DE60037657T2

DE60037657T2 - Infektionsmittel enthaltendes medizinisches gerät und verfahren zu ihrer darstellung

Info

Publication number: DE60037657T2
Application number: DE60037657T
Authority: DE
Inventors: Terrence R. Lake Oswego GREEN; Jack McMinnville FELLMAN
Original assignee: Oxibio Inc Portland; OxiBio Inc
Current assignee: Boston Scientific Scimed Inc
Priority date: 1999-06-04
Filing date: 2000-06-02
Publication date: 2009-01-08
Anticipated expiration: 2020-06-03
Also published as: ATE382379T1; WO2000074743A1; EP1183058A1; JP5209159B2; AU5868400A; JP2003501152A; EP1183058B1; DE60037657D1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verfahren und Vorrichtungen zum Bereitstellen und/oder Aufrechterhalten von antiinfektiöser Aktivität bei einer medizinischen Vorrichtung, und spezifischer Verfahren und Vorrichtungen zum Übertragen antiinfektiöser Aktivität durch die In situ-Darbringung von Formulierungen, die ein antiinfektiöses Oxidationsmittel, wie etwa elementares Iod, erzeugen, und die dessen Übertragung auf die Polymerbasis von Harnwegs-, venösen oder in anderen Lumina innewohnenden medizinischen Vorrichtungen erlauben, wobei auf solche Vorrichtungen eine prophylaktische und therapeutische Behandlung von mit Implantaten verbundenen Infektionen übertragen wird und/oder der desinfizierte Zustand der Vorrichtungen selbst aufrecht erhalten wird.
LITERATURSTELLEN
US-Patente:

4278548 Bettinger et al. (1981) Control of biological growth in reverse osmosis permeators.
4312833 Clough et al. (1982) Sterilizing hydrophilic contact lenses.
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4937072 Kessler et al. (1990) In situ sporicidal disinfectant.
5227161 Kessler (1993) Method to clean and disinfect pathogens an the epidermis by applying a composition containing peroxidase, iodide compound and surfactant.
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5370815 Kessler (1994) Viscous epidermal cleaner and disinfectant.
5419902 Kessler (1995) Method for inactivating pathogens.
5462713 Schiltzer et al. (1995) Double redox system for disinfecting contact lenses.
5607681 Galley et al. (1997) Anti-microbial compositions.
5629024 Kessler et al. (1997) Method of forming an iodine based germicide composition.
5772971 Murphy et al. (1998) iodine-based microbial decontamination system.

Andere relevante Artikel:

Barabas, E. S. und Brittain, H. G. (1998). Povidone-Iodine in Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients (Herausgeber Brittain, H. G.) Band 25, AP, San Diego, S. 341–462. Birnbaum, L. M., Hopp, D. D. und Mertens, B. F. (1982) The Role of Iodine-Releasing Silicone Implants in Prevention of Spherical Contractures in Mice. Plastic & Reconstructive Surgery 69 (6): 956–959.
Caufield, P. W. und Wannemuehler, Y. M. (1982) In vitro susceptibility of streptococcus mutans 6715 to iodine and sodium fluoride, single and in combination, at various pH values. Antimicrob. Agents Chemother. 22 (1): 115–9.
Conn, H. und Langer, R. (1981) Iodine disinfection of hydrophilic contact lenses. Ann. Ophthalmol. 13(3): 361–4.
Gordon, J. (1993) Opening address, Closing remarks, and articles therein – Second Asian Pacific Congress on Antisepsis (Hong Kong) in Postgrad Med J 69 (Suppl. 3), S1–S134. Gristina, A. G. (1987) Biomaterial-Centered Infection: Microbial Adhesion Versus Tissue Integration. Science 237: 1588–1595.
Gupta, K., Scholes, D. und Stamm, W. E. (1999) Increasing Prevalence of Antimicrobial Resistance Among Uropathogens Causing Acute Uncomplicated Cystitis in Women. JAMA 281 (8): 736–738.
Houang, E. T., Gilmore, O. J., Reid, C. und Shaw, E. J. (1976) Absence of bacterial resistance to povidone iodine. J. Clin. Pathol. 29(8): 752–5.
Jansen, B. et al. (1992) In-vitro efficacy of a central venous catheter complexed with iodine to prevent bacterial colonization. J. Antimicrobial Chemotherapy 30: 135–139.
Kristinsson, K. G. et al. (1991) Antimicrobial activity of polymers coated with iodine-complexed polyvinylpyrrolidone. J. Biomaterials Applications 5: 173–184.
LeVeen, H. H. et al. (1993) The mythology of povidone-iodine and the development of selfsterilizing plastics. Gynecology & Obstetrics 176: 183–190.
MacLellan, D. G. (1997) Foreword; Ermini, M. (1997) Current Povidone-Iodine Research: A Summary of the Papers Presented; siehe auch Artikel darin – Third Asian Pacific Congress on Antisepsis (Sidney) in Dermatology 195 (Suppl. 2), S1–S120 (und Abstracts S121–S159).
Morain, W. D. und Vistnes, L. M. (1977) Iodinated Silicone – An Antibacterial Alloplastic Material. Plastic & Reconstructive Surgery 59(2): 216–22.
Rodeheaver, G., Turnbull, V., Edgerton, M. T., Kurtz, L. und Edlich, R. F. (1976) Pharmacokinetics of a new skin wound cleanser. Amer. J. Surg. 132 (1): 67–74.
Shikani, A. H. et al. (1996) Polymer-iodine Inactivation of the Human Immunodeficiency Virus. J. Amer. College of Surgeons 183: 195–200.
Tyagi, M. und Singh, H. (1997) Preparation and antibacterial evaluation of urinary balloon catheter. Biomedical Sciences Instrumentation 33: 240–45.
Zhang, X., Whitbourne, R. und Richmond, R. D. (1997) Antiinfective Coatings for Indwelling Medical Devices. Medical Plastics and Biomaterials, November/Dezember-Ausgabe: S. 16–24.

Der Offenbarungsgehalt dieser und anderer Literaturstellen, die in der Beschreibung aufgelistet sind, wird hiermit durch Referenz vollumfänglich einbezogen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Einführung medizinischer Vorrichtungen, die in den Körper eingesetzt werden, kann zu ernsten nosokomialen Infektionen führen. Implantierte medizinische Vorrichtungen (z. B. venöse und arterielle Katheter, neurologische Prothesen, Wundabflüsse, im Harntrakt befindliche "Foley"-Katheter, peritoneale Katheter und andere, in Lumina innewohnende Vorrichtungen) stellen trotz Sterilisierung und sorgfältiger Verpackung zum Schutz vor der Einführung von Pathogenen während der Implantation während des Einsetzens und danach ein Risiko dar. Beim Einsetzen können Bakterien von der Haut aus aufgenommen und in die Einsetzstelle getragen werden, wo bakterielle Besiedlung stattfinden kann. Im Falle von Harnwegs-Kathetern und venösen Kathetern, insbesondere solchen mit langer Benutzung, gibt es eine signifikante Bedrohung für mikrobielles Wachstum entlang der äußeren Oberfläche des Katheters. Dies kann zu chronischen Harnwegsinfektionen (CUTI) oder Sepsis im Falle venöser und arterieller Katheter, zu thrombolytischen Emboli, verursacht durch über den Katheter eingeführte Infektionen, und zu anderen lebensbedrohlichen Komplikationen führen, insbesondere bei älteren Menschen. Verfahren, die darauf abzielen, dieses Problem zu überwinden, beinhalten das Spülen der Implantationsstelle mit einem Antibiotikum, das Applizieren diverser antibiotischer Salben oder mit Antibiotika imprägnierter Schwämme nahe der äußeren Öffnung, über die die Infektion am wahrscheinlichsten erfolgen wird, das Imprägnieren der Polymerbasis, mit der die implantierte Vorrichtung beschichtet ist, mit Antibiotika oder Silber, entweder als Schwermetall oder in Kombination mit Antibiotika, oder das systemische Behandeln von Patienten mit Antibiotika. Trotz der vorstehend genannten Versuche, Infektionen zu verhindern, die mit dem Einsetzen von Kathetern und in Lumina innewohnenden Vorrichtungen in verschiedenen Körperhöhlen verbunden sind, haben sich diese Verfahren zum Verhindern und Behandeln von Infektionen nicht als zufriedenstellend erwiesen.
Beispielsweise resultieren die Langzeitanwendung und missbräuchliche Anwendung von Antibiotika oft in der Selektion Antibiotika-resistenter Stämme. Somit ist es im allgemeinen so, dass die systemische Antibiotikatherapie bei der Abwehr von CUTI beispielsweise contraindiziert und ineffektiv ist. Die sekundären Nebenwirkungen systemischer Antibiotikabehandlungen können außerdem ein schweres Risiko für viele Patienten darstellen. Weiterhin ist es bei vielen Implantationsstellen so, dass die Ausbildung von fibrösem Gewebe um die Implantationsstelle die Blutzufuhr zu der Implantathöhle reduziert, was dadurch eine systemische Antibiotikabehandlung des kritischen Raums zwischen dem Implantat und der kapsulären endothelialen Wand ausschließt. Im Falle eines Harnwegskatheters (z. B. Foley-Katheter) können Antibiotika, die als Beschichtung in den Harnwegskanal injiziert werden, durch Ableitung über Durchsickern von etwas Urin entlang des Hamtrakts außerhalb des Katheters weggewaschen werden, oder sie können resorbiert werden, bevor sie hinreichende Mengenniveaus erreichen können, um effektiv Bakterien abzutöten, die sich in lokalisierten Regionen des Harntrakts vermehren.
Es ist anhand der vorstehend genannten Probleme erkennbar, dass es einen dringenden Bedarf für die Entwicklung besserer Verfahren zum Verhindern und Behandeln von Infektionen gibt, die durch das Einsetzen eines Katheters in Körperhöhlen verursacht werden, insbesondere für die Entwicklung von Verfahren und Vorrichtungen, die das Problem einer Selektion Antibiotika-resistenter Organismen umgehen. Dieses Problem ist besonders akut, seitdem bekannt ist, dass, wenn Katheter und andere innewohnende luminale Vorrichtungen in Körperhöhlen, wie etwa den Harntrakt, venöse oder arterielle Gefäße, eingesetzt werden, sich rasch ein Biofilm auf den Wänden der eingesetzten Vorrichtung bildet. Die Bakterien vermehren sich dann frei vom Angriff durch das körpereigene phagozytotische Abwehrsystem und auch frei von systemischen Antibiotikabehandlungen (Gristina, A. G., Science 237: 1588–1595 (1987); Zhang, X. et al., Medical Plastics and Biomaterials, Nov. 1997, S. 16–24).
Freies elementares Iod ist attraktiv als anti-infektiöses Mittel. Es gibt keine bekannten Organismen, die eine Resistenz gegenüber seiner oxidierenden Aktivität beim Angriff auf wesentliche Sulfhydrylgruppen und andere funktionelle Gruppen in Proteinen, die essentiell für das bakterielle Überleben sind, entwickelt haben (Second Asian Pacific Congress an Antisepsis in Postgrad. Med. J. 69 (Suppl. 3), 1993: S1–S134; Third Asian Pacific Congress an Antisepsis in Dermatology 195 (Suppl. 2), 1997: S1–S120). Wenige Anteile pro Million (ppm) in Lösung sind hinreichend, um Bakterien und Viren abzutöten (LeVeen et al. (1993) Gynecology & Obstetrics 176: 183–190; Barabas, E. S. und Brittain, H. G. (1998) in Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients (Herausgeber: Brittain, H. G.) Band 25, AP, San Diego, S. 341–462). Auf der anderen Seite, aufgrund seines hohen Maßes an Diffusion durch Wasser, Luft und Lipide, und aufgrund seiner Reaktionsbereitschaft als Oxidationsmittel, ist elementares Iod in einem klinischen Szenario schwer zu handhaben.
Verfahren zum Stabilisieren von Iod in Lösung, dargestellt z. B. durch die Formulierung Povidon-Iod, sind Fachleuten wohlbekannt. Diese Formulierung ist jedoch ohne zufrieden stellenden Erfolg dabei ausprobiert worden, Kathetern antiinfektiöse Eigenschaften zu verleihen. Povidon-Iod wird als Beschichtung von Vorrichtungen weggewaschen und ist folglich unzureichend lange anwesend, um das Auftreten von Infektionen nach Implantationen signifikant zu reduzieren, insbesondere in komplexen biologischen Medien. Jansen et al. (J. Antimicrobial Chemotherapy 30: 135–139 (1992)), und Kristinsson et al. (J. Biomaterials Applications 5: 173–184 (1991)) versuchten, Kathetern antiinfektiöse Aktivität zu verleihen, indem sie das Lumen vorab mit Iod, komplexiert mit Polyvinylpyrrolidon (PVP), beluden. Obwohl sie in der Lage waren, eine schwache antiinfektiöse Aktivität in wässrigen gepufferten Lösungen zu zeigen, stellte sich diese Strategie als nicht zufriedenstellend in komplexen Medien heraus. Jansen berichtete, dass die durch diese Technik verliehene Aktivität im Serum für weniger als 3 Stunden anhielt. Tatsächlich versuchte Jansen PVP-beschichtete Katheter mit Lugol'scher Lösung, einem konzentrierten Gemisch aus anorganischem Iod und Iodid, vorab zu beladen, und zwar in einem Versuch, die antiinfektiöse Aktivität des ins Katheter-Lumen übertragenen Jods zu verstärken. Wie unten und in Beispiel 8, das die hier beschriebene Erfindung veranschaulicht, vermerkt, wirkt die Verwendung von Iodophor-Komplexiermitteln, wie etwa PVP, das für das Einfangen von elementarem Iod konzipiert ist, gegen die Verleihung antiinfektiöser Aktivität bei Kathetern, statt diese zu unterstützen. Dies ist nachvollziehbar, da Iodophore durch das Binden von Iod um Iod wetteifern und somit dessen Freisetzungsrate durch die Polymerbasis des Katheters verringern, wodurch die Wirksamkeit von Iod, Kathetern antiinfektiöse Aktivität zu verleihen, abgeschwächt wird.
Povidon-Jod führt, so wie es kommerziell mit einem Gesamt-Jodgehalt von 10.000 ppm formuliert wird, außerdem ein hohes Maß der Jodexposition in den Patienten ein, wovon nur etwa 1 ppm freies Jod ist, die Form, die notwendig ist, um mikrobielle Abtötung zu bewirken. PVP, das Bindemittel, das verwendet wird, um Jod in wässrigen Lösungen in einer gebundenen Form einzufangen, ist außerdem problematisch im Hinblick darauf, dass es die Wundheilung verzögert (LeVeen et al. (1993) Gynecology & Obstetrics 176: 183–190). Die kurzlebige Anhaftung von Povidon-Iod-Beschichtungen an implantierten Vorrichtungen, die Tatsache, dass Bindungsmittel wie PVP die Wundheilung erschweren, und die Tatsache, dass die freie Form von Jod in Povidon-Jod mit 1 ppm unterhalb des essentiellen, ~ 2 ppm betragenden Niveaus an freiem Jod, das für ein effizientes Abtöten von Mikroben erforderlich ist, liegt, verweisen auf die Notwendigkeit eines besseren Verfahrens, um Jod als antiinfektiöses Mittel gegenüber Kathetern und anderen innewohnenden Implantatvorrichtungen (z. B. Wundabflüssen) darzubringen.
Morain und Vistnes (Plastic & Reconstructive Surgery 59: 216–222 (1977)) haben versucht, Silikonscheiben mit elementarem Jod zu imprägnieren, indem sie Scheiben in 95%igen ethanolischen Lösungen, in denen kristallines Jod gelöst worden war, voll sogen und die Scheiben dann auf ihre antiinfektiöse Aktivität hin testeten. Obwohl sie in der Lage waren, die Freisetzung antiinfektiöser Aktivität in ihren mit Jod imprägnierten Scheibenproben nachzuweisen, schlussfolgerten sie, dass die Verwendung von Jod contraindiziert war, und zwar aufgrund der Sorge, dass es sich an die Vinylgruppe von Polymethylvinylsiloxan in den von ihnen verwendeten Formulierungen anheften würde, was zu einer potentiellen Veränderung „der Substanz in hinreichendem Maße führen kann, sodass ein völlig neuer Satz physikochemischer Eigenschaften resultieren könnte".
Es ist außerdem ersichtlich, dass das Verfahren des Imprägnierens eines Implantats unter Verwendung von kristallinem Iod und einer alkoholischen Lösung in einem klinischen Umfeld unpraktisch ist. Iodkristalle in Kombination mit Alkohol können schwere chemische Verbrennungen verursachen, wenn sie in direkten Kontakt mit Gewebe gebracht werden, es ist schwierig, die Dosierung von kristallinem Iod in einer verlässlichen Weise zu kontrollieren, und es ist umständlich bzw. unsauber, mit Gemischen aus kristallinem Iod und Alkohol zu arbeiten. Somit werfen die praktischen Hindernisse zur Herstellung imprägnierter antiinfektiöser Implantate unter Verwendung dieser Technologie schwere logistische Probleme bei der Handhabung und Freisetzung von Iod auf.
Birnbaum et al. (Plastic & Reconstructive Surgery 69: 956–959 (1982)) haben versucht, Silikon-Brust-Implantaten antiinfektiöse Aktivität zu verleihen, indem sie Povidon-Iod-Lösungen in die innere Höhle der Implantate injiziert haben, bei Untersuchung der Verhinderung von balligen Kontrakturen, von denen man annimmt, dass sie durch Entzündung verursacht werden, fanden jedoch Fibrose, Collagenablagerung und Entzündung, die mit dem bei Kontrolltieren vergleichbar war, denen man Silikon-Implantate ohne antiinfektiöse Aktivität implantiert hatte. Birnbaum et al. lehrten, dass es bei ihrer Formulierung so sei, dass „die Wirkungen von Iod auf eine vorgegebene Zeitspanne begrenzt sind, nach der alle inhibitorische Aktivität verloren geht". Sie schlussfolgerten, dass „... Bakterien, die nach dieser Zeitspanne der Aktivität eintreffen, nicht inhibiert werden würden. Fibrose und spätere Narbenkontraktur könnten dann erfolgen ...", sodass sie folglich von einer Verwendung des Auslieferns freien Jods in Silikon-Polymer-Implantate wegführen.
LeVeen und LeVeen ( US Pat. Nr. 5,156,164 ) haben beansprucht, einem kontrazeptiven Schwamm bakterizide Aktivität verliehen zu haben, indem sie die Polyurethan-Polymerbasis, aus der der Schwamm aufgebaut ist, mit einer wässrigen Lösung von freiem Iod, bestehend aus Lugol'scher Lösung, imprägnieren. In jüngerer Zeit beschrieben Shikani und Domb ( US Pat. Nr. 5,695,458 ; 5,762,638 ) die Herstellung Iod-imprägnierter Polymerbeschichtungen variierender Dicke, hergestellt durch Lösen von elementarem Iod in organischen Lösungsmitteln, die auch organische Polymere enthalten, wobei diese dann durch Tauch- und Trocknungsschritte über medizinischen Vorrichtungen aufgeschichtet und als Überzugsschicht abgelagert werden, wobei diese Vorrichtungen Blutsammelbeutel, Röhrchen, Katheter, und dergleichen beinhalten. Diese Technik beinhaltet das Ablagern mehrfacher Schichten Iod-imprägnierter Polymere, eine Abstand bildende Anordnung zusätzlicher Polymerschichten, denen Iod, welches in organischen Lösungsmitteln gelöst ist, fehlt, und das Variieren solcher Schritte, mit dem Ziel, die Ausflussraten des freien Jods aus der Polymerbasis zu verlangsamen und zu handhaben, um eine kontrollierte antiinfektiöse Aktivität bereitzustellen. In einer ähnlichen Weise versuchten Tyagi und Singh (Biomedical Sciences Instrumentation 33: 240–45 (1997)) Latex-Foley-Harnwegs-Ballon-Kathetem antiinfektiöse Aktivität zu verleihen, indem sie die äußeren Oberflächen des Latex- Ballons in Toluollösungen eintauchten, die ein Gemisch aus elementarem Iod und Latex enthalten, und die auf diese Weise behandelten Katheter vor der Verwendung bei niedriger Temperatur trockneten und sie in Polythenbeuteln lagerten. Jedoch ist weder das Polyurethan- noch das Latexverfahren zugänglich für die On-Site-Auslieferung antiinfektiöser Aktivität bei einem bestehenden Katheter oder einer Implantatvorrichtung am Bett oder im Gefolge der Chirurgie. Die Verwendung von organischen Lösungsmitteln, Trocknungszeiten und mehrfachen Tauchschritten macht diese Verfahren in einem klinischen Kontext unpraktisch, um der implantierten Vorrichtung antiinfektiöse Aktivität zu verleihen.
