DE60100660T2

DE60100660T2 - Verwendung von modafinil zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von vigilanzstörungen im zusammenhang mit myopathien

Info

Publication number: DE60100660T2
Application number: DE60100660T
Authority: DE
Inventors: Fabrice Battaglia; Jean Krieger; Christophe Petiau; Christophe Vial; Helène BASTUJI; Serge Lubin
Original assignee: Cephalon France SAS
Current assignee: Cephalon France SAS
Priority date: 2000-01-31
Filing date: 2001-01-29
Publication date: 2004-02-26
Anticipated expiration: 2021-01-30
Also published as: WO2001054648A3; EP1251842A2; WO2001054648A2; JP2012197304A; JP2003521487A; US6462089B1; DK1251842T3; MXPA02007236A; EP1251842B1; DE60100660D1; FR2804322A1; TR200300575T3; FR2804322B1; AU2001231931A1; PT1251842E; ES2206400T3; ATE247956T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue therapeutische Verwendung von Modafinil und seinen Derivaten.
Modafinil oder Benzhydrylsulfinylacetamid ist eine Verbindung der Formel
Diese Verbindung und ihre therapeutische Anwendung als aktives, auf das zentrale Nervensystem wirkendes Mittel, sind in der französischen Patentanmeldung FR-A-2 385 693 beschrieben worden.
Modafinil wird therapeutisch zur Behandlung von Narkolepsien und idiopathischen Hypersomnien verwendet.
Billiard, La Revue du Praticien, 46(20); 2428-2434, 1996 beschreibt die Verwendung von Modafinil zur Behandlung von Narkolepsien. Die WO 01/12170 beschreibt die Verwendung von Modafinil zur Behandlung von THADA und der mit der Sklerose von Blutplättchen verbundenen Müdigkeit. Antonini et al, J. Neurol. Sci., 147(2); 167-169, 1997 beschreibt den Mißerfolg der Behandlung der Hypersomnie mit Selegilin bei Patienten, die an einer myotonischen Dystrophie leiden, welches ein Medikament ist, das dennoch bei der Behandlung der Hypersomnie und der Narkolepsie wirksam ist.
Die linksdrehenden und rechtsdrehenden Isomeren des Modafinils sind im übrigen beschrieben in der EP-A-0 233 106; das linksdrehende Isomere wird als dasjenige mit einer besseren Verfügbarkeit beschrieben.
Es ist nun entdeckt worden, dass Modafinil und seine Isomeren eine vorteilhafte Wirkung bei Wachstörungen besitzen, die mit Myopathien und insbesondere mit der myotonischen Dystrophie verbunden sind.
Die myotonische Dystrophie oder Steinert-Krankheit, die häufigste Myotonie beim Erwachsenen, ist eine Erbkrankheit, deren geschätzte Häufigkeit im Bereich von 5 bis 8/100.000 liegt (P. S. Harper, in „Myotonic dystrophy", 2. Aufl., Saunders, Philadelphia, USA, 1989). Diese Beeinträchtigung, die durch einen autosomen Mechanismus dominant vererbt, ist nachgewiesener Maßen mit einer genetischen Anomalie verbunden (lokalisiert auf dem Chromosom 19), die durch eine anormale Verstärkung der Trinukleotidsequenz, die zu einem für eine Proteinkinase codierenden Gen gehört, gekennzeichnet ist.
Die myotonische Dystrophie weist eine multisystemische Pathologie auf, die einen Angriff auf die Skelett- und Atmungsmuskulatur, das Herz, das endokrine System, die Linse und das zentrale Nervensystem beinhalten kann. Sie wird häufig durch einen Angriff auf die Skelettmuskulatur, die eine spontane oder provozierte Myotonie, eine Atrophie und ein motorisches Defizit, das im wesentlichen die Gesichtsmuskulatur, die Kaumuskeln, den Musculus sternocleidomastoideus und die distale Muskulatur der Glieder betrifft. Der neurologische Angriff (überprüfbar durch IRM) schließt Läsionen wie eine ventrikuläre Dilatation, Atrophie, Modifikation der weißen subkortikalen Substanz wie neurofibrilläre hippokampische Degenerationen und den Verlust von Neuronen ein. Dieser neurologische Angriff zeigt sich klinisch durch kognitive Störungen, die bis zum subkortikalen Wahnsinn, einem Mangel an Initiative und Persönlichkeitsstörungen (Gheichgültigkeit, Trägheit, Aggressivität) gehen können.
