser zu der entsprechenden Säure hydrolysiert werden.
  • Schema 37
    Figure 00720001
  • Schema 38
    Figure 00720002
  • Die Umsetzung des Glyoxylchlorids 5 mit substituierten Benzoylpiperazinen oder Tetrahydropyrazinen in CH2Cl2 unter Verwendung von i-Pr2NEt als Base ergab die gekoppelten Produkte 59.
  • Im Fall von Kopplungsreaktionen unter Verwendung von 3-Hydroxylmethybenzoylpiperazin wurde die Hydroxylgruppe vorübergehend in Form ihres TMS-Ethers mit BSTFA (N,O-Bistrimethylsilyl)fluoracetamid) geschützt (Furber et al., Ref. 35). Das ungeschützte Stickstoffatom wurde dann mit Glyoxylchloriden 5 umgesetzt, um die gewünschten Diamide zu bilden. Während der Aufarbeitung wurde die maskierende TMS-Gruppe entfernt, so dass freie Hydroxylmethylpiperazindiamide 60 erhalten wurden (Schema 39).
  • Schema 39
    Figure 00730001
  • Piperazin-Intermediate wurden unter Anwendung standardmäßiger Chemie hergestellt, wie in den Schemata 40 und 41 dargestellt.
  • Schema 40
    Figure 00730002
  • Schema 41
    Figure 00730003
  • Im Rahmen der Diskussion der Chemie wurden chemische Umformungen, die im Fachgebiet bekannt sind, dargestellt. Der Durchschnittsfachmann ist mit diesen Umformungen gut vertraut; eine umfassende Liste brauchbarer Bedingungen für fast alle dieser Umformungen steht organischen Chemikern zur Verfügung; diese Liste ist in Referenz 91 des Autors Larock enthalten, auf sie wird hinsichtlich der Synthese von Verbindungen der Formel I in vollem Umfang Bezug genommen.
  • BESCHREIBUNG SPEZIELLER AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Experimenteller Teil
  • Sofern nicht anders angegeben, wurden Lösungsmittel und Reagenzien direkt so verwendet, wie sie von kommerziellen Quellen bezogen wurden; Reaktionen wurden unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Flash-Chromatographie wurde über Silicagel 60 (0,040–0,063 Partikelgröße; EM Science supply) durchgeführt. 1H-NMR-Spektren wurden auf Buker DRX-500 bei 500 MHz aufgenommen (oder Buker DPX-300 Varian Gemini 300 bei 300 MHz wie angegeben). Die chemischen Verschiebungen wurden in ppm auf der δ-Skala relativ zu δTMS = 0 angegeben. Die folgenden internen Referenzen wurden für die residualen Protonen in den folgenden Lösungsmitteln verwendet: CDCl3 (δH 7,26), CD3OD (δH 3,30) und DMSO-d6 (δH 2,50). Standard-Akronyme wurden zur Beschreibung der Multiplizitätsmuster verwendet: s (Singulett), d (Doublett), t (Triplett), q (Quartett), m (Multiplett), b (breit), app (sichtbar). Die Kopplungskonstante (J) ist in Hertz angegeben. LC/MS wurde auf einem Shimadzu LC-10AS Flüssigchromatographen unter Verwendung eines SPD-10AV UV-Vis-Detektors durchgeführt, wobei die Massenspektrometriedaten unter Verwendung einer Micromass-LC-Plattform im positiven Elektrospray-Modus (ES+) bestimmt wurden. Das analytische Umkehrpasen-HPLC-Verfahren entspricht den folgenden Angaben, sofern nicht anders angegeben: Säule YMC ODS-A C18 S7 (3,0 × 50 mm), Start %B = 0, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 2 min, Fließgeschwindigkeit 5 ml/min. Wellenlänge = 220 nm, Lösungsmittel A = 10% MeOH – 90% H2O – 0,1 % TFA, Lösungsmittel B = 90% MeOH – 10% H2O – 0,1 % TFA; und Rt in min. Präparative Umkehrphasen-HPLC wurde auf einem automatisierten präparativen HPLC-Yystem Shimadzu LC-8A mit Detektor (SPD-10AV UV-Vis), Wellenlänge und Lösungsmittelsystemen (A und B) identisch wie oben ausgeführt.
  • Für die Beispiele 195 bis 214 wurde die folgende Vorgehensweise angewendet, um die LC-Retentionszeiten und Massenspektroskopiedaten zu erhalten. Die Verfahren wurden auf einem MUX HPLC-MS-GERÄT (MS8) durchgeführt, umfassend:
    Waters 600E HPLC-Pumpe und Kontrollgerät, Gilson Mehrfach-Flüssigproben-Einheit, Gilso889 Injektionsmodul, Waters 2487 UV-Detektoren (x8), ausgestattet mit Microflow-Zellen, und ein Micromass LCT-Massenspektrometer mit MUX-8-Weg-Schnittstelle. Die HPLC-Pumpe fördert die mobile Phase mit 8 ml/min zu einem 8-Wege-Teiler, der den Fluss auf acht Flusslinien verteilt. Der Fluss entlang jedes Weges ist proportional zu dem Rückdruck des jeweiligen Weges und beträgt nominal 1 ml/min. Nach dem Teiler strömt der Fluss zu acht Rheodyne-Injektoren, die in einer Einheit montiert sind, und dann zu acht identischen HPLC-Säulen und acht UV-Detektoren. Das HPLC-Eluens von jedem Detektor wird geteilt und ungefähr 30–80 μL/min pro Weg wird dem mit dem LCT-Massenspektrometer verbundenen MUX-Schnittstellengehäuse zugeführt. Die HPLC-Pumpe, die Flüssigproben-Einheit, das Injektonsmodul und Massenspektrometer werden unter Verwendung der MicroMass Mass-Lynx-Software unter Windows NT gesteuert. Die acht UV-Detektoren werden manuell über ihre vorderen Bedienfronten bedient, erhalten jedoch selbstregelnde Nullsignale vom Injektionsmodul. Analoge Signale von den UV-Detektoren werden sowohl der Mass-Lynx-Software, und zwar mittels Verbindungen am Massenspektrometer, und auch dem Millenium-Chromatographie-Datensystem zugeführt, und zwar mittels Standard-SAT/IN- und -LACE-Schnittstellen. Proben wurden hergestellt mit Konzentrationen von 0,5 mg/mL in Acetonitril/Wasser. Die folgenden HPLC-Bedingungen werden verwendet: Mobile Phase: wässrig, Wasser +0,1 % TFA; organisch, Acetonitril + 0,1 % TFA. Säule: Hypersil BDS C18, 50 mm × 2,1 mm id., 5 μm gepackt. Gradient:
    Figure 00750001
    Laufzeit: 2,4 min. Fließgeschwindigkeit: 8,0 mL/min, achtfach zu jeder Säule aufgetrennt.
    Injektionsvolumen: 30 μl in einen 5 μl Kreislauf, gefüllter-Kreislauf-Verfahren ("filled loop method").
  • I. Herstellung von Intermediaten Intermediat 1 (Beispiel zu Schema 3)
    Figure 00750002
  • Eine Lösung von 2-Brom-5-fluornitrobenzol (4,4 g, 20 mmol) in trockenem THF (200 mL) unter N2 wurde auf –65 °C gekühlt (Aceton/CO2). Eine Lösung von Vinylmagnesiumbromid (60 mL, 1 M, 60 mmol) in THF wurde so schnell wie möglich zu der Nitrobenzol-Lösung gegeben, wobei die Reaktionsemperatur unterhalb –40 °C gehalten wurde. Nach Zugabe des Grignard-Reagenzes, wurde das Kühlbad auf ein –40 °C Bad umgestellt (CH3CN/CO2), die Mischung wurde bei –40 °C 30 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter NH4Cl-Lösung (500 mL) gequencht und mit Ether (2 × 200 mL) extrahiert, dann getrocknet (NaCl, Na2SO4) und konzentriert unter Vakuum. Das resultierende Material wurde mittels SiO2-Flash-Säulenchromatographie gereinigt (5:95) EtOAc/Hexane, wobei 4-Fluor-7-bromindol als ein leicht braunes Öl erhalten wurde (2,03 g, 9,5 mmol, 54%). 1H-NMR (CDCl3) δ 6,72 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 8,4 (br s, 1H). MS m/e 215 (MH+).
  • Intermediat 2
    Figure 00760001
  • Zu einer Lösung von Ethylchloroxoacetat (1,397 g, 10,25 mmol) und 4 Fluor-7-bromindol (1,1 g, 5,14 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) bei 0 °C wurde Aluminumchlorid (1,367 g, 10,25mol) gegeben. Die Mischung wurde 1 h bei 0 °C gerührt und dann mit 1 N HCl gequencht. Die Mischung wurde unter Vakuum mit CH2Cl2 extrahiert; die organischen Schichten wurden unter Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde mittels SiO2-Flash-Säulenchromatographie (Gradient 10–30%) EtOAc/Hexane gereinigt, wobei der Ester, Intermediat 2, als ein gelber Feststoff erhalten wurde (846 mg, 2,69 mmol, 52%). 1H-NMR (CDCl3) δ 1,43 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 4,42 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 8,42 (d, J = 3 Hz, 1H), 9,04 (br s, 1H).
  • Intermediat 3
    Figure 00760002
  • Der Ester, Intermediat 2, wurde direkt in MeOH (10 mL) mit 1N NaOH (5,4 mL, 5,4 mmol) unter Rückflusstemperatur 15 min hydrolysiert. Das Natriumsalz wurde mit 1N HCl (5,4 mL, 5,4 mmol) behandelt; die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, wobei die freie Säure, Intermediat 3, als ein weißer Feststoff erhalten wurde.
  • Intermediat 4
    Figure 00760003
  • Eine Mischung der Säure, Intermediat 3; (2,69 mmol), N-Benzoylpiperazin (563 mg, 2,96 mmol), EDC·HCl (622 mg, 3,24 mmol), N-Methylmorpholin (330 mg, 3,24 mmol) und Hydroxybenzotriazol (405 mg, 2,96 mmol) in DMF (5 mL) wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt und dann 30 min auf 90 °C erwärmt. Die Mischung wurde in Wasser gegeben und unter Vakuum in EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Schichten wurden getrocknet (NaCl, MgSO4) und unter Vakuum konzentriert. Das resultierende Material wurde mittels SiO2-Flash-Säulenchromatographie (Gradient 40–100%) EtOAc/Hexane gereinigt, wobei das Intermediat 4 als ein weißer Feststoff erhalten wurde (250 mg, 0,55 mmol, 20%). 1H-NMR (CDCl3) δ 3,5 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 6,85 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,39 (m, 5H), 8,06 (d, J = 3,3 Hz, 1H). MS m/e 458, 460 (MH+).
  • Intermediat 5
    Figure 00770001
  • 4-Methoxy-7-bromindol wurde in der gleichen Weise wie Fluor-7-bromindol (Intermediat 1) in 38%iger Ausbeute hergestellt. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,95 (s, 3H), 6,44 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,24 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,4 (br s, 1H). MS m/e 223,9; 225,9 (M-H–). Anal. berechnet für C9H9BrNO: C, 47,82; H, 3,57; N, 6,20; Gefunden: C, 47,91; H, 3,56; N, 6,11.
  • Intermediat 6
    Figure 00770002
  • 4-Methoxy-7-bromindol, Intermediat 5, (1,06 g, 4,71 mmol) wurde in THF (10 mL) gelöst; es wurde Oxalylchlorid (3 g, 23,6 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 5 h bei Raumtemperatur, dann 30 min bei 50 °C gerührt. Die flüchtigen Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, wobei ein grüner Feststoff zurückblieb, welcher direkt im nächsten Schritt verwendet wurde. Das Säurechlorid wurde in THF (20 mL) gelöst; es wurde N-Benzoylpiperazin (1070 mg, 5,65 mmol) und anschließend Diisopropylethylamin (1220 mg, 9,42 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 30 min auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser gegeben und unter Vakuum in EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Schichten wurden getrocknet (NaCl, MgSO4) und unter Vakuum konzentriert. Das resultierende Material wurde mittels SiO2-Flash-Säulenchromatographie (Gradient 50–80%) EtOAc/Hexane gereinigt, wobei das Intermediat 6 als ein leicht gelber Feststoff erhalten wurde (520 mg, 1,1 mmol, 23%). 1H-NMR (CDCl3) δ 3,5 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 3,92 (s, 1H), 6,60 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,43 (m, 5H), 8,03 (s, 1H), 9,07 (br s, 1H). MS m/e 470, 472 (MH+). HPLC Rt = 1,347.
  • Intermediat 7
    Figure 00780001
  • Zu einer THF-Lösung (15 mL) von 4-Fluor-7-bromindol, Intermediat 1 (1 g, 4,67 mmol) bei –78 °C wurde über 15 min tropfenweise n-Butyllithium (5,6 mL, 2,5 M, 14 mmol) gegeben. Die Mischung wurde auf 5 °C erwärmt und 30 min gerührt, bevor sie wieder auf –78 °C abgekühlt wurde. DMF (1,8 mL, 23,2 mmol) wurde zugegeben und die Mischung wurde 15 min auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde in Wasser gegeben und unter Vakuum in EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Schichten wurden getrocknet (NaCl, MgSO4) und unter Vakuum konzentriert. Das resultierende Material wurde mittels SiO2-Flash-Säulenchromatographie (1:4) EtOAc/Hexane gereinigt, wobei das Intermediat 7 als ein leicht gelber Feststoff erhalten wurde (403 mg, 2,48 mmol, 53%). 1H-NMR (CDCl3) δ 6,71 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,9; 4,9 Hz, 1H), 10,05 (s, 1H), 10,25 (br s, 1H).
  • Intermediat 8
    Figure 00780002
  • Das Intermediat 7 (2,27 g, 13,92 mmol) und Ethylchloroxoacetat (3,2 mL, 27,85 mmol) wurden in CH2Cl2 (25mL) gelöst. Die Lösung wurde auf 0 °C gekühlt und Aluminumchlorid wurde portionweise (3,71 g, 27,85 mmol) zugegeben, anschließend zusätzliche 15 mL CH2Cl2. Die Mischung wurde 30 min bei 0 °C gerührt, dann 1 h auf Raumtemperatur erwärmt und vor dem Quenchen mit 1 N HCl wieder auf 0 °C gekühlt. Die Lösung wurde in Wasser gegeben und unter Vakuum in EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Schichten wurden getrocknet (NaCl, MgSO4) und unter Vakuum konzentriert. Das resultierende Material wurde aus EtOAc/Hexan kristallisiert, wobei das Intermediat 8 als ein leicht gelber Feststoff erhalten wurde (2,72 g, 10,34 mmol, 74%).
  • Intermediat 9
    Figure 00790001
  • Wässriges NaOH (2,07 mL, 10 N, 20,7 mmol) wurde zu einer EtOH-Lösung (10 mL) des Esters, Intermediat 8, (2,72 g, 10,34 mmol) gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Wässrige 6 N HCl wurde zugegeben, bis der pH ungefähr 2 betrug. Das EtOH wurde unter Vakuum entfernt; der verbleibende Feststoff wurde filtriert und mit kaltem Wasser und anschließend mit trockenem Ether gewaschen, wobei die Säure, Intermediat 9, erhalten wurde (2,27 g, 9,66 mmol, 93%).
  • Intermediat 10
    Figure 00790002
    • Hergestellt aus dem Intermediat 9, wie in Referenz 102 beschrieben.
  • Intermediat 11
    Figure 00790003
  • Zu einer Lösung von 4-Fluor-7-cyanoindol (Referenz 102, 350 mg, 2,18 mmol) in CH2Cl2 (14 ml) wurde Oxalylchlorid (7,0 ml, 80,2 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 3 Tage zum Rückfluss erhitzt und dann unter Vakuum konzentriert, wobei das Intermediat 11 als ein gelber Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,51 (s, 1H), 7,74 (app dd, J = 8,5; 4,2, 1H), 7,12 (app dd, J = 10,1; 8,5, 1H).
  • Intermediat 12
    Figure 00800001
  • Zu einer Lösung von Indol, Intermediat 11, in THF (15 mL) wurden das Intermediat 19 (596 mg, 2,63 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (3,8 mL, 21,8 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 16 h bei RT gerührt. Nach dem Quenchen mit MeOH (15 mL) wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum konzentriert, wobei man ein bräunliches Öl erhielt, welches einer Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Gradientenelution (50% bis 90% EtOAc/Hexan) unterzogen wurde, wobei das Intermediat 12 als ein weißer Feststoff erhalten wurde (550 mg, 62% zwei Schritte). 1H-NMR (CDCl3) δ 10,39 (s, 1H), 8,18 (d, J = 3,3, 1H), 7,64 (app dd, J = 8,2; 4,4, 1H), 7,45 (b s, 5H), 7,08 (app t, J = 9,3; 1H), 4,00–3,45 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 405, HPLC Rt = 1,243.
  • Intermediat 13
    Figure 00800002
  • Zu einer Lösung von 4-Fluor7-cyanoindol (300 mg, 1,87 mmol) in DMF (6 ml) wurden Ammoniumchlorid (386 mg, 6,18 mmol) und Natriumazid (365mg, 5,62mmol) gegeben. Nach 17 h Rühren bei 100 °C wurde die Reaktionsmischung auf RT gekühlt und vorsichtig mit einem Überschuss Chlorwasserstoffsäure (10 mL, 1 N aq.) gequencht. Die Mischung wurde dann mit Wasser (~50 mL) verdünnt, um die Präzipitation zu induzieren. Das leicht braune Präzipitat wurde filtriert, 3 mal mit einem Überschuss Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, wobei das Tetrazol, Intermediat 13, erhalten wurde (338,5 mg, 89%). 1H-NMR (CD3OD) δ 7,73 (dd, J = 8,2; 4,6, 1H), 7,45 (d, J = 3,3; 1H), 6,92 (dd, J = 10,0; 8,2, 1H), 6,66 (d, J = 3,3; 1H). LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 204, HPLC Rt = 1,223.
  • Intermediat 14
    Figure 00810001
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie Intermediat 12.
    • 1H-NMR (Mischung von Konformeren, CD3OD) δ 8,64 und 8,55 (app d, J = 4,4; 1H), 8,28 (app d, J = 4,4; 1H), 7,96 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 3,94–3,55 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 406, HPLC Rt = 1,047.
  • Intermediat 15
    Figure 00810002
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie Intermediat 12.
    • 1H-NMR (Mischung von Konformeren, CD3OD) δ 8,29 und 8,23 (app s, 1H), 7,72 (app b s, 1H), 7,46 (app b s, 5H), 7,11 (app b s, 1H), 5,00–3,00 (b m, 7H), 1,40–1,22 (b m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 419, HPLC Rt = 1,263.
  • Intermediat 16
    Figure 00810003
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie Intermediat 12.
    • 1H-NMR (CD3OD) δ 8,64–8,52 (m, 1H), 8,31–8,24 (m, 1H), 8,00–7,91 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,55–7,45 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,95–3,10 (b m, 7H), 1,42–1,23 (m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 420, HPLC Rt = 1,127.
  • Intermediat 17
    Figure 00820001
  • Zu einer Lösung von tert-Butyl-1-piperazincarboxylat (10,0 g, 53,7 mmol) und Picolinsäure (6,01 g, 48,8 mmol) in CH2Cl2 (300 mL), wurden DMAP (6,564 g, 53,7 mmol) und EDC (10,261 g, 53,7 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei RT gerührt und dann mit Chlorwasserstoffsäure (5 × 250 mL, 1 N aq.) und Wasser (350 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum abgedampft, wobei das N-Boc-Piperazin, Intermediat 17, als weißer Feststoff erhalten wurde (9,9 g, 70%). 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,56 (app d, J = 5,5; 1H), 7,91 (app t, J = 6,8, 1H), 7,57 (d, J = 6,8; 1H), 7,45 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,43 (m, 4H), 1,41 (b s, 9H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 291, (2M+H)+ = 581, HPLC Rt = 1,173.
  • Intermediat 18
    Figure 00820002
  • Zu dem N-Boc-Piperazin-Derivat, Intermediat 17, (9,9 g, 34 mmol) wurde eine Lösung von HCl in Dioxan (40 mL, 4 M) gefüllt, die Mischung wurde 5 h bei RT gerührt. Die Entfernung des Überschusses an Reagens unter Vakuum ergab das Hydrochloridsalz, Intermediat 18, als einen weißen Feststoff (100% Konversion). 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,94 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,22 (app d, J = 7,9; 1H), 8,11 (m, 1H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 192, (2M+H)+ = 383, HPLC Rt = 0,113.
  • Intermediat 19
    Figure 00820003
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie Intermediat 18. Zu einer Lösung von tert-Butyl-1-piperazincarboxylat (15,0 g, 80,5 mmol) und Benzoesäure (8,94 g, 73,2 mmol) in CH2Cl2 (500 mL), wurden DMAP (9,84 g, 80,5 mmol) und EDC (15,39 g, 80,5 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 17 h bei RT gerührt, dann wurde mit einem Überschuss Chlorwasserstoffsäure (5 × 250 mL, 1 N aq.) und Wasser (350 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum abgedampft, wobei N- Benzoyl-N'-Boc-Piperazin als ein cremefarbener Feststoff erhalten wurde (21 g, 99%). 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,46 (m, 5H), 3,80–3,30 (b m, 8H), 1,47 (s, 9H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 291, (2M+H)+ = 581, HPLC Rt = 1,430.
  • Zu dem N-Benzoyl-N'-Boc-Piperazin wurde eine Lösung von HCl in Dioxan (80 mL, 4 M) gefüllt, die Mischung wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Vakuum konzentriert, wobei das Hydrochloridsalz, Intermediat 19, als ein weißer Feststoff erhalten wurde (100% Konversion). 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,5 (m, 5H), 4,0–3,7 (b, 4H), 3,7–3,6 (b m, 4H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 191, (2M+H)+ = 381, HPLC Rt = 0,210.
  • Intermediat 20
    Figure 00830001
  • Zu einer Lösung von Picolinsäure (4,06 g, 32,9 mmol) und Pentafluorphenol (6,06 g, 32,9 mmol) in DMF (50 mL) wurde EDC (6,30 g, 32,9 mmol) gegeben . Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei RT gerührt, bis die Untersuchung mittels LC/MS die vollständige Bildung des intermediären Esters aufzeigte. (R)-Methylpiperazin (3,0 g, 30 mmol) wurde dann zugegeben, die resultierende Mischung wurde 16 h bei RT gerührt. Entfernung der Lösungsmittel unter Vakuum ergab ein gelbes Öl, welches einer Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Gradientenelution (50% EtOAc/Hexan, zu 5% zu 15% MeOH/EtOAc, zu 1/3/17 NH3 (gesättigt, aq.)/MeOH/EtOAc) unterzogen wurde, wobei das Intermediat 20 als ein gelbes Öl erhalten wurde (1,67 g, 27%). 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,60 (app d, J = 4,7; 1H), 7,98 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 4,53 (app d, J = 12,6; 1H), 3,62 (m, 1H), 3,10–2,59 (b m, 5H), 1,19 und 1,00 (app d, J = 6,4; 5,4; 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 206, (2M+H)+ = 411, HPLC Rt = 0,153.
  • Intermediat 21
    Figure 00830002
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie Intermediat 20. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,47 (m, 5H), 4,50 (app d, J = 10,6; 1H), 3,59 (b s, 1H), 3,14–2,57 (b m, 5H), 1,15–0,97 (b m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 205, (2M+H)+ = 409, HPLC Rt = 0,310.
  • Intermediat 22
    Figure 00840001
  • Zu einer Lösung von Methyl-(4-fluor)-indol-7-carboxylat (1 Äq.) in trockenem THF wurde tropfenweise Oxalylchlorid (1,2 Äq.) bei 0 °C gegeben. Nach 5 min. wurde die Reaktion auf RT erwärmt und bei RT bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Die Mischung wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert, wobei rohes Glyoxylchlorid erhalten wurde. Zu einer Lösung des rohen 3-Glyoxylchlorids von Methyl-(4-fluor)-indol-7-carboxylat (5,39 mmol) in THF (50 mL) wurden das Intermediat 19 (1,23 g, 5,42 mmol) und Diisopropylethylamin (5,6 ml, 32,2 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 14 h bei RT gerührt, dann wurde MeOH (5 mL) zugegeben und die Mischung wurde unter Vakuum konzentriert. Der gelbe Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (50% bis 100% EtOAc/Hexan), wobei das Intermediat 22 als ein blassgelber Feststoff erhalten wurde (1,25 g, 53%, basierend auf Methyl-(4-fluor)-indol-7-carboxylat). 1H-NMR (CD3OD) δ 8,17 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0; 4,5; 1H), 7,44 (b, s, 5H), 7,05 (app t, J = 9,0; 1H), 3,99 (s, 3H), 3,84–3,51 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 438, HPLC Rt = 1,283.
  • Intermediat 23
    Figure 00840002
  • Zu einer Lösung von Intermediat 22 (1,0 g, 2,3 mmol) in MeOH (5 mL) wurde NaOH (1 N, 5 mL, 1 N, aq.) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 6 h bei RT gerührt. Nach diesem Zeitraum wurden 10 Pipettentropfen NaOH (10 N, aq.) zugegeben, die Mischung wurde weitere 4 h gerührt, bis die HPLC-Untersuchung den Abschluss der Reaktion aufzeigte. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Verwendung von HCl (~5,5 N aq.) auf pH 1 angesäuert. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, wobei das Intermediat 23 als ein weißer Feststoff erhalten wurde (837 mg, 86%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,45 (b, 1H), 12,34 (s, 1H), 8,08 (app d, J = 3,0; 1H), 7,93 (dd, J = 8,0; 4,0; 1H), 7,44 (b, s, 5H), 7,14 (app t, J = 9,2; 1H), 3,79–3,34 (b m, 8 H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 424, HPLC Rt = 1,297.
  • Alternativ kann die Säure, Intermediat 23, durch Oxidation des Carboxaldehyds, Intermediat 10, wie folgt hergestellt werden.
  • AgNO3 (166 mg, 0,98 mmol) wurde in Wasser (1 mL) gelöst. NaOH (79 mg, 1,96 mmol) in MeOH/H2O (1:) wurde zu dieser Lösung gegeben, es bildete sich ein braunes Präzipitat. Der Aldehyd, Intermediat 10, (200 mg, 0,49mmol) wurde zu der vorgenannten Reaktionsmischung in einer Portion zugegeben, die Reaktion wurde etwa 2–3 h bei 90–100 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf RT gekühlt und durch Celite filtriert. Der Filterkuchen wurde mit heißem Wasser gewaschen (3x), das abgekühlte Filtrat wurde unter Vakuum mit EtOAc konzentriert. Der wässrige Extrakt wurde mit 2 N HCl auf einen pH-Wert von etwa 2 angesäuert. Der resultierende leicht graue Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, wobei die Säure, Intermediat 23, (109 mg) erhalten wurde.
  • Intermediat 24
    Figure 00850001
  • Eine Mischung von 4-Fluor-7-formylindol, Intermediat 7, (100 mg, 0,613 mmol) und Benzylamin (0,1 ml, 0,915 mmol) in EtOH (1,5 ml) wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach diesem Zeitraum wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgedampft, wobei das Iminprodukt als ein leicht braunes Öl erhalten wurde. 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,87 (b s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,39–7,35 (überlappend m, 4H), 7,31–7,25 (überlappend m, 3H), 6,83 (dd, J = 8,0; 10,0; 1H), 6,65 (t, J = 2,7; 1H), 4,88 (2, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 253, HPLC Rt = 1,330.
  • Intermediat 25
    Figure 00850002
  • Eine Mischung des Imins, Intermediat 24, (48,3 mg, 0,191 mmol) in DMF (1,0 ml) wurde zu TOSMIC (47,3 mg, 0,297 mmol) und gepulvertem K2CO3 (54,7 mg, 0,396mmol) gegeben, die Reaktionsmischung wurde 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit NaCl (50 ml) verdünnt, die resultierende weiße Suspension wurde unter Vakuum mit EtOAc (50ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Natriumhydrogencarbonat (25 ml, gesättigt, aq.) und dann mit NaCl (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum abgedampft. Das Rohmaterial wurde mittels präparativer TLC (10% MeOH/CH2Cl2, 2 × 500 μm × 20 cm × 20 cm Platten) gereinigt, wobei das Imidazolprodukt als ein leicht gelbes Öl erhalten wurde (26,7 mg, 48%, 2 Schritte). 1H-NMR: (CD3OD) δ 7,90 (s, 1H), 7,19 (d, J = 3,2; 1H), 7,15–7,13 (überlappend m, 3H), 7,10 (s, 1H), 6,87 (dd, J = 8,0; 10,2; 1H), 6,82–6,80 (überlappend m, 2H), 6,71 (dd, J = 4,9; 8,0; 1H), 6,54 (d, J = 3,2; 1H), 5,08 (s, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 292, HPLC Rt = 1,413.
  • Intermediat 26
    Figure 00860001
  • Zu dem Imidazol-Intermediat 25 (26,7 mg, 0,092 mmol) wurde eine Lösung von Oxalylchlorid in Dichlormethan (1,0 ml, 2,90 mmol, 2 M) gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die flüchtigen Bestandteile wurden in einem Stickstoffstrom abgedampft, wobei ein gelbes festes Produkt erhalten wurde, welches weiter im Hochvakuum getrocknet wurde.
  • Intermediat 27
    Figure 00860002
  • In einen ofentrockenen 250 ml Kolben wurde CH3MgBr (16,7 ml, 50 mmol, 3 M in Et2O) bei RT unter N2 gegeben. Dieses wurde dann in einem NaCl/Eisbad auf –18 °C herunter gekühlt, 7-Cyano-4-fluorindol (2,0 g, 12,5 mmol) in trockenem THF (100ml) wurde tropfenweise unter Verwendung eines Zugabetrichters über 45 min zugegeben. Nach 10 min ließ man die Reaktionsmischung sich auf RT erwärmen, es wurde 2 h gerührt. Die Reaktion wurde langsam gequencht mit 5% Schwefelsäure, die Mischung wurde 10 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand in CHCl3 (150ml) gegeben. Nach Neutralisation mit wässrigem NH3 (50 ml), wurde Wasser (100 ml) zugegeben, und die zwei Schichten wurden unter Verwendung eines Trenntrichters getrennt. Die wässrige Schicht wurde unter Vakuum mit CHCl3 (2 × 100 ml) zurück extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit H2O (100 ml), NaCl (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach Abdampfen unter Vakuum wurde die resultierende Rohverbindung mittels Flash-Chromatographie (20% EtOAc/Hexan) gereinigt, wobei 7-Acetyl-4-fluorindol (1,3 g, 59%) als ein leicht grauer Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR: (CDCl3) δ 10, 55 (b s, 1H), 7,76 (dd, J = 4,8; 8,3; 1H), 7,31 (app t, J = 2,7; 1H), 6,83 (dd, J = 8,4; 9,6; 1H), 6,67 (app t, J = 2,9, 1H), 2,68 (s, 3H); HPLC Rt = 1,343.