Die letztgenannten Techniken des Einfangens von elementarem Iod in einer Polymerbasis, wie gelehrt von LeVeen und LeVeen, Shikani und Domb, und Tyagi und Singh, stützen sich im allgemeinen darauf, mit freiem elementarem Iod zu beginnen, das in einem Lösungsmittelsystem gelöst ist, und dieses in einer Polymerbasis einzufangen, ein Verfahren, das mit technischen Schwierigkeiten verbunden ist. Die Schichtungs- und Trocknungsschritte, die in der Technik verwendet werden, wie sie von Shikani und Domb, und Tyagi und Singh gelehrt wird, sind darüber hinaus kostspielig und zeitaufwändig. Darüber hinaus geht keines der Verfahren, das mit freiem elementarem Iod startet, das Problem an, wie eine lange Lagerfähigkeit für Iod sicher gestellt werden kann, das in die Polymerbasis der implantierten Vorrichtung eingeschlossen ist. Sobald die Vorrichtung hergestellt und mit Iod beladen ist, ist es für Fachleute auf dem Gebiet erkennbar, dass das Iod beginnen wird, in die Luft zu diffundieren, was an den innewohnenden chemischen Eigenschaften von Iod liegt, frei von seiner anfänglichen Stelle der Ablagerung zu dispergieren. Weiterhin ist das hohe Ausmaß von Reaktivität von freiem Iod ein Problem bei diesen Verfahren. Es kann z. B. abgeschätzt werden, dass Iod reagieren wird und an der Vorrichtung verarmen wird, wenn es auf verschiedene reduzierende Verbindungen trifft, die mit der Vorrichtung in Kontakt kommen. Solche Verbindungen, die befähigt sind, das in der Vorrichtung eingeschlossene Iod aufzubrauchen, können in Form von Gasen, Flüssigkeiten oder Feststoffen vorliegen, einschließlich der Verpackungsmaterialien, in denen die Vorrichtungen gelagert werden. Zusätzlich zu diesen Begrenzungen bei der von Shikani und Domb, und Tyagi und Singh gelehrten Technik ist die Schichtung verschiedener Polymerschichten aufeinander unter Verwendung organischer Lösungsmittel, in denen Iod gelöst ist, auf Polymere beschränkt, die miteinander bei der Ausbildung starker und gleichförmiger anheftender Bindungen kompatibel sind, und die nicht quellen oder die Form verändern werden, wenn sie befeuchtet und einer biologischen Behandlungsstelle dargebracht werden. Dies steht im Gegensatz zu den Eigenschaften vieler Polymere medizinischer Qualität, die in medizinischen Vorrichtungen verwendet werden, die eine Neigung haben, zu quellen und sich in ihrer Form zu verziehen, wenn sie in den Körper eingesetzt werden. Polymerquellung und Verzerrung sind in der von Shikani und Domb gelehrten Technik nicht akzeptabel, da das letztgenannte Phänomen im Bruch anheftender Bindungen zwischen den Iod- beschichteten Schichten der implantierten Vorrichtung und einem Verlust der Kontrolle der Freisetzungsraten von freiem Iod, das aus der Vorrichtung austritt, resultiert.
Daher verbleibt in der Technik die Notwendigkeit, das Infektionsrisiko durch solche medizinischen Vorrichtungen zu mildern.
ZUSAMMENFASSUNG
Die Erfindung, wie sie durch die Ansprüche definiert wird, richtet sich auf Verfahren zur Bereitstellung und/oder Aufrechterhaltung antiinfektiöser Aktivität auf eine medizinische Vorrichtung, allgemein umfassend, dass die medizinische Vorrichtung einem antiinfektiösen Oxidationsmittel ausgesetzt wird und das antiinfektiöse Oxidationsmittel in eine Wand der medizinischen Vorrichtung übertragen wird. Der Ausdruck „antiinfektiöse Aktivität" ist so zu verstehen, dass dieser entweder Aktivität gegenüber Infektion oder die Aufrechterhaltung eines desinfizierten Zustands bezeichnet. Eine Ausführungsform umfasst, dass eine medizinische Vorrichtung, die sich wenigstens teilweise in einem Patienten befindet, dem antiinfektiösen Oxidationsmittel ausgesetzt wird. Der Ausdruck „in einem Patienten" ist so zu verstehen, dass er eine Vorrichtung meint, die in einem natürlichen Lumen des Körpers angeordnet wird, wie etwa in der Mundhöhle oder der Vaginalhöhle, ebenso wie eine Vorrichtung, die im Körper über einen chirurgischen Einschnitt darin positioniert wird. Zusätzlich ist der Begriff „Patient" so zu verstehen, dass er Menschen ebenso wie Tiere beinhaltet. Eine weitere Ausführungsform umfasst, eine medizinische Vorrichtung einer wässrigen Lösung auszusetzen, die das antiinfektiöse Oxidationsmittel erzeugt, und eine hinreichende Menge des antiinfektiösen Oxidationsmittels in die Wand der medizinischen Vorrichtung zu übertragen, um die medizinische Vorrichtung mit antiinfektiöser Aktivität auszustatten. Die Erfindung liefert außerdem eine antiinfektiöse medizinische Vorrichtung mit einer Wand, wobei die Vorrichtung für die Einführung in den Körper eines Patienten konzipiert ist, wobei wenigstens ein Teil der Vorrichtung und der Wand in Kontakt mit einem antiinfektiösen Oxidationsmittel stehen. Ein weiterer Aspekt der Erfindung richtet sich auf ein Oxidationsmittel freisetzendes Teil, das das antiinfektiöse Oxidationsmittel freisetzbar darin enthält, und das so konfiguriert ist, dass es angrenzend an die medizinische Vorrichtung angebracht ist. Derzeit bevorzugte medizinische Vorrichtungen, die nützlich beim Verfahren der Erfindung sind, beinhalten Katheter, wie etwa venöse, arterielle und Harnwegskatheter, wobei im allgemeinen ein verlängerter Katheter-Schaft mit einem sich darin ausdehnenden Lumen enthalten ist, optional mit einem Ballon auf dem Schaft, der in Flüssigkeitsverbindung mit dem Katheter-Lumen steht.
Die medizinische Vorrichtung kann dem antiinfektiösen Oxidationsmittel durch eine Vielzahl geeigneter Verfahren ausgesetzt werden. Bei einer Ausführungsform wird die medizinische Vorrichtung einer Formulierung ausgesetzt, die das antiinfektiöse Oxidationsmittel erzeugt. Bei spielsweise kann die Formulierung in ein Lumen der Vorrichtung oder in das Innere eines Ballons der Vorrichtung ausgeliefert werden, oder die Vorrichtung kann wenigstens teilweise in die Formulierung eingetaucht werden. Die Formulierung kann in das Lumen der medizinischen Vorrichtung unter Verwendung eines röhrenförmigen Auslieferungsteils ausgeliefert werden, das in das Lumen der medizinischen Vorrichtung eingesetzt wird, oder durch Anheften einer Quelle der Formulierung an einen Port, wie etwa den Port in einem Seitenarm-Adapter, am proximalen Ende der medizinischen Vorrichtung. Eine die Viskosität steigernde Verbindung, wie etwa ein Hydrogel, wie etwa ein Carbopol, können zu der Oxidationsmittel-erzeugenden Formulierung hinzugegeben werden, um die Ausstoßung der Formulierung aus dem Lumen der medizinischen Vorrichtung zu hemmen.
Bei einer alternativen Ausführungsform wird das Oxidationsmittel aus einem Oxidationsmittel freisetzenden Teil, welches das antiinfektiöse Oxidationsmittel freisetzbar darin enthält, in eine Wand der medizinischen Vorrichtung übertragen. Das Oxidationsmittel freisetzende Teil ist bevorzugt aus einem Polymer ausgebildet und besitzt eine Dispersion des Oxidationsmittels in dem Polymer. Das Oxidationsmittel freisetzende Teil kann durch eine Vielzahl geeigneter Verfahren mit dem Oxidationsmittel versehen werden. Beispielsweise kann das Oxidationsmittel freisetzende Teil einer Formulierung ausgesetzt werden, die das Oxidationsmittel erzeugt, sodass das Oxidationsmittel in die polymere Wand des Oxidationsmittel freisetzenden Teils diffundiert. Alternativ kann das Oxidationsmittel freisetzende Teil aus einem Polymer ausgebildet werden, das eine Festphasendispersion Oxidationsmittel-erzeugender Verbindungen darin enthält, wobei diese eine Komponente wie etwa Wasser benötigen, der die Oxidationsmittel-erzeugenden Verbindungen ausgesetzt werden, um das Oxidationsmittel zu erzeugen, wenn dies gewünscht ist. Ein derzeit bevorzugtes Material für das Oxidationsmittel freisetzende Teil ist ein hydrophobes Polymer, wie etwa ein Polyethylen, jedoch kann eine Vielzahl geeigneter Materialien in Abhängigkeit vom Typ und der Konzentration des Oxidationsmittels und der verwendeten medizinischen Vorrichtung verwendet werden. Bei einer derzeit bevorzugten Ausführungsform besitzt das Oxidationsmittel freisetzende Teil einen verlängerten Körper, der dafür konfiguriert ist, um gleitfähig in ein Lumen der medizinischen Vorrichtung eingesetzt zu werden. Jedoch kann das Oxidationsmittel freisetzende Teil alternativ so konfiguriert sein, das es um wenigstens einen Teilbereich der medizinischen Vorrichtung herum angeordnet ist. Das Oxidationsmittel freisetzende Teil kann eine Vielzahl geeigneter Formen besitzen, einschließlich Stäben, Röhren oder dergleichen. Bei einer Ausführungsform ist das Oxidationsmittel freisetzende Teil ein Stab mit wenigstens einem Kanal an einer äußeren Oberfläche des Stabes, derart konfiguriert, dass der Fluss von Flüssigkeit darin ermöglicht wird. Bei bestimmten Typen von Kathetern, bei denen Flüssigkeiten nicht sicher direkt in den Lumenraum injiziert werden können, wie im Fall bestimmter venöser oder arterieller Katheter, ist das Einsetzen eines Oxidationsmittel freisetzenden Teils in das Lumen des Katheters das bevorzugte Verfahren, um die medizinische Vorrichtung dem antiinfektiösen Oxidationsmittel auszusetzen. Alternativ ist es bei Kathetern wie etwa Harnwegskathetern so, dass die Oxidationsmittel-erzeugenden Formulierungen typischerweise in das Lumen des Katheters eingeführt werden können.
Nach einem kurzen Intervall nach der Exposition der medizinischen Vorrichtung gegenüber dem antiinfektiösen Oxidationsmittel, wie z. B. durch Einführen der Oxidationsmittel erzeugenden Formulierung oder des mit Oxidationsmittel beladenen Stabs in den Lumen-Raum der Vorrichtung, hinreichend, um den Transfer des Oxidationsmittels auf die Wände der medizinischen Vorrichtung zu erlauben, kann die Oxidationsmittel erzeugende Formulierung oder der Stab entfernt werden, nachdem er seine beabsichtigte Ladung an antiinfektiösem Oxidationsmittel an der medizinischen Vorrichtung abgelagert hat. Danach diffundiert das Oxidationsmittel an die äußeren Wände der medizinischen Vorrichtung und verleiht dieser antiinfektiöse Aktivität. Bei einer derzeit bevorzugten Ausführungsform wird eine einzelne Exposition gegenüber dem antiinfektiösen Oxidationsmittel benötigt, um der medizinischen Vorrichtung anti-infektiöse Aktivität für eine gegebene Zeitspanne zu verleihen, anders als Verfahren aus dem Stand der Technik, die mehrfache Expositionen erfordern. Die medizinische Vorrichtung wird dem antiinfektiösen Oxidationsmittel typischerweise für etwa 1 bis etwa 30 Minuten ausgesetzt, um das Oxidationsmittel auf die medizinische Vorrichtung zu übertragen. Die Oxidationsmittel erzeugende Formulierung, die in das Lumen der medizinischen Vorrichtung eingeführt wird, oder die der Exposition gegenüber dem Oxidationsmittel freisetzenden Teil unterzogen wird, erzeugt hinreichende Mengen an antiinfektiösem Oxidationsmittel, um etwa 2 bis etwa 300 ppm, bevorzugt etwa 2 bis etwa 10 ppm an antiinfektiösem Oxidationsmittel in eine Wand der medizinischen Vorrichtung zu übertragen. Die Oxidationsmittel erzeugende Formulierung erzeugt etwa 0,1 bis etwa 300 ppm, bevorzugt etwa 2 bis etwa 10 ppm an antiinfektiösem Oxidationsmittel, dies in Abhängigkeit vom verwendeten Oxidationsmittel.
Das antiinfektiöse Oxidationsmittel besitzt mikrobizide und viruzide Aktivität aufgrund seiner oxidativen Aktivität. Geeignete antiinfektiöse Oxidationsmittel beinhalten elementares Iod (auch als freies Iod bezeichnet), Hypohalogenite, Halogenamine, Thiocyanogen und Hypothiocyanit. Die antiinfektiösen Oxidationsmittel werden durch die Oxidationsmittel erzeugenden Formulierungen durch die Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse der Oxidationsmittel erzeugenden Komponente produziert.
Im Fall von elementarem Iod ist die Oxidationsmittel erzeugende Komponente in der Oxidationsmittel erzeugenden Formulierung ein Iod enthaltendes Salz, welches oxidiert oder reduziert wird, um elementares Iod zu erzeugen. Es wird eine Protonenquelle benötigt, um die Oxidation oder Reduktion von Iod enthaltendem Salz zu elementarem Iod voranzutreiben. Iod enthaltende Salze, die für die Verwendung bei der Erfindung geeignet sind, beinhalten Iodide, die zu elemen tarem Iod oxidiert werden, und Iodate, die zu elementarem Iod reduziert werden. Geeignete Iodide beinhalten sämtliche der Iodide von Alkali- und Erdalkalimetallen, wie etwa Natriumiodid, Kaliumiodid, Calciumiodid und Bariumiodid. Geeignete Iodate beinhalten Iodate von Alkalimetallen, wie etwa Natriumiodat, Kaliumiodat, sowie Iodpentoxid. Im Falle der Iodate kann das Iodat sowohl als Quelle von Iodid als auch als Oxidationsmittel wirken, das Iodid zu elementarem Iod oxidiert.
Diese Erfindung zieht Nutzen aus den chemischen Eigenschaften von Iod, frei durch hydrophobe und hydrophile Phasen zu diffundieren und nutzt diese Eigenschaft von Iod bei der Bewegung zu gewünschten Stellen aus, um einen Austritt an den äußeren Oberflächen luminaler Implantatvorrichtungen zu bewirken, wo antiinfektiöse Aktivität benötigt wird, um in prophylaktischer Weise Infektionen zu verhindern und Infektionen zu behandeln, die mit der Implantation der luminalen Vorrichtung verbunden sind. Darüber hinaus stellen Oxidationsmittel erzeugende Formulierungen, die bei dem Verfahren der Erfindung verwendet werden, die rasche Bildung von elementarem Iod bereit. Die Oxidationsmittel erzeugenden Formulierungen beinhalten bevorzugt eine geeignete Protonenquelle, zusammen mit Vorläufern, die für die Bildung von elementarem Iod benötigt werden, um eine rasche Bildung von elementarem Iod sicherzustellen, und, folglich, die rasche Aufnahme von elementarem Iod durch die medizinische Vorrichtung oder das Oxidationsmittel freisetzende Teil. Die Oxidationsmittel erzeugende Formulierung erzeugt wenigstens etwa 0,1 ppm an elementarem Iod, und bevorzugt etwa 2 ppm bis etwa 300 ppm an elementarem Iod, und, am bevorzugtesten, etwa 5 ppm bis etwa 10 ppm an elementarem Iod pro Behandlung, sodass etwa 2 ppm bis etwa 300 ppm an elementarem Iod pro Behandlung, oder etwa 2 Mikrogramm an elementarem Iod pro Tag, bevorzugt nicht mehr als 1500 Mikrogramm an elementarem Iod pro Tag von der medizinischen Vorrichtung zu dem Patienten diffundieren, um der medizinischen Vorrichtung antiinfektiöse Aktivität zu verleihen.
Im Falle von Hypohalogenit als antiinfektiösem Oxidationsmittel umfasst die Oxidationsmittel produzierende Komponente eine Halogenid enthaltende Verbindung, die durch ein Oxidationsmittel oxidiert wird, um das Hypohalogenit zu erzeugen. In ähnlicher Weise kann ein auf Thiocyanogen oder Hypothiocyanit basierendes antiinfektiöses Oxidationsmittel durch die Oxidation eines Thiocyanats erzeugt werden.
Es kann eine Vielzahl geeigneter Oxidationsmittel verwendet werden, um die Oxidationsmittel erzeugende Komponente zu oxidieren, einschließlich Iodoxid-Salzen, Persäuren und Substrat-Oxidoreduktasen. Geeignete Iodoxid-Salze beinhalten Alkali- oder Erdalkalimetalliodate, wie etwa Kaliumiodat, Natriumiodat oder Calciumiodate, sowie Iod-Pentoxid. Geeignete Persäuren beinhalten Perborate und organische Peroxysäuren.
Es kann eine Vielzahl geeigneter Reduktionsmittel verwendet werden, um die Oxidationsmittel erzeugende Komponente zu reduzieren. Wenn die Oxidationsmittel erzeugende Komponente z. B. ein Iodat ist, so kann jedwedes von Iodat oxidierbare Substrat, wie etwa Ascorbat, Thiole und organische Aldehyde, die reduzierenden Äquivalente bereitstellen, um Iodat zu elementarem Iod zu reduzieren.
Es kann eine Vielzahl geeigneter Protonen-erzeugender Mittel verwendet werden, einschließlich eines Anhydrids, das bei Exposition gegenüber Wasser spontan zu einem Säureprodukt hydrolysiert, oder ein Enzym, das auf ein Substrat einwirkt, und das die Bildung eines Säureprodukts katalysiert. Bei einer derzeit bevorzugten Ausführungsform wird das Protonen-erzeugende Mittel ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Iodpentoxid, einer organischen oder anorganischen Säure, einer Enzym-Oxidase, wie etwa Glukose-Oxidase, und einem Anhydrid, wie etwa Bernsteinsäureanhydrid, Maleinsäureanhydrid, Succinyl-Maleinsäureanhydrid und Essigsäureanhydrid.
Obwohl hauptsächlich in Begriffen von elementarem Iod als antiinfektiösem Oxidationsmittel diskutiert, versteht es sich, dass die verschiedenen, hier diskutierten Ausführungsformen die Verwendung alternativer antiinfektiöser Oxidationsmittel beinhalten können. Somit beinhalten alternative Oxidationsmittel, die im Bedarfsfall dazu veranlasst werden können, sich aus Vorläuferreaktanten zu bilden, beispielsweise Hypohalogenite, wie etwa Hypochlorit (OCl^–), Hypoiodit (OI^–) und Hypobromit (OBr^–); Halogenamine, einschließlich Chloramine, Jodamine und Bromamine, die die oxidierenden Produkte sind, die durch Umsetzung von Hypohalogeniten mit primären und sekundären Aminen gebildet werden, wie etwa Taurin-Chloramin, gebildet durch Einführen von Taurin in Hypochlorit, Thiocyanogen ((SCN)₂) und Hypothiocyanit (OSCN^–).
