DE60032517T2 - Heilmittel gegen durch endothelin verursachte erkrankungen - Google Patents
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Description
- Technisches Gebiet
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Arznei, und genauer gesagt, betrifft die Erfindung die Verwendung eines therapeutischen Mittels zur Herstellung eines Medikaments zur Schmerzlinderung bei einer Endothelininduzierten Krankheit, wie von Prostatakrebs, zur Schmerzlinderung im Zusammenhang einer Osteogenese, zur Schmerzlinderung im Zusammenhang mit der Knochenmetastase bei Prostatakrebs und/oder zur Verbesserung osteogener Störungen wegen der Knochenmetastase bei Prostatakrebs, zur Unterdrückung des Wachstums der Krebszellen von Prostatakrebs oder des Fortschreitens von Prostatakrebs.
- Hintergrund der Erfindung
- N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid oder ein Salz davon sind in WO 97/22 595 beschrieben. Deren Wirkung zur Unterdrückung einer ET-1-Bindung an Endothelin-ETA-Rezeptor und zur Unterdrückung einer ET-1-induzierten Gefäßkonstriktion und Blutdruckerhöhung sind darin offenbart, was anzeigt, dass die Verbindung oder deren Salz zur Behandlung verschiedener Krankheiten, die vorrangig kardiovaskuläre Krankheiten einschließen, für die Endothelin verantwortlich ist, anwendbar sind.
- Zur Schaffung eines neuen therapeutischen Mittels haben die hier auftretenden Erfinder detailliertere Untersuchungen im Hinblick auf die Möglichkeit der Anwendung von N-[6-Methoxy- 5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid oder eines Salzes davon auf die Behandlung von Krankheiten durchgeführt.
- Offenbarung der Erfindung
- Als Folge davon haben die Erfinder herausgefunden, dass N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid oder ein Salz davon wirkungsvoll zur Verringerung der Schmerzen von Endothelininduzierten Krankheiten, wie von Krebs (insbesondere von Prostata-, Brust- oder Eierstockkrebs), Arthritis, Prostatitis, Glioma (Nervenbetterkrankungen), peripherem Arterienverschluss, Dysmenorrhö, Migräne-Kopfschmerzen, Angina, akutem Herzinfarkt, Hirninfarkt, subarachinoider Hömorrhage, diabetischer Nervenstörungen, rheumatoider Arthritis, Glaukomen, Magengeschwüren und von Entbindungswehen, sind. Somit ist die Erfindung erfolgreich abgeschlossen worden.
- Es ist berichtet worden, dass ET-1 Schmerzen bei Menschen und Versuchstieren induziert. Beispielsweise induziert an eine menschliche Brachialarterie verabreichtes ET-1 ischämischen Muskelschmerz (J. Hypertension, 8, 811–817, 1990). Außerdem ist berichtet worden, dass ET-1 die ersten und zweiten Schmerzphasen von Formalin im Maus-Formalin-Schmerzmodell signifikant verstärkt, welches gewöhnlich als Schmerzmodell zur Anwendung gelangt (Can. J. Physiol. Pharmacol. 75, 596–600, 1997). In dem Modell bedeutet die erste Phase Schmerz durch direkte Stimulierung eines sensorischen Nervs, während die zweite Phase Schmerz durch eine entzündliche Sekundärreaktion bedeutet (Pain 38, 247–352, 1989).
- Wie im unten angegebenen Testbeispiel 1 dargelegt, übte gemäß der Erfindung die Wirkkomponente ihre Wirkung zur Unterdrückung der Verstärkung von durch ET-1 induziertem Schmerz im Maus-Formalin-Schmerzmodell aus.
- Des Weiteren haben die Erfinder herausgefunden, dass N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid oder ein Salz davon wirkungsvoll zur Unterdrückung von Schmerzen ist, die bei Osteogenese involviert sind. Somit ist die Erfindung auch diesbezüglich erfolgreich abgeschlossen worden.
- Weil Bisphosphonate mit einer Wirkung zur Osteoklast-Unterdrückung und dadurch zur Verbesserung des Knochenmetabolismus einen Effekt zur Verbesserung von Knochenschmerzen ergeben, die bei der Knochenmetastase von Brustkrebs involviert sind, wird davon ausgegangen, dass durch Verbesserung langfristiger Knochenstörungen die Knochenschmerzen gelindert werden. Nicht wie bei Brustkrebs-Patientinnen mit Knochenmetastase werden osteogene Störungen wegen Knochenmetastase bei Patienten mit Prostatakrebs beobachtet (Semin. Oncol. 21, 630–656, 1996), und Arzneimittel mit einer Wirkung auf Osteoblasten zur dadurch herbeigeführten Verbesserung des Knochenmetabolismus ergeben wahrscheinlich einen Effekt zur Linderung der Knochenschmerzen, die in der Knochenmetastase bei Prostatakrebs involviert sind.
- Es ist auch berichtet worden, dass ET-1 Wirkungen zur Steigerung intrazellulärer Ca2+-Konzentrationen und einer DNA-Synthese und zur Absenkung der ALP-Aktivität durch ETA-Rezeptoren in MC3T3-E1, in Maus-Osteoblast-artigen Zellen, und in primär aus Ratten-Kalvarien kultivierten Osteoblasten ausübt (Am. J. Physiol. 257, E979-E803, 1989; Biochem. Biophys. Res. Commun. 170(3), 998–1005, 1990; Bone 21(2), 143–146, 1997).
- Wie im unten angegebenen Testbeispiel 2 dargelegt, übte gemäß der Erfindung die Wirkkomponente eine Wirkung zur Unterdrückung der ET-1-induzierten Zellreaktionen der MC3T3-E1, der Maus-Osteoblast-artigen Zellen, aus.
- Ferner haben die Erfinder herausgefunden, dass N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid oder ein Salz davon wirkungsvoll zur Verbesserung osteogener Störungen wegen Knochenmetastase bei Prostatakrebs und/oder zur Verringerung der Schmerzen sind, die in der Knochenmetastase bei Prostatakrebs involviert sind. Somit ist auch diesbezüglich die Erfindung erfolgreich abgeschlossen worden.
