-
GEBIET DER ERFINDUNG
-
Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Methode für das Granulieren
relativ wasserunlöslicher
pharmazeutisch aktiver Mittel, die in der Lage sind, ein Salz zu
bilden, auf granuläre
Rezepturen derselben und auf pharmazeutische Tabletten, die aus
derartigen granulären
Rezepturen hergestellt sind. Noch spezifischer bezieht sich die
Erfindung auf das Trocknen einer wässrigen Aufschlämmung von hydrolysierter
Cellulose oder mikrokristalliner Cellulose und einem oder mehreren
relativ wasserunlöslichen
pharmazeutisch aktiven Mitteln, die mindestens teilweise zu wasserlöslicheren
Salzen umgewandelt worden sind, um granuläre Rezepturen zur Verwendung
bei der Herstellung pharmazeutischer Tabletten und zum Füllen von
Kapseln zu bilden. Die erfindungsgemäßen Methoden und Zusammensetzungen
sind für
relativ wasserunlösliche,
pharmazeutisch aktive Mittel, wie beispielsweise Salze von Ibuprofen,
besonders nützlich,
die nach dem trockenen Mischen mit Trägersubstanzen nicht ohne Weiteres zu
Tabletten komprimierbar sind. Komprimierbare Zusammensetzungen,
die Salze dieser relativ wasserunlöslichen, pharmazeutisch aktiven
Mittel enthalten, besitzen stark erhöhte Auflösungsgeschwindigkeiten.
-
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
-
Gewisse
pharmazeutisch aktive Mittel stellen Herausforderungen bezüglich der
Dosierung von Rezepturen. Ibuprofen ist beispielsweise aus einer
trockenen Mischung von Trägersubstanzen,
wie bisher im Stand der Technik durchgeführt, schwierig zu Tabletten
zu komprimieren. Dieser Mangel an Komprimierbarkeit wurde durch
eine Sprühtrocknungsgranuliertechnik,
die in der
US-Patentschrift Nr.
5858409 beschrieben ist, überwunden. Bei dem in diesem
Patent beschriebenen Verfahren werden hydrolysierte Cellulose und
das pharmazeutisch aktive Mittel in einer Aufschlämmung, wahlweise
mit anderen Trägersubstanzen,
gemischt. Diese Aufschlämmung
wird dann unter Bildung einer granulären Zusammensetzung sprühgetrocknet,
die vorteilhafterweise aus Granulat besteht, von dem 90 % größer als
50 Mikron und kleiner als etwa 500 Mikron sind. Die mittlere Körnchengröße liegt
typischerweise im Bereich von etwa 150 bis 300 Mikron. Körnchen,
die durch diese Methode hergestellt werden, sind relativ porös, freifließend, im
Wesentlichen kugelförmig
und ohne Weiteres zu pharmazeutischen Tabletten komprimierbar, die
eine verbesserte Härte,
reduzierte Bröckeligkeit und
ausgezeichnete Lösungscharakteristiken
aufweisen.
-
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
-
Die
vorliegende Erfindung bietet eine trockene granuläre Zusammensetzung
umfassend hydrolysierte Cellulose in Mischung mit mindestens einem relativ
wasserunlöslichen
pharmazeutisch aktiven Mittel, das teilweise in seine wasserlöslichere
Salzform Anspruch 1 gemäß umgewandelt
worden ist. Die Zusammensetzung wird bevorzugt entweder durch Zusetzen
einer Lösung,
die die Salzform des pharmazeutisch aktiven Mittels enthält, zu einer
Aufschlämmung
von hydrolysierter Cellulose in einem wässrigen Lösungsmittel oder durch Zusetzen
des pharmazeutisch aktiven Mittels zur Aufschlämmung und daraufhin mindestens
teilweisem Umwandeln desselben zu seiner Salzform in situ durch
Reagieren mit einer geeigneten Säure
und/oder Base hergestellt.
-
Granuläre Zusammensetzungen
können durch
das Trocknungsverfahren hergestellt werden. Diese Zusammensetzungen
enthalten 30 Gewichtsprozent bis 80 Gewichtsprozent des relativ
wasserunlöslichen pharmazeutisch
aktiven Mittels, das mindestens teilweise zu seinem wasserlöslicheren Salz
umgewandelt worden ist, und 20 Gewichtsprozent bis 70 Gewichtsprozent
hydrolysierte Cellulose. In einer anderen Ausgestaltung bietet die
Erfindung pharmazeutische Tabletten, die durch Komprimieren der
erfindungsgemäßen granulären Zusammensetzung
hergestellt worden sind, die die unerwartet überlegene Auflösung des
pharmazeutisch aktiven Mittels bietet.
-
Die
Auflösung
relativ unlöslicher
pharmazeutisch aktiver Mittel, die zu einem Salz umgewandelt werden
können,
wird durch Umwandlung mindestens eines Teils des pharmazeutisch
aktiven Mittels in seine wasserlöslichere
Salzform signifikant verbessert.
-
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
-
1 zeigt
einen Vergleich der Löslichkeit von
unverarbeitetem Ibuprofen, freie Säure enthaltendem Ibuprofen,
das mit hydrolysierter Cellulose sprühgetrocknet worden ist (FAI)
und Ibuprofen, das mindestens teilweise zu Kaliumsalz umgewandelt und
mit hydrolysierter Cellulose sprühgetrocknet worden
ist (PI).
-
2 zeigt
die Lösungsprofile
von freie Säure
enthaltendem Ibuprofen, das mit hydrolysierter Cellulose sprühgetrocknet
worden ist (FAI) und Ibuprofen, das mindestens teilweise zu Kaliumsalz
umgewandelt und mit hydrolysierter Cellulose sprühgetrocknet worden ist (PI).
-
3 zeigt
die Lösungsprofile
von freie Säure
enthaltendem Ibuprofen, das mit hydrolysierter Cellulose sprühgetrocknet
und zu Tabletten geformt worden ist (FAI) und Ibuprofen, das mindestens
teilweise zu Kaliumsalz umgewandelt, mit hydrolysierter Cellulose
sprühgetrocknet
und bei niedrigem pH-Wert
60 Minuten lang vor Einstellen des pH-Werts auf > 6,0 zu Tabletten geformt worden ist.
-
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
-
Es
ist entdeckt worden, dass gewisse Schwierigkeiten, auf die man typischerweise
bei der Herstellung fester Dosierformen, die relativ wasserunlösliche pharmazeutisch
aktive Mittel enthalten, trifft, durch Eingeben der freien Säure oder
freien Base des pharmazeutisch aktiven Mittels in Lösung zusammen
mit einer Verbindung, die ein Gegenion (z.B. eine Säure oder
Base) bereitstellt, unter Bildung einer Lösung, die ein Salz des pharmazeutisch
aktiven Mittels enthält, überwunden
werden können.