Das Verfahren der Erfindung stellt verbesserte antiinfektiöse Aktivität für medizinische Vorrichtungen bereit, dies aufgrund des antiinfektiösen Oxidationsmittels, das in Lösung rasch und in hinreichender Menge gebildet wird, um kontrollierbare gewünschte Konzentrationen des Oxidationsmittels auf den Lumenwänden der medizinischen Vorrichtung oder auf dem Beladungsstab abzulagern, woraus sich ein Transfer durch die Polymerwand ergibt. Die Fähigkeit, die chemische Bildung von freiem Jod de novo auszunutzen, und die Positionierung und der Transfer von elementarem Jod unter Verwendung dieser Chemie in der Lumenhöhle an einer speziellen Stelle für die Behandlung und Verhinderung von Infektionen ist von großem Vorteil, da sie es dieser Technologie erlaubt, an bestehenden luminalen Implantatvorrichtungen, wie etwa Harnwegskathetern, venösen und arteriellen Kathetern, Wundabflüssen und anderen innewohnenden luminalen Vorrichtungen verwendet zu werden, ohne den Aufwand und die instrumentelle Aufrüstung, die bei der Herstellung antiinfektiöser Aktivität bei einer Vorrichtung notwendig sind, wie sie vom Hersteller hergestellt wird. Weiterhin erlaubt es diese Technik Klinikern und Verwendern dieser Technik die Häufigkeit der Behandlung im Hinblick auf die Bedürfnisse des Patienten beim Verhindern oder Behandeln einer Infektion maßzuschneidern, und somit bietet diese Technologie eine große Flexibilität bei ihrer Anwendung im klinischen Kontext. Diese und weitere Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung und den begleitenden Figuren besser ersichtlicwh werden.
Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zum Desinfizieren einer medizinischen Vorrichtung zur Verwendung am Patientenkörper bereit, wobei diese Vorrichtung eine Wand besitzt. Schließlich stellt die Erfindung ein Verfahren bereit, um mikrobielles Wachstum auf einer Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung, die für die Verwendung am Patientenkörper konzipiert ist, zu kontrollieren, wobei die Vorrichtung eine Wand besitzt. Die letztgenannten zwei Verfahren beinhalten, dass die medizinische Vorrichtung in ihrem Anwendungszustand einem antiinfektiösen Oxidationsmittel ausgesetzt wird, und das Oxidationsmittel in Kontakt mit einer Wand der Vorrichtung gebracht wird. Somit ist die Verwendung eines antiinfektiösen Oxidationsmittels bei der Desinfektion einer medizinischen Vorrichtung eine weitere Ausführungsform der Erfindung, ebenso wie die Verabreichung einer medizinischen Vorrichtung gemäß der obigen Beschreibung bei einem Patienten.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt die Auswirkung von Variationen des pH-Werts gepufferter Citratlösungen (50 mM) auf die Bildungsrate von freiem elementarem Jod unter Verwendung von Kaliumiodid und Natriumiodat als Vorläufer. Der optimale pH für die Jodbildung beträgt etwa 4,5.
2 zeigt die Rückgewinnung von Jod, das freigesetzt wird aus einer Polyvinylchlorid(PVC)-Rohrleitung, die vorab mit verschiedenen Konzentrationen an Jod beladen wurde, erzeugt unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens der Bereitstellung antiinfektiöser Aktivität, d. h. mit einer in situ erfolgenden Beladungstechnologie für chemische Desinfektionsmittel (hier im Folgenden als „ICAT" bezeichnet), für Jod erzeugende Formulierungen, gegenüber den Eintauchzeiten des Katheters in Oxidationsmittel erzeugenden Formulierungen (d. h. „ICAT-Flüssigkeit"). Fünf cm große Längen an PVC-Rohrleitung (Außendurchmesser: 5,5 mm; Innendurchmesser: 3,0 mm) wurden vorab mit Jod erzeugenden Formulierungen, hergestellt aus den Teilen A und B, beladen, wobei die Endkonzentration an anorganischem Natriumiodid von 2,5 (ausgefüllte Kreise) bis 12,5 mM (ausgefüllte Quadrate) bzw. bis 50 mM („x"-Symbole) reichte. Die Endkonzentration an Carbopol C971 PNF wurde als 0,25% eingestellt, und Natriumiodat wurde konstant auf 12,5 mM gehalten. Der pH der Jod erzeugenden Formulierung betrug 4,6.
3 zeigt die zugehörige Aufnahme an freiem Iod aus dem inneren Lumen nach Laden von ICAT in die gleiche PVC-Rohrleitung wie in 2, unter Verwendung einer Endkonzentration von Natriumiodid von 25 mM, wobei Natriumiodat konstant auf 12,5 mM gehalten wird, und Carbopol C971 PNF auf 0,25% gehalten wird, bei Einstellen des End-pHs auf 4,6. Die in 3 dargestellten Konzentrationen repräsentieren 1/100 der tatsächlichen Konzentration von freiem Iod, das im inneren Lumen des Katheters vorliegt, mit Intervallen wie in 3 angezeigt.
4 zeigt die kinetische Übertragung von freiem elementarem Iod aus einer vorgefertigten hydrophoben Polyethylen(PE)-Tablette (Dimensionen: 8,5 × 0,5 × 0,05 cm [Länge × Breite × Dicke]), beladen mit freiem elementarem Iod unter Verwendung der ICAT-Technologie, auf die freie Lösung (10 ml an 10 mM KI). Jeder Punkt des Graphen spiegelt die Menge an freiem Iod wieder, das in der Eintauchflüssigkeit zurückgewonnen wurde, in die die PE-Tablette eingebracht wurde.
5 zeigt die Freisetzungsraten von freiem Iod, das aus der Außenwand von Silicon-Kathetern austritt, die vorab für 20 Minuten mit einer ICAT-Iod erzeugenden Formulierung beladen wurden. Der obere Spurverlauf zeigt die Ergebnisse des Jodaustritts aus den Außenwänden eines Katheters mit einem Durchmesser, der dem zweifachen desjenigen des unteren Spurverlaufs entspricht (die Gesamtvolumina an ICAT-Flüssigkeit, die vorab in die Katheter geladen wurden, sind rechts von jedem Spurverlauf angezeigt).
6 zeigt die Freisetzung von freiem Jod aus den Außenwänden von Silikonkathetern, die in 10 ml Kaliumiodid untergetaucht wurden, dies unter Verwendung variierender Konzentrationen an Natriumiodid in der ICAT-Formulierung, die in das innere Lumen ausgeliefert wurde, von einer niedrigen Konzentration von 1,6 mM bis zu immerhin 25 mM, wie angezeigt, als Funktion des Eintauchintervalls. Die Konzentration an Natriumiodat und Carbopol C971 PNF wurde konstant auf 12,5 mM bzw. 0,25% gehalten.
7 zeigt die Wirkung des Vorbeladungsintervalls (Verweildauer von ICAT im Lumen) auf den Ausfluss an freiem Jod aus Silikonkathetern. Bei diesen Versuchen wurden 5 cm große Segmente von Silikonkathetern (Lumen-Volumen 0,2 ml) mit einer Jod erzeugenden ICAT-Formulierung mit einer Endkonzentration an Natriumiodid, eingestellt auf 25 mM, sowie mit Natriumiodat mit 12,5 mM und Carbopol C971 PNF mit 0,25% für die angezeigten Intervalle beladen. Danach wurden die ICAT-Lösungen mit destilliertem Wasser aus dem Katheter ausgespült, die Katheter wurden erneut mit Glasstäbchen abgedeckt, dann in 10 ml an 10 mM Kaliumiodid eingetaucht und im Hinblick auf die Freisetzung von freiem Jod, das aus den Wänden des Katheters in die äußere Flüssigkeit bei 4 Stunden nach dem Eintauchen austritt, verfolgt.
8 zeigt das Austreten von freiem Iod aus den Wänden von Silikonkathetern, die in 10 ml 10 mM Kaliumiodid eingetaucht worden waren, nach der ICAT-Behandlung mit Iod erzeugenden Formulierungen, dabei jedoch unter Ersatz von Carbopol in Teil B der Formulierungen durch 25 mM Kaliumcitratpuffer, der auf einen End-pH von 4,2 eingestellt wird. Das Kaliumiodid in der Iod erzeugenden Formulierung wurde von 6,3 bis 50 mM variiert. Die Konzentration an Natriumiodat wurde konstant auf 12,5 mM gehalten. Ebenfalls in 8 gezeigt ist die entsprechende Ausflussrate an freiem Iod gegenüber dem Eintauchintervall für einen Silikonkatheter, der mit 10% Povidon-Iod (PVP-I) anstelle der Iod erzeugenden ICAT-Formulierung beladen worden war.
9 zeigt die Freisetzung von freiem Iod aus den äußeren Wänden eines McComb-Neonatal-Katheters, wie beeinflusst durch variierende Kaliumiodid-Konzentrationen, formuliert in Iod erzeugenden ICAT-Lösungen, denen der Katheter anfänglich ausgesetzt war. Um die Wirksamkeit einer transienten Beladung mit Iod in die Polymerbasis des McComb-Katheters (Modell NNCR3, Phoenix Biomedical Corp, Valley Forge, PA) unter Verwendung von ICAT zu testen, wurden Lösungen mit variierenden Konzentrationen (Endkonzentration nach dem Zusammenmischen der Teile A & B) an Kaliumiodid, wie angezeigt in 9, hergestellt, wogegen die Endkonzentration an Natriumiodat und Kaliumcitrat auf 12,5 bzw. 25 mM gehalten wurde. Die Lösungen wurden auf pH 4,2 gepuffert. Der Katheter wurde in ICAT-Lösungen variierender Kaliumiodidkonzentration eingetaucht und für 20 Minuten inkubiert. Danach wurde der Katheter in destilliertem Wasser abgespült und auf 10 ml-Lösungen von 10 mM Kaliumiodid, befindlich im Inneren eines mit Kappe versehenen Polycarbonat-Röhrchens, überführt. In variierenden Intervallen wurde der Ausfluss von vorab geladenem Iod, das durch den Katheter aufgenommen wurde, gemessen. Bei diesen Messungen wurde das innere Reservoir des Katheters mit einem Nylonstopfen abgedeckt, sodass nur der Austritt von Iod von der Außenseite des Katheters verfolgt wurde.
10 zeigt die Ausflussrate (und den "Hakeneffekt" – siehe Beispiel 9) von freiem Iod aus den äußeren Wänden von McComb-Kathetern, die mit Iod erzeugenden ICAT-Formulierungen, hergestellt mit variierenden Konzentrationen an Kaliumiodid, vorbehandelt wurden. Die maximale Rückgewinnung von Iod ergab einen Spitzenwert um 30 mM Kaliumiodid, was etwa 30 ppm an freiem Iod (in einem 10 ml-Flüssigvolumen) erbrachte, bei Wiederfreisetzung von der Polymerbasis etwa 40 Minuten, nachdem der Katheter von der Iod erzeugenden ICAT-Lösung freigespült worden war.
11 ist eine schematische Darstellung, die das Beladen von Iod erzeugenden ICAT-Formulierungen in den aufblasbaren Ballon eines Foley-Harnwegskatheters zeigt, indem man ICAT-Lösung, die in einer Luer-Verschluss-Spritze (nicht gezeigt) enthalten ist, in dem Eintrittsport des Ventils am proximalen Ende des Katheters platziert. Die Kompression der Spritze führt zum Herausdrücken der ICAT-Lösung durch das innere Kanülen-Lumen, das in die Wand des Foley-Katheters eingebaut ist, der mit dem Ballon in Kontakt steht, und dies erlaubt der ICAT-Lösung, in den Ballon einzutreten und diesen aufzublähen. Das zentrale Lumen ermöglicht es, dass Urin frei von der Blase über den Blasenabfluss durch den Katheter und in einen Urinabfallbehälter (nicht gezeigt) fließt. Die hellen Pfeile, die senkrecht zur Ebene der Katheterwände stehen, veranschaulichen den Ausfluss von freiem Iod durch die Katheterwand und zur äußeren Oberfläche des Katheters, was dem mit ICAT beladenen Katheter antiinfektiöse Aktivität verleiht.
11a veranschaulicht eine transversale Querschnittsansicht des in 11 gezeigten Katheters, aufgenommen entlang den Linien 11a-11a.
11b veranschaulicht eine transversale Querschnittsansicht eines Katheters mit einem Oxidationsmittel freisetzenden Teil in einem Lumen des Katheters.
12 ist eine Aufsicht auf ein röhrenförmiges Auslieferungsteil, welches Merkmale der Erfindung verkörpert.
12a veranschaulicht eine transversale Querschnittsansicht des röhrenförmigen Auslieferungsteils, das in 12 dargestellt ist, aufgenommen entlang der Linien 12a-12a.
13 ist eine Aufsicht eines Oxidationsmittel freisetzenden Teils, welches Merkmale der Erfindung verkörpert.
13a veranschaulicht eine transversale Querschnittsansicht des Oxidationsmittel freisetzenden Teils, das in 13 dargestellt ist, aufgenommen entlang der Linien 13a-13a.
14 veranschaulicht eine transversale Querschnittsansicht einer alternativen Ausführungsform des Oxidationsmittel freisetzenden Teils, mit Gruben in einer Außenoberfläche des Oxidationsmittel freisetzenden Teils.
15 zeigt den kinetischen Ausfluss von naszierendem Iod aus den äußeren Ballonwänden von Foley-Kathetern aus Silikon (gestrichelte Linie) und Latex (durchgezogene Linie), die mit Iod erzeugenden ICAT-Lösungen aufgebläht wurden. Die Formulierung der ICAT-Lösungen erfolgte mit festgelegten Konzentrationen an Iodat (12,5 mM) und Kaliumcitrat (25 mM), wobei das Kaliumiodid entweder auf 30 mM (ausgefüllte Symbole) oder 15 mM (offene Symbole) eingestellt wurde. Um den Transfer von durch ICAT gebildetem, naszierendem Iod durch die Foley-Katheter zu starten, wurden 5 ml an „Teil A" ICAT (entweder 30 oder 60 mM Kaliumiodid, hergestellt in destilliertem Wasser wie angezeigt) vorab mit 5 ml an „Teil B" ICAT (50 mM Kaliumcitrat, pH 4,2, hergestellt in 25 mM Natriumiodat in destilliertem Wasser) gemischt. Dieses Gemisch wurde un mittelbar auf eine 10 ml Luer-Verschluss-Spritze übertragen und durch den Luer-Verschlusstyp-Konnektor oder das Ventil des Foley-Katheters injiziert, was im Aufblähen des Katheterballons resultierte. Der aufgeblasene Ballon wurde dann in 100 ml an 10 mM Kaliumiodid in einem Glasgefäß untergetaucht, dem auch ein Magnetrührstäbchen beigefügt wurde, um ein gleichförmiges Mischen und eine gleichförmige Probenzubereitung der Lösung zu erleichtern, die mit der Außenseite der Ballonwand in Kontakt kommt. Die gezeigten Werte stellen das wiedergewonnene freie Jod in der Lösung dar, in der der aufgeblasene Ballon für die angegeben Zeitspannen gebadet wurde.
16 zeigt die Ausflussraten von elementarem Jod von einem mit ICAT beladenen Ballon eines Latex-Harnwegs-Katheters gegenüber der Konzentration an in der ICAT-Formulierung enthaltenem PVP.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Übersicht über die Vorrichtung und Chemie der Formulierung
Bei einer derzeit bevorzugten Ausführungsform ist das antiinfektiöse Oxidationsmittel elementares Jod. Die de novo-Erzeugung von freiem elementarem Jod aus dem Vorläufer anorganisches Iodid liefert die Basis für die Erzeugung von freiem Jod bei Bedarf, wie benötigt, bei Ermöglichen einer transienten Präsentation und einem Transfer von Jod auf luminale Katheter-Implantatvorrichtungen. Das Variieren von Verfahren und Formulierungen für dessen Herstellung sind im Stand der Technik beschrieben worden ( US Pat. Nr. 4,278,548 , 4,312,833 , 4,476,108, 5,232,914 , 5,607,681 , 5,648,075 , 5,849,241 ). Diese Verfahren haben gemeinsam, dass anorganisches Iodid einem Oxidationsmittel (entweder enzymatisch oder anorganisch), einer Protonenquelle und Wasser als Lösungsmittel in Kombination ausgesetzt wird, um die Bildung von freiem elementarem Jod durch die Oxidation und Umsetzung von Iodid zu Jod in Übereinstimmung mit der folgenden allgemeinen Gleichung zu bewirken: Oxidationsmittel + H⁺ + I^– → I₂ + H₂O
In Abhängigkeit vom verwendeten Oxidationsmittel können andere Nebenprodukte der Reaktion entstehen (siehe Gluconat im Fall von Glukoseoxidase, wobei das Proton, das bei der Bildung von Glukonsäure erzeugt wird, und das beim Verbrauch von molekularem Sauerstoff erzeugte Wasserstoffperoxid zusammen mit der Jodbildung zu Wasser umgesetzt werden). Bei der vorliegenden Erfindung ist das genaue Verfahren der Bildung von freiem elementarem Jod de novo, ausgehend von anorganischem Iodid, nicht entscheidend, solange überschüssiges Jod in der Lösung rasch und in hinreichender Menge gebildet wird, um auf den Lumenwänden der Im plantatvorrichtung oder auf dem Beladungsstab abgelagert zu werden, woraus sich die Übertragung durch die Polymerwand ergeben wird. Die anderen Schlüsselelemente bei der vorliegenden Erfindung beinhalten Vorrichtungen zum Positionen der Chemie in der Implantatvorrichtung an geeigneten Stellen, die benötigt werden, um der Implantatvorrichtung antiinfektiöse Aktivität zu verleihen, und die Ausnutzung der Eigenschaften des Lumenraums bei der Sicherstellung einer geeigneten Verteilung von freiem Iod an die gewünschten Behandlungsstellen.
Das Prinzip der transienten Beladung luminaler Implantatvorrichtungen mit antiinfektiösem freiem Iod nutzt die Eigenart des freien Jods, frei durch hydrophile und hydrophobe Polymere zu diffundieren und somit Dispersion bis auf die Außenwand der Implantatvorrichtung zu zeigen, wo angestrebt wird, dass die antiinfektiöse Aktivität in prophylaktischer Weise die Ausbildung einer Infektion zwischen den Außenwänden der Implantatvorrichtung und dem auf der Oberfläche der Vorrichtung gebildeten Biofilm verhindert. In ähnlicher Weise, wenn sich eine Infektion in einer bestehenden Implantat-Körperhöhle angesiedelt hat, so kann freies Iod unter Verwendung dieser Technik durch die Bewegung des de novo erzeugten Jods durch die Wände der Implantatvorrichtung an den Ort der lokalisierten Infektionsstelle, der an die Implantatvorrichtung angrenzt, ausgeliefert werden. Um ein Abtöten der Bakterien zu erreichen, sollte die Menge an freiem Iod, die aus der Vorrichtung austritt, bevorzugt eine Menge von nicht weniger als 2 ppm erreichen, noch sollte sie etwa 300 ppm in der zu behandelnden Körperflüssigkeit überschreiten. Mengen von über 300 ppm sind unnötig und können zur Kristallisation von freiem Iod aus der Körperflüssigkeit führen, was in unerwünschten Konzentrierungen von Iod in der Behandlungsstelle resultiert.