- Es ist ebenfalls berichtet worden, dass eine menschliche Prostatakrebs-Zelllinie ein Wirkvermögen zur Erzeugung von ET-1 aufweist (Nat. Med. 1(9), 944–949, 1995) und das Wachstumswirkvermögen durch ETA-Rezeptoren ausgeübt wird (Cancer Res. 56, 663–668, 1996) und dass die Plasma-ET-1-Konzentration bei Prostatakrebspatienten mit Knochenmetastase erhöht ist, verglichen mit der ET-1-Konzentration bei Prostatakrebs-Patienten ohne Knochenmetastase (Nat. Med. 1(9), 944–949, 1995). In Anbetracht dieser Berichte zusammen mit den Ergebnissen aus den Testbeispielen 1 und 2, sollte gemäß der Erfindung die Wirkkomponente besonders wirkungsvoll zur Verbesserung osteogener Störungen der Knochenmetastase bei Prostatakrebspatienten und/oder zur Linderung von Schmerzen sein, die in der Knochenmetastase von Prostatakrebspatienten involviert sind. Außerdem verringerte, wie im unten angegebenen Testbeispiel 5 dargelegt, gemäß der Erfindung die Wirkkomponente den Schmerzgrad sowie die Anwendung von Analgetika bei Prostatakrebspatienten, wobei auch die Knochenmetabolismusmarker bei Prostatakrebspatienten abgesenkt waren.
- Ferner haben die Erfinder herausgefunden, dass N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid oder ein Salz davon wirkungsvoll zur Unterdrückung des Krebszellenwachstums von Prostatakrebs sind. Somit ist auch diesbezüglich die Erfindung erfolgreich abgeschlossen worden.
- Wie in den unten angegebenen Testbeispielen 3 und 4 dargelegt, unterdrückte gemäß der Erfindung die Wirkkomponente das Zellwachstum von durch ET-1 induzierten Hormon-refraktorischen menschlichen Prostatakrebszellen.
- Ferner haben die Erfinder herausgefunden, dass N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid oder ein Salz davon wirkungsvoll zur Unterdrückung des Fortschreitens von Prostatakrebs sind. Somit ist auch diesbezüglich die Erfindung erfolgreich abgeschlossen worden.
- Wie im unten angegebenen Testbeispiel 5 dargelegt, stabilisierte oder erniedrigte gemäß der Erfindung die Wirkkomponente den Prostata-Krebsmarker PSA bei Prostatakrebspatienten.
- In anderen Worten, betrifft die Erfindung die Verwendung von N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Schmerzlinderung von Endothelin-induzierten Krankheiten wie von Krebs (insbesondere von Prostata-, Brust- und Eierstockkrebs), eines Medikaments zur Linderung von in Osteogenese involvierten Schmerzen, insbesondere eines Medikaments zur Verbesserung osteogener Störungen der Knochenmetastase bei Prostatakrebs und/oder eines Medikaments zur Linderung von in der Knochenmetastase bei Prostatakrebs involvierten Schmerzen.
- Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Unterdrückung des Krebszellwachstums von Prostatakrebs und/oder eines Medikaments zur Unterdrückung des Fortschreitens von Prostatakrebs.
- Weil sich gemäß der Erfindung die Wirkkomponente ganz besonders bezüglich ihres oralen Absorptionsvermögens auszeichnet, lässt sich die Verbindung zu einem ausgezeichneten oralen therapeutischen Mittel modifizieren. Wie im unten angegebenen Testbeispiel 6 dargelegt, ist die Plasmakonzentration davon bei oraler Verabreichung an Menschen mit 1/2-facher Dosis von derjenigen von ABT-627 [von 1-(N,N-Dibutylcarbamoylmethyl)-2(R)-(4-methoxyphenyl)-4(S)-(3,4-methylendioxyphenyl)pyrrolidin-3(R)-carbonsäure] als bekannter ETA-Rezeptorantagonist außerordentlich hoch bei einem AUC-Wert des ca. 18-Fachen.
- Die Erfindung wird nun noch detaillierter beschrieben.
- Die Wirkkomponente der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung ist N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon. Diese Salze schließen das in der WO 97/22 595 beschriebene Salz ein und seine spezifischen Beispiele sind Säureadditionssalze wie Salze mit anorganischen Säuren (z.B. mit Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- und mit Phosphorsäure) oder mit organischen Säuren (z.B. mit Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Asparagin- und mit Glutaminsäure) und Salze mit Basen wie mit anorganischen Basen (z.B. die Salze von Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und von Aluminium) und mit organischen Basen (z.B. mit Methylamin, Ethylamin, Ethanolamin, Lysin und mit Ornithin) sowie Ammoniumsalze. Besonders bevorzugt ist das Kaliumsalz davon.
- Die Wirkkomponente schließt gemäß der Erfindung alle Mischungen der verschiedenen Isomeren davon und die isolierten verschiedenen Isomeren davon, alle hydratisierten und solvatisierten Produkte davon ein. Außerdem weist gemäß der Erfindung die Wirkkomponente manchmal einen Kristallpolymorphismus auf, und somit schließt gemäß der Erfindung die Wirkkomponente alle Kristalle davon ein.
- Diese Verbindungen sind ohne Weiteres mit dem oder den in der WO 97/22 595 beschriebenen Herstellverfahren verfügbar.
- Das Arzneimittel der Erfindung kann als orale feste Dosierungsform, orale flüssige Dosierungsform oder als Injektion unter Anwendung organischer oder anorganischer Träger, Exzipienten und weiterer Additive, die sich zur oralen oder parenteralen Verabreichung eignen, gemäß Routineverfahren zubereitet werden. Gemäß der Erfindung eignet sich wegen des großen oralen Absorptionsvermögens der Wirkkomponente das Arzneimittel der Erfindung zur oralen Dosierungsform. Am meisten bevorzugt ist eine orale Feststoff-Dosierungsform, die unmittelbar von dem Patienten selbst eingenommen werden kann und sich gut zur Aufbewahrung und zum Transfer eignet.