Der Angriff auf den Atmungstrakt und die Schlafstörungen sind üblich. Bei einigen Patienten zeigt sich die Hauptstörung in einer ernsthaften Hypersomnie am Tage (P. S. Harper, R. Rüdel, in „Myotonic Dystrophy", A. Engel und C. Franzini-Amstrong, eds. Myology 2. Aufl., 1994). Die Mechanismen der Hypersomnie am Tage und der myotonischen Dystrophie sind noch nicht bekannt. Sie könnte in Beziehung stehen mit einer Carbonarkose, die mit einer alveolären Hypoventilation, einem zentralen und/oder durch Obstruktion verursachten Schlafapnoesyndrom einhergehen, oder idiopathischer Herkunft sein kann. Darüber hinaus kann sie bei dystrophischen Patienten beobachtet werden, die eine normale Bilanz der funktronellen Atmungsausbeute und eine gleichermaßen normale Polysomnographie aufweisen. In dieser Situation könnte die myotonische Dystrophie nach Steinert aus einem Angriff auf das zentrale Nervensystems, der nicht durch die klassischen Bilder der Gelineau-Krankheit (Narkolepsie), der Schlafapnoe oder idiopatischen Hypersomnie hervorgerufen ist, resultieren (Van der Meché et al., Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 57:626-628, 1994; Ono et al., Neurology, 46:228-231, 1986) .
Die Hypersomnie am Tage von Patienten, die unter der Steinert-Krankheit (myotonische Dystrophie) leiden, ist bereits Gegenstand von therapeutischen Versuchen mit Hil fe von Arzneimitteln gewesen, die eine das zentrale Nervensystem stimulierende Wirkung aufweisen.
Die heute verfügbare medizinische Literatur liefert vorläufige Ergebnisse, die mit zwei Verbindungen unterschiedlicher Wirkmechanismen und pharmakologischer Profile erhalten wurden, dem Methylphenidat (Van der Meche et al., Muscle and Nerve 9:341-344, 1986) und dem Selegilin (Antonini et al., J. Neurol. Sciences 147:167-169, 1997). Im ersten Fall kann eine Verbesserung des Schlafniveaus festgestellt werden, wohingegen sich die Verwendung des MAO-B-Hemmers bei einer Tagesdosis von 20 mg als unwirksam erwiesen hat.
Diesem wenig günstigen Zusammenhang therapeutischer Versuche kann man sich vielleicht über die physiopathologische Spezifität der myotonischen Dystrophie annähern, vor allem, wenn diese von Schädigungen des ZNS begleitet ist, die weder in der Gelineau-Krankheit, noch bei idiopatischen Hypersomnien, noch bei der Schlafapnoe gefunden werden.
Modafinil unterscheidet sich in einem wichtigen Aspekt im Hinblick auf die neurochemische Wirkung von üblichen Psychostimulanzien (D-Amphetamin, Methylphenidat). Tatsächlich wirkt Modafinil im Bereich von Dosierungen, die den Schlaf modifizieren, im Gegensatz zum D-Amphetamin und zu Methylphenidat nicht auf Dopamin, welches Hauptangriffspunkt üblicher Psychostimulanzien ist. Modafinil unterscheidet sich gleichermaßen vom Amphetamin im Hinblick auf die Verhaltensaktivität. In Versuchen zur Diskriminerung addiktiver Substanzen ist das Ergebnis der Wirkungen von Modafinil auf Amphetamin sehr schwach; Modaf nil provoziert weder die Selbstregulation noch die Platz präferenz, zwei durch herkömmliche Psychostimmulanzien schnell entwickelte Verhaltensweisen. Darüber hinaus modif ziert Modafinil nicht die Selbstregulation von Kokain und beeinflusst nicht das Wiederauftreten dieses Verhaltens. Da Modafinil die Expression des Proto-Onkogens cphos im cerebralen Gewebe aktivieren kann, erfolgt dieses in Bereichen, die vollständig von denjenigen, die von herkömmlichen Psychost mmulanzien in Betracht gezogen werden, verschieden sind. In gleicher Weise wird gemäß einer Veröffentlichung von JS. Lin et al. (PNAS, 1996) das Proto-Onkogen c-phos nach Verabreichung von aufmunternden Dosen an Modafinil an eine Katze nicht in den zentralen dopaminergen Projektionszonen (im Kortex) exprimiert, wohingegen eine starke Exprimierung in diesen Regionen nach Verabreichung von aufmunternden Dosen (wie solchen des Modafinils) von D-Amphetamin und von Methylphenidat erfolgt.