Verfahren zur Desinfektion einer medizinischen Vorrichtung oder zur Kontrolle des mikrobiellen Wachstums auf der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung in Gebrauch
Die Erfindung liefert ein Verfahren zum Desinfizieren einer medizinischen Vorrichtung, die für die Verabreichung am Körper eines Patienten konzipiert ist, wobei diese Vorrichtung eine Wand besitzt. Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren bereit, um das mikrobielle Wachstum auf einer Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung, die für die Verabreichung am Körper eines Patienten konzipiert ist, zu kontrollieren, wobei diese Vorrichtung eine Wand besitzt. Beide Verfahren umfassen, dass die medizinische Vorrichtung in ihrem Applikationszustand einem antiinfektiösen Oxidationsmittel ausgesetzt wird, und dass das Oxidationsmittel in Kontakt mit einer Wand der Vorrichtung gebracht wird. Zusätzlich können beide Verfahren die spezifischen Merkmale der Ansprüche 2 bis 24 unten verkörpern.
Spezifisch können die Verfahren des Desinfizierens und/oder Kontrollierens des auf der Oberfläche erfolgenden mikrobiellen Wachstums bei einer in Gebrauch befindlichen medizinischen Vorrichtung eine medizinische Vorrichtung beinhalten, die ein Lumen besitzt, wobei des sen definierende Wand einem antiinfektiösen Oxidationsmittel ausgesetzt werden kann. Weiterhin kann die fragliche Vorrichtung einen Katheter mit einem Lumen-definierenden Schaft und einen Ballon umfassen, dessen Inneres in Flüssigkeitsverbindung mit dem Schaftlumen steht. Eine entnehmbare Oxidationsmittel erzeugende Formulierung kann über ein röhrenförmiges Auslieferungsteil an das Lumen ausgeliefert werden, wobei das Auslieferungsteil in das Lumen der medizinischen Vorrichtung inseriert werden kann. Das Verfahren kann als einen letzten Schritt die Entfernung des Oxidationsmittels aus dem Lumen der medizinischen Vorrichtung beinhalten. Die Zugabe eines die Viskosität steigernden Hydrogels zu der Formulierung wird deren Ausstoßen hieraus hemmen.
Das antiinfektiöse Oxidationsmittel im Kontakt mit der medizinischen Vorrichtung gemäß den vorliegenden Verfahren kann elementares Iod umfassen, das in Form einer elementares Iod erzeugenden Formulierung, hergestellt durch Kombinieren einer Iodid enthaltenden Lösung mit einer Iodat enthaltenden Lösung, an das Lumen der medizinischen Vorrichtung ausgeliefert werden kann. Die Oxidationsmittel erzeugende Formulierung kann entsprechend elementares Iod erzeugen, und sie kann optional ein Enzym, wie etwa Oxidoreduktase, beinhalten. Die in Gebrauch befindliche medizinische Vorrichtung kann einer Flüssigkeit ausgesetzt werden, die ein Protonen erzeugendes Substrat oder ein Iodid oxidierendes Mittel enthält. Die Oxidationsmittel erzeugende Formulierung kann ein Iodat umfassen, das zu elementarem Iod reduziert werden kann. Ein Oxidationsmittel freisetzendes Teil, das einen gleitfähig einsetzbaren verlängerten Körper darstellen kann, wie etwa einen Stab, kann einer solchen Oxidationsmittel erzeugenden Formulierung ausgesetzt werden, oder einer elementares Iod erzeugenden Formulierung, umfassend Iodid, Iodat und eine Protonenquelle, und in das Lumen der medizinischen Vorrichtung eingesetzt werden. Das eingesetzte Teil kann derart in dem Lumen positioniert werden, dass die Menge an Oxidationsmittel erzeugender Formulierung, die in das Lumen ausgeliefert wird, reduziert wird. Das Teil kann ein antiinfektiöses Oxidationsmittel beinhalten, z. B. elementares Iod, das darin freisetzbar enthalten ist. Der verlängerte Körper des Teils, welches antiinfektiöses Oxidationsmittel freisetzt, kann aus einem polymeren Material ausgebildet sein, das die Diffusion von elementarem Iod dann erlaubt. Wenn das Teil ein Stab ist, so kann dieser fest bzw. solide sein und kann weiterhin wenigstens einen äußeren Kanal für den Flüssigkeitsfluss beinhalten. Der Außendurchmesser des verlängerten Körpers kann etwa 90% bis etwa 5% weniger, und bevorzugt etwa 20% weniger als ein Innendurchmesser des Lumens der medizinischen Vorrichtung betragen.
Etwa 2 ppm bis etwa 300 ppm des antiinfektiösen Oxidationsmittels, das optional elementares Iod darstellt, können von einer Außenoberfläche der medizinischen Vorrichtung auf den Patienten übertragen werden. Die Übertragung von Oxidationsmittel auf eine Wand der medizinischen Vorrichtung kann über Diffusion erfolgen und kann optional 1 bis etwa 30 Minuten benöti gen. Die Bindung des antiinfektiösen Oxidationsmittels, einschließlich elementaren Jods, in einer Wand der medizinischen Vorrichtung kann inhibiert werden, z. B. über Bereitstellung einer Vorrichtung, die frei von Iod bindenden Mitteln ist. Entsprechend wird die Bereitstellung einer Formulierung, die ein Bindemittel für ein antiinfektiöses Oxidationsmittel beinhaltet, den Transfer des gebundenen Oxidationsmittels auf eine Wand der medizinischen Vorrichtung inhibieren. Dieses Bindemittel kann ein beliebiges der Folgenden sein: Silikonöl, Mineralöl, Cadexomere und Polyvinylpyrrolidon, und seine Anwesenheit kann de facto die Zeitspanne verlängern, über die wenigstens etwa 2 ppm des antiinfektiösen Oxidationsmittels auf eine Oberfläche der medizinischen Vorrichtung übertragen werden. Optional kann das anti-infektiöse Oxidationsmittel elementares Iod sein, und kann das Bindemittel Polyvinylpyrrolidon sein, das etwa 1% bis etwa 10% Gewichtsanteil pro Einheitsvolumen der Formulierung darstellen kann, und die Zeitspanne, über die wenigstens etwa 2 ppm an elementarem Iod auf eine Oberfläche der medizinischen Vorrichtung übertragen werden, wird verlängert.
Die Desinfektion einer medizinischen Vorrichtung für die Applikation bei einem Patienten kann gleichermaßen bewirkt werden, indem man die medizinische Vorrichtung einer ein antiinfektiöses Oxidationsmittel produzierenden Lösung wenigstens einmal aussetzt, gefolgt vom Transfer des Oxidationsmittels auf eine Wand der Vorrichtung. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform kann die Lösung wässrig sein, und das erzeugte Oxidationsmittel kann elementares Iod sein. Die wässrige Lösung kann wenigstens 0,1 ppm an elementarem Iod erzeugen, optional etwa 2 ppm bis etwa 10 ppm an Iod. Bevorzugt werden etwa 2 ppm bis etwa 300 ppm an elementarem Iod bei der Verwendung übertragen, und die pro Tag übertragene Gesamtmenge sollte 1000 Mikrogramm nicht überschreiten.
Auslieferung der antiinfektiösen Aktivität von freiem elementarem Iod auf die Implantat-Vorrichtung
Für die Auslieferung und Positionierung der Chemie im Lumenraum der Implantatvorrichtung sind drei allgemeine Techniken entwickelt worden. Die erste besteht in der Verwendung eines „blinden" Lumens (ein sackgassenartiges Lumen ohne Verbindung zu Körperflüssigkeiten) oder eines Ballon-Kanüleneintrittsports, der in die Implantatvorrichtung als Mittel zur Auslieferung von freiem Iod an die Implantatvorrichtung eingebaut wurde. Ein Beispiel dieses Typs von Auslieferungsvehikel bringt die Verwendung aufblasbarer Ballons mit sich, die in Katheter eingebaut werden, wie etwa einen Foley-Katheter zum Festhalten der inserierten Vorrichtung im Harnwegskanal, verankert durch Aufblasen des Ballons an der Blasenbasis. Bei dieser Konstruktion wird ein separates Lumen in dem Katheter konzipiert, was zu einem aufblasbaren Ballon mit einem Septum-Verschlussmechanismus führt, in den für gewöhnlich steriles Wasser beim Aufblasen des Ballons injiziert wird, sobald dieser mit seiner Spitze und dem Ende des entleerten Ballons, eindringend in die Blase über den Harnwegskanal, eingesetzt wurde.
Solche Vorrichtungen sind in Kathetervorrichtungen gebräuchlich und werden verwendet zum Verankern oder Sichern von Kathetern gegenüber den Wänden eines Gefäßes und sind denjenigen vertraut, die auf diesem Gebiet arbeiten. Bei der vorliegenden Erfindung kann das Lumen, das verwendet wird, um den Ballon aufzublasen, ebenso wie das innere Reservoir des Ballons, als Stelle zur Auslieferung der Iod erzeugenden Chemie verwendet werden, indem man anstelle von sterilem Wasser als Aufblasmittel für den Ballon ersatzweise eine geeignete Iod erzeugende Formulierung (siehe unten) verwendet. Die Häufigkeit der Dosierung und Beladung des Katheters mit antiinfektiösem Iod kann durchgeführt werden wie gewünscht, indem man die durch das Lumen in das Ballonreservoir injizierte Flüssigkeit durch frische Lösungen einer Iod erzeugenden Formulierung ersetzt Iod, das in diesem Reservoir und in dem Lumen, das zu dem Ballon führt, erzeugt wird, verteilt sich rasch hin zu den Wänden der Implantatvorrichtung und tritt an den äußeren Wänden der Vorrichtung aus, was somit der Vorrichtung antiinfektiöse Eigenschaften verleiht. Ein ähnlicher Kanülenbeladungsport und ein Ballon, um es zu ermöglichen, dass eine Beladung mit freiem Iod erfolgt, welches de novo in der Beladungslösung erzeugt wird, kann in einen venösen oder arteriellen Katheter eingebaut werden, um dem letztgenannten antiinfektiöse Aktivität zu verleihen. 11 zeigt einen Harnwegskatheter 10 mit einem Katheterschaft 11 mit einem proximalen Ende 12, einem distalen Ende 13 und einem aufblasbaren Ballon 14 an einem distalen Abschnitt an dem Schaft. Der Ballon besitzt ein Inneres, das in Flüssigkeitsverbindung mit dem Aufblaslumen 15 steht, das sich in dem Katheterschaft 11 erstreckt. Der Katheterschaft besitzt außerdem ein zentrales Abflusslumen 16, das sich von einer Öffnung am proximalen Ende des Katheters bis zu einer Öffnung am distalen Ende des Katheters erstreckt, und welches im Gebrauch typischerweise mit einem Abfallbehälter für Körperflüssigkeiten verbunden ist. Ein Ventil oder Konnektor 18 befindet sich am proximalen Ende des Katheters, und das Aufblaslumen 15 steht in Verbindung mit Port 17 am proximalen Ende des Katheters an Ventil 18. 11a zeigt eine transversale Querschnittsansicht des in 11 gezeigten Katheters, aufgenommen entlang den Linien 11a-11a. Wie oben diskutiert, wird die Oxidationsmittel erzeugende Formulierung in das Aufblaslumen 15, das zentrale Lumen 16 oder das Innere von Ballon 14 eingeführt. 11b zeigt ein Oxidationsmittel freisetzendes Teil 30, das in dem zentralen Lumen 16 des Katheters 10 in Übereinstimmung mit dem Verfahren der Erfindung angeordnet ist. Das Oxidationsmittel freisetzende Teil könnte alternativ in das Aufblaslumen 15 eingeführt werden.
Da, wo flüssige Formulierungen im zentralen Lumen der medizinischen Vorrichtung toleriert werden können, kann freies, de novo erzeugtes Iod direkt in das zentrale Lumen ausgeliefert werden, an einem Punkt distal zu der proximalen Ablauföffnung, wie gewünscht. Bei einer Aus führungsform wird ein röhrenförmiges Auslieferungsteil 20, wie in 12 dargestellt, umfassend einen Körper 21 und ein Lumen 22, angeordnet zur Auslieferung der Flüssigkeit in das Vorrichtungslumen, verwendet, um die Formulierung auszuliefern. 12a zeigt einen transversalen Querschnitt des röhrenförmigen Auslieferungsteils 20, dargestellt in 12, aufgenommen entlang der Linien 12a-12a. Das röhrenförmige Auslieferungsteil 20 ist bevorzugt ein eng gebohrtes, flexibles Rohr, das auf die gewünschte Länge zurecht geschnitten und mit einem Luer-Verschlusselement über einer Spritze (nicht gezeigt), die mit der Iod erzeugenden Formulierung beladen ist, ausgestattet ist. Die Rohrleitung 20 wird typischerweise durch die Abflussstelle des Katheters in das Lumen 16 des Katheters eingesetzt, sodass die Rohrleitung so weit wie möglich in das Lumen hineingleitet und die Positionierung des Endes der Rohrleitung erlaubt, die verwendet wird, um freies Iod, das in der Beladungsformulierung gebildet wird, an den im Katheter gewünschten Applikationsort auszuliefern. Beim Ausstoßen des Spritzeninhalts in das Lumen, bei einem Lumen mit geschlossenem Ende, fließt die über die Spritze injizierte Flüssigkeit von der Verteilungsspitze hin zur Austritts-Abflussstelle zurück, da dies der Weg des geringsten Widerstandes ist. Somit kann freies Iod von der Beladungsspitze des röhrenförmigen Auslieferungsteils 20, das in das Katheterlumen 16 eingesetzt wurde, zurück hin zur Abflussstelle über jede beliebige Region des Katheters ausgeliefert werden, wie gewünscht. Nach einem kurzen Intervall von nicht mehr als einigen wenigen Sekunden nach der Verteilung der freies Iod erzeugenden Lösung kann das röhrenförmige Auslieferungsteil 20 zurückgezogen werden, was der geladenen Formulierung ein Fließen frei gegenüber dem Lumenkatheter bei natürlichem Abfluss des Lumens durch Körperflüssigkeiten belässt. Alternativ kann das Fließen oder Zurückziehen der Formulierung durch erneutes Einsetzen des röhrenförmigen Auslieferungsteils 20 zurück in die Lumenhöhle des Katheters, und durch Injizieren einer Waschlösung aus isotonischer Saline, oder durch Zurückziehen am Spritzenkolben erfolgen, in Abhängigkeit von der gewählten Option, nach dem Transfer von in der chemischen Formulierung gebildetem freiem Iod auf die Wände des Katheters.
Die dritte Ausführungsform des Beladens von freiem elementarem Iod in einen innewohnenden Katheter oder eine luminale Implantatvorrichtung beinhaltet das Einsetzen eines Oxidationsmittel freisetzenden Teils, welches das antiinfektiöse Oxidationsmittel enthält, in das Katheterlumen. Bei einer derzeit bevorzugten Ausführungsform ist das Oxidationsmittel freisetzende Teil ein fester flexibler Stab, hergestellt gemäß der Länge und dem Durchmesser der Lumenvorrichtung, in den dieser eingesetzt werden soll, wobei dieser wenigstens teilweise in einer Iod erzeugenden Formulierung eingetaucht wird, die hergestellt und aktiviert wird, um freies elementares Iod zu bilden, genau bevor der Stab in die Vorrichtung eingesetzt wird. 13 zeigt ein Oxidationsmittel freisetzendes Teil 30, das Merkmale der Erfindung verkörpert, mit einem Körper 31, der so angeordnet ist, dass er gleitfähig im Lumen der medizinischen Vorrichtung angeordnet ist. Bei den in den 12 und 13 dargestellten Ausführungsformen besitzen die Auslieferungs- und Freisetzungsteile 20/30 sich verjüngende distale Enden, um das Einsetzen in das Lumen der Vorrichtung zu erleichtern. Es kann jedoch eine Vielzahl geeigneter Anordnungen verwendet werden, einschließlich sich nicht verjüngender distaler Enden. 13a zeigt einen transversalen Querschnitt des Oxidationsmittel freisetzenden Teils 30, das in 13 gezeigt ist, aufgenommen entlang der Linien 13a-13a. 14 zeigt eine alternative Ausführungsform des Oxidationsmittel freisetzenden Teils, wobei Gruben 32 auf einer Außenoberfläche des Körpers 31 bereitgestellt werden. Die Gruben sind typischerweise in Längsrichtung entlang der Achse von Körper 31 angeordnet, um es Flüssigkeit zu ermöglichen, durch den Lumeneinsatz zu fließen oder um aus dem Einsatz abzufließen, wobei der Stab während des Transfers von Iod auf die Wände der Implantatvorrichtung in Position ist. Der Stab kann so hergestellt sein, dass er als ein Stöpsel dient, mit guter Passung gegenüber den Innenwänden der Lumenwand der Implantatvorrichtung während des Transfers von antiinfektiöser Iodaktivität auf die Implantatvorrichtung. Diese dritte Ausführungsform richtet sich auf den Transfer von antiinfektiöser Iodaktivität auf Lumenwände von Implantatvorrichtungen, wie etwa venösen oder arteriellen Kathetern, bei denen eine direkte Injektion Iod erzeugender Flüssigformulierungen in das Blut aufgrund von pH-Inkompatibilitäten, der Möglichkeit schädlicher Reaktionen von Komponenten der Iod erzeugenden Formulierung gegenüber Blutbestandteilen oder der Möglichkeit thrombolytischer Reaktionen, die durch die Auslieferung der Formulierung in flüssiger Form direkt in den Blutstrom induziert werden, nicht akzeptabel ist.
Der feste bzw. solide Stab dient als ein Festphasen-Transporter von freiem Iod. Im Falle eines venösen Katheters z. B. würde der Stab Blut aus dem Katheter verdrängen, jedoch beim Entfernen keine Restflüssigkeit in dem Lumenraum belassen. Geeignete Materialien zur Herstellung des Stabs beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein: hydrophobe Polymere, wie etwa Polyethylen, Teflon, Silikon, Polystyren, Polypropylen, Polyurethan und/oder Polycarbonat. Das wesentliche Merkmal besteht darin, dass das feste Polymer befähigt ist, freies Iod anzunehmen, das de novo aus der Iod erzeugenden Formulierung gebildet wird, in die der Stab eingetaucht wird, und, beim Entfernen und Einsetzen des Stabs in das Implantat-Lumen, dass freies Iod, das in den Stab aufgenommen wurde, dann befähigt ist, aus dem Stab und in die Wände der Implantatvorrichtung „zurück zu äquilibrieren" und zurück zu diffundieren, wodurch der Implantat-Vorrichtung antiinfektiöse Aktivität verliehen wird.
Obwohl erkennbar sein sollte, dass es einen beträchtlichen Spielraum bei der Ausgestaltung des Stabeinsatzes im Hinblick auf dessen Länge und geometrische Form gibt, sollte der Stabeinsatz bevorzugt von einem Durchmesser sein, der klein genug ist, sodass dieser glatt durch das Lumen der Implantatvorrichtung gleitet, ohne dabei zu eng an den Wänden der inneren Lumenwand zu binden oder anzugreifen, was sein leichtes Einsetzen bis auf die volle Einsetzlänge, die bei seiner Positionierung im Lumen beabsichtigt ist, behindern würde. Diese Ein schränkung macht es außerdem zwingend, dass er genügende Steifigkeit und dennoch Flexibilität besitzt, sodass er in das Lumen geschoben werden kann, ohne an den Wänden des Lumens hängen zu bleiben. Alternativ ist es erstrebenswert, dass das Reservoir zum Halten von freiem Iod von praktikablem Volumen ist, um so einen signifikanten Transfer von Iod auf die Wände der Implantatvorrichtung zu erlauben. Bei einer praktischen Verwendung sollte der Stab nicht weniger als etwa 5% noch mehr als etwa 90% des Gesamtvolumens des Lumenraums einnehmen, wenn er eingesetzt ist, wobei der bevorzugte Durchmesser etwa 80% des inneren Lumenwanddurchmessers der Implantatvorrichtung beträgt. Weiterhin sollten die Stabenden bei einer bevorzugten Ausführungsform abgerundet sein, um es so zu ermöglichen, dass ein freies Gleiten entlang der inneren Lumenwand des Implantats ohne Binden oder Festhalten erfolgen kann.