- Die orale Feststoff-Dosierungsform schließt Tabletten, Pulver, Feinpartikel, Körner, Kapseln, Pillen und Zubereitungen vom nachhaltig freigesetzten Typ ein. In diesen festen Dosierungsformen sind eine oder mehr Wirksubstanzen mit mindestens einem inaktiven Verdünnungsmittel, z.B. mit Lactose, Mannit, Glucose, mikrofeiner Cellulose, Stärke, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon und mit Metasilikataluminatmagnesium, vermischt. Gemäß Routineverfahren kann die Zusammensetzung hinreichend Additive enthalten, die sich von inaktiven Verdünnungsmitteln unterscheiden, einschließlich z.B. Bindemittel, wie Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Gleitmittel, wie Magnesiumstearat und Polyethylenglykol, Stärke und Talkum, Zerfallfördermittel, wie Fibrinogencalciumglykolat und Cermellosecalcium, Stabilisiermittel wie Lactose, Auflösungshilfsmittel, wie Glutamin- und Asparaginsäure, Weichmacher, wie Polyethylenglykol, und Färbemittel, wie Titanoxid, Talkum und gelbes Eisen(III)oxid. Nötigenfalls können die entstandenen Tabletten oder Pillen hinreichend mit einem Zuckerüberzug oder mit Filmen aus im Magen oder Darm solubilisierbaren Substanzen, wie aus Sucrose, Gelatine, Agar, Pektin, Hydroxypropyl- und Hydroxypropylmethylcellulose und aus Phthalat, überzogen sein.
- Die oralen flüssigen Dosierungsformen schließen geeignete Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirup-Zubereitungen und Elixiere ein und enthalten inaktive Verdünnungsmittel zum allgemeinen Gebrauch, z.B. destilliertes Wasser und Ethanol. Außer inaktiven Verdünnungsmitteln kann die Zusammensetzung hinreichend Hilfsmittel wie Feuchtigkeits- und Suspendiermittel, Süßungsmittel, Geschmacks-, Aroma- und Konservierungsstoffe enthalten.
- Injektionen zur intravenösen, intramuskulären und subkutanen Injektion schließen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Die Verdünnungsmittel für die wässrigen Lösungen und Suspensionen schließen z.B. destilliertes Wasser für Injektionen und physiologische Kochsalzlösung ein. Die Verdünnungsmittel für die nicht-wässrigen Lösungen und Suspensionen schließen z.B. Propylenglykol, Polyethylenglykol und Pflanzenöle wie Olivenöl, Alkohole wie Ethanol und Polysorbat 80 ein. Solche Zusammensetzungen können zusätzliche Hilfsstoffe wie Konservierungsstoffe, Feuchtigkeits-, Dispergier-, Stabilisiermittel (z.B. Lactose) und Auflösungshilfsmittel (z.B. Glutamin- und Asparaginsäure) enthalten. Sie werden mittels Filtration durch Bakterien-Einfangfilter oder durch Vermischen mit Sterilisiermitteln oder unter Bestrahlung sterilisiert. Sie lassen sich hinreichend gut zur Anwendung bringen, um sterile feste Zusammensetzungen herzustellen, die in sterilem Wasser oder sterilen Lösungsmitteln für Injektionen vor Gebrauch aufgelöst und dann angewandt werden.
- Die Dosis der Verbindung als Wirkkomponente der Erfindung wird in angemessener Weise bestimmt und hängt vom jeweiligen Anwendungsfall ab, wobei der Dosierungsweg, die Krankheitsbedingungen und das Alter und Geschlecht der zu dosierenden Person zu berücksichtigen sind, wobei aber zur allgemeinen Verabreichung die Dosis der Wirkkomponente 0,1 bis 500 und vorzugsweise 1 bis 250 mg/Tag für einen Erwachsenen beträgt, wobei die Dosismenge auch in 2 aufgeteilten Portionen verabreicht werden kann.
- Hierzu kann das erfindungsgemäße Arzneimittel auch in Kombination mit weiteren schmerzlindernden Mitteln, gleichzeitig oder separat bezüglich des Dosierungszeitpunkts, angewandt werden. Für Krebsschmerzen wegen Prostata- oder Brustkrebs schließen die schmerzlindernden Mittel z.B. starke opioide Analgetika wie Morphine zur Anwendung in einer WHO-Therapieart von Krebsschmerzen, schwache opioide Analgetika, wie Pentazocin und Buprenorphin, und nichtsteroidale entzündungshemmende Analgetika, wie Indometacin und Ibuprofen, ein.
- Die Erfindungsarznei kann in Kombination mit weiteren Arzneimitteln zur Therapie von Endothelin-induzierten Krankheiten, gleichzeitig oder separat bezüglich des Dosierungszeitpunkts, angewandt werden. Therapeutische Mittel gegen Prostatakrebs, die in Kombination mit der Erfindungsarznei angewandt werden können, schließen anti-maligne Tumormittel wie Ifosfamid, Tegafur/Uracil, Östrogene wie Ethinylöstradiol, adrenale Cortexhormone wie Hydrocortison, Prednisolon und Bemethazon, Progesterone wie Chlorpromazinacetat, LH-RH-Derivate wie Leuprorelinacetat, LH-RH-Agonisten wie Goserelinacetat, anti-maligne Tumor-Platin-Komplexverbindungen wie Cisplatin, anti-androgene Mittel wie Flutamid, therapeutische Mittel gegen Prostatakrebs, wie Fosfestrol und Natriumphosphatöstramustin, und anti-Tumor-Antibiotika, wie Peplomycinsulfat, ein.
