DE60026581T2

DE60026581T2 - Indolderivate zur behandlung von depression und angstzuständen

Info

Publication number: DE60026581T2
Application number: DE60026581T
Authority: DE
Inventors: Martin Marvin Indianapolis HANSEN; Xiaoqiang John Fishers HE; Allan Nicholas Brownsburg HONIGSCHMIDT; James Daniel Indianapolis KOCH; Jonathan Todd Fishers KOHN; Patrick Vincent Indianapolis ROCCO; Gianpietro Patrick Avon SPINAZZE; Kumiko Indianapolis Takeuchi
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1999-12-20
Filing date: 2000-12-06
Publication date: 2006-12-28
Anticipated expiration: 2020-12-07
Also published as: EP1242411A1; AU1930801A; ATE319709T1; EP1242411B1; DE60026581D1; US20040006229A1; WO2001046181A1; US7144898B2; ES2259619T3

Description

Pharmazeutische Forscher haben herausgefunden, dass die Neuronen des Gehirns, die Monoamine enthalten, bei sehr vielen physiologischen Prozessen von großer Wichtigkeit sind, welche viele psychologische und auch Persönlichkeits-beeinflussende Verfahren stark beeinflussen können. Insbesondere wurde Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) als Schlüssel für eine große Anzahl an Prozessen beschrieben, die sowohl physiologische als auch psychologische Funktionen beeinflussen. Arzneimittel, die die Funktion des Serotonins im Gehirn beeinflussen, sind demnach von großer Bedeutung und werden nun für eine überraschend große Anzahl an unterschiedlichen Therapien verwendet.
Die frühen Generationen von Serotonin-beeinflussenden Arzneimitteln tendierten dazu, eine große Vielzahl an unterschiedlichen physiologischen Funktionen zu haben, wenn man es sowohl von mechanistischen als auch therapeutischen Standpunkten aus betrachtet. Beispielsweise ist von vielen tricyclischen Antidepressionsarzneimitteln bekannt, dass sie als Inhibitoren der Serotoninwiederaufnahme wirksam sind und auch eine anticholinerge, antihistaminerge oder anti-α-adrenerge Aktivität aufweisen. Kürzlich wurde es möglich, die Funktion der Arzneimittel an individuellen Rezeptoren in vitro oder ex vivo zu untersuchen und es wurde auch realisiert, dass therapeutische Mittel, die frei von fremdartigen Wirkmechanismen sind, für den Patienten Vorteile bringen.
Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen, die eine hochselektive Aktivität als Antagonisten und partielle Agonisten des Serotonin-1A-Rezeptors und eine zweite Aktivität als Inhibitoren der Wiederaufnahme von Serotonin aufweisen. Das am besten bekannte Pharmazeutikum mit dieser Wirksamkeit ist Fluoxetin und die Wichtigkeit bei dessen Verwendung bei der Behandlung von Depression und anderen Zuständen ist gut dokumentiert und veröffentlicht. Artigas, TIPS, 14, 262 (1993) haben vorgeschlagen, dass die Wirksamkeit eines Wiederaufnahmeinhibitors durch die Aktivierung von Serotonin-1A-Rezeptoren mit einer daraus resultierenden Verringerung der Signalrate der Serotoninneuronen verringert werden kann. Demnach ist die derzeitige Forschung im Zentralnervensystem auf die Wirkung der Kombination von Wiederaufnahmeinhibitoren mit Verbindungen, die den 5HT-1A Rezeptor beeinflussen, fokussiert.
Verbindungen, die sowohl eine Serotoninwiederaufnahmehemmaktivität als auch eine 5-HT_1A Antagonistenaktivität aufweisen, wurden beispielsweise in US 5 576 321 A vom 19. November 1996 beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind starke Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren und Antagonisten des 5-HT_1A-Rezeptors.
Die US 5 627 196 A und EP 0 722 941 A betreffen eine Reihe an Neterooxyalkanaminen als wirksame Pharmazeutika zur Behandlung von Zuständen, die von der Wiederaufnahme von Serotonin und durch den 1A Rezeptor betroffen sind oder beeinflusst werden. Die US 4 304 915 A und EP 0 025 111 A betreffen 3-Aminopropoxyarylderivate, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. Die US 3 929 793 A betrifft Piperazin-enthaltende Indolverbindungen als anti-hypertensive Mittel. Die WO 00 71 517 A betrifft Phenoxypropylaminverbindungen, die eine selektive Affinität für den 5-HT_1A Rezeptor aufweisen, simultan eine antagonistische Aktivität zeigen und die Wiederaufnahme von 5-HAT hemmen, wodurch sie als Antidepressionsmittel brauchbar sind, die schnell eine antidepressive Wirkung erreichen. Die EP 0 976 747 A und WO 00 06 166 A betreffen ein Verfahren zur präventiven Behandlung von Angstzuständen, das die Verabreichung eines Serotonin 5-HT_1F Rezeptorantagonisten an einen behandlunsgbedürftigen Säuger umfasst, worin der Serotonin 5-HT_1F Rezeptorantagonist ein substituiertes Piperidinderivat ist.
Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen der Formel I
worin
A für Wasserstoff oder OH steht,
B aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
--------- für eine Einfach- oder Doppelbindung steht,
X für Wasserstoff, OH oder C₁-C₆ Alkoxy steht, wenn --------- für eine Einfachbindung im Piperidinring steht und X keine Bedeutung hat, wenn --------- für eine Doppelbindung im Piperidinring steht,
R¹ für Wasserstoff, F, C₁-C₂₀ Alkyl, -C(=O)NR⁸R⁹ oder CN steht,
R² für Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, C₁-C₆ Alkyl oder C₁-C₆ Alkoxy steht,
R³ und R⁴ jeweils unabhängig für C₁-C₄ Alkyl stehen,
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, Halogen-(C₁-C₆)-alkyl, Phenyl, -C(=O)NR⁸R⁹, NO₂, NH₂, CN oder Phenyl stehen, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus F, Cl, Br, I, OH, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, Halogen-(C₁-C₆)-alkyl, NO₂, NH₂, CN und Phenyl,
R⁷ für Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, C₁-C₆ Alkyl oder (C₁-C₆ Alkyl)NR⁸R⁹ steht,
R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₁₀ Alkyl stehen,
m für 0 oder 1 steht,
n für 1 oder 2 steht,
p für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, und
q für 0, 1, 2 oder 3 steht,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Die vorliegende Erfindung liefert ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Linderung der Symptome, die durch den Entzug oder teilweisen Entzug von Tabak oder Nicotin verursacht werden, die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angst und die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Depression, Bluthochdruck, Wahrnehmungsstörungen, Alzheimerscher Erkrankung, Psychose, Schlafstörungen, Magenmotilitätsstörungen, Sexualdysfunktion, Hirntrauma, Gedächtnisverlust, Essstörungen und Fettsucht, Substanzmissbrauch, obsessiv-kompulsiver Erkrankung, Panikstörung und Migräne.
Zusätzlich liefert die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen der Verbindungen der Formel I, einschließlich der Hydrate hiervon, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthalten. Die Erfindung umfasst auch neue Zwischenprodukte und Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel I.
Zusätzlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Inhibitoren der Serotoninwiederaufnahme, Dopaminwiederaufnahme und Norepinephrinwiederaufnahme sein.
Es ist verständlich, dass die Verbindungen der Formel Ia
Formel Ia im Umfang der Definition der vorliegenden Erfindung enthalten sind, worin die Substituenten wie vorher definiert sind.
Es ist ferner verständlich, dass die Verbindungen der Formel Iaa
Formel Iaa im Umfang der Definition der vorliegenden Erfindung enthalten sind, worin die Substituenten wie vorher definiert sind.
Wie hierin verwendet, beziehen sich die Ausdrücke "Me", "Et", "Pr", "iPr", "Bu" und "t-Bu" jeweils auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und tert-Butyl.
Wie hierin verwendet stehen die Ausdrücke "Halogen", "Halogenid" oder "Hal" für ein Chlor-, Brom-, Iod- oder Fluoratom, falls hierin nichts anderes angegeben ist.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C₁-C₄ Alkyl" auf eine gerade oder verzweigte, monovalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und umfasst unter anderem Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und dergleichen.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C₁-C₆ Alkyl" für eine gerade oder verzweigte, monovalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfasst unter anderem Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C₁-C₁₀ Alkyl" auf eine gerade oder verzweigte, monovalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und umfasst unter anderem Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, 2,3-Dimethyl-2-butyl, Heptyl, 2,2-Dimethyl-3-pentyl, 2-Methyl-2-hexyl, Octyl, 4-Methyl-3-heptyl und dergleichen.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C₁-C₂₀ Alkyl" auf eine gerade oder verzweigte, monovalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und umfasst unter anderem Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, 3-Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Nonadecyl, n-Eicosyl und dergleichen.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Halogen-C₁-C₆-alkyl" auf eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Halogenatomen, die hieran gebunden sind. Typische Halogen-C₁-C₆-alkylgruppen umfassen unter anderem Chlormethyl, 2-Bromethyl, 1-Chlorisopropyl, 3-Fluorpropyl, 2,3-Dibrombutyl, 3-Chlorisobutyl, Iod-t-butyl, Trifluormethyl und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen-C₁-C₆-alkyl" umfasst in der Definition den Ausdruck "Halogen-C₁-C₄-alkyl".
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C₁-C₆ Alkoxy" auf eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die an ein Sauerstoffatom gebunden sind. Typische C₁-C₆ Alkoxygruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentoxy und dergleichen. Der Ausdruck "C₁-C₆ Alkoxy" umfasst in seiner Definition den Ausdruck "C₁-C₄ Alkoxy".
Die Bezeichnung "
" bezieht sich auf eine Bindung, die nach vorne aus der Ebene der Seite heraussteht.
Die Bezeichnung "
" bezieht sich auf eine Bindung, die nach hinten aus der Ebene der Seite heraussteht.
Die Erfindung umfasst die Hydrate und die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I. Eine Verbindung der Erfindung kann eine ausreichend basische funktionelle Gruppe aufweisen, die mit jeder einer Vielzahl an anorganischen und organischen Säuren unter Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes reagieren kann.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz" wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Salze der Verbindungen der Formel I, die im wesentlichen nicht toxisch gegenüber lebenden Organismen sind. Typische pharmazeutisch annehmbare Salze beinhalten die Salze, die durch die Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäure oder organischen Säure hergestellt werden. Solche Salze sind auch als Säureadditionssalze bekannt. Solche Salze umfassen die pharmazeutisch annehmbaren Salze, die in Journal of Pharmaceutical Science, 66 2–19 (1977) aufgeführt sind, die dem Fachmann bekannt sind.
Säuren, die im allgemeinen zur Bildung von Säureadditionssalzen verwendet werden, sind anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprat, Caprylat, Acrylat, Ascorbat, Formiat, Hydrochlorid, Dihydrochlorid, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Propionat, Phenylpropionat, Salicylat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Malat, Maleat, Hydroxymaleat, Mandelat, Nicotinat, Isonicotinat, Cinnamat, Hippurat, Nitrat, Phtalat, Terephthalat, Butin-1,4-dioat, Butin-1,4-dicarboxylat, Hexin-1,4-dicarboxylat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Dinitrobenzoat, o-Acetoxybenzoat, Naphthalin-2-benzoat, Phthalat, p-Toluolsulfonat, p-Brombenzolsulfonat, p-Chlorbenzolsulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Trifluoracetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Laktat, α-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Benzolsulfonat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Propansulfonat, Hydroxyethansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat, Tartrat und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind solche, die mit Mineralsäuren gebildet werden wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, und solche die mit organischen Säuren wie Maleinsäure, Oxalsäure und Methansulfonsäure gebildet werden.
Es sollte darauf geachtet werden, dass das einzelne Gegenion, das einen Teil jedes Salzes dieser Erfindung bildet, nicht entscheidend ist, so lange das Salz als Ganzes pharmakologisch annehmbar ist und solange das Gegenion keine unerwünschten Eigenschaften für das Salz als Ganzes verursacht. Es ist ferner verständlich, dass solche Salze als Hydrat vorkommen können.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Stereoisomer" auf eine Verbindung, die sich aus denselben Atomen zusammensetzt, die durch dieselben Bindungen gebunden sind, aber unterschiedliche dreidimensionale Strukturen aufweisen, die nicht austauschbar sind. Die dreidimensionalen Strukturen werden Konfigurationen genannt. Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Enantiomer" auf zwei Stereoisomere, deren Moleküle nicht zur Deckung zu bringende Spiegelbilder voneinander sind. Der Ausdruck "chirales Zentrum" bezieht sich auf ein Kohlenstoffatom, an das vier verschiedene Gruppen gebunden sind. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Diastereomere" auf Stereoisomere, die keine Enantiomere sind. Zusätzlich werden zwei Diastereomere, die eine unterschiedliche Konfiguration an nur einem chiralen Zentrum aufweisen, hierin als "Epimere" bezeichnet. Die Ausdrücke "Razemat", "razemisches Gemisch" oder "razemische Modifikation" beziehen sich auf ein Gemisch aus gleichen Teilen an Enantiomeren.
Der Ausdruck "enantiomere Anreicherung", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf die Erhöhung der Menge eines Enantiomers im Vergleich zum anderen. Ein bequemes Verfahren zur Dar stellung der erreichten enantiomeren Anreicherung ist das Konzept des enantiomeren Überschusses oder "ee", das mittels der folgenden Gleichung gefunden wird:
worin E¹ die Menge des ersten Enantiomers ist und E² die Menge des zweiten Enantiomers ist. Falls das anfängliche Verhältnis der zwei Enantiomere 50:50 ist, wie dies in einem razemischen Gemisch vorkommt und eine enantiomere Anreicherung erreicht wird, die ausreicht, um ein schließliches Verhältnis von 50:30 zu bilden, beträgt der ee bezüglich des ersten Enantiomers 25 %. Falls jedoch das schließliche Verhältnis 90:10 ist, beträgt der ee in Bezug auf das erste Enantiomer 80 %. Ein ee von mehr als 90 % ist bevorzugt, ein ee von mehr als 95 % ist bevorzugter und ein ee von mehr als 99 % ist vor allem bevorzugt. Die enantiomere Anreicherung wird leicht durch den Fachmann mittels Standardtechniken und Verfahren bestimmt, wie Gas- oder Hochleistungsflüssigchromatographie mit einer chiralen Säule. Die Wahl der geeigneten chiralen Säule, des Eluenten und der Bedingungen, die zur Bewirkung der Trennung des enantiomeren Paares erforderlich sind, liegt innerhalb der Kenntnis des Fachmanns. Zusätzlich können die Enantiomere der Verbindungen der Formeln I oder Ia durch den Fachmann mittels Standardtechniken aufgetrennt werden, die dem Fachmann bekannt sind, wie die, die von J. Jacques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981 beschrieben sind.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein oder mehrere chirale Zentren und können in einer Vielzahl an stereoisomeren Konfigurationen vorkommen. Als Folge dieser chiralen Zentren kommen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Razemate, Enantiomerengemische und als einzelne Enantiomere, wie auch Diastereomere und Diastereomerengemische vor. Alle diese Razemate, Enantiomere und Diastereomere liegen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
Die Ausdrücke "R" und "S" werden hierin verwendet, wie sie gewöhnlich in der organischen Chemie verwendet werden, um die spezifische Konfiguration eines chiralen Zentrums zu bezeichnen. Der Ausdruck "R" (rectus) bezieht sich auf die Konfiguration eines chiralen Zentrums mit einer Anordnung der Gruppenprioritäten (höchste zur zweithöchsten) im Uhrzeigersinn, wenn man entlang der Bindung zur Gruppe mit der geringsten Priorität schaut. Der Ausdruck "S" (sinister) bezieht sich auf die Konfiguration eines chiralen Zentrums mit einer Anordnung der Gruppenprioritäten höchste zur zweithöchsten entgegen dem Uhrzeigersinn, wenn man entlang der Bindung zur Gruppe mit der geringsten Priorität schaut. Die Priorität von Gruppen basiert auf ihrer Atomzahl (in der Reihenfolge der abnehmenden Atomzahl). Eine partielle Liste der Prioritäten und eine Diskussion der Stereochemie ist enthalten in Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice, (J.H. Fletcher, et al., Herausgeber, 1974) auf den Seiten 103–120.
Die spezifischen Stereoisomere und Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) können durch den Fachmann unter Verwendung von gut bekannten Techniken und Verfahren hergestellt werden, wie denen, die beschrieben wurden von Eliel und Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, Kapitel 7, Separation of Stereoisomers, Resolution and Racemization von Collet und Wilen, "Enantiomeres, Racemates and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc. 1981. Beispielswei se können die spezifischen Stereoisomere und Enantiomere durch stereospezifische Synthesen mittels entiomerisch und geometrisch reiner oder enantiomerisch oder geometrisch angereicherter Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Zusätzlich können die spezifischen Stereoisomere und Enantiomere aufgetrennt und durch Techniken gewonnen werden, wie Chromatographie auf chiralen stationären Phasen, enzymatischer Auftrennung oder fraktionierter Umkristallisation von Additionssalzen, die durch Reagenzien gebildet werden, die für den Zweck verwendet werden.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "SRI" auf einen Serotoninwiederaufnahmeinhibitor.
Wie hierin verwendet ist der Ausdruck "Serotonin" äquivalent und austauschbar mit den Ausdrücken "5-HT" oder "5-Hydroxytryptamin".
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Pg" auf eine Schutzgruppe am Amin, die herkömmlich zur Blockierung oder zum Schutz des Amins verwendet wird, während andere funktionelle Gruppen an der Verbindung umgesetzt werden. Beispiele für Schutzgruppen (Pg), die zum Schutz der Aminogruppe verwendet werden, und ihre Herstellung sind beschrieben von T.W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1981, Seiten 218–287. Die Wahl der Schutzgruppe hängt vom zu schützenden Substituenten und den Zuständen ab, die in den folgenden Reaktionsschritten verwendet werden, bei denen der Schutz erforderlich ist, und ist dem Fachmann gut bekannt. Bevorzugte Schutzgruppen sind t-Butoxycarbonyl, auch als BOC Schutzgruppe bekannt, und Benzyloxycarbonyl, die auch als Cbz Schutzgruppe bekannt ist.
Die Verbindungen der Formel I können durch Techniken und Verfahren hergestellt werden, die für den Fachmann leicht verfügbar sind. Beispielsweise sind verschiedene Ausgangsmaterialien und allgemeine Verfahren, die vom Fachmann zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden können, beschrieben in US 3 929 793 A vom 30. Dezember 1975, US 4 304 915 A vom 8. Dezember 1981, US 4 288 442 A vom 8. September 1981, US 4 361 562 A vom 30.November 1982, US 4 460 586 A vom 17. Juli 1984, US 4 704 390 A vom 3. November 1987, US 4 935 414 A vom 19. Juni 1990, US 5 013 761 A vom 7. Mai 1991 und US 5 614 523 A vom 25. März 1997. Genauer gesagt können die Verbindungen der Formel I mit den folgenden Verfahren hergestellt werden, die in den Schemata I bis IV dargestellt sind. Alle Substituenten sind, falls nichts anderes angegeben ist, wie vorher definiert. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht erhältlich. Genauer gesagt liefern die Schemata I bis II allgemeine Synthesen von verschiedenen Zwischenproduktpiperidinen.
Schema I

Pg' = Wasserstoff oder eine Schutzgruppe

In Schema I Schritt A wird die Verbindung (1) zu Piperidon (2) unter in der Technik gut bekannten Bedingungen unter Bildung des Alkohols (3) gegeben. Beispielweise wird ein geeignet substituiertes Naphthalin, wie ein 2-Bromnaphthalin, 1-Brom-5-methoxynaphthalin, 2-Brom-7-methoxynaphthalin, 6-Iod-1-methoxynaphthalin und dergleichen in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran gelöst und auf etwa –78°C gekühlt. Zu dieser gerührten Lösung wird ein Überschuss einer geeigneten Base, wie t-Butyllithium, gegeben. Das Gemisch wird für etwa 1 bis 3 Stunden gerührt und 1,0 bis 1,1 Äquivalente des Piperidons (2) werden zugegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und der Alkohol (3) wird durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt. Beispielsweise wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit einem geeigneten organischen Lösemittel extrahiert, wie Ethylacetat. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der rohe Alkohol kann dann durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten, wie Ethylacetat/ Hexan unter Bildung des gereinigten Alkohols (3) gereinigt werden. Alternativ dazu kann der vorher isolierte Alkohol (3) direkt im nächsten Schritt verwendet werden.
Die Piperidone (2) sind für den Fachmann mittels bekannter Ausgangsmaterialien leicht erhältlich. Beispielsweise beschreiben I.V. Micovich et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans.1 (16) 2041–2050 (1996) die Herstellung von verschieden substituierten Piperidin-2,4-dionen. Solche Piperidin-2,4-dione können selektiv geschützt, alkyliert und unter Bedingungen, die dem Fachmann bekannt sind, unter Bildung des gewünschten Piperidons (2) reduziert werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (2a')
auf eine Weise hergestellt werden, die zum oben von Micovic beschriebenen Verfahren analog ist, welche dann unter Bildung des 2,2-disubstituierten N-geschützten 4-Piperidons (2a'') reduziert werden können.
In Schema I Schritt B wird der Alkohol (3) unter Standardbedingungen unter Bildung des 1,2,5,6-Tetrahydropyridins (4) dehydriert, worin Pg' als Schutzgruppe erhalten bleibt und nicht für Wasserstoff steht. Beispielsweise wird der Alkohol (3) in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst, wie Toluol, und dann mit einem Überschuss einer geeigneten Säure behandelt, wie einem p-Toluolsulfonsäuremonohydrat. Das Reaktionsgemisch wird für etwa 6 bis 12 Stunden erhitzt und dann abgekühlt. Das 1,2,5,6-Tetrahydropyridin wird dann unter Bedingungen isoliert und gereinigt, die in der Technik gut bekannt sind. Beispielsweise wird das gekühlte Reaktionsgemisch mit 2 N Natriumhydroxid basisch gemacht und mit einem geeigneten organischen Lösemittel extrahiert, wie Ethylacetat. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wird dann durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten, wie Methanol/Methylenchlorid unter Bildung des gereinigten 1,2,5,6-Tetrahydropyridins (4) gereinigt.
Alternativ dazu kann in Schema I Schritt B der Alkohol (3) gleichzeitig unter Standardbedingungen unter Bildung der Verbindung (4) dehydriert und von den Schutzgruppen befreit werden, worin Pg' für Wasserstoff steht. Beispielsweise wird der Alkohol (3), worin die Schutzgruppe N-t-Butoxycarbonyl ist, in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst, wie trockenem Dichlormethan und die Lösung wird auf etwa 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wird überschüssige Trifluoressigsäure gegeben und das Reaktions gemisch wird bei etwa 0°C für etwa 15 Stunden gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃ Lösung gestoppt. Das Produkt wird dann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert, wie Extraktion, und dann durch Blitzchromatographie gereinigt. Beispielsweise wird das Gemisch mit einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Dichlormethan, extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung der rohen Verbindung (4) konzentriert. Das Material kann durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten, wie Ethylacetat/Hexan, gereinigt werden.
In Schema I Schritt C wird das 1,2,5,6-Tetrahydropyridin (4) unter in der Technik gut bekannten Bedingungen unter Bildung eines Gemisches der Piperidine (5a) und (5b) hydriert. Beispielsweise wird das 1,2,5,6-Tetrahydropyridin (4) in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Ethanol gelöst und mit einem geeigneten Katalysator, wie 5 % Palladium auf Kohle behandelt. Das Gemisch wird dann unter eine Wasserstoffatmosphäre gesetzt und für etwa 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Entfernung des Katalysators filtriert und das Filtrat wird unter Vakuum unter Bildung eines Gemisches der Isomeren (5a) und (5b) konzentriert. Der Fachmann erkennt leicht, dass verschiedene Isomere bei dieser Stufe existieren können, worin die R-Gruppen (R₃ und R₄) entweder cis oder trans zur Naphthylgruppe stehen können. Es wird ferner erkannt, dass diese Isomere voneinander durch in der Technik gut bekannte Verfahren getrennt werden können, wie Blitzchromatographie, Radialchromatographie oder Hochleistungsflüssigchromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten, wie Methanol/Methylenchlorid. Alternativ dazu kann das Isomerengemisch im nächsten Schritt verwendet werden oder die getrennten Isomere können einzeln im nächsten Schritt verwendet werden.
In Schema I Schritt D, worin Pg' für eine Schutzgruppe und nicht für Wasserstoff steht, werden die Piperidine (5a) und (5b) unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen unter Bildung der Piperidine (6a) und (6b) von den Schutzgruppen befreit. Wenn beispielsweise Pg für eine Methylgruppe steht, werden die Piperidine (5a) und (5b) in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst, wie Dichlorethan, und auf etwa 0°C gekühlt. Die gekühlte Lösung wird dann mit einem Überschuss an 1-Chlorethylchlorformiat behandelt. Die Reaktion kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wird dann für etwa 12 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösemittel dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst, wie Methanol. Die Lösung wird dann für etwa 2 bis 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser und einem geeigneten organischen Lösemittel behandelt, wie Ethylacetat. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte, einschließlich der ersten organischen Phase, werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung der rohen Piperidine (6a) und (6b) konzentriert. Das Gemisch kann dann in einzelne gereinigte Stereoisomere getrennt werden, falls sie nicht schon in Schritt C getrennt wurden, wobei ähnliche Techniken verwendet werden, wie Blitzchromatographie, Radialchromatographie oder Hochleistungsflüssigchromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten, wie Methanol Methylenchlorid.
Der Fachmann erkennt leicht, dass die Reihenfolge der Dehydrierungs-, Schutzgruppenabspaltungs- und Reduktionsschritte in Abhängigkeit der verwendeten Schutzgruppen und der letztlich gewünschten Produkte variiert werden kann. Die Bedingungen, die für die Variierung der Sequenz erforderlich sind, liegen im Bereich der Kenntnisse des Fachmanns.
Schema IA
In Schema IA werden die Schritte A bis D auf eine analoge Weise zu denen im Schema I jeweils Schritte A bis D beschriebenen ausgeführt.
Schema IAA
In Schema IAA werden die Schritte A bis D auf eine Weise ausgeführt, die jeweils zu den in Schema I Schritte A bis D beschriebenen Verfahren analog sind.
Schema IB

R' = C₁-C₆ Alkyl

In Schema IB wird der Alkohol (3a) unter Standardbedingungen unter Bildung des Ethers (3b) alkyliert. Beispielsweise wird der Alkohol (3a), worin die Schutzgruppe N-t-Butoxycarbonyl ist, in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst, wie trockenem MeOH und die Lösung wird auf etwa 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wird Trifluoressigsäure im Überschuss gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann bei Raumtemperatur für etwa 1 bis 6 Tage gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit einer gesättigten, wässrigen NaHCO₃ Lösung gestoppt, mit einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Dichlormethan, extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung des rohen Ethers (3b) konzentriert. Der rohe Ether (3b) kann dann durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten, wie 7 (10 % konz. NH₄OH in MeOH)/CH₂Cl₂ gereinigt werden.
Schema IC
In Schema IC kann der Alkohol (3a) ohne Dehydrierung unter in der Technik gut bekannten Standardbedingungen durch die geeignete Wahl der Schutzgruppen unter Bildung des von den Schutzgruppen befreiten Alkohols (3b') von den Schutzgruppen befreit werden. Beispielsweise wird der Alkohol (3a), worin die Schutzgruppe eine -CH₂CH=CH₂ Gruppe ist, in einem geeigneten Lösemittel, wie wässrigem Ethanol (10 % H₂O) gelöst. Die Lösung wird dann mit Chlortris(triphenylphosphin)-rhodium-(I) (Wilkinson's Katalysator) behandelt und etwa 50 % des Lösemittels werden dann über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde abdestilliert. Es werden weitere 65 ml Lösemittel und 45 mg Wilkinson's Katalysator zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für etwa 1 Stunde am Rückfluss erhitzt und dann wird das Lösemittel erneut auf etwa 50 % des Volumens abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft und der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie mit einem geeigneten Eluenten, wie einem Gradienten aus Dichlormethan/20 % Methanol, 2 % wasserfreier Ammoniak in Dichlormethan unter Bildung des gereinigten, von den Schutzgruppen befreiten Alkohols (3b') gereinigt.