Bei diesen gedanklichen Schemata und den experimentellen Daten haben die Erfinder unerwartet festgestellt, dass Modafinil, verabreicht an einen unter der myotonen Dystrophie leidenden Kranken, die Wiederherstellung eines Niveaus der täglichen Wachheit erlaubt, das verträglich ist mit einem zufriedenstellenden psychosozialen Leben. Diese positiven Ergebnisse erscheinen um so unerwarteter, weil die Patienten, die an der Steinert-Krankheit leiden, normale funktionelle Atmungsausbeuten und normale Polysonographiebilanzen haben, Situationen die für die ursprüngliche Wirkung des Modafinils sprechen, unabhängig von derjenigen, die bereits entdeckt ist und Gegenstand bereits genannter Patente betreffend die therapeutische Verwendung ist.
Noch allgemeiner haben die Erfinder festgestellt, dass Modafinil und seine Isomeren die Behebung von Wachheitsstörungen erlauben, die im Zusammenhang mit der Entwick- lung von Myopathien beobachtet werden.
Die vorlegende Erfindung hat deshalb die Verwendung von Modafinil und seiner Isomeren zur Herstellung eines Arzne mittels zum Gegenstand, dass zur Behandlung der Wachheitsstörungen bestimmt ist, die im Laufe der Entwicklung von Myopathien beobachtet werden.
Die vorliegende Erfindung hat insbesondere zum Gegenstand die Verwendung von Modafinil und seiner Isomeren zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Wachheitsstörungen bestimmt ist, die mit einer myotonen Dystrophie und der Steinert-Krankheit verbunden sind.
Bei Patienten, die an Myopathien und insbesondere an der myotonischen Dystrophie erkrankt sind, können Modafinil und seine Isomeren zur spezifischen Bekämpfung von Hypersomnien am Tage, zur Wiederherstellung einer Schlafarchitektur, die mit dem normalen Schlaf vergleichbar ist, und zur Verbesserung der Qualität des psychosozialen, Beziehungen einschließenden Lebens verwendet werden.
Modafinil und seine Isomeren können in einer geeigneten Form zur oralen Verabreichung appliziert werden und können Modafinil oder jedes seiner Isomeren in Einzeldosen zwischen 50 und 600 mg, vorzugsweise 100 bis 400 mg, enthalten.
Die bevorzugten Arzneiformen sind solche, die zur wiederholten oralen Verabreichung in Form von trockenen oder nicht trockenen Komprimaten, Pillen, Kapseln und Mikrokü gelchen mit kontrollierter Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmt sind.
Modafinil kann jedenfalls über andere Wege verabreicht werden, insbesondere über den transdermalen Weg und liegt dann in Form von Salben, Schäumen, Gelen, Lösungen, Lotionen, in Formen von Flüssigkeiten, die auf der Haut in Schichten zur transdermalen Applikation oder in Formen von Typ eines Pflasters vorliegen.
So wurde bei einer Reihe von an der myotonischen Dystrophie leidenden Kranken, bei denen die validierten Methoden des Überwachens der Störungen des Schlaf/Wach-Rhythmusses häufige und dauerhafte Hypersomnien am Tag hervorbrachten, die als pathologisch betrachtet wurden (im Hinblick auf die klinische und therapeutische Erfahrung mit Schlafapnoe und Nakolepsie), mit oralen Dosierungen von Modafinil zwischen 100 und 400 mg/Tag behandelt, Bei der Mehrheit der Kranken erwies sich die Behandlung mit Modafinil subjektiv als wirksam; die Patienten berichteten alles in allem über eine Verringerung der Wachstörungen und der Müdigkeit tagsüber.
Zum Beispiel wurde bei einem Kranken (Alter 34 Jahre), der unter der Steinert-Krankheit litt, die unter anderem durch eine Atrophie der Schläfenfurche, eine Ptosis und eine Myotonie, verbunden mit einer muskulären Schwäche, Verhaltensstörungen und Somnie (deren Beginn bis 1988 zurückreichte) mit Lähmungen während des Schlafs, ohne Schlafhalluzinationen oder Kataplexieanfällen eine Verringerung um 18 Einheiten auf der Schlafskala nach Epworth (siehe Johns M. W. Sleep, 1991, 14, 540) nach der Behandlung mit einer täglichen oralen Dosis von 100 mg Modafinil über einen Zeitraum von sechs Monaten zwischen Februar 1999 (Bewertung von 20 auf der Skala nach Epworth) und August 1999 (Bewertung von 2 auf der Skala nach Epworth) beobachtet.