- Kurze Beschreibung der Zeichnungen
- In
1 ist die ET-1-induzierte Verstärkung von Formalininduzierten Schmerzen dargestellt (A: erste Phase; B: zweite Phase; C: Ödeme); - in
2 ist der Unterdrückungseffekt der Verbindung 1 auf die ET-1-induzierte Verstärkung von Formalin-induzierten Schmerzen dargestellt (A: erste Phase; B: zweite Phase; C: Ödeme); - in
3 ist der Unterdrückungseffekt der Verbindung 1 auf die Steigerung der ET-1-induzierten intrazellulären Ca2+-Konzentration in MC3T3-E1, in Maus-Osteoblast-artigen Zellen, dargestellt; - in
4 ist der Unterdrückungseffekt der Verbindung 1 auf die Steigerung des ET-1-induzierten Zellwachstums ([3H]-Thymidin-Einlagerung) in MC3T3-E1, in Maus-Osteoblastartigen Zellen, dargestellt; - in
5 ist der Unterdrückungseffekt der Verbindung 1 auf die Steigerung des ET-1-induzierten Zellwachstums (der Zellzahl) in MC3T3-E1, in Maus-Osteoblast-artigen Zellen, dargestellt; und - in
6 ist der Unterdrückungseffekt der Verbindung 1 auf die Steigerung des ET-1-induzierten Zellwachstums in PPC-1, in Hormon-refraktorischen menschlichen Prostatakrebszellen, dargestellt. - Beste Ausführungsform der Erfindung
- Die Erfindung wird nun noch detaillierter unter Bezug auf Beispiele und Testbeispiele beschrieben. Die Verbindung 1, die in den folgenden Beispielen und dgl. verwendet ist, bedeutet N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid-Kaliumsalz.
- Beispiel 1 Kapseln Tabelle 1
- Die Komponenten werden vermischt und in Kapseln gefüllt, um diese herzustellen.
- Testbeispiel 1
- Unterdrückungseffekte der Verbindung 1 auf die Verstärkung von durch ET-1 in einem Maus-Formalin-induzierten Schmerzmodell induzierten Schmerzreaktionen
- (Verfahren)
- 1. Eingesetztes Lebewesen
- Männliche ICR-Mäuse (Alter von 5 Wochen; Nippon SLC) wurden in diesen Versuchen eingesetzt.
- 2. Messung der Schmerzreaktionen
- Die Mäuse wurden in einen Käfig zur Beobachtung gegeben, um sie auf die Umgebung 5 min lang oder länger zu akklimatisieren; dann wurde physiologische Kochsalzlösung mit 20 μL subkutan in die linken Hinterpfoten der Mäuse gespritzt, wogegen 0,7 % Formalin-enthaltende physiologische Kochsalzlösung mit 20 μL subkutan in die rechten Hinterpfoten der Mäuse gespritzt wurde. Die Dauer der Leck- und Beißreaktionen, die unmittelbar danach erfolgten, wurde alle 5 min über 40 min gezählt. Nach Beendigung des Zählens wurden beide Knöchel amputiert und gewogen. Die Reaktionszeit sofort nach der Formalin-Injektion bis 5 min später wurde als erste Phase definiert, und die 30-minütige Reaktionszeit von 10 min nach der Injektion bis 40 min später wurde insgesamt als zweite Phase definiert, welche als Indizes der Schmerzen herangezogen wurden. Außerdem wurden die Ödeme, berechnet auf der Grundlage des Gewichts des rechten Fußes minus des Gewichts des linken Fußes (in mg), als Index der Entzündungsreaktion herangezogen. Außerdem wurde in allen Fällen die Leck-Reaktionszeit von 10:00 bis 18:00 gezählt.
- 3. Testarzneien
- 0,7 %ige Formalin-haltige physiologische Kochsalzlösung, enthaltend ET-1 in Dosismengen von 3, 10 und 30 pmol/Pfote, wurde subkutan in die rechten Hinterpfoten gespritzt, um die Wirkung von ET-1 zur Verstärkung der Formalin-induzierten Schmerzen und Ödeme zu untersuchen.
- Die Verbindung 1 (0,3 bis 3 mg/kg) wurde oral mit einer Dosis von 1 mL/100 g verabreicht. 60 min nach der oralen Verabreichung wurde 0,7 %ige Formalin-haltige physiologische Kochsalzlösung, enthaltend ET-1 (10 pmol/Pfote), subkutan in die rechten Hinterpfoten gespritzt, um den Effekt der Verbindung 1 auf die ET-1-induzierten Verstärkungen der Formalin-induzierten Schmerzen und Ödeme zu untersuchen.
- 4. Statistische Analyse
- Die Ergebnisse sind in der Form von Durchschnittswerten ± Standardfehler dargestellt. Die signifikante Differenz zwischen 2 Gruppen wurde als p-Wert mit ungepaartem Student-t-Test berechnet. Die signifikante Differenz zwischen den Gruppen wurde mit einer 1-Weg-Varianzanalyse analysiert, um die p-Werte gemäß dem Dunnett-Mehrbereichstest zu berechnen. Der p-Wert unterhalb 5 % wurde als statistisch signifikant definiert.
- (Ergebnisse)
- 1. ET-1-induzierte Verstärkung der Formalin-induzierten Schmerzen und Ödeme
- 0,7 %ige Formalinlösung wurde subkutan in die Hinterpfoten der Mäuse gespritzt; dann wurden die Bi-Phasen-Schmerzreaktionen beobachtet. Die Übergangsschmerzreaktionen (Leck- und Beißreaktionen; erste Phase), die innerhalb 5 min sofort nach der Injektion auftrat, wurden, zusammen mit der nachhaltigen Schmerzreaktion (zweite Phase) mit einer Spitze ca. 20 min nach Injektion der Formalinlösung beobachtet (
1A und1B ). Außerdem wurden Ödeme an den Hinterbeinen durch die Injektion der 0,7 %igen Formalinlösung induziert (1C ). - Die gleichzeitige Verabreichung von ET-1 (3, 10 und 30 pmol/Pfote) zusammen mit der Formalinlösung verstärkte signifikant die erste Phase, die zweite Phase und die Ödeme in Dosis-abhängiger Weise (
1A ,1B und1C ). - 2. Effekte der Testarznei auf die ET-1-induzierten Verstärkungen der Formalin-induzierten Schmerzen
- Die Verbindung 1 (0,3, 1 und 3 mg/kg, p.o.) unterdrückte signifikant die ET-1 (10 pmol/Pfote)-induzierten Verstärkungen der Formalin-induzierten Schmerzen (erste Phase, zweite Phase) und der Ödeme (
2A ,2B und2C ). - Testbeispiel 2
- Test der Inhibierung des ET-1-induzierten Zellwachstums von MC3T3-E1, von Osteoblast-artigen Zellen
- (Verfahren)
- 1. Angewandte Zelle
- MC3T3-E1, Maus-Osteoblast-artige Zellen, wurden in diesen Versuchen eingesetzt (Journal of Cell Biology 96(1), 191–198, 1983).