Schema II
In Schema II Schritt A wird eine Naphthylborsäure (7), wie 2-Naphthylborsäure, mit dem 1,2,5,6-Tetrahydropyridin (8) unter Bildung der gekuppelten Verbindung (9) vereinigt. Beispielsweise werden etwa 1 bis 1,5 Äquivalente einer Naphthylborsäure (7) mit etwa 1 Äquivalent an 1,2,5,6-Tetrahydropyridin (8), etwa 2 Äquivalenten Lithiumchlorid, einer katalytischen Menge an Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0) in einem Gemisch aus wässrigem 2 M Natriumcarbonat und Tetrahydrofuran vereinigt. Das Gemisch wird für etwa 12 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die Reaktion wird dann mit 2 N Natriumhydroxid behandelt und mit einem geeigneten organischen Lösemittel extrahiert, wie Ethylacetat. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wird dann durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten gereinigt, wie Ethylacetat/Hexan, um die Verbindung (9) zu erhalten.
In Schema II Schritt B wird die Verbindung 9 unter Standardbedingungen unter Bildung der Piperidine (10a) und (10b) hydriert. Beispielsweise wird die Verbindung (9) in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methanol, gelöst, mit einem geeigneten Katalysator behandelt, wie 5 % Palladium auf Kohle, und unter einer Wasserstoffatmosphäre für etwa 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Entfernung des Katalysators filtriert und das Filtrat wird unter Vakuum unter Bildung der Piperidine (10a) und (10b) konzentriert. Wie in Schema I Schritt C erwähnt, erkennt der Fachmann leicht, dass verschiedene Isomere bei dieser Stufe existieren können, worin die R-Gruppen (R₃ oder R₄) entweder cis oder trans zur Naphthylgruppe stehen können. Es wird ferner erkannt, dass diese Isomere voneinander durch in der Technik gut bekannte Verfahren getrennt werden können, wie Blitzchromatographie, Radialchromatographie oder Hochleistungsflüssigchromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten, wie Methanol/Methylenchlorid. Alternativ dazu kann das Isomerengemisch im nächsten Schritt verwendet werden oder die getrennten Isomere können einzeln im nächsten Schritt verwendet werden.
In Schema II Schritt C werden die Piperidine (10a) und (10b) unter in der Technik gut bekannten Bedingungen unter Bildung der Piperidine (6a) und (6b) von den Schutzgruppen befreit. Beispielsweise werden die Piperidine (10a) und (10b) in einem geeigneten Lösemittelgemisch, wie 50 % Wasser/Isopropanol, gelöst und mit einem Überschuss einer geeigneten Base behandelt, wie Kaliumhydroxid. Das Reaktionsgemisch wird dann für etwa 1 bis 3 Tage auf Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 2 N Natriumhydroxid wird zugegeben und die Reaktion wird mit einem geeigneten organischen Lösemittel extrahiert, wie Ethylacetat. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wird dann durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten gereinigt, wie Methanol/Methylenchlorid, um die gereinigten Piperidine (6a) und (6b) zu erhalten. Das Gemisch kann dann in einzelne gereinigte Stereoisomere getrennt werden, falls sie nicht schon in Schritt C getrennt wurden, wobei ähnliche Techniken verwendet werden, wie Blitzchromatographie, Radialchromatographie oder Hochleistungsflüssigchromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten, wie Methanol/Methylenchlorid.
Es wird vom Fachmann leicht erkannt, dass die Verbindungen (4), (4') und (9) vor der Reduktion von den Schutzgruppen befreit werden können und die ungesättigten geschützten Piperidine können direkt in den Schemata III und IV verwendet werden.
Schema IIA
In Schema IIA Schritt A wird ein 2-Halogenbenzothiazol (11), wie 2-Chlor-4-fluorbenzothiazol, mit dem 1,2,5,6-Tetrahydropyridin (8) unter Bildung der gekuppelten Verbindung (9') vereinigt. Beispielsweise wird etwa 1 Äquivalent eines 2-Halogenbenzothiazols (11) mit etwa 1,2 Äquivalenten an 1,2,5,6-Tetra hydropyridin (8), etwa 1 Äquivalent an Bis(trimethylzinn), etwa 3 Äquivalenten Lithiumchlorid und einer katalytischen Menge an Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0) in einem geeigneten organischen Lösemittel vereinigt, wie 1,4-Dioxan. Das Gemisch wird für etwa 20 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann auf etwa 20°C abgekühlt. Die Reaktion wird dann mit gesättigtem Kaliumfluorid und Ethylacetat behandelt und für etwa 2 Stunden gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wird dann durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten, wie Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Verbindung (9') gereinigt.
In Schema IIa Schritt B wird die Verbindung (9') unter Standardbedingungen unter Bildung der Verbindung (12) von den Schutzgruppen befreit. Beispielsweise wird die Verbindung (9') in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Dichlormethan gelöst, auf etwa 0°C abgekühlt und mit einem Überschuss an Trifluoressigsäure behandelt. Das Gemisch wird dann für etwa 30 Minuten gerührt, dann auf etwa 20°C erwärmt und für weitere 20 Minuten gerührt. Das Gemisch wird dann mit 2 N Natriumhydroxid verdünnt und mit einem geeigneten organischen Lösemittel extrahiert, wie Ethylacetat. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung der rohen Verbindung (12) konzentriert. Die Verbindung (12) kann dann durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten, wie einer Gradientenelution aus (Dichlormethan/10 % Methanol 1 % Ammoniumhydroxid in Dichlormethan) unter Bildung der gereinigten Verbindung (12) gereinigt werden.
In Schema IIA Schritt C wird die Verbindung (12) unter Standardbedingungen unter Bildung der cis und trans Isomere (6a'') und (6b'') hydriert. Beispielsweise wird die Verbindung (12) in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst, wie Ethanol, und mit einer katalytischen Menge an Platinoxid behandelt. Das Gemisch wird dann unter 1 Atmosphäre für etwa 20 Stunden hydriert, filtriert und das Filtrat wird unter Vakuum unter Bildung der cis und trans Isomere (6a'') und (6b'') konzentriert. Die Verbindungen können dann mittels Standardtechniken getrennt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind, wie Umkristallisationstechniken, Blitzchromatographie oder chirale Chromatographie.
Der Fachmann erkennt auch leicht, dass die Piperidine der Struktur (16) [siehe spätere Schemata III und IV], worin B steht für

unter Standardbedingungen hergestellt werden können, wie auf eine Weise, die zu den in den Schemata I bis IIA beschriebenen Verfahren zur Herstellung der hierin beschriebenen Piperidine analog ist.
Die Verbindungen der Formel I werden im allgemeinen gemäß dem in Schema III beschriebenen Verfahren hergestellt. Alle Substituenten sind wie vorher definiert, falls nichts anderes angegeben ist. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht erhältlich.
Schema III
In Schema III Schritt A wird die Verbindung (13) mit der Verbindung (14) unter Standardbedingungen unter Bildung der Verbindung (15) gekuppelt, die in der Technik gut bekannt sind. Beispielsweise wird die Verbindung (13) in einem geeigneten, organischen Lösemittel gelöst, wie DMF und mit einem Äquivalent einer geeigneten Base behandelt, wie Natriumhydrid. Zur gerührten Lösung werden etwa 1,1 Äquivalente der Verbindung (14) gegeben und die Reaktion wird bei etwa –10°C bis Raumtemperatur für etwa 20 Minuten bis 1 Stunde gerührt. Die Verbindung (15) wird dann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt, wie Extraktionstechniken und Blitzchromatographie. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit einem geeigneten organischen Lösemittel extrahiert, wie Ethylacetat. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung des rohen Materials konzentriert. Das rohe Material kann durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten gereinigt werden, wie Ethylacetat/Hexan.
In Schema III Schritt B wird die Verbindung (15) mit Piperidin (16) unter in der Technik gut bekannten Standardbedingungen unter Bildung der Verbindung der Formel I gekuppelt. Beispielsweise wird die Verbindung (15) in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Dimethylformamid mit etwa einem Äquivalent eines geeigneten Neutralisierungsmittels gelöst, wie Natriumbicarbonat. Zu diesem Gemisch wird etwa 1 Äquivalent eines Piperidins (16) gegeben und das Gemisch wird auf etwa 70°C bis 90°C für etwa 4 Stunden bis 12 Stunden erhitzt. Die Verbindung der Formel I wird dann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt, wie Extraktionstechniken und Blitzchromatographie. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit einem geeigneten organischen Lösemittel extrahiert, wie Ethylacetat. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung des rohen Materials konzentriert. Das rohe Material kann durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten gereinigt werden, wie Ethylacetat/Hexan.
Die Verbindungen der Formel Ia werden im allgemeinen gemäß dem in Schema IV beschriebenen Verfahren hergestellt. Alle Substituenten sind wie vorher definiert, falls nichts anderes angegeben ist. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht verfügbar.
Schema IV
In Schema IV Schritt A wird die Verbindung der Struktur (13) mit dem Epoxid (17) unter Bildung des Epoxids (18) gekuppelt. Beispielsweise wird die Verbindung (13) in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst, wie Dimethylformamid, und auf 0°C abgekühlt. Etwa 1,1 Äquivalente an Natriumhydrid werden zur Lösung gegeben, die dann für etwa 1 Stunde gerührt wird. Eine Lösung eines Äquivalents des Epoxids (17) in Dimethylformamid wird dann tropfenweise zur Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann für etwa 1 bis 24 Stunden bei 0°C gerührt. Es wird dann mit Wasser gestoppt. Die entstehende Lösung wird dann mit einem geeigneten organischen Lösemittel extrahiert, wie Ethylacetat. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung des rohen Epoxids (18) konzentriert. Das rohe Produkt kann dann durch Kristallisation mit einem geeigneten Lösemittel wie Dichlormethan oder durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten, wie Dichlormethan/Hexan gereinigt werden.
In Schema IV Schritt B wird das Epoxid (18) mit dem substituierten Piperidin der Struktur (16) unter in der Technik gut bekannten Standardbedingungen geöffnet, wie sie in Krushinski et al., US 5 576 321 A vom 19. November 1996 beschrieben sind, um die Verbindung der Formel Ia bereitzustellen. Beispielsweise wird das Epoxid (18), wie (S)-(+)-4-(Oxiranylmethoxy)-1H-indol, in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst, wie Methanol, und mit etwa einem Äquivalent Piperidin (16) behandelt. Die Lösung wird dann für etwa 8 bis 12 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum konzentriert und der rohe Rückstand wird gereinigt und die entstehenden Stereoisomere werden voneinander durch in der Technik gut bekannte Verfahren getrennt, wie Blitzchromatographie, Radialchromatographie oder Hochleistungsflüssigchromatographie auf Silicagel mit einem geeigneten Eluenten, wie Methanol/Methylenchlorid.
Die folgenden Beispiele sind nur erläuternd und repräsentieren typische Synthesen der Verbindungen der Formel I und Formel Ia, wie sie im allgemeinen oben beschrieben wurden. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht erhältlich. Wie hierin verwendet, haben die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen: "Äqu." steht für Äquivalente, "g" steht für Gramm, "mg" steht für Milligramm, "I" steht für Liter, "ml" steht für Milliliter, "μl" steht für Mikroliter, "mol" steht für Mol, "mmol" steht für Millimol, "psi" steht für Pfund pro Quadratinch, "min" steht für Minuten, "h" steht für Stunden, "°C" steht für Grad Celsius, "TLC" steht für Dünnschichtchromatographie, "HPLC" steht für Hochleistungsflüssigchromatographie, "R_f" steht für den Retentionsfaktor, "R_t" steht für die Retentionszeit, "δ" bezieht sich auf Teile pro Million feldabwärts von Trimethylsilan, "THF" steht für Tetrahydrofuran, "DMF" steht für N,N-Dimethylformamid, "DMSO" steht für Methylsulfoxid, "LDA" steht für Lithiumdiisopropylamid, „Smp." steht für Schmelzpunkt, „n-BuLi" steht für n-Butyllithium, "EtOAc" steht für Ethylacetat, "iPrOAc" steht für Isopropylacetat, "MeOH" steht für Methanol, „EtOH" steht für Ethanol, „PPA" steht für Polyphosphorsäure, "MTBE" steht für tert-Butylmethylether und "RT" steht für Raumtemperatur.
Präparation 1 Herstellung von 1-Brom-5-methoxynaphthalin
Herstellung von 5-Brom-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon und 7-Brom-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon
Wasserfreies AlCl₃ (66,67 g, 0,50 mmol, 99,99 %) wird unter N₂ stark gerührt, während 1-Tetralon (29,83 g, 0,20 mol) tropfenweise über 7 Minuten zugegeben wird. Das entstehende HCl Gas wird durch 5 N NaOH gewaschen. Das entstehende Gemisch ist ein dunkelbraunes Öl, das eine Exothermie bis auf 75°C zeigt. Wenn die Temperatur sich auf 50°C abgekühlt hat, wird Br₂ tropfenweise über 15 Minuten zugegeben. Das Gemisch, das sich weiter auf 40°C abgekühlt hat, wird für 5 Minuten auf 80°C erhitzt und dann in ein Gemisch aus Eis (600 g) und 12 N HCl (80 ml) gegossen. Das gesamte Eis schmilzt und lässt ein kühles, dunkles Gemisch zurück, das mit H₂O (200 ml) verdünnt und mit CH₂Cl₂ (200 ml, 100 ml) extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden mit MgSO₄ getrocknet und im Vakuum (30–60°C) zu einem dunkelbraunen Öl (45,6 g, Theorie = 45,02 g) konzentriert.
Eine Chromatographie über Silicagel 60 mit 8:1 Heptan:THF ist nicht wirksam, aber zwei Passagen durch Biotage Radialdrucksilicagelkartuschen mittels 9:1 Heptan:MTBE als Eluent bildet annehmbar reine Fraktionen.
5-Brom-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon wird als oranges Öl (12,27 g, 28,3 %) isoliert. Die HPLC zeigt eine scheinbar breite Divergenz bei einer Absorption bei 230 nm für die zwei Regioisomere und ist daher nicht für eine Gehaltsbestimmung verlässlich. Die TLC auf Silicagel (4:1 Heptan:MTBE) bestätigt eine leichte Kontamination mit 7-Brom-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon.
7-Brom-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon wird als gelblich-weißer Feststoff (15,48 g, 35,8 %) isoliert, Smp 69,5–75°C (Literatur 74–75°C). ¹H NMR (CDCl₃) entspricht der Literaturbeschreibung plus einer Spur Heptan und einem nicht definierten Nebenprodukt. Die TLC zeigt, dass es reiner ist als 5-Brom-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon.
Eine dritte Fraktion eines orangen Öls (9,06 g, 20,9 %) wird isoliert. Die TLC zeigt, dass es fast ein 1:1 Verhältnis an 5-Brom-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon und 7-Brom-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon ist.
Herstellung von 2,5-Dibrom-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon
Eine klare, gelbe Lösung aus 5-Brom-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon (12,09 g, 53,7 mmol) in frisch geöffnetem Et₂O (220 ml) wird unter einer N₂ Atmosphäre auf –5°C gekühlt. Es wird HCl für 1 Minute unter die Oberfläche geblasen, was keine sichtbare Veränderung verursacht. Die tropfenweise Zugabe einer Lösung aus Br₂ (8,58 g, 53,7 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) und Et₂O (2 ml) zur stark gerührten Lösung aus 5-Brom-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon über 2 Stunden (jeder Tropfen kann sich vollständig entfärben, bevor der nächste zugegeben wird), bildet ein Produktgemisch, das durch HPLC getestet wird. Die Peakfläche zeigt 79,4 % Titelverbindung, 9,5 % nicht abreagiertes 5-Brom-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon, 0,6 % unidentifiziertes Material und 9,4 % 2,2,5-Tribrom-1-tetralon. Die Zugabe von H₂O bildet eine obere hellbraune organische Phase und eine klare, farblose untere wässrige Phase, die abgetrennt wird. Nach dem Trocknen mit MgSO₄ wird die organische Phase im Vakuum bei Raumtemperatur unter Bildung der rohen Zwischenprodukttitelverbindung als hellbraunes Öl konzentriert (16,08 g, 98,5 %).
Herstellung von 5-Brom-1-naphthalinol
Das rohe Gemisch aus 2,5-Dibrom-1-tetralon (16,08 g, 52,9 mmol), LiCl (5,61 g, 132 mmol) und 120 ml an trockenem DMF wird unter einer N₂ Atmosphäre vereinigt und auf Rückfluss (~155°C) erhitzt. Das Gemisch wird dunkelbraun. Die HPLC zeigt einen vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials in fast 0,5 Stunden. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit 1 N HCl (200 ml) verdünnt und dreimal mit Et₂O (100 ml, 25 ml, 25 ml) extrahiert. Die Et₂O Phasen werden unter Bildung eines braunen, trüben Gemisches vereinigt (eine leichte Emulsion). Nach dem Rühren mit Aktivkohle (10 g, Calgon ADP) und einer Filtration durch Hyflo Supercel erhält man eine hellgelbe Lösung. Diese Lösung wird mit 3 N NaOH (100 ml, 25 ml) extrahiert, was nicht-naphtholische Nebenprodukte zurücklässt. Die braunen NaOH Extrakte werden vereinigt, mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert und mit CH₂Cl₂ (100 ml, 25 ml) extrahiert. Die vereinigten CH₂Cl₂ Phasen bilden eine dunkelrote Lösung. Nach dem Rühren mit Aktivkohle (5 g, Darco G-60) und einer Filtration durch Hyflo Supercel wird die Lösung erneut hellgelb. Ein gleiches Volumen Heptan wird zugegeben und das CH₂Cl₂ wird wegdestilliert. Wenn die Temperatur 75°C erreicht wird ein grauer Niederschlag sichtbar. Dieser nimmt wesentlich zu, wenn man auf Raumtemperatur kühlt. Nach der Filtration und der Trocknung im Vakuum bei 50°C erhält man ein Produktge misch als grauen Feststoff (5,92 g, 50,2 %). Die HPLC zeigt, dass dies ein Gemisch aus 7-Brom-1-naphthol (48,3 %) und 5-Brom-1-naphthol (50,8 %) ist. Jedoch zeigt die ¹H NMR (CDCl₃) Integration, dass das tatsächliche Verhältnis etwa 9/1 5-Br/7-Br beträgt. Eine präparative Umkehrphasen HPLC ergibt einen Peak des 5-Brom-1-naphthols als weißen Feststoff (3,22 g, 27,3 %).
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Gereinigtes 5-Brom-1-naphthol (3,22 g, 14,4 mmol) wird in CH₃CN (50 ml) unter Bildung einer klaren und fast farblosen Lösung gelöst. Dimethylsulfat (2,72 g, 21,6 mmol, 1,5 Äquivalente), K₂CO₃ (3,0 g, 21,6 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (TBAB, 20 mg) als Phasentransferkatalysator werden zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 16 Stunden gerührt. Die HPLC zeigt kein detektierbares Ausgangsmaterial wenn H₂O (50 ml) zugegeben wird. Das anorganische Salz löst sich schnell, wonach unmittelbar die Kristallisation des Produkts erfolgt. Nach der Filtration ergibt ein H₂O Waschschritt (50 ml) des Kuchens und eine Trocknung im Vakuum bei 50°C die schließliche Titelverbindung als hellbraunen, kristallinen Feststoff (3,07 g, 90,0 %) in einer außergewöhnlichen Reinheit: Smp. 68,5–69,5°C. Man erhält eine zufriedenstellende Elementaranalyse, wenn es bei 60°C blockgetrocknet wird. Reinheit 99,6 % gemäß HPLC.
Präparation 2 Herstellung von 2-Brom-7-methoxynaphthalin
Herstellung von 7-Brom-2-naphthalinol
Triphenylphosphin (89,7 g, 0,342 mol) und Acetonitril (350 ml) werden in einem 1 Liter fassenden Kolben unter N₂ Atmosphäre vereinigt. Das Gemisch wird auf 10°C abgekühlt. Brom (17,6 ml, 0,342 mol) wird tropfenweise über 10 Minuten zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt und 2,7-Dihydroxynaphthalin (50,0 g, 0,312 mol) wird zusammen mit 350 ml an CH₃CN Waschlösung zugegeben. Das entstehende gelbbraune Gemisch wird für 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Acetonitril wird mittels einer Wassersaugpumpe über 2 Stunden unter Bildung eines grau-weißen Feststoffs abdestilliert. Der Feststoff wird über 30 Minuten unter Bildung einer schwarzen Flüssigkeit auf 280°C erhitzt. Die Flüssigkeit wird über 20 Minuten auf 310°C erhitzt und die Temperatur wird für weitere 15 Minuten bei 310°C gehalten, bis die Gasbildung versiegt. Das schwarze Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Chromatographie ergibt 34,5 g der Zwischenprodukttitelverbindung als nicht ganz weißen Feststoff, der zu 87 % gemäß HPLC rein ist (43 % Ausbeute).
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
2-Brom-7-hydroxynaphthalin (34,1 g, 0,134 mol), DMF (290 ml) und pulverisiertes Kaliumcarbonat (31,8 g, 0,230 mol) werden in einem 500 ml fassenden Kolben unter N₂ Atmosphäre vereinigt. Methyliodid (14,3 ml, 0,230 mol) wird auf einmal zugegeben und das dunkelgelbe Gemisch wird bei Raumtemperatur für 3,75 Stunden stark gerührt. Wasser (290 ml) wird tropfenweise über 15 Minuten zugegeben, um die Kristallisation zu induzieren. Das Gemisch wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird abfiltriert und mit 200 ml eines 1:1 Gemisches aus DMF und Wasser gewaschen. Der Feststoff wird bei 50°C im Vakuum unter Bildung von 32,6 g des hellgelben Feststoffs getrocknet (HPLC: 89 %). Der Feststoff wird in 300 ml siedendem MeOH gelöst. Die heiße Lösung wird filtriert und dann über Nacht in den Gefrierschrank gegeben. Die entstehenden Kristalle werden filtriert und mit 100 ml an kaltem MeOH gewaschen. Der Feststoff wird im Vakuum bei 50°C unter Bildung von 27,0 g eines hellgelben Feststoffs getrocknet (HPLC: 95 %). Der Feststoff wird in 100 ml siedendem i-PrOH gelöst und kann dann auf Raumtemperatur abkühlen. Der entstehende Feststoff wird filtriert und mit 100 ml i-PrOH gewaschen. Der Feststoff wird im Vakuum bei 50°C unter Bildung von 22,8 g der Titelverbindung als hellgelbe Kristalle getrocknet.
Präparation 3 Herstellung von 6-Iod-1-methoxynaphthalin
Herstellung von 5-Brom-2-naphthalincarbonsäure
2-Naphthalincarbonsäure (50,0 g, 0,290 mol), Eisessig (250 ml), Brom (15 ml, 0,291 mol) und Iod (1,3 g, 0,005 mol) werden in einem Kolben unter N₂ Atmosphäre vereinigt. Das Gemisch wird für 35 Minuten auf Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das dicke gelbe Gemisch wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird filtriert und der blassorange Feststoff wird mit 100 ml des Filtrats gewaschen. Der Feststoff wird im Vakuum bei 55°C unter Bildung von 55,5 g eines blaßorangen Feststoffs über Nacht getrocknet. Der Feststoff wird in 275 ml an 1 N NaOH für 30 Minuten aufgeschlämmt. Der Feststoff wird abfiltriert und dreimal mit 50 ml Portionen des Filtrats gewaschen. Der Feststoff wird im Abzug über das Wochenende unter Bildung von 46,7 g an Feststoff luftgetrocknet. Der Feststoff wird zu 220 ml Wasser gegeben. Konzentrierte HCl (15 ml) wird unter Bildung eines pH von 1,3 zugegeben und das Gemisch wird für 4 Stunden gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit 200 ml Wasser gewaschen. Der Feststoff wird im Vakuum bei 50°C unter Bildung von 37,6 g des Zwischentitelprodukts als weiße Kristalle getrocknet (HPLC: 90 % mit 9 % 2-Naphalinsäure, 46 % Ausbeute).
Herstellung von 5-Brom-2-naphthalincarbonsäuremethylester
5-Brom-2-naphthalincarbonsäure (17,33 g, 69 mmol) und 250 ml MeOH werden in einem Kolben unter N₂ Atmosphäre vereinigt. Thionylchlorid (5,84 ml, 80 mmol) wird tropfenweise über 15 Minuten bei einer Temperatur von 25–30°C unter Bildung eines blaßgelben Gemisches zugegeben. Das Gemisch wird für 3,25 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die entstehende gelbe Lösung wird im Vakuum auf 137,4 g Lösung konzentriert und dann über Nacht in einen Gefrierschrank gestellt. Das entstehende dicke Gemisch wird filtriert und der Feststoff wird mit 100 ml an kaltem MeOH gewaschen. Der Festsoff wird im Vakuum bei 50°C unter Bildung von 11,39 g der Zwischenprodukttitelverbindung als weiße Kristalle getrocknet. Ein zweites Kristallisat wird filtriert und mit 100 ml kaltem MeOH gewaschen. Der Feststoff wird zu 1,31 g an weißen Kristallen getrocknet. Ausbeute: 62 %, 2 Kristallisate.
Herstellung von 5-Methoxy-2-napthalincarbonsäure
Eine 25 % Lösung an Natriummethoxid in MeOH (63 ml, 0,258 mol) wird in einen 500 ml fassenden Kolben unter einer N₂ Atmosphäre gegeben. Kupfer-(II)-iodid (umkristallisiert, 4,19 g, 22 mmol), 160 ml Pyridin, 160 ml MeOH und Methyl-5-brom-2-napthoat (11,39 g, 43 mmol) werden zum Kolben unter Bildung eines gelb-grünen Gemisches gegeben. Das Gemisch wird für 30 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und Wasser (850 ml) wird zugegeben, was zu einem rostfarbenen Gemisch mit einem pH von 12,8 führt. Der pH wird durch die Zugabe von konzentrierter HCl auf 1,0 eingestellt, was zu einem weißen Niederschlag führt. Das Gemisch wird auf 10°C abgekühlt, filtriert und der Feststoff wird mit kaltem Wasser gewaschen. Der Feststoff wird unter Bildung von 11,03 g an weißen Kristallen getrocknet. Der Feststoff wird in 200 ml EtOAc und 150 ml Wasser aufgenommen. Der pH des Gemisches beträgt 3,5. Der pH wird durch die Zugabe von 5 N NaOH auf 10,0 eingestellt und für 4 Stunden gehalten. Das EtOAc wird durch Konzentration im Vakuum entfernt und dann wird der pH durch die Zugabe von konzentrierter HCl auf 1,0 eingestellt. Das Gemisch wird über Nacht in einen Gefrierschrank gestellt. Das Gemisch wird filtriert und der Feststoff wird mit Wasser gewaschen, bis der Filtratstrom farblos ist. Der Feststoff wird im Vakuum bei 50°C unter Bildung von 9,77 g eines nicht ganz weißen Feststoffs getrocknet. Der Feststoff wird zu 50 ml an 2,5 N NaOH gegeben und das dicke orange Gemisch wird für 3 Stunden gerührt. Der pH wird mit konzentrierter HCl auf 1,0 eingestellt. Das Gemisch wird filtriert und der Feststoff wird mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird zu 9,43 g nicht ganz weißem Feststoff getrocknet. Der Feststoff wird in 200 ml siedendem MeOH gelöst und die heiße Lösung wird filtriert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Wasser (300 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit 100 ml eines 1:1 Gemisches aus MeOH und Wasser gewaschen. Der Feststoff wird im Vakuum bei 50°C unter Bildung von 7,18 g der Zwischenprodukttitelverbindung als weißer Feststoff getrocknet (HPLC: 97 %, 83 % Ausbeute).
