DE60030303T2

DE60030303T2 - Cannabimimetische indolderivate

Info

Publication number: DE60030303T2
Application number: DE60030303T
Authority: DE
Inventors: Alexandros Willimantic MAKRIYANNIS; Hongfeng Storrs DENG
Original assignee: University of Connecticut
Current assignee: University of Connecticut
Priority date: 1999-10-18
Filing date: 2000-10-18
Publication date: 2007-10-11
Anticipated expiration: 2020-10-19
Also published as: WO2001028557A1; ZA200203911B; EP1223929B1; EP1223929A1; CA2387138A1; DE60030303D1; WO2001028557B1; AU1095101A; MXPA02005101A; JP2003512326A; EP1223929A4

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Cannabinoid-Analoga und insbesondere neue und verbesserte Indolcannabinoid-Analoga, die hohe Bindungsaffinitäten gegenüber Cannabinoidrezeptoren zeigen, pharmazeutische Zubereitungen, die diese Analoga einsetzen, und diese Analoga zur Verwendung bei der Bereitstellung einer physiologischen Wirkung.
Hintergrund der Erfindung
Klassische Cannabinoide, wie das aus Marihuana abgeleitete Cannabinoid Δ⁹-Tetrahydrocannabinol (Δ⁹-THC), rufen ihre pharmakologischen Wirkungen über eine Wechselwirkung mit spezifischen Cannabinoidrezeptoren im Körper hervor. Bisher wurden zwei Cannabinoidrezeptoren charakterisiert: CB1, ein zentraler Rezeptor, der im Säugergehirn und in peripheren Geweben gefunden wurde, und CB2, ein peripherer Rezeptor, der nur in peripheren Geweben gefunden wurde. Es hat sich gezeigt, dass Verbindungen, die für einen oder für beide von diesen Rezeptoren Agonisten oder Antagonisten darstellen, eine Vielzahl von pharmakologischen Wirkungen bereitstellen. Siehe beispielsweise Pertwee, R.G., Pharmacology of cannabinoid CB1 and CB2 receptors, Pharmacol. Ther., (1997) 74:129-180 and Di Marzo, V., Melck, D., Bisogno, T., DePetrocellis, L., Endocannabinoids: endogenous cannabinoid receptor ligands with neuromodulatory action, Trends Neurosci. (1998) 21:521-528.
Es besteht ein beträchtliches Interesse an der Entwicklung von Cannabinoid-Analoga, die hohe Affinität für einen der CB1- oder CB2-Rezeptoren und/oder metabolische Stabilität besitzen. Solche Analoga können einen zweckmäßigen Therapieweg zu einer Vielzahl von Krankheitszuständen bieten. Eine Klasse von cannabimimetischen Analoga umfasst Indolderivate, wie die gut bekannten Aminoalkylindole, die durch WIN 55212-2 {(R)-(+)-[2,3-Dihydro-5-methyl-3-[(4-morpholinyl)methyl]-pyrrol[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-yl](1-naphthalinyl)methanon}, dargestellt sind. Aminoalkylindole dieses Typs weisen typischerweise einen Kohlenstoff-verknüpften alkylheterocyclischen Substituenten in der Indol-1-Position auf, von dem angenommen wird, dass er für ihre cannabimimetischen Aktivitäten von Bedeutung ist. Diese bekannten Materialien sind nicht zur bevorzugten Aktivierung von einem der CB1- oder CB2-Rezeptoren selektiv.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde gefunden, dass Aminoalkylindole als Agonisten für den CB1- und CB2-Rezeptor und gegebenenfalls als Antagonisten für den CB1- und CB2-Rezeptor wirken. Die Erfindung umfasst Verbindungen, die für die CB2-Rezeptoren selektiv sind. Außerdem besitzen einige der Verbindungen agonistische oder antagonistische Eigenschaften.