- 2. Messung der intrazellulären Ca2+-Konzentration
- Die Zellen wurden in einer Zellen-Platte (von 13,5 mm Durchmesser) bis zum Erreichen der Konfluenz gezüchtet; danach wurden die Zellen in der Abwesenheit von Serum ca. 12 h lang oder länger kultiviert und für den vorliegenden Versuch eingesetzt. Fura 2-AM (4 μM) wurde zu den Zellen in Hank's ausgeglichener Salzlösung (Hank's balanced salt solution = HBSS) (140 mM NaCl, 4 mM KCl, 1 mM K2HPO4, 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 10 mM Glucose und 20 mM Hepes, pH = 7,4) gegeben und bei 37°C 1 h lang inkubiert. Die Zell-Platte wurde in einer Quarz-Zelle mit darin enthaltener HBSS fixiert; die Quarz-Zelle wurde in einer Assay-Einheit für intrazelluläres Ca2+ (CAF-110) fixiert. Der Versuch wurde gestartet, als die Zellen einen konstanten Zustand unter Rührbedingungen mit einem Rührer bei 37°C erreicht hatten.
- Die intrazelluläre Ca2+-Konzentration wurde durch Messen und Detektieren des Verhältnisses der Fluoreszenzintensitäten bei 500 nm mit Anregungswellenlängen von 340/380 nm und durch Berechnen der intrazellulären Ca2+-Konzentration mit einer entsprechenden Formel bewertet (J. Biol. Chem. 260, 3440–3450, 1985).
- 3. Messung des DNA-Synthesespiegels
- Als DNA-Synthesespiegel wurde die Einlagerung von [3H]-markiertem Thymidin analysiert. Die Zellen wurden mit einer Dichte von 1,5 × 104 Zellen/Lochvertiefung in einer 96-Lochplatte mit 0,2 % FCS-Kulturmedium ausgesät und 2 Tage lang kultiviert. Anschließend wurden Vehikel oder ET-1 zur Platte gegeben und 24 h lang kultiviert. Kontinuierlich wurden [3H-Methyl]-Thymidin mit 0,5 μCi/Lochverteilung zur Kultur gegeben und einer Puls-Markierung 6 h lang unterzogen. Kontinuierlich wurden SDS-Lösung auf eine Endkonzentration von 0,2 % zur Solubilisierung der Zellen zugegeben und nach deren Solubilisierung die Radioaktivität des zur DNA-Synthese eingesetzten [3H-Methyl]-Thymidin mit einem Flüssigkeitsszintillationszähler gezählt. Als Vergleich wurde die Zählung der Kultur, zu der nur Vehikel gegeben worden war, mit 100 % definiert und so die Prozentsatzsteigerung der DNA-Synthese berechnet.
- 4. Zellzahl-Zählassay
- Die Zellzahl wurde mit einer Reagenslösung eines Zell-Zählkits (DOJINDO) gezählt. Die Zellen wurden mit einer Dichte von 1,0 × 104 Zellen/Lochvertiefung in einer 24-Loch-Platte unter Verwendung von 0,5 % FCS-Kulturmedium ausgesät und 1 Tag lang kultiviert. Anschließend wurden Vehikel oder ET-1 zur Platte gegeben und 72 h lang kultiviert. Kontinuierlich wurde die Reagenslösung mit 100 μL/Lochvertiefung zur Kultur gegeben und bei 37°C 3 h lang inkubiert. Nach dieser Reaktion wurden 200 μL Anteile aus den individuellen Lochvertiefungen der 24-Loch-Platte in eine 96-Loch-Platte übertragen, um die Absorption (bei einer Wellenlänge von 405 nm und einer Bezugswellenlänge von 650 nm) mit einem Plattenableser zu messen. Als Vergleich wurde der Zählwert der Kultur, zu der nur Vehikel gegeben worden war, mit 100 % definiert und so die Prozentsatzsteigerung der Zellzahl berechnet.
- 5. Testarzneimittel
- In jedem Versuch lagen ET-1 und die Verbindung 1 innerhalb der Konzentrationsbereiche von 10–13 bis 10–6 bzw. von 10–12 bis 10–4 M als deren Endkonzentrationen (alle in 10-fachen Verdünnungen). Die Verbindung 1 wurde ca. 2 min vor der Zugabe von ET-1 für den Assay der intrazellulären Ca2+-Konzentration und ca. 2 h vor der Zugabe von ET-1 in den weiteren Versuchen zugegeben.
- 6. Statistische Analyse
- Die Ergebnisse sind in der Form von Durchschnittswerten ± Standardfehler angegeben. Die signifikante Differenz zwischen den Gruppen wurde mit 1-Weg-Varianzanalyse zur Berechnung der p-Werte mit dem Dunnett-Mehrbereichstest analysiert. Der p-Wert unterhalb 5 % wurde als statistisch signifikant definiert. In jedem Versuch wurden der EC50-Wert von ET-1 und der IC50-Wert der Verbindung 1 mit einer Logistischen Regressionsanalyse berechnet.