  • Intermediat 28
    Figure 00870001
  • Zu dem 7-Acetyl-4-fluorindol (500 mg, 2,82 mmol) in trockenem THF (10 ml) wurde NaOEt (2,3 ml, 7,06 mmol, 21% Gew./Gew. in EtOH) tropfenweise über 10 min bei 0 °C gegeben, die resultierende Mischung wurde 1 h gerührt. Ethylchloroxoacetat (424 mg, 3,10 mmol) in trockenem THF (1 ml) wurde dann tropfenweise über 5 min zu der Reaktionsmischung gegeben. Nach weiteren 3 h Rühren bei 0 °C wurde die Reaktion mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH ~4 gequencht, es wurde CH2Cl2 (50 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit H2O (30 ml) und NaCl (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde gereinigt mittels Flash-Chromatographie (30 bis 50% EtOAc/Hexan), wobei der α,γ-Diketoester (464 mg, 59%) als gelber Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3, deutete auf eine Enolform hin) δ 10,50 (b s, 1H), 7,84 (dd, J = 4,8; 8,5; 1H), 7,34 (app t, J = 2,7, 1H), 7,2 (s, 1H), 6,88 (dd, J = 8,5, 9,5; 1H), 6,70 (dd, J = 2,4; 3,2; 1H), 4,42 (q, J = 7,2; 2H), 1,43 (t, J = 7,2; 3H); HPLC Rt = 1,393.
  • Intermediat 29
    Figure 00870002
  • Ein ofentrockener 15 ml Kolben wurde mit dem α,γ-Diketoester-Intermediat 28 (180 mg, 0,650 mmol) und HOAc (5 ml) und anschließend mit wasserfreiem Hydrazin (61 μl, 1,95 mmol) bei RT befüllt. Die Mischung wurde dann 3 h bei 140 °C unter N2 am Rückfluss erhitzt.
  • Nach Abkühlen auf RT wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (50 ml) gelöst, die resultierende Lösung wurde mit H2O (2 × 30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach Abdampfen unter Vakuum wurde der gelbe feste Rückstand mit Ether (2 × 0,5 ml) trituriert und im Hochvakuum getrocknet, wobei das Ethylpyrazol-3-carboxylat (110 mg, 62%) als gelber Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 10,33 (b s, 1H), 7,46 (dd, J = 4; 8,1; 1H), 7,31 (app t, J = 2,7; 1H), 6,84 (dd, J = 8,1; 9,9; 1H), 6,68 (dd, J = 2,4; 3,2; 1H), 4,45 (q, J = 7,1; 2H), 1,44 (t, J = 7,2; 3H); LC/MS:(ES+) m/z (M+H)+ = 274, HPLC Rt = 1,717.
  • Intermediat 30
    Figure 00880001
  • Ein ofentrockener 50 ml Kolben wurde mit dem α,γ-Diketoester-Intermediat 28 (437 mg, 1,58 mmol) und absolutem Ethanol (20 ml) befüllt, wobei eine Suspension erhalten wurde, zu welcher bei RT Hydroxylaminhydrochlorid (387 mg, 5,52 mmol) gegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei 85 °C am Rückfluss erhitzt, dann auf RT abgekühlt und unter Vakuum abgedampft. Die Lösung des Rückstands in CH2Cl2 (100 ml) wurde mit H2O (2 × 20 ml) und NaCl (20 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach Abdampfen unter Vakuum wurden die erhaltenen Feststoffe mit trockenem Ether (2 × 1 ml) trituriert, wobei das Ethylisoxazol-3-carboxylat als ein leicht gelber Feststoff erhalten wurde (384 mg, 89%). 1H-NMR (CDCl3), δ 9,47 (b s, 1H), 7,51 (dd, J = 4,8; 8,3; 1H), 7,36 (app t, J = 2,8, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,90 (dd, J = 8,4; 9,5; 1H), 6,74 (dd, J = 2,3, 3,1; 1H), 4,5 (q, J = 7,1, 2H), 1,47 (t, J = 7,1; 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 275, HPLC (0,2% H3PO4-Puffer, Gradientenzeit = 4 min, Durchflussgeschwindigkeit = 2 ml/min), Rt = 4,60.
  • Intermediat 31
    Figure 00890001
  • Intermediat 31 wurde hergestellt durch 20-stündiges Erhitzen auf 140 °C einer Mischung von Intermediat 1 (1,0 g, 4,67 mmol), Pyrazol (636 mg, 9,34 mmol), Cs2CO3 (3,04 g, 9,33 mmol) und CuBr (134 mg, 0,934 mmol) in PhNO2 (2,0 ml) in einem wiederverwendbaren abgedichteten Rohr. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet. 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,46 (b s, 1H), 8,06 (d, J = 2,6; 1H), 7,78 (d, J = 1,7, 1H), 7,30 (t, J = 2,7; 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 3,9, 1H), 6,80 (app t, 1H), 6,68 (t, J = 2,7; 1H), 6,51 (t, J = 2,0; 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 202, HPLC Rt = 1,437.
  • Intermediat 32
    Figure 00890002
  • Intermediat 32 wurde in der gleichen Weise wie Intermediat 31 hergestellt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 202, HPLC Rt = 0,893.
  • Intermediat 33
    Figure 00890003
  • Intermediat 33 wurde in der gleichen Weise wie Intermediat 31 hergestellt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer TLC (5% MeOH/CH2Cl2, 500 μm × 20 cm × 20 cm Platten) gereinigt. Die Position des Indolrings am Triazol N1 wurde mittels NOE-Untersuchungen gestützt. 1H-NMR: (CD3OD) δ 9,07 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5; 4,0; 1H), 7,37 (d, J = 3,2; 1H), 6,84 (dd, J = 9,6; 8,5, 1H), 6,64 (d, J = 3,2, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 203, HPLC Rt = 1,223.
  • Intermediate 34a, b, c
    Figure 00900001
  • Die Intermediate 34a, 34b und 34c wurden in der gleichen Weise wie Intermediat 26 hergestellt.
  • Intermediat 35
    Figure 00900002
  • In einen ofentrockenen 500 ml Rundkolben wurden bei RT 4-Methoxy-7-bromindol-Intermediat 5 (12,8 g, 56,6 mmol) und trockenes DMF (120ml) und anschließend CuCN (25,3 g, 283 mmol) gefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei 165 °C am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde langsam Ammoniumhydroxid (100 ml) zu der Mischung gegeben, 10 min gerührt, unter Vakuum to ~50 ml konzentriert und mit CHCl3 (250ml) verdünnt. Die organische Mischung wurde mit H2O (250 ml) gewaschen, die wässrige Schicht wurde unter Vakuum mit CHCl3 (2 × 200 ml) zurück extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden durch ein Filterpapier filtriert, um einige Feststoffe zu entfernen, und erneut mit H2O (100 ml) und NaCl (100 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Nach Abdampfen unter Vakuum wurde der Rückstand mittels Flash-Säulenchromatographie (10% EtOAc/Hexan (250 ml), dann 25% EtOAc/Hexane (1250ml)) gereinigt, wobei das 4-Methoxy-7-cyanoindol-Intermediat 35 als gelber Feststoff erhalten wurde (8,0 g, 82%). 1H-NMR: (CDCl3) δ 8,73 (b s, 1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz), 7,22 (app t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,3; 3,2 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 173, HPLC (YMC C18 S7 3 × 50 mm, Durchflussgeschwindigkeit 4 ml/min, Gradientenzeit 3 min) Rt = 1,700.
  • Intermediat 36
    Figure 00900003
  • Intermediat 36 wurde in der gleichen Weise wie Intermediat 27 hergestellt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet. 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,48 (b s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4, 1H), 7,22 (app t, 1H), 6,67 (dd, J = 3,1; 2,4, 1H), 6,56 (d, J = 8,4, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,65 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 190, HPLC Rt = 1,277.
  • Intermediat 37
    Figure 00910001
  • Eine Mischung von Intermediat 36 (153,3 mg, 0,81 mmol) und AlCl3 (864,0 mg, 6,48 mmol) in CH2Cl2 (3,0ml) wurde 2 h bei 0 °C gerührt, bevor Methylchloroxoacetat (0,9 ml, 9,79 mmol) zugegeben wurde. Die Mischung wurde 2 h bei 0 °C gerührt, 15 h einem Gefrierschrank stehen gelassen und dann erneut 5 h bei 0 °C gerührt. Nach diesem Zeitraum wurde der Mischung vorsichtig Wasser (~10 ml) zugegeben, sie wurde unter Vakuum mit EtOAc (30 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde unter Vakuum abgedampft und mittels Flash-Chromatographie (2% bis 5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, wobei das Intermediat 37 erhalten wurde. 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,12 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5; 1H), 6,86 (d, J = 8,5; 1H), 4,00 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,64 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 276, HPLC Rt = 1,140.
  • Intermediat 38
    Figure 00910002
  • Intermediat 37 (30,0 mg, 0,109 mmol) wurde unter Verwendung von NaOH (1 N, aq.) in MeOH hydrolysiert. Nach der Umsetzung wurde die Mischung konzentriert, der erhaltene Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit HCl (1 N, aq.) angesäuert. Die wässrige Mischung wurde filtriert und das Filtrat abgedampft, wobei das Intermediat 38 erhalten wurde, welches ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 262, HPLC Rt = 0,833.
  • Intermediat 39
    Figure 00920001
  • Intermediat 39 wurde analog zu Intermediat 12 mittels Kopplung des Intermediats 11 mit 1-tert-Butylpiperazincarboxylat hergestellt und durch präparative TLC (60% EtOAc/Hexan, 500 μm × 20 cm × 20 cm Platten) gereinigt. 1H-NMR: (CDCl3) δ 9,68, (b s, 1H), 8,19 (d, J = 3, 1H), 7,64 (dd, J = 8,4; 4,2; 1H), 7,08 (dd, J = 10,0; 8,4, 1H), 3,74 (app t, 2H), 3,57 (app t, 2H), 3,51 (b s, 4H), 1,48 (s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 401, HPLC Rt = 1,453.
  • Intermediat 40
    Figure 00920002
  • In einen ofentrockenen 250 ml Rundkolben wurden 7-Brom-4-methoxyindol-Intermediat 5 (5,0 g, 22,2 mmol) und trockenes THF (100 ml) bei RT gegeben. Die Mischung wurde auf –78 °C gekühlt, es wurde n-BuLi (26,7 ml, 66,7 mmol, 2,5 M in Hexanen) tropfenweise mittels einer Spritze über 30 min zugegeben. Nach 10 min wurde die Mischung auf 0 °C erwärmt und 30 min gerührt. Die Mischung wurde dann auf –78 °C gekühlt, es wurde wasserfreies DMF (8,6 ml, 111 mmol) tropfenweise über 5 min zugegeben. Nach 10 min wurde die Mischung allmählich auf RT erwärmt und 2 h gerührt. Die Reaktion wurde dann durch Zugabe von H2O (100 ml) gequencht, die Mischung wurde unter Vakuum mit Et2O (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit NaCl (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach Abdampfen unter Vakuum wurde der Rückstand mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan) gereinigt, wobei der Aldehyd 40 (3,7 g, 95%) als ein weißer Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 10,15 (b s, 1H), 9,96 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21–7,26 (m, 1H), 6,67–6,72 (m, 1H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 176, HPLC (YMC C18 S7 3 × 50 mm, Durchflussgeschwindigkeit 4 ml/min, Gradientenzeit 2 min), Rt = 1,196.
  • Intermediat 41
    Figure 00930001
  • In einen ofentrockenen 100 ml Rundkolben wurden der Aldehyd 40 (1,78 g, 10,2 mmol) und wasserfreies CH2Cl2 (60ml) gefüllt, wobei eine Lösung erhalten wurde, welche auf 0 °C gekühlt wurde, es wurde portionweise AlCl3 (2,72 g, 20,3 mmol) zugegeben. Die Farbe der Reaktionsmischung schlug sofort nach violett um, es wurde 3 h bei 0 °C gerührt. Ethylchloroxoacetat (2,77g, 2,27 ml, 20,3 mmol) wurden dann tropfenweise mittels einer Spritze zu der Mischung gegeben. Nach 1 h Rühren wurde die Reaktionsmischung auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde dann mit Chlorwasserstoffsäure (30 ml, 1 N), H2O (100 ml) gequencht, die resultierende Mischung wurde unter Vakuum mit CHCl3 (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit H2O (100 ml), NaCl (100ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach Abdampfen unter Vakuum wurde der Rückstand mittels Flash-Säule-Chromatographie (30~50% EtOAc/Hexan) gereinigt, wobei das erwartete Intermediat 41 erhalten wurde (1,3 g, 46%). 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,76 (b s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,18 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), (4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 276, HPLC (YMC C18 S7 3 × 50 mm, Durchflussgeschwindigkeit 4 ml/min, Gradientenzeit 2 min), Rt = 1,200.
  • Intermediat 42
    Figure 00930002
  • Zu dem Ethylester-Intermediat 41 (1,3 g, 4,73 mmol) in MeOH (50 ml) wurde bei RT wässriges NaOH (2 ml, 10 mmol, 5 N) gegeben, die Mischung wurde über Nacht gerührt. Nach Entfernung eines Teils des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH ~2 angesäuert, wobei sich ein weißer Feststoff bildete. Der Feststoff wurde filtriert, mit H2O (2 ml) gewaschen und getrocknet, wobei 1,4 g der Säure erhalten wurden, die direkt ohne weitere Aufreinigung in der Kopplungsreaktion verwendet wurde. Zu der Säure in DMF (50 ml) wurde Benzoylpiperazinhydrochlorid (1,18 g, 5,20 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (3,06 g, 4,1 ml, 23,7mmol) und 3- (Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazo-4-(3H)-on (1,56 g, 5,20 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei RT über Nacht gerührt. Nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand in CH2Cl2 (200 ml) gelöst, mit NaHCO3 (100 ml, gesättigt, aq.), H2O (100 ml), NaCl (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach Abdampfen unter Vakuum wurde die Rohverbindung mittels Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei das gewünschte Intermediat 42 erhalten wurde (1,64 g, 83% zwei Schritte). 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,8 (b s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56–7,32 (b, 5H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,32–4,2 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 420, HPLC (YMC C18 S7 3 × 50 mm, Durchflussgeschwindigkeit 4 ml/min, Gradientenzeit 2 min), Rt = 1,213.
  • Intermediat 43
    Figure 00940001
  • Eine Mischung von 4-Methoxy-7-cyanoindol (Intermediat 35) in EtOH (20 ml) wurde bei RT zu einer Lösung von KOH (2,45 g, 43,8 mmol) in H2O (2 ml) gegeben, die Reaktionsmischung wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel teilweise unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit 10% Chlorwasserstoffsäure auf pH ~2 angesäuert. Das resultierende weiße Präzipitat wurde filtriert und mit CH2Cl2 (4 × 10 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Waschphasen wurden mit H2O (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum abgedampft, wobei 2,1 g der rohen Säure erhalten wurden, welche ohne weitere Aufreinigung im nächsten Schritt verwendet wurde. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 192, HPLC (YMC C18 S7 3 × 50 mm, Durchflussgeschwindigkeit 4ml/min, Gradientenzeit 2 min), Rt = 1,217.
  • Intermediat 44
    Figure 00940002
  • Zu einer Mischung des Säure-Intermediats 43 (179,3 mg, 0,94 mmol) in MeOH/PhH (6 ml, 50:50) wurde bei RT tropfenweise TMSCHN2 (4 ml, ~2 M in Hexan) gegeben, die Mischung wurde 1 h gerührt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Reagens wurden unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in MeOH gelöst und dann mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt, wobei der Methylester (165,2 mg, 86%) erhalten wurde. 1H-NMR: (der Methylester CDCl3) δ 9,85 (b s, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,96 (s, 3H). Der Methylester wurde mit CH3NH2 (4 ml, 40% in H2O) behandelt und bei RT über Nacht gerührt. Nach Entfernung des Überschusses an Reagens unter Vakuum wurde der Rückstand mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt, wobei das Methylamid (134,8 mg, 82%) erhalten wurde; LC/MS (das Methylamid): (ES+) m/z (M+H)+ = 205, HPLC (YMC C18 S7 3 × 50 mm, Durchflussgeschwindigkeit 4ml/min, Gradientenzeit 2 min) Rt = 1,400.
  • Intermediat 45
    Figure 00950001
  • Zu einer Mischung des Methylamid-Intermediats 44 (80 mg, 0,392 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde bei 0 °C AlCl3 (104,5 mg, 0,784 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 h bei 0 °C gerührt, es wurde Ethylchloroxoacetat (88 μl, 0,788 mmol) zugegeben und dann 1 weitere Stunde bei 0 °C gerührt, bevor auf RT erwärmt und über Nacht gerührt wurde. Die Mischung wurde dann mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH < 7 angesäuert, anschließend wurde in üblicher Weise wässrig aufgearbeitet (extrahiert mit CHCl3). Die Farbe der vereinigten organischen Extrakte schlug während der Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum nach violett um. Der erhaltene violette Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan) gereinigt, wobei das erwartete Intermediat 45 (17 mg, 14%) als ein grauer Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR: (CDCl3) δ 11,20 (b s, 1H), 11,19 (b s, 1H), 8,18 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,05 (d, J = 3,1 Hz, 3H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 305, HPLC (YMC C18 S7 3 × 50 mm, Durchflussgeschwindigkeit 5ml/min, Gradientenzeit 2 min) Rt = 1,180.
  • Intermediat 46
    Figure 00960001
  • In einen ofentrockenen 100 ml Rundkolben wurden bei RT 4-Methoxy-7-cyanoindol (0,902 g, 5,24 mmol) und 1,2-Dichlorethan (30 ml) gefüllt, wobei eine Lösung resultierte. Oxalylchlorid (2,3 ml, 26,2 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, die Reaktionsmischung wurde bei ~85 °C 3 h am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden das Lösungsmittel und der Überschuss an Reagens unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in THF (30 ml) gelöst, der Mischung wurde Benzoylpiperazinhydrochloridsalz (1,43 g, 6,29 mmol) zugegeben, es wurde dann 10 min gerührt. Die Suspension wurde dann auf 0 °C gekühlt, es wurde tropfenweise N,N-Diisopropylethylamin (3,39 g, 4,6 ml, 26,2 mmol) zugegeben und 5 min gerührt. Nach 1 h Rühren bei RT wurde das Lösungsmittel teilweise unter Vakuum entfernt, die resultierende Mischung wurde in MeOH gelöst und mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt, wobei das Intermediat 46 als ein leicht gelber Feststoff erhalten wurde (1,26 g, 58% zwei Schritte). 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,17 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (b s, 5H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,44–3,97 (m, 5H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 417, HPLC (YMC C18 S7 3 × 50 mm, Durchflussgeschwindigkeit 4 ml/min, Gradientenzeit 2 min) Rt = 1,220.
  • Intermediat 47
    Figure 00960002
  • Eine Lösung von Methylpyrazincarboxylat (600 mg, 4,34 mmol) in Hydrazin (3 ml) wurde 20 h über Nacht gerührt, dann 4 h bei 60 °C. Entfernung von überschüssigem Hydrazin im Hochvakuum ergab das Pyrazinhydrazid-Intermediat 47 als einen gelben Feststoff (550 mg, 92%). 1H-NMR: (CD3OD) δ 9,19 (d, J = 1,5; 1H), 8,76 (d, J = 2,4; 1H), 8,65 (app t, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 139, HPLC Rt = 0,087.
  • Intermediat 48
    Figure 00970001
  • Zu einer Mischung von Boc-Piperazin (3,678 g, 19,7 mmol) und 4-Nitrobenzoesäure (3,0 g, 18 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) wurden DMAP (3,290 g, 26,9 mmol) und EDC (5,146 g, 26,9 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit CH2Cl2 (50 ml) verdünnt. Die organische Mischung wurde mit Chlorwasserstoffsäure (2 × 100 ml, 1 N, aq.) und Wasser (250 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und dann unter Vakuum abgedampft, wobei das Amid-Intermediat als ein weißer Feststoff erhalten wurde (5,80 g, 96%). Das Amid-Intermediat wurde anschließend mit einer Lösung von Wasserstoffchlorid in Dioxan (20 ml, 4 M) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Entfernung des Überschusses an Reagens unter Hochvakuum ergab das Intermediat 48 als einen weißen Feststoff (4,67 g, 99%). 1H-NMR (CD3OD) δ 8,38 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 4,10–3,54 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 236, HPLC Rt = 0,193.
  • Intermediat 49
    Figure 00970002
  • Zu einer Mischung von 4-Fluor-7-cyanoindol (Referenz 102, 1,0 g, 6,24 mmol) in EtOH (50 ml) wurden Hydroxylaminwasserstoffchlorid (651 mg, 9,37 mmol) und Triethylamin (1,7 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 h am Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Hochvakuum wurde zu dem Rückstand Wasser (10 ml) gegeben und filtriert, wobei das rohe Hydroxylamidin-Intermediat erhalten wurde. Zu diesem Intermediat wurde Triethylorthoformiat (10 ml) gegeben, die Mischung wurde 16 h bei 110 °C erhitzt. Nach weitgehender Entfernung überschüssigen Reagenzes wurde der Rückstand mittels Flash-Chromatographie mit (CH2Cl2) gereinigt, wobei das Intermediat 49 als blassgelber Feststoff erhalten wurde (419 mg, 33%). 1H-NMR (CDCl3) δ 9,90 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,01 (app dd, J = 8,3; 4,8; 1H), 7,34 (app t, J = 2,8; 1H), 6,93 (app dd, J = 9,8; 8,3; 1H), 6/74 (app dd, J = 3,2; 2,3; 1H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 204, HPLC Rt = 1,910.
  • Intermediat 50
    Figure 00980001
  • Zu einer Lösung von Intermediat 49 (200 mg, 0,984) in CH2Cl2 (10 ml) wurde Oxalylchlorid (1 ml) gegeben, die Reaktionsmischung wurde 16 h unter mäßigem Rückfluss gerührt. Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum und des Überschusses an Reagens im Hochvakuum ergab das Intermediat 50 als einen gelben Feststoff, welcher ohne weitere Aufarbeitung verwendet wurde.
  • II. Herstellung von Verbindungen der Formel I Beispiel 1
    Figure 00980002
  • Beispiel für das allgemeine Verfahren zur Bromid/Aryl- oder Heteroaryl-Stannan-Kopplung, wie in den Schemata 1 und 3 beschrieben:
  • Zu dem 7-Bromindol, Intermediat 4, (100 mg, 0,218 mmol) in 3 mL wasserfreiem 1,4-Dioxan wurden 1,2 Äq. Tri-n-butylphenylzinn (96 mg, 0,262 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (10 mg, 0,009 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 48 h auf 120 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in EtOAc (10 mL) gelöst. dann wurde mit Wasser (2 × 10 mL) gewaschen, getrocknet (NaCl, MgSO4) und unter Vakuum konzentriert. Das resultierende Material wurde mittels SiO2-Flash-Säulenchromatographie (EtOAc, Rf = 0,2–0,6) unter Verwendung eines Gradientensystems (1:1 bis 4:1) EtOAc/Hexan gereinigt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,5–3,8 (m, 8H), 7,05 (dd, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,35–7,45 (s, 5H), 7,5–7,6 (m, 4H), 7,65 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 9,45 (s, 1H). MS m/e 456,07 (MH+).
  • Beispiel 2
    Figure 00990001
  • Das 7-Bromindol, Intermediat 4, (100 mg, 0,218 mmol), (2-Methylthio)phenylboronsäure (44 mg, 0,262 mmol), Tetrakist(triphenylphosphin)palladium(0) (10 mg, 0,009 mmol) und pulverisiertes Kaliumcarbonat (60 mg, 0,436 mmol) wurden in DMF/Wasser (3 mL, 2 : 1) gelöst und in ein abgedichtetes Glass-Reaktionsrohr gegeben. Die Mischung wurde 48 h unter Stickstoff auf 120 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in 10 mL EtOAc gelöst, dann wurde sie mit 10 mL Wasser (x2) gewaschen, getrocknet (NaCl, MgSO4) und unter Vakuum konzentriert. Das resultierende Material wurde mittels SiO2-Flash-Säulenchromatographie (EtOAc, Rf = 0,2–0,6) unter Verwendung eines Gradientensystems (1:1 bis 4:1) EtOAc/Hexane gereinigt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,35 (s, 3H), 3,5–3,8 (m, 8H), 7,05 (t, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,35–7,45 (m, 6H), 8,05 (s, 1H), 8,78 (s, 1H). MS m/e 502,04 (MH+).
  • Beispiel 3
    Figure 00990002
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie die Verbindung aus Beispiel 2 unter Verwendung von Intermediat 6 und 4-Fluorphenylboronsäure. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,5-3,8 (m, 8H), 3,96 (s, 3H), 6,77 (d, 1H), 7,19 (t, 2H), 7,35–7,45 (s, 5H), 7,47 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), MS m/e 486,11 (MH+).
  • Beispiel 4
    Figure 01000001
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie Beispiel 2 aus dem Intermediat 4 und 4-Methoxyphenylboronsäure. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,5–3,8 (m, 8H), 3,85 (s, 3H), 7,01 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,35–7,45 (s, 5H), 8,00 (s, 1H). MS m/e 486,11 (MH+).
  • Beispiel 5
    Figure 01000002
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie Beispiel 1 aus Intermediat 4 und Tri-n-butyl-(2-pyridinyl)zinn. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,5–3,8 (m, 8H), 7,05 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,35–7,45 (s, 5H), 7,6–8,0 (m, 3H), 7,65 (dd, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,64 (s, 1H). MS m/e 457,15 (MH+).
  • Beispiel 6
    Figure 01000003
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie Beispiel 1 aus Intermediat 4 und Tri-n-butyl-(3-pyridinyl)zinn. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,5–3,8 (m, 8H), 7,08 (t, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,35–7,45 (s, 6H), 8,05 (t, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,24 (s, 1H). MS m/e 457,21 (MH+).
  • Beispiel 7
    Figure 01010001
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie Beispiel 1 unter Verwendung von Bromid-Intermediat 6 und Tri-n-butyl-(2-pyridinyl)zinn. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,5–3,8 (m, 8H), 4,00 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,42 (s, 5H), 7,78 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,56 (s, 1H). MS m/e 469,19 (MH+).
  • Beispiel 8
    Figure 01010002
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie Beispiel 1 unter Verwendung von Bromid-Intermediat 6 und Tri-n-butyl-(3-pyridinyl)zinn. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,5–3,8 (m, 8H), 4,06 (s, 3H), 6,79 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,35–7,45 (s, 6H), 7,99 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), MS m/e 469,25 (MH+).
  • Beispiel 9
    Figure 01020001
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie Beispiel 1 unter Verwendung von Intermediat 4 und Tri-n-butyl-(5-pyrimidinyl)zinn. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,5–3,8 (m, 8H), 7,05 (t, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,35–7,45 (s, 5H), 8,15 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 9,54 (s, 2H), 9,59 (s, 1H). MS m/e 458,12 (MH+).
  • Beispiel 10
    Figure 01020002
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie Beispiel 1 unter Verwendung von Bromid-Intermediat 6 und Tri-n-butyl-(5-pyrimidinyl)zinn. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,5–3,8 (m, 8H), 7,05 (t, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,35–7,45 (s, 5H), 8,15 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 9,54 (s, 2H), 9,59 (s, 1H), MS m/e 458,12 (MH+).
  • Beispiel 11
    Figure 01020003
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie Beispiel 2 unter Verwendung von Bromid-Intermediat 6 und 2-Furanylboronsäure. MS m/e 458,06 (MH+), HPLC Rt = 1,427.
  • Beispiel 12
    Figure 01030001
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie Beispiel 1 unter Verwendung von Intermediat 4 und Tri-n-butyl-(2-thienyl)zinn. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,5–3,8, (m, 8H), 7,0 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,25–7,35 (m, 3H), 7,35–7,45 (s, 5H), 8,05 (d, 1H). MS m/e 462,16 (MH+)
  • Beispiel 13
    Figure 01030002
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie Beispiel 2 aus Intermediat 4 und 3-Thienylboronsäure. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,5–3,8 (m, 8H), 7,01 (t, 1H), 7,24–7,36 (m, 2H), 7,35–7,65 (m, 7H), 8,00 (s, 1H), 9,70 (s, 1H). MS m/e 462,04 (MH+).
  • Beispiel 14
    Figure 01030003
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie Beispiel 2 aus Intermediat 4 und 2-Thiazolylboronsäure. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,5–3,8 (m, 8H), 7,0 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,35–7,45 (s, 5H), 8,05 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,25 (s, 1H). MS m/e 463 (MH+),
  • Beispiel 15
    Figure 01040001
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie Beispiel 2 unter Verwendung von Bromid-Intermediat 6 und 2-Thiazolylboronsäure. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,5–3,8 (m, 8H), 3,94 (s, 3H), 6,68 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,35–7,45 (s, 6H), 8,08 (s, 1H), 8, 77 (s, 1H). MS m/e 475,15 (MH+).