Ein Aspekt der Erfindung umfasst neue Cannabinoid-Analoga der Formel:
einschließlich beliebiger optischer Isomere davon, und physiologisch verträgliche Salze davon, wobei
Z in der 4-, 5-, 6- oder 7-Position vorhanden sein kann und aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Nitro, H, Halogen, Nitroso, Amino, C_1-7-Alkylamino, Di-C_1-7-alkylamino, Azido, Cyano, Isothiocyano und Phenyl;
X aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Halogen, Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, C_1-7-Alkanoat, Formyl, Amino, Cyano, Isothiocyano und Azido;
R₁ 2-, 3- oder -4-Piperidinyl ist, das über ein oder zwei Kohlenstoffatome mit der Indol-1-Position verknüpft ist;
R₂ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H und C_1-7-Alkyl;
Y aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Carbonyl und CH=CH (cis oder trans); und
R₃ Phenyl ist, substituiert mit zwei Substituenten aus der Gruppen, bestehend aus Halogen, Nitro, Nitroso, Amino, C_1-7-Alkylamino, Di-C_1-7-alkylamino, Hydroxy, Methoxy, C_1-7-Alkyl, Azido, Cyano und Isothiocyano.
Die Analoga dieser Ausführungsform zeigen hohe Bindungsaffinitäten für die CB1- und CB2-Cannabinoidrezeptoren. Noch wichtiger, zeigen einige von diesen Verbindungen nicht nur eine mit der Verbindung WIN 55212-2 vergleichbare cannabimimetische Aktivität, sondern auch eine überraschend höhere Selektivität gegenüber den CB2-Rezeptoren. Insbesondere zeigten die erfindungsgemäßen Analoga eine ähnliche oder eine höhere Rezeptorbindungsaffinität als das gut bekannte Indolcannabinoid WIN 55212-2.
Da CB2-selektive Cannabinoide in der Lage sind, den CB2-Rezeptor zu aktivieren, und dadurch das Immunsystem mit einer geringen Psychoaktivität oder anderen ZNS-Wirkungen modulieren, sind diese Analoga mögliche therapeutische Mittel. Zudem sind einige der Iodid- und Fluorid-enthaltenden Analoga potentielle radioaktive Sonden zur Abbildung der Cannabinoidrezeptoren-Verteilung in vivo. Die Azido-modifizierten Analoga sind ausgezeichnete Affinitätssonden zur Charakterisierung der Bindungstaschen der Cannabinoidrezeptoren.
Die hier offenbarten Analoga sind relativ leicht herzustellen. Zusätzlich besitzen diese Analoge bessere physiko-chemische Eigenschaften als die natürlich vorkommenden Cannabinoide. Somit stellen die neuen, hier beschrieben cannabimimetischen Indolderivate und die physiologisch verträglichen Salze davon po tentiell geeignete Materialien zur Bereitstellung einer physiologischen Wirkung zur Behandlung von Schmerzen, peripheren Schmerzen, Glaukom, Epilepsie, Übelkeit, wie in Verbindung mit einer Krebs-Chemotherapie, AIDS-Wasting-Syndrom, Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich von multipler Sklerose, Parkinson-Krankheit, Huntington-Chorea und Alzheimer-Krankheit, Gedächtnisstörungen, wie Schizophrenie und Depression, bereit, zur Verhinderung oder Reduzierung eines endotoxischen und hypotensiven Schocks zur Modulation des Appetits; zur Herabsetzung der Fertilität, zur Verhinderung oder Reduzierung von Krankheiten, die mit der motorischen Funktion zusammenhängen, wie das Tourette-Syndrom; zur Verhinderung oder Reduzierung von einer Entzündung; zur Bereitstellung einer Neuroprotektion und zur Bewirkung einer besseren Gedächtnisleistung.
Die neuen, hier beschriebenen cannabimimetischen Indolderivate stellen auch geeignete Materialien zur Testung des Cannabinoidsystems bereit. Somit besteht ein weiterer Aspekt der Erfindung in der Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, um eine physiologische Wirkung in einem Individuum oder in einem Tier hervorzurufen.
Beschreibung einiger bevorzugter Ausführungsformen
Wie hier verwendet, ist eine "therapeutisch wirksame Menge" einer Verbindung die Menge einer Verbindung, die bei Verabreichung an ein Individuum oder ein Tier zu einer ausreichend hohen Konzentration dieser Verbindung in dem Individuum oder dem Tier führt, um eine erkennbare Zu- oder Abnahme der Stimulierung der Cannabinoidrezeptoren zu bewirken. Die physiologischen Wirkungen, die aus der Cannabinoidrezeptorstimulierung resultiert, umfassen Analgesie, verringerte Übelkeit aufgrund von Chemotherapie, Sedierung und einen erhöhten Appetit. Weitere physiologische Funktionen umfassen die Linderung des Augeninnendruckes bei Glaukompatienten und die Suppresssion des Immunsystems. Für die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen typischerweise etwa 10 mg/Tag bis etwa 1000 mg/Tag eine mögliche "therapeutisch wirksame Menge" dar.