Herstellung von 5-Methoxy-2-naphthylamin
5-Methoxy-2-naphthalincarbonsäure (3,17 g, 15,7 mmol), CH₂Cl₂ (38 ml) und DMF (3,04 ml, 39,2 mmol) werden in einem 50 ml fassenden Kolben unter einer N₂ Atmosphäre vereinigt. Oxalylchlorid (2,73 ml, 31,3 mmol) wird tropfenweise über 30 Minuten bei 20 bis 23°C zugegeben. Die entstehende gelbe Lösung wird dann bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Die Lösung wird dann im Vakuum unter Bildung von 6,48 g an gelbem Feststoff konzentriert, der leicht mit DMF befeuchtet ist. Der Feststoff wird in CH₃CN (157 ml) gelöst und tropfenweise über 35 Minuten zu einer Lösung aus Natriumazid (2,55 g, 39,2 mmol) in 24 ml Wasser gegeben und mit zusätzlichen 25 ml CH₃CN gewaschen. Eine Analyse des entstehenden gelben Gemisches durch HPLC nach 5 Minuten zeigt 15 % an verbleibendem Acylchlorid. Wasser (15 ml) wird unter Bildung eines orangen Gemisches und zur Förderung der Acylazidbildung zugegeben. Das Gemisch wird auf Rückfluss für 1 Stunde und 40 Minuten erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Natriumhydroxid (50 ml, 2 N Lösung) wird zugegeben und das entstehende, gelbe Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum auf 102,0 g eines braunen Gummis plus Flüssigkeit konzentriert. Das Gemisch wird mit 50 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die CH₂Cl₂ Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 1,83 g der Zwischenprodukttitelverbindung als braunes Öl konzentriert (HPLC: 91 %, 61 % Ausbeute).
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
2-Amino-5-methoxynaphthalin (1,78 g, 9,35 mmol), 5 ml an konzentrierter HCl_(wässrig), 5 ml Wasser und 10 g Eis werden in einem Kolben vereinigt. Das braunorange Gemisch wird auf 5°C gekühlt. Eine gekühlte Lösung an Natriumnitrit (0,75 g, 10,8 mmol) in 4 ml Wasser wird über 5 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wird. Das Gemisch wird für 30 Minuten bei 5°C gerührt. Eine Lösung aus Kaliumiodid (1,71 g, 10,3 mmol) in 10,5 ml Wasser wird zugegeben, das Bad wird entfernt und die orange Lösung wird mit dem schwarzen Feststoff bei Raumtemperatur gerührt. Eine Analyse durch HPLC zeigt, dass mehr KI erforderlich ist. Kaliumiodid (7,2 g, 43,4 mmol), 100 ml CH₃CN und 50 ml Aceton werden zugegeben und das Gemisch wird für 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 150 ml Et₂O extrahiert. Die Et₂O Phase wird nacheinander mit 200 ml an 5 % NaH-SO₃ _(wässrig), 200 ml an 5 % NaHCO₃ _(wässrig), 200 ml Wasser und 200 ml gesättigter NaCl Lösung gewaschen. Die Et₂O Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 2,21 g eines dunkelbraunen Feststoffs konzentriert (HPLC: 69,5 %). Der Feststoff wird auf 8,0 g Silicagel 60 in CH₂Cl₂ adsorbiert und dann zu einem Pulver konzentriert. Das Pulver wird in Hexan aufgeschlämmt und auf 100 g Silicagel 60 bei atmosphärischem Druck chromatographiert, wobei mit Hexan eluiert wird. Die gewünschte schließliche Titelverbindung wird als weißer Feststoff nach der Konzentration der geeigneten Fraktionen gewonnen (1,33 g, 50 % Ausbeute).
Präparation 4 Herstellung von N-(t-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-piperidon
Eine Lösung des folgenden geschützten Amins
(145 g, hergestellt auf analoge Weise zu den von H.K. Hall Jr., J. Am. Chem. Soc., 79, 5444 (1957) und N.J. Harper, A. Beckett, A.D. Balon, J. Chem. Soc. 2704 (1960)), die in THF (200 ml) gelöst ist, wird tropfenweise über eine Stunde zu einer gekühlten Lösung aus Kalium-t-butoxid (58,9 g) in THF (500 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei 0°C für 2,5 Stunden gerührt und dann über 1 Stunde unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Es werden weitere 50 ml 1,0 M Kalium-t-butoxid in THF zugegeben. Nach 1 Stunde wird das Lösemittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Ethylacetat (1 l) gelöst. Die organische Lösung wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid (2 × 500 ml) gewaschen, das mit Ethylacetat (2 × 500 ml) rückextrahiert wird. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesi umsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung von 120,6 g an rohem Material als Öl konzentriert. Dieses Öl wird dann mit 5 N HCl (700 ml) bei Rückfluss für etwa 14,5 Stunden behandelt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Diethylether (1:1, 2 × 300 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird dann unter Bildung des Piperidonsalzes der folgenden Struktur konzentriert:
Das obige Piperidonsalz wird dann in Wasser (200 ml) und THF (250 ml) gelöst. Die Lösung wird dann auf 0°C gekühlt und mit 50 % Natriumhydroxid (35 ml) behandelt, wonach eine tropfenweise Zugabe von tert-Butoxycarbonylanhydrid (106,7 g) in THF (100 ml) über 1 Stunde erfolgt. Das Eisbad wird dann entfernt und die Lösung wird bei Raumtemperatur für etwa 4 Tage gerührt. Der pH wird dann auf etwa 8 bis 9 eingestellt. Das THF wird dann unter Vakuum entfernt und das Gemisch wird in Ethylacetat (500 ml) aufgenommen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (2 × 500 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf Silicagel (Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 36,81 g der Titelverbindung gereinigt.
Präparation 5 Herstellung von N-(t-Butoxycarbonyl)-2,2-dimethyl-4-piperidon
Auf eine Weise, die zum in der obigen Präparation 4 beschriebenen Verfahren analog ist, kann die Titelverbindung aus dem folgenden Ausgangsmaterial hergestellt werden
Präparation 6 Herstellung von N-Benzyl-3,3-dimethyl-4-piperidon
In einen 1 Liter fassenden Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Zugabetrichter und einem Calciumchloridtrockenröhrchen ausgestattet ist, wird eine Formaldehydlösung mit 37 Gewichtsprozent (168,5 ml, 2,25 mol) gegeben, die in 500 ml absolutem Ethanol gelöst ist. Die entstehende Lösung wird in einem Eiswasserbad auf 10°C gekühlt und Benzylamin (109 ml, 1 mol) wird tropfenweise über einen Zeitraum von 1 Stunde zugegeben. In einen getrennten 3 Liter fassenden Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Zugabetrichter und zwei Kühlern ausgestattet ist, wird 3-Methyl-2-butanon (113 ml, 1,06 mol), das in 500 ml absolutem Ethanol gelöst ist und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (92 ml, 1,11 mol) gegeben. Die entstehende Lösung wird auf Rückfluss gebracht und die Formaldehyd/Benzylaminlösung wird tropfenweise über einen Zeitraum von 2 Stunden zugegeben. Diese Lösung wird über Nacht auf Rückfluss erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Diisopropylethylamin (142,2 g, 1,1 mol) und Formaldehyd (22,46 ml, 0,3 mol) werden zugegeben und die entstehende Lösung wird für 6 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Lösung wird mit Kaliumhydroxid (61,6 g, 1,1 mol) in 200 ml Wasser gestoppt und dann dreimal mit 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden unter Vakuum unter Bildung von 225 g eines roten Öls konzentriert. Das rohe Öl wird in 1 Liter Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird vorsichtig über 1 kg Silicagel auf einer Glasnutsche gegossen. Das Silicagel wird mit 4 Liter Methylenchlorid gewaschen. Das Methylenchlorid wird unter Vakuum unter Bildung von 142 g eines gelben Öls konzentriert, das in einem Gefrierschrank über Nacht kristallisiert wird. Ausbeute = 65,4 %.
MS (Ionenspray) = 218,3 (M+1).
Präparation 7 Herstellung von:
Zu 24,1 g (0,12 mol) an 4-Bromthiophenol werden 168 ml H₂O und 5,6 (0,13 mol) NaOH Plätzchen gegeben. Zur entstehenden Aufschlämmung werden 11,8 g (0,12 mol) an Chloraceton über 10 Minuten gegeben. Nach 2,5 h wird das Produkt druch Filtration entfernt und mit H₂O gewaschen. Nach dem Trocknen unter Vakuum bei 35°C für 3 Tage erhält man 29,5 g (99 %) der Titelverbindung als nicht ganz weißen Feststoff.
Präparation 8
Amberlyst-15 Harz (10 g) wird in 75 ml Chlorbenzol aufgeschlämmt und das Gemisch wird auf Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wird destilliert und frisches Lösemittel wird mit der gleichen Geschwindigkeit zugegeben, bis 100 ml Lösemittel gewonnen wurden. Eine Lösung aus 10,0 g (0,041 mol) des oben in Präparation 7 hergestellten Ketons in 50 ml Chlorbenzol wird tropfenweise über 3 h zugegeben. Das Lösemittel wird während der Zugabe durch Destillation entfernt und 80 ml zusätzliches Chlorbenzol werden zugegeben, um ein konstantes Volumen zu erhalten. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur abkühlen und wird filtriert. Das Harz wird mit 50 ml Chlorbenzol gewaschen und das Filtrat wird auf 9,3838 g (100 %) der Titelverbindung eingedampft.
Beispiel 1 Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2R,4R)-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Herstellung von (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol
Schema IV: Schritt A:
Zu einer Lösung aus 4-Hydroxy-2-methylindol (19,91 g, 135 mmol), das in DMF (200 ml) bei 0°C gelöst ist, wird Natriumhydrid (80 % Dispersion in Mineralöl, 4,26 g, 142,0 mmol) gegeben. Die grüne Suspension wird für 1 h gerührt. Eine Lösung aus (S)-Glycidylnosylat (35,06 g, 135,2 mmol) in 70 ml DMF wird dann tropfenweise mittels einer Kanüle zugegeben und für 10 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Gefrierschrank für 15 h gelagert, bei 0°C für 4 h gerührt und mit 500 ml H₂O gestoppt. Die entstehende Lösung wird dann mit (3 × 300 ml) EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden mit (5 × 300 ml) H₂O gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Produkt wird aus CH₂Cl₂ kristallisiert und mit Pentan gewaschen. Die Mutterlauge wird konzentriert und durch Silicagelchromatographie (25 % Hexan/CH₂Cl₂) gereinigt. Die Materialien werden unter Bildung des Zwischenprodukts der Titelverbindung als gelbe Kristalle (21,24 g, 77 %) vereinigt.
IR(KBr) 3473, 1096 cm^–1. Ionenspray MS 204,2 (M+H)⁺, 202,3 (M-H)^–. C₁₂H₁₃NO₂.
Herstellung von (±)-N-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-4-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IA, Schritt A:
Zu einer Lösung aus 6-Methoxybenzo[b]thiophen (5,0 g, 30,4 mmol) in trockenem THF (60 ml) bei –78°C wird 1,6 M n-BuLi in Hexan (20,9 ml, 33,44 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei –78°C für 90 min gerührt. Das in THF (40 ml) gelöste N-t-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-piperidon (3,89 g, 18,24 mmol) wird mittels einer Kanüle bei –78°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für 3 h gerührt. Die Reaktion wird dann mit 75 ml einer gesättigten wässrigen NaCl Lösung gestoppt. Das Gemisch wird mit (1 × 75 ml, 2 × 125 ml) EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über CaCl₂ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und durch Mitteldruckchromatographie (30 % Et₂O/Hexan) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als gelber Schaum (1,798 g, 26 %) gereinigt.
IR (KBr) 3009, 2978 cm^–1. Ionenspray MS: 378 (M+H)⁺, 436 (M+CH₃COO^–)^–.
Herstellung von (±)-cis-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IA, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-4-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (1,734 g, 4,59 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (13 ml) bei 0°C werden 5,8 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die entstehende purpurfabene Lösung wird bei 0°C für 16 h gerührt. Die Reaktion wird dann bei 0°C mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (75 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit (2 × 150 ml) CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über CaCl₂ getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und CH₂Cl₂ aufgeteilt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 0,9 g der rohen regioisomeren Olefine konzentriert. Zu einer Lösung der rohen Olefine (0,90 g) in einem Gemisch aus Ethanol (29,7 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (10 ml) wird 10 % Pd/C (1,00 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für einen Tag kräftig gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann durch ein Kissen aus Celite filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie [4,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als grünes Pulver (0,321 g, 35 %) gereinigt.
IR (KBr) 2936, 1478, 839 cm^–1. Ionenspray 262,1 (M+H)⁺. C₁₅H₁₉NOS.
Herstellung von (±)-trans-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IA, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-4-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (1,734 g, 4,59 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (13 ml) bei 0°C werden 5,8 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die entstehende purpurfarbene Lösung wird bei 0°C für 16 h gerührt. Die Reaktion wird dann bei 0°C mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (75 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit (2 × 150 ml) CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über CaCl₂ getrocknet, filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Der Rückstand wird zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und CH₂Cl₂ aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 0,9 g der rohen regioisomeren Olefinen konzentriert. Zu einer Lösung der rohen Olefine (0,90 g) in einem Gemisch aus Ethanol (29,7 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (10 ml) wird 10 % Pd/C (1,00 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für einen Tag kräftig gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird durch ein Kissen aus Celite filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird dann konzentriert und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie [4,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als gelb/grünes Öl (0,2295 g, 25 %) gereinigt.
IR (KBr) 2936, 1478, 840 cm^–1. Ionenspray 262,1 (M+H)⁺.
Herstellung der schließlichen Titelverbindung:
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,118 g, 0,451 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,092 g, 0,451 mmol) in MeOH (6 ml) wird am Rückfluss für 15 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [3 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der schließlichen Titelverbindung als gelbes Öl (0,0708 g, 34 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 108°C (Zers.).
IR (KBr) 3473, 1058 cm^–1. Ionenspray MS 465 (M+H)⁺, 463 (N-H)^–. [α]_D = –40 (c 0,60, CHCl₃). C₂₇H₃₂N₂O₃S × 0,4 CH₂Cl₂.
Beispiel 2 Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2S,4S)-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,018 g, 0,451 mmol, hergestellt in Beispiel 1) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,092 g, 0,451 mmol, hergestellt in Beispiel 1) in MeOH (6 ml) wird am Rückfluss für 15 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [3 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als gelbes Öl (0,0664 g, 32 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent an Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 117,9°C (Zers.).
IR (KBr) 3473, 1058 cm^–1. Ionenspray MS 465 (M+H)⁺, 463 (M-H)^–. [α]_D = –7,52 (c 0,532, CHCl₃). C₂₇H₃₂N₂O₃S × C₂H₂O₄ × 0,2 C₄H₈O₂:
Beispiel 3 Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2S,4R)-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,103 g, 0,394 mmol, hergestellt in Beispiel 1) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,801 g, 0,394 mmol, hergestellt in Beispiel 1) in MeOH (6 ml) wird am Rückfluss für 18 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,0608 g, 33 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird wie in Beispiel 1 hergestellt. Smp. 109,8°C (Zers.).
IR (KBr) 3473, 1058 cm^–1. Ionenspray MS 465 (M+H)⁺, 463 (M-H)^–. [α]_D = –28,17 (c 0,497, CHCl₃). C₂₇H₃₂N₂O₃S × C₂H₂O₄.
Beispiel 4 Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2R,4S)-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,103 g, 0,394 mmol, hergestellt in Beispiel 1) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,801 g, 0,394 mmol, hergestellt in Beispiel 1) in MeOH (6 ml) wird am Rückfluss für 18 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als amorpher weißer Feststoff (0,084 g, 46 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird wie in Beispiel 1 hergestellt. Smp. 117,5°C (Zers.).
IR (KBr) 3473, 1058 cm^–1. Ionenspray MS 465 (M+H)⁺, 463 (M-H)^–. [α]_D = –11,59 (c 0,345, CHCl₃). C₂₇H₃₂N₂O₃S × C₂H₂O₄.
Beispiel 5 Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2R,4R)-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,607 g, 2,32 mmol, hergestellt auf analoge Weise zu der Herstellung von (±)-cis-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin in Beispiel 1) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,472 g, 2,32 mmol, hergestellt in Beispiel 1) in MeOH (30 ml) wird am Rückfluss für 15 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als grüner Schaum (0,4758, 44 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird wie in Beispiel 1 hergestellt. Smp. 124,5°C (Zers.).
IR (KBr) 3473, 1049 cm^–1. Ionenspray MS 465 (M+H)⁺, 463 (M-H)^–. [α]_D = –29,25 (c 0,547, CHCl₃). C₂₇H₃₂N₂O₃S × C₂H₂O₄.
Beispiel 6 Herstellung von (2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,607 g, 2,32 mmol, hergestellt auf analoge Weise zu der Herstellung von (±)-cis-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin in Beispiel 1) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,472 g, 2,32 mmol, hergestellt in Beispiel 1) in MeOH (30 ml) wird am Rückfluss für 15 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als grünes Pulver (0,431 g, 40 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird wie in Beispiel 1 hergestellt. Smp. 117,8°C (Zers.).
IR (KBr) 3473, 1049 cm^–1. Ionenspray MS 465 (M+H)⁺, 463 (M-H)^–. [α]_D = 0,00 (c 0,593, CHCl₃). C₂₇H₃₂N₂O₃S × C₂H₂O₄.
Beispiel 7 Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2S,4R)-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,123 g, 0,470 mmol, hergestellt auf analoge Weise zu der Herstellung von (±)-trans-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin in Beispiel 1) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,96 g, 0,47 mmol, hergestellt in Beispiel 1) in MeOH (7 ml) wird am Rückfluss für 15 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [3 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als gelber Schaum (0,101 g, 46 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 114,9°C (Zers.).
IR (KBr) 3473, 1050 cm^–1. Ionenspray MS 465 (M+H)⁺, 463 (M-H)^–. [α]_D = –23,39 (c 0,513, CHCl₃). C₂₇H₃₂N₂O₃S.
Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2S,4R)-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanolhydrochlorid
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,852 g, 3,262 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,96 g, 3,262 mmol) in Methanol (45 ml) wird am Rückfluss für 20 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1–6 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung des freien Amins als gelber Schaum (0,743 g, 49 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird mit 1 Äquivalent an 1,0 M HCl in Diethylether mittels EtOAc (10 ml) als Lösemittel hergestellt.
Ionenspray MS 465 (M+H)⁺, 523 (M+CH₃COO^–)^–.
C₂₇H₃₂N₂O₃S × 0,6 H₂O
Beispiel 8 Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2R,4S)-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,123 g, 0,470 mmol, hergestellt auf analoge Weise zu der Herstellung von (±)-trans-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin in Beispiel 1) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,96 g, 0,47 mmol, hergestellt in Beispiel 1) in MeOH (7 ml) wird am Rückfluss für 15 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [3 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als grünes Öl (0,106 g, 49 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 123,5°C (Zers.).
IR (KBr) 3473, 1050 cm^–1. Ionenspray MS 465 (M+H)⁺, 463 (M-H)^–. [α]_D = –13,64 (c 0,44, CHCl₃). C₂₇H₃₂N₂O₃S × C₂H₂O₄.
Beispiel 9 Herstellung von 4-(2S)-(–)-2-Hydroxy-3-[(2R,4R)-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]propoxy]indol-2-carboxamidoxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophenyl)-2-methylpiperidin (0,123 g, 0,470 mmol, hergestellt in Beispiel 1) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-indolcarboxamid (0,207 g, 1,16 mmol, hergestellt auf analoge Weise zu der Herstellung von (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol in Beispiel 1) in MeOH (15 ml) wird am Rückfluss für 8 h erhitzt und dann abgekühlt und kann für 4 Tage rühren. Die Lösung wird dann am Rückfluss über Nacht erhitzt, abgekühlt und das Lösemittel wird verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [2 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als gelber Feststoff (0,308 g, 57 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 109,5°C (Zers.).
IR (KBr) 1668 cm^–1. Ionenspray MS 494 (M+H)⁺, 492 (M-H)^–. [α]_D = –20,91 (c 0,574, CHCl₃). C₂₇H₃₁N₃O₄S × C₂H₂O₄.
Beispiel 10 Herstellung von 4-(2S)-(–)-2-Hydroxy-3-[(2S,4S)-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]propoxy]indol-2-carboxamidoxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophenyl)-2-methylpiperidin (0,123 g, 0,470 mmol, hergestellt in Beispiel 1) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-indolcarboxamid (0,270 g, 1,16 mmol, hergestellt auf analoge Weise zu der Herstellung von (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol in Beispiel 1) in MeOH (15 ml) wird am Rückfluss für 8 h erhitzt und dann abgekühlt und kann für 4 Tage rühren. Die Lösung wird dann am Rückfluss über Nacht erhitzt, abgekühlt und das Lösemittel wird verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [2 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Feststoff (0,2069 g, 38,2 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 130,8°C (Zers.).
IR (KBr) 1668 cm^–1. Ionenspray MS 494 (M+H)⁺, 492 (M-H)^–. [α]_D = –3,91 (c 0,512, CHCl₃). C₂₇H₃₁N₃O₄S × 0,1 CH₂Cl₂ × 0,3 H₂O.
Beispiel 11 Herstellung von 4-(2S)-(–)-2-Hydroxy-3-[(2S,4R)-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]propoxy]indol-2-carboxamidoxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophenyl)-2-methylpiperidin (0,221 g, 0,845 mmol, hergestellt in Beispiel 1) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-indolcarboxamid (0,196 g, 0,845 mmol, hergestellt auf analoge Weise zu der Herstellung von (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol in Beispiel 1) in MeOH (12,0 ml) wird am Rückfluss für 8 h erhitzt und dann abgekühlt und kann für 4 Tage rühren. Die Lösung wird dann am Rückfluss über Nacht erhitzt, abgekühlt und das Lösemittel wird verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [2 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als gelber Feststoff (0,1684 g, 40 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 116,8°C (Zers.).
IR (KBr) 3454, 1668 cm^–1. Ionenspray MS 494 (M+H)⁺, 492 (M-H)^–. [α]_D = –16,98 (c 0,589, CHCl₃). C₂₇H₃₁N₃O₄S × 0,1 C₄H₈O₂ × 0,6 H₂O × C₂H₂O₄.
Beispiel 12 Herstellung von 4-(2S)-(–)-2-Hydroxy-3-[(2R,4S)-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]propoxy]indol-2-carboxamidoxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophenyl)-2-methylpiperidin (0,221 g, 0,845 mmol, hergestellt in Beispiel 1) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-indolcarboxamid (0,196 g, 0,845 mmol, hergestellt auf analoge Weise zu der Herstellung von (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol in Beispiel 1) in MeOH (12,0 ml) wird am Rückfluss für 8 h erhitzt und dann abgekühlt und kann für 4 Tage rühren. Die Lösung wird dann am Rückfluss über Nacht erhitzt, abgekühlt und das Lösemittel wird verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [2 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als gelber Feststoff (0,1461 g, 35 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 113,2°C (Zers.).
IR (KBr) 1668 cm^–1. Ionenspray MS 494 (M+H)⁺, 492 (M-H)^–. [α]_D = –19,8 (c 0,505, CHCl₃). C₂₇H₃₁N₃O₄S × C₂H₂O₄ × 0,1 C₄H₈O₂ × 0,6 H₂O.
Beispiel 13 Herstellung von (2S)-(–)-1-(1H-2-Methylindol-4-yl)oxy-3-[(2R,4R)-2-methyl-4-(4-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(4-Methylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,191 g, 0,778 mmol, hergestellt auf analoge Weise zu der Herstellung von (±)-cis-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin in Beispiel 1) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,158 g, 0,778 mmol, hergestellt in Beispiel 1) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 15 h erhitzt und dann abgekühlt und verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als gelber Schaum (0,1332 g, 38 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 106,5°C (Zers.).
IR (KBr) 3473 cm^–1. Ionenspray MS 449 (M+H)⁺, 447 (M-H)^–. [α]_D = –32,79 (c 0,4269, CHCl₃). C₂₇H₃₂N₂O₂S × C₂H₂O₄.
Beispiel 14 Herstellung von (2S)-(–)-1-(1H-2-Methylindol-4-yl)oxy-3-[(2S,4S)-2-methyl-4-(4-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(4-Methylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,191 g, 0.778 mmol, hergestellt auf analoge Weise zu der Herstellung von (±)-cis-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin in Beispiel I) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,158 g, 0,778 mmol, hergestellt in Beispiel 1) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 15 h erhitzt und dann abgekühlt und verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,1405 g, 40 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 84,3°C (Zers.).
IR (KBr) 3473 cm^–1. Ionenspray MS 449 (M+H)⁺, 447 (M-H)^–. [α]_D = –4,48 (c 0,4464, CHCl₃). C₂₇H₃₂N₂O₂S.
Beispiel 15 Herstellung von (2S)-(–)-1-(1H-2-Methylindol-4-yl)oxy-3-[(2S,4R)-2-methyl-4-(4-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(4-Methylbenzo[b]thiophenyl)-2-methylpiperidin (0,100 g, 0,407 mmol, hergestellt auf analoge Weise zu der Herstellung von (±)-trans-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin in Beispiel 1) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,083 g, 0,407 mmol, hergestellt in Beispiel 1) in MeOH (6 ml) wird am Rückfluss für 15 h erhitzt und dann abgekühlt und verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als gelber Feststoff (0,0768 g, 42 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 121,3°C (Zers.).
IR (KBr) 3473 cm^–1. Ionenspray MS 449 (M+H)⁺, 447 (M-H)^–. [α]_D = –25,42 (c 0,5507, CHCl₃). C₂₇H₃₂N₂O₂S.
Beispiel 16 Herstellung von (2S)-(–)-1-(1H-2-Methylindol-4-yl)oxy-3-[(2R,4S)-2-methyl-4-(4-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(4-Methylbenzo[b]thiophenyl)-2-methylpiperidin (0,100 g, 0,407 mmol, hergestellt auf analoge Weise zu der Herstellung von (±)-trans-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin in Beispiel 1) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,083 g, 0,407 mmol, hergestellt in Beispiel 1) in MeOH (6 ml) wird am Rückfluss für 15 h erhitzt und dann abgekühlt und verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als grüner Feststoff (0,0818 g, 45 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 109,1°C (Zers.).
IR (KBr) 3473 cm^–1. Ionenspray MS 449 (M+H)⁺, 447 (M-H)^–. [α]_D = –18,61 (c 0,5374, CHCl₃). C₂₇H₃₂N₂O₂S × C₂H₂O₄ × 1,0 H₂O × 0,2 C₄H₈O₂.
Beispiel 17 Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2R,4R)-4-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,1885 g, 0,709 mmol, hergestellt auf analoge Weise zu der Herstellung von (±)-cis-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin in Beispiel 1) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,144 g, 0,709 mmol, hergestellt in Beispiel 1) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 15 h erhitzt und dann abgekühlt und verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [4 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als gelber Feststoff (0,1473 g, 44 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 82,1°C (Zers.).
IR (KBr) 3473 cm^–1. Ionenspray MS 469 (M+H)⁺, 467 (M-H)^–. [α]_D = –28,07 (c 0,4988, CHCl₃). C₂₆H₂₉ClN₂O₂S × C₂H₂O₄.
Beispiel 18 Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2S,4S)-4-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(5-Chlorbenzolb]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,1885 g, 0,709 mmol, hergestellt auf analoge Weise zu der Herstellung von (±)-cis-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin in Beispiel 1) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,144 g, 0,709 mmol, hergestellt in Beispiel 1) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 15 h erhitzt und dann abgekühlt und verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [4 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als transparentes Öl (0,0429 g, 13 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 105,0°C (Zers.).
IR (KBr) 3473 cm^–1. Ionenspray MS 469 (M+H)⁺, 467 (M-H)^–. [α]_D = –11,59 (c 0,345, CHCl₃). C₂₆H₂₉ClN₂O₂S × C₂H₂O₄.