  • Beispiel 16
    Figure 01040002
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie Beispiel 2 aus Intermediat 4 und (5-Chlorthien-2-yl)boronsäure. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,5–3,8 (m, 8H), 7,0 (t, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,35–7,45 (s, 5H), 7,53–7,77 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 9,68 (s, 1H). MS m/e 496/497 (MH+),
  • Beispiel 17
    Figure 01040003
  • Der Indolcarboxaldehyd, Intermediat 10, (90 mg, 0,22 mmol), TOSMIC (43 mg, 0,22 mmol) und pulverisiertes K2CO3 (31 mg, 0,22 mmol) wurden in MeOH (2 mL) gelöst und die Lösung 3 h bis zur Rückflusstemperatur erhitzt. Das MeOH wurde unter Vakuum konzentriert, das Rohmaterial wurde in EtOAc gelöst, dann wurde mit Wasser (2 × 10 mL) gewaschen, getrocknet (NaCl, MgSO4) und unter Vakuum konzentriert. Das resultierende Material wurde mittels SiO2-Flash-Säulenchromatographie (95:5) EtOAc/MeOH gereinigt, wobei das Produkt als ein weißer Feststoff erhalten wurde (39 mg, 0,09 mmol, 40%). IR (KBr cm–1) 3435 (br), 1635, 1433, 1264, 1008, 710. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 7,15 (t, J = 5 Hz, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,66 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,50 (s, 1H). MS m/e 447,15 (MH+), Anal. berechnet: C24H19FN4O4·2,5 H2O: C, 58,65; H, 4,92; N, 11,40; Gefunden: C, 58,85; H, 4,29; N, 11,29.
  • Beispiel 18
    Figure 01050001
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie Beispiel 1 aus Intermediat 4 und Tri-n-butyl-(2-benzoxazolyl)zinn. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,5–3,8 (m, 8H), 6,95 (t, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,35–7,45 (m, 9H), 8,00 (s, 1H). MS m/e 497 (MH+).
  • Beispiel 19
    Figure 01050002
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie Beispiel 1 unter Verwendung von Bromid-Intermediat 6 und Tri-n-butyl-(2-thianapthenyl)zinn. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,5–3,8 (m, 8H), 4,00 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,35–7,55 (m, 7H), 7,66 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 9,42 (s, 1H). MS m/e 524,01 (MH+).
  • Beispiel 20
    Figure 01060001
  • Eine Mischung von Intermediat 12 (95 mg, 0,23 mmol), NaN3 (47 mg, 0,72 mmol), und NH4Cl (38 mg, 0,71 mmol) in DMF (2 mL) wurde 12 h bei 85 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit HCl (10 Tropfen, 1 N aq.) gequencht, mit MeOH (2 mL) verdünnt und einer Aufreinigung mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC unterzogen, wobei das Tetrazolprodukt als ein weißer Feststoff erhalten wurde (61 mg, 59%). Trennverfahren: Start %B = 30, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 10 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 mL/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionsammlung: 6,16–6,68 min. 1H-NMR (DMSO) δ 12,52 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,98 (app dd, J = 8,0; 4,0; 1H), 7,44 (b s, 5H), 7,31 (app t, J = 9,3; 1H), 4,35–3,20 (b, m, 8H). LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 448, HPLC Rt = 1,223.
  • Beispiel 21
    Figure 01060002
  • Zu einer Suspension der Verbindung aus Beispiel 20 (15 mg, 0,034 mmol) in einer Mischung von MeOH (0,2 mL)/Benzol (0,4 mL) wurde (Trimethylsilyl)diazomethan (0,04 ml, 0,08 mmol, 2 M in Hexan) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 90 min bei RT gerührt, dann mit einem Überschuss Essigsäure gequencht und unter Vakuum abgedampft. Die Aufreinigung wurde ausgeführt mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC unter Verwendung des Verfahrens: Start %B = 0, Ende %B = 85, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 50 mm, Fraktionsammlung: 9,05–9,42 min. Die Position der Methylgruppe am Tetrazol N2 wurde mittels H-N-HMBC gestützt. 1H-NMR (CDCl3) δ 10,88 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,94 (app dd, J = 8,3; 4,4; 1H), 7,30 (b s, 5H), 6,98 (app t, J = 9,4; 1H), 4,35 (s, 3H), 3,80–3,35 (b, m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 462, HPLC Rt = 1,340.
  • Beispiel 22
    Figure 01070001
  • Beispiel zu Schema 20. Zu einer Mischung des Tetrazols, Intermediat 13, (20 mg, 98,4 μmol) in CH3CN (1 mL) wurde tropfenweise Methylbromacetat (19 μL, 201 μmol) und anschließend K2CO3 (16,3 mg, 118 μmol) gegeben. Die Mischung wurde 22 h bei RT gerührt und dann unter Vakuum abgedampft. Der rohe Indolrückstand wurde dann 21 h bei RT in einer Lösung von Oxalylchlorid in CH2Cl2 (2,5 mL, 2 M) gerührt. Nach dem Abdampfen wurde das rohe Indol-3-glyoxylchlarid in THF (1,0 mL) gelöst, es wurde ein Überschuss Chlorwasserstoffsäure (0,1 mL, 1 N aq. (oder Pyridin, 50 μl) zugegeben und 19 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser (10 mL) verdünnt, unter Vakuum extrahiert mit EtOAc (40 mL). Der organische Extrakt wurde mit Wasser (10 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und abgedampft, wobei die rohe Indol-3-glyoxylsäure erhalten wurde (36,6 mg). Die Glyoxylsäure wurde in DMF (1 mL) gelöst, es wurde das Intermediat 19 (35,5 mg, 0,157 mmol), DMAP (21,1 mg, 0,173 mmol), EDC (33,3 mg, 0,174 mmol) und NMM (37 μl, 0,337 mmol) hinzu gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 h bei RT gerührt und dann mit Wasser verdünnt, um die Präzipitation zu induzieren. Das Präzipitat wurde filtriert, mit Chlorwasserstoffsäure (2 × 2 mL, 1 N aq.), anschließend mit Wasser gewaschen und eine kurze Zeit im Luftstrom getrocknet. Das Rohmaterial wurde mittels präparativer TLC (EtOAc, 2 × 500 μm × 20 cm × 20 cm Platten) gereinigt, wobei das oben dargestellte Produkt als ein farbloses Glass erhalten wurde (8,4 mg, 16% (4 Schritte aus Intermediat 13)). 1H-NMR (CDCl3) δ 10,95 (b s, 1H), 8,22 (d, J = 2,8, 1H), 8,12 (dd, J = 8,3; 4,3; 1H), 7,43 (b s, 5H), 7,12 (app t, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,05–3,40 (b m, 8H) 3,87 (s, 3H). LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 520, HPLC Rt = 1,317.
  • Beispiel 23
    Figure 01080001
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie die Verbindung aus Beispiel 22. 1H-NMR (CDCl3) δ 11,04 (b s, 1H), 8,22 (d, J = 3,1; 1H), 8,10 (dd, J = 8,4, 4,4, 1H), 7,43 (b s, 5H), 7,12 (dd, J = 10,2; 8,4; 1H), 4,79 (q, J = 7,4; 2H), 4,05–3,40 (b m, 8H), 1,75 (t, J = 7,4; 3H). LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 476, HPLC Rt = 1,407.
  • Beispiel 24
    Figure 01080002
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie die Verbindung aus Beispiel 22. 1H-NMR (CDCl3) δ 10,52 (b s, 1H), 8,05 (dd, J = 8,3; 4,6; 1H), 7,65 (d, J = 2,5, 1H), 7,45 (b s, 5H), 7,00 (dd, J = 10,2; 8,3; 1H), 4,69 (t, J = 7,1; 2H), 4,05–3,35 (b m, 8H), 2,15 (qt, J = 7,4; 7,1; 2H), 1,04 (t, J = 7,4; 3H), LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 490, HPLC Rt = 1,530.
  • Beispiel 25
    Figure 01090001
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie die Verbindung aus Beispiel 22. 1H-NMR (CDCl3) δ 10,97 (b s, 1H), 8,20 (b s, 1H), 8,09 (b dd, 1H), 7,44–7,40 und (b m, 10H), 7,09 (app t, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,00–3,35 (b m, 8H). LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 538, HPLC Rt = 1,570.
  • Beispiel 26
    Figure 01090002
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie die Verbindung aus Beispiel 22. Die Position der Allylgruppe am Tetrazol-N2 wurde mittels H-N-HMBC gestützt. 1H-NMR (CDCl3) δ 11,00 (b s, 1H), 8,22 (d, J = 3,0; 1H), 8,11 (dd, J = 8,0; 4,5; 1H), 7,43 (b s, 5H), 7,12 (app t, 1H), 6,16 (ddt, J = 16,8; 10,5, 6,3; 1H), 5,48 (d, J = 10,5; 1H), 5,47 (d, J = 16,8; 1H), 5,34 (d, J = 6,3; 1H), 4,00–3,35 (b m, 8H). LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 488, HPLC Rt = 1,443.
  • Beispiel 27
    Figure 01090003
  • Zu der Mischung von Intermediat 12 (498 mg, 1,23 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (128 mg, 1,85 mmol) in EtOH (10 mL) wurde Triethylamin (0,3 mL, 2,09 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 36 h bei RT gerührt. Das Präzipitat wurde filtriert, mit einem Überschuss EtOH gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, wobei das oben dargestellte Produkt als ein weißer Feststoff erhalten wurde. Das Material wurde für weitere Umsetzungen ohne weitere Aufreinigung verwendet. 1H-NMR (DMSO) δ 11,81 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,14 (app d, J = 3,5; 1H), 7,66 (app dd, J = 8,5; 4,0, 1H), 7,44 (b s, 5H), 7,08 (app t, J = 9,5; 1H), 6,17 (s, 2H), 3,67–3,29 (b m, 8H), LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 438, HPLC Rt = 0,923.
  • Beispiel 28
    Figure 01100001
  • Eine Mischung der Produktverbindung aus Beispiel 27 (45 mg, 0,103 mmol) und Phosgen (2 mL, 1,04 mmol, 1,92 M in Toluol) in Toluol (3 mL) wurde 16 h zum Rückfluss erhitzt, dann mit einem Überschuss MeOH (1 mL) gequencht und unter Vakuum konzentriert. Die Aufreinigung wurde ausgeführt mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC unter Verwendung des Verfahrens: Start %B = 30, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 35ml/min, Säule YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionsammlung: 7,78–8,30 min. 1H-NMR (DMSO) δ 13,23 (s, 1H), 12,26 (s, 1H), 8,13 (app d, J = 3,4; 1H), 7,77 (app dd, J = 8,3; 4,1, 1H), 7,44 (b s, 5H), 7,30 (app t, J = 9,3; 1H), 3,80–3,30 (b m, 8H), LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 464, HPLC Rt = 1,220.
  • Beispiel 29
    Figure 01100002
  • Zu einer Suspension der Produktverbindung aus Beispiel 28 (23 mg, 0,05 mmol) in einer Mischung von MeOH (0,2 mL)/PhH (0,7 mL) wurde (Trimethylsilyl)diazomethan (0,05 mL, 0,10 mmol, 2 M in Hexan) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 40 min bei RT gerührt, mit einem Überschuss Essigsäure gequencht und unter Vakuum abgedampft. Die Aufreinigung wurde ausgeführt mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC unter Verwendung des Verfahrens: Start %B = 0, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 mL/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 50 mm, Fraktionsammlung: 10,48–11,08 min. Die Struktur wurde durch 1H-13C-HMBC-NMR-Untersuchungen gestützt. 1H-NMR (CDCl3) δ 10,38 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,92 (app dd, J = 8,3; 4,4; 1H), 7,33 (b s, 5H), 7,00 (app dd, J = 9,9, 8,7, 1H), 4,24 (s, 3H), 3,85–3,39 (b m, 8H). LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 478, HPLC Rt = 1,433.
  • Beispiel 30
    Figure 01110001
  • Der Indolcarboxaldehyd, Intermediat 10, (100 mg, 0,25 mmol) und Hydroxylamin-HCl (21 mg, 0,3 mmol) wurden in MeOH (2 mL) suspendiert, während tropfenweise NaOMe (0,6 mL, 0,3 mmol, 0,5 M in MeOH) zugegeben wurde. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt, die flüchtigen Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Das resultierende Gummi wurde mit Wasser aufgeschwemmt und unter Vakuum in EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Schichten wurden getrocknet (NaCl, MgSO4) und unter Vakuum konzentriert, wobei ein Gummi erhalten wurde, der mit Ether aufgeschwemmt wurde. Das resultierende Präzipitat wurde filtriert und mit frischem Ether gewaschen, wobei das oben dargestellte Produkt erhalten wurde, (50 mg, 0,12 mmol, 47%), IR (KBr cm–1) 3354 (br), 1636, 1514, 1433, 1264, 981, 710. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,4 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 7,27 (t, J = 5 Hz, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,50 (m, 1H), 8,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 12,10 (br s, 1H). MS m/e 423,1 (MH+).
  • Beispiel 31
    Figure 01120001
  • Der Indolcarboxaldehyd, Intermediat 10, (100 mg, 0,25 mmol) und Carboxymethoxylamin-HCl (30 mg, 0,14 mmol, MW = 218,59) wurde in EtOH (2 mL) suspendiert. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei die LC/MS zu diesem Zeitpunkt aufzeigte, dass die Reaktion zu 95% abgschlossen war. Die Mischung wurde mit trockenem Ether verdünnt, das resultierende Präzipitat wurde filtriert und mit frischem Ether gewaschen, wobei das Produkt erhalten wurde (Verbindung der Formel 37, R5 = CH2CO2H, R2 = F, R1,3,4,6 = H, Schema 22) (80 mg, 0,17 mmol, 67%). Der Feststoff wurde mit 0,5 M NaOMe in MeOH behandelt, bis die Verbindung vollständig in Lösung war (pH ungefähr 8), die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt, wobei das Produkt als ein Natriumsalz, oben dargestellt, erhalten wurde. IR (KBr cm–1) 3336 (br), 1628, 1511, 1407, 1266, 927, 710. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,4 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 5,04 (s, 1H), 7,30 (t, J = 5 Hz, 1H), 7, 60 (m, 5H), 7,70 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 12,20 (s, 1H), 13,0 (br s, 1H). MS m/e 481 (MH+).
  • Beispiel 32
    Figure 01120002
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie die Verbindung aus Beispiel 20. Trennverfahren: Start %B = 20, Ende %B = 80, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 mL/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm, Fraktionsammlung: 5,27–6,74min. 1H-NMR (Mischung von Konformeren, CD3OD) δ 8,66 & 8,58 (app, s & s, 1H), 8,27 (app, d, J = 5,3; 1H), 7,98 (m, 2H), 7,69 (app, dd, J = 13,3, 8,3, 1H), 7,55 (b m, 1H), 7,19 (m, 1H), 3,98–3,57 (b m, 8 H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 449, HPLC Rt = 1,050.
  • Beispiel 33
    Figure 01130001
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie die Verbindung aus Beispiel 20. Trennverfahren: Start %B = 20, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 35 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionsammlung: 8,37–8,89 min. 1H-NMR (Mischung von Konformeren, CD3OD) δ 8,28 und 8,23 (app s, 1H), 7,96 (b s, 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,19 (app t, J = 8,4, 1H), 4,95–3,05 (b m, 7H), 1,40–1,26 (b m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 462, HPLC Rt = 1,247.
  • Beispiel 34
    Figure 01130002
    • Hergestellt in der gleichen Weise wie die Verbindung aus Beispiel 20. Trennverfahren: Start %B = 0, Ende %B = 75, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 50 mm, Fraktionsammlung: 7,55–8,15 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,66–8,54 (m, 1H), 8,30–8,21 (m, 1H), 8,05–7,90 (m, 2H), 7,73–7,66 (m, 1H), 7,60–7,48 (m, 1H), 7,20–7,09 (m, 1H), 4,35–3,12 (b m, 7H), 1,43–1,23 (b m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 463, HPLC Rt = 1,123.
  • Beispiel 35
    Figure 01140001
  • Beispiel für Verfahren 1:
  • Zu einer Mischung aus der Säure, Intermediat 23, (50 mg, 0,12 mmol), 3-Aminopyridin (45 mg, 0,48 mmol) und DMAP (58 mg, 0,47 mmol), gelöst in CH2Cl2 (1 mL), wurde EDC (90 mg, 0,47 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei RT 12 h geschüttelt und dann unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in MeOH gelöst und einer Aufreinigung mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC unterzogen. Trennverfahren: Start %B = 30, Ende %B = 80, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 mL/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 6,57–7,02 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 9,48 (s, 1H), 8,67 (d, J = 8,6; 1H), 8,55 (d, J = 4,8; 1H), 8,22 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,3, 4,0; 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 5,4; 1H), 7,46 (b, s, 5H), 7,14 (app t, J = 9,2, 1H), 4,00–3,45 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 500, HPLC Rt = 1,130.
  • Beispiel 36
    Figure 01140002
    • Hergestellt mittels Verfahren 1 (wie in Beispiel 35) aus der Säure, Intermediat 23, (50 mg, 0,12 mmol), und 2-Amino-2-thiazolin (49mg, 0,48mmol). Trennverfahren: Start %B = 20, Ende %B = 80, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 mL/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 50 mm, Fraktionsammlung: 6,99–7,59min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,14 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 8,4; 4,5; 1H), 7,42 (b, s, 5H), 7,03 (app t, J = 9,2; 1H), 3,89 (t, J = 8,0; 2H), 3,44 (t, J = 8,0, 2H), 4,00–3,45 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 508, HPLC Rt = 1,210.
  • Beispiel 37
    Figure 01150001
    • Hergestellt mittels Verfahren 1 (wie in Beispiel 35) aus dem Säure-Intermediat 23, (50 mg, 0,12 mmol) und 5-Amino-3-methylisoxazol (49 mg, 0,48 mmol). Trennverfahren: Start %B = 20, Ende %B = 80, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 50 mm, Fraktionsammlung: 9,00–9,99 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,20 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 8,2, 3,9; 1H), 7,46 (b, s, J = 5H), 7,08 (app t, J = 9,3; 1H), 6,46 (s, 1H), 4,00–3,45 (b m, 8H), 3,31 (s, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 504, HPLC Rt = 1,380.
  • Beispiel 38
    Figure 01150002
    • Hergestellt mittels Verfahren 1 (wie in Beispiel 35) aus der Säure, Intermediat 23, (50 mg, 0,12 mmol) und 2-Aminopyridin (45 mg, 0,48mmol). Trennverfahren: Start %B = 20, Ende %B = 75, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 mL/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 50 mm, Fraktionsammlung: 5,72–6,33 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,44 (d, J = 3,9; 1H), 8,30–8,24 (m, 2H), 8,10 (app t, J = 3,9; 1H), 8,00 (d, J = 8,6, 1H), 7,53–7,46 (m, 6H), 7,17–7,12 (m, 1H), 4,00–3,45 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 500, HPLC Rt = 1,143.
  • Beispiel 39
    Figure 01160001
    • Hergestellt mittels Verfahren 1 (wie in Beispiel 35) aus der Säure, Intermediat 23, (50 mg, 0,12 mmol) und 4-Aminopyridin (45 mg, 0,48 mmol). Trennverfahren: Start %B = 20, Ende %B = 75, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 mL/min, Säule: YMCC18 S5 20 × 50 mm, Fraktionsammlung: 5,65–6,22 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,68 (d, J = 7,2; 2H), 8,43 (d, J = 7,2; 2H), 8,24 (s, 1H), 8,12 (dd, J = 8,3; 4,1; 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,17 (app t, J = 9,2; 1H), 4,00–3,45 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 500, HPLC Rt = 1,170.
  • Beispiel 40
    Figure 01160002
    • (TFA-Solvat) Hergestellt mittels Verfahren 1 (wie in Beispiel 35) aus der Säure, Intermediat 23, (50 mg, 0,12 mmol) und Benzolsulfonamid (75 mg, 0,48 mmol). Trennverfahren: Start %B = 30, Ende %B = 90, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30mL/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm, Fraktionsammlung: 5,95–6,55 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,14 (m, 3H), 7,91 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,45 (b m, 5H), 7,07 (app, t, J = 9,4; 1H), 3,82–3,44 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 563, HPLC Rt = 1,283.
  • Beispiel 41
    Figure 01170001
  • Beispiel zu Verfahren 2:
  • Zu einer Mischung von 2-Aminobenzimidazol (32 mg, 4 Äquivalente, 0,24 mmol) und HOBT (16 mg, 0,12 mmol) in THF (0,5 mL) wurden die Säure, Intermediat 23, (25 mg, 0,06 mmol) und NMM (50 μl, 0,45 mmol) und anschließend EDC (23 mg, 0,12 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 12 h bei RT geschüttelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum abgedampft; der Rückstand wurde in MeOH gelöst und einer Aufreinigung mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC unterzogen. Trennverfahren: Start %B = 20, Ende %B = 70, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit 30 mL/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 50 mm, Fraktionssammlung: 10,35–10,95 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,28 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 6,0; 3,2; 2H), 7,49 (m, 7H), 7,17 (app t, J = 9,1; 1H), 4,00–3,45 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 539, HPLC Rt = 1,323.
  • Beispiel 42
    Figure 01170002
    • Hergestellt entsprechend Verfahren 2 wie in Beispiel 41 unter Verwendung eines Überschusses eine Ammoniumchlorid als Ammoniakäquivalent. Trennverfahren: Start %B = 0, Ende %B = 75, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 mL/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 50 mm, Fraktionssammlung: 7,41–8,00 min, 1H-NMR (CD3OD) δ 8,18 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,1; 4,2; 1H), 7,46 (b, s, 5H), 7,04 (app t, J = 9,1; 1H), 3,95–3,40 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 423, HPLC Rt = 1,150.
  • Beispiel 43
    Figure 01180001
    • Hergestellt entsprechend Verfahren 2 wie in Beispiel 41 unter Verwendung von Dimethylamin als Aminokomponente. Trennverfahren: Start %B = 0, Ende %B = 80, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 mL/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 50 mm, Fraktionssammlung: 7,63–7,92 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,17 (s, 1H), 7,45 (b, s, 5H), 7,34 (dd, J = 7,8; 4,2; 1H), 7,04 (app t, J = 9,2; 1H), 3,95–3,40 (b m, 8H), 3,16 (s, 3H), 3,08 (s, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 451, HPLC Rt = 1,167.
  • Beispiel 44
    Figure 01180002
    • Hergestellt entsprechend Verfahren 2 wie in Beispiel 41 unter Verwendung von N,N-Dimethylethylendiamin als Aminokomponente. Trennverfahren: Start %B = 0, Ende %B = 75, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 mL/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 50 mm, Fraktionssammlung: 6,82–8,05 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,18 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,2; 4,1; 1H), 7,45 (b, s, 5H), 7,04 (app t, J = 9,3; 1H), 3,95–3,40 (b m, 8H), 3,81 (t, J = 5,6; 2H), 3,42 (t, J = 5,6; 2H), 3,00 (s, 6H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 494, HPLC Rt = 1,043.
  • Beispiel 45
    Figure 01190001
    • Hergestellt entsprechend Verfahren 2 wie in Beispiel 41 unter Verwendung von Benzylamin als Aminokomponente. Trennverfahren: Start %B = 0, Ende %B = 90, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 mL/min, Säule: YMCC18 S5 20 × 50 mm, Fraktionssammlung: 10,95–12,18 min, 1H-NMR (CD3OD) δ 8,17 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,2; 4,1; 1H), 7,44 (b, s, 5H), 7,37 (d, J = 7,5; 2H), 7,33–7,30 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,3; 1H), 7,03 (app t, J = 9,3; 1H), 4,63 (s, 2H), 3,95–3,40 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 513, HPLC Rt = 1,410.
  • Beispiel 46
    Figure 01190002
  • Beispiel zu Verfahren 2. Zu einer Lösung der Säure, Intermediat 23, (30,0 mg, 0,071 mmol) in DMF (1 mL) wurden Methoxylaminhydrochlorid (11,8 mg, 0,14 mmol), HOBT (22,9 mg, 0,17 mmol), EDC (32,5 mg, 0,17 mmol) und anschließend NMM (42 μl, 0,38 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 14 h bei RT gerührt und dann unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (2 mL) behandelt, wobei ein Präzipitat erhalten wurde, welches filtriert und mit HCl (2 × 3 mL, ~0,3 N aq.) gewaschen wurde. Das Präzipitat wurde des Weiteren mit Wasser (2 × 2 mL) gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, wobei das oben dargestellte Produkt als ein schwach rosafarbener Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,19 (s, 1H), 7,64 (b dd, 1H), 7,47 (b, s, 5H), 7, 03 (b t, J = 9,2; 1H), 4,00–3,34 (b m, 8H), 3,85 (s, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 453, HPLC Rt = 1,150.
  • Beispiel 47
    Figure 01200001
    • Hergestellt entsprechend Verfahren 2 wie in Beispiel 41 unter Verwendung von Methylamin als Aminokomponente. Trennverfahren: Start %B = 0, Ende %B = 75, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 mL/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 50 mm, Fraktionssammlung: 7,90–8,50 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,17 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 8,1; 4,0; 1H), 7,45 (b, s, 5H), 7,01 (app t, J = 9,2; 1H), 3,95–3,40 (b m, 8H), 2,96 (s, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 437, HPLC Rt = 1,123.
  • Alternativ kann die Verbindung dieses Beispiels hergestellt werden, wie unten gezeigt und beschrieben.
  • Figure 01200002
    Intermediat 22
  • Zu dem Methylester-Intermediat 22 (60 mg, 0,137 mmol) wurde eine Lösung von Methylamin in Wasser (1,5 ml, 18 mmol, 40% aq.) gegeben, die resultierende Mischung wurde 52 h bei RT gerührt. Verdampfung des Überschusses an Reagens unter Vakuum ergab das Produkt als einen weißen Feststoff (58 mg, 97%).
  • Beispiel 48
    Figure 01210001
    • Hergestellt entsprechend Verfahren 2 wie in Beispiel 41 unter Verwendung von 3-(2-Aminoethyl)indol als Aminokomponente. Trennverfahren: Start %B = 09 Ende %B = 100, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 50 mm, Fraktionssammlung: 8,84–9,44 min. 1H-NMR (300M, CD3OD) δ 8,20 (s, 1H), 7,72–7,63 (m, 2H), 7,48 (b, s, 5H), 7,40 (d, J = 7,1; 1H), 7,12–6,96 (m, 4H), 3,95–3,40 (b m, 8H), 3,74 (t, J = 7,4; 2H), 3,12 (t, J = 7,4; 2H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 566, HPLC Rt = 1,453.
  • Beispiel 49
    Figure 01210002
    • Hergestellt entsprechend Verfahren 2 wie in Beispiel 41 unter Verwendung von 4-(2-Aminoethyl)-imidazol als Aminokomponente. Trennverfahren: Start %B = 0, Ende %B = 80, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 mL/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 50 mm, Fraktionssammlung: 6,42–7,02 min. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,82 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 8,4; 4,3; 1H), 7,48 (b, s, 5H), 7,39 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 10,2; 8,5; 1H), 3,77 (t, J = 6,7; 2H), 3,09 (t, J = 6,7; 2H), 3,95–3,40 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 517, HPLC Rt = 1,083,
  • Beispiel 50
    Figure 01220001
    • Hergestellt entsprechend Verfahren 2 wie in Beispiel 41 unter Verwendung von 2-(Aminomethyl)furan als Aminokomponente. Trennverfahren: Start %B = 0, Ende %B = 90, Gradientenzeit = 10 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 mL/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 50 mm, Fraktionssammlung: 7,42–8,03 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,17 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 8,1; 4,1; 1H), 7,45 (b, s, 5H), 7,42 (s, 1H), 7,01 (app t, J = 9, 3; 1H), 6,35 (d, J = 3,1; 1H), 6,31 (d, J = 3,1; 1H), 4,60 (s, 2H), 3,95–3,40 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 503, HPLC Rt = 1,283.
  • Beispiel 51
    Figure 01220002
    • Hergestellt entsprechend Verfahren 2 wie in Beispiel 41 unter Verwendung von 2-(Aminomethyl)thiophen als Aminokomponente. Trennverfahren: Start %B = 20, Ende %B = 90, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 mL/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 50 mm, Fraktionssammlung: 7,21–8,43 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,18 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,8; 3,9; 1H), 7,45 (b, s, 5H), 7,27 (d, J = 4,7; 1H), 7,06–7,00 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 5,0: 3,6; 1H), 4,78 (s, 2H), 3,95–3,40 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 519, HPLCRt = 1,347.
  • Beispiel 52
    Figure 01230001
    • Hergestellt entsprechend Verfahren 2 wie in Beispiel 41 unter Verwendung von 4-(2-Aminoethyl)morpholin als Aminokomponente. Trennverfahren: Start %B = 0, Ende %B = 75, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 50 mm, Fraktionssammlung: 6,39–6,99min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,18 (s, 1H), 7, 78 (dd, J = 8,2; 4,0; 1H), 7,45 (b s, 5H), 7,04 (app t, J = 9,2, 1H), 4,10–3,20 (b überlappend m, 16H), 3,84 (t, J = 5,7; 2H), 3,45 (t, J = 5,7, 2H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 536, HPLC Rt = 1,030.
  • Beispiel 53
    Figure 01230002
    • Hergestellt entsprechend Verfahren 2 wie in Beispiel 41 unter Verwendung von 2-(Aminomethyl)benzimidazol als Aminokomponente. Trennverfahren: Start %B = 10, Ende %B = 75, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 mL/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 50 mm, Fraktionssammlung: 7,73–8,34 min. 1H-NMR (CD3OD) δ8 8,14 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 8,2; 4,5; 1H), 7,75–7,71 (m, 2H), 7,58–7,54 (m, 2H) 7,43 (b, s, 5H), 7,08 (app t, J = 8,7; 1H), 5,08 (s, 2H), 3,95–3,40 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 523, HPLC Rt = 1,153.
  • Beispiel 54
    Figure 01240001
  • Beispiel zu Verfahren 3:
  • Zu einer Mischung des Säure-Intermediats (Verbindung aus Beispiel 23), (20 mg, 0,047 mmol), 5-Aminotetrazol (4 Äquivalente) und DEPBT (hergestellt entsprechend Li, H.; Jiang, X.Ye, Y.; Fan, C.; Todd, R.; Goodman, M., Organic Letters 1999, 1,91; 21 mg, 0,071 mmol) in DMF (0,5 mL) wurde TEA (0,03 mL, 0,22 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 12 h bei RT geschüttelt, dann wurde sie mit MeOH (2 mL) verdünnt und mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt. Trennverfahren: Start %B = 0, Ende %B = 80, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 mL/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 50 mm, Fraktionsammlung: 8,24–10,09 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,08 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 8,2; 4,0; 1H), 7, 32 (b, 5H), 7,01 (app t, J = 9,3; 1H), 3,95–3,40 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 491, HPLC Rt = 1,197.