- (Ergebnisse)
- 1. Der Inhibitoreffekt der Verbindung 1 auf die ET-1-induzierte Steigerung der intrazellulären Ca2+-Konzentration in den MC3T3-E1 mit ET-1 (10–12 bis 10–6 M) steigerte die intrazelluläre Ca2+-Konzentration in den MC3T3-E1, den Maus-Osteoblast-artigen Zellen, in Konzentrations-abhängiger Weise (
3A ). Der EC50-Wert von ET-1 betrug 7,39 × 10–9 M. Die Verbindung 1 (10–12 bis 10–4 M) inhibierte die ET-1 (10–8 M)-induzierte Steigerung der intrazellulären Ca2+-Konzentration in Konzentrations-abhängiger Weise (3B ). Der IC50-Wert der Verbindung 1 betrug 1,02 × 10–8 M. - 2. Inhibitoreffekt der Verbindung 1 auf die ET-1-induzierte Steigerung des Zellwachstums der MC3T3-E1
- ET-1 (10–13 bis 10–6 M) steigerte signifikant die Einlagerung von [3H]-Thymidin, um die DNA-Synthese in den MC3T3-E1, den Maus-Osteoblast-artigen Zellen, in Konzentrations-abhängiger Weise zu steigern (
4A ). Der EC50-Wert von ET-1 betrug 9,84 × 10–12 M. Die Verbindung 1 (10–12 bis 10–6 M) inhibierte die ET-1 (10–10 M)-induzierte Steigerung der Einlagerung des [3H]-Thymidin in Konzentrations-abhängiger Weise (4B ). Der IC50-Wert der Verbindung 1 betrug 1,15 × 10–8 M. - Ebenso steigerte ET-1 (10–12 bis 10–6 M) signifikant die Zellzahl der MC3T3-E1 in Konzentrations-abhängiger Weise in einem Versuch der Analyse der Zellzahl mit WST-1 (
5A ). Der EC50-Wert von ET-1 betrug 2,20 × 10–11 M. Die Verbindung 1 (10–11 bis 10–6 M) inhibierte die ET-1 (10–9 M)-induzierte Steigerung der Zellzahl in Konzentrationsabhängiger Weise (5B ). Der IC50-Wert der Verbindung 1 betrug 9,54 × 10–9 M. - Testbeispiel 3
- Test der Inhibierung des ET-1-induzierten Zellwachstums Hormon-refraktorischer menschlicher Prostatakrebszellen (1)
- (Verfahren)
- 1. Eingesetzte Zelle
- PPC-1, Hormon-refraktorische menschliche Prostatakrebszellen, wurden in diesen Versuchen eingesetzt (International Journal of Cancer 44, 898–903, 1989).
- 2. Untersuchung des Effekts von ET-1 auf das Wachstum der PPC-1 und Inhibitoreffekt der Testarznei darauf
- Der DNA-Synthesespiegel wurde als Index des Zellwachstums gemessen. Als DNA-Synthesespiegel wurde die Einlagerung von [3H]-markiertem Thymidin analysiert. Die Zellen wurden mit einer Dichte von 1 × 104 Zellen/Lochvertiefung in einer 96-Loch-Platte ohne zugegebenes FCS-Kulturmedium ausgesät und 5 Tage lang kultiviert. Anschließend wurden Vehikel oder ET-1 zur Platte gegeben und 24 h lang kultiviert. Kontinuierlich wurde [3H-Methyl]-Thymidin mit 0,5 μCi/Lochvertiefung zur Kultur gegeben und 6 h lang Puls-markiert. Kontinuierlich wurden SDS-Lösung auf eine Endkonzentration von 0,2 % zur Solubilisierung der Zellen zugegeben und nach deren Solubilisierung die Radioaktivität des zur DNA-Synthese verwendeten [3H-Methyl]-Thymidin mit einem Flüssigkeitsszintillationszähler gezählt. Als Vergleich wurden der Zählwert der Kultur, zu der nur das Vehikel gegeben worden war, mit 100 % definiert und so die Prozentsatzsteigerung der DNA-Synthese berechnet.
- 3. Testarzneimittel
- In diesem Versuch lagen ET-1 und die Verbindung 1 innerhalb der Konzentrationsbereiche von 10–13 bis 10–6 M (10-fache Verdünnungen) bzw. von 3–10 bis 3 × 10–6 M (3-fache Verdünnungen) als jeweilige Endkonzentrationen. Die Verbindung 1 wurde ca. 2 h vor der Zugabe von ET-1 zugegeben.
- 4. Statistische Analyse
- Die Ergebnisse sind in der Form von Durchschnittswerten ± Standardfehler angegeben. Die signifikante Differenz zwischen den Gruppen wurden mit 1-Weg-Varianzanalyse analysiert und die p-Werte gemäß dem Dunnett-Mehrbereichstest berechnet. Der p-Wert unterhalb 5 % wurde als statistisch signifikant definiert. Der IC50-Wert der Verbindung 1 wurde mit einer Logistischen Regressionsanalyse berechnet.
- (Ergebnisse)
- Wie in
6A dargestellt, steigerte ET-1 (10–13 bis 10–6 M) die Einlagerung von [3H]-Thymidin in die PPC-1, die Hormonrefraktorischen menschlichen Prostatakrebszellen, in Konzentrations-abhängiger Weise, was die Ausübung einer Förderwirkung auf das Zellwachstum nahelegt. Der Effekt von ET-1 oberhalb 10–8 M war statistisch signifikant. - Die Verbindung 1 (10–10 bis 3 × 10–6 M) inhibierte die ET-1 (10–8 M)-induzierte Begünstigung des PPC-1-Zell-Zellwachstums in Konzentrations-abhängiger Weise, und der IC50-Wert betrug 28 ± 9,8 nM (
6B ). Der Inhibitoreffekt der Verbindung 1 oberhalb 3 × 10–7 M war statistisch signifikant. - Testbeispiel 4
- Test der Inhibierung des ET-1-induzierten Zellwachstums Hormon-refraktorischer menschlicher Prostatakrebszellen (2) (Verfahren)
- 1. Eingesetzte Zelle
- PPC-1, Hormon-refraktorische menschliche Prostatakrebszellen wurden in diesen Versuchen eingesetzt (International Journal of Cancer 44, 898–903, 1989).