Als Alternative kann die freie Säure
oder die freie Base des pharmazeutisch aktiven Mittels auf einmal
mit allen den Bestandteilen der Dosierform, einschließlich der
Verbindung, die das Gegenion liefert, zusammengemischt werden, wodurch
die Umwandlung des relativ wasserunlöslichen pharmazeutisch aktiven Mittels
in sein wasserlöslicheres
Salz in situ gestattet wird. Wahlweise können die erfindungsgemäßen salzhaltigen
Lösungen
mit anderen Bestandteilen der Dosierform gemischt werden, bevor
sie unter Bildung im allgemeinen poröser und kugelförmiger Körnchen getrocknet
werden, die für
das Komprimieren zu Tabletten geeignet sind.
-
Der
Begriff „relativ
wasserunlöslich", wie hier verwendet,
betrifft Verbindungen und Zusammensetzungen, die entweder unlöslich oder
praktisch unlöslich
(es werden mehr als oder gleich 10.000 Teile Lösungsmittel pro 1 Teil Gelöstem benötigt), sehr
gering löslich
(es werden 1.000 bis 10.000 Teile Lösungsmittel pro 1 Teil Gelöstem benötigt), kaum
löslich
(es werden 100 bis 1.000 Teile Lösungsmittel
pro 1 Teil Gelöstem
benötigt)
oder etwas löslich
(es werden 30 bis 100 Teile Lösungsmittel
pro 1 Teil Gelöstem
benötigt)
sind, wie im US-Arzneibuch, Remington: Pharmaceutical Science, 18. Ausgabe,
Mack Publishing Co., definiert und in der Industrie von Fachleuten
mit gewöhnlichem
Fachwissen verwendet, gleichgültig
in welcher Dosis.
-
„Umgewandelt", wie hier verwendet,
betrifft die teilweise oder vollständige Umwandlung. Wenn man
sich auf ein relativ wasserunlösliches,
pharmazeutisch aktives Mittel bezieht, das zu seinem wasserlöslicheren
Salz umgewandelt worden ist, so bedeutet das, dass mindestens eine
gewisse Menge des relativ wasserunlöslichen pharmazeutisch aktiven
Mittels zu dessen wasserlöslicherem
Salz umgewandelt worden ist.
-
In
seiner freien Säureform
ist Ibuprofen relativ wasserunlöslich
und weist einen Schmelzpunkt von etwa 70°C auf. Wird es jedoch in sein
Kaliumsalz umgewandelt, so fallt der Schmelzpunkt von Ibuprofen
auf etwa 50-55°C
ab. Diese Reduzierung des Schmelzpunkts stellt ein Formulierungsproblem
dar, da die Reibungskräfte,
die während
des Tablettierens von Ibuprofen erzeugt werden, typischerweise höher als
der Schmelzpunkt des Ibuprofensalzes sind. So würde dies, wenn man Ibuprofensalze
enthaltende Rezepturen auf herkömmliche
Weise tablettieren würde,
dies gewöhnlich
zu einem Anhängen
der Rezeptur an der Tablettiervorrichtung und zu Tabletten geringerer
Qualität
führen.
Des Weiteren ist es, da das Ibuprofensalz hygroskopischer ist als
die freie Säue,
nicht praktisch, das Salz zu trocknen, um Tabletten auf herkömmliche
Weise herzustellen.
-
Eine
wässrige
Aufschlämmung
von hydrolysierter Cellulose kann angewendet werden, die in starkem
Maße für die verbesserten
Eigenschaften der granulären
Rezepturen der
US-Patentschrift
Nr. 5858409 und für
die daraus hergestellten verbesserten Tabletten verantwortlich ist.
Die erfindu ngsgemäßen Zusammensetzungen
weisen Lösungscharakteristiken
auf, die direkt auf die Verwendung des Salzes der relativ wasserunlöslichen,
pharmazeutisch aktiven Mittel in Kombination mit hydrolysierter
Cellulose zurückzuführen sind.
Ein Verfahren zum Herstellen einer granulären Zusammensetzung für das Füllen von
Kapseln oder die Herstellung von tablettierten pharmazeutischen
Dosierformen umfasst die Schritte des (a) innigen Mischen des pharmazeutisch
aktiven Mittels, das entweder teilweise oder vollständig zu seinem
Salz umgewandelt worden ist, mit einer glatten, gleichförmigen,
wässrigen
Aufschlämmung
von hydrolysierter Cellulose unter Bildung einer glatten, gleichförmigen wässrigen
Aufschlämmung
umfassend hydrolysierte Cellulose und das pharmazeutisch aktive
Mittel; und (b) Trocknen der so gebildeten Aufschlämmung bei
einer Temperatur unterhalb der Verkohlungstemperatur der hydrolysierten
Cellulose. Die Vorteile und Nutzen dieses Verfahren lassen sich am
einfachsten dann erreichen, wenn das Sprühtrocknen als Trocknungsmethode
ausgewählt wird,
und die Bedingungen des Sprühtrocknens
zum Herstellen von sprühgetrockneten
Teilchen ausgewählt
werden, die relativ porös
und im Wesentlichen kugelförmig
sind, wobei etwa 90 % der Teilchen größer als 50 Mikron und kleiner
als 1000 Mikron sind und die mittlere Teilchengröße zwischen 150 Mikron und
500 Mikron liegt. Es ist ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung,
zusätzliche
Granulation- und Tablettierzusatzmittel (z.B. Trägersubstanzen), wie beispielsweise
Bindemittel, Füllstoffe,
Sprengstoffe, Fließhilfsmittel,
das Anhängen
verhindernde Mittel und/oder Tenside so in die Aufschlämmung einzuarbeiten,
dass die dabei gebildeten Körnchen
direkt zu Tabletten komprimiert werden können, wobei nichts Anderes
als ein Gleitmittel zugesetzt wird.
-
Der
Begriff „hydrolysierte
Cellulose", wie
in dieser Beschreibung und den Ansprüchen benutzt, bedeutet ein
Cellulosematerial, das durch saure Hydrolyse von Cellulose hergestellt
wird, und umfasst hydrolysierte Cellulose, die getrocknet worden
ist (z.B. mikrokristalline Cellulose) sowie hydrolysierte Cellulose,
die in mindestens teilweise hydratisierter Form gehalten worden
ist. So kann in einigen Ausführungsformen
die Zusammensetzung hydrolysierte Cellulose umfassen, die vorher
unter Bildung von mikrokristalliner Cellulose getrocknet worden
ist, oder in anderen Ausführungsformen
kann die Zusammensetzung hydrolysierte Cellulose umfassen, die in
einem hydratisierten Zustand gehalten worden ist. In bevorzugten
Ausführungsformen
umfasst die hydrolysierte Cellulose Hydratwasser in einer Menge
von 30-90 %, typischerweise 50-80 % und noch bevorzugter 55-65 %.