Beispiel 19 Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2S,4R)-4-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,1443 g, 0,542 mmol, hergestellt auf analoge Weise zu der Herstellung von (±)-trans-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin in Beispiel 1) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,110 g, 0,542 mmol, hergestellt in Beispiel 1) in MeOH (8 ml) wird am Rückfluss für 15 h erhitzt und dann abgekühlt und verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [4 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,109 g, 43 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 88,5°C (Zers.).
IR (KBr) 3473 cm^–1. Ionenspray MS 469 (M+H)⁺, 467 (M-H)^–. [α]_D = –21,33 (c 0,4689, CHCl₃). C₂₆N₂₉ClN₂O₂S × C₂H₂O₄.
Beispiel 20 Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2R,4S)-4-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,1443 g, 0,542 mmol, hergestellt auf analoge Weise zu der Herstellung von (±)-trans-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin in Beispiel 1) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,110 g, 0,542 mmol, hergestellt in Beispiel 1) in MeOH (8 ml) wird am Rückfluss für 15 h erhitzt und dann abgekühlt und verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [4 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,0925 g, 36 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 98,5°C (Zers.).
IR (KBr) 3473 cm^–1. Ionenspray MS 469 (M+H)⁺, 467 (M-H)^–. [α]_D = –28,06 (c 0,4689, CHCl₃). C₂₆H₂₉ClN₂O₂S × C₂H₂O₄.
Beispiel 21 Herstellung von (2S)-(–)-3-[4-(4-Methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus 4-(4-Methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,1609 g, 0,695 mmol, hergestellt auf analoge Weise zu der Herstellung von (±)-cis-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin in Beispiel 1) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,141 g, 0,695 mmol, hergestellt in Beispiel 1) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 15 h erhitzt und dann abgekühlt und verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als grünes Öl (0,237 g, 79 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt: Smp. 101,9–105,5°C (Zers.).
IR (KBr) 3473, 3008, 2943, 1246 cm^–1. Ionenspray MS 435 (M+H)⁺, 433 (M-H)^–. [α]_D = –19,61 (c 0,51, CHCl₃). C₂₆H₃₀N₂O₂S × C₂H₂O₄.
Beispiel 22 Herstellung von (2S)-(–)-3-[4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus 4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,050 g, 0,202 mmol, hergestellt auf analoge Weise zu der Herstellung von (±)-cis-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin in Beispiel 1) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,0410 g, 0,202 mmol, hergestellt in Beispiel 1) in MeOH (3 ml) wird am Rückfluss für 21 h erhitzt und dann abgekühlt und verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [3 % (2,0 M NH₃ in MeOH)CH₂Cl₂) gereinigt und dann werden die niedriger siedenden Lösemittel azeotrop mit Xylol unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als grünes Öl (0,0923 g, 99,9 %) entfernt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt.
IR (KBr) 3473, 3008, 2942, 1247 cm^–1. Ionenspray MS 451,2 (M+H)⁺, 449,2 (M-H)^–. [α]_D = –16,0 (c 0,500, CHCl₃). C₂₅H₃₀N₂O₃S × C₂H₂O₄.
Beispiel 23 Herstellung von (2S)-3-[4-(6-Methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Herstellung von N-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-4-(6-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin
Schema IA, Schritt A:
Zu einer Lösung aus 6-Methylbenzo[b]thiophen (1,25 g, 8,43 mmol) in trockenem THF (20 ml) bei –78°C wird 1,6 M n-BuLi in Hexan (6,32 ml, 10,1 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei –78°C für 40 min gerührt. 1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidon (1,84 g, 9,27 mmol) das in THF (10 ml) gelöst ist, wird mittels einer Kanüle bei –78°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für 3 h gerührt. Die Reaktion wird dann mit 50 ml Wasser gestoppt. Das Gemisch wird mit EtOAc (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird zu einem Öl konzentriert und kann für 3 Tage stehen, während das Material kristallisiert. Die Kristalle werden mit einem Gemisch aus EtOAc/Hexan unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als gelbe Kristalle (2,13 g, 72,6 %) gewaschen.
IR (KBr) 1681, 1429, 1246 cm^–1. FD+MS 347,0 (M).
Herstellung von 4-(6-Methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin
Schema IA, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-4-(6-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (2,14 g, 6,15 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (17,5 ml) bei 0°C werden 7,8 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die entstehende burgunderfarbene Lösung wird bei 0°C für 15 h gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (200 ml) gestoppt. Der entstehende Niederschlag wird in 200 ml H₂O gelöst und mit CH₂Cl₂ (1 × 600 ml, 2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Bildung von 0,99 g der rohen regioisomeren Olefine konzentriert. Zu dem Gemisch der Olefine (0,99 g) in einem Gemisch aus Ethanol (36 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (12,0 ml) wird 10 % Pd/C (4,69 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für drei Tage kräftig gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann durch ein Kissen aus Celite filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie [5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung des Zwischenprodukts der Titelverbindung als weißer Feststoff (0,1192 g, 12,1 %) gereinigt.
IR (KBr) 2941, 1473, 839 cm^–1. Ionenspray 232,2 (M+H)⁺.
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus 4-(6-Methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,0457 g, 0,197 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,0401 g, 0,1975 mmol, hergestellt in Beispiel 1) in MeOH (3 ml) wird am Rückfluss für 15 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der schließlichen Titelverbindung als gelber Schaum (0,0743 g, 87 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 120,9°C (Zers.).
IR (KBr) 3473, 3008, 2943, 1247 cm^–1. Ionenspray MS 435 (M+H)⁺, 433 (M-H)^–. C₂₆H₃₀N₂O₂S × C₂H₂O₄ × 0,9 H₂O:
Beispiel 24 Herstellung von (2S)-(–)-1-(1H-2-Methylindol-4-yl)oxy-3-[(2R,4R)-2-methyl-4-(6-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-2-propanoloxalat
Herstellung von N-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-2-methyl-4-(6-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin
Schema IA, Schritt A:
Zu einer Lösung aus 6-Methylbenzo[b]thiophen (6,11 g, 41,21 mmol) in trockenem THF (90 ml) bei –78°C wird 1,6 M n-BuLi in Hexan (30,9 ml, 49,4 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei –78°C für 40 min gerührt. Das N-t-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-piperidon (5,27 g, 24,7 mmol) das in THF (47 ml) gelöst ist, wird mittels einer Kanüle bei –78°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für 3 h gerührt. Die Reaktion wird dann mit 200 ml Wasser gestoppt. Das Gemisch wird mit EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird durch eine Säule aus Silicagel (17 % EtOAc/Hexan) unter Bildung der Zwischentitelverbindung mit einigem nicht reagiertem N-t-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-piperidon als oranges Öl (6,75 g, 45 %) konzentriert.
IR (KBr) 1680, 1418, 1366, 1158 cm^–1. Ionenspray MS 420 (M+CH₃COO^–)^–.
Herstellung von (±)-cis-2-Methyl-4-(6-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin
Schema IA, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-2-methyl-4-(6-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (6,68 g, 18,47 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (52,0 ml) bei 0°C werden 23,45 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die entstehende purpurfarbene Lösung wird bei 0°C für 15 h gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (200 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Bildung von 4,15 g der rohen regioisomeren Olefine konzentriert. Das Material wird durch eine Säule aus Silicagel [3 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung eines orangen amorphen Feststoffs (2,36 g) gegeben. Zu dem Gemisch der Olefine (2,33 g) in einem Gemisch aus Ethanol (82,0 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (27 ml) wird 10 % Pd/C (10,62 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für drei Tage kräftig gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird durch ein Kissen aus Celite filtriert und mit MeOH gewaschen. Das Filtrat wird dann konzentriert und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie [4 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als weißer Feststoff (0,2442 g, 10,3 %) gereinigt.
IR (KBr) 2928, 1473, 839 cm^–1. Ionenspray 246,3 (M+H)⁺.
Herstellung von (±)-trans-2-Methyl-4-(6-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin
Schema IA, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus n-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-2-methyl-4-(6-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (6,68 g, 18,47 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (52,0 ml) bei 0°C werden 23,45 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die entstehende purpurfarbene Lösung wird bei 0°C für 15 h gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (200 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Bildung von 4,15 g der rohen regioisomeren Olefine konzentriert. Das Material wird durch eine Säule aus Silicagel (3 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung eines rohen orangen halbfesten Materials (2,36 g) gegeben. Zu dem Gemisch der Olefine (2,33 g) in einem Gemisch aus Ethanol (82,0 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (27 ml) wird 10 % Pd/C (10,62 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für drei Tage kräftig gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird durch ein Kissen aus Celite filtriert und mit MeOH gewaschen. Das Filtrat wird dann konzentriert und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie [4 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als oranger Feststoff (0,2017 g, 8,5 %) gereinigt.
IR (KBr) 2925, 1473, 840 cm^–1. Ionenspray 246,3 (M+H)⁺.
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-2-Methyl-4-(6-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,1034 g, 0,421 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,0899 g, 0,442 mmol, hergestellt in Beispiel 1) in MeOH (6 ml) wird am Rückfluss für 15 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1,25 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der schließlichen Titelverbindung als nicht ganz weisse Kristalle (0,0539 g, 28 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 95,4°C (Zers.).
IR (KBr) 3473, 3007, 2923, 1246, 1098 cm^–1. Ionenspray MS 449 (M+H)⁺, 447 (M-H)^–. [α]_D = –25,16 (c 0,477, CHCl₃) C₂₆H₃₀N₂O₂S × C₂H₂O₄:
Beispiel 25 Herstellung von (ZS)-(–)-1-(1H-2-Methylindol-4-yl)oxy-3-[(2S,4S)-2-methyl-4-(6-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-2-Methyl-4-(6-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,1034 g, 0,421 mmol, hergestellt in Beispiel 25) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,0899 g, 0,442 mmol, hergestellt in Beispiel 1) in MeOH (6 ml) wird am Rückfluss für 15 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1,25 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als nicht ganz weisse Kristalle (0,0468 g, 24,7 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 98,0°C (Zers.).
IR (KBr) 3473, 3007, 2923, 1246, 1097 cm^–1. Ionenspray MS 449 (M+H)⁺, 447 (M-H)^–. [α]_D = –6,96 (c 0,575, CHCl₃) C₂₇H₃₂N₂O₂S × C₂H₂O₄ × 1,0 H₂O:
Beispiel 26 Herstellung von (2S)-(–)-1-(1H-2-Methylindol-4-yl)oxy-3-[(2S,4R)-2-methyl-4-(6-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-2-Methyl-4-(6-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,0743 g, 0,302 mmol, hergestellt in Beispiel 25) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,0646 g, 0,317 mmol, hergestellt in Beispiel 1) in MeOH (4 ml) wird am Rückfluss für 15 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1,75 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff (0,0274 g, 20 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 95,6°C (Zers.). Ionenspray MS 449 (M+H)⁺, 447 (M-H)^–. [α]_D = –23,58 (c 0,424, CHCl₃) C₂₇H₃₂N₂O₂S × 1,0 H₂O:
Beispiel 27 Herstellung von (2S)-(–)-1-(1H-2-Methylindol-4-yl)oxy-3-[(2R,4S)-2-methyl-4-(6-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-2-Methyl-4-(6-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,0743 g, 0,302 mmol, hergestellt in Beispiel 25) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,0646 g, 0,317 mmol, hergestellt in Beispiel 1) in MeOH (4 ml) wird am Rückfluss für 15 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft.
Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1,75 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als grünes Öl (0,0407 g, 30 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 96,5°C (Zers.).
Ionenspray MS 449 (M+H)⁺, 447 (M-H)^–. [α]_D = –16,35 (c 0,363, CHCl₃) C₂₇H₃₂N₂O₂S × C₂H₂O₄ × 0,6 H₂O:
Beispiel 28 Herstellung von (2S)-1-(1H-Indol-4-yl)oxy-3-[(2R,4R)-2-methyl-4-(6-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-2-Methyl-4-(6-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,11 g, 0,44 mmol, hergestellt in Beispiel 25) und (2S)-4-Glycidyloxyindol (0,0874 g, 0,462 mmol) in MeOH (6 ml) wird am Rückfluss für 8 h erhitzt und dann abgekühlt und kann bei Raumtemperatur für 2 Tage rühren. Die Lösung wird dann am Rückfluss für 4 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff (0,0397 g, 20 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 96,8°C (Zers.).
Ionenspray MS 435 (M+H)⁺, 433 (M-H)^–. C₂₆H₃₀N₂O₂S.
Beispiel 29 Herstellung von (2S)-1-(1H-Indol-4-yl)oxy-3-[(2S,4S)-2-methyl-4-(6-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-2-Methyl-4-(6-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,11 g, 0,44 mmol, hergestellt in Beispiel 25) und (2S)-4-Glycidyloxyindol (0,0874 g, 0,462 mmol) in MeOH (6 ml) wird am Rückfluss für 8 h erhitzt und dann abgekühlt und kann bei Raumtemperatur für 2 Tage rühren. Die Lösung wird dann am Rückfluss für 4 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff (0,0174 g, 9 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 89,5°C (Zers.).
Ionenspray MS 435 (M+H)⁺, 433 (M-H)^–. C₂₆H₀₃N₂O₂S × C₂H₂O₄ × 0,4 H₂O × 0,1 C₄H₈O₂.
Beispiel 30 Herstellung von (2S)-1-(1H-Indol-4-yl)oxy-3-[(2S,4R)-2-methyl-4-(6-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-2-Methyl-4-(6-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,070 g, 0,28 mmol, hergestellt in Beispiel 25) und (2S)-4-Glycidyloxyindol (0,056 g, 0,300 mmol) in MeOH (4 ml) wird am Rückfluss für 8 h erhitzt und dann abgekühlt und kann bei Raumtemperatur für 2 Tage rühren. Die Lösung wird dann am Rückfluss für 4 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Feststoff (0,0122 g, 10 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 91°C (Zers.).
Ionenspray MS 435 (M+H)⁺, 433 (M-H)^–. C₂₆H₃₀N₂O₂S × C₂H₂O₄ × 1,0 H₂O
Beispiel 31 Herstellung von (2S)-1-(1H-Indol-4-yl)oxy-3-[(2R,4S)-2-methyl-4-(6-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-2-Methyl-4-(6-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,070 g, 0,28 mmol, hergestellt in Beispiel 25) und (2S)-4-Glycidyloxyindol (0,056 g, 0,300 mmol) in MeOH (4 ml) wird am Rückfluss für 8 h erhitzt und dann abgekühlt und kann bei Raumtemperatur für 2 Tage rühren. Die Lösung wird dann am Rückfluss für 4 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Feststoff (0,0103 g, 10 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 94,5°C (Zers.).
Ionenspray MS 435 (M+H)⁺, 433 (M-H)^–. C₂₆H₃₀N₂O₂S × C₂H₂O₄ × 0,2 H₂O:
Beispiel 32 Herstellung von (2S)-(+)-3-[4-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung des 4-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidins (192,5 mg, 0,76 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (155,4 mg, 0,76 mmol, hergestellt in Beispiel 1) in MeOH (7 ml) wird am Rückfluss für 5,5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert und dann einer Blitzchromatographie [2 % (10 % konz. NH₄OH in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung (316,4 mg, 91 %) unterzogen. Das Oxalatsalz wird mit einer äquivalenten Menge der Oxalsäure in EtOAc hergestellt.
IR (CHCl₃) 3394 cm^–1. Ionenspray MS 455,1 (M⁺). [α]_D = 3,64 (c 0,55, MeOH). C₂₅H₂₇ClN₂O₂S.
Beispiel 33 Herstellung von (2S)-3-[4-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Herstellung von 4-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 4-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Schema IA, Schritt A:
Eine Lösung aus 5-Chlorbenzo[b]thiophen (505,4 mg, 3,0 mmol) in trockenem THF (10 ml) bei –78°C wird mit 1,6 M n-BuLi in Hexan (2,2 ml, 3,3 mmol) für 1 h behandelt. Hierzu wird N-t-Butoxycarbonyl-4-(2-methyl)piperidon (3,3 mmol) in THF (5 ml) mit einer Kanüle gegeben und das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für 2 h gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und für eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktion wird mit 40 ml gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung gestoppt. Das Gemisch wird dann mit (3 × 50 ml) EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden mit 40 ml Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (25 EtOAc/Hexan) ergibt die Zwischenprodukttitelverbindung, die im nächsten Schritt verwendet wird.
Schema IA, Schritt B:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-(5-chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-4-(2-methyl)piperidinol (2,4 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (6 ml) bei 0°C werden 3 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die entstehende Lösung wird bei 0°C für 1,5 h gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (80 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit (3 × 250 ml) CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 150 ml Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Filtrat wird dann konzentriert und der Rückstand wird gereinigt und die Zwischenprodukttitelverbindungen werden durch Blitzchromatographie [8 % (10 % konz. NH₄OH in MeOH)/CH₂Cl₂] teilweise getrennt.
Ionenspray MS 264,0 (M+H)⁺. C₁₄H₁₄ClNS.
Herstellung von ( )-cis- und ( )-trans-4-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IA, Schritt C:
Eine Lösung aus 4-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 4-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (816,8 mg, 3,1 mmol) in 32 ml eines 3:1 Gemisches aus Ethanol und 2,2,2-Trifluorethanol wird kräftig bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) in Anwesenheit von 10 % Pd/C (820 mg) für 4 Tage gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann durch ein Celitekissen zur Entfernung des Katalysators filtriert, der ausgiebig mit THF gewaschen wird. Das Filtrat und die Waschschritte werden vereinigt, konzentriert und einer Blitzchromatographie [8 % (10 % konz. NH₄OH in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der cis Zwischenprodukttitelverbindung (396,5 mg, 48 %) und trans Zwischenprodukttitelverbindung (220,7 mg, 27 %) unterzogen.
cis Verbindung: IR (KBr) 3447, 3290 cm^–1. Ionenspray MS 266,0 (M+H)⁺. C₁₄H₁₆ClNS
trans Verbindung: IR (KBr) 3434, 3256 cm^–1. Ionenspray MS 266,0 (M+H)⁺. C₁₄H₁₆ClNS
Herstellung der schließlichen Titelverbindung:
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus 4-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (123,4 mg, 0,47 mmol) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (88,5 mg, 0,47 mmol) in MeOH (5 ml) wird am Rückfluss für 2,5 Tage erhitzt. Das Gemisch wird konzentriert und der Rückstand wird einer Blitzchromatographie [2 (10 % konz. NH₄OH in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Das Oxalatsalz wird mit einer äquivalenten Menge an Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Ionenspray MS 453 (M)⁺.
C₂₅H₂₅ClN₂O₂S × (CO₂H)₂ × 0,9 EtOAc.
Beispiel 34 Herstellung von (2S)-3-[4-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus 4-(5-Chlorbenzolb]thiophen-2-yl)-2-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (147,3 mg, 0,56 mmol, hergestellt in Beispiel 33) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (105,7 mg, 0,56 mmol) in MeOH (5 ml) wird am Rückfluss für 12 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird konzentriert und der Rückstand wird einer Blitzchromatographie [2 % (10 % konz. NH₄OH in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung unterzogen. Das Oxalatsalz wird mit einer äquivalenten Menge an Oxalsäure in EtOAc (89 % Ausbeute) hergestellt.
IR (KBr) 3402, 1584, 1509, 1502 cm^–1. Ionenspray MS 453 (M)⁺.
C₂₅H₂₅CIN₂O₂S × 0,3 EtOAc.
Beispiel 35 Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2R,4R)-4-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat (A) und (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(5-Chorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat (B)
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus ( )-cis-4-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (390,2 mg, 1,47 mmol, hergestellt in Beispiel 33) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (277,8 mg, 1,47 mmol) in MeOH (15 ml) wird am Rückfluss für 30 Tage erhitzt. Das Gemisch wird konzentriert und der Rückstand wird einer Blitzchromatographie [2 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung A (309,2 mg, 46 %) und der freien Base der Titelverbindung B (303,5 mg, 45 %) unterzogen. Das Oxalatsalz jeder Verbindung wird mit einer äquivalenten Menge an Oxalsäure in EtOAc in quantitativer Ausbeute hergestellt.
Verbindung A: IR (KBr) 3406 cm^–1. Ionenspray MS 455 (M)⁺. [α]_D = –11,93 (c 0,50, MeOH) C₂₅H₂₇ClN₂O₂S × 0,8 (CO₂H)₂ × 0,3 EtOAc.
Verbindung B: IR (KBr) 3407 cm^–1. Ionenspray MS 455 (M)⁺. [α]_D = 30,84 (c 0,45, MeOH) C₂₅H₂₇ClN₂O₂S
Beispiel 36 Herstellung von (2S)-3-[(2S,4R)-4-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat (A) und (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(5-Chorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat (B)
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus ( )-trans-4-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (214,7 mg, 0,81 mmol, hergestellt in Beispiel 33) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (152,8 mg, 0,81 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 24 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird konzentriert und der Rückstand wird einer Blitzchromatographie [2 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Verbindung A (152,3 mg, 41 %) und der freien Base der Verbindung B (133,7 mg, 36 %) unterzogen. Das Oxalatsalz jeder Verbindung wird mit einer äquivalenten Menge an Oxalsäure in EtOAc in quantitativer Ausbeute hergestellt.
Verbindung A: IR (KBr) 3377 cm^–1. Ionenspray MS 455,0 (M)⁺. [α]_D = 0,00 (c 0,50, MeOH) C₂₅H₂₇ClN₂O₂S
Verbindung B: IR (KBr) 3403 cm^–1. Ionenspray MS 455 (M)⁺. [α]_D = 12,1 (c 0,50, MeOH) C₂₅H₂₇ClN₂O₂S
Beispiel 37 Herstellung von (2S)-(–)-1-(1H-Indol-4-yl)oxy-3-[2R,4R)-4-(4-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-2-propanoloxalat (A) und (2S)-(+)-1-(1H-Indol-4-yl)oxy-3-[(ZS,4S)-4-(4-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-2-propanoloxalat (B)
Herstellung von ( )-cis und ( )-trans-4-(4-Methylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IV, Schritte A, B und C:
Die Titelverbindungen werden in drei Schritten auf analoge Weise zu dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren unter Bildung der Zwischenprodukt-cis-verbindung (22 % in 3 Schritten) und der Zwischenprodukt-trans-verbindung (9,7 % in drei Schritten) hergestellt. Ionenspray MS 246,1 (M+H)⁺.
Herstellung der schließlichen Titelverbindung:
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus ( )-cis-4-(4-Methylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (200,7 mg, 0,82 mmol) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (200,7 mg, 0,82 mmol) in MeOH (8 ml) wird am Rückfluss für 8 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird konzentriert und der Rückstand wird einer Blitzchromatographie [3 (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Verbindung A (138,9 mg, 39 %) und der freien Base der Verbindung B (159,3 mg, 45 %) unterzogen. Das Oxalatsalz jeder Verbindung wird mit einer äquivalenten Menge an Oxalsäure in EtOAc in quantitativer Ausbeute hergestellt.
Verbindung 1: IR (KBr) 3411 cm^–1. Ionenspray MS 435,1 (M+H)⁺, 433,1 (M-H)⁺. [α]_D = –11,63 (c 0,34, MeOH)
C₂₆H₃₀N₂O₂S × 0,9 (CO₂H)₂ × 0,2 EtOAc
Verbindung 2: IR (KBr) 3414 cm^–1. Ionenspray MS 435,1 (M)⁺, 433,1 (M-H)⁺. [α]_D = 20,00 (c 0,50, MeOH)
C₂₆H₃₀N₂O₂S × 0,9 (CO₂H)₂ × 0,6 EtOAc
Beispiel 38 Herstellung von (2S)-1-(1H-Indol-4-yl)oxy-3-[2S,4R)-4-(4-Methylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-2-propanoloxalat (A) und (2S)-(–)-1-(1H-Indol-4-yl)oxy-3-[(2R,4S)-4-(4-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-2-propanoloxalat (B)
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus ( )-trans-4-(4-Methylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (88,4 mg, 0,36 mmol, hergestellt in Beispiel 37) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (71,6 mg, 0,36 mmol) in MeOH (4 ml) wird am Rückfluss für 6–7 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird konzentriert und der Rückstand wird einer Blitzchromatographie [2 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung A (78,3 mg, 50 %) und der freien Base der Titelverbindung B (74,0 mg, 47 %) unterzogen. Das Oxalatsalz jeder Verbindung wird mit einer äquivalenten Menge an Oxalsäure in EtOAc in quantitativer Ausbeute hergestellt.
Verbindung A: Ionenspray MS 435,0 (M+H)⁺, 433,0 (M-H)⁺. [α]_D = 0,00 (c 0,28, MeOH)
C₂₆H₃₀N₂O₂S × (CO₂H)₂ × 0,2 EtOAc
Verbindung B: IR (KBr) 3414 cm^–1. Ionenspray MS 435,1 (M+H)⁺, 433,1 (M-H)⁺. [α]_D = –13,84 (c 0,29, MeOH)
C₂₆H₃₀N₂O₂S × (CO₂H)₂ × 0,7 EtOAc
Beispiel 39 Herstellung von (2S)-(–)-3-[2R,4]-4-(4,5 Dimethoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat (A) und (2S)-3-[(2S,4S)-4-(4,5-Dimethoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat (B)
Herstellung von ( )-cis und ( )-trans-4-(4,5-Dimethoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IA, Schritte A, B und C:
Die Zwischenprodukte der Titelverbindungen werden in drei Schritten auf analoge Weise zu dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren unter Bildung des cis-Piperidins (61 % in 3 Schritten) und trans-Piperidins (12 % in 3 Schritten) hergestellt. Ionenspray MS 292,0 (M+H)⁺.
Herstellung der schließlichen Titelverbindung:
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus ( )-cis-4-(4,5-Dimethoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (385,7 mg, 1,3 mmol) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (263,0 mg, 1,3 mmol) in MeOH (13 ml) wird am Rückfluss für 8 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird konzentriert und der Rückstand wird einer Blitzchromatographie [3 (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Verbindung A (48,1 mg, 7,6 %), der freien Base der Verbindung B (50,8 mg, 8,0 %), einem Nebenprodukt (2S)-1-(1H-Indol-4-yl)oxy-3-methoxy-2-propanol (153,3 mg, 52 %) und des wieder gewonnen cis-Piperidins (104,7 mg, 27 %) unterzogen. Das Oxalatsalz jeder Verbindung wird mit einer äquivalenten Menge an Oxalsäure in EtOAc in quantitativer Menge hergestellt.
Verbindung A: Ionenspray MS 481,0 (M+H)⁺, 479,1 (M-H)^–. [α]_D = –12,93 (c 0,46, MeOH)
C₂₇H₃₂N₂O₄S × 0,6 (CO₂H)₂ × 0,7 EtOAc
Verbindung B: Ionenspray MS 481,0 (M+H)⁺, 479,0 (M-H)^–. [α]_D = 0,00 (c 0,13, MeOH)
Beispiel 40 Herstellung von (2S)-(–)-3-[2S,4R)-4-(4,5-Dimethoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat (A) und (2S)-3-[(2R,4S)-4-(4,5-Dimethoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat (B)
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus ( )-trans-4-(4,5-Dimethoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (82,0 mg, 0,28 mmol, hergestellt in Beispiel 39) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (55,9 mg, 0,30 mmol) in MeOH (3 ml) wird am Rückfluss für 6–7 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird konzentriert und der Rückstand wird einer Blitzchromatographie [2 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Verbindung A (57,3 mg, 42 %) und der freien Base der Verbindung B (64,3 mg, 48 %) unterzogen. Das Oxalatsalz jeder Verbindung wird mit einer äquivalenten Menge an Oxalsäure in EtOAc mit jeweils 98 und 88 Ausbeute hergestellt.