- 2. Untersuchung des Effekts von ET-1 auf das Zellwachstum und darauf ausgeübter Inhibitoreffekt der Testarznei
- Die Zellzahl wurde mit einer Reagenslösung von Alamar-Blau gezählt. Die Zellen wurden mit 2 × 104 Zellen/Lochvertiefung in einer 24-Loch-Platte ausgesät, nach dem Anhaften wurden die Kulturmedien gegen Kulturmedien mit keinem zugegebenen FCS ausgetauscht und weitere 24 h lang kultiviert. Danach wurden Vehikel oder ET-1 (10–11 bis 10–6 M) zugegeben und 96 h lang kultiviert. Das Endvolumen des Kulturmediums betrug 500 μL. Alamar-Blau von 50 μL wurde zur Kultur gegeben und 4 h lang inkubiert. Nach der Reaktion wurden 100 μL Anteile, gesammelt aus den individuellen Lochvertiefungen der 24-Loch-Platte, dann in eine 96-Loch-Platte übertragen und die Absorption (bei einer Wellenlänge von 405 nm und einer Bezugswellenlänge von 650 nm) mit einem Plattenableser gemessen. Als Vergleich wurden der Zählwert der Kultur, zu der nur das Vehikel gegeben worden war, mit 100 % definiert und so die Prozentsatzsteigerung der Zellzahl berechnet. Der Inhibitoreffekt der Verbindung wurde unter Zugabe der Verbindung 1 auf eine Endkonzentration von 10–9 bis 10–5 M 30 min vor der Zugabe von 10–7 M ET-1 untersucht.
- Zum Versuch wurde das Kulturmedium gegen ein Kulturmedium, worin ET-1 enthalten war, 48 h nach der Stimulierung ausgetauscht, weil ein Abbau von ET-1 möglich war.
- (Ergebnisse)
- Wie in Tabelle 2 dargestellt, wurde durch ET-1 induziertes Zellwachstum in den PPC-1 beobachtet, startend von 10–11 M.
- Tabelle 2
- Wie außerdem in Tabelle 3 angegeben, inhibierte die Verbindung 1 das mit 10–7 M ET-1 induzierte Zellwachstum in den PPC-1, startend von 10–6 M.
- Tabelle 3
- Testbeispiel 5
- Klinische Studie mit Prostatakrebspatienten
- (Verfahren)
- Eine klinische Studie wurde unter den folgenden Bedingungen mit Patienten durchgeführt, die an Prostatakrebs litten.
- Personen: 18 Patienten eines Alters von mindestens 45 Jahren mit Prostatakrebs (Stufe D2), die Hormon-refraktorisch waren oder nach einer anti-androgenen Therapie rückfällig wurden.
- Testarznei: Verbindung 1
- Stärke: 2, 10 und 40 mg-Tabletten
- Dosierung: 2, 4, 10, 20, 60, 120 und 250 mg/Tag-Dosisfrequenz erfolgte 1 oder 2 Mal täglich
- Behandlungsdauer: 4 Wochen (28 Tage)
- Parameter zur Bewertung: die Bewertungen und Messungen erfolgten für die folgenden Punkte vor und nach der Verabreichung:
- (Ergebnisse)
- Die Verbindung 1 ist wirkungsvoll zur Verbesserung eines jeden der beobachteten Punkte, startend bei einer Dosis von 2 mg/Tag. Die Verbindung 1 verbesserte die Schmerzstufe VAS bei 9 (von 18) Patienten. Die Verbindung 1 verringerte Analgetika bei 4 (von 18) Patienten. Die Verbindung 1 verbesserte den Prostatakrebs-Marker PSA bei 10 Patienten und stabilisierte ihn bei 2 weiteren Patienten. Die Verbindung 1 senkte die Knochen-spezifische Alkali-Phosphatase bei 11 (von 18) Patienten ab und verbesserte das Verhältnis von Desoxypyridinolin/Kreatinin bei 14 (von 18) Patienten.
- Testbeispiel 6
- Plasmakonzentration bei oraler Verabreichung an Menschen
- (Verfahren)
- Zur Bewertung der Pharmakokinetik, der Toleranz und Sicherheit der Verbindung 1 bei oraler Verabreichung wurde die Verbindung 1 mit einer Einzeldosis von 10 mg an 3 Patienten mit fortschreitendem Prostatakrebs nach Prostataktomie verabreicht. Um dabei die Plasmakonzentration der intakten Verbindung 1 zu analysieren, wurden 6 mL Blut in einem Lithiumheparin-enthaltenden Polyethylenröhrchen vor der Verabreichung und zu den jeweiligen Zeitpunkten von 30 min, 1 h, 1, 5 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, 24 h, 36 h und 48 h nach der Verabreichung gesammelt und danach sofort zentrifugiert (bei 4°C, 10 min lang, 3500 U/min), um das Plasma zu gewinnen. Die Plasmaproben wurden unter Gefrieren bei –70°C aufbewahrt, bis die Konzentration analysiert wurde. Die Plasmakonzentration wurde mit einem LC-MS/MS-Verfahren analysiert.
- (Ergebnisse)
- Wie in Tabelle 4 angegeben, waren die Werte von Cmax und AUC der Verbindung 1 bei oraler Verabreichung in einer Einzeldosis von 10 mg um das ca. 11- bzw. ca. 18-Fache höher gegenüber denjenigen des mit 20 mg verabreichten ABT-627. Tabelle 4
- *) 6. Internationale Konferenz über Endothelin, 10.–13. Oktober 1999, Abstract Nr. 219
- Die Ergebnisse des Testbeispiels 1 verifizieren, dass sich die Verbindung 1 als Schmerzlinderungsmittel für Endothelininduzierte Krankheiten eignet.
- Die Ergebnisse des Testbeispiels 2 verifizieren, dass die Verbindung 1 osteogene Knochenstörungen verbessert und sich als Mittel zur Verringerung der mit Osteogenese zusammenhängenden Schmerzen eignet.