Im Fall des röhrenförmigen Auslieferungsteils, das für die Insertion und Beladung mit de novo erzeugenden Jodformulierungen direkt in das zentrale Lumen einer Implantatvorrichtung konzipiert ist, sollte der Durchmesser des Beladungslumens am bevorzugtesten klein in Relation zum Durchmesser des Implantatlumens gehalten werden, um antiinfektiöses Jod zu empfangen. Bei der Beladungskanüle sollte deren Außendurchmesser nicht weniger als etwa 5% betragen, noch sollte dieser mehr als etwa 90% des Durchmessers des Implantatlumens überschreiten, wobei der bevorzugte Durchmesser etwa 10% des Innendurchmessers des Implantats beträgt. Ebenso wie im Fall des Stabeinsatzes sollte das röhrenförmige Auslieferungsteil bevorzugt eine gerundete Kante an seinem Beladungsende haben, um Binden und Festhalten des röhrenförmigen Auslieferungsteils an den inneren Lumenwänden der medizinischen Vorrichtung, wenn es eingesetzt wird, zu verhindern, und ebenso muss es geeignete Flexibilität und Steifigkeit besitzen, sodass es ein leichtes Einführen und Gleiten der Beladungsspitze an die gewünschte Stelle in der medizinischen Vorrichtung erlaubt.
Formulierung, die zur de novo-Erzeugung von antiinfektiöser Aktivität durch freies elementares Jod verwendet wird
Obwohl es, wie in der Übersicht vermerkt, mehrere Formulierungen gibt, um freies elementares Jod zu erzeugen, so muss bei der bevorzugten Ausführungsform hinreichend anorganisches Iodid verfügbar sein, und zwar zusammen mit einem Oxidationsmittel und einer Protonenquelle, um die Produktion von freiem elementarem Jod mit über 300 ppm sicherzustellen. Auf diese Weise kann bewirkt werden, dass de novo erzeugtes Jod rasch in die Innenwände des Implantatlumens eintreten kann oder auf den Beladungsstab-Einsatz gelangen kann, wodurch die Effizienz des Transfers von Iod auf die Implantatvorrichtung beschleunigt und verbessert wird. Bei bestimmten Anwendungen kann ein Hydrogel in die Formulierung einbezogen werden, um die Viskosität der endgültigen Formulierung zu erhöhen, sodass diese nicht rasch aus der Vorrichtung austritt, wenn die Beladungskanüle, die verwendet wird, um die Formulierung in dem inneren Lumen der innewohnenden Vorrichtung abzuladen, entfernt wird. Obwohl es eine Vielzahl von Oxidationsmitteln, wie etwa Perborate, Peroxysäuren, Enzym-Oxidoreduktasen (siehe Glukose-Oxidase, Diaminoxidase, Galaktose-Oxidase, etc.) in Kombination mit Peroxidasen (siehe Meerrettichperoxidase, Laktoperoxidase, etc.), gibt, die in Kombination mit anorganischen Alkalisalzen von Iodid verwendet werden können, um die de novo-Bildung von elementarem Iod zu bewirken, ist es bei einer bevorzugten Ausführungsform so, dass die Formulierung zur de novo-Erzeugung von freiem Iod als eine Zwei-Komponenten-Lösung hergestellt werden kann, bei der die Oxidationsmittel und das anorganische Iodid von einander getrennt gehalten werden, bis die zwei Lösungen zusammen gemischt werden. Protonen oder eine Protonen erzeugende Quelle (z. B. Glukose-Oxidase) sind ebenfalls in eine der beiden Lösungen einbezogen, bevorzugt zusammen mit dem Oxidationsmittel. Im Falle der Verwendung eines Enzyms, wie etwa Glukoseoxidase, als die Protonen erzeugende Quelle muss das Substrat (z. B. Glukose), das verwendet wird, um die Reaktion zu aktivieren, daher in der anderen Lösung bereitgestellt werden, oder es muss in der Körperflüssigkeit vorhanden sein, in die die Vorrichtung eingesetzt wird. Danach sollte die de novo-Bildung von freiem Iod in nicht weniger als ein paar Sekunden und bevorzugt in nicht mehr als etwa einer Stunde stattfinden, um dem Implantat antiinfektiöse Aktivität zu verleihen. Der gewünschte Endpunkt besteht darin, eine Präsentation von freiem Iod von nicht weniger als etwa 2 ppm und nicht mehr als etwa 300 ppm an freiem Iod zu erreichen, egal, ob diese Menge nun rasch oder über längere Zeitintervalle erzeugt wird, was hinreichend ist, um Organismen abzutöten, die versuchen, die Implantatvorrichtung und umgebendes, an das Implantat angrenzendes Gewebe zu besiedeln.
Ein Beispiel einer bevorzugten Formulierung für de novo gebildetes freies Iod, bestehend aus den Teilen „A" und „B", ist wie folgt:
Teil A
Etwa 0,1 mM bis nicht mehr als etwa 50 mM eines Alkalisalzes von Iod, angesetzt in sterilem Wasser, wobei das bevorzugte Salz Kaliumiodid darstellt.
Teil B
Etwa 0,1 mM bis nicht mehr als etwa 50 mM Iodatsalz, bevorzugt hergestellt als Natrium- oder Kaliumiodat, bevorzugt 20 mM, in von etwa 0,05 bis 1% B. F. Goodrich Carbopol C971, C974 oder Polycarbopol, eingestellt mit verdünnter Base oder Säure, wie benötigt, auf einen pH-Wert, der von etwa 3,5 bis etwa 6,0 reicht, bevorzugt pH 4,5, in sterilem Wasser, wobei die Carbopol-Formulierungen als Protonenquelle und als Viskositätsmittel dienen.
Exakt vor der Verwendung werden die Teile A und B in einem 1:1 Volumenverhältnis zusammengemischt, dann direkt in die Lumenstelle der innewohnenden Implantatvorrichtung, wie oben diskutiert, geladen, oder sie werden in einem Rohr oder Reservoir dargebracht, in das/den der Einsetzstab für die Beladung mit dem neu gebildeten freien Iod in dem Stab eingebracht wurde, bevor das Einsetzen des Stabes in das Lumen der Vorrichtung erfolgt, der antiinfektiöse Aktivität verliehen werden soll. Im letztgenannten Fall sollte es dem Einsetzstab ermöglicht werden, der Iod erzeugenden Lösung ausgesetzt zu bleiben, bis er eine violette bis rote Färbung annimmt, die den Jodtransfer auf die Festphase des Einsetzstabs anzeigt. Der Einsetzstab wird dann aus der Lösung entnommen und in das innere Lumen der Implantatvorrichtung eingesetzt, um einen Transfer von vorab geladenem freiem Jod auf die Implantatvorrichtung zu bewirken.
Dort, wo es erstrebenswert ist, ein Viskositätsmittel in Teil B der Formulierung auszuschließen (z. B. zur Verwendung bei einem innewohnenden venösen Katheter), können Citrat- oder Alkalisalz-Phosphatpuffer, die von nicht weniger als 1 mM bis nicht über 50 mM reichen, bevorzugt mit etwa 10 mM, im pH reichend von etwa 3,5 bis etwa 6,0, bevorzugt etwa pH 4,5, in sterilem Wasser, als Ersatz anstelle von Carbopol verwendet werden. Die Auswahl des pH-Donors ist nicht entscheidend, solange das Puffersystem nicht toxisch ist, wenn es dem Körper intravenös verabreicht wird, und solange es nicht reizend ist, wenn es mit den epithelialen Geweben des Körpers in Kontakt kommt.
Geeignete Intervalle der Vorbeladung des Einsetzstabs und zum Ermöglichen des Transfers von freiem Jod auf die Implantatvorrichtung müssen in Abhängigkeit von der Natur der zu beladenden Vorrichtung auf einer Fall-bezogenen Basis erarbeitet werden, jedoch ist es im Allgemeinen so, dass der Prozess in einer Zeitspanne von nicht weniger als etwa einer Minute noch von mehr als etwa 30 Minuten abgeschlossen sein sollte, um in der klinischen Situation praktikabel zu sein. Wenn die Beladungsformulierung in dem Implantat belassen werden soll oder der Einsetzstab dafür konzipiert ist, in dem Implantatlumen belassen zu werden (d. h. so hergestellt ist, dass er es Flüssigkeiten erlaubt, frei um den Einsatz und die inneren Wände des Lumens zu fließen), dann ist es nur notwendig, die Zeitplanung im Hinblick auf die Behandlungsfrequenz zu bestimmen, wenn Implantatinfektionen verhindert und/oder behandelt werden sollen, die verbunden sind mit dem Einsetzen des Implantats und dessen Zurückhalten in der Körperhöhle, für die es benutzt wird.
Es können andere Hydrogele als Carbopol ersatzweise an dessen Stelle in Teil B der Jod erzeugenden Formulierung verwendet werden, wie etwa Carboxymethylcellulose, Hydromethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyethylenglykole und dergleichen. Der Hauptzweck von Hydrogel besteht darin, eine viskosere Flüssigkeit bereitzustellen, um einen raschen Ausstoß der Jod erzeugenden Formulierung an der Ablagestelle der medizinischen Vorrichtung in dem mit der antiinfektiösen Aktivität zu behandelnden Lumen der medizinischen Vorrichtung zu verhindern. In ähnlicher Weise ist die Auswahl des Oxidationsmittels nicht entscheidend, vorausgesetzt, das Oxidationsmittel ist in der wässrigen Formulierung stabil, wobei Bestandteil B mit einer hinreichenden Lagerfähigkeit ausgestattet ist, um dessen Verwendung für die kommerzielle Nutzung praktikabel zu machen. Anorganische Oxidationsmittel sind in dieser Hinsicht bevorzugt, so etwa Iodatsalze, da diese Salze in Lösung stabil sind, so wie sie für mehrere Monate formuliert sind, ohne dass ein nachteiliger Verlust an oxidierender Aktivität beim Umsetzen von anorganischem Iodid zu Iod unter den oben beschriebenen Bedingungen stattfinden würde.
Die vorliegende Erfindung bietet somit wesentliche Flexibilität beim Bereitstellen stabiler Zwei-Komponenten-Formulierungen, die bei Auslieferung an die innere Lumenwand des Katheters und an andere implantatvorrichtungen, hergestellt aus hydrophoben Polymeren, wie etwa Silikon, Polyurethan, Polyvinylchlorid oder Polyethylen, sowie ähnlichen Polymertypen medizinischer Qualität, die gebräuchlich bei medizinischen Implantatvorrichtungen verwendet werden, um solchen Vorrichtungen antiinfektiöse Aktivität verleihen.
Diese antiinfektiöse Aktivität wird durch den raschen Transfer von freiem elementarem Iod in und durch die Wände solcher Implantatvorrichtungen verliehen, was den äußeren Oberflächen solcher Vorrichtungen eine Jodkonzentration von über 2 ppm darbietet, was hinreichend ist, um Mikroorganismen abzutöten, die an den äußeren Wänden der Vorrichtungen anhaften, bzw. zu den äußeren Wänden von Vorrichtungen in Nachbarschaft sind, die solcher Behandlung unterzogen werden. Weiterhin stellt die Erfindung Flexibilität bei der Dosierung von antiinfektiöser Aktivität für implantatvorrichtungen bereit, indem sie die in situ erfolgende de novo-Bildung von freiem elementarem Jod in und um die Wände der Implantatvorrichtung ermöglicht, die gemäß der Erfindung behandelt wird. Im Gegensatz zum Stand der Technik lehrt die Erfindung, dass Bindungsmittel oder Iodophore beim Beschichten der Wände der zu behandelnden Implantatvorrichtungen unnötig sind, und tatsächlich sind die letztgenannten Behandlungen contraindiziert. Die Dosierung von freiem Jod und der Ausfluss aus der Implantatvorrichtung, wie in den begleitenden Beispielen veranschaulicht, wird leicht kontrolliert über die Auswahl der verfügbaren Konzentration an anorganischem, bei der Erfindung formuliertem Vorläuferiodid, welches in Kombination mit einem Oxidationsmittel und einer Protonenquelle sicherstellt, dass den Implantatvorrichtungen bei Verwendung dieser Erfindung rasch antiinfektiöse Aktivität verliehen wird. Diese Erfindung ist anwendbar auf die Behandlung bestehender Kathetervorrichtungen, wie etwa von Harnwegskathetern, venösen und arteriellen Zufuhrleitungen, Abflussröhren, ebenso wie auf feste Implantatvorrichtungen, wo eine rasche selbst-sterilisierende Aktivität, die der Implantatvorrichtung verliehen wird, erstrebenswert ist, um die Häufigkeit des Auftretens von Infektionen zu reduzieren, die ansonsten während und nach der Implantation in Körperhöhlen eingeführt würden.
Spezifische Beispiele
Beispiel 1 – Wirkung des pH-Werts auf die de novo erfolgende Bildung von elementarem Jod, das aus anorganischem Iodid und Iodat erzeugt wird. 1 zeigt die Wirkung des Variierens des pH von gepufferten Citratlösungen (50 mM) auf die Rate der Bildung von freiem elementarem Jod unter Verwendung von Kaliumiodid und Natriumiodat als Vorläufern. Die Quantifizierung von Jod erfolgte als Triiodid-Komplex, gebildet durch die Übertragung von Aliquots von Test-Reaktionsgemischen auf einen Stammansatz mit 10 mM Kaliumiodid, hergestellt in destilliertem Wasser und gemessen bei 350 nm auf einem Doppelstrahl-UV-265-Doppelstrahl-Shimadzu-Spektrometer. Es wurde eine Eichkurve unter Verwendung von kristallinem Jod erstellt, das in der gleichen Kaliumiodid-Stammlösung gelöst wurde. Die Citrat-gepufferten Lösungen wurden, wie angezeigt, auf bekannte pH-Werte eingestellt, die durch Titration und Messung auf einem Standard-pH-Messer bestimmt wurden. Aliquots der Citrat-gepufferten Lösungen wurden mit Silikonscheiben gemischt, die mit einem Gemisch aus 2% Kaliumiodid und 10% Natriumiodat (Gewichtsanteile relativ zur Scheibe) imprägniert wurden. Nach dem Variieren der Inkubationsperioden wurden Aliquots der Testlösungen auf die Bildung von elementarem Jod hin analysiert, wie oben beschrieben, woraus ein pH-Profil konstruiert wurde, das die Rate der Bildung von freiem Jod gegenüber der Protonenkonzentration zeigt. Der optimale pH für die Jodbildung wurde bei etwa 4,5 beobachtet, unabhängig vom Inkubationsinterval. Die Proben wurden von etwa 10 Minuten bis zu 24 Stunden nach Start der Reaktion auf die Bildung von Jod hin überwacht. 1 ist typisch für die beobachteten pH-Profile, die die Ansammlung von freiem Jod etwa 4 Stunden nach dem Start der Jodbildung widerspiegeln.
Beispiel 2 – Ausfluss von Jod aus einer Polyvinylchlorid(PVC)-beschichteten Katheterrohrleitung durch ICAT. 2 zeigt die Rückgewinnung von Jod, freigesetzt aus einer PVC-Rohrleitung, die mit variierenden Konzentrationen an Jod vorab beladen wurde, wobei hierfür in situ erfolgende chemische Antiinfektionsmittel-Beladungstechnologie („in-situ chemical antiinfective loading technology” (ICAT)) für Jod erzeugende Formulierungen gegenüber den Eintauchzeiten des Katheters in der Flüssigkeit verwendet wurden. Fünf Zentimeter lange Stücke von PVC-Rohrleitung (Außendurchmesser: 5,5 mm, Innendurchmesser: 3,0 mm) wurden vorab mit Jod erzeugenden Formulierungen beladen, die aus den Teilen A und B zusammengesetzt sind, und bei denen die Endkonzentration an anorganischem Natriumiodid von 2,5 (ausgefüllte Kreise) bis 12,5 mM (ausgefüllte Quadrate) bzw. bis 50 mM („x"-Symbole) reicht. Die Endkonzentration von Carbopol C971 PNF wurde auf 0,25% eingestellt, und Natriumiodat wurde konstant auf 12,5 mM gehalten. Der pH-Wert der Jod erzeugenden Formulierung betrug 4,6. Unmittelbar nach dem Vorbeladen des inneren Lumens der PVC-Rohrleitung wurden die Enden mit Glasstäben verschlossen (Gesamt-ICAT-Beladungsvolumen: 0,353 ml), und die Katheterrohrleitung wur de mit destilliertem Wasser gespült, um sämtliche Spuren der Jod erzeugenden Formulierung von den äußeren Oberflächen zu entfernen. Jede wurde dann in 10 ml an 10 mM KI, angesetzt in Wasser, eingetaucht, und der Ausfluss an freiem Jod in die letztgenannte Flüssigkeit (eingefangen als Triiodid-Komplex) wurde bei 350 nm auf einem UV-265-Shimadzu-Doppelstrahl-Spektrometer bei den in 2 angezeigten Punkten aufgezeichnet. Die Quantifizierung der freien Jod-Konzentrationen erfolgte durch Herstellen einer Eichkurve und Umwandeln der in der äußeren Flüssigkeit gemessenen Milliextinktionen in ppm unter Verwendung bekannter Mengen an kristallinem Jod, die in den gleichen Kaliumiodidlösungen gelöst wurden. Die Wirksamkeit der Endkappen, die zum Verschließen der Katheter verwendet wurden, wurde bestätigt, indem man die gleiche Rohrleitung mit Farbstoff (Toluidinblau) belud und verifizierte, dass dieses nicht in die äußere Flüssigkeit aussickerte, die den Katheter badete. Alle Versuche erfolgten bei Raumtemperatur (~ 21–23°C).
Die Ergebnisse zeigen eine anfängliche Verzögerungsphase bei der Freisetzung von freiem Jod aus den beladenen Kathetersegmenten, die etwa 10 bis 12 Stunden entspricht, und eine nachfolgende Phase, in der die freien Jodspiegel nahezu linear mit der Zeit anzusteigen begannen, mit einer nachfolgenden Abnahme der Ausflussraten etwa 3 Tage nach der anfänglichen Beladung mit ICAT. Die Rate der Jodfreisetzung fuhr fort, graduell über eine verlängerte Zeitspanne anzusteigen, mit Ausnahme der geringsten verwendeten Ladungsdosis (z. B. 2,5 mM Natriumiodid). Im letztgenannten Fall erreichte freies Jod einen Spitzenwert bei etwa 55 bis 60 Stunden nach der anfänglichen Beladung mit ICAT. Die Spitzenwerte von freiem Jod in dem 10 ml großen äußeren Flüssigkeitsvolumina erreichten das Ziel der mikrobiellen Abtötung bei etwa 2 ppm innerhalb der ersten 24 Stunden für Beladungsdosen von Natriumiodid bei ICAT, die 25 mM entsprachen oder überstiegen. In Abhängigkeit von dem äußeren Flüssigkeitsvolumen, mit dem Jod, das aus der Katheterrohrleitung austritt, in Kontakt kommt, ist erkennbar, dass mehr als nur adäquate Mengenniveaus an mikrobizidem Jod erreicht wurden, um der äußeren Wand und der lokalen Umgebung wirkungsvolle antiinfektiöse Aktivität zu verleihen.