  • Beispiele 55–59
    Figure 01240002
  • Beispiel zu Verfahren 4. Die Verbindungen wurde wie folgt hergestellt: Eine Mischung eines Säure-Intermediats (oben dargestellt) (0,047 mmol) und 8,5 mg (0,052 mol) 1,1-Carbonyldiimidazol in wasserfreiem THF (2 mL) wurde unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt.
  • Nach 2,5 h wurden 0,052 mmol Amin zugegeben, das Erhitzen wurde fortgesetzt. Nach einem zusätzlichen Zeitraum von 3–20 h am Rückfluss wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei die in der Tabelle unten dargestellten Verbindungen der Formel I erhalten wurden.
  • Figure 01250001
  • Beispiel 60
    Figure 01260001
  • Zu einer Mischung von A (Referenz 102, 50 mg, 0,279 mmol) und Methansulfonamid (32 mg, 0,34 mmol) in CH2Cl2 (1 mL), wurden DMAP (47 mg, 0,385 mmol) und EDC (64 mg, 0,335 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 17 h bei RT gerührt. Nach diesem Zeitraum wurde die Mischung mit CH2Cl2 (20 ml) verdünnt, mit Chlorwasserstoffsäure (3 × 20 ml, 1 N, aq.) und anschließend mit Wasser (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum abgedampft, wobei das Intermediat B als ein weißer Feststoff erhalten wurde (66 mg, 92%). 1H-NMR (CD3OD) δ 7,76 (app, dd, J = 8,4; 4,8; 1H), 7,41 (m, 1H), 6,84 (app, dd, J = 9,9; 8,4; 1H), 6,64 (m, 1H), 3,44 (s, 3H).
  • Zu einer Lösung von Methylchloroxoacetat (0,04 ml, 0,435 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) wurde AlCl3 (52 mg, 0,39 mmol) gegeben. Die resultierende Suspension wurde bei 4 °C 20 min gerührt, bevor das Intermediat B (60 mg, 0,234 mmol) zugegeben wurde. Nach 15 h Rühren bei RT wurde die Reaktion mit Chlorwasserstoffsäure (15 ml, ~5 N, aq.) gequencht und mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum abgedampft, wobei das Intermediat C als ein bräunliches Öl erhalten wurde. Das Material wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
  • Zu einer Lösung des Intermediats C in MeOH (0,5 ml) wurde NaOH (0,6 ml, 0,6 mmol, 1 N, aq.) gegeben, die resultierende Mischung wurde 4,5 h bei Rt gerührt. Die Mischung wurde dann mit Chlorwasserstoffsäure (1 N, aq.) auf pH 3 angesäuert, das Präzipitat wurde filtriert. Abdampfen des Filtrats im Hochvakuum ergab das Intermediat D als einen cremefarbenen Feststoff. Das Material wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
  • Zu einer Lösung von Intermediat D und Intermediat 19 (47 mg, 0,21 mmol) in CH2Cl2 wurden DMAP (35 mg, 0,286 mmol) und EDC (38 mg, 0,319 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 27,5 h bei RT gerührt und dann unter Vakuum abgedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, welches mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt wurde unter Verwendung des Verfahrens: Start %B = 30, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 8 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 mL/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionsammlung: 4,52–4,98 min, wobei das oben dargestellte Produkt erhalten wurde. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,23 (m, 1H), 7,93 (app, dd, J = 8,8; 4,4; 1H), 7,48 (b s, 5H), 7,11 (app t, J = 9,7; 1H), 3,90–3,40 (b m, 8H), 3,44 (s, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 501, HPLC Rt = 1,143.
  • Beispiel 61
    Figure 01270001
  • Zu einer Suspension der Säure (Referenz 102, 30 mg, 0,074 mmol) und Methylsulfonamid (0,296 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) wurden DMAP (36 mg, 0,295 mmol) und EDC (56 mg, 0,293 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 16 h bei RT gerührt und dann unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in MeOH gelöst und einer Aufreinigung mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC unterzogen, um das Produkt zu erhalten. Trennverfahren: Start %B = 0, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 mL/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionsammlung: 7,83–9,15 min. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,50 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,84 (app, d, J = 6,8, 1H), 7,40 (b m, 6H), 3,90–3,40 (b m, 8H), 3,38 (s, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 483, HPLC Rt = 1,197.
  • Beispiel 62
    Figure 01270002
  • Beispiel zu Schema 25A. Hergestellt wie oben in Beispiel 61 unter Verwendung von Benzolsulfonamid als Sulfonamidkomponente. Die Aufreinigung wurde mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Gradientenelution (100% EtOAc, zu 2% bis 10% MeOH/EtOAc), wobei das Produkt als ein weißer Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,30 (m, 1H), 8,06–7,84 (b m, H), 7,53–7,18 (b m, 9H), 3,93–3,33 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 545, HPLC Rt = 1,387.
  • Beispiel 63
    Figure 01280001
  • Beispiel zu Schema 25A. Hergestellt wie oben in Beispiel 61 unter Verwendung von 3-Aminotetrazol als Aminkomponente. Trennverfahren: Start %B = 30, Ende %B = 80, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 mL/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 50 mm, Fraktionsammlung: 6,22–6,89 min. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,50 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,57–7,27 (b m, 6H), 3,90–3,40 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 473, HPLC Rt = 1,263.
  • Beispiel 64
    Figure 01280002
  • Das rohe Säurechlorid wurde erhalten, indem man eine Mischung aus der dargestellten Säure und überschüssigem SOCl2 (1,0 mL je 0,03 mmol der Säure) in Benzol (15 mL) 3 h zum Rückfluss erhitzte und anschließend die flüchtigen Bestandteile abdampfte. Eine Mischung aus dem Säurechlorid (30,0 mg, 0,07 mmol) und einem Überschuss an Amin (1,0 mL einer 2 M Lösung von Methylamin in MeOH) in CH3CN (7,0mL) wurde 10 min bei RT gerührt. Nach Zugabe eines Überschusses Pyridin (1,0 mL, 12 mmol) wurde die Mischung über Nacht gerührt und dann unter Vakuum abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde in MeOH gelöst und einer Aufreinigung mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC unterzogen. Trennverfahren: Start %B = 30, Final %B = 80, Gradientenzeit = 8 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 mL/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm. 1H-NMR (Mischung von Konformeren, CD3OD) δ 8,39 (app b s, 1H), 8,12 und 8,08 (s, 1H), 7,70 (app b s, 1H), 7,44 (b s, 5H), 7,34 (app b s, 1H), 5,00–3,00 (b m, 7H), 2,97 (s, 3H), 1,38–1,25 (b m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 433, HPLC Rt = 1,240.
  • Beispiel 65
    Figure 01290001
    • Hergestellt wie oben unter Beispiel 64 beschrieben unter Verwendung von Dimethylamin als Aminokomponente. Trennverfahren: Start %B = 40, Ende %B = 100, Gradientenzeit – 8 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 mL/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm. 1H-NMR (Mischung von Konformeren, CD3OD) δ 8,31 (app b s, 1H), 8,12 und 8,07 (s, 1H), 7,60–7,10 (b überlappend m, 7H), 5,10–3,00 (b m, 7H), 3,30 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,36–1,24 (b m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 447, HPLC Rt = 1,260.
  • Beispiel 66
    Figure 01290002
    • Hergestellt wie oben unter Beispiel 64 beschrieben unter Verwendung von N,N-Diethylethylendiamin als Aminokomponente. Trennverfahren: Start %B – 30, Ende %B – 80, Gradientenzeit = 8 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm. 1H-NMR (Mischung von Konformeren, 300MHz, CD3OD) δ 8,47–8,45 (app b m, 1– H), 8,15 und 8,12 (s, 1H), 7,82–7,79 (app b d, 1H), 7,47–7,37 (b überlappend m, 6H), 5,00–3,00 (b überlappend m, 7H), 3,84 (t, J = 9,9; 2H), 3,45 (t, J = 9,9; 2H), 3,33 (q, J = 12,1; 4H), 1,39 (t, J = 12,1; 6H), 1,10–1,45 (b m überlappend mit t, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 518, HPLC Rt = 1,147.
  • Beispiel 67
    Figure 01300001
  • Eine Mischung des Säurechlorids (wie in Beispiel 64 gezeigt) (ca. 0,03 mmol) in reinem Ethylamin (0,5 ml, 7,6 mmol) wurde 2 h bei RT gerührt. Der Überschuss an Amin wurde dann durch Abdampfen unter Vakuum entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, welcher in MeOH gelöst wurde und einer Aufreinigung mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC unterzogen wurde. Trennverfahren: Start %B = 30, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 9 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 mL/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm. 1H-NMR (Mischung von Konformeren, CDCl3) δ 11,10 (b s, 1H), 8,50 (app b s, 1H), 8,052, 8,046 und 8,037 (s, 1H), 7,49–7,34 (b überlappend m, 6H), 6,49 (b s, 1H), 5,10–2,90 (b m, 7H), 3,59–3,53 (überlappend q, 2H), 1,50–1,10 (b m überlappend mit t, 3H), 1,31 (t, J = 7,3; 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 447, HPLC Rt = 1,330.
  • Beispiel 68
    Figure 01300002
    • Hergestellt wie oben unter Beispiel 64 beschrieben unter Verwendung von Monobenzylpiperazin als Aminokomponente. Das Produkt präzipitierte aus einer MeOH-Lösung, es wurde filtriert und mit MeOH gewaschen, wobei eine analytisch reine Probe erhalten wurde; 1H-NMR (Mischung von Konformeren, CDCl3) δ 11,7 (b s, 1H), 8,38, (app b s, 1H), 7,76–7,16 (überlappend m, 13H), 4,93–2,88 (überlappend m, 15H), 2,47 (s, 2H), 1,25 (b s, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 578, HPLC Rt = 1,210.
  • Beispiel 69
    Figure 01310001
  • Das oben dargestellte Produkt wurde als ein unerwartetes Produkt aus der obigen Reaktion gewonnen. Trennverfahren: Start %B = 30, Ende %B = 100, Gradientenzeit – 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 mL/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 50 mm, Fraktionssammlung: 4,89–5,42 min. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,21 (s, 1H), 7,48 (b s, 10H), 7,39 (app, dd, J = 7,8; 4,3; 1H), 7,06 (app, t, J = 9,3; 1H), 4,10–3,36 (b m, 16H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 596, HPLC Rt = 1,330.
  • Beispiel 70
    Figure 01310002
  • Zu einer Mischung des Methylesters (Verbindung aus Beispiel 22), (100,0 mg, 0,193 mmol) in MeOH (1,5 mL) wurde NaOH (0,4 mL, 0,4 mmol, 1 N, aq.) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 4 h bei RT gerührt und dann in einem Stickstoffstrom konzentriert. Der Rückstand wurde mit einem Überschuss H2O (~6 mL) verdünnt und mit HCl (1 N, aq.) auf pH ~1 angesäuert, um die Präzipitation zu induzieren. Das Präzipitat wurde filtriert, mit H2O (3 × 1 mL) gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, wobei das Produkt als ein cremefarbener Feststoff erhalten wurde (85,7 mg, 88%). 1H-NMR (CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 8,16 (b dd, 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,16 (app t, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,00–3,45 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 506, HPLC Rt = 1,320.
  • Beispiel 71
    Figure 01320001
  • Zu einer Mischung der Säure (Verbindung aus Beispiel 70), (19,8 mg, 39,2 mol) in DMF (1,0 mL) wurden Methylaminhydrochlorid (17,0 mg, 0,252 mmol), HOBT (19,2 mg, 0,142 mmol), EDC (27,2 mg, 0,142 mmol) und NMM (35 μL, 0, 318 mmol) gegeben, die resultierende Mischung wurde 24 h bei RT gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden dann im Hochvakuum abgedampft, wobei ein Rückstand, welcher mit H2O (~5 mL) verdünnt und mit HCl (1 N, aq.) auf pH ~1 angesäuert wurde. Das Präzipitat wurde filtriert, mit H2O (1 mL) und dann HCl (1 mL, 1 N, aq.) gewaschen. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer TLC (5% MeOH/CH2Cl2, 500 cm × 20 cm × 20 cm Platte) gereinigt, wobei das Produkt als ein weißer Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 11,34 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,4; 1H), 8,09 (dd, J = 8,3; 4,3; 1H), 7,41 (b s, 5H), 7,09 (app t, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,00–3,40 (b m, 8H) 2,85 (s, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 519, HPLC Rt = 1,203.
  • Beispiel 72
    Figure 01320002
  • Zu einer Suspension der Säure, Intermediat 23, (250 mg, 0,590 mmol) in CH2Cl2 (5 mL), wurden DMAP (116 mg, 0,949 mmol), Aminoacetaldehyddimethylacetal (80 μl, 0,734 mmol) und EDC (136 mg, 1,142 mmol) gegeben, die resultierende Mischung wurde 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit CH2Cl2 (40 mL) verdünnt, mit HCl (3 × 20 mL, 1 N aq.) und dann mit Wasser (40 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum abgedampft, wobei das Produkt als blassgelber Feststoff erhalten wurde (226 mg, Reinheit: 90% HPLC), welcher im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,17 (s, 1H), 7,77 (app t, J = 9,2; 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,02 (app dd, J = 20,4, 11,6; 1H), 4,60 (t, J = 5,3; 1H), 3,97–3,44 (b m, 10H, überlappend mit Singuletten), 3,55 (s, 3H), 3,54 (s, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 511, HPLC Rt = 1,210.
  • Beispiel 73
    Figure 01330001
  • Zu der Verbindung aus Beispiel 72 (75 mg, 0,147 mmol) wurde Eaton-Reagens (0,5 mL, frisch hergestellt durch 3 h Erhitzen einer Suspension von Phosphorpentoxid (100 mg, 0,705 mmol) in Methansulfonsäure (1 mL, 0,015 mmol) bei 90 °C) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 10,5 h bei 130 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der Reaktionsmischung unter heftigem Rühren Eiswasser (ca. 10 mL) zugegeben. Der feste Rückstand wurde filtriert, in einer Mischung von DMF/MeOH gelöst und einer Aufreinigung mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC unterzogen unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 20, Ende %B = 90, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 mL/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm, Fraktionssammlung: 11,03–11,59 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 8,03 (app s, 1H), 7,95 (app dd, J = 7,6; 4,1; 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,42 (app s, 1H), 7,13 (app t, J = 8,8; 1H), 3,96–3,44 (b m, 8H); LC/MS(ES+) m/z (M+H)+ = 447, HPLC Rt = 1,367.
  • Beispiel 74
    Figure 01340001
  • Intermediat 12, (100 mg, 0,247 mmol) wurde in ein wiederverwendbares abgedichtetes Rohr gegeben und in einer Lösung von HCl in Dioxan (3 mL, 4M) gelöst. Zu der Lösung wurde EtOH (0,6 mL, 10,4 mmol, rein ("200 proof"), wasserfrei, 99,5+% von Aldrich) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf –5 °C gekühlt und unter Rühren 1 h mit trockenem Chlorwasserstoffgas durchsprudelt. Der Reaktionsbehälter wurde dann verschlossen und die Reaktionsmischung 17 h bei RT gerührt. Verdampfen der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum ergab das Produkt als ein gelbes Öl, welches ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde. LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 451, HPLC Rt = 1,093, Reinheit: 91%.
  • Beispiel 75
    Figure 01340002
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 74 (ca, 0,06 mmol) in EtOH (0,5 mL) wurde Cyclopropylamin (14 μl, 0,20 mmol) gegeben. Nach 16 h bei RT Rühren wurde die Reaktionsmischung mit MeOH (2mL) verdünnt und einer Aufreinigung mittels präparativer HPLC unterzogen unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 10, Ende %B = 75, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 mL/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm, Fraktionssammlung: 7,44–8,17 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,27 (s, 1H), 7,56 (app dd, J = 8,3; 4,2; 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,15 (app t, J = 9,2; 1H), 3,96–3,35 (b m, 8H), 2,86 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,92 (m, 2H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 462, HPLC Rt = 0,983.
  • Beispiel 76
    Figure 01350001
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 74 (ca. 0,083 mmol) in EtOH (0,5 mL) wurden 1,2-Phenylendiamin (26,0 mg, 0,24 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,1 mL, 0,574 mmol) gegeben. Nach 16 h Rühren bei 90 °C wurde die Reaktionsmischung auf RT gekühlt, mit MeOH (2 mL) vedünnt und dann einer Aufreinigung mittels präparativer HPLC unterzogen unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 20, Ende %B = 75, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 mL/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm, Fraktionssammlung: 10,33–11,05 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,33 (s, 1H), 7,90 (app, t, J = 3,8; 1H), 7,76 (app dd, J = 6,0; 3,1; 2H), 7,46 (b s, 7H), 7,23 (app d, J = 9,2; 1H), 3,90–3,44 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 496, HPLC Rt = 1,277.
  • Beispiel 77
    Figure 01350002
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 74 (ca. 0,166 mmol) in EtOH (0,5 ml) wurden Hydrazin (20 μl, 0,631 mmol, wasserfrei) und N,N-Diisopropylethylamin (0,1 mL, 0,574 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei RT gerührt. Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum ergab das Produkt als ein braunes Öl, welches im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde. LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 437, HPLC Rt = 0,913, Reinheit: 50%.
  • Beispiel 78
    Figure 01360001
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 77 (ca. 0,083 mmol) in Pyridin (0,5mL) wurde Acetylchlorid (12 μl, 0,17 mmol) gegeben. Nach 16 h Rühren bei 110 °C wurde die Reaktionsmischung auf RT gekühlt, mit MeOH (2 mL) verdünnt und dann einer Aufreinigung mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC unterzogen unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 20, Ende %B = 80, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 mL/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm, Fraktionsammlung: 8,57–9,17 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,21 (s, 1H), 7,96 (app d, J = 7,9; 1H), 7 46 (b s, 5H), 7,09 (app t, J = 9,0; 1H), 3,98–3,44 (b m, 8H), 2,57 (s, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 461, HPLC Rt = 1,270.
  • Beispiel 79
    Figure 01360002
  • Eine Suspension der Verbindung aus Beispiel 27 (32 mg, 0,073 mmol) in Triethylorthoformiat (0,5 mL, 3,0 mmol) wurde 16 h bei 105 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde die Reaktionsmischung zu MeOH (2 mL) gegeben und dann einer Aufreinigung mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC unterzogen unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 10, Ende %B = 80, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm, Fraktionssammlung: 11,49–12,29 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 9,41 (s, 1H), 8, 23 (s, 1H), 8,15 (app t, J = 6,3; 1H), 7, 46 (b s, 5H), 7,17 (app t, J = 9,3; 1H), 3,91–3,44 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 448, HPLC Rt = 1,387.
  • Beispiel 80
    Figure 01370001
  • Zu einer Mischung der Verbindung aus Beispiel 27 (24 mg, 0,055 mmol) in Pyridin (0,5 mL) wurde Acetylchlorid (9pl, 0,121 mmol) gegeben, die resultierende Mischung wurde 16 h bei 115 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde die Reaktionsmischung zu MeOH (2 mL) gegeben und dann einer Aufreinigung mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC unterzogen unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 10, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25mL/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm, Fraktionssammlung: 10,28–11,08 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,22 (s, 1H), 8,06 (app d, J = 5,0; 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,15 (app t, J = 8,6; 1H), 3,87–3,34 (b m, 8H), 2,72 (s, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 462, HPLC Rt = 1,453.
  • Beispiel 81
    Figure 01370002
  • Eine Suspension der Verbindung aus Beispiel 27 (100 mg, 0,229 mmol) in Trichloressigsäureanhydrid (1 mL, 5,48 mmol) wurde 16 h bei 80 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde die Reaktionsmischung in MeOH (20 mL) gegeben und 1 h stehen gelassen. Das Präzipitat wurde filtriert, mit MeOH (3 × 3 mL) gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, wobei das Produkt als ein weißer Feststoff erhalten wurde (74 mg, 57%). Alternativ wurde die Reaktionsmischung, nach Abkühlen auf RT, vorsichtig in Wasser gegeben und unter Vakuum mit EtOAc (x3) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum abgedampft, wobei ein gelber Rückstand erhalten wurde, welcher mittels Flash-Chromatographie (Hexan dann EtOAc/Hexan (50% zu 60% zu 70%)) gereinigt wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 10,41 (s, 1H), 8,25 (d, J = 3,1; 1H), 8,18 (app dd, J = 8,4; 4,4; 1H), 7,47 (b s, 5H), 7,16 (app t, J = 9,3; 1H), 3,87–3,34 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 565, HPLC Rt = 1,843.
  • Beispiel 82
    Figure 01380001
  • Zu einer Mischung der Verbindung aus Beispiel 81 (20 mg, 0,035 mmol) in DMF (0,5 mL) wurde Cyclopropylamin (0,1 mL, 1,426 mmol) gegeben, die resultierende Mischung wurde 16 h bei RT gerührt. Chlorwasserstoffsäure (1 N, aq.) wurde dann langsam zu der Reaktionsmischung gegeben, bis sich ein Präzipitat bildete (pH etwa 6). Das Präzipitat wurde filtriert, drei mal mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, wobei das Produkt als ein weißer Feststoff erhalten wurde (11 mg, 62%). 1H-NMR (CDCl3) δ 10,71 (s, 1H), 8,16 (d, J = 3,0; 1H), 7,99 (app dd, J = 8,3; 4,4; 1H), 7,47 (b s, 5H), 7,08 (app t, J = 9,4; 1H), 5,73 (s, 1H), 3,83–3,49 (b m, 8H), 2,90 (b m, 1H), 0,94 (b m, 2H), 0,77 (b m, 2H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 50,3 HPLC Rt = 1, 513.
  • Beispiel 83
    Figure 01380002
  • Zu einer Mischung der Verbindung aus Beispiel 81 (25 mg, 0,044 mmol) in DMF (0,3 mL) wurde eine gesättigte Lösung von Ammoniak in MeOH (0,2 mL) gegeben, die resultierende Mischung wurde 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu MeOH (2 mL) gegeben und dann einer Aufreinigung mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC unterzogen unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 20, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40mL/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 7,68–8,08 min. 1H-NMR (CDCl3) δ 10,61 (s, 1H), 8,17 (d, J = 3,0; 1H), 7,93 (app dd, J = 8,4; 4,4; 1H), 7,43 (b s, 5H), 7,09 (app t, J = 9,7; 1H), 5,52 (s, 2H), 3,97–3,52 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 463, HPLC Rt = 1,303.
  • Beispiel 84
    Figure 01390001
  • Zu einer Mischung aus dem Säurechlorid-Intermediat 26 und Benzoylpiperazinhydrochlorid (24,9 mg, 0,110 mmol) in THF (2,0 ml) wurde tropfenweise Diisopropylethylamin (0,1 ml, 0,574 mmol) gegeben. Nach 5 Stunden Rühren wurde die Reaktionsmischung, welche überwiegend die Säure des Intermediats 26 umfasste, mit EDC (21,1 mg, 0,110 mmol), DMAP (22,4 mg, 0,183 mmol) und DMF (1 ml) versetzt, dann wurde weitere 91 Stunden gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden in einem Stickstoffstrom abgedampft, dem Rückstand wurde ein Überschuss Wasser (etwa 10 ml) zugegeben, um die Präzipitation zu induzieren. Der cremefarbene Feststoff wurde filtriert, mit Wasser (3 × 3 ml) gewaschen und im Luftstrom getrocknet. Der rohe Feststoff wurde mittels präparativer TLC (5% MeOH/CH2Cl2, 1 × 500 m × 20 cm × 20 cm Platte) gereinigt. Das Silicagel der Produktbande wurde von der Platte entfernt, auf einen Filtriertrichter übertragen und mit 10% MeOH/CH2Cl2, (3 × 5 ml) gewaschen. Die kombinierten Waschphasen wurden unter Vakuum abgedampft, wobei das Produkt als ein cremefarbener Feststoff erhalten wurde (22,7 mg, 46% 2 Schritte), 1H-NMR (CDCl3) δ 13,24 (b s, 1H), 8, 13 (d, J = 2,5; 1H), 7,43 (b s, 5H), 7,25–7,20 (überlappend m, 4H), 7,03–6,97 (überlappend m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,81 (d, J = 7,4; 2H), 4,84 (s, 2H), 3,83–3,49 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 536, HPLC Rt = 1,197.
  • Beispiel 85
    Figure 01390002
  • Zu einer Mischung der in Beispiel 84 hergestellten Verbindung (12,0 mg, 22,4, mol) in MeOH (2,0ml) wurde 10% Pd/C (25 mg) gegeben. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die zu 50% umgesetzte (basierend auf LC/MS-Untersuchung) Reaktionsmischung durch einen Whatman-PDVF-Scheibenfilter (0,45 μm) filtriert. Der nach Abdampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer TLC (10% MeOH/CH2Cl2, 2 × 500 m × 20 cm × 20 cm Platten) gereinigt. Das Silicagel der Produktbande wurde von der Platte entfernt, auf einen Filtriertrichter übertragen und mit 10% MeOH/CH2Cl2 (3 × 5 ml) gewaschen. Die kombinierten Waschphasen wurden unter Vakuum abgedampft, wobei das Produkt als ein weißer Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (CD3OD/CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,45–7,30 (überlappend m, 7H), 6,85 (b s, 1H), 3,90–3,40 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 446, HPLC Rt = 0,960.
  • Beispiel 86
    Figure 01400001
  • Ein ofentrockener 50 ml Kolben wurde mit der Ethylpyrazol-3-carboxylat-Verbindung Intermediat 29 (149 mg, 0,513 mmol) und 1,2-Dichlorethan befüllt, wobei eine Lösung erhalten wurde, zu welcher bei RT tropfenweise reines Oxalylchlorid (228 μl, 2,56 mmol) mittels einer Spritze gegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei etwa 85 °C zum Rückfluss erhitzt und auf RT gekühlt, die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum abgedampft, wobei das rohe Indolglyoxylchlorid erhalten wurde. Zu einer Mischung des Indolglyoxylchlorids in trockenem THF (10ml) wurde bei RT Benzoylpiperazinhydrochlorid (107 mg, 0,472 mmol) gegeben und dann 10 min gerührt. N,N-Diisopropylethylamin (447 μl, 2,56 mmol) wurde dann tropfenweise zu der in einem Eis-Wasser-Bad auf 0 °C gekühlten Mischung gegeben, die resultierende Reaktionsmischung wurde 10 min gerührt . Die Reaktionsmischung wurde auf RT erwärmt und 1 weitere Stunde gerührt. Nach Abdampfen unter Vakuum zur teilweisen Entfernung des Lösungsmittels wurde die rohe Mischung mit MeOH (3ml) versetzt und mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt, wobei 102 mg leichter Feststoffe erhalten wurden. Umkristallisation der Feststoffe aus heißem MeOH ergab nach Trocknung das Produkt als (50 mg, 19%) weißen Feststoff. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,21 (s, 1H), 7,68–7,74 (m, 1H), 7,41–7,54 (b s, 5H), 7,36 (s, 1h), 7,06 (m, 1H), 4,42 (q, J = 7,1; 2H), 3,45–4,0 (b m, 8H) 1,42 (t, J = 7,2; 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 518, HPLC (0,2% H3PO4-Puffer, Gradientenzeit = 8 min, Durchflussgeschwindigkeit = 2,5 ml/min) Rt = 6,20.
  • Beispiel 87
    Figure 01410001
  • Ein ofentrockener 20 ml Kolben wurde mit der Ethylisoxazol-3-carboxylat-Verbindung Intermediat 30 (56 mg, 0,204 mmol) und wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (3 ml) befüllt. Die Mischung wurde 5 min bei RT gerührt, mit Oxalylchlorid (89 μl, 1,02 mmol) versetzt und dann bei etwa 85 °C 3 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abgedampft, wobei das rohe Indolglyoxylchlorid erhalten wurde. Zu einer Mischung des Indolglyoxylchlorids (40,8 mg, 0,112 mmol) in trockenem THF (4 ml) wurde bei RT Benzoylpiperazinhydrochlorid (23,4 mg, 0,103 mmol) gegeben und dann 5 min gerührt. N,N-Diisopropylethylamin (98 ml, 0,56 mmol) wurde dann tropfenweise zu der in einem Eis-Wasser-Bad auf 0 °C gekühlten Mischung gegeben, die resultierende Reaktionsmischung wurde 5 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT erwärmt und eine weitere Stunde gerührt. Nach Abdampfen unter Vakuum zur teilweisen Entfernung des Lösungsmittels wurde die rohe Mischung mit MeOH (3 ml) versetzt und mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt, wobei 28 mg eines leicht gelben Feststoffs erhalten wurde. Umkristallisation des Feststoffs aus heißem MeOH ergab das Produkt (17 mg, 16%) als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (DMF-d7, δ = 8,22 ppm) 13,08 (s, 1H), 8,65 (d, J = 3,5; 1H), 8,3 (verdeckt s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (b s, 5H), 7,48 (t, J = 9,5; 1H), 4,67 (q, J = 7,2; 2H), 3,31–4,17 (b s, 8H), 1,59 (t, J = 7,5; 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 519, HPLC (0,2% H3PO4-Puffer, Gradientenzeit = 4 min, Durchflussgeschwindigkeit = 2 ml/min) Rt = 4,147.
  • Beispiel 88
    Figure 01420001
  • Zu einer Mischung der in Beispiel 86 hergestellten Verbindung (75 mg, 0,145 mmol) in EtOH (5 ml) wurde bei RT NaOH (0,145 ml, 1,45 mmol, 10 N, aq) gegeben und die Reaktionsmischung 7 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 10 N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, das Rohprodukt wurde mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt, wobei das Produkt (35,3 mg, 50%) als hellgelber Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,14 (s, 1H), 7,59–7,7,66 (m, 1H), 7,32–7,48 (b s, 5H), 7,26 (s, 1H), 7,00 (app t, J = 9,5; 1H), 3,35–3,95 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 490, HPLC (0,2% H3PO4-Puffer, Gradientenzeit = 4 min, Durchflussgeschwindigkeit = 2 ml/min) Rt = 3,987.
  • Diese Hydrolyse wurde auch in MeOH unter Verwendung von 5 Äquivalenten NaOH (1 N, aq.) ausgeführt.