Wie hier verwendet, bezieht sich ein "Individuum" auf einen Menschen. Ein "Tier" bezieht sich beispielsweise auf ein Veterinär-Tier, wie Hunde, Katzen oder Pferde, und auf Nutztiere, wie Kühe oder Schweine.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann durch eine Vielzahl bekannter Verfahren, einschließlich oral, rektal oder auf parenteralen Wegen (z.B. intramuskulär, intravenös, subkutan, nasal oder topisch) verabreicht werden. Die Form, in der die Verbindungen verabreicht werden, wird von dem Verabreichungsweg bestimmt. Solche Formen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Kapsel- und Tablettenformulierungen (zur oralen und rektalen Verabreichung), Flüssigformulierungen (zur oralen, intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Verabreichung) und langsam freisetzende Mikroträger (zur rektalen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung). Die Formulierungen können auch ein physiologisch verträgliches Vehikel und gegebenenfalls Adjuvantien, Aromastoffe, Farbstoffe und Konservierungsstoffe enthalten. Geeignete physiologisch verträgliche Vehikel können beispielsweise Salzlösung, steriles Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösungen umfassen. Die spezielle Dosiskonzentration an aktivem Inhaltsstoff hängt von einer Anzahl von Faktoren ab, umfassend beispielsweise biologische Aktivität der bestimmten Zubereitung, Alter, Körpergewicht, Geschlecht und allgemeiner Gesundheitszustand des Individuums, das behandelt wird.
Die erfindungsgemäßen Cannabinoid-Analoga werden durch die bereits offenbarte Strukturformel allgemein beschrieben. Die folgenden Beispiele sind nur zu Erläuterungszwecken angegeben, damit die vorliegende Erfindung besser verstanden werden kann. Diese Beispiele sollen keinesfalls die Praxis der Erfindung einschränken. Die hergestellten cannabimimetischen Indolderivate können unter Bezugnahme auf Strukturformel 1, nachstehend, allgemein beschrieben werden und umfassen physiologisch verträgliche Salze davon.
Die erfindungsgemäßen cannabimimetischen Indolderivate der Strukturformel 1 umfassen sowohl Racemate als auch zwei Enantiomere.

Z ist in der Indol-6-Position vorhanden und ist aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H; NO₂; NH₂; N₃ und NCS.
R₁-X ist 1-(N-Methyl-2-piperidinyl)methyl.
R₂ ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus H und Methyl.
Y ist Carbonyl.
R₃ ist Phenyl, substituiert mit zwei Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Nitroso, Amino, C_1-7-Alkylamino, Di-C_1-7-Alkylamino, Hydroxy, Methoxy, C_1-7-Alkyl, Azido, Cyano und Isothiocyano.
Die erfindungsgemäßen Materialien der Strukturformel 1 sind in TABELLE 1 aufgeführt. Es sollte beachtet werden, dass R₁-X für sämtliche Materialien der TABELLE 1 1-(N-Methyl-2-piperidinyl)methyl war. Sämtliche Materialien von TABELLE 1 weisen ein chirales Zentrum auf, und die Bindungsaffinitäten der Materialien von TABELLE 1 wurden durch Bewertung ihrer racemischen Proben erhalten.
Die obigen Materialien wurden im Allgemeinen wie folgt hergestellt.
A. Allgemeine Herstellungsverfahren
Die in Tabelle 1 aufgeführten Materialien können durch Verfahren entsprechend denjenigen, die in Schema 1 ausgeführt sind, hergestellt werden. Schema 1
Wenn Z = NO₂ bedeutet, können die Strukturen unter Anwendung der in Schema 2 ausgeführten Verfahren in die in Tabelle 1 genannten verschiedenen Substituenten übergeführt werden.
Schema 2
Das nicht käuflich erhältliche R3-COCl, das in Schema 1 verwendet wird, kann nach Schema 3 hergestellt werden.