Beispiel 3 – Aufnahme und Transport von freiem Jod in die Katheterwand einer mit ICAT beladenen PVC-Rohrleitung. 3 zeigt die entsprechende Aufnahme von freiem Jod, das bei Beladung von ICAT in die gleiche PVC-Rohrleitung unter Verwendung eines identischen Versuchsaufbaus wie in Beispiel 2 gebildet wird. Bei diesen Versuchen wurde die ICAT-Beladung unter Verwendung einer Endkonzentration von Natriumiodid von 25 mM durchgeführt, wobei Natriumiodat konstant auf 12,5 mM gehalten wurde, Carbopol C971 PNF auf 0,25% gehalten wurde und der End-pH auf 4,6 eingestellt wurde. Nach der Endabdeckung der PVC-Katheter-Rohrleitung und dem Spülen der abgedeckten Rohrleitung in destilliertem Wasser wurde die Rohrleitung wiederum in 10 ml an 10 mM KI eingesetzt. Anstatt jedoch den Ausfluss von Jod an den in 3 dargestellten Punkten zu überwachen, wurden 10 μl-Aliquots der ICAT-Flüssigkeit aus dem inneren Lumen entnommen, und das Ausmaß an freiem Iod in der letztgenannten Lösung wurde nach 100-facher Verdünnung in 10 mM Kaliumiodid-Lösung bestimmt. Die in 3 gezeigten Konzentrationen repräsentieren somit 1/100 der tatsächlichen Konzentration von freiem Iod, das im inneren Lumen des Katheters gebildet wird.
Die Ergebnisse von 3 zeigen, dass die Konzentration an freiem Iod rasch Sättigungsniveaus an freiem Iod im Hinblick auf die Löslichkeit von Iod (obere Grenze der Löslichkeit ~ 320 ppm) erreichte, und zwar in weniger als einigen wenigen Minuten nach der ICAT-Beladung, wonach die Jodkonzentration scharf über die nächsten paar Stunden abfiel und dann eine langsamere Rate der Abnahme etwa 40 bis 50 Stunden nach der anfänglichen ICAT-Beladung des Katheters erreichte. Das Erreichen eines Tiefs etwa 40 Stunden nach der ICAT-Beladung in der internen Lumenstelle und der Spitzenausfluss von Jod im Bereich von 55 bis 60 Stunden nach der ICAT-Beladung (vergl. 3) legt nahe, dass in PVC-Rohrleitungen die Durchgangszeit von Jod beim Durchtritt durch die Wände des Katheters immerhin 15 bis 20 Stunden betragen kann. Dies steht auch in Übereinstimmung mit der anfänglichen Verzögerungsphase beim Ausfluss von freiem Jod aus den Wänden des PVC-Katheters wie in 3 gezeigt. Mit Ausnahme der Verzögerungsphasen zeigen die 2 und 3 umgekehrte Beziehungen zwischen der Clearance von freiem Jod aus dem inneren Lumen-Reservoir und dem Ausfluss aus den Außenwänden des PVC-Katheters, wie es bei einem reziproken Transportprozess von den Innen- zu den Außenwänden des Katheters erwartet würde. Weiterhin sind die hohen inneren Niveaus an Jod, die kurz nach der ICAT-Beladung zu sehen sind, und der nachfolgende steile Abfall der Jodspiegel konsistent mit der Kristallisation von Jod auf den inneren Wänden des Katheters und der nachfolgenden Aufnahme von Jod in die PVC-Wand des Katheters.
Beispiel 4 – Transfer von freiem Jod von einer Festphasen-Beladungsplattform auf eine wässrige Lösung. 4 zeigt die kinetische Übertragung von freiem elementarem Jod aus einer vorgefertigen hydrophoben Polyethylen(PE)-Tablette (Dimensionen: 8,5 × 0,5 × 0,05 cm [Länge × Breite × Dicke]), die unter Verwendung der ICAT-Technologie mit freiem elementarem Jod beladen wurde, auf freie Lösung (10 ml an 10 mM KI). Bei diesen Versuchen wurde die PE-Tablette zunächst ICAT (Endkonzentration an Natriumiodid, 25 mM; Natriumiodat, 12,5 mM; Carbopol C971 PNF, 0,25%) bei Raumtemperatur für 30 Minuten ausgesetzt. Während dieser Zeitspanne nahm die PE-Tablette eine tiefviolette Farbe an, gleichzeitig mit der Bildung winziger kristalliner Partikel von auf ihrer Oberfläche kondensierendem Jod, sowie nachfolgend der Diffusion von Jod aus dem festen Zustand in die PE-Tablette. Die PE-Tablette wurde dann aus der ICAT-Iod-Beladungslösung entnommen, in destilliertem Wasser abgespült, um jedwede zurückbleibende Jodlösung zu entfernen, die an der Oberfläche der PE-Tablette anhaftet, und sie wurde dann in 10 ml an 10 mM Kaliumiodid, angesetzt in Wasser, eingelegt, um die Freisetzung von freiem Jod zu verfolgen. Jeder Punkt auf dem in 4 gezeigten Graphen spiegelt das Mengenniveau an freiem Iod wider, das in der Eintauchflüssigkeit zurückgewonnen wurde, in die die PE-Tablette eingebracht wurde (gemessen wie in Beispiel 1 beschrieben, bei 350 nm). Zur mikrobiellen Abtötung geeignete Mengenniveaus an freiem Iod von über 2 ppm wurden mit der Festphasentransferplattform in etwa 20 Minuten des Eintauchens der PE-Tablette in Lösung erreicht. Danach sammelte sich freies Iod in der Eintauchflüssigkeit über eine Zeitspanne von etwa 60 Stunden an, wonach die Mengenniveaus an freiem Iod ein Plateau von etwa 8 ppm in einem Gesamtflüssigkeitsvolumen von 10 ml erreichten.
Diese Ergebnisse bestätigen die Machbarkeit der Festphasenübertragung von freiem Iod aus einem Festphasen-Einsatz (z. B. der PE-Tablette) auf eine wässrige Flüssigkeit. Es wird angenommen, dass es bei der PE-Tablette, die zum Einsetzen in den Lumenraum einer innewohnenden Vorrichtung konstruiert wurde, so sein würde, dass die Reihe von Übertragungen von Iod wie folgt voranschreiten würde: vom Festphaseneinsatz auf die innere Lumenflüssigkeit (oder die Luftphase bei einem frei fließenden Harnwegskatheter), auf die Wände der Implantatvorrichtung, und dann austretend an der äußeren Wand der Vorrichtung, wie gezeigt durch Ansicht der Ergebnisse, die in den Beispielen 2, 3 und 5 bis 8 dokumentiert sind.
Beispiel 5 – Wirkung des Vorbeladungsvolumens einer Iod erzeugenden ICAT-Formulierung auf den Jodausfluss bei Silikonkathetern. 5 zeigt die Freisetzungsraten von freiem Jod, das aus der äußeren Wand von Silikonkathetern austritt, die vorab für 20 Minuten mit Jod erzeugender ICAT-Formulierung beladen wurden. Es wurden fünf Zentimeter lange Stücke von allen Silikonkathetern hergestellt und beladen mit einer Endkonzentration von 25 mM Natriumiodid ICAT-Lösung, die außerdem eingestellt war auf 12,5 mM Natriumiodat, 0,25% Carbopol C971 PNF, pH 4,6; sie wurden mit Glasstäben an den Enden verschlossen und im Hinblick auf sämtliche verbleibende kontaminierende ICAT-Lösung an der Außenoberfläche der Katheter abgespült. Nach einer 20 Minuten langen Inkubationszeitspanne bei Raumtemperatur wurde die verbleibende ICAT-Flüssigkeit im Inneren der Katheter mit destilliertem Wasser ausgespült, die Enden der Katheter wurden erneut mit Glasstäben verschlossen, und die Katheter wurden dann in 10 ml an 10 mM Kaliumiodid, hergestellt in destilliertem Wasser, eingetaucht. Danach wurde die Konzentration an freiem Jod als Funktion des Eintauchintervalls in der gleichen Weise verfolgt wie in 2. Die obere Spur zeigt die Ergebnisse des Jodausflusses aus den Außenwänden des Katheters unter Verwendung eines Katheters mit dem doppelten Durchmesser wie desjenigen der unteren Spur (die Gesamtvolumina an ICAT-Flüssigkeit, die vorab in die Katheter geladen wurden, sind rechts von jeder Spur angezeigt).
Die Ergebnisse zeigen einen raschen Ausfluss von freiem Jod aus den vorab beladenen Silikonkathetern, wobei Mengenniveaus der mikrobiellen Abtötung von 2 ppm für beide Katheter innerhalb von etwa 40 Minuten nach dem Eintauchen nach einer anfänglich 20-minütigen Exposi tion des Katheters gegenüber der Iod erzeugenden ICAT-Formulierung erreicht wurden. Die Spitzenwerte an freiem Iod (in einem Flüssigkeitsvolumen von 10 ml) ergaben sich bei etwa bei der dritten Stunde des Eintauchens mit einem graduellen Abfall der Rückgewinnung von freiem Iod über die nächsten etwa 24 Stunden.
Beispiel 6 – Ausfluss von freiem Iod aus Silikonkathetern als Funktion der ICAT-Iod-Beladungsdosis und des Eintauchintervalls. 6 zeigt die Freisetzung von freiem Iod aus den Außenwänden von Silikonkathetern, die auf etwa 5 cm Länge geschnitten und wie in Beispiel 2 mit Kappen versehen wurden, jedoch unter Verwendung variierender Konzentrationen an Natriumiodid, von einer niedrigen Konzentration von 1,6 mM bis zu einer hohen Konzentration von 25 mM, wie angezeigt. Die Konzentration an Natriumiodat und Carbopol C971 PNF wurde mit 12,5 mM bzw. 0,25% konstant gehalten. Wie in Beispiel 2, nach dem Laden der Iod erzeugenden ICAT-Formulierungen in das innere Lumen der Katheter, wurde jeder Katheter mit Glasstäbchen verschlossen und in 10 ml an 10 mM Kaliumiodid eingetaucht, um den Ausfluss von freiem Iod aus den Außenwänden als Funktion des Eintauchintervalls verfolgen zu können.
Die Raten des Jodausflusses waren in Silikonkathetern viel rascher als in PVC-Kathetern (vergl. 2) und erreichten Spitzenniveaus innerhalb von etwa 4 Stunden nach dem Eintauchen des Katheters in der Untersuchungsflüssigkeit. Es gab außerdem einen kontinuierlichen Anstieg der Freisetzung von freiem Jod, die über 24 Stunden nach dem Eintauchen des mit ICAT (enthaltend Natriumiodid) beladenen Katheters hinausgehend, über ~ 6,5 mM betrug (vergl. 6). Zusätzlich wurde bei allen verwendeten Konzentrationen an Natriumiodid außer der niedrigsten Konzentration Schwellenwerte der mikrobiellen Abtötung von etwa 2 ppm an freiem Jod in 10 ml-Flüssigkeitsvolumina in ungefähr etwa einer Stunde des Eintauchens erreicht. Die Ergebnisse zeigen eine lineare Proportionalität zwischen den Beladungsdosen an Natriumiodid, die in die ICAT-Formulierung einbezogen sind, und an freiem Jod, das über den gesamten untersuchten Konzentrationsbereich aus den Kathetern austritt.
Beispiel 7 – Wirkung des Vorbeladungsintervalls auf die Rückgewinnung von freiem Jod, das aus Silikonkathetern austritt. 7 zeigt die Wirkung des Vorbeladungsintervalls (Verweildauer von ICAT im Lumen) auf den Ausfluss von freiem Jod aus Silikonkathetern, die wie in 2 hergestellt wurden. Bei diesen Versuchen wurden 5 cm große Segmente von Silikonkathetern (Lumen-Volumen: 0,2 ml) mit einer Jod erzeugenden ICAT-Formulierung mit einer Endkonzentration an Natriumiodid, die auf 25 mM eingestellt war, mit Natriumiodat von 12,5 mM und Carbopol C971 PNF von 0,25% für die angezeigten Intervalle beladen. Danach wurden die ICAT-Lösungen mit destilliertem Wasser aus dem Katheter ausgespült, die Katheter wurden erneut mit Glasstäben verschlossen, dann wurden sie in 10 ml an 10 mM Kaliumiodid eingetaucht und im Hinblick auf die Freisetzung von freiem Iod, das aus den Wänden des Katheters in die äußere Flüssigkeit austritt, 4 Stunden nach dem Eintauchen untersucht.
Es wird eine nahezu lineare Beziehung zwischen dem Vorbeladungsintervall und der Wiedergewinnung an freiem Iod in der äußeren Flüssigkeit, in der die verschlossenen Katheter gebadet werden, gezeigt. Der mikrobiellen Abtötung dienliche Mengenniveaus an freiem Iod von über 2 ppm wurden bei etwa 5-minütiger Exposition der Katheter gegenüber ICAT erreicht. Diese Ergebnisse zeigen, dass sogar eine kurze Exposition von Iod erzeugenden ICAT-Formulierungen hinreichend ist, um innewohnenden Wänden von Silikontyp-Implantatvorrichtungen durch Iod vermittelte antiinfektiöse Aktivität zu verleihen (siehe Hintergrund der Erfindung).
Beispiel 8 – Ausfluss von Iod aus Silikonkathetern gegenüber der ICAT-Iod-Beladungsdosis und dem Eintauchintervall in Abwesenheit eines Hydrogel-Viskositätssteigerers und Vergleich mit kommerziellem Povidon-Iod, das anstelle von ICAT verwendet wird. Der Ausfluss von freiem Iod wurde wie in Beispiel 6 unter Verwendung von ICAT-Formulierungen untersucht, jedoch unter Austausch von Carbopol in Teil B der Formulierung durch 25 mM Kaliumcitratpuffer, eingestellt auf einen End-pH von 4,2. 8 zeigt den Ausfluss von freiem Iod als eine Funktion der Kaliumiodid-Konzentration in ICAT-Lösungen, variierend von 6,3 bis 50 mM. Die anfängliche Konzentration von Natriumiodat bei jedem Test wurde konstant auf 12,5 mM gehalten. Qualitativ ist die Freisetzung von Iod aus der verschlossenen Silikon-Rohrleitung sehr ähnlich zu derjenigen, die bei Carbopol beobachtet wurde, wobei die Freisetzungskinetiken etwa 4 Stunden nach der Beladung des inneren Lumens mit ICAT-Lösungen Spitzenwerte erreichten. Die Daten zeigen, dass das Mengenniveau an freiem Iod, das aus den Wänden des Katheters austritt, über einen weiten Dosisbereich eingestellt werden kann, von nur wenigen ppm bis zu über 50 ppm (in einer 10 ml-Suspension). Somit überschritt die Gesamtmenge an freiem Iod, die in den ersten 4 Stunden freigesetzt wurde, 500 Mikrogramm pro 5 cm-Segment an mit ICAT-Lösung beladener Silikonrohrleitung. Dies steht in scharfem Gegensatz zu der marginalen Freisetzung von nicht mehr als einigen wenigen Mikrogramm an freiem Iod über das gleiche Intervall bei Verwendung von Silikonkathetern, die mit 10% Povidon-Iod beladen worden waren (vergl. 8, untere Spur). Es ist anhand einer Untersuchung der Versuchsdaten (siehe 8) innerhalb der ersten Stunde der Behandlung zu sehen, dass das Mengenniveau an freiem elementarem Iod, das bei Verwendung von ICAT aus der Katheterrohrleitung austritt, dasjenige, das bei Verwendung von 10% Povidon-Iod detektiert wurde, um einen Faktor von über 50-fach überstieg.
Während dieser Zeitspanne erreichte die Konzentration an freiem Iod, die in dem Suspensionsmedium zurückgewonnen wurde, bei Verwendung von Povidon-Iod kaum 0,4 ppm als Mittelwert des übertragenen Jods auf die Wände des Silikonkatheters, eine Konzentration deutlich unterhalb des notwendigen Schwellenwerts von etwa 2 ppm, der für wirksame antimikrobielle Aktivität benötigt wird (vergl. LeVeen et al. (1993) Gynecology & Obstetrics 176: 183–190). Dies steht in scharfem Kontrast zu den Mengenniveaus an freiem Iod, die im äußeren Medium gemessen wurden, wenn ICAT als Beladungsvehikel verwendet wurde, welches unter den gleichen Versuchsbedingungen Konzentrationen erbrachte, die von einem Niedrigwert von 8 ppm bis zu immerhin 20 ppm reichten, dies in Abhängigkeit von der anfänglichen Formulierung des verwendeten anorganischen Iodids (vergl. 8).
Beispiel 9 – Verleihung antiinfektiöser Aktivität an einen McComb-Neonatal-Katheter und Wirkung des Variierens der Konzentrationen von Kaliumiodid beim Beeinflussen der Jodaufnahme in den Katheter. Um die Wirksamkeit der transienten Beladung von Jod in die Polymerbasis eines McComb-Neonatal-Katheters (Model NNCR3, Phoenix Biomedical Corp, Valley Forge, PA) unter Verwendung von ICAT zu testen, wurden Lösungen mit variierenden Konzentrationen (Endkonzentration nach dem Mischen der Teile A & B) von Kaliumiodid, wie in 9 angezeigt, hergestellt, während die Endkonzentration von Natriumiodat und Kaliumcitrat bei 12,5 bzw. 25 mM gehalten wird. Die Lösungen wurden bei pH 4,2 gepuffert. Der McComb-Katheter ist ein Ableitrohr, das für die Behandlung von Wasserkopf konzipiert ist. Er besitzt einen Außendurchmesser von 2,1 mm und einen Innendurchmesser von 1,0 mm, eine Länge von 3 cm und ein kleines inneres Reservoir, das etwa 0,15 ml Flüssigvolumen hält, alles hergestellt aus einem Platinkatalysierten Silikon-Basispolymer und unterlegt durch ein Polyesterpflaster zum Festnähen an seiner Implantationsstelle im Gehirn. Er kommt zusammen mit einem Nylon-Stopfen, der in die Öffnung des Reservoirs eingesetzt werden kann, um den Flüssigkeitstransport durch das innere Lumen zu blockieren. Der Katheter wurde in ICAT-Lösungen variierender Kaliumiodidkonzentration eingetaucht, die frisch bei Raumtemperatur hergestellt wurden, und für 20 Minuten inkubiert. Danach wurde der Katheter rasch in destilliertem Wasser abgespült und auf 10 ml-Lösungen von 10 mM Kaliumiodid, befindlich im Inneren eines mit Deckel verschlossenen Polycarbonatröhrchens, überführt. In variierenden Intervallen wurde der Ausfluss an vorab geladenem Jod, das von dem Katheter aufgenommen worden war, als Triiodid-Komplex spektroskopisch bei 350 nm gemessen. 9 zeigt eine dosisabhängige Beziehung zwischen dem verfügbaren Kaliumiodid, das in den ICAT-Lösungen angesetzt wurde, und der Ausbeute an Jod, das auf die Polymerbasis übertragen und nachfolgend in die Lösung freigesetzt wurde, nachdem ein Vorbeladungsintervall von 20 Minuten stattgefunden hatte. Bei diesen Messungen wurde das innere Reservoir des Katheters mit einem Nylonstopfen verschlossen, sodass nur der Ausfluss von Jod aus der Außenseite des Katheters verfolgt wurde. Die Ausflussrate der Jod-Vorbeladung bei dem Katheter aus der Außenseite des Katheters erreichte bei etwa 30 Minuten einen Spitzenwert.
10 zeigt, dass es bei steigenden Konzentrationen an Kaliumiodid, die in die ICAT-Formulierung einbezogen wurden, eine tatsächliche Abnahme der Beladungseffizienz von freiem Iod in die Wände des Polymers gibt, wie durch eine glockenförmige Kurve offensichtlich. Die ma ximale Ausbeute an Iod ergab einen Spitzenwert bei etwa 30 mM Kaliumiodid, was etwa 30 ppm an freiem Iod (in einem Flüssigkeitsvolumen von 10 ml) ergab, die wieder aus der Polymerbasis zurückkam, dies etwa 40 Minuten, nachdem der Katheter von ICAT-Lösung frei gespült wurde. Die glockenförmige Kurve bestätigt, dass die Beladung am effizientesten ist, wenn Iod in einer ungebundenen Form vorliegt. Somit, bei den höheren Konzentrationen an Iodid, die in der ICAT-Lösung formuliert wurden, wo das molare Verhältnis von Iodid zu Iodat etwa 2,5 überschreitet, wird ein signifikanter Anteil des gebildeten Jods als Triiodid komplexiert, was die Übertragung von Iod in die Wände des Katheters nicht wirklich erlaubt. Diese Beobachtung bestätigt erneut, dass Iodophore oder Komplexe von freiem Iod, wie in Lösungen des Lugol-Typs, bei denen Triiodid eine dominante Komponente ist, von der korrekten Technik des Strebens nach Optimierung der Erzeugung eines Übergewichts an freiem Iod zur Maximierung von dessen Übertragung auf polymere Implantatvorrichtungen wegführen.