  • Beispiel 89
    Figure 01420002
  • In ein 2 ml Fläschchen wurde die in Beispiel 86 hergestellte Verbindung (10 mg, 0,0193 mmol) und ein Überschuss MeNH2 (2 ml, 40% in H2O) gegeben, die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt. Das Rohprodukt wurde dann mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt, wobei das Produkt erhalten wurde (5,2 mg, 54%). 1H-NMR (CD3OD) δ 8,14 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 4,2; 8,1; 1H), 7,31–7,48 (b s, 5H), 7,12 (s, 1H), 6,90 (überlappend dd, J = 8,5; 10,2; 1H), 3,20–3,95 (b m, 8H), 2,88 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 503, HPLC (0,2% H3PO4-Puffer, Gradientenzeit = 4 min, Durchflussgeschwindigkeit = 2 ml/min) Rt = 3,837.
  • Beispiel 90
    Figure 01430001
  • Zu einer Mischung der in Beispiel 87 hergestellten Verbindung (45 mg, 0,087 mmol) in EtOH (3 ml) wurde bei RT NaOH (0,09 ml, 0,87 mmol, 10 N, aq.) gegeben, die Reaktionsmischung wurde 7 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 10 N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, das Rohprodukt wurde mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt, wobei das Produkt (28,5 mg, 67%) als ein leicht grauer Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,23 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 4,1; 8,5; 1H), 7,38–7,57 (b s, 5H), 7,29 (s, 1H), 7,15 (app t, J = 9,3; 1H), 3,45–3,98 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 491, HPLC (0,2% H3PO4-Puffer, Gradientenzeit = 4 min, Durchflussgeschwindigkeit = 2 ml/min) Rt = 4,013.
  • Figure 01440001
  • Beispiel 91
  • Zu dem Carbonsäure-Intermediat 23 (300 mg, 0,71 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurden tert-Butylcarbazat (140 mg, 1,06 mmol), DMAP (130 mg, 1,06 mmol) und EDC (203 mg, 1,06 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnung mit CH2Cl2 (40ml) wurde die organische Mischung mit Chlorwasserstoffsäure (60 ml, 1 N) und Wasser (40 ml) gewaschen. Abdampfen unter Vakuum ergab einen gelben Feststoff, welcher mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Gradientenelution (Hexan zu 50% EtOAc/Hexan zu EtOAc) gereinigt wurde, wobei das gewünschte Produkt als ein blassgelber Feststoff erhalten wurde (300 mg, 79%). 1H-NMR (CD3OD) δ 8,18 (s, H), 7,80 (b m, 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,04 (app t, J = 8,9; 1H), 3,85–3,51 (b m, 8H), 1,51 (s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 538, HPLC Rt = 1,343 min.
  • Beispiel 92
  • Zu der in Beispiel 91 hergestellten Verbindung (300 mg, 0,558 mmol) wurde eine Lösung von HCl in Dioxan (3 ml, 12,0 mmol, 4 M) gegeben, die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Entfernung des Überschusses an Reagens unter Vakuum ergab das Hydrochloridsalz aus Beispiel 92 als einen gelben Feststoff (100% Umwandlung). 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,21 (s, 1H), 7,81 (app, dd, J = 8,4; 4,0; 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,12 (app, t, J = 9,2; 1H), 3,95–3,49 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 438, HPLC Rt = 1,023 min.
  • Beispiel 93
  • Zu der in Beispiel 92 hergestellten Verbindung (18 mg) wurde Triethylorthoformiat (0,5 ml, 3,01 mmol) gegeben, die resultierende Suspension wurde 16 Stunden bei 105 °C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit MeOH (5 ml) versetzt und mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 30, Ende %B = 90, Gradientenzeit = 20 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionsammlung: 11,00–11,60 min. 1H-NMR: (DMSO) δ 12,56 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,18 (app d, J = 3,0; 1H), 7,97 (app dd, J = 8,3; 4,3; 1H), 7,44 (b s, 5H), 7,29 (app t, J = 9,3; 1H), 3,69–3,20 (b, m, überlappend mit dem Lösungsmittel-Peak, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 448, HPLC Rt = 1,317 min.
  • Beispiel 94
  • Zu der in Beispiel 92 hergestellten Verbindung (15 mg) in Dioxan (0,5 ml) wurde eine Lösung von Cyanbromid in Acetonitril (0,1 ml, 0,5 mmol, 5,0 M) und eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO3 (0,1 ml) gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit MeOH (2 ml) versetzt und mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 20, Ende %B = 90, Gradientenzeit = 18 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 11,42–12,03 min, 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,65 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,67 (app dd, J = 8,0; 4,1; 1H), 7,47 (b s, 5H), 7,10 (app t, J = 9,3; 1H), 6,83 (b s, 2H), 3,98–3,47 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 463, HPLC Rt = 1,273 min.
  • Beispiel 95
  • Eins Lösung der Verbindung aus Beispiel 92 (100 mg, 0,211 mmol) in EtOAc (50 ml) wurde mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (2 × 25 ml) und Wasser (1 × 50 ml) gewaschen. Nach Trocknung über MgSO4, Filtration, Abdampfen unter Vakuum und weiterem Trocknen im Hochvakuum, wurde zu dem resultierenden gelben Feststoff eine Lösung von Phosgen in Toluol (5 ml, 1,92 M) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden bei 110 °C gerührt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und vorsichtig mit MeOH (5 ml) versetzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand in MeOH (10 ml) gelöst und mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 35, Ende %B = 90, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionsammlung: 6,66–7,23 min. 1H-NMR: (DMSO-d6) δ 12,85 (s, 1H), 12,17 (s, 1H), 8,14 (app d, J = 3,4; 1H), 7,73 (app dd, J = 8,3; 4,1; 1H), 7,44 (b s, 5H), 7,22 (app t, J = 9,4; 1H), 3,80–3,30 (b m, überlappend mit Lösungsmittel-Peak, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 464, HPLC Rt = 1,380 min.
  • Beispiel 96
    Figure 01460001
  • Zu einer Suspension der in Beispiel 83 hergestellten Verbindung (50 mg, 0,108 mmol) in Toluol (1,0 ml) wurde Essigsäureanhydrid (0,5 ml, 5,30 mmol) gegeben. Die resultierende Suspension wurde 20 Stunden bei 110 °C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung filtriert, der erhaltene feste Rückstand wurde mit MeOH (30 ml) gewaschen, wobei das Produkt als ein weißer Feststoff erhalten wurde (27 mg, 50%). 1H-NMR: (DMSO-d6) δ 12,36 (s, 1H), 12,16 (s, 1H), 8, 16 (app d, J = 3,0; 1H), 7,95 (app dd, J = 8,3; 4,7; 1H), 7,44 (b s, 5H), 7,26 (app t, J = 9,3; 1H), 3,69–3,20 (b m, 8H), 2,24 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 505, HPLC Rt = 1,347 min.
  • Beispiel 97
    Figure 01460002
  • Zu der in Beispiel 27 hergestellten Verbindung (15 mg, 80% rein, 0,027 mmol) wurde Chloracetylchlorid (0,5 ml, 6,28 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei 50 °C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit MeOH (4 ml) versetzt und mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 25, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 35 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 11,82–12,34 min. 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,56 (s, 1H), 8,22 (app d, J = 3,0; 1H), 8,11 (app dd, J = 8,3; 4,4; 1H), 7,47 (b s, 5H), 7,13 (app t, J = 9,3; 1H), 4,8 (s, 2H), 3,98–3,50 (b, m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 496, HPLC Rt = 1,507 min.
  • Figure 01470001
  • Beispiel 98
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 27 hergestellten Verbindung (100 mg, etwa 80% rein, 0,18 mmol) in Pyridin (1 ml) wurde Methylmalonylchlorid (0,5 ml, 4,66 mmol) gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 50 °C gerührt, dann bei 80 °C weitere 16 Stunden zur vollständigen Umsetzung. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit MeOH (4 ml) versetzt und mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 20, Ende %B = 90, Gradientenzeit = 18 min, Durchflussgeschwindigkeit = 35 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 13,67–14,18 min. 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,61 (s, 1H), 8,21 (app d, J = 3,0; 1H), 8,10 (app dd, J = 8,3; 4,4; 1H), 7,43 (b s, 5H), 7,12 (app t, J = 9,4; 1H), 4,14 (s, 2H), 3,83 (s, 3H, überlappend mit b m), 3,98–3,52 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 520, HPLC Rt = 1,407 min.
  • Beispiel 99
  • Zu der in Beispiel 98 hergestellten Verbindung (10 mg, 0,019 mmol) wurde eine Lösung Mthylamin in Wasser (0,5 ml, 40%) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit MeOH (2 ml) verdünnt und mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 25, Ende %B = 90, Gradientenzeit = 20 min, Durchflussgeschwindigkeit = 35 ml/min, Säule: YMC C18 S5 3 × 100 mm, Fraktionsammlung: 11,74–12,24 min. 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,5 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,08 (app dd, J = 8,2; 4,4; 1H), 7,43 (b s, 5H), 7,13 (app t, J = 9,3; 1H), 6,69 (b s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,94–3,61 (b m, 8H), 2,94 (J = 4,8; 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 519, HPLC Rt = 1,283 min.
  • Beispiel 100
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 98 hergestellten Verbindung (20 mg, 0 038 mmol) in MeOH (0,5 ml) wurde eine wässrige Lösung von NaOH (0,5 ml, 1 N) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ansäuern auf pH etwa 2 unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure wurde die Reaktionsmischungwur mit MeOH (2 ml) versetzt und mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 20, Ende %B = Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 35 ml/min, Säule: YMC C130 × 100 mm, Fraktionsammlung: 12,45–12,95 min. 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,23 (s, 1H), 8,11 (app dd, J = 7,7; 4,3; 1H), 7,47 (b s, 5H), 7,16 (app t, J = 8,6; 1H), 4,22 (s, 2H), 3,87–3,44 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 506, HPLC Rt = 1,340 min.
  • Figure 01480001
  • Beispiel 101
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 27 hergestellten Verbindung (500 mg, etwa 80% rein, 0,91 mmol) in Pyridin (8 ml), wurde Methylchloroxoacetat (2,0 ml, 21,7 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zugabe von MeOH (5 ml) und Abdampfen unter Vakuum ergab ein bräunliches Öl, welches mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Gradientelution (Hexan zu 20% zu 50% zu 80% EtOAc/Hexan zu EtOAc) gereinigt, wobei das gewünschte Produkt als ein weißer Feststoff erhalten wurde (188 mg, 41%). 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,54 (s, 1H), 8,23 (app d, J = 3,0; 1H), 8,20 (app dd, J = 8,4; 4,4; 1H), 7,43 (b s, 5H), 7,15 (app t, J = 9,3; 1H), 4,16 (s, 3H), 3,88–3,49 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 506, HPLC Rt = 1,507 min.
  • Beispiel 102
  • Zu der in Beispiel 101 hergestellten Verbindung (15 mg, 0,030 mmol) wurde eine Lösung von Methylamin in Wasser (1,0 ml, 40%) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentration unter Vakuum wurde der Rückstand mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Gradientenelution (Hexan zu 10% zu 50% zu 80% EtOAc/Hexan zu EtOAc) gereinigt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit MeOH (3 ml) gewaschen, wobei das gewünschte Produkt als ein weißer Feststoff erhalten wurde (4,1 mg, 27%). 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,51 (s, 1H), 8,22 (app d, J = 3,0; 1H), 8,09 (app dd, J = 8,3; 4,4; 1H), 7,43 (b s, 5H), 7,23 (m, 1H, überlappend mit dem Lösungsmittel-Peak), 7,14 (app t, J = 9,2; 1H), 3,88–3,49 (b m, 8H), 3,13 (d, J = 5,1; 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 505, HPLC Rt = 1,423 min.
  • Beispiel 103
    Figure 01490001
  • Eine Mischung der in Beispiel 101 hergestellten Verbindung (25,0 mg, 49,5 mol) in THF (2,0 ml) wurde in einem wiederverwendbaren abgedichteten Rohr auf 0 °C gekühlt und etwa 5 min mit Ammoniumgas durchsprudelt. Das abgedichtete Rohr wurde fest verschlossen, die Reaktionsmischung wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach diesem Zeitraum wurden die flüchtigen Bestandteile in einem Stickstoffstrom abgedampft, es wurde Wasser zu dem Rückstand gegeben. Der gebildete weiße Feststoff wurde filtriert, mit Wasser (1 ml) und MeOH (2 × 0,5 ml) gewaschen, und getrocknet, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde (20,4 mg, 84%). 1H-NMR: (DMSO-d6) δ 12,4 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,24 (d, J = 3,0; 1H), 8,09 (dd, J = 4,5; 8,5; 1H), 7,44 (b s, 5H), 7,30 (app t, 1H), 3,85–3,30 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 491, HPLC Rt = 1,363.
  • Beispiel 104
    Figure 01490002
  • Zu einer Mischung der Säure, bei welcher es sich um das Produkt aus Beispiel 70 handelt, (130,1 mg, 0,257 mmol) in DMF (2,5 ml) wurden Ammoniumchlorid (57,2 mg, 1,07 mmol), HOBT (169,7 mg, 1,26 mmol), EDC (241,0 mg, 1,26 mmol) und NMM (0,3 ml, 2,73 mmol) gegeben, die resultierende Mischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden dann im Hochvakuum abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, welcher mit H2O (~5 ml) verdünnt und mit HCl (1 N, aq.) auf pH ~1 angesäuert wurde. Die wässrige Lösung wurde dekantiert, der Rückstand wurde mit HCl (3 × 2 ml, 1 N, aq.) gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Der getrocknete Rückstand wurde dann mit einer minimalen Menge MeOH (1,5 ml) versetzt, um die Präzipitation zu induzieren. Das Präzipitat wurde filtriert und aufeinander folgend mit MeOH (0,5ml), H2O (2 × 1 ml), HCl (2 × 1 ml, 1 N, aq.) und MeOH (3 × 0,5 ml) gewaschen, wobei das Produkt als ein leicht beiger Feststoff erhalten wurde (54,2 mg, 42%). 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 4,4; 8,0; 1H), 7,47 (b s, 5H), 7,16 (app t, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,89–3,54 (b m, 8H); LC/MS:(ES+) m/z (M+H)+ = 505, HPLC Rt = 1,113.
  • Figure 01500001
  • Die Produkte aus den Beispielen 105A, 106A, und 107A, und deren ortho- und para-Isomere wurden analog zu denjenigen aus den Beispielen 22, 70 bzw. 104 hergestellt. Das entsprechende Benzylbromid wurde durch Bromierung von Methyltoluat unter Verwendung von NBS/Benzoylperoxid in CCl4 hergestellt.
  • Beispiel 105A
    • 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,95 (b s, 1H), 8,21 (d, J = 2,9; 1H), 8,17 (s, 1H), 8,11–8,07 (überlappend m, 2H), 7,64 (d, J = 7,8; 1H), 7,51 (t, J = 7,7; 1H), 7,43 (b s, 5H), 7,11 (app t, 1H), 5,92 (s, 2H), 4,00–3,45 (b m, 8H), 3,94 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 596, HPLC Rt = 1,703.
  • Beispiel 106A
    • 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,03 (d, J = 7,7; 1H), 7,71 (d, J = 7,9; 1H), 7,53 (t, J = 7,7; 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,14 (app t, 1H), 6,07 (s, 2H), 4,00–3,45 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 582, HPLC Rt = 1,627.
  • Beispiel 107a
    • 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,7; 1H), 7,67 (d, J = 7,6; 1H), 7,52 (t, J = 7,8, 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,14 (app t, 1H), 6,06 (s, 2H), 3,95–3,45 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 581, HPLC Rt = 1,463.
  • Figure 01500002
  • Beispiel 105B
    • 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,95 (b s, 1H), 8, 21 (d, J = 3,1; 1H), 8,11–8,10 (überlappend m, 2H), 7,58–7,45 (m, 2H), 7,43 (b s, 5H), 7,10 (überlappend m, 2H), 6,38 (s, 2H), 3,96–3,50 (b m, 8H), 3,97 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 596, HPLC Rt = 1,707.
  • Beispiel 106B
    • 1H-NMR : (CD3OD) δ 8,13 (s, 1H), 8,08–8,04 (überlappend m, 2H), 7,50–7,30 (m überlappend mit b s, 7H), 7,08 (d, J = 7,7; 1H), 7,04 (app t, 1H), 6,34 (s, 2H), 4,00–3,40 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 582, HPLC Rt = 1,627.
  • Beispiel 107B
    • 1H-NMR: (CD3OD/CDCl3) δ 8,17 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 8,3; 4,4; 1H), 7,60 (d, J = 7,2; 1H), 7,48–7,38 (m überlappend mit b s, 7H), 7,30 (d, J = 7,2; 1H), 7,05 (b dd, 1H), 6,20 (s, 2H), 3,95–3,40 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 581, HPLC Rt = 1,470.
  • Figure 01510001
  • Beispiel 105C
    • 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,95 (b s, 1H), 8,21 (d, J = 3,0; 1H), 8,10–8,07 (m überlappend d; 1H), 8,08 (d, J = 8,3; 2H), 7,49 (d, J = 8,3; 2H), 7,43 (b s, 5H), 7,10 (app t, 1H), 5,93 (s, 2H), 4,00–3,45 (b m, 8H), 3,92 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 596, HPLC Rt = 1,643.
  • Beispiel 106C
    • 1H-NMR: (DMSO-d6) δ 13,09 (b s, 1H), 12,35 (b s, 1H), 8,18 (d, J = 3,2; 1H), 8,05 (b m, 1H), 7,98 (d, J = 8,1; 2H), 7,55 (d, J = 8,1; 2H), 7,44 (b m, 5H), 7,25 (app t, 1H), 6,20 (s, 2H), 3,80–3,25 (b m, 8H); LC/MS:(ES+) m/z (M+H)+ = 582, HPLC Rt 1,530.
  • Beispiel 107C
    • 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,23 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0; 4,3; 1H), 7,90 (d, J = 8,3; 2H), 7,55 (d, J = 8,3; 2H), 7,46 (b m, 5H), 7,12 (app t, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,00–3,45 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 581, HPLC Rt = 1,380.
  • Figure 01520001
  • Die Produkte aus Beispiel 108 und Beispiel 109 wurden analog zu dem Produkt aus Beispiel 22 hergestellt.
  • Beispiel 108
    • 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,89 (b s, 1H), 8,24 (d, J = 3,1; 1H), 8,17 (dd, J = 4,4; 8,3; 1H), 7,43 (b s, 5H), 7,14 (app t, 1H), 6,59 (s, 2H), 4,00–3,45 (b m, 8H), 2,21 (s, 3H); LC/MS:(ES+) m/z (M+H)+ = 520, HPLC Rt = 1,497.
  • Beispiel 109
    • 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,90 (b s, 1H), 8,24 (d, J = 3,1; 1H), 8,17 (dd, J – 4,3; 8,3; 1H), 7,43 (b s, 5H), 7,14 (app t; 1H), 6,59 (s, 2H), 4,00–3,45 (b m, 8H), 1,24 (s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 562, HPLC Rt = 1,683.
  • Figure 01520002
  • Beispiel 110A
  • Zu der Verbindung aus Beispiel 74 (roh, 0,495 mmol) in EtOH (2 ml, rein ("200 proof"), wasserfrei, 99,5+% von Aldrich) wurde tert-Butylcarbazat (196 mg, 1,485 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit MeOH (4 ml) versetzt und mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 25, Ende %B = 90, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm, Fraktionssammlung: 6,61–7,34 min. 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,33 (s, 1H), 7,65 (app dd, J = 7,8; 3,9; 1H), 7,47 (b s, 5H), 7,21 (app t, J = 9,3; 1H), 3,97–3,40 (b m, 8H), 1,56 (s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 537, HPLC Rt= 1,170 min, Fraktionssammlung von 11,62–12,43 min ergab die Verbindung aus Beispiel 110B. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 652, HPLC Rt = 1,417.
  • Figure 01530001
  • Beispiel 111
  • Zu der Verbindung aus Beispiel 110A (16 mg, 0,030 mmol) wurde Triethylorthoformiat (1 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden auf 110 °C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in MeOH (2 ml) gelöst und mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 15, Ende %B = 75, Gradientenzeit = 16 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm, Fraktionssammlung: 10,72–11,52 min. 1H-NMR: (CDCl3) δ 11,16 (b s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,87 (app dd, J = 8,0; 4,1; 1H), 7,44 (b s, 5H), 7,01 (app t, J = 9,4; 1H), 3,98–3,51 (b, m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 447, HPLC Rt = 1,257 min.
  • Alternativ wurde die Verbindung aus Beispiel 111 direkt aus der Verbindung aus Beispiel 74 mittels des folgenden Verfahrens hergestellt: Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 74 (100 mg, 0,205 mmol) in EtOH (2 ml) wurde N,N-Diisopropylethylamin (0,1 ml, 0,57 mmol) und Ameisensäurehydrazid (57 mg, 0,95 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden auf 60 °C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in MeOH (4 ml) gelöst und mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie oben gereinigt.
  • Beispiel 112
    Figure 01530002
  • Die Verbindung aus Beispiel 112 wurde durch Reduktion der Verbindung aus Beispiel 22 unter Verwendung von NaBH4 in EtOH/THF (1:2) bei RT hergestellt. 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,30 9b s, 1H), 8,01 (b m, 1H), 7,47–7,32 (b m, 6H), 6,97 (b m, 1H), 5,84 (b s, 1H), 4,88 (t, J = 5,0; 2H), 4,29 (t, J = 5,0; 2H), 4,00–3,00 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 492, HPLC Rt = 1,250.
  • Beispiel 113
    Figure 01540001
  • Die Verbindung aus Beispiel 113 wurde analog zu der Verbindung aus Beispiel 22 hergestellt. 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,96 (b s, 1H), 8,21 (d, J = 3,2; 1H), 7,97 (dd, J = 8,4; 4,4; 1H), 7,85–7,80 (überlappend m, 2H), 7,76–7,72 (überlappend m, 2H), 7,43 (b s, 5H), 7,06 (dd, J = 10,2; 8,4; 1H), 5,08 (t, J = 5,6, 2H), 4,40 (t, J = 5,6; 2H), 4,05–3,40 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 621, HPLC Rt = 1,557.
  • Beispiel 114
    Figure 01540002
  • Die Verbindung aus Beispiel 114 wurde analog zu der Verbindung aus Beispiel 22 hergestellt. 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 8,13 (b dd, 1H), 7,47 (b s, 5H), 7,16 (b app t, 1H), 4,87 (verdeckt t, 2H), 4,00–3,45 (b m, 8H), 3,20 (t, J = 6,4; 2H), 2,62 (q, J = 7,1; 4H), 1,00 (t, J = 7,1; 6H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 547, HPLC Rt = 1,143.
  • Beispiel 115
    Figure 01550001
  • Die Verbindung aus Beispiel 115 wurde analog zu der Verbindung aus Beispiel 22 hergestellt. 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,98 (b s, 1H), 8,22 (d, J = 3,0; 1H), 8,09 (dd, J = 8,3; 4,4; 1H), 7,43 (b s, 5H), 7,13 (app t, 1H), 4,92 (t, J = 6,4; 2H), 4,00–3,40 (b m, 8H), 2,59–2,48 (überlappend m, 4H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 515, HPLC Rt = 1,350.
  • Beispiel 116
    Figure 01550002
  • Zu einer Mischung des Intermediats 34a (ca. 0,149 mmol) und des Hydrochloridsalzes des Intermediats 19 (52,0 mg, 0,229 mmol) in THF (1,0 ml) wurde NMM (0,1 ml, 0,910 mmol) gegeben, die resultierende Mischung wurde 22 h bei RT gerührt. Der Mischung wurde dann Intermediat 19 (43,0 mg, 0,190 mmol), DMAP (30,4 mg, 0,249 mmol), EDC (48,0 mg, 0, 250 mmol), NMM (0,1 ml, 0,910 mmol) und DMF (1,5 ml) zugegeben, es wurde weitere 24 Stunden zur vollständigen Umsetzung gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden dann abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, welcher mit einem Überschuss H2O verdünnt wurde und mit HCl (1 N, aq.) auf pH ~1 angesäuert wurde. Das Präzipitat wurde filtriert und mit H2O (2ml) gewaschen, und getrocknet. Der rohe Feststoff wurde mittels präparativer TLC (5% MeOH/CH2Cl2, zwei 500 μm × 20 cm × 20 cm Platten) gereinigt, wobei das Produkt aus Beispiel 116 erhalten wurde. 1H-NMR: (CDCl3) δ 11,47 (b s, 1H), 8,15 (d, J = 3,1; 1H), 8,09 (d, J = 2,5; 1H), 7,80 (d, J = 1,8; 1H), 7,43 (b s, 5H), 7,33 (dd, J = 8,6; 3,5; 1H), 7,01 (app t; 1H), 6,55 (t, J = 2,2; 1H), 4,10–3,40 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 446, HPLC Rt = 1,363.
  • Beispiel 117
    Figure 01560001
  • Die Verbindung aus Beispiel 117 wurde analog zu der Verbindung aus Beispiel 116 hergestellt, wobei nur DMF als Lösungsmittel verwendet wurde, das rohe Material wurde mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt. 1H-NMR: (CD3OD) δ 9,45 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4; 3,4; 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,18 (app t, 1H), 4,00–3,45 (b m, 8H) ; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 446, HPLC Rt = 0,967.
  • Beispiel 118
    Figure 01560002
  • Die Verbindung aus Beispiel 118 wurde analog zu der Verbindung aus Beispiel 116 hergestellt, wobei nur DMF als Lösungsmittel verwendet wurde. 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,95 (b s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,19 (d, J = 3,1; 1H), 7,49–7,43 (dd überlappend mit b s, 6H), 7,08 (app t, 1H), 4,00–3,40 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 447, HPLC Rt = 1,187.
  • Beispiel 119
    Figure 01560003
  • Zu einer Mischung des Intermediats 38 (ca. 0,109 mmol) und des Hydrochloridsalzes des Intermediats 19 (38,0 mg, 0,168 mmol) in DMF (2,0 ml) wurden DMAP (25,0 mg, 0,205 mmol), EDC (38,3 mg, 0,2 mmol) und NMM (55 μl, 0,5 mmol) gegeben, die resultierende Mischung wurde 22 h bei RT gerührt. Der Mischung wurde dann eine weitere Menge des Amins (38,0 mg, 0,168 mmol) und anschließend DMF (1,5 ml) zugegeben, es wurde 24 h gerührt. Nach diesem Zeitraum wurden wieder DMAP (25,0 mg, 0,205 mmol), EDC (38,3 mg, 0,2 mmol) und NMM (55 μl, 0,5 mmol) zu der Reaktionsmischung gegeben, welche dann weitere 24 h zur vollständigen Umsetzung gerührt wurde. Die flüchtigen Bestandteile wurden dann im Hochvakuum abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, welcher mit H2O (~15 ml) verdünnt und mit HCl (1 N, aq.) auf pH ~1 angesäuert wurde. Die resultierende Mischung wurde unter Vakuum mit EtOAc (40 ml) extrahiert und der organische Extrakt wurde mit HCl (25 ml, 1 N, aq.) gewaschen, es wurde abgedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde. Das Rohmaterial wurde mittels präparativer TLC (5% MeOH/CH2Cl2, 500 μm × 20 cm × 20 cm Platten) gereinigt, wobei das Produkt als ein gelbes Glass erhalten wurde, welches dann mit MeOH (2 × 0,5 ml) behandelt wurde, die methanolische Schicht wurde mittels Pipette entfernt, wobei der Feststoff aus Beispiel 119 erhalten wurde. 1H-NMR: (CDCl3) δ 8,07 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4; 1H), 7,43 (b s, 5H), 6,73 (d, J = 8,4; 1H), 4,04 (s, 3H), 4,00–3,40 (b s, 8H), 2,67 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 456, HPLC Rt = 1,227.
  • Beispiel 120
    Figure 01570001
  • Zu einer Mischung der in Beispiel 88 hergestellten Verbindung (13,7 mg, 0,028 mmol) und 2-Chlor-N,N-diethylacetamid (5,0 mg, 0,033 mmol) in DMF (1,0 ml) wurde Triethylamin (10 μl, 0,036 mmol) gegeben, die resultierende Mischung wurde 24 h bei RT gerührt. Nal (eine Pipettenspitze), 2-Chlor-N,N-diethylacetamid (5,0 mg, 0,033 mmol) und Triethylamin (10 μl, 0,036 mmol) wurden dann nacheinander zu der Reaktionsmischung gegeben. Nach weiteren 21 h Rühren bei RT wurden die drei Reagenzien erneut in der gleichen Reihenfolge zu der Reaktionsmischung gegeben. Die resultierende Mischung wurde weitere 20 h zur vollständigen Umsetzung gerührt, dann wurde im Hochvakuum abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, welcher mittels präparativer TLC (5% MeOH/CH2Cl2, 1 × 500 μm × 20 cm × 20 cm Platte) gereinigt wurde, wobei das Produkt als ein weißer Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR: (CDCl3) δ 12,35 (b s, 1H), 11,26, (b s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,43 (b s, 6H), 6,97 (app t, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,00–3,40 (b m, 8H), 3,46 (q, J = 7,1; 2H), 3,33 (q, J = 7,1; 2H), 1,29 (t, J = 7,1; 3H), 1,18 (t, J = 7,1; 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 603, HPLC Rt = 1,530.
  • Beispiel 121
    Figure 01570002
  • Die Verbindung aus Beispiel 121 wurde aus Intermediat 39 analog zu Beispiel 27 hergestellt und mittels präparativer TLC (10% MeOH/CH2Cl, 500 μm × 20 cm × 20 cm Platten) gereinigt. 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,12 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 8,4; 4,3; 1H), 7,02 (dd, J = 10,5; 8,4; 1H), 3,72 (b m, 2H), 3,57 (b s, 2H), 3,46 (b s, 4H), 1,46 (s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 434, HPLC Rt = 1,137.
  • Beispiel 122
    Figure 01580001
  • Die Verbindung aus Beispiel 122 wurde aus der Verbindung aus Beispiel 121 analog zu Beispiel 79 hergestellt und mittels präparativer TLC (5% MeOH/CH2Cl2, 500 μm × 20 cm × 20 cm Platte) gereinigt. 1H-NMR: (CDCl3) δ 8,87 (s, 1H), 8,20 (d, J = 3,1; 1H), 8,15 (dd, J = 8,4; 4,5; 1H), 7,15 (dd, J = 10,2; 8,4; 1H), 3,74 (app t, 2H), 3,57 (app t, 2H), 3,51 (m, 4H), 1,48 (s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+Na)+ = 466, HPLC Rt = 1,537.