Schema 3
Nachdem diese Säurechloride mit der Indol-3-Position verknüpft wurden, kann die Nitrogruppe in ihnen nach den in Schema 4 ausgeführten Verfahren weiterhin in Amino-, Iod-, Azido- und Isothiocyanatgruppen überführt werden. Schema 4
B. Allgemeine Herstellungsverfahren für die in Tabelle 1 aufgeführten Materialien
Diese Materialien können auf ähnliche Weise unter Verwendung von N-Methyl-2-piperidinmethylchlorid anstelle von Acetoxyalkylhalogeniden zur Alkylierung der Indol-1-Position in Schema 1 hergestellt werden.
Beispiele für spezielle Analoge wurden wie folgt hergestellt:
3-Acyl-1H-indol. 17,5 ml einer 3 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Ethylether wurden unter Rühren zu einer Lösung von Indol (5,85 g, 50 mmol) in 50 ml Ethylether bei 0 °C zugetropft. Nach dem Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufgewärmt und 2 Stunden (h) gerührt. Anschließende wurde das Reaktionsgemisch erneut auf 0 °C abgekühlt, und ihm wurde langsam unter kräftigem Rühren eine Lösung von Acylchlorid (50 mmol) in 50 ml Ethylether zugesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und noch 1 h gerührt, worauf sich die langsame Zugabe von 375 ml wässriger Ammoniumchloridlösung anschloss. Nach kräftigem Rühren für 30 Min bildete sich ein weißer Feststoff und wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde schrittweise mit Ethylether gewaschen und aus Ethylacetat:Hexan umkristallisiert, um das Produkt zu ergeben.
2-Methyl-3-acyl-1H-indol. Die vorgenannte Vorgehensweise wurde unter Verwendung von 2-Methylindol anstelle von Indol wiederholt.
1-Alkyl-2-methyl-3-acyl-1H-indol. Zu 1,2 mmol einer Natriumhydridsuspension (48 mg, 60 % in Mineralöl) in 2 ml Dimethylformamid (DMF) wurde 2-Methyl-3-acyl-1H-indol (0,4 mmol) zugesetzt. Nach 30 Min Rühren bei Raumtemperatur wurde Alkylbromid (0,6 mmol) zugetropft. Das resultierende Gemisch wurde auf 65 °C erhitzt und 3 h gerührt, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, Petrolether-Ethylacetat, 5:1, Vol./Vol.) getrennt, um das Produkt zu ergeben.
Ein Fachmann, der die Offenbarung der allgemeinen Herstellung und der speziellen Herstellungsbeispiele versteht, würde wissen wie die offenbarten Verfahren modifiziert werden müssten, um die oben aufgeführten Analoge zu erzielen.
Die Materialien wurden auf die CB2- und die CB1-Rezeptorbindungsaffinität getestet (zur Bestimmung der Selektivität gegenüber dem CB2-Rezeptor). Wie hier verwendet, wird "Bindungsaffinität" durch den IC₅₀-Wert dargestellt, der die Konzentration eines Analogon angibt, die zur Besetzung der 50 % der Gesamtanzahl (Bmax) der Rezeptoren erforderlich ist. Je geringer der IC₅₀-Wert, desto höher ist die Bindungsaffinität. Wie hier verwendet, wird gesagt, dass ein Analogon "Bindungsaffinität" aufweist, wenn es eine höhere Bindungsaffinität gegenüber einem Rezeptor im Vergleich zu dem anderen Rezeptor aufweist; z.B. ist ein Cannabinoid-Analogon, das eine IC₅₀ von 0,1 nM für CB1 und 10 nM für CB2 besitzt, gegenüber dem CB1-Rezeptor 100 Mal selektiver. Die Bindungsaffinitäten (K_i) sind in Nanomol (nM) ausgedrückt und sind in TABELLE 1 vorstehend aufgeführt.