Die günstigen Wirkungen, die durch die Behandlung mit Modafinil erzielt werden, wurden auch bei zwei weiteren Patienten, die an der Steinert-Krankheit leiden, gezeigt. Der erste Patient ist eine Frau, im Alter von 39 Jahren, die einen beschwörenden Morphotyp mit einer Atrophie der Schläfenfurchen und defizitären unteren Gliedmaßen, einer Genickschwäche sowie einer diffusen Myotrophie präsentierte. Die Erkrankung an einer ernsten Hypersomnie am Tag zeigt sich durch eine Bewertung von 16 auf. der Skala nach Epworth und von 8 auf der Skala Karolinska oder der Skala KSS (Akerstedt P. Gillberg M., Int. J. Neurosci. 1990; 52:29-37); diese Patientin zeigte nach zweimonatiger Behandlung mit Modafinil (200 mg/Tag) ein vollständiges oder nahezu vollständiges Verschwinden der Symptome (Bewertung auf der Somnieskala KSS: vorher 8, nachher 2) und insgesamt eine Verbesserung der persönlichen und beruflichen Lebensqualität. Gleichermaßen befallen von den Symptomen der Steinert-Kranken mit einer Myotonie der beiden Hände, einem muskulärem Defizit und einem Katarakt zeigte der zweite Patient (Alter von 38 Jahren) ohne Behandlung eine fortgeschrittene Hypersomnie am Tag (Skala nach Epworth von 16). Die Verabreichung von Modafinil (600 mg/Tag) hatte eine teilweise Auflösung der Schläfrigkeit am Tag induziert (Bewertung auf der Schläfrig- keitsskala KSS: vorher 8, nachher 4).
Die Behandlung mit Modafinil (2,00 mg/Tag) eines vierten Patienten (im Alter von 25 Jahren) mit dem beschwörenden. Morphotyp der Steinert-Krankheit, mit langgezogenem Gesichtsausdruck, Atrophie der Schläfenfurchen, Prognathie, Makroglossie und Dysarthrie und gleichzeitig aufweisend intensive Zeichen einer diffusen Myotonie ergab im Hinblick auf die Hypersomnie am Tage insgesamt eine Verbesserung (Skala nach Epworth: vorher 11, nachher 6; Skala Karolinska: vorher 7, nachher 2) nach zweimonatiger täglicher Verabreichung von Modafinil.
Die intensiven Symptome einer Hypersomnie am Tage bei einem fünften Patienten im Alter von 40 Jahren, der an einer myotonischen Dystrophie mit myogenen Anzeichen und einer zusätzlichen Polyneuropatie litt, verringerten sich nach Behandlung mit Modafinil (300 mg/d); diese Verbesserung zeigte sich durch eine Bewertung auf der Epworth Skala (vorher 19, nachher 10).
Eine andere klinische Verbesserung wurde gleichermaßen nach Modafinilgabe bei einem sechsten Patienten beobachtet, der 1990 wegen einer starken Schläfrigkeit am Tage, die sich über ein Jahr entwickelt hatte, behandelt wurde. Die klinische Begutachtung des Patienten ergab Anzeichen einer Steinert-Krankheit. Die Behandlung mit Methylphenidat (Derivat von Amphetamin) war ohne Erfolg. Dieser Patient im Alter von 56 Jahren hat anstelle von 200 mg/Tag dann 300 mg/Tag Modafinil oral eingenommen. Nach 1,5 monatiger Behandlung verbesserte sich die Hypersomnie dieses sechsten Patienten insgesamt (Bewertung auf der Schläfrigkeitsskala nach Epworth (vorher 18-24, nachher 15)).

Claims

Verwendung von Modafinil und seiner Isomeren zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Korrektur von Störungen der Wachheit bestimmt ist, die im Laufe der Entwicklung von Myopathien beobachtet werden.
Verwendung von Modafinil und seiner Isomeren zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Korrektur von Störungen der Wachheit bestimmt ist, die mit der myotonen Dystrophie oder der Steinert-Krankheit verbunden sind.
Verwendung von Modafinil und seiner Isomeren zur Herstellung eines Arzneimittels zur spezifischen Bekämpfung von Hypersomnolenzen am Tage bei Patienten, die unter Myopathien und insbesondere an der myotonen Dystrophie leiden.
Verwendung von Modafinil und seiner Isomeren zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Wiederherstellung der Schlafarchitektur, vergleichbar dem Normalschlaf, und zur Verbesserung der psychosozialen und Beziehungen betreffenden Lebensqualität bei Patienten bestimmt ist, die an Myopathien und insbesondere an der myotonen Dystrophie leiden.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß diese Medikamente in einer zur oralen Verabreichung üblichen Form vorliegen und Modafinil in Einzeldosen zwischen 50 und 600 mg, vorzugsweise 100 bis 400 mg, enthalten,
Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendeten pharmazeutischen Zubereitungen zur wiederholten Verabreichung mit einer kontrollierten Geschwindigkeit in Form von teilbaren oder nicht teilbaren Komprimaten, Pillen, Kapseln oder Mikrogranulaten bestimmt sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß diese Medikamente in einer für die transdermale Verabreichung üblichen Form vorliegen.