Verbindung A: Ionenspray MS 481,0 (M+H)⁺, 479,0 (M-H)^–. [α]_D = –5,24 (c 0,38, MeOH)
C₂₇H₃₂N₂O₄S × 0,8 (CO₂H)₂ × 0,5 EtOAc
Verbindung B: Ionenspray MS 481,0 (M+H)⁺, 479,0 (M-H)^–. [α]_D = 0,00 (c 0,37, MeOH)
C₂₇H₃₂N₂O₄S × 1,0 (CO₂H)₂
Beispiel 41 Herstellung von (2S)-(–)-3-[2R,4R)-(4-(4-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat (A) und (2S)-3-[(2S,4S)-[4-(4-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat (B)
Herstellung von 4-Chlorbenzo[b]thiophen und 6-Chlorbenzo[b]thiophen
Ein Gemisch aus 3-Chlorbenzolthiol (9,9 g, 68,5 mmol), K₂CO₃ (11,35 g, 82,1 mmol) und Bromacetaldehyddiethylacetal (8,1 ml, 68,5 mmol) in Aceton (250 ml) wird bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Die Base und das gebildete Salz werden durch Filtration mit Etherwaschschritten entfernt. Das Filtrat und die Waschschritte werden vereinigt, konzentriert, in 250 ml Et₂O aufgenommen und jeweils mit 200 ml an 0,5 N KOH und Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit 2 × 250 ml Et₂O rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet, konzentriert und unter Vakuum getrocknet.
Zu einer erhitzten und kräftig gerührten biphasischen Lösung aus Polyphosphorsäure (PPA) (ca 35 g) und Chlorbenzol (350 ml) wird tropfenweise das rohe Acetal in 100 ml Chlorbenzol über einen Zeitraum von 2,5 h gegeben. Nach dem Erhitzen am Rückfluss für 1,25 h wird das Gemisch über Nacht gerührt, während es auf Raumtemperatur abkühlen kann. Die organische Phase wird durch Dekantieren abgetrennt, konzentriert, in EtOAc (300 ml) aufgenommen und jeweils mit 200 ml gesättigtem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen. Die PPA Phase wird in H₂O (ca 500 ml) gelöst und mit 3 × 300 ml EtOAc extrahiert, die mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und oben verwendeter Kochsalzlösung gewaschen wird. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet, konzentriert und durch PräpLC 500A mit Hexan als Eluent unter Bildung von 4-Chlorbenzo[b]thiophen (4,269 g, 40 %) und 6-Chlorbenzo[b]thiophen (5,896 g, 51 %) gereinigt, das mit 3-Chlorbenzoldisulfid kontaminiert ist.
FDMS 168(M)⁺.
Herstellung von (N-t-Butoxycarbonyl-4-(4-chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol
Schema IA, Schritt A:
Eine Lösung aus 4-Chlorbenzo[b]thi ophen (1,6315 g, 9,67 mmol) in trockenem THF (20 ml) bei –78°C wird mit 1,6 M n-BuLi in Hexan (7,9 ml, 12,6 mmol) für 1 h behandelt. Hierzu wird N-t-Butoxycarbonyl-2-methylpiperidon (420152, 3,2063 g, 15,0 mmol) in THF (15 ml) mit der Kanüle gegeben und das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für 2 h gerührt und kann sich dann über Nacht auf –5°C erwärmen. Die Reaktion wird mit 50 ml gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung gestoppt und das Gemisch wird dann mit (3 × 100 ml) EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Eine Reinigung durch PräpLC 500A (0–15 % EtOAc/Hexan) ergibt das nicht umgesetzte 4-Chlorbenzo[b]thiophen (1,2646 g, 78 %), der Zwischenprodukttitelverbindung (566,9 mg, 15 %) und das nicht umgesetzte Piperidon (2,4304 g, 76 %).
Ionenspray MS 382 (M+H)⁺.
Herstellung von ( )-cis und ( )-trans-4-(4-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IA, Schritte B und C:
Die Zwischenprodukttitelverbindungen werden in zwei Schritten aus dem Piperidinol-(N-t-butoxycarbonyl-4-(4-chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol auf analoge Weise zu dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren in 2 Schritten hergestellt: ( )-cis-4-(4-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (32 %) und ( )-trans-4-(4-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (8 %). Von Chlor befreites 4-(Benzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (8 %) wird ebenfalls erhalten.
Ionenspray MS 266,0 (M+H)⁺.
Herstellung der schließlichen Titelverbindung:
Schema IV, Schritt B:
Die Titelverbindungen werden auf analoge Weise zu dem in Beispiel 40 beschriebenen Verfahren aus ( )-cis-4-(4-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol hergestellt: Verbindung A (28 %) und Verbindung B (23 %). Das Oxalatsalz jeder Verbindung wird mit einer äquivalenten Menge an Oxalsäure in EtOAc in quantitativer Ausbeute hergestellt.
Verbindung A: Ionenspray MS 455,0 (M)⁺, 454,2 (M-H)^–. [α]_D = –13,67 (c 0,44, MeOH), C₂₅H₂₇ClN₂O₂S × 1,0 (CO₂H)₂ × 1,0 EtOAc
Verbindung B: Ionenspray MS 455,0 (M)⁺, 479,0. [α]_D = 0,00 (c 0,47, MeOH)
C₂₅H₂₇ClN₂O₂S × 0,9 (CO₂H)₂ × 1,0 EtOAc
Beispiel 42 Herstellung von (2S)-(–)-3-[2S,4R)-[4-(4-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-Indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat (A) und (2S)-(–)3-[(2R,4S)-[4-(4-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat (B)
Schema IV, Schritt B:
Die Titelverbindungen werden auf analoge Weise zu dem in Beispiel 40 beschriebenen Verfahren aus ( )-trans-4-(4-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (hergestellt in Beispiel 41) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol hergestellt: Verbindung A (34 %) und Verbindung B (24 %). Das Oxalatsalz jeder Verbindung wird mit einer äquivalenten Menge an Oxalsäure in EtOAc in quantitativer Ausbeute hergestellt.
Verbindung A: Ionenspray MS 455,0 (M)⁺. [α]_D = –6,43 (c 0,31, MeOH), C₂₅H₂₇ClN₂O₂S × 1,0 (CO₂H)₂ × 0,7 EtOAc
Verbindung B: Ionenspray MS 455,0 (M)⁺, 479,0. [α]_D = –6,76 (c 0,30, MeOH)
C₂₅H₂₇ClN₂O₂S × 1,8 (CO₂H)₂ × 0,9 EtOAc
Beispiel 43 Herstellung von (2S)-(–)-3-[2R,4R)-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-Indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat (A) und (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-[4-(6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat (B)
Herstellung von N-t-Butoxycarbonyl-4-(6-chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-4-piperidinol
Schema IA, Schritt A:
Eine Lösung aus 6-Chlorbenzo[b]thiophen (3,3424 g, 19,8 mmol, hergestellt in Beispiel 41) in trockenem THF (90 ml) bei –78°C wird mit 1,6 M n-BuLi in Hexan (12,5 ml, 20,0 mmol) für 1 h behandelt. Hierzu wird N-t-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-piperidon (420152, 2,6672 g, 12,5 mmol) in THF (10 ml) mit einer Kanüle gegeben und das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für 3 h gerührt. Das Kühlbad wird entfernt und die Reaktion wird nach 10 min mit 100 ml gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung gestoppt und das Gemisch wird dann mit EtOAc (3 × 250 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Eine Reinigung durch PräpLC 500A (0–30 % Et₂O/Hexan) ergibt das nicht umgesetzte 6-Chlorbenzo[b]thiophen (2,0047 g, 60 %), N-t-Butoxycarbonyl-4-(4-chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol (0,2528 g, 3,3 %, entsteht aus der 4-Chlorkontaminierung in dem Ausgangs-6-chlorbenzo[b]thiophen), nicht umgesetztes Piperidon (0,4184 g, 16 %) und das Zwischenprodukttitelpiperidinol (2,7510 g, 36 %). Ionenspray MS 382,0 (M+H)⁺.
Herstellung von ( )-cis und ( )-trans-4-(4-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IA, Schritte B und C:
Die Titelverbindungen werden in zwei Schritten aus N-t-Butoxycarbonyl-4-(6-chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-4-piperidinol auf analoge Weise zu dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren hergestellt: ( )-cis-4-(4-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (39 %) und ( )-trans-4-(4-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (20 %). Ebenfalls wird 4-(6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyltetrahydropyridin (5 %) erhalten.
Ionenspray MS 266,0 (M+H)⁺.
C₁₄H₁₆ClNS (trans-Isomer)
Herstellung der schließlichen Titelverbindung:
Schema IV, Schritt B:
Die Titelverbindungen werden auf analoge Weise zu dem in Beispiel 40 beschriebenen Verfahren aus ( )-cis-4-(4-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol hergestellt: Verbindung A (44 %) und Verbindung B (44 %). Das Oxalatsalz jeder Verbindung wird mit einer äquivalenten Menge an Oxalsäure in EtOAc in quantitativer Ausbeute hergestellt.
Verbindung A: IR (KBr) 3406, 3350 cm^–1. Ionenspray MS 455,0 (M)⁺. [α]_D = –5,28 (c 0,38, MeOH), C₂₅H₂₇ClN₂O₂S × 0,1 CH₂Cl₂
Verbindung B: IR (KBr) 3405 cm^–1. Ionenspray MS 455,0 (M)⁺. [α]_D = 31,58 (c 0,57, MeOH)
C₂₅H₂₇ClN₂O₂S
Beispiel 44 Herstellung von (2S)-3-[(2S,4R)-(6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat (A) und (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat (B)
Schema IV; Schritt B:
Die Titelverbindungen werden aus ( )-trans-4-(4-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (hergestellt in Beispiel 43) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol auf analoge Weise zu dem in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt: Verbindung A (42 %) und Verbindung B (42 %). Das Oxalatsalz jeder Verbindung wird mit einer äquivalenten Menge an Oxalsäure in EtOAc in quantitativer Ausbeute hergestellt.
Verbindung A: [α]_D (kann auf Grund des Löslichkeitproblems nicht bestimmt werden). IR (KBr) 3406 cm^–1. Ionenspray MS 455,0 (M)⁺. C₂₅H₂₇ClN₂O₂S
Verbindung B: IR (KBr) 3406 cm^–1. Ionenspray MS 455,0 (M)⁺. [α]_D = +10,19 (c 0,59, MeOH). C₂₅H₂₇ClN₂O₂S × 0,8 (CO₂H)₂ × 0,7 EtOAc
Beispiel 45 Herstellung von (2S)-(–)-1-(1H-Indol-4-yl)oxy-3-[(2R,4R)-4-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-2-propanoloxalat
Herstellung von N-t-Butoxycarbonyl-4-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol
Schema IA, Schritt A:
Zu einer Lösung aus 6-Methoxybenzo[b]thiophen (1,93 g, 11,7 mmol) in trockenem THF (55 ml) bei –78°C wird 1,6 M n-BuLi in Hexan (8,06 ml, 12,9 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei –78°C für 45 min gerührt. N-t-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-piperidon (1,50 g, 7,03 mmol), das in THF (40 ml) gelöst ist, wird mittels einer Kanüle bei –78°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für 3 h gerührt. Die Reaktion wird dann mit 55 ml gesättigter wässriger NH₄Cl Lösung gestoppt. Das Gemisch wird mit (1 × 400 ml) EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und durch Mitteldruckchromatographie (20 % EtOAc/Hexan) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als weißer Schaum (1,82 g, 69 %) gereinigt.
IR (KBr) 3422 (br), 1690, 1666 cm^–1. FDMS m/e = 378 (M⁺).
Herstellung von (±)-cis-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IA, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol (1,80 g, 4,77 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (14 ml) bei 0°C werden 6 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die entstehende purpurfarbene Lösung wird bei 0°C für 1,5 h gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (150 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (1 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 1,13 g der rohen regioisomeren Olefine konzentriert. Zu einer Lösung der rohen Olefine (1,13 g) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (36 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (12 ml) wird 10 % Pd/C (1,30 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur kräftig unter Wasserstoff (Ballondruck) für 9 Tage gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann über ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird dann konzentriert und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [6,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als hellbrauner Feststoff (0,461 g, 40 %) gereinigt. Smp (Oxalat) 248–250°C. Ionenspray MS 262 (M+H)⁺.
Herstellung von (±)-trans-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IA, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol (1,80 g, 4,77 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (14 ml) bei 0°C werden 6 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die entstehende purpurfarbene Lösung wird bei 0°C für 1,5 h gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (150 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (1 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 1,13 g der rohen regioisomeren Olefine konzentriert. Zu einer Lösung des rohen Olefins (1,13 g) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (36 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (12 ml) wird 10 % Pd/C (1,30 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 9 Tage kräftig gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann über ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird dann konzentriert und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [6,5 % an 2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung von (±)-trans-4-(6-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin als hellbraunes Öl (0,257 g, 23 %) gereinigt. Ionenspray MS 262 (M+H)⁺.
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-2-Methyl-4-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,200 g, 0,765 mmol) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,145 g, 0,765 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 28 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1 % (2,0 N NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der schließlichen Titelverbindung als weißer Schaum (0,133 g, 39 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 124–127°C. IR (KBr) 3406, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 451 (M+H)⁺, 449 (M-H)^–, 509 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = –4,25 (c 0,47, MeOH). C₂₆H₃₀N₂O₃S
Beispiel 46 Herstellung von (2S)-(+)-1-(1H-Indol-4-yl)oxy-3-[(2S,4S)-4-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-2-Methyl-4-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,200 g, 0,765 mmol, hergestellt in Beispiel 45) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,145 g, 0,765 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 28 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1 % (2,0 N NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Titelverbindung als weißer Schaum (0,087 g, 25 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 119–121°C. IR (KBr) 3411, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 451 (M+H)⁺, 449 (M-H)^–, 509 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = 7,68 (c 0,52, MeOH). C₂₆H₃₀N₂O₃S
Beispiel 47 Herstellung von (2S)-1-(1H-Indol-4-yl)oxy-3-[(2S,4R)-4-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-2-propanol
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-2-Methyl-4-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,200 g, 0,765 mmol, hergestellt in Beispiel 45) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,145 g, 0,765 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 26 h erhitzt und dann abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und mit MeOH unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (0,138 g, 40 %) gewaschen. Smp. 179–182°C. IR (KBr) 3355 (br) cm^–1. Ionenspray MS 451 (M+H)⁺, 449 (M-H)^–, 509 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = 0 (c 0,44, DMSO). C₂₆H₃₀N₂O₃S
Beispiel 48 Herstellung von (2S)-(+)-1-(1H-Indol-4-yl)oxy-3-[(2R,4S)-4-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-2-Methyl-4-(6-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,200 g, 0,765 mmol) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,145 g, 0,765 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 26 h erhitzt und dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und mittels Silicagelchromatographie [2 % (2,0 N NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,136 g, 39 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 66–68°C. IR (KBr) 3401, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 451 (M+H)⁺, 449 (M-H)^–, 509 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = 11,27 (c 0,36, MeOH). C₂₆H₃₉N₂O₃S
Beispiel 49 Herstellung von (2S)-(–)-1-(1H-Indol-4-yl)oxy-3-[(2R,4R)-2-methyl-4-(4-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-2-propanoloxalat
Herstellung von N,N-Dimethyl-2-hydroxy-2-(2-trifluormethylphenyl)thioacetamid
Zu einer Lösung aus Lithiumdiisopropylamid (2,0 M in Heptan) (34,5 ml, 68,9 mmol) in 100 ml trockenem THF (100 ml), die auf –78°C gekühlt ist, werden 2-Trifluormethylbenzaldehyd (7,58 ml, 57,4 mmol) und N,N-Dimethylthioformamid (4,89 ml, 57,4 mmol), die in 150 ml trockenem THF gelöst sind, mittels einer Kanüle über einen Zeitraum von 10 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für 15 min gerührt, dann auf 0°C erwärmt und mit gesättigter wässriger NH₄Cl Lösung (300 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit (3 × 1,0 l) EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Mitteldruckchromatographie (Silicagel, 25 EtOAc/Hexan) gereinigt und dann aus EtOAc/Hexan unter Bildung des Zwischenprodukttitelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff (3,18 g, 21 %) umkristallisiert. Smp. 112–115°C. IR (KBr) 3350 (br), 3239 cm^–1. Ionenspray MS 264 (M+H)⁺, 246 (M-H₂O)⁺, 322 (M+CH₃COO^–)^–.
Herstellung von 2-Dimethylamino-4-trifluormethylbenzo[b]thiophen
N,N-Dimethyl-2-hydroxy-2-(2-trifluormethylphenyl)thioacetamid (3,18 g, 12,1 mmol) wird in Eaton's Reagenz (7,5 % G/G P₂O₅/Methansulfonsäure) (21,2 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wird auf 80°C erhitzt und für 45 min gerührt. Die Reaktion wird durch langsames Gießen des Reagenzgemisches in gekühlte (0°C) 5,0 N NaOH (75 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit EtOAc (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet, konzentriert und der Rückstand wird durch Mitteldruckchromatographie (8 % Et₂O/Hexan) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als gelber Feststoff (0,816 g, 28 %) gereinigt. Smp. 70–73°C. Ionenspray MS 246 (M+H)⁺.
Herstellung von 4-Trifluormethylthianaphthen-2-on
2-Dimethylamino-4-trifluormethylbenzo[b]thiophen (0,795 g, 3,24 mmol) wird in einem 1:1 Gemisch aus THF/1,0 N HCl (30 ml) gelöst. Das biphasische Gemisch wird kräftig gerührt und am Rückfluss für 4,5 Tage erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit (2 × 100 ml) Et₂O extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird dann durch Silicagelchromatographie (1 % Et₂O/Hexan) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als gelbes Öl (0,528 g, 75 %) gereinigt. IR (CHCl₃) 1720 cm^–1. Ionenspray MS 217 (M-H)^–.
Herstellung von 4-Trifluormethylbenzo[b]thiophen
Zu einer Lösung aus 4-Trifluormethylthianaphthen-2-on (0,509 g, 2,33 mmol) in CH₂Cl₂ (23 ml) wird tropfenweise 1,0 M Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (2,57 ml, 2,57 mmol) bei 0°C gegeben. Die Lösung wird bei 0°C für 15 min gerührt. Die Reaktion wird mit konz. HCl (15 ml) gestoppt. Dieses Gemisch wird dann für 2 h kräftig gerührt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, konzentriert und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (100 % Hexan) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als klare Flüssigkeit (0,300 g, 65 %) gereinigt. IR (CHCl₃) 1313 cm^–1. FDMS m/e = 216 (M+14)⁺.
Herstellung von N-t-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-(4-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-4-piperidinol
Schema IA, Schritt A:
Zu einer Lösung aus 4-Trifluormethylbenzo[b]thiophen (0,440 g, 2,18 mmol) in trockenem THF (10 ml) bei –78°C wird 1,6 M n-BuLi in Hexan (1,50 ml 2,39 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei –78°C für 30 min gerührt. Das in THF (5 ml) gelöste N-t-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-piperidon (0,464 g, 2,18 mmol) wird mittels einer Kanüle bei –78°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über 18 h auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wird dann mit 50 ml einer gesättigten wässrigen NH₄Cl Lösung gestoppt. Das Gemisch wird mit (3 × 100 ml) EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet, konzentriert und durch Silicagelchromatographie (10 % EtOAc/Hexan) unter Bildung des Zwischenprodukts der Titelverbindung als weißer Schaum (0,617 g, 68 %) gereinigt.
IR (KBr) 3416 (br), 1663 cm^–1. Ionenspray MS: 416 (M+H)⁺, 298 (M-(BOC + H₂O))⁺, 342 (M-73)⁺ (Basispeak), 890 (2M+CH₃COO).
Herstellung von (±)-trans-4-Hydroxy-2-methyl-4-(4-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin
Schema IC:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-(4-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-4-piperidinol (0,611 g, 1,47 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (5 ml) bei 0°C werden 2 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die entstehende braune Lösung wird bei 0°C für 2 h gerührt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (30 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (1 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 0,418 g des rohen von Schutzgruppen befreiten Produkts konzentriert. Zu einer Lösung des Piperidins (0,418 g) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (12 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (4 ml) wird 10 % Pd/C (0,450 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird kräftig bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 6 h gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann über ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird dann konzentriert und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [7 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als weißer Schaum (0,127 g, 27 %) gereinigt. Smp. 182–184°C. IR (KBr) 3300 (br), 3150 (br) cm^–1. Ionenspray MS 316 (M+H)⁺, 298 (M-H₂O)⁺.
Herstellung von (±)-trans-2-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin
Schema IA, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-2-methyl-4,4-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-4-piperidinol (0,611 g, 1,47 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (5 ml) bei 0°C werden 2 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die entstehende braune Lösung wird bei 0°C für 2 h gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (30 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit (1 × 60 ml) CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 0,418 g des rohen von den Schutzgruppen befreiten Produkts konzentriert. Zu einer Lösung des Piperidins (0,418 g) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (12 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (4 ml) wird 10 Pd/C (0,450 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 6 h gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann durch ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [7 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Zwischenproduktitelverbindung als nicht ganz weißer Schaum (0,044 g, 10 %) gereinigt.
Ionenspray MS 300 (M+H)⁺
Herstellung von (±)-cis-2-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin
Schema IA, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-2-methyl-4,4-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-4-piperidinol (0,611 g, 1,47 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (5 ml) bei 0°C werden 2 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die entstehende braune Lösung wird bei 0°C für 2 h gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (30 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit (1 × 60 ml) CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 0,418 g des rohen von den Schutzgruppen befreiten Produkts konzentriert. Zu einer Lösung des Piperidins (0,418 g) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (12 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (4 ml) wird 10 Pd/C (0,450 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 6 h kräftig gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann durch ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [7 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Zwischenproduktitelverbindung als nicht ganz weißer Schaum (0,140 g, 32 %) gereinigt. Smp. 106–108°C. IR (KBr) 3400 (br), 3228 cm^–1. Ionenspray MS 300 (M+H)⁺
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-2-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,133 g, 0,444 mmol) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,084 g, 0,444 mmol) in MeOH (7 ml) wird am Rückfluss für 26 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1 ,5 % (2,0 N NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der endgültigen Titelverbindung als weißer Schaum (0,101 g, 47 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. (Oxalat) 102–105°C. IR (KBr) 3407, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 489 (M+H)⁺, 487 (M-H)^–. [α]_D = –7,19 (c 0,56, MeOH). C₂₆H₂₇F₃N₂O₂S
Beispiel 50 Herstellung von (2S)-(+)-1-(1H-Indol-4-yl)oxy-3-[(2S,4S)-2-methyl-4-(4-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-2-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,133 g, 0,444 mmol, hergestellt in Beispiel 49) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,084 g, 0,444 mmol) in MeOH (7 ml) wird am Rückfluss für 26 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1,5 % (2,0 N NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,090 g, 41 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. (Oxalat) 115–119°C. IR (KBr) 3407, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 489 (M+H)⁺, 487 (M-H)^–, 547 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = 6,10 (c 0,33, MeOH). C₂₆H₂₇F₃N₂O₂S
Beispiel 51 Herstellung von (2S)-1-(1H-Indol-4-yl)oxy-3-[(2S,4R)-2-methyl-4-(4-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-2-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,040 g, 0,132 mmol, hergestellt in Beispiel 49) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,025 g, 0,132 mmol) in MeOH (2 ml) wird am Rückfluss für 19 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als nicht ganz weißer Schaum (0,022 g, 34 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. (Oxalat) 82–86°C. Ionenspray MS 489 (M+H)⁺, 487 (M-H)^–, 547 (M+CH₃COO^–)^–. C₂₆H₂₇F₃N₂O₂S × 0,2 CH₂Cl₂
Beispiel 52 Herstellung von (2S)-1-(1H-Indol-4-yl)oxy-3-[(2R,4S)-2-methyl-4-(4-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-2-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,040 g, 0,132 mmol, hergestellt in Beispiel 49) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,025 g, 0,132 mmol) in MeOH (2 ml) wird am Rückfluss für 19 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1 ,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als nicht ganz weißer Schaum (0,023 g, 35 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. (Oxalat) 83–87°C. Ionenspray MS 489 (M+H)⁺, 487 (M-H)^–. C₂₆H₂₇F₃N₂O₂S × 0,3 C₆H₁₄
Beispiel 53 Herstellung von (2S)-3-[(2R,4S)-4-Hydroxy-2-methyl-4-(4-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-Hydroxy-2-methyl-4-(4-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,106 g, 0,336 mmol, hergestellt in Beispiel 49) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,064 g, 0,336 mmol) in MeOH (5 ml) wird am Rückfluss für 24 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [4 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,061 g, 36 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. (Oxalat) 110°C (Zers.). IR (KBr) 3405, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 505 (M+H)⁺, 487 (M-H₂O)⁺, 503 (M-H)^–, 563 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = 0 (c 0,34, MeOH). C₂₆H₂₇F₃N₂O₃S × C₂H₂O₄
Beispiel 54 Herstellung von (2S)-3-[(2S,4R)-4-Hydroxy-2-methyl-4-(4-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-Hydroxy-2-methyl-4-(4-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,106 g, 0,336 mmol, hergestellt in Beispiel 49) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,064 g, 0,336 mmol) in MeOH (5 ml) wird am Rückfluss für 24 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [4 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,066 g, 39 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. (Oxalat) 103–105°C. IR (KBr) 3404, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 505 (M+H)⁺, 487 (M-H₂O)⁺, 503 (M-H)^–, 563 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = –5,19 (c 0,39, MeOH). C₂₆H₂₇F₃N₂O₃S × C₂H₂O₄
Beispiel 55 Herstellung von (2S)-3-[4-(4-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Herstellung von 3-Fluorbenzolthioacetaldehyddiethylacetal
Die Titelverbindung wird mit 95 % roher Ausbeute aus 3-Fluorbenzolthiol auf analoge Weise zu dem Verfahren von S. L. Graham et al, J. Med. Chem. 1989, 32, 2548–2554, hergestellt.
Herstellung von 4- und 6-Fluorbenzo[b]thiophen
Zu einem biphasischen Gemisch aus Polyphosphorsäure (PPA, 22,5 g) und 210 ml trockenem Chlorbenzol, das am Rückfluss erhitzt wurde, wird tropfenweise 3-Fluorbenzolthioacetaldehyddiethylacetal (10,0 g, 40,9 mmol) in 40 ml Chlorbenzol über einen Zeitraum von 45 min gegeben. Das dunkelgrüne biphasische Gemisch wird am Rückfluss für eine weitere Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und die organische Phase wird von der PPA Phase abdekantiert. Die PPA Phase wird auf 0°C gekühlt und mit 200 ml H₂O verdünnt. Die wässrige Phase wird mit CH₂Cl₂ (2 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Mitteldruckchromatographie unter Bildung von 4- und 6-Fluorbenzo[b]thiophen als grünes Öl (5,12 g, 82 %) gereinigt. FDMS m/e = 152 (M⁺).
Herstellung von N-t-Butoxycarbonyl-4-(4-fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-4-piperidinol
Schema IA, Schritt A:
Zu einer Lösung aus 4- und 6-Fluorbenzo[b]thiophen (1,70 g, 11,2 mmol) in trockenem THF (50 ml) bei –78°C wird 1,6 M n-BuLi in Hexan (9,08 ml 14,5 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei –78°C für 35 min gerührt. N-t-Butoxycarbonyl-4-piperidon (2,67 g, 15,6 mmol), das in THF (10 ml) gelöst ist, wird mittels einer Kanüle bei –78°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für 1,5 h gehalten und kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktion wird dann mit 150 ml einer gesättigten wässrigen NH₄Cl Lösung gestoppt. Das Gemisch wird mit (3 × 300 ml) EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und durch Mitteldruckchromatographie (Silicagel, 20 % EtOAc/Hexan) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als weißer Schaum (0,525 g, 13 %) gereinigt.
IR (CHCl₃) 3350 (br), 1683, 1244 cm^–1. Ionenspray MS: 352 (M+H)⁺, 234 (M-(BOC+H₂O)⁺, 278 (M-73)⁺ (Basispeak), 410 (M+CH₃COO^–)^–.
Herstellung von 4-(4-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Schema IA, Schritt B:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-(4-fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-4-piperidinol (0,507 g, 1,44 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (5 ml) bei 0°C werden 2 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die entstehende Lösung wird bei 0°C für 1,5 h gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (25 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit (3 × 50 ml) CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als braunes halbfestes Material (0,316 g, 94 % (roh)) konzentriert. Smp. 83–86°C. Ionenspray MS 234 (M+H)⁺.