Obwohl es verschiedene Arten und Weisen des Durchführen der
Hydrolyse von Cellulose gibt, umfasst eine typische Methode für die Herstellung
von hydrolysierter Cellulose die Behandlung von ursprünglichem
Cellulosematerial, beispielsweise von Holz derivierter Pülpe, mit
einer anorganischen Säure,
wie beispielsweise 2,5 N Salzsäurelösung für 15 Minuten
bei der Siedetemperatur. Diese Behandlung hat die Wirkung des Reduzierens
des Polymerisationsgrads (DP) auf ein relativ gleichbleibendes Niveau.
Ein DP von 125 bedeutet, dass die Cellulosekette aus 125 Anhydroglucoseeinheiten
besteht. Höhere
DP-Werte stellen längere
Kettenlängen bei
Cellulose dar und geringere Werte stellen kürzere Kettenlängen dar.
Die hydrolysierte Cellulose in den hier verwendeten Aufschlämmungen
sollte mindestens 85 % des Materials mit einem DP von nicht weniger
als 50 und nicht mehr als 550 aufweisen. Noch bevorzugter sollten
90 % dieses Materials einen DP innerhalb des Bereichs von 75 bis
500 aufweisen. Selbst noch bevorzugter sollten 95 % des Materials einen
DP von 75 bis 450 aufweisen. Der nivellierte Durchschnitts-DP, das
heißt
der Durchschnitt der gesamten hydrolysierten Celluloseprobe, dem
man sich bei einem spezifischen Typ Pülpe beständig nähert, sollte im Bereich von
200 bis 300 liegen. Die Quelle der Pülpe, die hydrolysiert wird,
führt zu
Variationen im Nivellier-DP. Hydrolysierte Cellulose, wie bei dieser
Erfindung verwendet, ist eine bekannte Zusammensetzung, die noch
in weiteren Einzelheiten als Nivellier-DP in den
US-Patentschriften Nr. 2978446 und
3111513 beschrieben ist.
-
Beim
oben beschriebenen Hydrolyseschritt werden Nichtcellulosekomponenten
des Ausgangsmaterials sowie die faserige, amorphe Struktur der Cellulose
auf wirksame Weise zerstört,
wobei das oben beschriebene Kristallitmaterial zurückgelassen wird.
Bisher bestand die gewöhnliche
Verfahrensweise darin, dieses Material zu trocknen, nachdem es zum
Entfernen der Säure
und aller löslicher
Rückstände aus
der Hydrolyse mit Wasser gewaschen worden war. Eine allgemeine Trocknungsmethode
ist das Sprühtrocknen.
Das Sprühtrocknen
ist die allgemein angewendete Methode für die Herstellung mikrokristalliner
Cellulose, die auch vorteilhaft bei pharmazeutisch aktiven Mitteln
verwendet werden kann, die mindestens teilweise zu einem Salz umgewandelt worden
sind. Es hat sich gezeigt, dass das Sprühtrocknen der Kristallite vor
dem Granulieren mit pharmazeutisch aktiven Mitteln die Celluloseteilchen dichter
und weniger komprimierbar machen kann.
-
Die
Verwendung hydrolysierter Cellulose, die nicht vorher getrocknet
worden ist, führt
zu einer verbesserten Komprimierbarkeit der granulären Zusammensetzung,
nachdem sie getrocknet ist. Das Trocknen von Aufschlämmungen
von hydrolysierter Cellulose und pharmazeutisch aktiven Mitteln,
die teilweise oder vollständig
zu ihren wasserlöslicheren
Salzen umgewandelt worden sind (und wahlweise anderen Trägersubstanzen)
bietet vorteilhafte Rezepturen.
-
Das
Verfahren zum Herstellen der erfindungsgemäßen Granulate beginnt typischerweise mit
einer Aufschlämmung
von hydrolysierter Cellulose in Wasser. Der Begriff „Aufschlämmung", wie er hier verwendet
wird, soll eine wässrige
Suspension von hydrolysierten Celluloseteilchen bedeuten, die vorher nicht
durch Anwendung von Hitze oder anderen Verdampfungsmöglichkeiten
getrocknet worden sind, sowie eine wässrige Suspension von mikrokristalliner
Cellulose, die mit einem wässrigen
Lösungsmittel
rekonstituiert worden ist. Es besteht dabei jedoch die Absicht,
eine Aufschlämmung
von hydrolysierter Cellulose einzuschließen, aus der eine signifikante
Menge Wasser durch mechanische Mittel wie Filtrieren entfernt worden
ist. Der Wassergehalt kann von 90 % auf 55-65 % reduziert werden,
um ein geeignetes, entwässertes
Ausgangsmaterial zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung herzustellen.
Die Rekonstitution zur Verwendung bei diesem Verfahren lässt sich
durch einfaches Zugeben von Wasser zum Material, gefolgt vom gründlichen
Mischen erreichen. Bevorzugt enthält die rekonstituierte Aufschlämmung, die
bei dem Verfahren als Ausgangsmaterial verwendet wird, 15 Gew.-%
bis 25 Gew.-% Feststoffe. In gewissen Ausführungsformen wird es vorgezogen,
eine Form von hydrolysierter Cellulose zu verwenden, die in mindestens
teilweise hydratisierter Form gehalten worden ist.
-
Der
Ausdruck „mindestens
teilweise zu einem wasserlöslicheren
Salz umgewandelt",
wie in dieser Beschreibung angewendet, bedeutet, dass die Umwandlung
zu einem Salz bis zu einem Punkt fortgeschritten ist, bei dem mindestens
eine gewisse Menge des relativ wasserunlöslichen pharmazeutisch aktiven
Mittels in wasserlöslicherer
Form vorliegt.
-
Das
pharmazeutisch aktive Mittel kann dieser Aufschlämmung hydrolysierter Cellulose
zugegeben und die so gebildete Aufschlämmung gründlich gemischt werden. Je
nach dem pharmazeutisch aktiven Mittel kann das pharmazeutisch aktive
Mittel vor Zusetzen zur Aufschlämmung
teilweise oder vollständig
zu seinem wasserlöslicheren
Salz umgewandelt werden; als Alternative kann die Umwandlung in der
Aufschlämmung
nach Abschluss des Zusetzen des pharmazeutisch aktiven Mittels stattfinden.