  • Beispiel 123
    Figure 01580002
  • Zu einer Mischung des Intermediats 50 (100 mg, 0,493 mmol) in DMF (2,0 ml) wurden 2-Methylpiperazin (54,3 mg, 0,542 mmol) und NMM (60 μl, 0,546 mmol) gegeben, die resultierende Mischung wurde 20 h bei RT gerührt. Nach diesem Zeitraum zeigte die LC/MS Untersuchung die Bildung eines Monoamids und des hydrolysierten Nebenprodukts des Intermediats 50 (Ketosäure) auf. Der Reaktionsmischung wurden dann 2-Methylpiperazin (54,3 mg, 0,542 mmol), EDC (104 mg, 0,542 mmol), DMAP (66,3 mg, 0,543 mmol) und NMM (120 μl, 1,09 mmol) zugegeben, es wurde 21 h zur vollständigen Bildung des Monoamids gerührt. Benzoesäure (66,0 mg, 0,540 mmol) und anschließend EDC (104 mg, 0,542 mmol), DMAP (66,3 mg, 0,543 mmol) und NMM (120 μl, 1,09 mmol) wurden zu der Reaktionsmischung gegeben, welche weitere 27 h gerührt wurde. Die Mischung wurde mit Wasser (etwa 10 ml) verdünnt und mit HCl (1 N, aq.) angesäuert, um die Präzipitation zu induzieren. Das Präzipitat wurde filtriert, mit HCl (3 × 2 ml, 1 N, aq.) gewaschen, und getrocknet. Das Rohmaterial wurde mittels präparativer TLC (5% MeOH/CH2Cl2, 500 μm × 20 cm × 20 cm Platte) gereinigt, wobei das Produkt als ein weißer Feststoff erhalten wurde. Die Position der Piperazinmethylgruppe wurde mittels H-H-NOESY-Untersuchungen gestützt. 1H-NMR: (eine ~1:1-Mischung von 2 Konformationsisomeren) (CDCl3) δ 10,60 (b s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,21 (app t, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,42 (b m, 5H), 7,14 (m, 1H), 4,65, 4,47, 3,95 und 3,76 (app b d, 4H), 3,50–2,90 (überlappend b m, 3H), 1,37 und 1,32 (d, J = 6,7; 3 H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 462, HPLC Rt = 1,407.
  • Beispiel 124
    Figure 01590001
  • Zu dem Aldehyd-Intermediat 42 (20 mg, 0,048 mmol) in EtOH (2 ml) wurde bei RT Hydroxylamin (0,5 ml, 50% in H2O) gegeben, die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die rohe Mischung wurde dann mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt, wobei die Verbindung aus Beispiel 124 (15,9 mg, 77%) erhalten wurde. 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,38–7,57 (b s, 5H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,38–3,95 (m, 8H); LC/MS:(ES+) m/z (M+H)+ = 435, HPLC (YMC C18 S7 3 × 50 mm, Durchflussgeschwindigkeit 4 ml/min, Gradientenzeit 2 min) Rt = 1,263.
  • Beispiel 125
    Figure 01590002
  • Zu dem Ester-Intermediat 45 (17 mg, 0,056 mmol) in EtOH (5 ml) wurde 10 N NaOH (0,028 ml, 0,28 mmol) gegeben, die Reaktionsmischung wurde 28 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Das rohe Natriumsalz in DMF (5 ml) bei RT wurde, nach Zugabe von N,N-Diisopropylethylamin (36,2 mg, 0,049 ml, 0,28 mmol) und 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazo-4(3H)-on (18,4 mg, 0062 mmol), mit dem Benzoylpiperazinhydrochloridsalz (16,5 mg, 0,073 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann bei RT 48 h gerührt, bevor das Lösungsmittel unter Vakuum teilweise entfernt wurde. Die rohe Mischung wurde in MeOH gelöst und mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt, wobei die Verbindung aus Beispiel 125 (10 mg, 40% zwei Schritte) erhalten wurde. 1H-NMR: (300 MHz, CD3OD) δ 8,13 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (b s, 5H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,20–3,98 (m, 8H), 2,94 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 449, HPLC (YMC C18 S7 3 × 50 mm, Durchflussgeschwindigkeit 4 ml/min, Gradientenzeit 2 min) Rt = 1,180.
  • Beispiel 126
    Figure 01600001
  • Das Intermediat 46 (120 mg, 0,288 mmol) wurde in heißem EtOH (6 ml) gelöst. Nach Abkühlen auf RT wurde die Mischung tropfenweise mit NH2OH (0,5 ml, 50% in H2O) versetzt und dann 3 h bei RT gerührt. Das Rohmaterial wurde mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt, wobei eine 4:1-Mischung (72 mg) des gewünschten Hydroxylaminidins (I) und dessen Oximnebenprodukt (II) erhalten wurde, welche der Zyklisierungsreaktion ohne weitere Aufreinigung zugeführt wurde. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 450 (I) und 465 (II), HPLC (YMC C18 S7 3 × 50 mm, Durchflussgeschwindigkeit 4 ml/min, Gradientenzeit 2 min) Rt = 0,890 (I und II).
  • Zu der obigen 4:1-Mischung (72 mg) von I und II in einem 10 ml-Kolben wurde wasserfreies Triethylorthoformiat (4 ml) gegeben, die resultierende Mischung wurde 3 h bei 110 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde die rohe Mischung mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt, wobei die Verbindung aus Beispiel 126 (15 mg) erhalten wurde. Die Mischung wurde weiter mittels präparativer TLC (5% MeOH/CH2Cl2, eine 500 μm × 20 cm × 20 cm Platte) gereinigt, um das Nebenprodukt zu entfernen. 1H-NMR: (CD3OD) δ 9,32 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (b s, 5H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,07–3,42 (m, 8H), 4,00 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 460, HPLC (YMC C18 S7 3 × 50 mm, Durchflussgeschwindigkeit 4 ml/min, Gradientenzeit 3 min) Rt = 1,770.
  • Figure 01610001
  • Beispiel 127
  • Die Verbindung aus Beispiel 127 wurde in der gleichen Weise wie beim alternativen Verfahren aus Beispiel 111 hergestellt. Die Aufreinigung wurde mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC ausgeführt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 30, Ende %B = 90, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 7,16–7,62 min. 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,84 (überlappende Doubletts, 4H), 8,31 (b s, 1H), 7,96 (b s, 1H), 7,47 (bs, 5H), 7,17 (app t, J = 9,2; 1H), 3,97–3,38 (b, m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 524, HPLC Rt = 1,717.
  • Beispiel 128
  • Die Verbindung aus Beispiel 128 wurde in der gleichen Weise wie die Verbindung aus Beispiel 127 hergestellt. 1H-NMR: (CD3OD) δ 9,54 (b m, 1H), 9,08 (b m, 1H), 8,81 (b s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,98 (b m, 2H), 7,47 (b s, 5H), 7,17 (app t, J = 8,7; 1H), 3,98–3,44 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 524, HPLC Rt = 1,763.
  • Beispiel 129
  • Die Verbindung aus Beispiel 129 wurde in der gleichen Weise wie die Verbindung aus Beispiel 127 hergestellt. Die Aufreinigung wurde mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC ausgeführt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 30, Ende %B = 90, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionsammlung: 7,58–8,03 min. 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,92 (b s, 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,12 (app t, J = 8,5; 1H), 4,20 (s, 2H), 3,97–3,44 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 524, HPLC Rt = 1,753.
  • Beispiel 130
  • Die Verbindung aus Beispiel 130 wurde in der gleichen Weise wie die Verbindung aus Beispiel 127 hergestellt, wobei die Reaktionstemperatur 100 °C betrug. Die Aufreinigung wurde mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC ausgeführt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 30, Ende %B = 90, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: YMCC18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 7,63–8,08 min. 1H-NMR: (DMSO-d6) δ 12,50 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,20 (d, J = 3,0; 1H), 8,03 (app dd, J = 8,0; 4,3; 1H), 7,44 (b s, 5H), 7,21 (app t, J = 9,1; 1H), 3,91–3,31 (überlappend mit breitem Wasserpeak, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 490, HPLC Rt = 1,777.
  • Beispiel 131
  • Die Verbindung aus Beispiel 131 wurde (unter Verwendung des Hydrazid-Intermediats 47) in der gleichen Weise wie die Verbindung aus Beispiel 127 hergestellt, wobei die Reaktionstemperatur 78 °C betrug. 1H-NMR: (CD3OD) δ 9,59 (s, 1H), 8,74 (überlappende Doubletts, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,07 (b s, 1H), 7,47 (b s, 5H), 7,14 (app t, J = 8,4; 1H), 3,99–3,44 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 525, HPLC Rt = 1,447.
  • Beispiel 132
    Figure 01620001
  • Zu der Verbindung aus Beispiel 110B (roh, 20 mg, 0,031 mmol) wurde Triethylorthoformiat (1 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden auf 110 °C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung in MeOH (2 ml) gelöst und mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 30, Ende %B = 80, Gradientenzeit = 16 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25cumin, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm, Fraktionssammlung: 10,50–11,08 min. 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,81 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,77 (b, s, 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,15 (app t, J = 8,9; 1H), 3,88–3,44 (b m, 8H), 1,37 (b s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 562, HPLC Rt = 1,370.
  • Beispiel 133
    Figure 01620002
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 92 (100 mg, 0,211 mmol) in EtOH (2 ml), wurden N,N-Diisopropylethylamin (0,1 ml) und tert-Butylisocyanat (50 μl, 0,438 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde gereinigt mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 30, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 7,79–8,24 min. 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,19 (s, 1H), 7,82 (app dd, J = 8,1; 4,2; 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,03 (app t, J = 9,0; 1H), 3,99–3,43 (b m, 8H), 1,35 (b, s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 537, HPLC Rt = 1,790.
  • Beispiel 134
    Figure 01630001
  • Die Verbindung aus Beispiel 134 wurde in der gleichen Weise wie die Verbindung aus Beispiel 133 hergestellt. Die Aufreinigung wurde mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC ausgeführt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 30, Ende %B = 80, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionsammlung: 6,74–7,07 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,13 (s, 1H), 7,76 (b m, 1H), 7,43 (b s, 5H), 6,99 (app t, J = 8,8; 1H), 3,88 (app, dd, überlappend mit b m, J = 13,0; 6,5; 1H) 3,95–3,49 (b m, 8H), 1,13 (d, J = 6,5; 6H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 523, HPLC Rt = 1,607.
  • Beispiel 135
    Figure 01630002
  • Die Verbindung aus Beispiel 135 wurde in der gleichen Weise wie die Verbindung aus Beispiel 133 hergestellt. Die Aufreinigung wurde mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC ausgeführt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 30, Ende %B = 95, Gradientenzeit = 16 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionsammlung: 6,57–7,50 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,18 (s, 1H), 7,86 (b m, 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,04 (app, t, J = 9,2; 1H), 3,97–3,38 (b m, 8H), 3,14 (app dd, J = 13,1; 5,5; 2H), 1,53 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,4; 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 523, HPLC Rt = 1,593.
  • Figure 01640001
  • Beispiel 136
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 97 (13 mg, 0,026 mmol) in THF (2 ml) in einem wiederverwendbaren abgedichteten Rohr wurde bei –78 °C eine Stunde Ammoniak durchgesprudelt. Das Rohr wurde fest abgedichtet, die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach weitgehender Entfernung des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand mit MeOH (2 ml) versetzt und mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 10, Ende %B = 80, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionsammlung: 12,98–13,48 min. 1H-NMR: (DMSO-d6) δ 12,33 (s, 1H), 8,85 (s, 2H), 8,22 (d, J = 3,2; 1H), 8,05 (app dd, J = 8,2; 4,4; 1H), 7,44 (b s, 5H), 7,31 (app t, J = 9,2; 1H), 4,69 (s, 2H), 3,87–3,30 (b, m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 476, HPLC R, = 1,117.
  • Beispiel 137
  • Zu der Verbindung aus Beispiel 97 (30 mg, 0,060 mmol) wurde eine wässrige Lösung von Methylamin (1 ml, 40 Gew.-%) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach weitgehender Entfernung des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand mit MeOH (4 ml) versetzt und mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 10, Ende %B = 80, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 9,67–10,18 min. 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 8,15 (app dd, J = 8,2; 4,3; 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,18 (app t, J = 9,0; 1H), 4,80 (s, 2H), 3,99–3,43 (b, m, 8H), 2,98 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 491, HPLC Rt = 1,120.
  • Beispiel 138
  • Zu der Verbindung aus Beispiel 97 (10 mg, 0,020 mmol) wurde eine wässrige Lösung von Dimethylamin (0,5 ml, 40 Gew.-%) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach weitgehender Entfernung des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand mit MeOH (4 ml) versetzt und mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 10, Ende %B = 80, Gradientenzeit = 10 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 7,37–7,83 min. 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 8,16 (app dd, J = 8,1; 4,4; 1H), 7,47 (b s, 5H), 7,19 (app t, J = 9,2; 1H), 4,96 (s, 2H), 3,85–3,43 (b, m, 8H), 3,16 (s, 6H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 505, HPLC Rt = 1,110.
  • Beispiel 139
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 97 (10 mg, 0,020 mmol) in MeOH (0,5 ml) wurde eine wässrige Lösung von NaOH (0,2 ml, 1 N) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach weitgehender Entfernung des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand mit MeOH (2 ml) versetzt und mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 20, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 10,26–10,76 min. 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,20 (s, 1H), 8,09 (app dd, J = 8,0; 4,4; 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,03 (app t, J = 9,0; 1H), 4,83 (s, 2H), 3,99–3,45 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 478, HPLC Rt = 1,983.
  • Beispiel 140
    Figure 01650001
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 81 (30 mg, 0,053 mmol) in THF (1 ml) wurde Glycinmethylesterhydrochlorid (33 mg, 0,265 mmol) und Hunig's Base (0,3 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach weitgehender Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit MeOH (4 ml) versetzt und mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 20, Ende %B = 90, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 10,45–11,02 min. 1H-NMR: (CDCl3, zwei Isomere) δ 10,60 (b s, 1H), 8,20 & 8,15 (d, J = 2,8; 1H), 8,09 & 7,92 (app dd, J = 8,2; 4,3; 1H), 7,43 (b s, 5H), 7,12 & 7,06 (app t, J = 9,2; 1H), 7,84 & 6,25 (b s, 1H), 4,31 (überlappende Doubletts, J = 4,6; 2H), 3,98–3,49 (b m, 8H), 3,86 (s, überlappend mit b m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 535 HPLC Rt = 1,397.
  • Figure 01660001
  • Beispiel 141
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 140 (16 mg, 0,03 mmol) in MeOH (0,5 ml) wurde eine wässrige Lösung von NaOH (0,1 ml, 0,1 mmol, 1 N) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einstellen des pH auf etwa 2 mittels Chlorwasserstoffsäure (1 N) wurde die Reaktionsmischung mit MeOH (2 ml) versetzt und mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 20, Ende %B = 90, Gradientenzeit = 20 min, Durchflussgeschwindigkeit – 35 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 13,00–13,52 min. 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,18 (s, 1H), 7,95 (app dd, J = 8,1; 4,4; 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,08 (app t, J = 9,2; 1H), 4,23 (s, 2H), 3,98–3,45 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 521, HPLC Rt = 1,330.
  • Beispiel 142
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 140 (15 mg, 0,028mmol) in THF (1 ml) in einem wiederverwendbaren abgedichteten Rohr bei –78 °C wurde eine Stunde Ammoniak gesprudelt. Das Rohr wurde fest abgedichtet, die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach weitgehender Entfernung des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand mit MeOH (2 ml) versetzt und mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei das Produkt als ein TFA-Salz erhalten wurde. HPLC-Verfahren: Start %B = 25, Ende %B = 80, Gradientenzeit = 20 min, Durchflussgeschwindigkeit = 35 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 11,77–12,29 min. 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,19 (s, 1H), 7,97 (app dd, J = 8,0; 4,0; 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,10 (app t, J = 9,2; 1H), 4,15 (s, 2H), 3,98–3,44 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 520, HPLC Rt = 1,217.
  • Beispiel 143
  • Zu der Verbindung aus Beispiel 140 (20 mg, 0,037 mmol) wurde eine wässrige Lösung von Methylamin (0,5 ml, 40 Gew.-%) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach weitgehender Entfernung des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand mit MeOH (2 ml) versetzt und mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 20, Ende %B = 85, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 35 ml/min, Säule: YMC C18 S530 × 100 mm, Fraktionssammlung: 10,62–11,14 min. 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,19 (s, 1H), 7,96 (app dd, J = 8,0; 4,3, 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,10 (app t, J = 9,2; 1H), 4,13 (s, 2H), 3,86–3,45 (b m, 8H), 2,78 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 478, HPLC Rt = 1,983.
  • Beispiel 144
    Figure 01670001
  • Zu einer Mischung der Verbindung aus Beispiel 111 (100 mg, 0,224 mmol) in THF (2 ml) wurden Cs2CO3 (80 mg, 0,246 mol) und Methylbromacetat (25 μl, 0,23 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden zusätzliche Portionen von Cs2CO3 (200 mg, 0,614 mmol) und Ethylbromacetat (0,1 ml, 0,90 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 16 Stunden gerührt, es wurde MeOH (4 ml) zugegeben, anschließend wurde filtriert. Das Filtrat wurde mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 20, Final %B = 80, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: Xterra MS C-18 5 μm 30 × 100 mm, Fraktionsammlung: 8,71–9,16 min. Die Position der Methylacetatgruppe am Triazol-N1 wurde mittels H-C-HMBC und H-H-NOESY gestützt. 1H-NMR: (DMSO-d6) δ 12,12 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,15 (d, J = 3,3; 1H), 7,98 (app dd, J = 8,2; 4,3; 1H), 7,44 (b s, 5H), 7,16 (app t, J = 9,2; 1H), 5,36 (s, 2H), 3,80–3,30 (b m, 8H), 3,75 (s, überlappend mit b m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 519, HPLC Rt = 1,283.
  • Beispiel 145
    Figure 01670002
  • Die Verbindung aus Beispiel 145 wurde in der gleichen Weise wie dei Verbindung aus Beispiel 143 hergestellt. Die Aufreinigung wurde mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC ausgeführt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 10, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: Xterra MS C-18 5 μm 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 8,70–9,15 min. 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,52 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,95 (app, dd, J = 7,8; 4,4; 1H), 7,36 (b s, 5H), 7,01 (app, t, J = 8,9; 1H), 4,93 (s, 2H), 3,85–3,34 (b m, 8H), 2,77 (s, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 518, HPLC Rt = 1,207.
  • Figure 01680001
  • Beispiel 146
  • Zu der Lösung der Verbindung aus Beispiel 27 (roh, ca. 0,549 mmol) in MeOH (3ml) in einem wiederverwendbaren abgedichteten Rohr wurden Methylpropiolat (0,3 ml, 3,37 mmol) und Triethylamin (0,2 ml) gegeben. Das Rohr wurde fest abgedichtet, die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf 75 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Rohmaterial mittels präparativer TLC (4:1 EtOAc/Hexan, 2 × 500 μm × 20 cm × 20 cm Platten) gereinigt, wobei Intermediat III als ein cremefarbener Feststoff erhalten wurde, welcher ohne weitere Aufreinigung direkt in der nachfolgenden Reaktion verwendet wurde. Eine Mischung des Intermediats III (47 mg, 0,09 mmol) und Phenylether (210 mg, 1,23 mmol) wurde 10 min unter Aufrechterhaltung eines mäßigen Rückflusses erhitzt. Der resultierende schwarze Rückstand wurde mit MeOH (4 ml) versetzt und filtriert. Das Filtrat wurde mittels Phasenumkehr-HPLC gereinigt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 30, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 16 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 8,50–9,00 min. 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75 (app dd, J = 8,3; 3,9; 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,09 (app t, J = 9,6; 1H), 3,94 (s, überlappend mit b m, 3H), 3,97–3,46 (b, m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 504, HPLC Rt = 1,350.
  • Beispiel 147
  • Zu der Verbindung aus Beispiel 146 (15 mg, 0,030 mmol) wurde eine wässrige Lösung von Methylamin (0,5ml, 40 Gew.-%) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach weitgehender Entfernung des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand mit MeOH (2 ml) versetzt und mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 20, Ende %B = 85, Gradientenzeit = 10 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: YMCC18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 7,16–7,67 min. 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,22 (s, 1H), 7,75 (s, überlappend mit b m, 1H), 7,77 (b, m, 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,09 (app t, J = 9,3; 1H), 3,97–3,45 (b m, 8H), 2,99 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 503, HPLC Rt = 1,223.
  • Beispiel 148
    Figure 01690001
  • Die Verbindung aus Beispiel 148 wurde als ein untergeodnetes Produkt der folgenden Umsetzung zur Herstellung von Hydroxyamidin isoliert: In ein ofentrockenes Druckrohr wurde Intermediat 46 (130 mg, 0,313 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (65,3 mg, 0939 mmol), EtOH (5 ml) und Triethylamin (142,5 mg, 0,196 ml, 1,41 mmol) gegeben, die resultierende Mischung wurde 4 h bei 110 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde die Mischung mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt, wobei das Amid aus Beispiel 148 (10,5 mg, 8%) als ein Nebenprodukt isoliert wurde, welches mit 15% (basierend auf 1H-NMR) seines Oxim-Derivats kontaminiert war. 1N-NMR: (CD3OD) δ 8,13 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz; 1H), 7,47 (b s, 5H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,45–4,07 (m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 435, HPLC (YMC C18 S7 3 × 50 mm, Durchflussgeschwindigkeit 4 ml/min, Gradientenzeit 2 min) Rt = 1,057.
  • Beispiel 149
    Figure 01690002
  • Zu einer Mischung von 18-Krone-6 (12 mg, 0,045 mmol), KF (3,7 mg, 0,064 mmol) und dem Tetrazol aus Beispiel 32 (26 mg, 0,058 mmol) in 2-Methoxyethylether (0,5 ml) wurde Methyl-2-chlor-2,2-difluoracetat (6,1 μl, 0,058 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden auf 85 °C erhitzt, es wurden weitere Portionen von KF (7 mg, 0,12 mmol) und Methyl-2-chlor-2,2-difluoracetat (6 μl, 0,057 mmol) zugegeben und 8 weitere Stunden erhitzt.
  • Die Reaktionsmischung wurde dann mit MeOH (2 ml) versetzt, filtriert und mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 40, Ende %B = 75, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm, Fraktionssammlung: 8,03–8,75 min. 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,64 und 8,56 (s, 1H), 8,42–8,20 (b m, 3H), 8,00 und 7,95 (t, J = 7,5; 1H), 7,67 (m, 1H), 7,55 und 7,49 (t, J = 5,9; 1H), 7,20 (dd, J = 20,2; 10,2; 1H), 3,94–3,58 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 499, HPLC Rt = 1,327.
  • Beispiel 150
    Figure 01700001
  • Zu einer Lösung des Intermediats 50 (ca. 0,644 mmol) in THF (6 ml) wurde N,N-Diisopropylethylamin (0,5 ml) und Intermediat 48 (210 mg, 0,77mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentration unter Vakuum wurde der Rückstand mit MeOH (6 ml) versetzt und mittels präparativer Phasenumkehr-HPLC gereinigt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 20, Ende %B = 90, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 8,44–8,89 min. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,31 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,30 (b m, 2H), 8,11 (app d, J = 3,0; 1H), 8,09 (b m, 1H), 7,89 (b m, 1H), 7,77 (b m, 1H), 7,27 (b m, 1H), 3,77–3,40 (b m, überlappend mit breitem Wasserpeak, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 493, HPLC Rt = 1,340.
  • Beispiel 151
    Figure 01700002
  • Zu der Verbindung aus Beispiel 150 (50 mg, 0,102 mmol) in MeOH (3ml) wurde Palladium auf aktiviertem Kohlenstoff (36 mg, 10%) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphere 16 Stunden gerührt. Nach Durchlaufen eines kurzen Celite®545 Pads wurde das Filtrat mittels Phasenumkehr-HPLC gereinigt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 15, Ende %B = 85, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: XTerra MS C-18 5 μm 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 6,65–7,10 min. 1H-NMR: (CD3OD) δ 9,27 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,12 (b m, 1H), 7,35 (b m, 1H), 7,14–7,06 (b m, 4H), 3,87–3,51 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 463, HPLC Rt = 1,033
  • Beispiel 152
    Figure 01710001
  • Die Verbindung aus Beispiel 152 wurde in der gleichen Weise wie die Verbindung aus Beispiel 64 hergestellt, wobei THF als Lösungsmittel für die Kopplung des Säurechlorids des Intermediats 23 an überschüssiges 2-Methoxyethylamin in Abwesenheit von Pyridin verwendet wurde. Der nach Verdampfen der flüchtigen Bestandteile erhaltene rohe Rückstand wurde mittels präparativer TLC (5% MeOH/CH2Cl2, 50 m × 20 cm × 20 cm Platte) gereinigt. 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,17 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 8,1; 4,0; 1H), 7,46 (b m, 5H), 7,03 (app t, 1H), 4,00–3,45 (b m, 8H), 3,62–3,60 (m überlappend mit b m, 4H), 3,39 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 481, HPLC Rt = 1,253.
  • Beispiel 153
    Figure 01710002
  • Die Verbindung aus Beispiel 153 wurde in der gleichen Weise wie die Verbindung aus Beispiel 152 hergestellt. 1H-NMR: (CDCl3) δ 11,40 (b s, 1H), 8,13 (d, J = 3,0; 1H), 7,86 (b s, 1H), 7,59 (dd, J = 8,0; 3,5; 1H), 7,43 (b m, 5H), 6,99 (app t, 1H), 5,04 (b s, 1H), 4,00–3,25 (b überlappend m, 12H), 1,44 (s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 566, HPLC Rt = 1,340.
  • Beispiel 154
    Figure 01710003
  • Das Hydrochloridsalz aus Beispiel 154 wurde durch Behandlung der Verbindung aus Beispiel 153 mit einem Überschuss einer Lösung von HCl in Dioxan (4 M) hergestellt. 1H-NMR: (300 MHz, CD3OD) δ 8,21 (s, 1H), 7,84 (b dd, 1H), 7,48 (b m, 5H), 7,08 (b app t, 1H), 4,00–3,45 (b überlappend m, 12H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 466, HPLC Rt = 0,920.
  • Beispiel 155
    Figure 01720001
  • Die Verbindung aus Beispiel 155 wurde in der gleichen Weise wie die Verbindung aus Beispiel 83 hergestellt. Die Aufreinigung wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC ausgeführt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 20, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionsammlung: 8,04–8,49 min. 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,58 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,87 (b m, 1H), 7,43 (b m, 5H), 7,08 (app t, J = 9,2; 1H), 5,92 (s, 2H), 5,05–3,07 (b m, 7H), 1,39–1,15 (b m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 477, HPLC Rt = 1,356.
  • Die Verbindungen aus den Beispielen 156 bis 162 wurden analog zu der Verbindung aus Beispiel 82 hergestellt.
  • Beispiel 156
    Figure 01720002
  • Die Aufreinigung wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC ausgeführt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 20, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 ml/min, Säule: YMCC18 S5 20 × 100 mm, Fraktionssammlung: 10,52–11,24 min. 1H-NMR: (CDCl3) ö 10,72 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (app dd, J = 8,2; 4,3; 1H), 7,43 (b s, 5H), 7,07 (app t, J = 9,3; 1H), 3,85–3,40 (b m, 8H), 3,26 (s, 6H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 491, HPLC Rt = 1,503.
  • Beispiel 157
    Figure 01730001
  • Die Aufreinigung wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC ausgeführt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 10, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm, Fraktionssammlung: 9,47–9,82 min. 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,66 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,7; 1H), 7,97 (app dd, J = 8,2; 4,2; 1H), 7,43 (b s, 5H), 7,09 (app t, J = 9,3; 1H), 5,59 (b s, 1H), 3,85–3,50 (b m, 8H), 3,20 (d, J = 5,0; 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 477, HPLC Rt = 1,360.
  • Beispiel 158
    Figure 01730002
  • Die Aufreinigung wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie bei der Verbindung aus Beispiel 157 ausgeführt. 1H-NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 10,70 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,01 (app dd, J = 8,3; 4,6; 1H), 7,45 (b s, 5H), 7,09 (app t J = 9,4; 1H), 5,24 (d, J = 7,4; 1H), 4,09 (app, dd, J = 13,3; 6,7; 1H), 3,81–3,51 (b m, 8H), 1,39 (d, J = 6,5; 6H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 505, HPLC Rt = 1,587.
  • Beispiel 159
    Figure 01730003
  • Die Aufreinigung wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC ausgeführt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 20, Ende %B = 90, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 8,71–9,17 min. 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,81 (d, J = 11,5; 1H), 8,10 (d, J = 6,2; 1H), 7,77 (b m, 1H), 7,42 (b s, 5H), 6,95 (app t, J = 8,3; 1H), 5,00–2,47 (breit überlappend m, 20H), 1,40–1,22 (b m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 590, HPLC Rt = 1,226.
  • Beispiel 160
    Figure 01740001
  • Die Aufreinigung wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie bei der Verbindung aus Beispiel 159 ausgeführt. 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,69 (s, 1H), 8,12 (app dd, J = 4,7; 3,3; 1H), 7,98 (app dd, J = 7,5; 4,5; 1H), 7,43 (b s, 5H), 7,07 (app t, J = 10,5; 1H), 5,12 (d, J = 9,0; 1H), 3,88 (m, überlappend mit b m, 1H), 5,00–2,96 (b m, 7H), 1,69 (m, 2H), 1,36 (überlappend b m, 6H), 1,00 (m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 533, HPLC Rt = 1,689.
  • Beispiel 161
    Figure 01740002
  • Die Aufreinigung wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie bei der Verbindung aus Beispiel 159 ausgeführt. 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,69 (s, 1H), 8,12 (app dd, J = 5,2; 3,3; 1H), 7,96 (app dd, J = 8,0; 4,0; 1H), 7,42 (b s, 5H), 7,05 (app t, J = 8,5; 1H), 5,55 (dd, J = 7,3; 3,8; 1H), 4,35 (app, dd, überlappend mit b m, J = 16,2; 7,8; 1H), 5,10–2,88 (b m, 7H), 2,34 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,39–1,20 (b m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 531, HPLC Rt = 1,676.