Für die CB1-Rezeptorbindungsstudien wurden Membranen aus Ratten-Vorderhirnmembranen nach der Vorgehensweise von P.R. Dodd et al., A Rapid Method for Preparing Synaptosomes: Comparison with Alternative Procedures, Brain Res., 107-118 (1981) hergestellt. Das Binden der neuen Analoga an den CB1-Cannabinoidrezeptor wurde wie bei W.A. Devane et al., Determination and Characterization of a Cannabinoid Receptor in a Rat Brain, Mol. Pharmacol., 34, 605-613 (1988) and A. Charalambous et al., 5'-Azido-Δ⁸-THC: A Novel Photoaffinity Label for the Cannabinoid Receptor, J. Med. Chem., 35, 3076-3079 (1992) beschrieben, mit den folgenden Änderungen ermittelt.
Membranen, die zuvor bei -80 °C eingefroren wurden, wurden auf Eis aufgetaut. Der gerührten Suspension wurden drei Voluminas TME (25 mM Tris-HCl-Puffer, 5 mM MgCl₂ und 1 mM EDTA) bei pH 7,4 zugesetzt. Die Suspension wurde 30 Min bei 4 °C inkubiert. Am Ende der Inkubation wurden die Membranen pelletisiert und dreimal mit TME gewaschen.
Sodann wurden die behandelten Membranen bei den nachstehend beschriebenen Bindungstests verwendet. Etwa 30 μg Membranen wurden in silanisierten 96-Well-Microtiterplatten mit TME, enthaltend 0,1 % essentielles, fettsäurefreies Rinderserumalbumin (BSA), 0,8 nM [³H]CP-55,940 und verschiedene Konzentrationen der Testmaterialien, 1 h bei 200 °C inkubiert. Die Proben wurden unter Verwendung von Packard Filtermate 196 und Whatman GF/C-Filterplatten filtriert und mit Waschpuffer (TME), enthaltend 0,5 % BSA, gewaschen. Die Radioaktivität wurde unter Verwendung eines MicroScint 20-Scintillationscocktails, der den getrockneten Filterplatten direkt zugesetzt wurde, nachgewiesen, und die Filterplatten wurden unter Verwendung eines Packard Instruments Top-Count gezählt. Nicht spezifische Bindungen wurden unter Verwendung von 100 nM CP-55,940 ermittelt. Die Daten, die aus drei unabhängigen, mit Doppelbestimmungen durchgeführten Experimenten bestimmt wurden, wurden auf 100 % bis 0 % spezifisches Binden für [³H]CP-55,940 normiert, das unter Verwendung von Puffer und 100 nM CP-55,940 bestimmt wurde. Die normierten Daten wurden unter Verwendung einer nicht linearen logistischen 4-Parametergleichung ausgewertet, um die IC₅₀-Werte zu ergeben. Die Daten aus mindestens zwei unabhängigen doppelt durchgeführten Experimenten wurden zur Berechnung der IC₅₀-Werte verwendet, die unter Verwendung der Annahmen von Cheng et al., Relationship Between the Inhibition Constant (K_i) and the concentration of Inhibitor which causes 50 % Inhibition (IC₅₀) of an Enzymatic Reaction, Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3102, (1973), in K_i-Werte umgewandelt wurden.
Für die CB2-Rezeptorbindungsstudien wurden Membranen aus gefrorener Mausmilz im Wesentlichen nach dem Verfahren von P.R. Dodd et al., A Rapid Method for Preparing Synaptosomes: Comparison with Alternative Procedures, Brain Res., 226, 107-118 (1981) hergestellt.
Überall wurden silanisierte Zentrifugenröhrchen verwendet, um den Rezeptorverlust aufgrund von Adsorption zu minimieren. Der CB2-Bindungstest wurde auf die gleiche Weise wie für den CB1-Bindungstest durchgeführt. Die Bindungsaffinitäten (K_i) wurden ebenfalls in Nanomol (nM) ausgedrückt.