Die Wahl der Arbeitsmethode kann durch die Handhabungscharakteristiken
sowohl des pharmazeutisch aktiven Mittels als auch seiner Salzform
beeinflusst werden. Ibuprofen erfordert keine vollständige Umwandlung
zu seinem Kaliumsalz zur vollständigen Lösung des
Ibuprofens in einer wässrigen
Umgebung. Stattdessen reicht die Anwesenheit von 10 % bis 75 % des
Salzes in einer wässrigen
Umgebung aus, um das vollständige
Lösen des
sauren Ibuprofens zu verursachen. So kann es vorzuziehen sein, eine
Lösung
von Ibuprofen und seinem Kaliumsalz (3:1 bis 1:1) in Wasser herzustellen,
bevor sie der Aufschlämmung
zugesetzt wird. Das soll nicht heißen, dass Ibuprofen der Aufschlämmung nicht
vor der Salzbildung zugegeben werden kann. In gewissen Ausführungsformen
wird, wenn das pharmazeutisch aktive Mittel in Lösung mit der Verbindung, die das
Gegenion (z.B. eine Saure oder eine Base) liefert, kombiniert wird,
bevor beide der Aufschlämmung
der hydrolysierten Cellulose zugesetzt werden, das dabei gebildete
Salz bevorzugt nicht aus der Lösung
ausgefällt.
Die Salzlösung
kann dann der wässrigen
Aufschlämmung
der hydrolysierten Cellulose und von irgendeiner anderen erwünschten
Trägersubstanz
zugegeben werden. Die so gebildete Aufschlämmung wird dann getrocknet.
Als Alternative kann das pharmazeutisch aktive Mittel der wässrigen Aufschlämmung der
hydrolysierten Cellulose gleichzeitig mit der Verbindung, die das
Gegenion liefert, oder vor der Verbindung, die das Gegenion liefert, und
irgendwelchen anderen erwünschten
Trägersubstanzen
zugesetzt werden. Bezüglich
einiger pharmazeutisch aktiver Mittel ist es vorzuziehen, wenn das
pharmazeutisch aktive Mittel in situ zu seiner Salzform umgewandelt
wird, d.h. die Umwandlung zu Salz in Gegenwart einer wässrigen
Aufschlämmung von
hydrolysierter Cellulose stattfindet.
-
Das
Verhältnis
von pharmazeutisch aktivem Mittel zu den Cellulosefeststoffen in
der Aufschlämmung
ist dem Verhältnis
dieser Komponenten in der fertigen granulären Rezeptur und schließlich in
dem tablettierten pharmazeutischen Produkt direkt proportional.
Wie unten angegeben, kann sich dies über einen umfangreichen Bereich
erstrecken, indem das fertige Körnchen
1 bis 95 % des pharmazeutisch aktiven Mittels und 5 bis 99 % der
Cellulosefeststoffe enthalten kann, wobei der Rest, liegt er vor,
aus herkömmlichen
Granulations- und Tablettierhilfsmitteln wie beispielsweise Bindemitteln,
Füllstoffen,
Sprengmitteln, Fließhilfsmitteln,
das Anhängen
verhindernden Mitteln, Tensiden, Gleitmitteln und/oder irgendwelchen
anderen Trägersubstanzen,
die in der Technik verwendet werden, bestehen kann.
-
Nötigenfalls
wird ausreichend Wasser hinzugegeben, um eine Aufschlämmung bereitzustellen, die
die maximale Menge an Feststoffen aufweist, die es erlaubt, dass
die Aufschlämmung
zu einem Trockner gepumpt wird. Das Maximieren des Feststoffgehalts
minimiert die Energie, die für
die Granulierung erforderlich ist, und hat auch eine vorteilhafte
Wirkung auf die Teilchengröße und die
Größenverteilung der
so gebildeten Körnchen.
Es ist auch vorteilhaft, die Aufschlämmung zu homogenisieren, um
vor dem Trocknen eine glatte, homogene Suspension bereitzustellen.
-
Der
Gehalt an Feststoffen der Arzneimittel enthaltenden Aufschlämmung liegt
vorteilhafterweise zwischen 10 und 70 Gewichtsprozent, auf die Aufschlämmung bezogen,
bevorzugt 20 bis 60 Gewichtsprozent, sogar noch bevorzugter 30 bis
60 Gewichtsprozent. Es ist allgemein anerkannt, dass die Viskosität einer
Aufschlämmung
vom Prozentsatz an Feststoffen in der Aufschlämmung abhängt und die Verwendung der
wasserlöslicheren
Salze nicht signifikant zur Viskosität der Aufschlämmung beiträgt. Deshalb
ermöglicht
die Verwendung wasserlöslicherer
Salze von relativ wasserunlöslichen
pharmazeutisch aktiven Mitteln die Verwendung eines höheren Gehalts
an Feststoffen als möglich
wäre, wenn
das nicht umgewandelte, relativ wasserunlösliche pharmazeutisch aktive
Mittel in der Aufschlämmung, wenn
sie getrocknet wird, verwendet werden würde. Diese Erhöhung des
Gehalts an Feststoffen stellt eine signifikante Verbesserung im
Vergleich mit Verfahren dar, bei denen ein geringerer Gehalt an
Feststoffen notwendigerweise bei einer gleichzeitigen Erhöhung des
Wassers verwendet werden muss, das im Trocknungsschritt entfernt
werden muss.
-
Die
erfindungsgemäße, Arzneimittel
enthaltende Aufschlämmung
wird so getrocknet, dass Aufschlämmungen
verschiedener Konzentrationen erhalten werden. Je nach der angewendeten
Trocknungsmethode und der Entwässerungsrate
enthält eine
derartige Zusammensetzung mehr als 10-60 % Feststoffe, noch bevorzugter
wird die Aufschlämmung
so getrocknet, dass sie mehr als 60-95 % Feststoffe enthält, noch
bevorzugter wird die Aufschlämmung
so getrocknet, dass sie mehr als 97,5 % Feststoffe enthält.
-
Wie
die mit dem Stand der Technik vertrauten Fachleute sich im Klaren
sein werden, ist der spezifische Typ des angewendeten Trockners
für den
Erfolg dieses Vorgangs nicht kritisch. Das Trocknen kann in einem
Sprühtrockner,
beispielsweise einem Plattentrockner oder einem Turmtrockner, einem
Wirbelbetttrockner durch Vakuumtrocknen, Gefriertrocknen oder durch
Blitztrocknen erfolgen. Das Sprühtrocknen
ist die bevorzugte Trocknungsmethode. Wird ein Plattensprühtrockner
verwendet, so wird ein Trockner von großem Durchmesser, wie beispielsweise
dem in Beispiel 1 angegebenen, bevorzugt, um zu vermeiden, dass
kleinere, dichtere Körnchen
hergestellt werden, die nützlich,
jedoch nicht bevorzugt sind. Beim Sprühtrocknen wird man sich auch
im Klaren darüber
sein, dass die Zerstäubungsmethode
für die
Herstellung von Körnchen
der richtigen Größe und Charakteristiken
wichtig ist. In dieser Beziehung sind eventuell einige Versuche
erforderlich, um das Verfahren für
eine spezifische Mischung hydrolysierter Cellulose und des wasserlöslicheren Salzes
eines relativ wasserunlöslichen
pharmazeutisch aktiven Mittels zu optimieren.