Um die mikrobielle Abtötung zu verifizieren, wurde der McComb-Katheter vorab für 20 Minuten bei Raumtemperatur mit ICAT beladen, das eine Endkonzentration von 25 mM Kaliumiodid, 12,5 mM Natriumiodat und 25 mM Kaliumcitrat, pH 4,2 enthält, dann erfolgte ein 10-maliges gründliches Abspülen in sterilem destilliertem Wasser, um alle Spuren von zurückbleibender ICAT-Lösung, die an den Katheterwänden anhaftet, zu entfernen. Staphylococcus epidermidis (~ 10⁴ CFU) in einem Gesamtvolumen von 0,13 ml, suspendiert in isotonischer Saline und in BHI-Medium (pH 7) wurde dann in das innere Reservoir des Katheters geladen, und nach einer Stunde und vier Stunden nach der Beladung des Katheters wurde das innere Reservoir im Hinblick auf überlebende Organismen auf Blut-Agarplatten kultiviert. in isotonischer Saline wurden alle Organismen in der ersten Stunde nach der Einführung der Kulturen in den mit ICAT behandelten Katheter abgetötet. Die in BHI-Medien suspendierten Kulturen wurden nicht innerhalb der ersten Stunde abgetötet, jedoch wurden nach vier Stunden keine detektierbaren Organismen aus dem inneren Reservoir wiedergewonnen, was auf eine vollständige Abtötung zu dieser Zeit hinweist. Die verzögerte Abtötung, die in BHI-Medium zu sehen ist, scheint hauptsächlich auf das hohe Maß an Reduktionsäquivalenten im Medium zurückzuführen zu sein, das etwas von dem freien Iod, das vorab in die Wände des Katheters geladen wurde, neutralisiert. Nichtsdestoweniger war die verzögerte Freisetzung von Iod, das in den ersten 20 Minuten der ICAT-Behandlung in die Wände des Katheters aufgenommen wurde, schließlich erfolgreich dabei, die Organismen abzutöten, wie bei den Vier-Stunden-Proben der Reservoirkammer festgestellt wurde.
Beispiel 10 – Übertragung von naszierendem Iod durch die Wände eines aufblasbaren Ballons, der in Latex- und Silikon-Foley-Katheter eingebaut wird. Da viele Implantatvorrichtungen aufblasbare Ballons verwenden, um das Implantat an Ort und Stelle zu halten, wurde die Effizienz der Übertragung von naszierendem Iod (gebildet durch ICAT) durch die Wände des Ballons, um der Außenseite des Implantats antiinfektiöse Aktivität zu verleihen, untersucht. Foley- Katheter wurden über ein Ventil aufgeblasen, das denjenigen vertraut ist, die diesen Typ von Vorrichtung verwenden. Bei diesem Beispiel wurden ICAT-Lösungen ersatzweise anstelle von destilliertem Wasser verwendet, was die Übertragung von naszierendem Iod durch die Wände des Katheters und Ballons erlaubt. Die Zugabe von ICAT zu dem Ballon beinhaltete das gleiche Verfahren, wie es beim Füllen des Ballons mit destilliertem Wasser verwendet wird, nämlich die Injektion von Flüssigkeit unter Verwendung einer nadelfreien Luer-Verschluss-Spritze, die in das Ventil eingesetzt wird, und Ausdrücken der Flüssigkeit durch die Kanülenlinie, die in Verbindung mit dem Ballon steht. 11 veranschaulicht die Ausgestaltung des Katheters, der das Aufblasen des Ballons mit ICAT erlaubt. Die kleinen Pfeile, die senkrecht zu der Ebene des Katheters und den Wänden des Ballons stehen, repräsentieren den lateralen Ausfluss von naszierendem Iod aus den Außenwänden des Katheters. Bei dieser Ausgestaltung kommt nur naszierendes, antiinfektiöses freies Iod, das lateral durch die Wände des Katheters austritt, in Kontakt mit Körperflüssigkeiten und Geweben und sterilisiert beim Austritt die letztgenannten äußeren Stellen nahe dem Katheter.
Bei diesem Beispiel kann ICAT verwendet werden, um eine transiente Auslieferung von naszierendem Iod durch die Wände des Katheters durch das innere Lumen, das mit dem Ballon in Verbindung steht, und durch die Wände des Ballons selbst bereitzustellen (vergl. 11). Iod, das auf diese Weise in den Urin austritt, der in der Blase enthalten ist, dient damit zum Sterilisieren der Blase, was ein Mittel zur therapeutischen Behandlung der Cystitis bereitstellt. Es dient auch zum Sterilisieren des Harnwegskanals, durch den der Foley-Katheter verläuft. Dies geschieht, wenn Iod sich lateral durch die Lumenwand bewegt und dabei Flüssigkeit an den Ballon weiterleitet, jedoch auch, wenn Iod, das an den Blasenurin ausgeliefert wird, das zentrale Lumen des Foley-Katheters in Richtung der Abfallleitung herab läuft.
15 zeigt den kinetischen Ausfluss von naszierendem Iod aus den äußeren Ballonwänden von Foley-Kathetern aus Silikon (gestrichelte Linie) und Latex (durchgezogene Linie), die mit ICAT aufgebläht wurden. Die Formulierung der ICAT-Lösungen erfolgte mit festgelegten Konzentrationen an Iodat (12,5 mM) und Kaliumcitrat (25 mM), wobei das Kaliumiodid entweder auf 30 mM (ausgefüllte Symbole) oder 15 mM (offene Symbole) eingestellt wurde. Um den Transfer von durch ICAT gebildetem, naszierendem Iod zu dem Foley-Katheter zu starten, wurden 5 ml an „Teil A" ICAT (entweder 30 oder 60 mM Kaliumiodid, hergestellt in destilliertem Wasser wie unten angezeigt) vorab mit 5 ml an „Teil B" ICAT (50 mM Kaliumcitrat, pH 4,2, hergestellt in 25 mM Natriumiodat in destilliertem Wasser) gemischt. Dieses Gemisch wurde unmittelbar auf eine 10 ml Luer-Verschluss-Spritze übertragen und durch das Ventil des Foley-Katheters injiziert, was im Aufblasen des Katheterballons mit ICAT resultierte. Naszierendes Iod beginnt unmittelbar, sich nach dem Zusammenmischen der Teile A und B der ICAT-Lösungen zu bilden, und es fuhr fort, sich über die nächsten etwa vier Stunden zu bilden, während das Gemisch sich in dem aufgeblasenen Ballon des Foley-Katheters befand.
Als Latexkatheter wurden „Standard-16 Fr. 5 cc" gerippte, gleitfähig beschichtete Foley-Ballon-Katheter verwendet (BARDEX^® LUBRICATH^® Foley-Katheter, C. R. Bard, Inc., Covington, GA 30014). Als Silikonkatheter wurden „16 Fr. 5 cc" Foley-Silikonkatheter verwendet, die vom gleichen Hersteller (BARDEX^® All-Silicone Foley-Katheter, C. R. Bard, Inc., Covington, GA 30014) erhalten wurden. Jeder Katheter wurde in Übereinstimmung mit den Volumenempfehlungen des Katheterherstellers auf ein 10 ml großes Volumen aufgeblasen, wobei ICAT anstelle von destilliertem Wasser verwendet wurde. Der aufgeblähte Ballon wurde dann in 100 ml an 10 mM Kaliumiodid in einem Glasgefäß untergetaucht, wobei auch ein Magnetrührstäbchen beigegeben wurde, um eine gleichförmige Durchmischung und Probenzubereitung der Lösung zu erleichtern, die mit der Außenseite der Ballonwand in Kontakt kommt. Der verbleibende Teil des Katheters wurde oberhalb des Glasgefäßes in einer Weise angeordnet, die jede Möglichkeit des Auspumpens oder Aussickerns der durch das Ventil geladenen ICAT-Lösung und ein In-Kontakt-Kommen mit der Kaliumiodid-Iod-Einfanglösung ausschließt. Zu den angegeben Zeiten wurden Aliquots der Kaliumiodid-Iod-Einfanglösung, die den Ballon badet, für die Messung von naszierendem Iod, das in die Lösung austritt, abgenommen, wobei dieses Iod bei Kontakt mit der äußeren Lösung einen Triiodidkomplex bildet. Die Bildung von Triiodid wurde spektroskopisch bei 350 nm verfolgt. Das freie Iod in der äußeren Einfanglösung wurde berechnet, indem man die Extinktion von Testproben mit denjenigen verglich, die für eine Standardkurve erhalten wurden, die mit Iod bekannter Konzentrationen bei Zugabe zu Kaliumiodid-Stammlösungen kalibriert wurde.
Spitzenniveaus an freiem Iod in mit ICAT aufgeblähten Kathetern treten etwa vier Stunden nach dem Laden von ICAT in den Ballon auf (vergl. 15). Der danach erfolgende scharfe Abfall von naszierendem Iod spiegelt den Verlust an freiem Iod in der Atmosphäre wider, da Iod während des Verlaufs dieser Messungen aus der Einfanglösung entweicht. Somit ist es bei Berücksichtigung des Verlusts an naszierendem Iod an die Atmosphäre ersichtlich, dass wesentliche Konzentrationen an freiem Iod von über 50 ppm (in einem Flüssigkeitsvolumen von 100 ml) für Silikonkatheter und von 30 ppm für Latexkatheter erreicht wurden. Weiterhin ist die Dosierung in Abhängigkeit von der Konzentration an anorganischem Iodid, das in der ICAT-Stammlösung (Teil A) formuliert ist, einstellbar. Somit zeigen diese Daten die Machbarkeit einer Einstellung der Dosierung von naszierendem Iod, das an die Außenseite der Foley-Katheter durch Einführen von ICAT an den aufblasbaren Ballon ausgeliefert wird, der verwendet wird, um den Katheter an der Blasenbasis zu verankern. Während in reinen Lösungen nur einige wenige ppm an freiem Iod benötigt werden, um eine Stelle zu sterilisieren, ist dieser Typ von Flexibilität beim Dosieren des Katheters notwendig, um die natürlich auftretenden Reduktionsäquivalente, die im Urin und in anderen Körperflüssigkeiten vorhanden sind, und die in Kontakt mit den Wänden des Katheters stehen, zu kompensieren. Die Auswahl einer geeigneten Dosierung kann somit erfolgen durch die klinische Bewertung über die Häufigkeit der ICAT-Auslieferung an den Ballon und durch überlegte Manipulation der Anfangskonzentration von Iodid, das in den ICAT-Lösungen formuliert wurde, die durch Mischen der Teile A und B der Stammformulierung aktiviert werden.

Beispiel 11 – Verfahren zur Auslieferung von antiinfektiösem Iod an vaskuläre Zuführungsleitungen, in Dosen, die hinreichend sind, um Mikroben abzutöten, die an Zuführungsleitungen und Implantatporten anhaften und sich dort vermehren, während eine sichere Dosierung für die direkte Präsentation gegenüber dem Blut und dem systemischen Kreislaufsystem aufrecht erhalten wird: Da alle Materialien, die für die de novo-Erzeugung von freiem Iod unter Verwendung von ICAT verwendet werden, natürliche Bestandteile des Körpers sind, besteht der hervorstechende Gegenstand der Beachtung der Sicherheit für den Nutzer unter Erreichen antiinfektiöser Aktivität darin, sicherzustellen, dass die tägliche Gesamt-Iod-Exposition gegenüber dem Körper nicht einen Bereich überschreitet, der signifikant über dem allgemein anerkannten Sicherheitsschwellenwert liegt (z. B. nicht mehr als das Zweifache dieses Schwellenwerts). Ein effizientes mikrobielles Abtöten erfolgt bei nicht weniger als 0,1 ppm an freiem Iod, bevorzugt bei 5 bis 10 ppm. Jedoch verbraucht die Gegenwart reduzierender Substanzen in Blut und Körperflüssigkeiten freies Iod und setzt dieses zu anorganischem Iodid um. Es werden somit Maßnahmen benötigt, um im Hinblick auf reduzierende Substanzen in Blut und Körperflüssigkeiten zu kompensieren, um eine Endkonzentration an freiem Iod zu erreichen, die im oben genannten Bereich oder darüber liegt, um ein mikrobielles Abtöten und die Sterilisation der implantierten Zuführleitung oder des Implantatports zu bewirken. Jedoch wird ein oberer täglicher Schwellenwert der Gesamt-Iod-Exposition von ≤ 1000 Mikrogramm pro Tag im allgemeinen übereinstimmend so bewertet, dass er für die menschliche Gesundheit kein signifikantes Gesundheitsrisiko darstellt. Das prinzipielle Target der im Überschuss und chronisch erfolgenden Iodexposition ist die Schilddrüse, wo ein Überschuss bei der im Körper vorliegenden Gesamt-Iod-Exposition zu einer Vielzahl von Schilddrüsenstörungen führen kann, einschließlich, bei chronischer Exposition, Schilddrüsenüber- und Unterfunktion. TABELLE 1. Repräsentative vaskuläre Zufuhrleitung und innere Lumenvolumina des Implantat ports

Katheter	Innendurchmesser (cm)	Länge (cm)	Vol. (ml)
Hohn 4F Einzellumen CVC	0,07	34	0,131
Hohn 5F Einzellumen CVC	0,09	34	0,216
Hohn 7F Doppellumen CVC	0,08	36	0,181
Hohn 7F Doppellumen CVC	0,1	36	0,283

SLIMPORT^® Implantatport	0,13	75	0,995
ROSENBLATT Dual SLIMPORT^® Implantatport	0,1	75	0,589

PER-Q-CATH^® (Doppellumen) PICC	0,03	60	0,042
PER-Q-CATH^® (Doppellumen) PICC	0,063	60	0,187

Tabelle 1 veranschaulicht, dass die vaskulären Zufuhrleitungen (vergl. zentralvenöse Katheter (CVC) und peripher inserierte zentralvenöse Katheter (PICC)) und Implantatporte (vergl.
SLIMPORT^® und ROSENBLATT-Implantatporte) von der Ausgestaltung her kleine Durchmesser besitzen, was ein essentieller Aspekt ist, der es diesen Vorrichtungen erlaubt, in ein körpereigenes Blutgefäß eingesetzt zu werden, um Medikamente zuzuführen und Proben des systemischen Blutsystems zu nehmen. Daher ist das innere Gesamt-Lumenvolumen solcher Vorrichtungen klein und kann als Pi × r² × L berechnet werden, wobei die Gleichung die wohlbekannte geometrische Berechnung für das Volumen eines Zylinders darstellt, r der Radius des Innendurchmessers des Implantatlumens ist, und L die Länge der Implantatvorrichtung ist. Unter Verwendung dieser Berechnungen ist zu sehen, dass das Gesamtvolumen der inneren Lumina der repräsentativen Implantatvorrichtungen, die in Tabelle 1 genannt sind, von 0,042 ml bis etwa 1 ml reichen.
Die Gesamt-Iod-Beladung, die durch direkte Zufuhr von ICAT in das innere Lumen einer Vorrichtung dargebracht wird, kann als Volumen, das in die Vorrichtung gespült wird, multipliziert mit der Konzentration an Gesamt-Iod (freies Iod, anorganisches Iodid und Oxide von Iodid) in der ICAT-Lösung berechnet werden. Basierend auf der kleinen inneren Lumengröße vaskulärer Zufuhrleitungen und Implantatporte (vergl. Tabelle 1) und der vermerkten Berechnung ergeben sich keine signifikanten Sicherheitsbedrohungen für einen Benutzer in Begriffen der Jodexposition, wenn der tägliche sichere Schwellenwert an Gesamt-Jod, der dem Implantat dargebracht wird, ≤ 1000 Mikrogramm pro Behandlung an jedem gegeben Tag (1 ppm = 1 Mikrogramm pro ml) bei der Auslieferung von freiem Jod beträgt. Dies ist beispielsweise zu sehen für ICAT, das mit 12,5 mM Natriumiodat, 30 mM Natriumiodid und 12,5 mM Natriumcitrat, pH 4,2, formuliert ist, und das bis zu 200 bis 300 ppm an freiem Jod in etwa 20 Minuten der Aktivierung erzeugt. Da das Gesamt-Iod für diese Formulierung für ein 1 ml-Volumen in dem ICAT-Gemisch 2697 Mikrogramm Jod beträgt, erlaubt die zehnfache Verdünnung dieser Lösung in isotonischer Saline (0,9% Natriumchlorid) vor der Infusion, gefolgt von der Auslieferung von 1 ml der verdünnten Lösung an das Lumen der Vorrichtung, die Präsentation von etwa 20 bis 30 ppm an freiem Jod gegenüber dem Innenlumen der Implantatvorrichtung, wogegen dies eine Gesamt-Körper-Exposition von Jod von nicht mehr als etwa 270 Mikrogramm darstellt.
Um das Lumen des Implantats (z. B. des Katheters) von reduzierenden Substanzen zu befreien, sollte das Implantat zuerst mit isotonischer Saline ausgespült werden. Auf diese Weise können Mikroben, die im Lumen vorhanden oder an der Außenwand des Implantats angeheftet sind, abgetötet werden, da freies Jod in das Implantat und durch die Wände des Implantats hin zur Außenoberfläche diffundiert. Die Behandlung kann in regelmäßigen Intervallen verwendet werden, wie es nötig ist, um vaskulären Zufuhrleitungen und Ports antiinfektiöse Aktivität zu verleihen.
Beispiel 12 – Reduzieren der Gesamt-Jod-Körper-Dosis durch Einsetzen eines volumenausfüllenden Einsatzes in ein Lumen, dem durch ICAT antiinfektiöse Aktivität verliehen werden soll. Alternativ, wenn der Durchmesser des Lumens, das ICAT-Behandlung benötigt, oder die Länge des Zufuhrlumens derart ist, dass das Gesamtvolumen der Flüssigkeit, die das Lumen einnimmt, eine sichere Auslieferung von ICAT – ohne den Benutzer Jodmengen von über 1000 Mikrogramm pro Tag auszusetzen – behindert, so kann eine Behandlung des Lumens durchgeführt werden, indem man einen raumbeanspruchenden Einsatz in das zentrale Lumen einsetzt. Wie in Beispiel 11 angemerkt, enthält eine 10 ml-Lösung von ICAT, das wie angezeigt formuliert wurde, eine Gesamt-Jod-Dosis von 26.968 Mikrogramm, mehr als das 25-fache des oberen Schwellenwerts von ~ 1000 Mikrogramm, der auf täglicher Basis zu verabreichen ist. Der Einsatz kann jedoch so ausgestaltet werden, dass er Volumen in dem Lumen verdrängt, um sicherzustellen, dass das Gesamt-Flüssigkeitsvolumen mit ICAT, das an die Lumen-Behandlungsstelle ausgeliefert wird, nicht weniger als 0,1 ml und nicht mehr als 0,5 ml beträgt. Auf diese Weise, bei der Platzierung des volumeneinnehmenden Einsatzes in die zentrale Leitung, erhält nur der periphere Raum zwischen dem Einsatz und den Innenwänden des Lumens ICAT-Behandlung, und somit stellt die Gesamt-Körper-Exposition im Bezug auf Jod kein Gesundheitsrisiko dar, da die an das Lumen ausgelieferte Joddosis eine obere Grenze von etwa 1348 Mikrogramm (z. B. 0,5 ml an ICAT-Lösung) nicht überschreiten kann, ein Mengenniveau, das ohne signifikantes Gesundheitsrisiko für den Benutzer ist. Diese Menge der Jodexposition hält die wesentlichen elementaren Erfordernisse des Körpers für Jod ein, obwohl freies Jod, das im Bereich von 200 bis 300 ppm gebildet wird, hinreichend ist, um Mikroben auf der Oberfläche der inneren Wand der Lumenvorrichtung abzutöten, und bei der Behandlung von Bakterien, die sich auch auf der Außenwand der Vorrichtung ansiedeln mögen, durch die Wände des Lumens hindurch zu treten.