  • Beispiel 162
    Figure 01750001
  • Die Aufreinigung wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie bei der Verbindung aus Beispiel 159 ausgeführt. 1H-NMR: (CODCl3) δ 10,71 (s, 1H), 8,12 (b m, 1H), 7,97 (app dd, J = 7,8; 4,3; 1H), 7,42 (b s, 5H), 7,07 (app t, J = 8,5; 1H), 5,31 (d, J = 6,5; 1H), 4,81–2,88 (breit überlappend m, 8H), 2,18–1,26 (breit überlappend m, 11H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 545, HPLC Rt = 1,729.
  • Die Verbindungen aus den Beispielen 163 bis 165 wurden analog zu der Verbindung aus Beispiel 76 hergestellt.
  • Beispiel 163
    Figure 01750002
  • Die Aufreinigung wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC ausgeführt unter Anwendung des Verfahrens: Start B = 0, Ende %B = 75, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm, Fraktionssammlung: 8,79–9,18 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,31 (s, 1H), 7,70 (app dd, J = 8,2; 4,1; 1H), 7,47 (b s, 5H), 7,20 (app t, J = 9,4; 1H), 4,17 (s, 4H), 3,79–3,34 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 448, HPLC Rt = 0,983.
  • Beispiel 164
    Figure 01750003
  • Die Aufreinigung wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC ausgeführt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 20, Ende %B = 75, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm, Fraktionssammlung: 8,79–9,42 min. 1H-NMR: (CD3OD) δ 9,29 (b s, 1H), 8,57 (d, J = 6,5; 1H), 8,34 (s, 1H), 8,16 (b m, 2H), 7,47 (b s, 5H), 7,27 (app t, J = 9,3; 1H), 3,98–3,44 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 497, HPLC Rt = 1,200.
  • Beispiel 165
    Figure 01760001
  • Die Aufreinigung wurde mittels präparativer HPLC ausgeführt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 20, Ende %B = 80, Gradientenzeit = 14 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm, Fraktionssammlung: 11,89–12,34 min. 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,51 (d, J = 4,9; 1H), 8,34 (b s, 2H), 8,08 (b m, 1H), 7,55 (app, dd, J = 13,5; 8,3; 1H), 7,47 (b s, 5H), 7,22 (app, t, J = 8,5; 1H), 3,81–3,44 (b m, 8H) ; LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 497, HPLC Rt = 1,227.
  • Beispiel 166
    Figure 01760002
  • Die Verbindung aus Beispiel 166 wurde als ein Nebenprodukt bei der Herstellung der Verbindung aus Beispiel 165 isoliert. Die Aufreinigung wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC ausgeführt unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 20, Ende %B = 80, Gradientenzeit = 14 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm, Fraktionssammlung: 7,88–8,16 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,20 (s, 1H), 7,89 (b m, 1H), 7,73 (b m, 2H), 7,47 (b s, 5H), 7,15 (b m, 1H), 6,95 (b m, 1H), 3,89–3,44 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 514, HPLC Rt = 0,913.
  • Verfahren zur Herstellung der Verbindungen aus den Beispielen 167 bis 193 können den oben beschriebenen analogen Beispielen entnommen werden.
  • Beispiel 167
    Figure 01770001
    • Trennverfahren: Start %B = 10, Ende %B = 75, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 50 mm, Fraktionsammlung: 6,93–8,06 min. 1H-NMR: (DMSO-d6) δ 12,52 (s, 1H), 8,41 (app d, J = 3,3; 1H), 7,99 (app dd, J = 8,3; 4,2; 1H), 7,86 (app s, 1H), 7,33 (app dd, J = 10,3; 8,4; 1H), 7,04 (app d, J = 3,2; 1H), 6,64 (app s, 1H), 3,81–3,47 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 438, (2M+H)+ = 875, HPLC Rt = 1,123.
  • Beispiel 168
    • Trennverfahren: Start %B = 20, Ende %B = 85, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 50 mm, Fraktionsammlung: 7,01–7,62 min. 1H-NMR: (DMSO) δ 12,53 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,98 (app dd, J = 8,1; 3,9; 1H), 7,32 (app dd, J = 10,3; 8,4; 1H), 7,13 (d, J = 3,4; 1H), 6,70 (d, J = 3,4; 1H), 3,73–3,47 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 472, HPLC Rt = 1,267.
  • Beispiel 69
    • Trennverfahren: Start %B = 0, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 10 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 ml/min, Säule YMC C18 S5 20 × 50 mm, Fraktionsammlung: 6,90–7,15 min. 1H-NMR: (DMSO) δ 12,53 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,98 (app dd, J = 8,0; 4,0; 1H), 7,32 (app dd, J = 10,2; 8,2; 1H), 7,08 (d, J = 3,5; 1H), 6,78 (d, J = 3,5; 1H), 3,79–3,42 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 517, HPLC Rt = 1,293.
  • Beispiel 170
    • Trennverfahren: Start %B = 20, Ende %B = 75, Gradientenzeit = 14 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 50 mm, Fraktionsammlung: 6,85–8,07 min. 1H-NMR: (DMSO) δ 12,53 (s, 1H), 8,20 (app d, J = 3,2; 1H), 7,98 (app dd, J = 8,4; 4,2; 1H), 7,79 (app dd, J = 5,0; 0,90; 1H), 7,46 (d, J = 3,2; 1H), 7,32 (app dd, J = 10,3; 8,4; 1H), 7,14 (app t, J = 4,2; 1H), 3,80–3,66 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 454, HPLC Rt = 1,170.
  • Beispiel 171
    Figure 01780001
    • Trennverfahren: Start %B = 30, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 35 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionsammlung: 8,30–8,82 min. 1H-NMR: (CDCl3) δ 11,03 (s, 1H), 8,24 (app d, J = 3,1; 1H), 8,09 (app dd, J = 8,4; 4,4; 1H), 7,53 (app s, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,53 (app dd, J = 3,3; 1,6; 1H), 4,49 (s, 3H), 4,00–3,87 (b m, 6H), 3,68 (m, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 452, HPLC Rt = 1,240.
  • Beispiel 172
    • Trennverfahren: Start %B = 20, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionsammlung: 7,17–7,34 min. 1H-NMR: (TFA-Solvat, CDCl3) δ 11,01 (s, 1H), 8,24 (appd, J = 3,1; 1H), 8,09 (app dd, J = 8,3; 4,4; 1H), 7,13 (app dd, J = 10,4; 8,3; 1H), 7,08 (d, J = 3,6; 1H), 6,31 (d, J = 3,6; 1H), 4,49 (s, 3H), 3,95–3,86 (b m, 6H), 3,66 (m, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 486, HPLC Rt = 1,383.
  • Beispiel 173
    • Trennverfahren: Start %B = 20, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 35 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionsammlung: 9,76–10,24 min. 1H-NMR: (CDCl3) δ 11,01 (s, 1H), 8,23 (app d, J = 3,1; 1H), 8,10 (app dd, J = 8,4; 4,4; 1H), 7,13 (app dd, J = 10,4; 8,3; 1H), 7,05 (d, J = 3,5; 1H), 6,45 (d, J = 3,5; 1H), 4,49 (s, 3H), 3,88–3,86 (b m, 6H), 3,66 (m, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 531, HPLC Rt = 1,397.
  • Beispiel 174
    • Trennverfahren: Start %B = 30, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 35 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionsammlung: 7,92–8,45 min. 1H-NMR: (CDCl3) δ 11,02 (s, 1H), 8,23 (app d, J = 3,1; 1 H), 8,10 (app dd, J = 8,4; 4,4; 1H), 7,50 (app dd, J = 5,0; 1,0; 1H), 7,34 (app dd, J = 3,6; 0,95, 1H), 7,12 (app dd, J = 10,4; 8,4; 1H), 7,08 (app dd, J = 5,0; 3,7; 1H), 4,49 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,64 (m, 2H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 468, HPLC Rt = 1,287.
  • Beispiel 175
    Figure 01790001
    • Trennverfahren: Start %B = 30, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 8 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 50 mm, Fraktionsammlung: 4,71–5,41 min. 1H-NMR: (CD3OD) δ 8,25 und 8,21 (s, 1H), 8,13 (b s, 1H), 7, 46 (b m, 5H), 7,15 (b s, 1H), 4,49 (2, 3H), 3,0–4,80 (sehr b m, 7H), 1,5–1,45 (b m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 476, HPLC Rt = 1,353.
  • Beispiel 176
    Figure 01790002
  • Die Aufreinigung wurde ausgeführt mittels präparativer HPLC unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 30, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 14 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm, Fraktionssammlung: 6,73–8,20 min. 1H-NMR (Mischung von Konformeren, CD3OD) δ 8,26 und 8,17 (s, 1H), 7,66 (b m, 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,16 (b m, 1H), 4,73–2,99 (b m, 7H), 1,46–1,24 (b m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 478, HPLC Rt = 1,237.
  • Beispiel 177
    Figure 01800001
  • Die Aufreinigung wurde ausgeführt mittels präparativer HPLC unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 10, Ende %B = 80, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm, Fraktionssammlung: 7,17–7,90 min. 1H-NMR (Mischung von Konformeren, CD3OD) δ 8,19 und 8,15 (s, 1H), 7,80 (b m, 1H), 7,48 (b s, 5H), 7,07 (app t, J = 8,1; 1H), 3,84 (t, überlappend mit b m, J = 5,6; 2H), 3,45 (t, überlappend mit b m, J = 5,6; 2H), 4,84–3,09 (b überlappend m, 15H), 1,37–1,25 (b m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 550, HPLC Rt = 1,040.
  • Beispiel 178
    Figure 01800002
  • Die Aufreinigung wurde ausgeführt mittels präparativer HPLC unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 20, Ende %B = 90, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm, Fraktionssammlung: 11,55–12,27 min, 1H-NMR (Mischung von Konformeren, CD3OD) δ 8,22 und 8,18 (s, 1H), 8,07 (b m, 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,15 (b m, 1H), 4,82–3,10 (b m, 7H), 2,72 (s, 3H), 1,39–1,25 (b m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 476, HPLC Rt = 1,403.
  • Beispiel 179
    Figure 01810001
  • Die Aufreinigung wurde ausgeführt mittels präparativer HPLC unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 30, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 14 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm, Fraktionssammlung: 11,05–11,77 min. 1H-NMR (Mischung von Konformeren, CD3OD) δ 8,21 und 8,17 (s, 1H), 8,04 (b m, 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,13 (b m, 1H), 4,80–3,11 (b m, 7H), 2,40 (m, 1H), 1,38–1,25 (überlappend b m, 7H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 502, HPLC Rt = 1,520.
  • Beispiel 180
    Figure 01810002
  • Die Aufreinigung wurde ausgeführt mittels präparativer HPLC unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 30, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 14 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm, Fraktionssammlung: 12,05–12,77 min. 1H-NMR (CDCl3) δ 10,36 (s, 1H), 8, 22 (d, J = 4,2; 1H), 8,17 (app, dd, J = 7,8; 4,1; 1H), 7,43 (b s, 5H), 7,17 (app t, J = 9,3; 1H), 4,90–3,00 (b m, 7H), 1,40–1,29 (b m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 530, HPLC Rt = 1,613.
  • Beispiel 181
    Figure 01820001
  • Die Aufreinigung wurde ausgeführt mittels präparativer HPLC unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 30, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm, Fraktionssammlung: 6,32–6,93 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 9,41 (s, 1H), 8,23 und 8,20 (s, 1H), 8,15 (b m, 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,18 (b m, 1H), 4,79–3,07 (b m, 7H), 1,39–1,18 (b m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 462, HPLC Rt = 1,350.
  • Beispiel 182
    Figure 01820002
  • Die Aufreinigung wurde ausgeführt mittels präparativer HPLC unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 20, Ende %B = 80, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 13,60–14,04 min. 1H-NMR (CDCl3) δ 10,56 (s, 1H), 8,21 (überlappend m, 2H), 7,26 (b m, 5H), 7,15 (app t, J = 9,3; 1H), 4,16 (s, überlappend mit b m, 3H), 5,10–3,00 (b m, 7H), 1,50–1,20 (b m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 520, HPLC Rt = 1,500.
  • Beispiel 183
    Figure 01820003
  • Die Aufreinigung wurde ausgeführt mittels präparativer HPLC unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 0, Ende %B = 75, Gradientenzeit = 10 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 4,34–5,06 min. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,97 (d, J = 15,0; 1H), 10,47 (b, s, 2H), 9,17 (b s, 1H), 8, 64 und 8,54 (d, J = 4,5; 1H), 8,39 (t, J = 3,3; 1H), 7,96 (m, 1H), 7,65–7,46 (b m, 3H), 7,22 (b m, 1H), 3,83 (app d, J = 5,5; 1H), 3,75 (app d, J = 5,3; 1H), 3,66 (app d, J = 3,4; 2H), 3,61 (app t, J = 2,6; 1H), 3,48 (app t, J = 4,8; 1H), 3,44 (app t, J = 2,8; 1H), 3,90 (app d, J = 5,2; 1H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 439, HPLC Rt = 0,740.
  • Beispiel 184
    Figure 01830001
  • Die Aufreinigung wurde ausgeführt mittels präparativer HPLC unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 0, Ende %B = 75, Gradientenzeit = 10 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min. Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 6,43–7,15 min. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,39 (d, J = 12,0; 1H), 8,63 und 8,54 (d, J = 4,5; 1H), 8,24 (b s, 1H), 8,08 (d, J = 2,9; 1H), 7,99–7,87 (b m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,52 und 7,46 (app dd, J = 7,0; 5,2; 1H), 7,10 (b m, 1H), 3,79 (app t, J = 2,8; 1H), 3,74 (app d, J = 5,5; 1H), 3,65 (app d, J = 2,7; 2H), 3,57 (app d, J = 5,4; 1H), 3,48 (app d, J = 4,9; 1H), 3,42 (app d, J = 5,7; 1H), 3,39 (app d, J = 5,4; 1H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 424, HPLC Rt = 0,903.
  • Beispiel 185A
    Figure 01830002
  • Die Aufreinigung wurde ausgeführt mittels präparativer HPLC unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 10, Ende %B = 80, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm, Fraktionssammlung: 5,82–7,28min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,26 und 8,21 (s, 1H), 7,56 (b m, 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,15 (b m, 1H), 4,83–3,11 (b m, 7H), 1,37–1,16 (b m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 452, HPLC Rt = 0,937.
  • Beispiel 185B
    Figure 01840001
  • Die Aufreinigung wurde ausgeführt mittels präparativer HPLC unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 0, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 5,80–5,06 min. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,71 (b s, 1H), 11,10 (b, s, 1H), 8,64 und 8,54 (app dd, J = 9,6; 4,7; 1H), 8,36–8,26 (b m, 1H), 7,99–7,95 (b m, 1H), 7,67–7,46 (b m, 3H), 7,23–7,17 (b m, 1H), 6,10 (b s, 2H), 4,81–2,91 (b m, 7H), 1,29–1,11 (b m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 453, HPLC Rt = 0,793.
  • Beispiel 186A
    Figure 01840002
  • Die Aufreinigung wurde ausgeführt mittels präparativer HPLC unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 10, Ende %B = 80, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 25 ml/min, Säule: YMC C18 S5 20 × 100 mm, Fraktionssammlung: 8,10–8,83 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,18 und 8,14 (s, 1H), 7,83 (b m, 1H), 7,46 (b s, 5H), 7,04 (b m, 1H), 4,83–3,11 (b m, 7H), 1,38–1,25 (b m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 437, HPLC Rt = 1,113.
  • Beispiel 186B
    Figure 01840003
  • Die Aufreinigung wurde ausgeführt mittels präparativer HPLC unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 0, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 7,94–8,39 min. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,37 (b m, 1H), 8,64 und 8,54 (app dd, J = 10,6; 4,7; 1H), 8,23 (app d, J = 6,4; 1H), 8,08–7,88 (b m, 3H), 7,66–7,46 (b m, 3H), 7,15–7,08 (b m, 1H), 4,98–2,89 (b m, 7H), 1,27–1,10 (b m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 438, HPLC Rt = 0,960.
  • Beispiel 187
    Figure 01850001
  • Die Aufreinigung wurde ausgeführt mittels präparativer HPLC unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 30, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 16 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 14,81–15,37 min. 1H-NMR (CDCl3) δ 10,43 (d, J = 8,0; 1H), 8,71–8,58 (b m, 1H), 8,21–8,16 (b m, 2H), 7,95–7,86 (b m, 1H), 7,73 (b s, 1H), 7,49–7,43 (b m, 1H), 7,18–7,12 (b m, 1H), 5,05–3,08 (b m, 7H), 1,45 und 1,29 (b m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 580, HPLC Rt = 1,773.
  • Beispiel 188
    Figure 01850002
  • Die Aufreinigung wurde ausgeführt mittels präparativer HPLC unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 10, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 12 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 12,77–13,37 min. 1H-NMR (CDCl3) δ 10,47 (b s, 1H), 8,77 und 8,69 (b s, 1H), 8,25 (app d, J = 2,8; 1H), 8,18 (b s, 1H), 8,04 (b m, 1H), 7,74 (b s, 1H), 7,62–7,57 (b m, 1H), 7,15 (app dd, J = 17,9; 8,6; 1H), 3,98–3,59 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 566, HPLC Rt = 1,750.
  • Beispiel 189
    Figure 01860001
  • Die Aufreinigung wurde mittels präparativer HPLC unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie dem bei der Verbindung aus Beispiel 190 ausgeführt. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (d, J = 12,0; 1H), 8,64 und 8, 54 (app d, J = 5,0; 1H), 8, 13 (b s, 3H), 7,98–7,85 (b m, 2H), 7,62 (app dd, J = 14,0; 8,0; 1H), 7,52 und 7,46 (b m, 1H), 7,19 (b m, 1H), 3,80 (app d, J = 6,0; 1H), 3,75 (app d, J = 6,0; 1H), 3,65 (app d, J = 3,0; 2H), 3,58 (app d, J = 5,5; 1H), 3,49 (app d, J = 5,0; 1H), 3,42 (app d, J = 7,5; 2H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 464, HPLC Rt = 1,123.
  • Beispiel 190
    Figure 01860002
  • Die Aufreinigung wurde ausgeführt mittels präparativer HPLC unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 20, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 30 ml/min, Säule: YMCC18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 8,96–8,98 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,65–8,52 (b m; 1H), 8,24 (m, 1H), 7,99–7,91 (b m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,56–7,47 (b m, 1H), 7,10 (b m, 1H), 4,69–3,06 (b m, 7H), 1,40 und 1,26 (b m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 478, HPLC Rt = 1,173.
  • Beispiel 191
    Figure 01860003
  • Die Aufreinigung wurde ausgeführt mittels präparativer HPLC unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 10, Ende %B = 90, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: YMCC18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 9,79–10,25 min. 1H-NMR (CDCl3) δ 10,66 (b s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,70 und 8,53 (b s, 1H), 8,22 (app d, J = 3,1; 1H), 8,15 (b m, 1H), 7,94 (b m, 1H), 7,73 (b s, 1H), 7,48 (b m, 1H), 7,13 (app dd, J = 18,8; 9,9; 1H), 3,98–3,50 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 449, HPLCR, = 1,220.
  • Beispiel 192
    Figure 01870001
  • Die Aufreinigung wurde ausgeführt mittels präparativer HPLC unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 10, Ende %B = 90, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 10,26–10,71 min. 1H-NMR (CD3OD) δ 9,40 (d, J = 3,5; 1H), 8,67–8,56 (b, m, 1H), 8,25–8,53 (b m, 1H), 8,25–8,18 (b m, 1H), 8,12 (b m, 1H), 8,03 (b m, 1H), 7,72 (b m, 1H), 7,60 (b m, 1H), 4,87–3,15 (b m, 7H), 1,42 und 1,27 (b m, 3H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 463, HPLC Rt = 1,263.
  • Beispiel 193
    Figure 01870002
  • Die Aufreinigung wurde ausgeführt mittels präparativer HPLC unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 30, Ende %B = 100, Gradientenzeit = 18 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40ml/min, Säule: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 15,58–16,18 min. 1H-NMR (CDCl3) δ 10,92 (s, 1H), 8,29 (d, J = 3,0; 1H), 7,99 (app dd, J = 8,0; 4,0; 1H), 7,44 (b s, 5H), 7,18 (app t, J = 9,0; 1H), 3,98–3,52 (b m, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 565, HPLC Rt = 1,750.
  • Beispiel 194
    Figure 01880001
  • Die Aufreinigung wurde ausgeführt mittels präparativer HPLC unter Anwendung des Verfahrens: Start %B = 20, Ende %B = 80, Gradientenzeit = 15 min, Durchflussgeschwindigkeit = 40 ml/min, Kolonne: YMC C18 S5 30 × 100 mm, Fraktionssammlung: 11,57–11,87 min. 1H-NMR (CDCl3) δ 11,17 (s, 1H), 8, 03 (s, 1H), 7,67 (app dd, J = 7,6; 3,9; 1H), 7,44 (b s, 5H), 6,88 (app t, J = 9,3; 1H), 4,77 (s, 2H), 3,87–3,45 (b m, überlappend mit breitem Wasserpeak, 8H); LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ = 495, HPLC Rt = 1,380.
  • Beispiele 195–214
  • Die Verbindungen aus den Beispielen 195 bis 214 wurden entsprechend dem in Schema 25D beschriebenen Verfahren hergestellt und werden durch die nachstehende allgemeine Formel repräsentiert.
  • Figure 01880002
  • Figure 01890001
  • Figure 01900001
  • Beispiel 215 Spezielle Verfahren:
    Figure 01910001
    • Herstellung von 1-(Benzoyl)-3-(R)-methyl-4-[(7-hydroxycarbonyl-indolin-3-yl)-2-oxoacetyl]piperazin: 1-(Benzoyl)-3-(R)-methyl-4-[(7-(methoxycarbonyl)indol-3-yl)-2-oxoacetyl]piperazin (50 mg) wurde in einer Lösung von Triethylsilan (Et3SiH, 0,5 mL) in TFA (5 mL) gelöst. Die Reaktion wurde 10 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde unter Verwendung eines automatisierten präparativen HPLC-Systems von Shimadzu gereinigt, wobei 1-Benzoyl-3-(R)-methyl-4-[(7-carboxyindolin-3-yl)-2-oxoacetyl]piperazin (5,5 mg) erhalten wurde.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen P-216 bis P-280 in Tabelle P-1 der folgenden allgemeinen Formel, welche mittels der hierin beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.
  • Figure 01910002
  • Tabelle P-1
    Figure 01910003
  • Figure 01920001
  • Figure 01930001
  • Figure 01940001
  • Figure 01950001
  • Figure 01960001
  • Figure 01970001
  • Figure 01980001
  • Experimentelle Verfahren
  • Biologie
  • In Tabelle I und nachfolgend kommen die folgenden Definitionen zur Anwendung.
    • • "μM" bedeutet mikromolar;
    • • "ml" bedeutet Milliliter;
    • • "μl" bedeutet Mikroliter;
    • • "mg" bedeutet Milligramm;
  • Die Materialien und experimentellen Verfahren, die zur Erzielung der in Tabelle I dargestellten Ergebnisse verwendet wurden, werden unten beschrieben.
  • Zellen:
    • * Virus-Produktion – Humane embryonale Nieren-Zell-Linie, 293, fortgepflanzt in "Dulbecco's Modified Eagle Medium" (Life Technologies, Gaithersburg, MD), enthaltend 10% fötales Rinderserum (FBS, Sigma, St. Louis, MO).
    • * Virus-Infektion – Humane Epithel-Zell-Linie, HeLa, exprimierend die HIV-1-Rezeptoren CD4 und CCR5, wurde fortgepflanzt in "Dulbecco's Modified Eagle Medium" (Life Technologies, Gaithersburg, MD), enthaltend 10% fötales Rinderserum (FBS, Sigma, St. Louis, MO) und versetzt mit 0,2 mg/ml Geneticin (Life Technologies, Gaithersburg, MD) und 0,4 mg/ml Zeocin (Invitrogen, Carlsbad, CA).
    • Virus-Infektiöses Einzelzyklus-Reporter Virus ("Single-round infectious reporter Virus") wurde von co-transfektierenden humanen embryonalen Nieren-293-Zellen mit einem HIV-1-Envelope-DNA-Expressionsvektor und einer proviralen cDNA, die eine Envelope-Deletionsmutation und das anstelle von HIV-1-nef-Sequenzen insertierte Luciferase-Reportergen enthält (Chen et al., Ref. 30b), produziert. Transfektionen wurden unter Verwendung von lipofectAMINE PLUS-Reagens, wie vom Hersteller beschrieben, ausgeführt (Life Technologies, Gaithersburg, MD).
  • Experiment
    • 1. Die Verbindung wurde zu in 96-Well-Platten ausplattierten HeLa-CD4-CCR5-Zellen mit einer Zelldichte von 5 × 104 Zellen pro Well in 100 μl "Dulbecco's Modified Eagle Medium", enthaltend 10 % fötales Rinderserum, bei einer Konzentration von < 20 μM gegeben.
    • 2. 100 μl "Infektiöses Einzelzyklus-Reporter Virus" in "Dulbecco's Modified Eagle Medium" wurden dann zu den ausplattierten Zellen sowie Verbindung bei einer ungefähren Infektionsmultiplizität (MOI) von 0,01 gegeben, was zu einem Endvolumen von 200 μl pro Well und einer Endkonzentration der Verbindung von < 10 μM führte.
    • 3. Proben wurden 72 Stunden nach Infektion geerntet.
    • 4. Virale Infektion wurde durch Messung der Luciferase-Expression aus viraler DNA in den infizierten Zellen unter Verwendung eines Luciferase-Reportergen-Assay-Kits (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) kontrolliert. Überstände infizierter Zellen wurden entfernt und 50 μl "Dulbecco's Modified Eagle Medium" (ohne Phenolrot) und 50 μl Luciferase-Assay-Reagens, rekonstitutiert wie vom Hersteller beschrieben (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN), wurde pro Well zugegeben. Die Luciferase-Aktivität wurde dann durch Messung der Lumineszenz unter Verwendung eines "Wallac microbeta"-Szintillationszählers quantifiziert.
    • 5. Die prozentuale Inhibierung wurde für jede Verbindung berechnet, indem der Grad der Luciferase-Expression in infizierten Zellen in Gegenwart jeder Verbindung als prozentualer Anteil desjenigen Expressionsgrads quantifiziert wurde, der bei in Abwesenheit der Verbindung infizierten Zellen beobachtet wurde, und ein solchermaßen bestimmter Wert von 100 subtrahiert wurde.
    • 6. Ein EC50 stellt ein Verfahren bereit, um die antivirale Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu vergleichen. Die wirksame Konzentration für eine 50%ige Inhibierung (EC50) wurde mit der Microsoft-Excel-XLfit-Kurvenanpassung-Software berechnet. Für jede Verbindung wurden aus der prozentualen Inhibierung, berechnet bei 10 verschiedenen Konzentrationen unter Verwendung eines logistischen Vier-Paramenter-Modells ("four parameter logistic model") (Modell 205), Kurven erzeugt. Die EC50-Daten der Verbindungen sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 1 stellt den Schlüssel für die Daten in Tabelle 2 dar.
  • Ergebnisse Tabelle 1. Biologischer Datenschlüssel für EC50-Werte
    Figure 02000001
    • *Einige dieser Verbindungen wurden gegebenfalls bei einer Konzentration, die geringer als ihr EC50-Wert war, getestet, zeigten jedoch eine gewisse Befähigung, eine Inhibierung zu verursachen, und sollten daher bei einer höheren Konzentration geprüft werden, um den exakten EC50-Wert zu bestimmen.
  • In Tabelle 2 indizieren X1, X2, X4, etc. den Verknüpfungspunkt.
  • Tabelle 2
    Figure 02010001
  • Figure 02020001
  • Figure 02030001
  • Figure 02040001
  • Figure 02050001
  • Figure 02060001
  • Figure 02070001
  • Figure 02080001
  • Figure 02090001
  • Figure 02100001
  • Figure 02110001
  • Figure 02120001
  • Figure 02130001
  • Figure 02140001
  • Figure 02150001
  • Figure 02160001
  • Figure 02170001
  • Figure 02180001
  • Figure 02190001
  • Figure 02200001
  • Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Tabelle 3 unten in dem oben beschriebenen Assay alle sehr wirksam sind, wobei der Prozentsatz der Inhibierung als ein Kriterium gilt. In Tabelle 3 indizieren X2, X4, etc. den Verknüpfungspunkt. Der ganz überwiegende Teil der Verbindungen wies mehr als 98% Inhibierung bei einer Konzentration von 10 μM auf. Die Daten bei 10 μM wurden auf die folgende Weise berechnet:
  • Verfahren zur Extrapolation des Prozentsatzes der Inhibierung bei 10 μM
  • Die Daten in Tabelle 3 wurden unter Verwendung der allgemeinen Verfahren oben und nach den folgenden Verfahren gewonnen. Daten werden nicht für alle Verbindungen angegeben, da Daten für alle Verbindungen gemäß dem alternativen Verfahren in Tabelle 2 dargestellt sind. Die prozentuale Inhibierung für jede Verbindung wurde berechnet, indem der Grad der Luciferase-Expression in infizierten Zellen in Gegenwart der Verbindung als ein Prozentsatz des Grads quantifiziert wurde, der für Zellen beobachtet wurde, die in Abwesenheit der Verbindung beobachtet wurde, und ein solchermaßen bestimmter Wert von 100 subtrahiert wurde. Für Verbindungen, die bei Konzentrationen von weniger als 10 μM getestet wurden, wurde die prozentuale Inhibierung bei 10 μM durch Extrapolation unter Verwendung der XLfit-Kurvenanpassung der Microsoft-Excel-Tabellenkalkulations-Software bestimmt. Kurven wurden aus 10 Datenpunkten erhalten (% Inhibierung, bestimmt bei 10 Konzentrationen der Verbindung), indem ein logistisches Vier-Parameter-Modell (XLfit-Model 205: y = A + ((B – A)/(1 + ((C/x)D))), worin A = Minimum y, B = Maximum y, C = logEC50, D = Steigung(sfaktor); x und y sind als Datenwerte bekannt. Extrapolationen wurden mit den ungesperrten A- und B-Parametern durchgeführt.