-
Beim
Sprühtrocknen
besteht ein wichtiger Gesichtspunkt des Verfahrens aus dem Regulieren der
Temperatur innerhalb des Sprühtrockners.
Die Auslasstemperatur muss sorgfältig
geregelt werden, um das Verkohlen der hydrolysierten Cellulose zu vermeiden.
Durch Verwendung des Salzes eines pharmazeutisch aktiven Mittels
kann jedoch die Notwendigkeit umgangen werden, dass die Temperatur auch
unterhalb des Schmelzpunkts des pharmazeutisch aktiven Mittels liegen
sollte, es sei denn, die Umwandlung zum Salz erfolgt teilweise,
wodurch eine signifikante Menge von nicht umgewandeltem pharmazeutisch
aktivem Mittel, wie in Beispiel 1 unten, zurückgelassen wird. Bei einer
Auslasstemperatur von über
120°C wird
die Cellulose verkohlt, wodurch es erforderlich ist, dass die Auslasstemperatur diese
Temperatur nicht übersteigt.
Geringere Temperaturen, selbst diejenigen unterhalb der Schmelztemperatur
des unmodifizierten pharmazeutisch aktiven Mittels sind eventuell
immer noch vorzuziehen und können
für jedes
pharmazeutisch aktive Mittel wie geeignet ausgewählt werden. Temperaturen innerhalb
des Bereichs von 40°C
bis 115°C
sind vorteilhaft und bevorzugte Temperaturen liegen im Bereich von 40°C bis 105°C.
-
Das
erfindungsgemäße sprühgetrocknete granuläre Produkt
enthält
normalerweise weniger als 10 Gew.-% Feuchtigkeit. Um granuläre Materialien mit
dem bevorzugten Feuchtigkeitsgehalt von 5 % oder dem bevorzugtesten
Feuchtigkeitsgehalt von 2,5 % oder weniger zu erhalten, kann es
vorteilhaft sein, einen Wirbelbetttrockner mit dem Sprühtrockner
hintereinander zu schalten. Dieser endgültige Schritt ändert die
Körnchengröße nicht,
entfernt jedoch zusätzliches
Wasser von den Körnchen.
-
Erfindungsgemäß umfasst
die so gebildete granuläre
Zusammensetzung (a) 30 Gewichtsprozent bis 80 Gewichtsprozent eines
Salzes des pharmazeutisch aktiven Mittels oder einer Mischung des pharmazeutisch
aktiven Mittels und seines Salzes und (b) 20 Gewichtsprozent bis
70 Gewichtsprozent hydrolysierte Cellulose. Das optimale Verhältnis von pharmazeutisch
aktivem Mittel zur hydrolysierten Cellulose kann durch Routineversuche
erhalten werden. Obwohl die Umwandlung der relativ wasserunlöslichen
pharmazeutisch aktiven Mittel zu Salzen, die in der erfindungsgemäßen granulären Rezeptur enthalten
sind, die Handhabungscharakteristiken der pharmazeutisch aktiven
Mittel signifikant verbessern kann, gibt es noch Restauswirkungen,
die, wenn die Granulate zu Tabletten komprimiert werden, beispielsweise
das Ankleben an das Werkzeug verursachen können, wodurch fehlerhafte Tabletten
gebildet werden. In der Regel kann diesen Problemen ohne Weiteres
und routinemäßig durch Ändern der
Menge der hydrolysierten Cellulose im Granulat, wie beispielsweise
durch Erhöhen
der Menge an hydrolysierter Cellulose, entgegengewirkt werden.
-
In
Ausnahmefällen
reicht dies eventuell nicht aus, um diese Probleme zu überwinden.
Obwohl das Granulat schon wahlweise Bestandteile, einschließlich Sprengmittel,
Fließhilfsmittel,
Tenside, Gleitmittel, Füllstoffe,
Bindemittel und/oder das Anhängen verhindernde
Mittel enthalten kann, wird es möglich sein,
das Problem durch Mischen von mikrokristalliner Cellulose, Gleitmittel
und zusätzlichem
Sprengmittel, Fließhilfsmittel
und Füllstoff
mit den Körnchen vor
Ausführen
des Tablettieren zu überwinden.
-
Die
Rezeptur für
die erfindungsgemäßen Körnchen,
die eine Mischung von Ibuprofen und seinem Kaliumsalz (im Verhältnis von
3:1 bis 1:1) enthält,
enthält
30 Gew.-% bis 80 Gew.-% des pharmazeutisch aktiven Mittels und seiner
Salze, 20 % bis 70 % hydrolysierte Cellulose und 1 % bis 10 % des Sprengmittels
Croscarmellosenatrium, 0,5 % bis 5 % Fließhilfsmittel, nämlich kolloidales
Siliciumdioxid, und 0,05 % bis 0,40 % Tensid, nämlich Natriumlaurylsulfat.
Alle Prozentsätze
beziehen sich auf das Gewicht der fertigen (d.h. trockenen) Körnchen.
-
Dieses
Verfahren ist bei allen pharmazeutisch aktiven Mitteln, bevorzugt
denjenigen, die in ihrem unmodifizierten Zustand relativ wasserunlöslich sind,
anwendbar, wie dieser Begriff hier unter Bezugnahme auf das US-Arzneibuch
benutzt und den mit dem Stand der Technik vertrauten Fachleuten
bekannt ist. Dies umfasst saure, amphotere und basische pharmazeutisch
aktive Mittel. In vielen Fällen sind
pharmazeutisch aktive Mittel, die zu diesen Kategorien gehören, eventuell
in ihrem nicht umgewandelten Zustand leichter zu handhaben und werden dann
während
des Granulationsvorgangs zum entsprechenden Salz entweder in wässriger
Lösung
von der hydrolysierten Celluloseaufschlämmung getrennt oder in situ
(d.h. in Gegenwart der hydrolysierten Cellulose) umgewandelt. Umgekehrt
kann es in einigen Situationen vorzuziehen sein, das Salz anstatt
das nicht umgewandelte pharmazeutisch aktive Mittel zu handhaben.
Dadurch ist dies ein sehr vielfältiges
Verfahren, das zusätzlich
zu den signifikant verbesserten Lösungscharakteristiken, die
durch die Salze pharmazeutisch aktiver Mittel geboten werden, eine verbesserte
Methode zum Verarbeiten schwierig zu handhabender pharmazeutisch
aktiver Mittel bietet.