Die Tatsache, dass der Einsatz Teilabschnitte der Innenwand des Lumens berühren kann, schließt das Verleihen antiinfektiöser Aktivität durch die Wände der Vorrichtung nicht aus, da freies Iod in der hydrophoben Polymerbasis der Vorrichtung frei diffundiert und ein Einfüllen bewirkt, wo ein direkter Zugang aufgrund der räumlichen Positionierung des Einsatzes gegen die Lumenwand nicht möglich ist. Bei einer Ausführungsform besitzt der Einsatz eine Anordnung, die ähnlich derjenigen des Oxidationsmittel freisetzenden Teils, wie oben diskutiert und in den 13–14 dargestellt, ist, mit dem Unterschied, dass es bevorzugt ein für Iod undurchlässiges Material, wie etwa rostfreien Stahl, umfasst, um dadurch Raum einzunehmen, ohne durch ICAT erzeugtes freies Iod zu absorbieren.
Bevorzugt sollte der Einsatz die volle Länge des zu behandelnden Lumens einnehmen, eine abgerundete Spitze beinhalten, um es ihm zu erlauben, frei durch die zentrale Lumenleitung zu gleiten, in die er eingesetzt wurde. Die tatsächliche Querschnittsform ist nicht entscheidend, solange der Unterschied zwischen dem Innenvolumen, das durch den Einsatz eingenommen wird, und dem Gesamtvolumen des Lumens nicht größer als etwa 0,5 ml ist oder so eingestellt ist, dass es sicherstellt, dass die Gesamt-Iod-Dosierung etwa 1000 Mikrogramm pro Behandlung nicht überschreitet. Die physikalischen Dimensionen des Einsatzes können in Relation zum Lumenvolumen durch folgende Gleichung berechnet werden:
Volumen an ausgeliefertem ICAT = Gesamtes Lumenvolumen – Einsatzvolumen
Bevorzugt sollte der Durchmesser des Einsatzes nicht mehr als 95% und nicht weniger als 10% des Lumendurchmessers betragen, um ein leichtes Einsetzen und Entfernen zu erlauben. Durchmesser, die weniger als 10% des Lumendurchmessers einnehmen, nehmen als allgemeine Regel nicht genug Platz ein, um die Verwendung als Einsatzsonde zu rechtfertigen.
Im Falle eines runden Lumens des Radius r mit einer gegebenen Länge L, wobei der Einsatz 80% des Lumenraums einnimmt, kann das ICAT-Volumen, das zur Verleihung antiinfektiöser Aktivität an das Lumen ausgeliefert wird, wie folgt berechnet werden:
Volumen an ausgeliefertem ICAT = Pi × (0,1r)² × L
Die Gesamt-Körperexposition an Iod kann berechnet werden, indem man die Konzentrationen an Iodid-Vorläufern summiert, mit dem molekularen Anteil an Iodid, der in jedem Vorläufer in der ICAT-Formulierung vorhanden ist, multipliziert, dies multipliziert mit dem Volumen an ICAT, das an das behandelte Lumen ausgeliefert wird.
Beispiel 13 – Modulation des Ausflusses von freiem Iod aus den äußeren Wänden eines mit ICAT beladenen Harnwegskatheters durch Etablierung eines Gleichgewichts-Bindemittels in der ICAT-Formulierung. Die Ausflussrate an freiem Iod durch die Wände des Ballons kann verzögert werden, indem man ein Bindemittel in die flüssige ICAT-Formulierung in wenigstens einen Teilabschnitt der medizinischen Vorrichtung, so etwa in den Katheterballon, einsetzt. Das Prinzip des Modulierens der Ausflussrate auf diese Weise basiert auf dem Aufstellen zweier konkurrierender Stellen für das Einfangen von Iod, wobei die erste Stelle von den Wänden des Ballons und der nachfolgenden äußeren Lösung vertreten wird, die den Ballon badet und in die Iod austritt, und die zweite ein Iod-Bindemittel darstellt, das in dem Ballon enthalten ist. Die letztgenannte etabliert eine Gleichgewichtsbedingung zwischen freiem und gebundenem Iod in dem Ballon, was den Austritt von Iod aus den Wänden des Ballons verhindert bzw. verlangsamt. Dies geschieht, wenn das Bindemittel entweder chemisch geladen und daher im freien Durchtritt durch die Wände des aufgeblasenen Ballons eingeschränkt ist, wobei das Bindemittel mit der Polymerbasis, die die Ballonvorrichtung aufbaut, unmischbar ist, oder wo das Bindemittel von zu großem Molekulargewicht ist, um frei durch die Ballonwand hindurch zu treten. Es ist vernünftig, anzunehmen, dass, sobald Iod an die Wand des Ballons entkommen ist, es frei in die äußere Lösung übertreten wird, die den Ballon badet, was in einem insgesamten Nettoverlust an im Ballon enthaltenem freiem Iod resultiert. Wenn die Konzentration des in der ICAT-Formulierung enthaltenen Bindemittels gesteigert wird, um einen größeren Anteil des in der Lösung gebildeten freien Jods einzufangen, dann wird die Iodaustrittsrate auf Basis des Gesetzes der Massenwirkung und der grundlegenden Prinzipien der Diffusion, gemäß denen die Rate der Diffusion von einer spezifischen Stelle aus proportional zur Konzentration der Substanz an dieser Stelle ist, verzögert werden. Geeignete Jodbindemittel, die in dem Ballon des Katheters enthalten sind, können Silikon oder Mineralöle, Cadexomere (Kohlenhydratkomplexe von Jod), Polyvinylpyrrolidone (PVP) oder andere hydrophobe Materialien beinhalten, die in der Jod erzeugenden Formulierung in einer Weise dispergiert sind, um ein Reservoir der Bindung und dadurch der Verzögerung des Austritts von Jod durch die Katheterwand darzustellen.
16 zeigt die Wirkung des Variierens der Konzentration von PVP (mittleres Molekulargewicht 40.000), angesetzt in Teil A einer ICAT-Formulierung, die auch 60 mM an Natriumiodid enthält, zusammen mit einer Teil B-Formulierung, angesetzt mit 25 mM Natriumiodat und 25 mM Natriumcitrat, pH 4,2, miteinander gemischt in gleichen Volumina, um die Bildung von freiem Jod zu starten. Das Endvolumen des ICAT-Gemischs, das beim Aufblähen des Katheterballons durch den Luer-Verschluss injiziert wird, betrug 10 ml. Der Ballon wurde dann in 100 ml an 10 mM Natriumiodid untergetaucht, und der Ausfluss an freiem Jod, das als Triiodid-Komplex in der äußeren Lösung eingefangen wird, wurde dann bei 350 nm spektroskopisch gegen Jodstandards gemessen, die ebenfalls in der gleichen 10 mM Natriumiodidlösung angesetzt wurden, die verwendet wird, um austretendes freies Jod einzufangen. An jedem Punkt wurde der Katheter gespült und in frischen 100 ml an Natriumiodid eingetaucht, sodass in etwa 24-ständigen Intervallen über den Zeitverlauf von 22 Tagen die Ausflussrate an freiem Jod verfolgt wurde. Wie in 16 zu sehen, resultierte die Steigerung der Konzentration von PVP von 1% bis auf immerhin 10% (Gewicht pro Einheitsvolumen) in den ICAT-Formulierungen in einem Abflachen der Spitzenausflussrate von freiem Jod aus den Außenwänden des Ballons (erkennbar durch die Rückgewinnung von freiem Jod in der Lösung, die den Ballon badet) und einer progressiven Verschiebung der Peaks nach rechts. Dieser Aspekt hat den Nutzen, eine anhaltende Rate der Freisetzung von freiem Jod über eine längere Zeitspanne mit einer einzigen Beladung des Katheterballons aufrechtzuerhalten, und damit die Aufrechterhaltung antiinfektiöser Aktivität durch die kontinuierliche Freisetzung von freiem Jod über längere Behandlungsintervalle. Nach 8 bis 10 Tagen waren die Ausflussraten von freiem Jod in PVP-verstärkten ICAT-Lösungen weit weniger abhängig von der PVP-Konzentration, wobei ein schließlicher Gleichgewichtszustand nach 10 Tagen von zwischen etwa 1 und 2 ppm pro 100 ml an Natriumiodid-Badelösung erreicht wurde.
Bei der bevorzugten Ausführungsform sollte die Endkonzentration an PVP auf etwa 2 Gewichts-% bei de novo freies Jod erzeugenden ICAT-Formulierungen eingestellt werden, jedoch können sie von nur etwa 1 Gew.-% bis zu immerhin 10 Gew.-% pro Einheitsvolumen an ICAT-Lösung reichen. Es können auch andere Jodbindemittel verwendet werden, wobei das fundamentale Prinzip darin besteht, die Ausflussrate an freiem Jod aus den Außenwänden des Hamwegs-Ballonkatheters zu verzögern bzw. zu verlängern, und zwar durch die Anwesenheit von Gleichgewichtsreservoirs im Inneren des Ballons, die mit Gleichgewichtsreservoirs außerhalb des Ballons wetteifern. Bei dieser Ausführungsform ist es so, dass es außerhalb des Ballons – dies einschließlich der Wände des Ballons – für Jod nicht länger möglich ist, sobald es in diese Region übergetreten ist, an das Bindemittel zu binden, das sich in der ICAT-Lösung befindet, die im Inneren des Ballons gehalten wird. Bei einer alternativen Ausführungsform kann ein Bindemittel in der Wand des Ballons oder als eine Beschichtung darauf bereitgestellt werden. Obwohl in Begriffen eines Bindemittels im Inneren eines Ballons diskutiert, versteht es sich, dass die ICAT-Formulierungen mit einem Bindemittel im Inneren einer Vielzahl von Katheter-Komponenten oder Komponenten medizinischer Vorrichtungen, wie etwa in einem Katheterschaft, wie hier diskutiert, bereitgestellt werden können.

Claims

Verfahren zur Bereitstellung oder Aufrechterhaltung von antiinfektiöser Aktivität auf eine medizinische Vorrichtung, welches umfasst, dass man a) eine ein Oxidationsmittel erzeugende Formulierung in die medizinische Vorrichtung ausliefert oder ein ein Oxidationsmittel freisetzendes Teil, welches darin ein antiinfektiöses Oxidationsmittel freisetzbar enthält, in die medizinische Vorrichtung einbringt, b) eine innenliegende Oberfläche einer Wand der medizinischen Vorrichtung einem antiinfektiösen Oxidationsmittel, welches aus der ein Oxidationsmittel erzeugenden Formulierung erzeugt oder aus dem ein Oxidationsmittel freisetzenden Teil freigesetzt wird, aussetzt und c) das antiinfektiöse Oxidationsmittel durch die Wand der medizinischen Vorrichtung hindurch überführt, um eine antiinfektiöse Aktivität auf die medizinische Vorrichtung zu übertragen.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die medizinische Vorrichtung ein Lumen hat.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die medizinische Vorrichtung ein Katheter ist, der einen Schaft aufweist, welcher das Lumen definiert, und einen Ballon aufweist mit einem Innenraum in Flüssigkeitsverbindung mit dem Lumen des Katheterschafts, wobei das Verfahren weiterhin umfasst, dass man eine innere Oberfläche des Ballons dem antiinfektiösen Oxidationsmittel aussetzt.
Verfahren nach Anspruch 2, welches umfasst, dass man die das Oxidationsmittel erzeugende Formulierung, welche das Oxidationsmittel erzeugt, in das Lumen der medizinischen Vorrichtung ausliefert.
Verfahren nach Anspruch 2, welches umfasst, dass man ein röhrenförmiges Auslieferungsteil in das Lumen der medizinischen Vorrichtung einführt, wobei das röhrenförmige Auslieferungsteil ein Lumen aufweist, welches so ausgelegt ist, dass es die das Oxidationsmittel erzeugende Formulierung in das Lumen der medizinischen Vorrichtung ausliefert.
Verfahren nach Anspruch 4, welches als eine letzte Stufe umfasst, dass man die das Oxidationsmittel erzeugende Formulierung aus dem Lumen der medizinischen Vorrichtung entfernt.
Verfahren nach Anspruch 4, welches umfasst, dass man eine Expulsion der das Oxidationsmittel erzeugenden Formulierung aus dem Lumen der medizinischen Vorrichtung hemmt, indem man in der das Oxidationsmittel erzeugenden Formulierung ein viskositätserhöhendes Hydrogel bereitstellt.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei das antiinfektiöse Oxidationsmittel elementares Iod umfasst und das Verfahren beinhaltet, dass man eine erste Lösung, die ein Iodid enthält, und eine zweite Lösung, die ein Iodat enthält, vereinigt, so dass eine elementares Iod erzeugende Formulierung produziert wird, und die elementares Iod erzeugende Formulierung an das Lumen der medizinischen Vorrichtung ausliefert.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das antiinfektiöse Oxidationsmittel elementares Iod umfasst und die das Oxidationsmittel erzeugende Formulierung ein Iodid und eine Oxidoreductase enthält, und wobei das Verfahren einschließt, dass man die Oxidoreductase einem Substrat zur Erzeugung von Protonen oder einem Iodid oxidierenden Mittel aussetzt, so dass die das Oxidationsmittel erzeugende Formulierung elementares Iod produziert.
Verfahren nach Anspruch 9, welches umfasst, dass man die medizinische Vorrichtung einer Körperflüssigkeit aussetzt, die das Substrat zur Erzeugung von Protonen oder ein Iodid oxidierendes Mittel aufweist, so dass die das Oxidationsmittel erzeugende Formulierung elementares Iod produziert, wenn sie mit der Körperflüssigkeit in Kontakt gebracht wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das antiinfektiöse Oxidationsmittel elementares Iod umfasst und die das Oxidationsmittel erzeugende Formulierung ein Iodat umfasst, und das Verfahren einschließt, dass man das Iodat zur Erzeugung von elementarem Iod einem Reduktionsmittel aussetzt.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Verfahren das Einsetzen eines Auslieferungsteils in das Lumen der medizinischen Vorrichtung zur Auslieferung der das Oxidationsmittel erzeugenden Formulierung umfasst.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das das Oxidationsmittel freisetzende Teil einen länglichen Rumpf aufweist, der für ein gleitendes Einsetzen in das Lumen der medizinischen Vorrichtung ausgelegt ist, und wobei das Verfahren weiterhin beinhaltet, dass das Oxidationsmittel freisetzende Teil vor dem Einsetzen des Teils in die Vorrichtung einer Formulierung ausgesetzt wird, welche das Oxidationsmittel erzeugt, so dass das Oxidationsmittel in das das Oxidationsmittel freisetzende Teil diffundiert.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei das antiinfektiöse Oxidationsmittel elementares Iod umfasst und das Verfahren beinhaltet, dass man das das Oxidationsmittel freisetzende Teil einer elementares Iod erzeugenden Formulierung, die ein Iodid, ein Iodat und eine Protonenquelle umfasst, aussetzt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verfahren das Ausbreiten des Oxidationsmittels auf einer äußeren Oberfläche der medizinischen Vorrichtung umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, welches das Überführen des antiinfektiösen Oxidationsmittels innerhalb von etwa 1 bis etwa 30 Minuten umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das antiinfektiöse Oxidationsmittel elementares Iod ist und das Verfahren umfasst, dass man die Bindung des elementares Tods innerhalb der Wand der medizinischen Vorrichtung verhindert.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei das Binden des elementaren Jods verhindert wird, indem man eine medizinische Vorrichtung bereitstellt, die frei von iodbindenden Mitteln ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Formulierung ein bindendes Mittel enthält, welches an das antiinfektiöse Oxidationsmittel gebunden werden kann, und wobei das Verfahren das Binden einer Menge des erzeugten antiinfektiösen Oxidationsmittels an das bindende Mittel einschließt, um dabei eine Überführung des gebundenen antiinfektiösen Oxidationsmittels in die Wand der medizinischen Vorrichtung zu hemmen.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei das bindende Oxidationsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Silikonöl, Mineralöl, Cadexomeren und Polyvinylpyrrolidon, und wobei das Verfahren einschließt, dass man die Dauer, über welche wenigstens etwa 2 ppm des antiinfektiösen Mittels in die Wand der medizinischen Vorrichtung überführt werden, erhöht.
Verfahren nach Anspruch 2, welches umfasst, dass man ein Einsatzteil in dem Lumen der medizinischen Vorrichtung anordnet, um dadurch die Menge an Formulierung, die in das Lumen der medizinischen Vorrichtung ausgeliefert wird, zu reduzieren.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei a) das das Oxidationsmittel freisetzende Teil einer Formulierung ausgesetzt wird, welche ein antiinfektiöses Oxidationsmittel erzeugt, so dass das antiinfektiöse Oxidationsmittel in das das Oxidationsmittel freisetzende Teil diffundiert, und b) man die medizinische Vorrichtung dem das Oxidationsmittel freisetzenden Teil aussetzt, so dass das antiinfektiöse Oxidationsmittel aus dem das Oxidationsmittel freisetzenden Teil in eine Wand der medizinischen Vorrichtung diffundiert.
Ein antiinfektiöses Oxidationsmittel freisetzendes Teil mit einem länglichen Rumpf, der so ausgelegt ist, dass er gleitbar in einem Lumen einer medizinischen Vorrichtung angeordnet werden kann, und mit einem antiinfektiösen Oxidationsmittel, das freisetzbar in dem länglichen Rumpf enthalten ist.
Antiinfektiöses Oxidationsmittel freisetzendes Teil nach Anspruch 23, wobei der längliche Rumpf eine feste Stange umfasst.
Antiinfektiöses Oxidationsmittel freisetzendes Teil nach Anspruch 24, wobei die feste Stange weiterhin wenigstens einen Kanal auf einer äußeren Oberfläche der Stange umfasst, welcher so ausgelegt ist, dass er darin einen Fluidfluss erlaubt.
Antiinfektiöses Oxidationsmittel freisetzendes Teil nach Anspruch 23, wobei ein äußerer Durchmesser des länglichen Rumpfes etwa 90% bis etwa 5% kleiner ist als ein innerer Durchmesser des Lumens der medizinischen Vorrichtung.
Antiinfektiöses Oxidationsmittel freisetzendes Teil nach Anspruch 23, wobei ein äußerer Durchmesser des länglichen Rumpfes etwa 20% kleiner ist als ein innerer Durchmesser des Lumens der medizinischen Vorrichtung.
Antiinfektiöses Oxidationsmittel freisetzendes Teil nach Anspruch 23, wobei das Oxidationsmittel elementares Iod umfasst.
Antiinfektiöses Oxidationsmittel freisetzendes Teil nach Anspruch 24, wobei der längliche Rumpf aus einem Polymermaterial hergestellt ist und wobei elementares Iod innerhalb des polymeren länglichen Rumpfes diffusionsfähig ist.
Verfahren zum Desinfizieren einer medizinischen Vorrichtung und/oder zum Kontrollieren des mikrobiellen Wachstums auf der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung für die Anwendung am Körper eines Patienten nach Anspruch 1.
Verwendung eines antiinfektiösen Oxidationsmittels bei der Desinfektion einer medizinischen Vorrichtung nach Anspruch 1.
Medizinische Vorrichtung, die eine ein Oxidationsmittel erzeugende Formulierung in der Vorrichtung umfasst, welche für eine Bereitstellung oder Aufrechterhaltung einer antiinfektiösen Aktivität auf die medizinische Vorrichtung ausgelegt ist, gemäß dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 26.