Herstellung von 4-(4-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin
Schema IA, Schritt C:
Zu einer Lösung aus 4-(4-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin (0,239 g, 1,03 mmol) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (9 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (3 ml) wird 10 % Pd/C (0,250 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 8 h kräftig gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann durch ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [8 % (10 % konz. NH₄OH in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als gelbes halbfestes Material (0,127 g, 53 %) gereinigt. IR (KBr) 3432 (br), 3252, 3216, 1234 cm^–1. Ionenspray MS 236 (M+H)⁺.
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus 4-(4-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,021 g, 0,089 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,018 g, 0,089 mmol) in MeOH (2 ml) wird am Rückfluss für 6 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [2 % (10 % konz. NH₄OH in MeOH) % CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als nicht ganz weißer Schaum (0,029 g, 73 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. (Oxalat) 156–159°C (Zers.). Ionenspray MS 439 (M+H)⁺, 437 (M-H)^–, 497 (M+CH₃COO^–)^–. C₂₅H₂₇FN₂O₂S × C₂H₂O₄
Beispiel 56 Herstellung von (2S)-3-[(2R,4R)-4-(4-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Herstellung von N-t-Butoxycarbonyl-4-(4-fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol
Schema IA, Schritt A:
Zu einer Lösung aus 4- und 6-Fluorbenzo[b]thiophen (12,4 g, 81,7 mmol, hergestellt in Beispiel 55) in trockenem THF (415 ml) bei –78°C wird 1,6 M n-BuLi in Hexan (56,4 ml, 90,2 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei –78°C für 1,5 h gerührt. N-t-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-piperidon (15,7 g, 73,5 mmol), das in THF (40 ml) gelöst ist, wird mittels einer Kanüle bei –78°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für 4 h gerührt. Die Reaktion wird dann mit 300 ml gesättigter wässriger NH₄Cl Lösung gestoppt. Das Gemisch wird mit (2 × 500 ml) EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und durch Mitteldruckchromatographie (15 % EtOAc/Hexan) unter Bildung der Titelverbindung als weißer Schaum (3,66 g, 14 %) gereinigt.
¹H NMR (CDCl₃) 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 9,0, 8,1, 1H), 4,31 (dist t, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,18 (dt, J = 13,0, 2,9 Hz, 1H), 2,02–1,82 (m, 1H), 1,64 (dd, J = 14,2, 6,8, 1H), 1,54–1,44 (m, 11H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Herstellung von (±)-cis-4-(4-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IA, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-(4-fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol (1,47 g, 4,02 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (12 ml) bei 0°C werden 5 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Lösung wird bei 0°C für 2 h gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (70 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit (2 × 150 ml) CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 0,880 g der rohen regioisomeren Olefine konzentriert. Zu einer Lösung der rohen Olefine (0,880 g) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (30 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (10 ml) wird 10 % Pd/C (0,900 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 15 h gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann durch ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [7 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Zwischenproduktitelverbindung als weißer Feststoff (0,227 g, 23 %) gereinigt. Smp. 63–65°C. Ionenspray MS 251 (M+2H)⁺
Herstellung von (±)-trans-4-(4-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IA, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-(4-fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol (1,47 g, 4,02 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (12 ml) bei 0°C werden 5 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Lösung wird bei 0°C für 2 h gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (70 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit (2 × 150 ml) CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 0,880 g der rohen regioisomeren Olefine konzentriert. Zu einer Lösung der rohen Olefine (0,880 g) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (30 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (10 ml) wird 10 % Pd/C (0,900 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 15 h gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann durch ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [7 % (2,0 M NH₃ in Me OH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Zwischenproduktitelverbindung als weißer Feststoff (0,128 g, 13 %) gereinigt. Ionenspray MS 250 (M+H)⁺
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(4-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,068 g, 0,273 mmol) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,052 g, 0,273 mmol) in MeOH (4 ml) wird am Rückfluss für 22 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1–1,5 (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der schließlichen Titelverbindung als weißer Schaum (0,046 g, 38 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. IR (KBr) 3407, 3300 (br), 1237 cm^–1. Ionenspray MS 439 (M+H)⁺, 437 (M-H)^–, 497 (M+CH₃COO^–)^–. C₂₅H₂₇FN₂O₂S
Beispiel 57 Herstellung von (2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-Fluormethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-piperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(4-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,068 g, 0,273 mmol, hergestellt in Beispiel 56) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,052 g, 0,273 mmol) in MeOH (4 ml) wird am Rückfluss für 22 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1–1,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,048 g, 40 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. IR (KBr) 3406, 3300 (br), 1237 cm^–1. Ionenspray MS 439 (M+H)⁺, 437 (M-H)^–. C₂₅H₂₇FN₂O₂S
Beispiel 58 Herstellung von (2S)-3-[(2S,4R)-4-(4-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(4-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,123 g, 0,494 mmol, hergestellt in Beispiel 56) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,094 g, 0,494 mmol) in MeOH (6 ml) wird am Rückfluss für 12 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1,4 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,093 g, 43 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Ionenspray MS 439 (M+H)⁺, 437 (M-H)^–. [α]_D = 0 (c 0,41, MeOH). C₂₅H₂₇FN₂O₂S × C₂H₂O₄.
Beispiel 59 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(4-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinylj-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(4-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,123 g, 0,494 mmol, hergestellt in Beispiel 56) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,094 g, 0,494 mmol) in MeOH (6 ml) wird am Rückfluss für 12 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1,4 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,069 g, 32 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. (Oxalat) 127–130°C. Ionenspray MS 439 (M+H)⁺, 437 (M-H)^–. [α]_D = 12,93 (c 0,46, MeOH). C₂₅H₂₇FN₂O₂S.
Beispiel 60 Herstellung von (2S)-3-[(2R,4R)-4-(4-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(4-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,802 mmol, hergestellt in Beispiel 56) und (2S)-4-(Glycidyloxy-2-methylindol (0,163 g, 0,802 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 16 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,155 g, 43 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. IR (CHCl₃) 3474, 1245 cm^–1. Ionenspray MS 453 (M+H)⁺, 451 (M-H)^–. [α]_D = 0 (c 0,52, MeOH). C₂₆H₂₉FN₂O₂S.
Beispiel 61
Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(4-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(4-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,802) und (S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,163 g, 0,802 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 16 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,131 g, 36 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. IR (CHCl₃) 3474, 1243 cm^–1. Ionenspray MS 453 (M+H)⁺, 451 (M-H)^–. [α]_D = 31,37 (c 0,51, MeOH). C₂₆H₂₉FN₂O₂S.
Beispiel 62 Herstellung von (2S)-(+)-3-[4-(4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Herstellung von 3,5-Dimethylbenzolthioacetaldehyddiethylacetal
Die Titelverbindung wird mit 95 % roher Ausbeute aus 3,5-Dimethylbenzolthiol auf analoge Weise zu dem in S. L. Graham, et al,. J. Med. Chem. 1989, 32, 2548–2554 beschriebenen Verfahren, hergestellt.
Herstellung von 4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen
Zu einem biphasischen Gemisch aus Polyphosphorsäure (PPA, 21,6 g) und 200 ml trockenem Chlorbenzol, das am Rückfluss erhitzt wurde, wird tropfenweise 3,5-Dimethylbenzolthioacetaldehyddiethylacetal (10,0 g, 39,3 mmol) in 30 ml Chlorbenzol über einen Zeitraum von 1 h gegeben. Das dunkelgrüne biphasische Gemisch wird am Rückfluss für eine weitere Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und die organische Phase wird von der PPA Phase abdekantiert. Die PPA Phase wird auf 0°C gekühlt und mit 150 ml H₂O verdünnt. Die wässrige Phase wird mit Et₂O (3 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Mitteldruckchromatographie unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als gelbes Öl (4,69 g, 74 %) gereinigt. FDMS m/e = 162 (M⁺).
Herstellung von 4-(4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Schema IA, Schritte A und B:
Zu einer Lösung aus 4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen (0,750 g, 4,62 mmol) in trockenem THF (25 ml) bei –78°C wird 1,6 M n-BuLi in Hexan (3,18 ml, 5,08 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei –78°C für 1 h gerührt. N-t-Butoxycarbonyl-4-piperidon (0,921 g, 4,62 mmol) das in THF (5 ml) gelöst ist, wird mittels einer Kanüle bei –78°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich langsam über 19 h auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktion wird mit gesättigter wässriger NH₄Cl Lösung (55 ml) gestoppt. Das Gemisch wird dann (3 × 125 ml) mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter Bildung eines rohen tertiären Alkoholzwischenprodukts (1,66 g) konzentriert. Zu einer Lösung aus dem rohen tertiären Alkoholzwischenprodukt (166 g, 4,59 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (16 ml) bei 0°C werden 7 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die entstehen de purpurfarbene Lösung wird bei 0°C für 1 h 15 min gerührt. Die Reaktion wird dann bei 0°C mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (880 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet, konzentriert und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (4 % (10 % konz. NH₄OH in MeOH)/CH₂Cl₂) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als oranger Feststoff (0,440 g, 39 %) gereinigt. IR (CHCl₃) 3428 (br) cm^–1. Ionenspray MS 244 (M+H)⁺, 215 (M-28)⁺ (Basispeak)
Herstellung von 4-(4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin
Schema IA, Schritt C:
Zu einer Lösung aus 4-(4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin (0,435 g, 1,79 mmol) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (13,5 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (4,5 ml) wird 10 % Pd/C (0,450 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 22 h kräftig gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann über ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird dann konzentriert und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff (0,253 g, 58 %) gereinigt. Smp. 83–88°C. Ionenspray MS 246 (M+H)⁺, 290 (M+Cl)^–
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus 4-(4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,100 g, 0,408 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,083 g, 0,408 mmol) in MeOH (5 ml) wird für 10 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der schließlichen Titelverbindung als weißer Schaum (0,138 g, 75 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent an Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. (Oxalat) 110–113°C (Zers.). IR (CHCl₃) 3474, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 449 (M+H)⁺, 447 (M-H)^–, 507 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = 9,83 (c = 0,41, MeOH). C₂₇H₂₇NO₄S
Beispiel 63 Herstellung von (2S)-(–)-[(2R,4R)-4-(4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Herstellung von N-t-Butoxycarbonyl-4-(4,6-dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol
Schema IA, Schritt A:
Zu einer Lösung aus 4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen (3,71 g, 22,9 mmol) in trockenem THF (115 ml) bei –78°C wird 1,6 M n-BuLi in Hexan (15,7 ml, 25,2 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei –78°C für 1 h gerührt. N-t-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-piperidon (4,39 g, 20,6 mmol), das in THF (10 ml) gelöst ist, wird mittels einer Kanüle bei –78°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich über 19 h auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktion wird dann mit 240 ml gesättigter wässriger NH₄Cl Lösung gestoppt. Das Gemisch wird mit EtOAc extrahiert (3 × 500 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und durch Mitteldruckchromatographie (Silicagel, 10 % EtOAc/Hexan) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als gelber Schaum (4,11 g, 37 %) gereinigt. IR (CHCl₃) 3550 (br), 1680 cm^–1. Ionenspray MS 376 (M+H)⁺, 302 (M-74)⁺ (Basispeak), 434 (M+CH₃COO^–)^–.
¹H NMR (CDCl₃) 7,42 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,45 (br m, 1H), 4,03–4,09 (br m, 1H), 3,35 (br t, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,19 (dd, J = 14,7, 6,8 Hz, 1H), 1,92–2,09 (m, 3H), 1,59 (s, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,39 (d, J = 7,3 Hz, 3H).
Herstellung von (±)-cis-4-(4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IA, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-(4,6-dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol (4,11 g, 10,9 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (38 ml) werden 17 ml Trifluoressigsäure bei 0°C gegeben. Die entstehende purpurfarbene Lösung wird bei 0°C für 1 h 15 min gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (180 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 3,43 g der rohen regioisomeren Olefine konzentriert. Zu einer Lösung der rohen Olefine (3,43 g) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (100 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (33 ml) wird 10 % Pd/C (3,25 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 16 h kräftig gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann über ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird dann konzentriert und der Rückstand wird durch Mitteldruckchromatographie [Silicagel, 4–5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als oranges Öl (1,44 g, 51 %) gereinigt. Smp. 52–57°C. Ionenspray MS 260 (M+H)⁺
Herstellung von (±)-trans-4-(4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IA, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-(4,6-dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol (4,11 g, 10,9 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (38 ml) werden 17 ml Trifluoressigsäure bei 0°C gegeben. Die entstehende purpurfarbene Lösung wird bei 0°C für 1 h 15 min gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (180 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 3,43 g der rohen regioisomeren Olefine konzentriert. Zu einer Lösung der rohen Olefine (3,43 g) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (100 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (33 ml) wird 10 % Pd/C (3,25 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 16 h kräftig gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann über ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird dann konzentriert und der Rückstand wird durch Mitteldruckchromatographie [Silicagel, 4–5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als oranges Öl (0,490 g, 17 %) gereinigt. Smp. 59–64°C. Ionenspray MS 260 (M+H)⁺
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,771 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,157 g, 0,771 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 16 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als nicht ganz weißer Schaum (0,146 g, 41 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp (Oxalat) 109–112°C (Zers.). IR (CHCl₃) 3474, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 463 (M+H)⁺, 461 (M-H)^–. [α]_D = 7,09 (c 0,56, MeOH). C₂₈H₃₄N₂O₂S × 0,1 CH₂Cl₂.
Beispiel 64 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,771 mmol, hergestellt in Beispiel 63) und (S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,157 g, 0,771 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 16 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als nicht ganz weißer Schaum (0,079 g, 22 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. IR (CHCl₃) 3474, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 463 (M+H)⁺, 461 (M-H)^–. [α]_D = 25,21 (c 0,56, MeOH). C₂₆H₃₀N₂O₃S × C₂H₂O₄.
Beispiel 65 Herstellung von (2S)-3-[(2S,4R)-4-(4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,771 mmol, hergestellt in Beispiel 63) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,157 g, 0,771 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 16 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung des Titelpropanols als nicht ganz weißer Schaum (0,149 g, 42 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp (Oxalat) 139–142°C (Zers.). IR (CHCl₃) 3474, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 463 (M+H)⁺, 461 (M-H)^–. [α]_D = 0 (c 0,51, MeOH). C₂₈H₃₄N₂O₂S × 0,2 CH₂Cl₂.
Beispiel 66 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,771 mmol, hergestellt in Beispiel 63) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,157 g, 0,771 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 16 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als nicht ganz weißer Schaum (0,1401 g, 28 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. (Oxalat) 143–146°C (Zers.) IR (CHCl₃) 3474, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 463 (M+H)⁺, 461 (M-H)^–. [α]_D = 11,80 (c 0,51, MeOH). C₂₈H₃₄N₂O₂S × C₂H₂O₄.
Beispiel 67 Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2R,4R)-4-(4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,771 mmol, hergestellt in Beispiel 63) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,146 g, 0,771 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 6 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,151 g, 44 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. IR (CHCl₃) 3482, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 449 (M+H)⁺, 447 (M-H)^–. [α]_D = –10,05 (c 0,60, MeOH). C₂₇H₃₂N₂O₂S × 1,1 C₂H₂O₄ × 0,1 C₄H₈O₂.
Beispiel 68 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,771 mmol, hergestellt in Beispiel 63) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,146 g, 0,771 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 6 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,156 g, 45 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. IR (CHCl₃) 3482, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 449 (M+H)⁺, 447 (M-H)^–. [α]_D = 30,17 (c 0,53, MeOH). C₂₇H₃₂N₂O₂S × 0,2 H₂O.
Beispiel 69 Herstellung von (2S)-3-[(2S,4R)-4-(4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,771 mmol, hergestellt in Beispiel 63) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,146 g, 0,771 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 6 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,149 g, 43 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. (Oxalat) 117–120°C. IR (CHCl₃) 3482, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 449 (M+H)⁺, 447 (M-H)^–. [α]_D = 0 (c 0,47, MeOH). C₂₇H₃₂N₂O₂S.
Beispiel 70 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(4,6-Dimethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,771, hergestellt in Beispiel 63) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,146 g, 0,771 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 6 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,092 g, 27 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. (Oxalat) 147–150°C (Zers.) IR (CHCl₃) 3482, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 449 (M+H)⁺, 447 (M-H)^–. [α]_D = 15,98 (c 0,50, MeOH). C₂₇H₃₂N₂O₂S.
Beispiel 71 Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2R,4R)-4-(4,6-Dimethoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Herstellung von N,N-Dimethyl-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-hydroxythioacetamid
Zu einer Lösung aus Lithiumdiisopropylamid (108 mmol) in 400 ml trockenem THF, die auf –78°C gekühlt ist, werden 2,4-Dimethoxybenzaldehyd (15,00 g, 90,3 mmol) und N,N-Dimethylthioformamid (7,69 ml, 90,3 mmol), die in 55 ml trockenem THF gelöst sind, mittels einer Kanüle über einen Zeitraum von 10 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für 30 min gerührt, dann auf 0°C erwärmt und mit gesättigter wässriger NH₄Cl Lösung (450 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit (3 × 1,0 l) EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus EtOAc/Hexan unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als hellbrauner Feststoff (12,9 g, 50 %) umkristallisiert. IR (CHCl₃) 3250 (br) cm^–1. FDMS m/e 255 (M⁺).
¹H NMR (CDCl₃) 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,02 (s, 3H).
Herstellung von 4,6-Dimethoxy-2-dimethylaminobenzo[b]thiophen
N,N-Dimethyl-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-hydroxythioacetamid (12,0 g, 47,0 mmol) wird in Eaton's Reagenz (7,5 % G/G P₂O₅/MeSO₃H) (80 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wird auf 80°C erhitzt und für 1 h 20 min gerührt. Die Reaktion wird durch langsames Gießen des Reaktionsgemisches in gekühlte (0°C) 5,0 N NaOH (280 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit EtOAc (3 × 750 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet, konzentriert und der Rückstand wird durch Mitteldruckchromatographie (Silicagel, 8 % Et₂O/Hexan) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als hellgelbes Öl (2,34 g, 21 %) gereinigt. IR (CHCl₃) 1369, 958 cm^–1. Ionenspray MS 238 (M+H)⁺ (Basispeak), 223 (M-CH₂)⁺, 207 (M-2 CH₂)⁺.
¹H NMR (CDCl₃) 6,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,05 (br s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,94 (s, 6H).
Herstellung von 4,6-Dimethoxythianaphthen-2-on
4,6-Dimethoxy-2-dimethylaminobenzo[b]thiophen (2,32 g, 9,76 mmol) wird in einem 1:1 Gemisch aus THF/1,0 N HCl (70 ml) gelöst. Das biphasische Gemisch wird kräftig gerührt und am Rückfluss für 2 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit (2 × 125 ml) EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als weißer Feststoff (2,05 g, quantitative Ausbeute) gereinigt. Smp. 135–137°C. IR (CHCl₃) 1716 cm^–1. Ionenspray MS 211 (M+H)⁺, 183 (M-27)⁺ (Basispeak)
Herstellung von 4,6-Dimethoxybenzo[b]thiophen
Zu einer Lösung aus 4,6-Dimethoxythianaphthen-2-on (2,01 g, 9,57 mmol) in CH₂Cl₂ (100 ml) wird tropfenweise 1,0 M Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (10,5 ml, 10,5 mmol) bei 0°C gegeben. Die Lösung wird bei 0°C für 15 min gerührt. Die Reaktion wird mit konz. HCl (60 ml) gestoppt. Dieses Gemisch wird dann für 1 h kräftig gerührt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Mitteldruckchromatographie (100 % Hexan) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als weißer Feststoff (1,10 g, 59 %) gereinigt. Smp. 78–80°C. IR (CHCl₃) 1149, 1046 cm^–1. Ionenspray MS = 195 (M+H)⁺.
Herstellung von N-t-Butoxycarbonyl-4-(4,6-Dimethoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-piperidinol
Schema IA, Schritt A:
Zu einer Lösung aus 4,6-Dimethoxybenzo[b]thiophen (1,07 g, 5,52 mmol) in trockenem THF (30 ml) bei –78°C wird 1,6 M n-BuLi in Hexan (3,80 ml, 6,07 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei –78°C für 45 min gerührt. Das in THF (7 ml) gelöste N-t-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-piperidon (1,18 g, 5,52 mmol) wird mittels einer Kanüle bei –78°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über 16 h auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wird dann mit 65 ml einer gesättigten wässrigen NH₄Cl Lösung gestoppt. Das Gemisch wird mit (2 × 100 ml) EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und durch Silicagelchromatographie (20 EtOAc/Hexan) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als gelber Schaum (0,590 g, 26 %) gereinigt.
IR (CHCl₃) 3474, 3350 (br) cm^–1. IR (CHCl₃) 3350 (br), 1680 cm^–1. Ionenspray MS: 408 (M+H)⁺, 390 (M-H₂O)⁺, 334 (M-74)⁺ (Basispeak), 466 (M+CH₃COO^–)^–.
¹H NMR (CDCl₃) 7,17 (s, 1H), 6,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,43 (br m, 1H), 3,97–4,00 (br m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,33 (br t, 1H), 2,15 (dd, J = 14,7, 6,8 Hz, 1H), 1,89–2,05 (m, 3H), 1,47 (s, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,37 (d, J = 7,3 Hz, 3H).
Herstellung von (±)-cis-4-(4,6-Dimethoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IA, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-(4,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol (1,23 g, 3,03 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (10,5 ml) bei 0°C werden 4,5 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die entstehende Lösung wird bei 0°C für 1 h 30 min gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (60 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (2 × 125 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 1,02 g der rohen regioisomeren Olefine konzentriert. Zu einer Lösung der rohen Olefine (1,02 g) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (23 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (8 ml) wird 10 % Pd/C (1,10 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird kräftig bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 2,5 Tage gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann über ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird dann konzentriert und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [4–5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als gelbes halbfestes Material (0,276 g, 31 %) gereinigt. Ionenspray MS 292 (M+H)⁺.
Herstellung von (±)-trans-4-(4,6-Dimethoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IA, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-(4,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol (1,23 g, 3,03 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (10,5 ml) bei 0°C werden 4,5 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Lösung wird bei 0°C für 1 h 30 min gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (60 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (2 × 125 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 1,02 g der rohen regioisomeren Olefine konzentriert. Zu einer Lösung der rohen Olefine (1,02 g) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (23 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (8 ml) wird 10 % Pd/C (1,10 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 2,5 Tage gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann durch ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [4–5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Zwischenproduktitelverbindung als gelbes halbfestes Material (0,102 g, 12 %) gereinigt.
Ionenspray MS 292 (M+H)⁺
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(4,6-Dimethoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,203 g, 0,697 mmol) und (S)-4-(Glycidyloxy-2-methylindol (0,142 g, 0,697 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 18 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1 ,5 % (2,0 N NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der schließlichen Titelverbindung als weißer Schaum (0,117 g, 34 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. (Oxalat) 117–121°C. IR (CHCl₃) 3474, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 495 (M+H)⁺, 493 (M-H)^–. [α]_D = –3,51 (c 0,57, MeOH). C₂₈H₃₄N₂O₄S × 0,1 CH₂Cl₂
Beispiel 72 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(4,6-Dimethoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(4,6-Dimethoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,203 g, 0,697 mmol, hergestellt in Beispiel 71) und (2S)-4-(Glycidyloxy-2-methylindol (0,142 g, 0,697 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 18 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der schließlichen Titelverbindung als weißer Schaum (0,127 g, 37 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. (Oxalat) 142–145°C. IR (CHCl₃) 3474, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 495 (M+H)⁺, 493 (M-H)^–. [α]_D = 21,99 (c 0,45, MeOH). C₂₈H₃₄N₂O₄S
Beispiel 73 Herstellung von (2S)-3-[(2S,4R)-4-(4,6-Dimethoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(4,6-Dimethoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,091 g, 0,313 mmol, hergestellt in Beispiel 71) und (2S)-4-(Glycidyloxy-2-methylindol (0,064 g, 0,313 mmol) in MeOH (5 ml) wird am Rückfluss für 24 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,056 g, 36 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Ionenspray MS 495 (M+H)⁺, 493 (M-H)^–. C₂₈H₃₄N₂O₄S × 0,2 CH₂Cl₂
Beispiel 74 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(4,6-Dimethoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(4,6-Dimethoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,091 g, 0,313 mmol, hergestellt in Beispiel 71) und (2S)-4-(Glycidyloxy-2-methylindol (0,064 g, 0,313 mmol) in MeOH (5 ml) wird am Rückfluss für 24 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,077 g, 49 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. IR (CHCl₃) 3474, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 495 (M+H)⁺, 493 (M-H)^–. [α]_D = 11,01 (c 0,36, MeOH). C₂₈H₃₄N₂O₄S × 0,2 CH₂Cl₂
Beispiel 75 Herstellung von (2S)-3-[4-(5-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Herstellung von 4-Fluorbenzolthioacetaldehyddiethylacetal
Die Zwischenprodukttitelverbindung wird mit 95 % roher Ausbeute aus 4-Fluorbenzolthiol auf analoge Weise zu dem Verfahren von S. L. Graham et al, J. Med. Chem. 1989, 32, 2548–2554, hergestellt.
Herstellung von 5-Fluorbenzo[b]thiophen
Eine Aufschlämmung aus Amberlyst-15 (19,0 g) in 1,1,2-Trichlorethan (285 ml) wird am Rückfluss erhitzt. Etwa 30 ml nasses Destillat werden mittels einer Dean Stark Falle entfernt (trübes Aussehen). 4-Fluorbenzolthioacetaldehyddiethylacetal (19,0 g, 77,8 mmol) wird in 1,1,2-Trichlorethan (95 ml) gelöst und tropfenweise zu einer Aufschlämmung am Rückfluss über einen Zeitraum von 1 h 15 min gegeben. Das Destillat wird mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,5 ml/min entfernt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit einer CH₂Cl₂ Waschlösung filtriert. Das Filtrat und die Waschlösungen werden konzentriert und der Rückstand wird durch Mitteldruckchromatographie (Silicagel, 100 Hexan) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als farbloses Öl (2,81 g, 24 %) gereinigt.
Ionenspray MS 211 (M+CH₃COO)^–. ¹H NMR (CDCl₃) 7,78 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,09 (dt, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H).
Herstellung von 4-(5-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Schema IA, Schritte A und B:
Zu einer Lösung aus 5-Fluorbenzo[b]thiophen (0,500 g, 3,29 mmol) in trockenem THF (15 ml) bei –78°C wird 1,6 M n-BuLi in Hexan (2,26 ml, 3,61 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei –78°C für 45 min gerührt. Das in THF (7 ml) gelöste N-t-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-piperidon (0,786 g, 3,94 mmol) wird mittels einer Kanüle bei –78°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über 2 h auf –30°C erwärmt. Die Reaktion wird dann mit gesättigter wässriger NH₄Cl Lösung (50 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit (3 × 100 ml) EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter Bildung eines rohen tertiären Alkoholzwischenprodukts (1,29 g) konzentriert. Zu einer Lösung des rohen tertiären Alkoholzwischenprodukts (1,29 g, 3,67 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (11 ml) bei 0°C werden 5 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die entstehende Lösung wird bei 0°C für 2,5 h gerührt. Die Reaktion wird dann bei 0°C mit gesättigter NaHCO₃ Lösung (65 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ extrahiert (2 × 125 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff (0,450 g, 59 %) konzentriert.
IR (CHCl₃) 1445 cm^–1. Ionenspray MS: 234 (M+H)⁺
Herstellung von 4-(5-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin
Schema IA, Schritt C:
Zu einer Lösung aus 4-(5-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin (0,440 g, 1,89 mmol) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (15 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (5 ml) wird 10 % Pd/C (0,450 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird kräftig bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 20 h gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann über ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird dann konzentriert und der Rückstand wird durch Sili cagelchromatographie [6 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als weißer Feststoff (0,270 g, 61 %) gereinigt. IR (CHCl₃) 1446 cm^–1. Ionenspray MS 236 (M+H)⁺.