-
Zur
Umwandlung zu einem wasserlöslicheren
Salz weist ein saures pharmazeutisch aktives Mittel beispielsweise
ein labiles Wasserstoffatom auf, das mit einer Base neutralisiert
werden kann. Geeignete Basen umfassen, sind jedoch nicht darauf
beschränkt,
Natrium-, Kalium-, Ammonium-, quarternäre Ammonium-, Magnesium- und
Calciumhydroxide. Die Kationen, die für die Salze der pharmazeutisch aktiven
Mittel geeignet sind, sind auf diejenigen beschränkt, die wasserlöslichere
Salze bilden und keine physiologischen Auswirkungen, wie Lithiumionen es
tun würden,
beitragen. Die Wahl des Kations kann bei verschiedenen pharmazeutisch
aktiven Mitteln wegen der physikalischen Eigenschaften, die dem Salz
durch das Kation verliehen werden, unterschiedlich sein.
-
Basische,
pharmazeutisch aktive Mittel werden in ihr Salz durch teilweise
oder vollständige
Neutralisation (z.B. der darin vorliegenden Aminfunktionalität) mit einer
anorganischen oder organischen Säure
umgewandelt. Geeignete Säuren
umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Gluconsäure, Fumarsäure, Glykolsäure und dergleichen.
-
Amphotere,
pharmazeutisch aktive Mittel können
durch Behandlung entweder mit einer Base oder einer Saure, wie den
oben angegebenen, zu einem Salz umgewandelt werden. Die Wahl der
Umwandlungsmethode zu einem Salz für ein spezifisches, amphoteres,
pharmazeutisch aktives Mittel kann durch die Charakteristiken der
anionischen und kationischen Salze dieses pharmazeutisch aktiven Mittels
und des Weiteren durch die Wahl des Gegenions unter den zahlreichen,
oben schon erwähnten Möglichkeiten,
bestimmt werden.
-
Das
erfindungsgemäße, Arzneimittel
enthaltende granulierte Material kann zu Tabletten komprimiert oder
zum Füllen
von Kapseln verwendet werden.
-
Die
folgenden Beispiele sind für
die erfindungsgemäßen Methoden
veranschaulichend, sollen sie jedoch nicht beschränken. Die
mit dem Stand der Technik vertrauten Fachleute werden sich ohne
Weiteres über
die Vorteile des hier beschriebenen Verfahrens im Klaren sein und
sich der Anwendungen bewusst sein, bei denen es eingesetzt werden
kann. Alle Prozentsätze
in den folgenden Beispielen sind auf das Gewicht bezogen, es sei
denn, es wird etwas Anderes klar angegeben.
-
BEISPIEL 1
-
In
einen großen,
tragbaren Tankbehälter wurden
39,2 kg destilliertes Wasser hineingegeben, das mit einer LightninWZ-Mischvorrichtung gerührt wurde. Diesem Wasser wurden
29,6 kg hydrolysierter Cellulosenasskuchen hinzugegeben und die
Mischung wurde nach Abschluss der Zugabe ungefähr 10 Minuten lang unter Bildung
einer glatten Aufschlämmung
gerührt,
die 17 Gew.-% hydrolysierte Cellulosefeststoffe enthielt. Der pH-Wert
dieser Aufschlämmung
betrug 3,5. Eine Lösung
von 30 Gramm Kaliumhydroxidkügelchen
(87 %) in 100 Gramm destilliertem Wasser wurde zubereitet. Dieses
Kaliumhydroxid wurde portionsweise der Aufschlämmung hydrolysierter Cellulose
hinzugegeben und nach jeder Zugabe wurde der pH-Wert der Aufschlämmung gemessen.
Insgesamt wurden 46,0 Gramm der Kaliumhydroxidlösung hinzugegeben, wodurch
der pH-Wert auf 8,6 erhöht
wurde. Als Nächstes
wurden 400 Gramm kolloidales Siliciumdioxid (Cab-O-Sil® M-5) der
Aufschlämmung
unter fortgesetztem Rühren
hinzugegeben. Nach Zugabe von 600 Gramm Croscarmellosenatrium zur
Aufschlämmung
wurde das Mischen etwa 10 Minuten lang fortgesetzt. Gleichzeitig wurde
eine Lösung
von 40 Gramm Natriumlaurylsulfat in 500 Gramm destilliertem Wasser
in einem anderen Behälter
hergestellt. Diese Lösung
wurde dann der Aufschlämmung
von hydrolysierter Cellulose unter 10 Minuten langem Mischen hinzugegeben.
In einen Mischtank, der 26,0 kg destilliertes Wasser enthielt, wurden
3,74 kg Kaliumhydroxidkügelchen
(87 %) langsam hineingegeben. Diese Lösung wurde noch weiter mit
einer LightninWZ-Mischvorrichtung gerührt, die
mit einem Hochenergieflügel
ausgestattet war. Dann wurden 24,0 kg Ibuprofen hinzugegeben. Das
Mischen wurde mindestens 15 Minuten lang, und bis das gesamte Ibuprofen
sich gelöst
hatte, fortgesetzt. Die Ibuprofenlösung wurde dann in den die Aufschlämmung von
hydrolysierter Cellulose enthaltenden Tank gepumpt. Um den Tank,
der die Ibuprofenlösung
enthalten hatte, vollständig
zu leeren, wurden 2,0 kg destilliertes Wasser zum Ausspülen des Tanks
benutzt, und dieses Wasser wurde dann in die Aufschlämmung gepumpt.
Die Aufschlämmung
wurde 10 Minuten lang gerührt,
bevor die LightninWZ-Mischvorrichtung durch
eine Mischvorrichtung vom Greeco-Rotorstatortyp ersetzt wurde. Nach
10 weiteren Minuten des Mischen wurde die gesamte Aufschlämmung in
einen mit einem Mantel versehenen Groen-Mischtank übertragen,
wo sie 10 Minuten lang bei einer Einstellung von 3 unter Anwendung
sowohl der Blattschaufel als auch der Laufmischschaufel gemischt
wurde. Die Aufschlämmung
wurde mit Hilfe eines Plattentrockners, der einen Durchmesser von
etwa 5 Meter aufwies, bei einer Einlasstemperatur von 100°C und einer
Anlasstemperatur von 48°C, sprühgetrocknet.