- Außerdem ist im Testbeispiel 2 aufgezeigt, dass ET-1 eine Osteoblast-artige Zellreaktion induziert, startend von einer sehr niedrigen Konzentration von ca. 1 × 10–11 M. In einem Bericht, betreffend das ET-1-Erzeugungswirkvermögen menschlicher Prostatakrebszelllinien, wird die ET-1-Erzeugung bei ca. einigen 10 pg/mL mit 106 Zellen/24 h angegeben (Nat. Med. 1(9), 944–949, 1995). Die Konzentration entspricht ca. 1 × 10–11 M. Die Ergebnisse des Testbeispiels 2 belegen ganz stark die angenommene Möglichkeit der Erzeugung von ET-1 in den Prostatakrebszellen, um osteogene Knochenstörungen auszubilden. Im Testbeispiel 2 ist dargelegt, dass die Verbindung 1 bei einer niedrigen Konzentration von ca. 10 nM die durch ET-1 verursachte Osteoblast-artige Zellreaktion unterdrückt. Daher bestehen starke Gründe für die Annahme, dass die Verbindung 1 einen Minderungseffekt für osteogene Knochenstörungen bei Prostatakrebspatienten ausübt, für die ET-1 als verantwortlich vermutet wird. Zusammen mit den Ergebnissen aus Testbeispiel 1 ist stark anzunehmen, dass sich die Verbindung 1 als Mittel zur Absenkung von mit einer Prostatakrebs-Knochenmetastase zusammenhängenden Schmerzen eignet.
- Auch die Ergebnisse des Testbeispiel 5 stützen die Annahme, dass sich die Verbindung 1 als Mittel zur Verringerung von mit einer Prostatakrebs-Knochenmetastase zusammenhängenden Schmerzen eignet.
- Die Ergebnisse der Testbeispiele 3 und 4 verifizieren, dass sich die Verbindung 1 als Unterdrückungsmittel des Wachstums der Hormon-resistenten Krebszellen von Prostatakrebs eignet. Auch bestehen starke Gründe für die Annahme, dass die Verbindung 1 einen Effekt auf die Unterdrückung des Fortschreitens von Prostatakrebs ausübt.
- Auch die Ergebnisse des Testbeispiels 5 stützen ebenfalls die Annahme, dass die Verbindung 1 als Unterdrückungsmittel des Fortschreitens von Prostatakrebs wirkungsvoll ist.
- Ferner ist im Testbeispiel 6 aufgezeigt, dass der AUC-Wert der Verbindung 1 mit halber Dosis des ABT-627 so hoch wie ca. das 18-Fache desjenigen von ABT-627 ist, das als bekannter ETA-Antagonist anerkannt ist, wodurch nahegelegt ist, dass das orale Absorptionsvermögen und die Pharmakokinetik der Verbindung 1 bei oraler Verabreichung groß sind. Obwohl die Affinität der Verbindung 1 zum menschlichen ETA-Rezeptor 0,697 nM (WO 97/22 595) und entsprechend diejenige von ABT-627 0,48 nM (J. Pharmacol. Exp. Ther. 276, 473–481, 1996) betragen, ist die Verbindung 1 vielversprechend als wichtigeres orales therapeutisches Mittel als ABT-627.
- Außerdem ist im Testbeispiel 5 die Verbindung 1 wirkungsvoll, startend mit einer Dosis von 2 mg, wodurch verifiziert ist, dass die Verbindung 1 ein großes orales therapeutisches Mittel gegen Prostatakrebs darstellt, weil die Dosis dem 1/5-Fachen der minimalen effektiven Dosis von ABT-627 entspricht, die mit 10 mg angegeben wird (Proceeding of ASCO 19, 1314, 2000). Somit ist bestätigt, dass die Verbindung 1 ein wichtiges orales therapeutisches Mittel gegen Prostatakrebs ist.
- Industrielle Anwendbarkeit
- Durch die Verwendung gemäß der Erfindung wird ein wichtiges orales therapeutisches Mittel gegen Prostatakrebs bereitgestellt, das in der klinischen Praxis wirkungsvoll ist. In anderen Worten, wird ein therapeutisches Mittel zur Absenkung der Schmerzen bei Endothelin-induzierten Krankheiten, wie von Krebs (insbesondere von Prostata- und Brustkrebs), von Arthritis, Prostatitis, Gliomen (Nervenbettentzündungen), peripheralen Arterienverschlüssen, Dysmenorrhö, Migräne, Angina, akutem Herzinfarkt, Hirninfarkt, subarachinoider Hämorrhage, diabetischen Nervenstörungen, rheumatoider Arthritis, Glaukomen, Magengeschwüren und von Entbindungswehen bereitgestellt. Außerdem wird ein therapeutisches Mittel zur Absenkung der Schmerzen im Zusammenhang mit Osteogenese, insbesondere ein therapeutisches Mittel zur Absenkung von Schmerzen im Zusammenhang mit einer Knochenmetastase bei Prostatakrebs und/oder ein therapeutisches Mittel zur Linderung von durch die Knochenmetastase bei Prostatakrebs verursachten osteogenen Störungen bereitgestellt. Ferner werden ein therapeutisches Mittel zur Unterdrückung des Wachstums der Krebszellen von Prostatakrebs und/oder ein therapeutisches Mittel zur Unterdrückung des Fortschreitens von Prostatakrebs angegeben und bereitgestellt.
(1) Prostata-spezifisches Antigen (PSA)
(2) Knochenmetabolismusmarker (Knochen-Alkali-Phosphatase oder Verhältnis von Desoxypyridinolin/Kreatinin)
(3) Knochenschmerzen (Veränderung der sichtbaren Analogskala (visual analogue scale = VAS)/Anwendung von Analgetika)
Claims (8)
- Verwendung von N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Reduktion von Schmerzen bei einer Endothelin-induzierten Krankheit.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Endothelininduzierte Krankheit Prostatakrebs ist.
- Verwendung von N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Reduktion von durch Osteogenese bedingten Schmerzen.
- Verwendung von N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Reduktion von durch Knochenmetastasen bei Prostatakrebs bedingten Schmerzen.
- Verwendung von N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Verbesserung von osteogenen Störungen auf Grund von Knochenmetastasen bei Prostatakrebs.
- Verwendung von N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Unterdrückung des Wachstums der Krebszellen bei Prostatakrebs.
- Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei der Prostatakrebs ein nicht hormonabhängiger Prostatakrebs ist.
- Verwendung von N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Unterdrückung des Fortschreitens von Prostatakrebs.
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