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus 4-(5-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,100 g, 0,452 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,086 g, 0,425 mmol) in MeOH (5 ml) wird am Rückfluss für 18 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1 % (2,0 N NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der endgültigen Titelverbindung als weißer Schaum (0,145 g, 79 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. IR (CHCl₃) 3474, 3350 (br), 1247 cm^–1. Ionenspray MS 439 (M+H)⁺, 437 (M-H)^–. [α]_D = 0 (c 0,40, MeOH). C₂₅H₂₇FN₂O₂S
Beispiel 76 Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2R,4R)-4-(5-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Herstellung von N-t-Butoxycarbonyl-4-(5-fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol
Schema IA, Schritt A:
Zu einer Lösung aus 5-Fluorbenzo[b]thiophen (2,25 g, 14,8 mmol, hergestellt in Beispiel 75) in trockenem THF (65 ml) bei –78°C wird 1,6 M n-BuLi in Hexan (10,1 ml 16,2 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei –78°C für 45 min gerührt. Das in THF (15 ml) gelöste N-t-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-piperidon (3,15 g, 14,8 mmol) wird mittels einer Kanüle bei –78°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über 19 h langsam auf –50°C erwärmt. Die Reaktion wird dann mit 130 ml an gesättigter wässriger NH₄Cl Lösung gestoppt. Das Gemisch wird mit (2 × 300 ml) EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und durch Mitteldruckchromatographie (Silicagel, 25–30 % EtOAc/Hexan) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als weißer Feststoff (2,64 g, 49 %) gereinigt.
IR (CHCl₃) 1680, 1418, 1161 cm^–1. Ionenspray MS: 366 (M+H)⁺, 424 (M+CH₃COO^–)^–.
Herstellung von (±)-cis-4-(5-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IA, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-(5-fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol (2,63 g, 7,19 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (22 ml) bei 0°C werden 10 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Lösung wird bei 0°C für 1 h 30 min gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (130 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit (2 × 250 ml) CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 1,82 g der rohen regioisomeren Olefine konzentriert. Zu einer Lösung der rohen Olefine (1,82 g) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (54 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (18 ml) wird 10 % Pd/C (1,85 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 16 h gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann durch ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird dann konzentriert und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [5,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Zwischenproduktitelverbindung als weißer Feststoff (0,692 g, 39 %) gereinigt. IR (CHCl₃) 1446 cm^–1.
Ionenspray MS 250 (M+H)⁺
Herstellung von (±)-trans-4-(5-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IA, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-(5-fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol (2,63 g, 7,19 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (22 ml) bei 0°C werden 10 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Lösung wird bei 0°C für 1 h 30 min gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (130 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit (2 × 250 ml) CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 1,82 g der rohen regioisomeren Olefine konzentriert. Zu einer Lösung der rohen Olefine (1,82 g) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (54 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (18 ml) wird 10 % Pd/C (1,85 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 16 h gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann durch ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [5,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Zwischenproduktitelverbindung als weißer Feststoff (0,438 g, 24 %) gereinigt. IR (CHCl₃) 1445 cm^–1.
Ionenspray MS 250 (M+H)⁺
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(5-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,802 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,163 g, 0,802 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 20 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1–1,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der schließlichen Titelverbindung als weißer Schaum (0,156 g, 43 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc her gestellt. IR (CHCl₃) 3474, 3350 (br), 1246 cm^–1. Ionenspray MS 453 (M+H)⁺, 451 (M-H)^–. [α]_D = –8,61 (c 0,47, MeOH). C₂₆H₂₉FN₂O₂S
Beispiel 77 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(5-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(5-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,802 mmol, hergestellt in Beispiel 76) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,163 g, 0,802 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 20 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1–1,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,165 g, 45 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. IR (CHCl₃) 3474, 3350 (br), 1246 cm^–1. Ionenspray MS 453 (M+H)⁺, 451 (M-H)^–. [α]_D = 30,27 (c 0,46, MeOH). C₂₆H₂₉FN₂O₂S
Beispiel 78 Herstellung von (2S)-3-[(2S,4R)-4-(5-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(5-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,802 mmol, hergestellt in Beispiel 76) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,163 g, 0,802 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 22 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1–1,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,159 g, 44 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. IR (CHCl₃) 3474, 3350 (br), 1246 cm^–1. Ionenspray MS 453 (M+H)⁺, 451 (M-H)^–. [α]_D = 0 (c 0,42, MeOH). C₂₆H₂₉FN₂O₂S
Beispiel 79 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(5-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(5-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,802 mmol, hergestellt in Beispiel 76) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,163 g, 0,802 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 22 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mit tels Silicagelchromatographie [1–1,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,163 g, 45 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. IR (CHCl₃) 3474, 3350 (br), 1246 cm^–1. Ionenspray MS 453 (M+H)⁺, 451 (M-H)^–. [α]_D = 13,84 (c 0,58, MeOH). C₂₅H₂₇FN₂O₂S × 0,2 H₂O
Beispiel 80 Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2R,4R)-4-(5-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(5-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,802 mmol, hergestellt in Beispiel 76) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,152 g, 0,802 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 24 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1–1,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,123 g, 35 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. IR (CHCl₃) 3482, 3350 (br), 1244 cm^–1. Ionenspray MS 439 (M+H)⁺, 437 (M-H)^–. [α]_D = –19,35 (c 0,31, MeOH). C₂₅H₂₇FN₂O₂S × C₂H₂O₄.
Beispiel 81 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(5-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(5-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,802 mmol, hergestellt in Beispiel 76) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,152 g, 0,802 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 24 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1–1,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,098 g, 28 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. IR (CHCl₃) 3482, 3350 (br), 1243 cm^–1. Ionenspray MS 439 (M+H)⁺, 437 (M-H)^–. [α]_D = 38,30 (c 0,47, MeOH). C₂₅H₂₇FN₂O₂S × C₂H₂O₄ × 0,2 H₂O × 0,3 C₄H₈O₂.
Beispiel 82 Herstellung von (2S)-3-[(2S,4R)-4-(5-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(5-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,802 mmol, hergestellt in Beispiel 76) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,152 g, 0,802 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 16 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1–1,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,118 g, 34 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. IR (CHCl₃) 3482, 3350 (br) cm–1. Ionenspray MS 439 (M+H)⁺, 437 (M-H)^–. [α]_D (Oxalat) = 0 (c 0,45 DMSO). C₂₅H₂₇FN₂O₂S × C₂H₂O₄.
Beispiel 83 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(5-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(5-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,802 mmol, hergestellt in 102) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,152 g, 0,802 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 16 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie [1–1,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,112 g, 32 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. IR (CHCl₃) 3482, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 439 (M+H)⁺, 437 (M-H)^–. [α]_D = 11,32 (c 0,53 MeOH). C₂₅H₂₇FN₂O₂S × 0,6 CH₂Cl₂.
Beispiel 84 Herstellung von (2S)-3-[4-(8-Methoxynaphth-2-yl)piperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Herstellung von 7-Brom-1-tetralon
1-Tetralon (27,1 ml, 200 mmol) wird tropfenweise zu Aluminiumchlorid (66,7 g, 500 mmol) unter Rühren mit Hilfe eines mechanischen Rührers über einen Zeitraum von 7 min gegeben. Zu dem teerartigen Gemisch wird Brom (12,4 ml, 240 mmol) über einen Zeitraum von 20 min gegeben. Das Gemisch wird dann für 5 min auf 80°C erhitzt. Das heiße Gemisch wird dann in ein Bad gegossen, das Eis (600 g) und konz. HCl (80 ml) enthält. Dieses Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (2 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dann über MgSO₄ getrocknet, konzentriert und der Rückstand wird mittels Mitteldruckchromatographie (Silicagel, 10 % tert-Butylmethylether/Heptan) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als oranger Feststoff (16,50 g, 37 %) gereinigt. IR (CHCl₃) 1685 cm^–1. Ionenspray MS 225 (M+H)
Herstellung von 7-Brom-1-naphthol
Es wird HCl Gas in eine Lösung aus 7-Brom-1-tetralon (16,5 g, 73,3 mmol) in 750 ml Et₂O geblasen, die für 2 min auf –7°C gekühlt wird. Brom (3,78 ml, 73,3 mmol) das mit 33 ml aus einem Gemisch aus 10:1 CH₂Cl₂/Et₂O verdünnt ist, wird dann tropfenweise über einen Zeitraum von 3 h zugegeben. Die Reaktion wird mit H₂O (200 ml) gestoppt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 22,0 g (72,4 mmol) des Dibromtetralonzwischenprodukts konzentriert. Zu dem in DMF (150 ml) gelösten Zwischenprodukt wird Lithiumchlorid (6,14 g, 145 mmol) gegeben und die Lösung wird am Rückfluss für 2 h erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 1,0 N HCl (250 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit (1 × 150, 1 × 75, 1 × 50 ml) Et₂O extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit (1 × 100 ml) 10 % Lithiumchloridlösung gewa schen und dann kräftig mit entfärbender Kohle (8,00 g) gewaschen. Die Aufschlämmung wird über ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Et₂O gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird zwischen 3,0 N NaOH (40 ml) und Heptan (80 ml) aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit konz. HCl in Anwesenheit von CH₂Cl₂ (80 ml) auf pH 1 eingestellt. Die Phasen werden aufgeteilt und zu der organischen Phase wird Heptan (80 ml) gegeben. Die Lösung wird dann bei 30°C auf ein Volumen von 80 ml konzentriert. Heptan wird zugegeben, um das Volumen auf 160 ml zu erhöhen. Dieses wird zweimal wiederholt. Eine Aufschlämmung wird dann gebildet und über Nacht im Gefrierschrank gehalten. Die Aufschlämmung wird dann filtriert und der Niederschlag wird mit kaltem Heptan gewaschen. Der Niederschlag wird in einem Vakuumofen bei 45°C über P₂O₅ für 2 h unter Bildung der Titelzwischenproduktverbindung als brauner Feststoff (8,89 g, 55 %) getrocknet. IR (CHCl₃) 3595, 3275 (br) cm^–1. Ionenspray MS 221 (M-H)^–.
Herstellung von 7-Brom-1-methoxynaphthalin
Eine Aufschlämmung aus 7-Brom-1-naphthol (8,89 g, 39,9 mmol), Kaliumcarbonat (8,26 g, 59,8 mmol), Dimethylsulfat (5,66 ml, 59,8 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (0,085 g, 0,264 mmol) in Acetonitril (160 ml) wird am Rückfluss für 2 h 45 min erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt und Wasser (200 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird dann mit CH₂Cl₂ (1 × 100, 1 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (1 × 40 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Mitteldruckchromatographie (100 % Hexan) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als gelbes Öl (8,42 g, 89 %) gereinigt. FDMS m/e = 236 M⁺.
Herstellung von N-t-Butoxycarbonyl-4-(8-methoxynaphth-2-yl)-4-piperidinol
Schema IA, Schritt A:
Zu einer Lösung aus 7-Brom-1-methoxynaphthalin (1,50 g, 6,33 mmol) in trockenem THF (30 ml) bei –78°C wird 1,6 M n-BuLi in Hexan (4,35 ml, 6,96 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei –78°C für 15 min gerührt. Das in THF (10 ml) gelöste N-t-Butoxycarbonyl-4-piperidon (1,51 g, 7,59 mmol) wird mittels einer Kanüle bei –78°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für 2,5 h gerührt. Die Reaktion wird dann mit 30 ml an gesättigter wässriger NH₄Cl Lösung gestoppt. Das Gemisch wird mit EtOAc (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und durch Silicagelchromatographie (25 % EtOAc/Hexan) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als weißer Schaum (1,42 g, 63 %) gereinigt.
IR (CHCl₃) 3350 (br), 1681 cm^–1. Ionenspray MS: 358 (M+H)⁺, 240 (M-117(-(boc+H₂O)))⁺, 430 (M+CH₃COO^–)^–.
¹H NMR (CDCl₃) 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,34–7,40 (m, 2H), 6,81 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 4,03–4,06 (br m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,29 (br dt, J = 13,0, 2,4 Hz, 2H), 2,12 (dt, J = 13,0, 4,9 Hz, 2H), 1,79–1,83 (br m, 2H), 1,61 (br s, 1H), 1,48 (s, 9H).
Herstellung von 4-(8-Methoxynaphth-2-yl)piperidin
Schema I, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-(8-methoxynaphth-2-yl)-4-piperidinol (1,42 g, 3,97 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (12 ml) bei 0°C werden 5 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Lösung wird bei 0°C für 2 h gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (70 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 0,980 g der rohen regioisomeren Olefine konzentriert. Zu einer Lösung der rohen Olefine (0,980 g) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (30 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (10 ml) wird 10 % Pd/C (0,250 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 16 h stark gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann durch ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird dann konzentriert und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [6 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Zwischenproduktitelverbindung als weißer Feststoff (0,508 g, 53 %) gereinigt. Ionenspray MS 242 (M+H)⁺
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus 4-(8-Methoxynaphth-2-yl)piperidin (0,100 g, 0,414 mmol, oben hergestellt) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,084 g, 0,414 mmol) in MeOH (5 ml) wird am Rückfluss für 16 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,130 g, 71 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt.
IR (CHCl₃) 3473, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 445 (M+H)⁺, 443 (M-H)^–. [α]_D = 0 (c 0,48, MeOH). C₂₈H₃₂N₂O₃ × 0,8 C₂H₂O₄ × 0,2 H₂O.
Beispiel 85 Herstellung von (2S)-3-[(2R,4R)-4-(8-Methoxynaphth-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1 N-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Herstellung von N-t-Butoxycarbonyl-4-(8-methoxynaphth-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol
Schema I, Schritt A:
Zu einer Lösung aus 7-Brom-1-methoxynaphthalin (6,50 g, 27,4 mmol, hergestellt in Beispiel 84) in trockenem THF (140 ml) bei –78°C wird 1,6 M n-BuLi in Hexan (17,1 ml, 27,4 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei –78°C für 45 min gerührt. Das in THF (25 ml) gelöste N-t-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-piperidon (5,85 g, 27,4 mmol) wird mittels einer Kanüle bei –78°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für 5 h gerührt. Die Reaktion wird dann mit 140 ml an gesättigter wässriger NH₄Cl Lösung gestoppt. Das Gemisch wird mit EtOAc (2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und durch Mitteldruckchromatographie (Silicagel, 25 % EtOAc/Hexan) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als weißer Schaum (6,06 g, 60 %) gereinigt.
IR (CHCl₃) 3350 (br), 1680 cm^–1. Ionenspray MS: 371 (M+H)⁺, 254 (M-117(-(boc+H₂O)))⁺ (Basispeak), 430 (M+CH₃COO^–)^–.
Herstellung von (±)-cis-4-(8-Methoxynaphth-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema I, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-(8-methoxynaphth-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol (6,06 g, 16,3 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (49 ml) bei 0°C werden 21 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Lösung wird bei 0°C für 1,5 h gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (280 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 4,02 g der rohen regioisomeren Olefine konzentriert. Zu einer Lösung der rohen Olefine (4,02 g) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (120 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (40 ml) wird 10 % Pd/C (1,50 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 16 h stark gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann durch ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird dann konzentriert und der Rückstand wird durch Mitteldruckchromatographie [Silicagel, 4–6 (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung des cis-(±)-4-(8-Methoxynaphth-2-yl)-2-methylpiperidins als braunes Öl (1,86 g, 45 %) gereinigt. Ionenspray MS 256 (M+H)⁺
Herstellung von (±)-trans-4-(8-Methoxynaphth-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema I, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-(8-methoxynaphth-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol (6,06 g, 16,3 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (49 ml) bei 0°C werden 21 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Lösung wird bei 0°C für 1,5 h gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (280 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 4,02 g der rohen regioisomeren Olefine konzentriert. Zu einer Lösung der rohen Olefine (4,02 g) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (120 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (40 ml) wird 10 % Pd/C (1,50 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 16 h gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann durch ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird dann konzentriert und der Rückstand wird durch Mitteldruckchromatographie [Silicagel, 4–6 (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als brauner Feststoff (0,984 g, 24 %) gereinigt. Ionenspray MS 256 (M+H)⁺
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(8-Methoxynaphth-2-yl)-2-methylpiperidin (1,30 g, 5,09 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (1,030 g, 5,09 mmol) in MeOH (65 ml) wird am Rückfluss für 20 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der schließlichen Titelverbindung als nicht ganz weißer Schaum (0,829 g, 36 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt.
IR (KBr) 3399, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 459 (M+H)⁺, 457 (M-H)^–. [α]_D = 0 (c 0,35, MeOH). C₂₉H₃₄N₂O₃.
Beispiel 86 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(8-Methoxynaphth-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1 N-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(8-Methoxynaphth-2-yl)-2-methylpiperidin (0,120 g, 0,468 mmol, hergestellt in Beispiel 85) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,095 g, 0,468 mmol) in MeOH (6 ml) wird am Rückfluss für 16 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als nicht ganz weißer Schaum (0,076 g, 35 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. (Oxalat) 144–147°C (Zers). IR (KBr) 3402, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 459 (M+H)⁺, 457 (M-H)^–. [α]_D = 25,48 (c 0,47, MeOH). C₂₉H₃₄N₂O₃ × C₂H₂O₄ × 0,2 C₄H₈O₂.
Beispiel 87 Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2S,4R)-4-(8-Methoxynaphth-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(8-Methoxynaphth-2-yl)-2-methylpiperidin (0,700 g, 2,74 mmol, Beispiel 85) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,557 g, 2,74 mmol) in MeOH (35 ml) wird am Rückfluss für 24 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als hellgrüner Schaum (0,414 g, 33 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt.
IR (CHCl₃) 3474, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 459 (M+H)⁺, 457 (M-H)^–. [α]_D = –4,13 (c 0,48, MeOH). C₂₉H₃₄N₂O₃ × 0,3 CH₂Cl₂
Beispiel 88 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(8-Methoxynaphth-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(8-Methoxynaphth-2-yl)-2-methylpiperidin (0,700 g, 2,74 mmol, hergestellt in Beispiel 85) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,557 g, 2,74 mmol) in MeOH (35 ml) wird am Rückfluss für 24 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 ,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als hellgrüner Schaum (0,579 g, 46 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. IR (CHCl₃) 3474, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 459 (M+H)⁺, 457 (M-H)^–. [α]_D = 12,00 (c 0,50, MeOH). C₂₉H₃₄N₂O₃ × C₂H₂O₄.
Beispiel 89 Herstellung von (2S)-(+)-1-(1H-2-Carboxamidoindol-4-yl)oxy-3-[4-(6-fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-2-propanoloxalat
Herstellung von N-t-Butoxycarbonyl-4-(6-fluorbenzo[b]thiophen-2-yl))-4-piperidinol
Schema IA, Schritt A:
Zu einer Lösung aus 4- und 6-Fluorbenzo[b]thiophen (1,70 g, 11,2 mmol) in trockenem THF (50 ml) bei –78°C wird 1,6 M n-BuLi in Hexan (9,08 ml, 14,5 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei –78°C für 35 min gerührt. Das in THF (10 ml) gelöste N-t-Butoxycarbonyl-4-piperidon (2,67 g, 15,6 mmol) wird mittels einer Kanüle bei –78°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für 1,5 h gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wird dann mit 150 ml an gesättigter wässriger NH₄Cl Lösung gestoppt. Das Gemisch wird mit EtOAc (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und durch Mitteldruckchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als weißer Schaum (2,24 g, 57 %) gereinigt. Smp. 48–51°C.
IR (CHCl₃) 3350, 1682, 1250 cm^–1. Ionenspray MS: 352 (M+H)⁺, 234 (M-(BOC+N₂O)⁺, 278 (M-73)⁺ (Basispeak), 410 (M+CH₃COO^–)^–.
Herstellung von 4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Schema IA, Schritt B:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-(6-fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-4-piperidinol (2,14 g, 6,10 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (21 ml) bei 0°C werden 9 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Lösung wird bei 0°C für 1,5 h gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (100 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit 100 % MeOH in CH₂Cl₂ (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff (1,25 g, 88 %) konzentriert. Smp. 155–157°C. IR (KBr) 3450 (br), 1248 cm^–1. Ionenspray MS 234 (M+H)⁺
Herstellung von 4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin
Schema IA, Schritt C:
Zu einer Lösung aus 4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin (0,850 g, 3,64 mmol) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (30 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (10 ml) wird 10 % Pd/C (0,900 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 1 Tag kräftig gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann über ein Kissen aus Diatomäenerde fil triert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird dann unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als weißer Feststoff (0,735 g, 86 %) konzentriert. Smp. 115–120°C. IR (KBr) 3350 (br), 1247 cm^–1. Ionenspray MS 236 (M+H)⁺
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus 4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,100 g, 0,425 mmol, oben hergestellt) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol-2-carboxamid (0,099 g, 0,425 mmol) in MeOH (5 ml) wird am Rückfluss für 9 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Feststoff (0,156 g, 79 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp (Oxalat) 138–141°C (Zers.). IR (KBr) 3300 (br), 1657 cm^–1. Ionenspray MS 468 (M+H)⁺, 466 (M-H)^–. [α]_D = 5,73 (c 0,35, MeOH). C₂₅H₂₆FN₃O₃S.
Beispiel 90 Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2R,4R)-4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Herstellung von N-t-Butoxycarbonyl-4-(6-fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol
Schema IA, Schritt A:
Zu einer Lösung aus 4- und 6-Fluorbenzo[b]thiophen (12,4 g, 81,7 mmol) in trockenem THF (415 ml) bei –78°C wird 1,6 M n-BuLi in Hexan (56,4 ml, 90,2 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei –78°C für 1,5 h gerührt. Das in THF (40 ml) gelöste N-t-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-piperidon (15,7 g, 73,5 mmol) wird mittels einer Kanüle bei –78°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für 4 h gerührt. Die Reaktion wird dann mit 300 ml an gesättigter wässriger NH₄Cl Lösung gestoppt. Das Gemisch wird mit EtOAc (2 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und durch Mitteldruckchromatographie (15 % EtOAc/Hexan) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als weißer Schaum (19,12 g, 71 %) gereinigt.
¹H NMR (CDCl₃) 7,61 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,06 (dt, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 4,44 (br m, 1H), 3,99–4,03 (br m, 1H), 3,30–3,38 (br m, 1H), 2,16 (dd, J = 14,2, 6,8 Hz, 1H), 1,89–2,05 (m, 3H), 1,60 (br s, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,3 Hz, 3H).
Herstellung von (±)-cis-4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IA, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-(6-fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol (7,14 g, 19,5 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (63 ml) bei 0°C werden 27 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Lösung wird bei 0°C für 2 h gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (350 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (2 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 4,48 g der rohen regioisomeren Olefine konzentriert. Zu einer Lösung der rohen Olefine (4,48 g) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (150 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (50 ml) wird 10 % Pd/C (4,50 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 15 h kräftig gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann durch ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird durch Mitteldruckchromatographie [Silicagel, 5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als brauner Feststoff (1,87 g, 38 %) gereinigt. Smp. 34–37°C. IR (KBr) 3400 (br), 3235, 1237 cm^–1. Ionenspray MS 250 (M+H)⁺
Herstellung von (±)-trans-4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IA, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-(6-fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol (7,14 g, 19,5 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (63 ml) bei 0°C werden 27 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Lösung wird bei 0°C für 2 h gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (350 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (2 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 4,48 g der rohen regioisomeren Olefine konzentriert. Zu einer Lösung der rohen Olefine (4,48 g) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (150 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (50 ml) wird 10 % Pd/C (4,50 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 15 h kräftig gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann durch ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird durch Mitteldruckchromatographie [Silicagel, 5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als brauner Feststoff (1,20 g, 25 %) gereinigt. Smp. 34–37°C. IR (CHCl₃) 1251 cm^–1. Ionenspray MS 250 (M+H)⁺
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,802 mmol) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,152 g, 0,802 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 23 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der schließlichen Titelverbindung als weißer Schaum (0,166 g, 47 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. IR (KBr) 3407, 3300 (br), 1246 cm^–1. Ionenspray MS 439 (M+H)⁺, 437 (M-H)^–, 497 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = –11,49 (c 0,52, MeOH). C₂₅H₂₇FN₂O₂S × C₂H₂O₄.
Beispiel 91 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,802 mmol, hergestellt in Beispiel 90) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,152 g, 0,802 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 23 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weißer Schaum (0,123 g, 35 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. IR (KBr) 3405, 3300 (br), 1246 cm^–1. Ionenspray MS 439 (M+H)⁺, 437 (M-H)^–, 497 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = 27,71 (c 0,43, MeOH). C₂₅H₂₇FN₂O₂S × C₂H₂O₄.
Beispiel 92 Herstellung von (2S)-3-[(2S,4R)-4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (+)-trans-4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,194 g, 0,779 mmol, hergestellt in Beispiel 90) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,147 g, 0,779 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 20 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weisser Schaum (0,142 g, 41 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. (Oxalat) 113–116°C. IR (KBr) 3405, 3300 (br), 1246 cm^–1. Ionenspray MS 439 (M+H)⁺, 437 (M-H)^–. [α]_D = 0 (c 0,56, MeOH). C₂₅H₂₇FN₂O₂S × C₂H₂O₄.
Beispiel 93 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (+)-trans-4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,194 g, 0,779 mmol, hergestellt in Beispiel 90) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,147 g, 0,779 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 20 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelver bindung als weisser Schaum (0,150 g, 44 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. (Oxalat) 107–110°C. IR (KBr) 3408, 3300 (br), 1246 cm^–1. Ionenspray MS 439 (M+H)⁺, 437 (M-H)^–, 497 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = 14,79 (c 0,54, MeOH). C₂₅H₂₇FN₂O₂S × C₂H₂O₄.
Beispiel 94 Herstellung von (2S)-(+)-3-[4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)piperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus 4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,100 g, 0,425 mmol, hergestellt in Beispiel 89) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,086 g, 0,425 mmol) in MeOH (5 ml) wird am Rückfluss für 9 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 % (10 % konz. NH₄OH in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als grüner Schaum (0,159 g, 85 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. IR (CHCl₃) 3474, 3350 (br), 1249 cm^–1. Ionenspray MS 439 (M+H)⁺, 437 (M-H)^–, 497 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = 7,80 (c 0,51, MeOH). C₂₅H₂₇FN₂O₂S × C₂H₂O₄.
Beispiel 95 Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2R,4R)-4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (+)-cis-4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,802 mmol, hergestellt in Beispiel 90) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,163 g, 0,802 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 21 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [2 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als nicht ganz weisser Schaum (0,154 g, 42 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. IR (CHCl₃) 3474, 3350 (br), 1249 cm^–1. Ionenspray MS 453 (M+H)⁺, 451 (M-H)^–, 511 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = –7,45 (c 0,54, MeOH). C₂₆H₂₉FN₂O₂S × C₂H₂O₄.
Beispiel 96 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (+)-cis-4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,802 mmol, hergestellt in Beispiel 90) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,163 g, 0,802 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 21 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [2 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbin dung als nicht ganz weisser Schaum (0,141 g, 39 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. (Oxalat) 105–108°C. IR (CHCl₃) 3474, 3350 (br), 1250 cm^–1. Ionenspray MS 453 (M+H)⁺, 451 (M-H)^–, 511 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = 27,86 (c 0,36, MeOH). C₂₆H₂₉FN₂O₂S.
Beispiel 97 Herstellung von (2S)-3-[(2S,4R)-4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (+)-trans-4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,802 mmol, hergestellt in Beispiel 90) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,163 g, 0,802 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 20 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weisser Schaum (0,174 g, 48 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. IR (CHCl₃) 3474, 3350 (br), 1249 cm^–1. Ionenspray MS 453 (M+H)⁺, 451 (M-H)^–. [α]_D = 0 (c 0,48, MeOH). C₂₆H₂₉FN₂O₂S × 0,1 CH₂Cl₂.
Beispiel 98 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (+)-trans-4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,802 mmol, hergestellt in Beispiel 90) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,163 g, 0,802 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 20 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weisser Schaum (0,158 g, 43 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. IR (CHCl₃) 3474, 3350 (br), 1250 cm^–1. Ionenspray MS 453 (M+H)⁺, 451 (M-H)^–. [α]_D = 11,95 (c 0,50, MeOH). C₂₆H₂₉FN₂O₂S × 0,1 CH₂Cl₂.