Die Luftströmung
betrug ungefähr 48,14
Kubikmeter/Minute (1700 Standardkubikfuß/Minute) und die Speiserate
betrug 1,50 kg/Minute. Die Zeit, die zum Trocknen der gesamten Aufschlämmung erforderlich
war, betrug 135 Minuten. Das am Trocknerauslass aufgefangene Material
wog 25,2 kg und weitere 3,5 Gramm Produkt wurden vom Zyklon gewonnen,
was insgesamt 28,7 Kilogramm Produkt mit einem Feuchtigkeitsgehalt
von 1,92 % ergab. Die Teilchengrößenverteilung
wurde mit Hilfe eines Stapels von Sieben bestimmt, wobei das obere Sieb
die Öffnungen
der größten Größe aufwies
und jedes Sieb darunter Öffnungen
kleinerer Größen als das
nächsthöhere Sieb
aufwies. Das Material, das auf jedem Sieb zurückgehalten wurde, wurde gewogen.
Die Teilchengrößenverteilung
wurde auf diese Weise mit folgendem Ergebnis bestimmt: >50 Maschen (>297 Mikron), 30,8 %;
50-60 Maschen (297-250 Mikron), 8,4 %; 60-80 Maschen (250-177 Mikron),
19,6 %; 80-100 Maschen (177-149 Mikron), 8,6 %; 100-120 Maschen
(149-125 Mikron), 6,9 %; 120-170 Maschen (125-88 Mikron), 11,6 %;
und <170 Maschen
(<88 Mikron), 14,3
%. Die mittlere Teilchengröße fällt so zwischen
177 Mikron und 250 Mikron.
-
Ein
Teil (49,25 Teile) dieses Produkts wurde in einer Doppelschalenmischvorrichtung
mit 42,0 mikrokristalliner Cellulose Avicel
® PH-101,
2,5 Teilen Croscarmellosenatrium (Ac-Di-Sol
®),
5,0 Teilen kolloidalem Siliciumdioxid (Cab-O-Sil
®),
1,0 Teilen Talkum und 0,25 Teilen Magnesiumstearat trocken gemischt. Diese
Mischung wurde mit einer aus zwei Stationen bestehenden Stokes B-2-Presse,
die mit einem Kantenabschrägwerkzeug
von 0,5 Zoll ausgestattet war, tablettiert. Jede Tablette enthielt
131,95 mg Ibuprofen und wies eine anfängliche durchschnittliche Härte von
7,2 kp auf. Diese Tabletten wurden bezüglich der Auflösung des
pharmazeutisch aktiven Mittels unter zwei Sätzen von Bedingungen geprüft und direkt
mit handelsüblichen
Advil
® Liqui-gels
® verglichen,
die löslich
gemachtes (teilweise Umwandlung zu Kaliumsalz) Ibuprofen (200 mg
Ibuprofen/Kapsel, Whitehall Laboratories Inc.) umfassten. Beim ersten
vergleichenden Test unter Anwendung eines USP-Apparats 2 (Schaufel)
bei 50 UpM in 900 ml 0,05 M Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von
7,2 hatte sich das Ibuprofen in den Versuchstabletten nach 5 Minuten
zu 97 ± 1,5
% gelöst,
während
das handelsübliche
Produkt 1 % des darin enthaltenen Ibuprofens freigesetzt hatte.
Das handelsübliche
Produkt brauchte 15 Minuten zum Freisetzen von 65 % des Ibuprofens
und eine Stunde zum vollständigen
Freisetzen des pharmazeutisch aktiven Mittels. Bei der zweiten Prüfmethode
wurde die gleiche Vorrichtung verwendet, jedoch der Phosphatpuffer
durch eine 0,1 N Salsäurelösung ersetzt.
Unter diesen Bedingungen wurden 29 ± 0,6 % des Ibuprofens aus
den erfindungsgemäßen Tabletten
nach fünf
Minuten freigesetzt, während 1
% des pharmazeutisch aktiven Mittels aus den handelsüblichen
Liqui-gelen freigesetzt wurde. Nach einer Stunde betrugen diese
Werte 39 ± 1,2
% bzw. 11 %. Nach Abschluss der Stunde wurde der pH-Wert der Lösung durch
Zusatz von 5,3 M Natriumhydroxid auf mehr als 6,0 eingestellt. Die
Auflösung,
die fünf Minuten
nach Einstellen des pH-Werts
gemessen wurde, zeigte, dass 84 ± 10,1 % des Ibuprofens sich aus
den Versuchstabletten gelöst
hatten, jedoch 15 ± 4,2
% davon sich aus den Liqui-gelen gelöst hatten. Zwei zusätzliche
Sätze von
Ibuprofen enthaltenden Tabletten (die jeweils 200 mg des pharmazeutisch aktiven
Mittels enthielten), wurden mit Hilfe der oben beschriebenen Methode
hergestellt. Bei einem Satz Tabletten wurde die sprühgetrocknete
Rezeptur aus Beispiel 1 verwendet und der andere Satz Tabletten wurde
mit Hilfe der freien Ibuprofensäure,
wie durch die Methode der
US-Patentschrift
5858409 formuliert, hergestellt. Beide wurden in 0,5 M
Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 7,2 und einem pH-Wert von 5,8
geprüft.
Nach 5 Minuten bei einem pH-Wert von 7,2 hatten sich 95-97 % des
Ibuprofens gelöst, was
kaum einen Unterschied in der Lösungsrate
zwischen beiden Tabletten anzeigt; jedoch hatten nach 5 Minuten
bei einem pH-Wert von 5,8, der für
den frühen
pH-Wert im Darm repräsentativer
ist, die erfindungsgemäßen Tabletten
82 % des pharmazeutisch aktiven Mittels freigesetzt, während 39
% der freien Säuren
freigesetzt worden waren. Nach 30 Minuten hatten sich 97 % des pharmazeutisch
aktiven Mittels in den erfindungsgemäßen Tabletten im Vergleich
mit 85 % der freien Saure aus den Tabletten der Rezeptur des Stands
der Technik gelöst.
-
BEISPIEL 2
-
Eine
getrocknete Mischung von Kalium-Ibuprofen und Ibuprofen von 50/50
wurde für
das Granulieren mit Trägersubstanzen
für die
darauffolgende Tablettenbildung hergestellt. 666,60 g Ibuprofen (BASF)
wurden mit 100,42 g Kaliumhydroxidkügelchen (Baker) und 490,47
g entmineralisiertem Wasser kombiniert. Da die Kaliumhydroxidkügelchen etwa
10 % Wasser enthalten, liegen in Wirklichkeit etwa 90,89 g Kaliumhydroxid
und 500 g entmineralisiertes Wasser vor. Eine LightninWZ-Mischvorrichtung wurde
zum Mischen des Wassers und der Kaliumhydroxidkügelchen eingesetzt, bis das
Kaliumhydroxid gelöst
war. Das Ibuprofen wurde langsam hinzugegeben, bis das gesamte Ibuprofen
sich gelöst
hatte. Die Lösung
wurde dann in einem Vakuumofen (Tischmodell VWR) 8 Tage lang bei
25 psi bei einer Temperatur von etwa 50°C getrocknet. Das getrocknete
Kalium-Ibuprofen wurde von Hand durch ein Sieb von 30 Maschen gesiebt.