Die physiologischen und therapeutischen Vorteile der erfindungsgemäßen Materialien können unter zusätzlicher Bezugnahme auf die folgenden Druckschriften gesehen werden. Arnone M., Maruani J., Chaperon P, et al., Selective inhibition of sucrose and ethanol intake by SR141716, an antagonist of central cannabinoid (CB1) receptors, Psychopharmacal, (1997) 132, 104-106. Colombo G, Agabio R, Diaz G. et al: Appetite suppression and weight loss after the Cannabinoid antagonist SR141716. Life Sci. (1998) 63-PL13-PL117. Simiand J, Keane M, Keane PE, Soubrie P: SR 141716, A CB1 cannabinoid receptor antagonist, selectively reduces sweet food intake in marmoset. Behav. Pharmacol (1998) 9:179-181. Brotchie JM: Adjuncts to dopamine replacement a pragmatic approach to reducing the problem of dyskinesia in Parkinson's disease. Mov. Disord. (1998) 13:871-876. Terranova J-P, Storme J-J Lafon N et al: Improvement of memory in rodents by the selective CB1 cannabinoid receptor antagonist, SR 141716. Psycho-pharmacol (1996) 126:165-172. Hampson AL Grimaldi M. Axpirod J. Wink D: Cannabidiol and (–) Δ⁹-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants. Proc. Natl Acad Sci. USA (1998) 9S:8268-8273. Buckley NE, McCoy KI, Mpzey E et al Immunomodulation by cannabinoids is absent in mice deficient for the cannabinoid CB₂-receptor. Eur. J Pharmacol (2000) 396:141-149. Morgan Dr: Therapeutic Uses of Cannabis. Harwood Academic Publishers, Amsterdam. (1997). Joy JE, Wagtson SJ, Benson JA: Marijuana and Medicine Assessing the Science Base. National Academy Press, Washington, DC, USA (1999). Shen M. Thayer SA: Cannabinoid receptor agonists protect cultured rat hippocampal neurons from excitotoxicity. Mol. Pharmacol (1996) 54:459-462. DePetrocellis L, Melck D, Palmisano A. et al.: The endogenous cannabinoid anandamide inhibits human breast cancer cell proliferation. Proc Natl. Acad. Sci USA (1998) 95:8375- 8380. Green K. Marijuana smoking vs. Cannabinoids for glaucoma therapy. Arch. Ophthalmol. (1998) feb 433-1437. Hemming M, Yellowlees PM, Effective treatment of Tourette syndrome with marijuana. J. Psychopharmacol, (1993) 7:389-391. Muller-Vahl KB, Schneider U, Kolbe H, Emrich, HM. Treatment of Tourette syndrome with delta-9-tetrahydrocannabinol. Am. J. Psychiat. (1999) 156-195. Muller-Vahl KB, Kolbe H, Schneider U, Emrich, HM Cannabis in movement disorders. Porsch. Kompicmentarmed (1999) 6 (Erg. 3) 23-27. Consroe P, Musty R, Rein J, Tillery W, Pertwee R. The perceived effects of smoked cannabis on patents with multiple sclerosis, Eur. Neurol. (1997) 38-44-48. Pinnegan-Ling D, Musty R. Marinol and phantom limb pain: a case study. Proc Inv. Cannabinoid Rea. Sec. (1994):53. Brenneisen R, Pgli A, Elsohly MA, Henn V. Spiess Y: The effect of orally and rectally administered-Δ⁹-tetrahydrocannabinol on spasticity, a pilot study with 2 patients. Int. J. Clin Pharmacol Ther. (1996) 34:446-452. Martyn CN. Illis LS, Thom J. Nabilone in the treatment of multiple sclerosis. Lancet (1995) 345:579. Maurer M, Henn V, Dittrich A, Hofmann A. Delta-9-tetrahydrocannabinol shows antispastic and analgesic effects in a single case double-blind trial. Eur. Arch. Psychiat. Clin. Neurosci, (1990), Z40:1-4. Herzberg U, Eliav E, Bennett GJ, Kopin IJ: The analgesic effects of R(+) WIN 55,212-2 mesylate, al high affinity cannabinoid agonist in a rare model of neuropathic pain. Neurosci. Letts. (1997) 221:157-160. Richardson JD, Kilo S. Hargreaves KM, Cannabinoids reduce dryperalgesia and inflammation via interaction with peripheral CB1 receptors, Pain (1998) 75:111-119, Ricardson JD, Aanonsen I, Hargreaves KM: Antihyperalgesic effects of a spinal cannabinoids. Eur. J. Pharmacol. (1998) 346:145-153. Calignano A, La Rana G. Diuffrida A, Piomelli D: Control of pain initiation by endogenous cannabinoids. Nature (1998) 394:277-291. Wagner JA, Varga K, Jarai Z, Kunos G: Mesenteric vasodilation mediated by endothelia anandamide receptors. Hypertension (1999) 33:429-434. Schuel, H., Burkman, L.J., Picone, R.P., Bo, T., Makriyannis, A., Cannabinoid receptors in human sperm. Mol. Biol. Cell., (1997) (8), 325a.