  • Somit handelt es sich, basierend auf diesem Assay, bei allen erfindungsgemäßen Verbindungen um wirksame antivirale Inhibitoren.
  • Tabelle 3
    Figure 02210001
  • Figure 02220001
  • Figure 02230001
  • Figure 02240001
  • Figure 02250001
  • Figure 02260001
  • Figure 02270001
  • Figure 02280001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral (einschließlich subkutaner Injektionen, intravenöser, intramuskulärer, intrasternaler Injektions- oder Infusionsverfahren), durch Inhalationsspray oder rektal in Einnahme-Einheit-Formulierungen, die herkömmliche nicht-toxische pharmazeutisch akzeptable Träger, Adjuvantien und Vehikel enthalten, verabreicht werden.
  • Erfindungsgemäß wird somit des Weiteren eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung viraler Infektionen wie HIV-Infektion und AIDS bereitgestellt. Die pharmazeutische Zusammensetzung umfasst einen pharmazeutischen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in Form oral verabreichbarer Suspensionen oder Tabletten; Nasensprays, steriler injizierbarer Zubereitungen, zum Beispiel als sterile injizierbare wässrige oder oleagene Suspensionen oder Suppositorien, vorliegen.
  • Im Fall der oralen Verabreichung als Suspension werden diese Zusammensetzungen entsprechend den im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannten Verfahren hergestellt und können mikrokristalline Zellulose zur Verleihung von Volumen, Alginsäure oder Natriumalginat als Suspendiermittel, Methylzellulose als Viskositätsverstärker, und im Fachgebiet bekannte Süßungsmittel/Geschmacksstoffe enthalten. Als Tabletten zur sofortigen Freisetzung können diese Zusammensetzungen mikrokristalline Zellulose, Dicalciumphosphat, Stärke, Magnesiumstearat und Lactose und/oder weitere im Fachgebiet bekannte Exzipienten, Bindemittel, Streckmittel, Sprengmittel, Verdünnungsmittel und Schmiermittel enthalten.
  • Die injizierbaren Lösungen oder Suspensionen können in bekannter Weise unter Verwendung geeigneter nicht-toxischer, parenteral akzeptabler Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel wie Mannitol, 1,3-Butandiol, Wasser, Ringer's Lösung oder isotonische Natriumchloridlösung, oder geeigneter Dispergier- oder Netz- und Suspendiermittel, wie sterile, geschmacksneutrale, fette Öle, einschließlich synthetischer Mono-und Diglyceride und Fettsäuren einschließlich Ölsäure, formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Menschen oral in einem Dosisbereich von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht in verteilten Dosen verabreicht werden. Ein bevorzugter Dosisbereich ist 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht oral in verteilten Dosen. Ein weiterer bevorzugter Dosisbereich ist 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht oral in verteilten Dosen. Es versteht sich jedoch, dass der spezielle Dosierungsgrad und die Häufigkeit einer Dosis für einen bestimmten Patienten variiert werden kann und von einer Reihe von Faktoren abhängt, einschließlich der Aktivität der spezifisch verwendeten Verbindung, der metabolischen Stabilität und Wirkungsdauer der Verbindung, des Alters, Körpergewichts, allgemeinen Gesundheitszustands, Geschlechts, der Ernährung, des Modus und der Zeit der Verabreichung, der Geschwindigkeit der Ausscheidung, der Wirkstoffkombination, des Schweregrades des jeweiligen Krankheitszustandes, und des die Therapie unternehmenden Wirtes.

Claims (36)

  1. Verbindung der Formel I, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon,
    Figure 02300001
    worin: A ausgewählt ist unter C1-6-Alkoxy, Aryl und Heteroaryl; wobei Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht; Heteroaryl ausgewählt ist unter Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Quinolinyl, Isoquinolinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoimidazolyl und Benzothiazolyl; und Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Amino, Nitro, Cyano, C1-6-Alkoxy, -C(O)NH2, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist; --- eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfach- oder -Doppelbindung bedeuten kann; R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter den Gruppen (a)–(r): (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) Cyano, (d) Nitro, (e) Amino, (f) C1-4-Alkylamino, (g) Di(C1-4-alkyl)amino, (h) Hydroxy, (i) C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei gleichen oder verschiedenen Halogen-, Hydroxy-, C1-6-Alkoxy, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)amino-, Cyano- oder Nitrogruppen substituiert ist, (j) C3-7-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei gleichen oder verschiedenen Halogen-, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)amino-, Cyano- oder Nitrogruppen substituiert ist, (k) C1-6-Alkoxy, (l) -C(O)OR7, (m) -C(O)R8, (n) -C(O)NR9R10, (o) -C(=NR12)(R11), (p) Aryl, wobei das Aryl für Phenyl oder Napthyl steht, und gegebenenfalls mit ein bis zwei gleichen oder verschiedenen Amino, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, Cyano, C-Amido, N-Amido, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkoxy oder Halogen substituiert ist, (q) Heteroaryl, wobei Heteroaryl ausgewählt ist unter Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Furanyl, Thienyl, Benzothienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzooxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzoimidazolyl, 1H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 1H-Imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Tetrazolyl, Tetrazinyl, Triazinyl und Triazolyl, und gegebenenfalls mit ein bis zwei gleichen oder verschiedenen Gruppen substituiert ist, ausgewählt unter (aa)–(pp): (aa) Halogen, (bb) C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei gleichen oder verschiedenen Halogen, Hydroxy, Cyano, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di(C1-4-alkyl)amino substituiert ist, (cc) C3-6-Alkenyl, (dd) C1-6-Alkoxy, (ee) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen Halogen, (ff) Heteroaryl, das ausgewählt ist unter Pyridinyl, Pyrimidinyl, Furanyl, Thienyl, Oxyzolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, und das gegebenenfalls mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, Amino, C1-4-Alkylamino und Di(C1-4-alkyl)amino substituiert ist, (gg) Heteroaryl-C1-6-alkyl, wobei das Heteroaryl des Heteroaryl-C1-6-alkyl ausgewählt ist unter Pyridinyl, Furanyl, Thienyl und Pyrazolyl, das Heteroaryl des Heteroaryl-C1-6-alkyl mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen C1-4-Alkyl, Halogen oder Amino substituiert ist und wobei ein Kohlenstoff des C1-6-Alkyls des Heteroaryl-C1-6-alkyls gegebenenfalls durch ein Schwefel oder Sulfonyl ersetzt ist, (hh) Amino, (ii) C-1-4-Alkylamino, wobei das C1-4-Alkyl des C1-4-Alkylaminos gegebenenfalls mit Amino, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperazinyl oder Piperidinyl substituiert ist, (jj) Di(C1-4-Alkylamino, (kk) C3-7-Cycloalkylamino, (ll) -(CH2)q aC(O)R23, (mm) -CH2OC(O)C1-6-Alkyl, (nn) -NH-(CH2)q bC(O)R24, (oo) -CO2CH2C(O)R25, (pp) Phenylmethyl, wobei das Phenyl des Phenylmethyls gegebenenfalls mit -(CH2)q cC(O)R26 substituiert ist; und (r) einem heteroalicyclischen Rest, der ausgewählt ist unter Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl, 4,5-Dihydro-thiazol-2-yl, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl und 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl, und der heteroalicyclische Rest gegebenenfalls mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Cyano oder Amino substituiert ist; R6 und R7 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff oder C1-6-Alkyl; R8 ausgewählt ist unter C1-6-Alkyl, Phenyl und Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist unter Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, und Pyrimidinyl und das Heteroaryl gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis zwei gleichen oder verschiedenen C1-6-Alkyl-, Amino-, CO2H- oder CO2C1-6-Alkyl-Gruppen; R9 und R10 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter den Gruppen (a)–(l): (a) Wasserstoff, (b) C1-6-Alkyl, wobei das C1-6-Alkyl gegebenenfalls mit ein bis zwei gleichen oder verschiedenen Amino, Di(C1-6-Alkyl)amino oder C1-6-Alkoxy substituiert ist, (c) C1-6-Alkoxy, (d) Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist unter Pyridinyl, Isoxazolyl, Benzoimidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Thiazoyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Benzothiazolyl, Pyrimidinyl und Isochinolinyl und das Heteroaryl gegebenenfalls mit ein bis zwei gleichen oder verschiedenen C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy substituiert ist, (e) Heteroaryl-C1-6-Alkyl, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist unter Indolyl, Imidazolyl, Benzoimidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl und Thienyl, (f) einem heteroalicyclischen Rest, wobei der heteroalicyclische Rest Morpholinyl, Piperazinyl oder Dihydrothiazolyl ist und gegebenenfalls mit einem C1-6-Alkoxycarbonyl substituiert ist, (g) Morpholin-4-ylethyl, (h) Phenylsulfonyl, (i) C1-4-Alkylsulfonyl, (j) Amino, (k) (C1-6-Alkoxy)-C(O)NH-, und (l) (C1-6-Alkyl)-NHC(O)NH; oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, für 4-Benzylpiperazin-1-yl oder 4-Benzoylpiperazin-1-yl stehen; R11 ausgewählt ist unter Wasserstoff, C1-6-Alkoxy und NR21R22; R12 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Hydroxy, NHCO2C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei das C1-6-Alkoxy gegebenenfalls mit einem CO2H oder CO2C1-6-Alkyl substituiert ist; R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 und R20 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff oder C1-6-Alkyl; R21 und R22 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Amino, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl und NHCO2C1-6-Alkyl; R23, R24, R25 and R26 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Morpholin-4-yl oder Di(C1-4-alkyl)amino, Amino, Pyrrolidin-1-yl, (C1-4-Alkyl)amino und Di(C1-4-Alkyl)amino; q a, q b und q c jeweils unabhängig für 0 oder 1 stehen; und vorausgesetzt wenigstens einer der Reste R2, R3, R4 und R5 ist ausgewählt unter -C(O)R8, -C(O)NR9R10, -C(=NR12)(R11), Aryl, Heteroaryl und einem heteroalicyclischen Rest, wenn --- eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bedeutet.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin: A ausgewählt ist unter C1-6-Alkoxy, Phenyl und Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist unter Pyridinyl, Furanyl und Thienyl und das Phenyl oder das Heteroaryl gegebenenfalls substituiert ist mit einem bis zwei gleichen oder verschiedenen Amino-, Nitro-, Cyano-, C1-6-Alkoxy-, -C(O)NH2-, Halogen- oder Trifluormethyl-Gruppen; --- für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung steht; R6 für Wasserstoff steht; R13, R14, R16, R17 und R18 jeweils für Wasserstoff stehen; und R15, R19 und R20 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin: R2 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Halogen und C1-6-Alkoxy; R3 und R4 für Wasserstoff stehen; und R5 ausgewählt ist unter -C(O)R8, -C(O)NR9R10, -C(=NR12)(R11), Aryl, Heteroaryl und einem heteroalicyclischen Rest.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen davon, worin: R2 für Halogen oder C1-6-Alkoxy steht; R5 für Phenyl steht, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit C1-4-Alkoxy, C1-4-Thioalkoxy oder Halogen substituiert ist; R15 and R19 jeweils für Wasserstoff stehen; R20 für Wasserstoff oder Methyl steht; und A für Phenyl steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin, R2 für Fluor oder Methoxy steht; R5 für Phenyl steht, wobei das Phenyl gegebenenfalls durch Methoxy, Thiomethoxy oder Fluor substituiert ist; R20 für Wasserstoff steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 3, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin: R2 für Halogen oder C1-6-Alkoxy; R5 ausgewählt ist unter -C(O)NR9R10, -C(=NR12)(R11) und Heteroaryl, wobei das Heteroaryl für Tetrazolyl oder Oxadiazolyl steht und gegebenenfalls durch ein bis zwei C1-6-Alkyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl oder Halogen substituiert ist; R15 und R19 jeweils für Wasserstoff stehen; R20 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; und A für Heteroaryl steht, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist unter Pyridinyl, Furanyl und Thienyl und gegebenenfalls mit einem Halogen substituiert ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin: R2 für Fluor steht; R5 ausgewählt ist unter 2H-Tetrazolyl, 2-Dihalogenmethyl-2H-tetrazolyl, [1,2,4]-Oxadiazolyl, 5-Amino-[1,2,4]-oxadiazolyl, 5-Trihalogenmethyl-[1,2,4]-oxadiazolyl, -C(O)NH2 and -C(=NOH)NH2; R20 für Wasserstoff oder Methyl steht; und A für Pyridinyl steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 6, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin: R2 für Fluor steht; R5 für 2H-Tetrazolyl oder 2-Methyl-2H-tetrazolyl steht; R20 für Wasserstoff steht; A für Furanyl oder Thienyl steht, wobei das Furanyl gegebenenfalls mit einem Chlor oder Brom subsituiert ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 3, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin: R2 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Fluor oder Methoxy; R5 für -C(O)NR9R10 steht; R15 und R19 jeweils für Wasserstoff stehen; R20 für Wasserstoff oder Methyl steht; und A für Phenyl steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin: R2 für Wasserstoff steht; und R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Di(C1-4-alkyl)amino, Methylsulfonyl, Phenylsulfonyl, und Tetrazolyl substituiert ist, oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, für 4-Benzylpiperazin-1-yl stehen.
  11. Verbindung nach Anspruch 9, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin: R2 für Methoxy steht; R20 für Wasserstoff steht; und R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen.
  12. Verbindung nach Anspruch 9, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin: R2 für Fluor steht; R20 für Methyl steht; und R9 und R10 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, C1-6-Alkyl und Morpholin-4-ylethyl.
  13. Verbindung nach Anspruch 9, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin: R2 für Fluor steht; und R20 für Wasserstoff steht.
  14. Verbindung nach Anspruch 3, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin: R2 für Wasserstoff, Methoxy oder Fluor steht; R5 für -C(O)R8 steht; R15 und R19 jeweils für Wasserstoff stehen; R20 für Wasserstoff oder Methyl steht; und A für Phenyl steht.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin: R2 für Methoxy oder Fluor steht; und R8 für C1-6-Alkyl steht.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin: R2 für Methoxy steht; R8 für Methyl steht; und R20 für Wasserstoff steht.
  17. Verbindung nach Anspruch 3, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin: R2 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Methoxy und Halogen; R5 für Heteroaryl steht; R15 und R19 jeweils für Wasserstoff stehen; R20 für Wasserstoff oder Methyl steht; und A für Phenyl steht, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen Cyano, Fluor, Trifluormethyl, Amino, Nitro und C(O)NH2 substituiert ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin: R5 für Heteroaryl steht, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist unter Pyridinyl, Pyrimidinyl, Furanyl, Thienyl, Benzothienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzooxazolyl, Imidazolyl, Benzoimidazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, 1H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, und 1H-Imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl.
  19. Verbindung nach Anspruch 3, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin: R2 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Methoxy und Fluor; R5 für einen heteroalicyclischer Rest steht, wobei der heteroalicyclische Rest ausgewählt ist unter 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl, 4,5-Dihydro-thiazol-2-yl, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl und 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl; R15 and R19 jeweils für Wasserstoff stehen; R20 für Wasserstoff oder Methyl steht; und A für Phenyl steht.
  20. Verbindung nach Anspruch 3, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin: R2 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Methoxy und Fluor; R5 für -C(=NR12)(R11) steht; A für Phenyl oder C1-6-Alkoxy steht; R11 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Hydroxy, NHCO2C(CH3)3 und OCH2CO2H; und R12 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Ethoxy und NR21R22; R15 und R19 jeweils für Wasserstoff stehen; R20 für Wasserstoff oder Methyl stehen; R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Amino, C1-6-Alkyl, Cyclopropyl und NHCO2C(CH3)3.
  21. Verbindung nach Anspruch 5, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, ausgewählt unter: 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-fluor-7-phenyl-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fuor-7-(2-methylsulfanyl-phenyl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[7-(4-fluor-phenyl)-4-methoxy-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; und 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(4-methoxy-phenyl)-1H-indo-3-yl]-ethan-1,2-dion.
  22. Verbindung nach Anspruch 7, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, ausgewählt unter: 1-[4-Fluor-7-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-2-[4-(pyridin-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-ethan-1,2-dion; 1-[4-Fluor-7-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-2-[2-(R)-methyl-4-(pyridin-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-ethan-1,2-dion; 1-[7-(2-Difluormethyl-2H-tetrazol-5-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-2-[4-(pyridin-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-ethan-1,2-dion; 4-Fluor-N-hydroxy-3-{2-oxo-2-[4-(pyridin-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-acetyl}-1H-indol-7-carboxamidin; 4-Fluor-3-{2-oxo-2-[4-(pyridin-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-acetyl}-1H-indol-7-carbonsäureamid; 4-Fluor-N-hydroxy-3-{2-[2-(R)-methyl-4-(pyridin-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-acetyl}-1H-indol-7-carboxamidin; 4-Fluor-3-{2-[2-(R)-methyl-4-(pyridin-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-acetyl}-1H-indol-7-carbonsäureamid; 1-[4-Fluor-7-(5-trichlormethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]-2-[2-(R)-methyl-4-(pyridin-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-ethan-1,2-dion; 1-[4-Fluor-7-(5-trichlormethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]-2-[4-(pyridin-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-ethan-1,2-dion; 1-[7-(5-Amino-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-2-[4-(pyridin-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-ethan-1,2-dion; 1-[7-(5-Amino-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-2-[2-(R)-methyl-4-(pyridin-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Fluor-7-[1,2,4]oxadiazol-3-yl-1H-indol-3-yl)-2-[4-(pyridin-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-ethan-1,2-dion; und 1-(4-Fluor-7-(1,2,4]oxadiazol-3-yl-1H-indol-3-yl)-2-[2-(R)-methyl-4-(pyridin-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-ethan-1,2-dion.
  23. Verbindung nach Anspruch 8, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, ausgewählt unter: 1-[4-Fluor-7-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-2-[4-(furan-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-ethan-1,2-dion; 1-[4-(5-Chlor-furan-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-2-[4-fluor-7-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-[4-(5-Brom-furan-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-2-[4-fluor-7-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-[4-Fluor-7-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-2-[4-(thiophen-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-ethan-1,2-dion; 1-[4-Fluor-7-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-2-[4-(furan-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-ethan-1,2-dion; 1-[4-(5-Chlor-furan-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-2-[4-fluor-7-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-[4-(5-Brom-furan-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-2-[4-fluor-7-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; und 1-[4-Fluor-7-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-2-[4-(thiophen-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-ethan-1,2-dion.
  24. Verbindung nach Anspruch 10, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, ausgewählt unter: N-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-1H-indol-7-carbonyl}-methansulfonamid; N-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-1H-indol-7-carbonyl}-benzolsulfonamid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-1H-indol-7-carbonsäure-(1H-tetrazol-5-yl)-amid; 3-[2-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-1H-indol-7-carbonsäuremethylamid; 3-[2-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-1H-indol-7-carbonsäuredimethylamid; 3-[2-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-1H-indol-7-carbonsäure-(2-diethylamino-ethyl)-amid; 3-[2-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-1H-indol-7-carbonsäureethylamid; und 1-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2-[7-(4-benzyl-piperazin-1-carbonyl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion.
  25. Verbindung nach Anspruch 11, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, ausgewählt unter: 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-methoxy-1H-indol-7-carbonsäuremethylamid; oder 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-methoxy-1H-indol-7-carbonsäureamid.
  26. Verbindung nach Anspruch 12, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, ausgewählt unter: 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)-amid; 3-[2-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid; und 3-[2-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäureamid.
  27. Verbindung nach Anspruch 13, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, ausgewählt unter: 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäurepyridin-3-ylamid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäure-(4,5-dihydro-thiazol-2-yl)-amid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäure-(3-methyl-isoxazol-5-yl)-amid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäurepyridin-2-ylamid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäurepyridin-4-ylamid; N-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonyl}-benzolsulfonamid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäure-(1H-benzoimidazol-2-yl)-amid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäureamid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäure-(2- dimethylaminoethyl)-amid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäurebenzylamid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäuremethoxyamid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäuremethylamid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäure-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäure-[2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-amid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäure-(furan-2-ylmethyl)-amid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäure-(thiophen-2-ylmethyl)-amid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäure-(1H-benzoimidazol-2-ylmethyl)-amid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäure-(2H-tetrazol-5-yl)-amid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäure-(2H-pyrazol-3-yl)-amid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäureisoxazol-3-ylamid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäurethiazol-2-ylamid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäure-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäurebenzothiazol-2-ylamid; N-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonyl}-methansulfonamid; 1-[7-(4-Benzoyl-piperazin-1-carbonyl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-2-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-ethan-1,2-dion; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäure-(2,2-dimethoxyethyl)-amid; N'-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonyl}-hydrazincarbonsäure-tert-butylester; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäurehydrazid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäure-(2-methoxy-ethyl)-amid; [2-({3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonyl}-amino)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäure-(2-amino-ethyl)-amid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäure-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäure-(6-methoxy-benzothiazol-2-yl)-amid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäure-(5-methyl-thiazol-2-yl)-amid; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäure-(5-tert-butyl-thiazol-2-yl)-amid; und 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäureisochinolin-1-ylamid.
  28. Verbindung nach Anspruch 17, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, ausgewählt unter: 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[7-(5-chlor-thiophen-2-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-4-fluor-7-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 5-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-tetrazol-2-yl)-essigsäuremethylester; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[7-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[7-(2-propyl-2H-tetrazol-5-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[7-(2-benzyl-2H-tetrazol-5-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[7-(2-allyl-2H-tetrazol-5-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(5-methoxy-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; (5-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-tetrazol-2-yl)-essigsäure; (5-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-tetrazol-2-yl)-N-methyl-acetamid; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(5-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-fluor-7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-fluor-7-(5-trichlormethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[7-(5-cyclopropylamino-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[7-(5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-[7-(3-Benzoyl-3H-imidazol-4-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-2-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-ethan-1,2-dion; 5-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester; 5-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-isoxazol-3-carbonsäureethylester; 5-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-1H-pyrazol-3-carbonsäure; 5-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-1H-pyrazol-3-carbonsäuremethylamid; 1-[7-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-2-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-ethan-1,2-dion; N-(3-{3[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-acetamid; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[7-(5-chlormethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; (3-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-essigsäuremethylester; 2-(3-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-N-methyl-acetamid; (3-3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-essigsäure; 3-3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-[1,2,4]oxadiazol-5-carbonsäuremethylester; 3-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-[1,2,4]oxadiazol-5-carbonsäuremethylamid; 3-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-[1,2,4]oxadiazol-5-carbonsäureamid; 2-(5-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-tetrazol-2-yl}-acetamid; 3-(5-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-tetrazol-2-ylmethyl)-benzoesäuremethylester; 3-(5-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-tetrazol-2-ylmethyl)-benzoesäure; 3-(5-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-tetrazol-2-ylmethyl)-benzamid; 2-(5-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-tetrazol-2-ylmethyl)-benzoesäuremethylester; 2-(5-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-tetrazol-2-ylmethyl)-benzoesäure; 2-(5-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-tetrazol-2-ylmethyl)-benzamid; 4-(5-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-tetrazol-2-ylmethyl)-benzoesäuremethylester; 4-(5-3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-tetrazol-2-ylmethyl)-benzoesäure; 4-(5-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-tetrazol-2-ylmethyl)-benzamid; Essigsäure-5-{3-[2-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-tetrazol-2-yl-methylester; 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-{3-[2-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxacetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-tetrazol-2-yl}-methylester; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-{4-fluor-7-[2-(2-hydroxy-ethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-1H-indol-3-yl}-ethan-1,2-dion; 2-[2-(5-3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-tetrazol-2-yl)-ethyl]-isoindol-1,3-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-{7-[2-(2-diethylamino-ethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-4-fluor-1H-indol-3-yl}-ethan-1,2-dion; 4-(5-3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-tetrazol-2-yl)-butyronitril; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(5-pyridin-4-yl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(5-pyridin-3-yl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; (5-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-acetonitril; 5-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-4H-[1,2,4]triazol-3-carbonsäureamid; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(5-pyrazin-2-yl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 3-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-4H-[1,2,4,5]tetrazin-1-carbonsäure-tert-butylester; 1-[7-(5-Aminomethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-2-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(5-methylaminomethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(5-dimethylaminomethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperaziin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(5-hydroxymethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; (3-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino)-essigsäuremethylester; (3-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino)-essigsäure; 2-(3-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino)-acetamid; 2-(3-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino)-N-methyl-acetamid; (3-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-[1,2,4]triazol-1-yl)-essigsäuremethylester; 2-(3-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-[1,2,4]triazol-1-yl)-N-methyl-acetamid; 2-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-1H-imidazol-4-carbonsäuremethylester; 2-{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-1H-imidazol-4-carbonsäuremethylamid; 1-[7-(5-Amino-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-2-(4-benzoyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[7-(5-dimethylamino-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(5-methylamino-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(5-isopropylamino-1,2,4]oxadiazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2-{4-fluor-7-[5-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-1H-indol-3-yl}-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2[7-(5-sec-butylamino-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2-[7-(5-cyclobutylamino-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2-[7-(5-cyclopentylamino[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2-[7-(5-cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2-4-fluor-7-(5-trifluormethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2-(4-fluor-7-[1,2,4]oxadiazol-3-yl-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion; 3-{3-[2-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-[1,2,4]oxadiazol-5-carbonsäuremethylester; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(5-trichlormethyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[7-(5-chlormethyl-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; und 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-{4-fluor-7-[3-(furan-2-ylmethansulfonylmethyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-1H-indol-3-yl}-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-[3-(thiophen-2-ylsulfanylmethyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-1H-indol-3-yl}-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-{4-fluor-7-[3-(pyridin-2-ylsulfanylmethyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-1H-indol-3-yl}-ethan-1,2-dion; 1-4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-4-fluor-7-[3-(4-fluor-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-1H-indol-3-yl}-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-{4-fluor-7-[3-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-1H-indol-3-yl}-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[7-(3-benzyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-{4-fluor-7-[3-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-1H-indol-3-yl}-ethan-1,2-dion; und 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(7-{3-[2-(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl)-ethyl]-[1,2,4]oxadiazol-5-yl}-4-fluor-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion.
  29. Verbindung nach Anspruch 18, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, ausgewählt unter: 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-fluor-7-pyridin-2-yl-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-fluor-7-pyridin-2-yl-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-methoxy-7-pyridin-3-yl-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-methoxy-7-pyridin-3-yl-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-fluor-7-pyrimidin-5-yl-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-methoxy-7-pyrimidin-5-yl-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(7-furan-2-yl-4-methoxy-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-fluor-7-thiophen-2-yl-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-fluor-7-thiophen-3-yl-1H-indol-3-yl)ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-fluor-7-thiazol-2-yl-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-methoxy-7-thiazol-2-yl-1H-indol-3-yl)ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[7-(5-chlor-thiophen-2-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-ethan-1, 2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-fluor-7-oxazol-5-yl-1H-indol-3-yl)ethan-1,2-dion; 1-(7-Benzooxazol-2-yl-4-fluor-1H-indol-3-yl)-2-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-ethan-1,2-dion; 1-(7-Benzo[b]thiophen-2-yl-4-methoxy-1H-indol-3-yl)-2-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-fluor-7-oxazol-2-yl-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion; 1-[7-1H-Benzoimidazol-2-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-2-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-fluor-7-[1,2,4]oxadiazol-3-yl-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(3H-imidazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-fluor-7-[1,3,4]oxadiazol-2-yl-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dione; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-fluor-7-pyrazol-1-yl-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-fluor-7-imidazol-1-yl-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-fluor-7-[1,2,4]triazol-1-yl-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-(4-methoxy-7-[1,2,4]oxadiazol-3-yl-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-4-fluor-7-(1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; und 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-3-yl)-ethan-1,2-dion.
  30. Verbindung nach Anspruch 19, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, ausgewählt unter: 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbonsäure-(4,5-dihydro-thiazol-2-yl)-amid; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(5-oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; 1-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[7-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion; und 1-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2-[4-fluor-7-(5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]-ethan-1,2-dion.
  31. Verbindung nach Anspruch 20, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, ausgewählt unter: 3-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-N-hydroxy-1H-indol-7-carboxamidin; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carbaldehydoxim; {3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-ylmethylenaminooxy}-essigsäure; 3-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-carboximidsäureethylester; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-N-cyclopropyl-4-fluor-1H-indol-7-carboxamidin; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-N-amino-4-fluor-1H-indol-7-carboxamidin; N'-(Amino-{3-[2-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-methylen)-hydrazincarbonsäure-tert-butylester; N'-[{3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-1H-indol-7-yl}-(tert-butoxycarbonyl-hydrazono)-methyl]-hydrazincarbonsäure-tert-butylester; 4-{2-[4-Fluor-7-(N-hydroxycarbamimidoyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxo-acetyl}-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester; 3-[2-(4-Benzoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-methoxy-1H-indol-7-carbaldehydoxim; und 3-[2-(4-Benzoyl-2-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-acetyl]-4-fluor-N-hydroxy-1H-indol-7-carboxamidin.
  32. Pharmazeutische Formulierung, welche eine antiviral wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 31 beansprucht, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, ein pharmazeutisch akzeptables Adjuvans oder Verdünnungsmittel umfasst.
  33. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 32, die zur Behandlung von HIV-Infektionen brauchbar ist, und zusätzlich eine antiviral wirksame Menge eines AIDS-Behandlungsmittels umfasst, das ausgewählt ist unter: (a) einem antiviralen AIDS-Mittel; (b) einem antiinfektiven Mittel; (c) einem Immunmodulator; und (d) HIV-Entry-Inhibitoren.
  34. Verwendung einer Verbindung der Formel I einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 31 beansprucht, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Virusinfektionen.
  35. Verwendung nach Anspruch 34, wobei die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer antiviral wirksamen Menge eines AIDS-Behandlungsmittels verwendet wird, das ausgewählt ist unter: einem antiviralen AIDS-Mittel; einem anti-infektiven Mittel; einem Immunmodulator; und HIV-Entry-Inhibitoren.
  36. Verwendung nach Anspruch 34 oder 35 zur Behandlung von HIV-Virusinfektionen.
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