-
Pyrogenes
Siliciumdioxid Cab-O-Sil® wurde von Hand durch
ein Sieb von 30 Maschen gesiebt. Folgende Bestandteile wurden 10
Minuten lang mit der kleinsten geringsten PK-Vorrichtung trocken
gemischt: Kalium-Ibuprofen (Kalium-Ibuprofen/Ibuprofen 50/50, getrocknet)
(32,29 g), mikrokristalline Cellulose Avicel® PH-103
(55,42 g), Croscarmellose Ac-Di-Sol® (3,85
g), gesiebtes pyrogenes Siliciumdioxid Cab-O-Sil® (5,37
g) und Natriumlaurylsulfat (SLS) (0,07 g). Talkum (1,0 g) wurde
durch ein Sieb von 30 Maschen von Hand gesiebt, in die PK-Mischvorrichtung
hineingegeben und die Bestandteile wurden weitere 5 Minuten lang
gemischt. Sterotex (gehärtetes
Pflanzenöl)
(2,0 g) wurden mit einem Sieb von 30 Maschen von Hand gesiebt und
in die Mischvorrichtung hineingegeben. Die Rezeptur wurde dann weitere
5 Minuten lang gemischt. Die Rezeptur wurde in einen Plastikbeutel
hineingegeben.
-
Die
Mischung wurde mit Hilfe einer Stokes 512-Presse, die mit einem
konkaven, runden Halbstandardwerkzeug ausgestattet war unter Anwendung von
zwei Stationen tablettiert. Jede Tablette hatte ein Gewicht von
676,6 mg und eine Härte
zwischen 4-12 kp.
-
Die
Tabletten lamellierten bei allen geprüften Härteniveaus (4-12 kp), wobei
eine starke Kantenabnutzung offensichtlich war. Die Tabletten verursachten
eine Filmbedeckung der Stanzvorrichtungen und das Ankleben der Rezeptur
im Mittelpunkt der oberen Stanzvorrichtungen war nach dem Komprimieren
von etwa 100 g der Rezeptur offensichtlich. Das Zerfallen erfolgte
im Bereich von 45 Sekunden bei 4 kp und im Bereich von 1,5 Minuten
bei 12 kp.
-
BEISPIEL 3
-
Eine
granuläre
Zubereitung von Ibuprofen (die zumindest teilweise zu Kalium-Ibuprofen
umgewandelt worden war) wurde mit hydrolysierter Cellulose sprühgetrocknet
und PI genannt. Getrennt davon wurde Freisäure-Ibuprofen mit hydrolysierter Cellulose
sprühgetrocknet
und FAI genannt. Um die hydrolysierte Cellulose zu neutralisieren,
wurde eine gewisse Menge Ammoniak der FAI-Mischung vor dem Trocknen
hinzugegeben. Die Zugabe von Ammoniak verursacht keine wesentliche
Bildung von Ibuprofensalz. Die Lösungsprofile
der beiden Rezepturen wurden in 900 ml Phosphatpuffer (pH-Wert = 4,5)
bei 50 UpM unter Anwendung der wie in Beispiel 1 beschriebenen Flügelmethode
untersucht.
-
Wie
in 2 gezeigt, hatten sich 55 % des Kalium-Ibuprofens
nach 5 Minuten im Vergleich mit 12 % der freien Ibuprofensäure gehst.
Nach 30 Minuten hatten sich 65 % des Kalium-Ibuprofens im Vergleich
mit 32 % der freien Ibuprofensäure
gelöst. Nach
60 Minuten hatten sich 67 % des Kalium-Ibuprofens im Vergleich mit 41 % der
freien Ibuprofensäure
gelöst.
-
BEISPIEL 4
-
Eine
granuläre
Zubereitung von Ibuprofen (die zumindest teilweise zu Kalium-Ibuprofen
umgewandelt worden war) wurde mit hydrolysierter Cellulose sprühgetrocknet,
zu Tabletten geformt, filmbeschichtet und PI genannt. Getrennt davon
wurde Freisäure-Ibuprofen
mit hydrolysierter Cellulose sprühgetrocknet,
zu Tabletten geformt, filmbeschichtet und FAI genannt. Wie in Beispiel
3 wurde FAI durch Zusatz einer geringen Menge Ammoniak zum Neutralisieren
der hydrolysierten Cellulosemischung hergestellt. Die Tabletten
wurden einer Lösungsprofilanalyse
in 900 ml 0,1 N HCl bei 50 UpM unter Anwendung der Flügelmethode,
wie in Beispiel 1 beschrieben, unterworfen.
-
Wie
in 3 gezeigt, hatten sich nach 5 Minuten bei niedrigem
pH-Wert (unter der pKa von Ibuprofen) 25 % des Kalium-Ibuprofens
im Vergleich mit 5 % der freien Ibuprofensäure gelöst. Nach 30 Minuten hatten
sich 31 % des Kalium-Ibuprofens im Vergleich mit 18 % der freien
Ibuprofensäure
gelöst. Nach
60 Minuten wurde der pH-Wert der Lösung mit 5,3 M NaOH auf mehr
als 6,0 eingestellt. Beim höheren
pH-Wert löste
sich der Rest jeder Tablette schnell auf. Die erhöhte Löslichkeit
von Kalium-Ibuprofen
bei niedrigem pH-Wert kann den Vorteil einer schnellen Aufnahme
des Arzneimittels in den Kreislauf aufweisen, während man sich immer noch im
sauren Umfeld des Magens befindet, im Vergleich mit freier Ibuprofensäure und
herkömmlichen
Ibuprofenzubereitungen.
-
Wie
in 1 gezeigt, findet kein wesentliches Lösen von
Ibuprofen in der unverarbeiteten freien Säureform oder der mit hydrolysierter
Cellulose verarbeiteten freien Säureform
statt, wenn der pH-Wert unter etwa 6,0 liegt. Bei einem pH-Wert
von etwa 6,0 betrug die Löslichkeit
der mit hydrolysierter Cellulose formulierten freien Säure 0,134
mg/ml im Vergleich mit der Löslichkeit
des sprühgetrockneten Kalium-Ibuprofens,
die 2,42 mg/ml betrug (18mal höhere
Löslichkeit).
Noch auffallender ist die Tatsache, dass bei geringem pH-Wert (weniger
als etwa 2) die Löslichkeit
des Kalium-Ibuprofens etwas höher
ist als die Löslichkeit
des unverarbeiteten Ibuprofens oder der mit hydrolysierter Cellulose
sprühgetrockneten freien
Ibuprofensäure
bei einem pH-Wert von etwa 6,0.