Wie aus den Ergebnissen in der TABELLE gesehen werden kann, zeigen AM2209 und AM2223 eine Selektivität gegenüber dem CB2-Rezeptor. Die hier beschriebenen erfindungsgemäßen Analoga und die physiologisch verträglichen Salze davon, sind bei Verabreichung in therapeutisch wirksamen Mengen zur Bereitstellung einer physiologischen Wirkung hoch potent, die zur Behandlung von Schmerzen, peripheren Schmerzen, Glaukom, Epilepsie, Übelkeit, wie in Verbindung mit einer Krebs-Chemotherapie, AIDS-Wasting-Syndrom, Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich von multipler Sklerose, Parkinson-Krankheit, Huntington-Chorea und Alzheimer-Krankheit, Gedächtnisstörungen, wie Schizophrenie und Depression, zur Verhinderung oder Reduktion eines endotoxischen und hypotensiven Schock; zur Modulierung des Appetits; zur Herabsetzung der Fertilität, zur Verhinderung oder Reduktion von Krankheiten, die mit der motorischen Funktion zusammenhängen, wie das Tourette-Syndrom; zur Verhinderung oder Reduktion einer Entzündung; zur Bereitstellung einer Neuroprotektion und zur Bewirkung einer bessere Gedächtnisleistung geeignet ist. Somit besteht ein weiterer Aspekt der Erfindung in der Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon an ein Individuum oder ein Tier zur Bereitstellung einer physiologischen Wirkung.
Zusätzlich sind einige der Iodid- und Fluorid-enthaltenden Verbindungen potentielle radioaktive Sonden, die zur in vivo Abbildung der Cannabinoidrezeptoren-Verteilung geeignet sind. Außerdem sind Azido-enthaltende Verbindungen als Affinitätssonden zur Charakterisierung von Bindungstaschen der Cannabinoidrezeptoren geeignet.
Die Fachleute erkennen oder sind in der Lage, nur mit Routineexperimenten viele Äquivalente für die speziellen, hier offenbarten Ausführungsformen der Erfindung festzustellen. Solche Äquivalente sollen im Umfang der Erfindung eingeschlossen sein.

Claims

Verbindung der Formel
einschließlich jeder optischer Isomere, und physiologisch verträgliche Salze hiervon, wobei Z mit der 4,-, 5-, 6- oder 7-Position verknüpft sein kann und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Nitro, H, Halogen, Nitroso, Amino, C_1-7-Alkylamino, Di-C_1-7-alkylamino, Azido, Cyano, Isothiocyano und Phenyl; X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, C_1-7-Alkanoat, Formyl, Amino, Cyano, Isothiocyano und Azido; R₁ 2-, 3- oder -4-Piperidinyl ist, das über ein oder zwei Kohlenstoffatome mit der Indol-1-Position verknüpft ist; R₂ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H und C_1-7-Alkyl; Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Carbonyl und CH=CH (cis oder trans); und R₃ Phenyl ist, das mit zwei Substituenten aus der Gruppen, bestehend aus Halogen, Nitro, Nitroso, Amino, C_1-7-Alkylamino, Di-C_1-7-alkylamino, Hydroxy, Methoxy, C_1-7-Alkyl, Azido, Cyano und Isothiocyano substituiert.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z mit der Indol-6-Position verknüpft ist und aus der Gruppe, bestehend aus H, NO₂, NH₂ und Halogen, ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y C = O ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₂ aus der Gruppe, bestehend aus H und CH₃, ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z mit der 4-, 5- oder 7-Position verknüpft ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ 2-Piperidinyl ist, das über ein oder zwei Kohlenstoffatome mit der Indol-1-Position verknüpft ist.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei R₁ (2-Piperidinyl)methyl ist.
Pharmazeutisches Präparat, die ein pharmazeutisch verträgliches Vehikel und die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 umfasst.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in der Therapie.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung bei der Stimulierung eines Cannabinoidrezeptors in einem Individuum oder in einem Tier.