Beispiel 99 Herstellung von (2S)-1-(1H-2-Carboxamidoindol-4-yl)oxy-3-[(2R,4R)-4-(4-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-2-propanoloxalat
Herstellung von N-t-Butoxycarbonyl-4-(4-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol
Schema IA, Schritt A:
Zu einer Lösung aus 4-Methoxybenzo[b]thiophen (7,70 g, 46,9 mmol) in trockenem THF (230 ml) bei –78°C wird 1,6 M n-BuLi in Hexan (32,2 ml, 51,6 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei –78°C für 45 min gerührt. Das in THF (40 ml) gelöste N-t-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-piperidon (6,00 g, 28,1 mmol) wird mittels einer Kanüle bei –78°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei langsam auf Raumtemperatur erwärmt und für 16 h gerührt. Die Reaktion wird dann mit 600 ml an gesättigter wässriger NH₄Cl Lösung gestoppt. Das Gemisch wird mit (1 × 1 l) EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und durch Mitteldruckchromatographie (Silicagel, 25 % Et₂O/Hexan) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als weisser Schaum (5,06 g, 48 %) gereinigt. Smp. 73–76°C. IR (CHCl₃) 3474, 3350 (br) cm^–3. IR (CHCl₃) 3350 (br), 1680 cm^–1. Ionenspray MS 378 (M+H)⁺, 260 (M-(Boc+H₂O))⁺, 304 (M-74)⁺ (Basispeak), 436 (M+CH₃COO^–)^–.
Herstellung von (+)-cis-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IA, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-(4-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol (5,00 g, 13,2 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (92 ml) bei 0°C werden 18 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die entstehende purple Lösung wird bei 0°C für 1 h 20 min gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (220 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (2 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen (1 × 100 ml), über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 3,67 g der rohen regioisomeren Olefine konzentriert. Zu einer Lösung der rohen Olefine (3,67 g) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (99 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (33 ml) wird 10 % Pd/C (3,50 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 24 h kräftig gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann durch ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird durch Mitteldruckchromatographie [Silicagel, 5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als oranger Feststoff (1,87 g, 54 %) gereinigt. Smp. 70–73°C. IR (KBr) 3436 (br), 3246 cm^–1. Ionenspray MS 262 (M+H)⁺
Herstellung von (+)-trans-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IA, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-(4-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol (5,00 g, 13,2 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (92 ml) bei 0°C werden 18 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die entstehende purple Lösung wird bei 0°C für 1 h 20 min gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (220 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit (2 × 500 ml) CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen (1 × 100 ml), über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 3,67 g der rohen regioisomeren Olefine konzentriert. Zu einer Lösung der rohen Olefine (3,67 g) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (99 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (33 ml) wird 10 % Pd/C (3,50 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 24 h kräftig gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann durch ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird durch Mitteldruckchromatographie [Silicagel, 5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als oranger Feststoff (0,580 g, 17 %) gereinigt. Smp. 76–78°C. IR (KBr) 3400 (br), 3223 cm^–1. Ionenspray MS 262 (M+H)⁺
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (+)-cis-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,134 g, 0,527 mmol) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol-2-carboxamid (0,122 g, 0,527 mmol) in MeOH (7 ml) wird am Rückfluss für 8 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [4,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als nicht ganz weisser Schaum (0,119 g, 46 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp (Oxalat) 172°C (Zers.). IR (KBr) 3300 (br), 1653 cm^–1. Ionenspray MS 494 (M+H)⁺, 492 (M-H)^–. [α]_D (Oxalat) = 0 (c 0,34, DMSO). C₂₇H₃₁N₃O₄S × C₂H₂O₄ × 0,3 C₄H₈O₂.
Beispiel 100 Herstellung von (2S)-(+)-1-(1H-2-Carboxamidoindol-4-yl)oxy-3-[(2S,4S)-4-(4-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (+)-cis-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,134 g, 0,527 mmol, hergestellt in Beispiel 99) und (S)-4-Oxiranylmethoxy)indol-2-carboxamid (0,122 g, 0,527 mmol) in MeOH (7 ml) wird am Rückfluss für 8 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [4,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als nicht ganz weisser Schaum (0,102 g, 39 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. (Oxalat) 162°C (Zers.) IR (KBr) 3300 (br), 1653 cm^–1. Io nenspray MS 494 (M+H)⁺, 492 (M-H)^–. [α]_D (Oxalat) = 5,26 (c 0,38, DMSO). C₂₇H₃₁N₃O₄S × C₂H₂O₄ × 0,3 C₄H₈O₂.
Beispiel 101 Herstellung von (2S)-1-(1H-2-Carboxamidoindol-4-yl)oxy-3-[(2S,4R)-4-(4-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (+)-trans-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,063 g, 0,239 mmol, hergestellt in Beispiel 99) und (S)-4-Oxiranylmethoxy)indol-2-carboxamid (0,056 g, 0,239 mmol) in MeOH (3 ml) wird am Rückfluss für 8 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [6 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als nicht ganz weisser Schaum (0,041 g, 35 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. (Oxalat) 170°C (Zers.) IR (KBr) 3300 (br), 1658 cm^–1. Ionenspray MS 494 (M+H)⁺, 492 (M-H)^–. C₂₇H₃₁N₃O₄S × C₂H₂O₄.
Beispiel 102 Herstellung von (2S)-1-(1H-2-Carboxamidoindol-4-yl)oxy-3-[(2R,4S)-4-(4-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (+)-trans-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,063 g, 0,239 mmol, hergestellt in Beispiel 99) und (S)-4-Oxiranylmethoxy)indol-2-carboxamid (0,056 g, 0,239 mmol) in MeOH (3 ml) wird am Rückfluss für 8 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [6 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als nicht ganz weisser Schaum (0,044 g, 37 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. 158–161°C. IR (KBr) 3300 (br), 1658 cm^–1. Ionenspray MS 494 (M+H)⁺, 492 (M-H)^–. C₂₇H₃₁N₃O₄S × 0,1 CH₂Cl₂.
Beispiel 103 Herstellung von (2S)-(–)-1-(1H-Indol-4-yl)oxy-3-[(2R,4R)-4-(4-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (+)-cis-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,765 mmol, hergestellt in Beispiel 99) und (S)-4-Oxiranylmethoxy)indol (0,145 g, 0,765 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 10 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weisser Schaum (0,137 g, 40 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. (Oxalat) 136–139°C. IR (KBr) 3409, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 451 (M+H)⁺, 449 (M-H)^–, 509 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = –7,37 (c 0,54, MeOH). C₂₆H₃₀N₂O₃S × C₂H₂O₄
Beispiel 104 Herstellung von (2S)-(+)-1-(1H-Indol-4-yl)oxy-3-[(2S,4S)-4-(4-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (+)-cis-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,200 g, 0,765 mmol, hergestellt in Beispiel 99) und (S)-4-Oxiranylmethoxy)indol (0,145 g, 0,765 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 10 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weisser Schaum (0,143 g, 42 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. (Oxalat) 134–137°C. IR (KBr) 3412, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 451 (M+H)⁺, 449 (M-H)^–. [α]_D = 4,37 (c 0,46, MeOH). C₂₆H₃₀N₂O₃S × C₂H₂O₄.
Beispiel 105 Herstellung von (2S)-1-(1H-Indol-4-yl)oxy-3-[(2S,4R)-4-(4-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (+)-trans-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,192 g, 0,734 mmol, hergestellt in Beispiel 99) und (S)-4-Oxiranylmethoxy)indol (0,139 g, 0,734 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 10 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weisser Schaum (0,146 g, 44 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. (Oxalat) 112–115°C. IR (CHCl₃) 3409, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 451 (M+H)⁺, 449 (M-H)^–. [α]_D = 0 (c 0,53, MeOH). C₂₆H₃₀N₂O₃S.
Zusätzlich werden jeweils das entsprechende Hydrochloridsalz und die entsprechenden Succinatsalze aus 1 Äquivalent Chlorwasserstoffsäure und 1 Äquivalent Bernsteinsäure hergestellt.
Beispiel 106 Herstellung von (2S)-(+)-1-(1H-Indol-4-yl)oxy-3-[(2R,4S)-4-(4-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidinyl]-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,192 g, 0,734 mmol, hergestellt in Beispiel 99) und (S)-4-Oxiranylmethoxy)indol (0,139 g, 0,734 mmol) in MeOH (10 ml) wird am Rückfluss für 10 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als weisser Schaum (0,149 g, 45 %) gereinigt. Das Oxalatsalz wird mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOAc hergestellt. Smp. (Oxalat) 120–123°C, IR (CHCl₃) 3410, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 453 (M+H)⁺, 451 (M-H)^–. [α]_D = 11,17 (c 0,54, MeOH). C₂₆H₃₀N₂O₃S × 1,2 C₂H₂O₄ × 0,1 C₄H₈O₂.
Beispiel 107 Herstellung von cis-(2S)-(–)-1-(4-Indolyloxy)-3-(4-(4-fluorbenzothiazol-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl)-2-propanoloxalat
Herstellung von 4-(4-Fluorbenzothiazol-2-yl)-1-(t-butyloxycarbonyl)-2-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Schema IA, Schritt A:
Zu einem Gemisch aus 2-Chlor-4-fluorbenzothiazol (1,012 g, 5,39 mmol) in 1,4-Dioxan (60 ml) werden 2-Methyl-4-trifluormethylsulfonyl-1-(t-butyloxycarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (1,956 g, 5,66 mmol), Hexamethylditin (1,767 g, 5,39 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,312 g, 0,269 mmol) und Lithiumchlorid (0,686 g, 16,2 mmol) gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss für 20 Stunden erhitzt, dann auf 20°C gekühlt und mit gesättigtem Kaliumfluorid und Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wird für 2 Stunden gerührt, dann aufgeteilt und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagel (Hexan/50 Ethylacetat in Hexan Gradientenelution) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als gelber amorpher Feststoff (1,227 g, 72 %) chromatographiert. FDMS m/e = 349 (M⁺+1).
Herstellung von 4-(4-Fluorbenzothiazol-2-yl)-2-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Schema IIA, Schritt B:
Zu einem Gemisch aus 4-(4-Fluorbenzothiazol-2-yl)-1-(t-butyloxycarbonyl)-2-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (1,207 g, 3,81 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei 0°C wird Trifluoressigsäure (10 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei 0°C für 30 Minuten und dann bei 20°C für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wird mit 2 N Natriumhydroxid verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagel (Dichlormethan/10 % Methanol 1 % Ammoniumhydroxid in Dichlormethan Gradientenelution) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als gelbes Öl (0,794 g, 84 %) chromatographiert. FDMS m/e = 249 (M⁺+1).
Herstellung von cis- und trans-4-(4-Fluorbenzothiazol-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IIA, Schritt C:
Zu einem Gemisch aus 4-(4-Fluorbenzothiazol-2-yl)-2-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (0,691 g, 3,04 mmol) in Ethanol (20 ml) wird Platinoxid (0,03 g) gegeben. Das Gemisch wird bei einer Atmosphäre für 20 Stunden hydriert. Das Gemisch wird vorsichtig filtriert und unter Bildung der Titelverbindungen als ein Paar von gelben Ölen eingedampft.
Cis: 0,267 g, 34 %. FDMS m/e = 251 (M⁺+1).
Trans: 0,243 g, 31 %. FDMS m/e = 251 (M⁺+1).
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus cis-4-(4-Fluorbenzothiazol-2-yl)-2-methylpiperidin (0,130 g, 0,519 mmol, Isomer 1) und (S)-(+)-4-(Oxiranylmethoxy)-1H-indol (0,098 g, 0,519 mmol) in Methanol (5 ml) wird am Rückfluss für 18 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (Dichlormethan/2 % Methanol 0,2 % wasserfreier Ammoniak in Dichlormethan Gradientenelution) unter Bildung des cis-(2S)-1-(4-Indolyloxy)-3-(4-(4-fluorbenzothiazol-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl)-2-propanols als zwei weisse amorphe Feststoffe gereinigt. Die Oxalatsalze werden unter Bildung der Titelverbindungen hergestellt.
Isomer 1 (0,114 g, 50 % freie Base). FDMS m/e = 440 (M⁺+1 freie Base). [α]_D = –9,13 (c 0,438, Methanol). C₂₄H₂₆FN₃O₂S × 0,9 C₂H₂O₄ × 0,1 H₂O
Isomer 2 (0,110 g, 48 % freie Base). FDMS m/e = 440 (M⁺+1 freie Base). [α]_D = –3,93 (c 0,509, Methanol). C₂₄H₂₆FN₃O₂S × 0,9 C₂H₂O₄ × 0,1 H₂O
Beispiel 108 Herstellung von trans-(2S)-(–)-1-(4-Indolyloxy)-3-(4-(4-fluorbenzothiazol-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl)-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus trans-4-(4-Fluorbenzothiazol-2-yl)-2-methylpiperidin (0,121 g, 0,483 mmol, Isomer 1) und (S)-(+)-4-(Oxiranylmethoxy)-1H-indol (0,091 g, 0,483 mmol) in Methanol (5 ml) wird am Rückfluss für 18 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (Dichlormethan/2 % Methanol 0,2 % wasserfreier Ammoniak in Dichlormethan Gradientenelution) unter Bildung der freien Base der Titelverbindungen als zwei weisse amorphe Feststoffe gereinigt. Die Oxalatsalze werden unter Bildung der Titelverbindungen hergestellt.
Isomer 1 (0,081 g, 38 % freie Base). FDMS m/e = 440 (M⁺+1 freie Base). [α]_D = –7,98 (c 0,501, Methanol). C₂₄H₂₆FN₃O₂S × 2,0 C₂H₂O₄ × 0,7 H₂O
Isomer 2 (0,92 g, 44 % freie Base). FDMS m/e = 440 (M⁺+1 freie Base). [α]_D = –7,86 (c 0,509, Methanol). C₂₄H₂₆FN₃O₂S × C₂N₂O₄
Beispiel 109 Herstellung von cis-(2S)-1-(4-Indolyloxy)-3-(4-(4-methylbenzothiazol-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl)-2-propanoloxalat
Herstellung von 4-(4-Methylbenzothiazol-2-yl)-1-(t-butyloxycarbonyl)-2-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Schema IIA, Schritt A:
Zu einem Gemisch aus 2-Chlor-4-methylbenzothiazol (1,052 g, 5,73 mmol) in 1,4-Dioxan (60 ml) wird 2-Methyl-4-trifluormethylsulfonyl-1-(t-butyloxycarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (2,077 g, 6,01 mmol), Bis(trimethylzinn) (1,876 g, 5,73 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,331 g, 0,286 mmol) und Lithiumchlorid (0,729 g, 17,2 mmol) gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss für 20 Stunden erhitzt, dann abgekühlt auf 20°C und mit gesättigtem Kaliumfluorid und Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wird für 2 Stunden gerührt, dann aufgeteilt und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagel (Hexan/50 % Ethylacetat in Hexan Gradientenelution) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als gelberamorpher Feststoff (1,3 g, 66 %) chromatographiert.
FDMS m/e = 345 (M⁺+1).
Herstellung von 4-(4-Methylbenzothiazol-2-yl)-2-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Schema IIA, Schritt B:
Zu einem Gemisch aus 4-(4-Methylbenzothiazol-2-yl)-1-(t-butyloxycarbonyl)-2-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (1,297 g, 3,77 mmol) in Dichlormethan (12 ml) bei 0°C wird Trifluoressigsäure (12 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei 0°C für 30 Minuten und dann bei 20°C für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wird mit 2 N Natriumhydroxid verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagel (Dichlormethan/10 % Methanol 1 % Ammoniumhydroxid in Dichlormethan Gradientenelution) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als gelbes Öl (0,738 g, 85 %) chromatographiert.
FDMS m/e = 245 (M⁺+1).
Herstellung des cis- und trans-4-(4-Methylbenzothiazol-2-yl)-2-methylpiperidins
Schema IIA, Schritt C: Zu einem Gemisch aus 4-(4-Methylbenzothiazol-2-yl)-2-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (0,717 g, 2,93 mmol) in Methanol (25 ml) wird Platinoxid (0,7 g) gegeben. Das Gemisch wird bei 1 Atmosphäre für 20 Stunden hydriert. Das Gemisch wird vorsichtig filtriert und unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindungen als ein Paar an gelben Ölen eingedampft.
Cis: 0,194 g, 27 %. FDMS m/e = 246 (M⁺). C₁₄H₁₈N₂S
Trans: 0,132 g, 18 %. FDMS m/e = 247 (M⁺+1). C₁₄H₁₈N₂S
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus cis-4-(4-Methylbenzothiazol-2-yl)-2-methylpiperidin (0,098 g, 0,398 mmol) und (S)-(+)-4-(Oxiranylmethoxy)-1H-indol (0,075 g, 0,398 mmol) in Methanol (4 ml) wird am Rückfluss für 18 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (Dichlormethan/5 % Methanol 0,5 % Ammoniumhydroxid in Dichlormethan Gradientenelution) unter Bildung der freien Base der schließlichen Titelverbindungen als zwei weisse amorphe Feststoffe gereinigt. Die Oxalatsalze werden unter Bildung der Titelverbindungen hergestellt.
Isomer 1 (0,089 g, 50 % freie Base). FDMS m/e = 436 (M⁺+1 freie Base). [α]_D = –14,73 (c 0,543, Methanol). C₂₅H₂₉N₃O₂S × C₂H₂O₄
Isomer 2 (0,076 g, 44 %) Daten für freie Base. FDMS m/e = 436 (M⁺+1). C₂₅H₂₉N₃O₂S
Beispiel 110 Herstellung von trans-(2S)-1-(4-Indolyloxy)-3-(4-(4-methyl)benzothiazol-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl)-2-propanoloxalat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus trans-4-(4-Methylbenzothiazol-2-yl)-2-methylpiperidin (0,062 g, 0,252 mmol, hergestellt in Beispiel 109) und (S)-(+)-4-(Oxiranylmethoxy)-1H-indol (0,048 g, 0,252 mmol) in Methanol (3 ml) wird am Rückfluss für 18 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (Dichlormethan/5 % Methanol 0,5 % Ammoniumhydroxid in Dichlormethan Gradientenelution) unter Bildung der freien Base der Titelverbindungen als zwei weisse amorphe Feststoffe gereinigt. Die Oxalatsalze werden unter Bildung der Titelverbindungen hergestellt.
Isomer 1 (0,050 g, 45 %). Daten für die freie Base. FDMS m/e = 436 (M⁺+1). C₂₅H₂₉N₃O₂S
Isomer 2 (0,52 g, 47 % freie Base). FDMS m/e = 436 (M⁺+1 freie Base). [α]_D = –5,6 (c 0,357, Methanol). C₂₅H₂₉N₃O₂S × 0,9 C₂H₂O₄ × 0,2 H₂O
Beispiel 111 Herstellung von cis-(2S)-(–)-1-(4-Indolyloxy)-3-((2-methyl-4-naphth-2-yl)piperidin-1-yl)-2-propanolmaleat
Herstellung von 1,2-Dimethyl-4-hydroxy-4-(naphth-2-yl)piperidin
Schema I, Schritt A:
t-Butyllithium (11 ml einer 1,7 M Lösung in Tetrahydrofuran, 18,8 mmol) wird zu einer Lösung aus 2-Bromnaphthalin (1,77 g, 8,5 mmol) in Tetrahydrofuran (60 ml) bei –78°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur für 1,5 Stunden gerührt und hierzu wird dann tropfenweise eine Lösung aus 1,2-Dimethyl-4-piperidon (1,14 g, 8,9 mmol, hergestellt durch dem Fachmann bekannte Verfahren) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wird dann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat gut extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 1,2-Dimethyl-4-hydroxy-4-(naphth-2-yl)piperidin (2,13 g, 98 %) als klares viskoses Öl konzentriert. Das rohe Produkt wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung aufgenommen.
Herstellung von 1,2-Dimethyl-4-(naphth-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Schema I, Schritt B:
Ein Gemisch aus 1,2-Dimethyl-4-hydroxy-4-(naphth-2-yl)piperidin (2,13 g, 8,3 mmol) und p-Toluolsulfonsäüuremonohydrat (3,17 g, 16,7 mmol) in Toluol (45 ml) wird für 12 Stunden am Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat und 2 N Natriumhydroxid aufgeteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der rohe Rückstand wird durch Blitzchromatographie (4 % Methanol in Dichlormethan, Silicagel) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 1,2-Dimethyl-4-(naphth-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (0,983 g, 50 % rein) als nicht ganz weisser, wachsartiger Feststoff konzentriert.
Herstellung von 1,2-Dimethyl-4-(naphth-2-yl)piperidin
Schema I, Schritt C:
Ein Gemisch aus 1,2-Dimethyl-4-(naphth-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (0,983 g, 4,1 mmol) und 0,1 g an 5 % Palladium auf Kohle in Methanol (20 ml) wird unter einer Wasserstoffatmosphäre für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann durch ein Kissen aus Celite filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung von 1,2-Dimethyl-4-(naphth-2-yl)piperidin (0,890 g, 90 % rein) als klares Öl konzentriert.
Herstellung von 2-Methyl-4-(naphth-2-yl)piperidin
Schema I, Schritt D:
Zu einer Lösung aus 1,2-Dimethyl-4-(naphth-2-yl)piperidin (0,89 g, 3,7 mmol) in 1,2-Dichlorethan (15 ml) wird langsam 1-Chlorethylchlorformiat (1,2 ml, 11,2 mmol) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird danach für 12 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wird in 15 ml Methanol gelöst. Nach dem Rühren am Rückfluss für 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck konzentriert und zwischen Ethylacetat und 2 N Natriumhydroxid aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat gut extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der rohe Rückstand wird durch Radialchromatographie (8 % Methanol in Dichlormethan, 2 mm Silicagelplatte) unter Bildung von 0,189 g (31 % basierend auf dem gewonnenen Ausgangsmaterial) des cis- Isomers 1 (R_f 0,26) als hellbraunes Öl und 0,159 g (26 % basierend auf dem gewonnenen Ausgangsmaterial) des trans-Isomers (R_f 0,17) als hellbraunes Öl gereinigt.
Alternative Herstellung von 2-Methyl-4-(naphth-2-yl)piperidin Herstellung von 2-Methyl-4-(naphth-2-yl)-1-phenoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Schema II, Schritt A:
n-Butyllithium (47,4 ml, 1,6 M in Tetrahydrofuran, 75,9 mmol) wird zu einer Lösung aus 2-Bromnaphthalin (15,0 g, 63,3 mmol) in Tetrahydrofuran (350 ml) bei –78°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur für 1,5 Stunden gerührt und hierzu wird dann tropfenweise eine Lösung aus Triisopropylborat (19,0 ml, 82,2 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 12 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid aufgetrennt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat gut extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Hexan:Ethylacetat ultrabeschallt. Die entstehende Suspension wird unter Bildung von 2-Naphthylborsäure (8,28 g, 76 %) als weisser Feststoff filtriert.
Ein Gemisch aus 2-Naphthylborsäure (3,71 g, 21,6 mmol), 2-Methyl-1-phenoxycarbonyl-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin (5,60 g, 15,6 mmol, dieses Reagenz kann durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren hergestellt werden), Lithiumchlorid (1,96 g, 46,2 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O) (0,712 g, 0,62 mmol) und 4 ml an 2 M wässrigem Natriumcarbonat in Tetrahydrofuran (40 ml) wird am Rückfluss für 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann zwischen Ethylacetat und 2 N Natriumhydroxid aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat gut extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzsilicagelchromatographie unter Elution mit 10:1 Hexan Ethylacetat gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 2-Methyl-4-(naphth-2-yl)-1-phenoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (4,26 g, 81 %) als wachsartiger, weisser Feststoff konzentriert.
Herstellung von 2-Methyl-4-(naphth-2-yl)-1-(phenoxycarbonyl)piperidin
Schema II, Schritt B:
Eine Gemisch aus 2-Methyl-4-(naphth-2-yl)-1-phenoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (3,87 g, 11,3 mmol) und 5 % Palladium auf Kohle (0,2 g) in 50 ml Methanol wird unter einer Wasserstoffatmosphäre für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann durch ein Kissen aus Celite filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung von 2-Methyl-4-(naphth-2-yl)-1-(phenoxycarbonyl)piperidin (3,42 g, 88 %) als klares Öl filtriert.
Herstellung von 2-Methyl-4-(naphth-2-yl)piperidin
Schema II, Schritt C:
Ein Gemisch aus 2-Methyl-4-(naphth-2-yl)-2-phenoxycarbonylpiperidin (3,42 g, 9,9 mmol) und Kaliumhydroxid (59 g, 1,05 mmol) in 150 ml an 50 % Wasser in Isopropylalkohol wird am Rückfluss für etwa 72 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat und 2 N Natriumhydroxid aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat gut extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der rohe Rückstand wird durch Blitzchromatographie (8 % Methanol in Dichlormethan, Silicagel) unter Bildung von 0,872 g, (39 %) des cis-Isomers (R_f 0,26) als hellbraunes Öl und 0,368 g (16 %) des trans-Isomers (R_f 0,17 ) als hellbraunes Öl gereinigt.
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (S)-(+)-4-(Oxiranylmethoxy)-1H-indol (0,149 g, 0,79 mmol) und 2-Methyl-4-(naphth-2-yl)piperidin (0,177 g, 0,79 mmol, cis-Isomer) in Methanol wird am Rücfkfluss für 12 h gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösemittel wird verdampft. Der rohe Rückstand wrid durch Radialchromatographie (2 % Methanol in Dichlormethan, 2 mm Silicagelplatte) unter Bildung von 0,130 g (40 %) der freien Base der Titelverbindung (R_f 0,65) als weisser Schaum gereinigt. Das Maleatsalz wird unter Bildung der Titelverbindung hergestellt. [α]_D = –15,02 (c 0,53, Methanol). FDMS m/e = 414 (M+ der freien Base). C₂₇H₃₀N₂O₂ × C₄H₄O₄
Beispiel 112 Herstellung von cis-(2S)-(–)-1-(4-Indolyloxy)-3-((2-methyl-4-naphth-2-yl)piperidin-1-yl)-2-propanolmaleat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (S)-(+)-4-(Oxiranylmethoxy)-1H-indol (0,149 g, 0,79 mmol) und 2-Methyl-4-(naphth-2-yl)piperidin (0,177 g, 0,79 mmol, cis-Isomer, hergestellt in Beispiel 111) in Methanol wird am Rückfluss für 12 h gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösemittel wird eingedampft. Der rohe Rückstand wird durch Radialchromatographie (2 % Methanol in Dichlormethan, 2 mm Silicagelplatte) unter Bildung von 0,134 g (41 %) der freien Base der Titelverbindung (R_f 0,61) als weisser Schaum gereinigt. Das Maleatsalz wird unter Bildung der Titelverbindung hergestellt. (α]_D = –3,99 (c 0,40, Methanol). FDMS m/e = 414 (M⁺ der freien Base). C₂₇H₃₀N₂O₂ × C₄H₄O₄.
Beispiel 113 Herstellung von trans-(2S)-(–)-1-(4-Indolyloxy)-3-((2-methyl-4-naphth-2-yl)piperidin-1-yl)-2-propanolmaleat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (S)-(+)-4-(Oxiranylmethoxy)-1H-indol (0,118 g, 0,62 mmol) und 2-Methyl-4-(naphth-2-yl)piperidin (0,141 g, 0,61 mmol, trans-Isomer, hergestellt in Beispiel 111) in Methanol wird am Rückfluss für 12 h gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösemittel wird eingedampft. Der rohe Rückstand wird durch Radialchromatographie (2 % Methanol in Dichlormethan, 2 mm Silicagelplatte) unter Bildung von 0,102 g (39 %) der freien Base der Titelverbindung (R_f 0,67) als weisser Schaum gereinigt. Das Maleatsalz wird unter Bildung der Titelverbindung hergestellt. [α]_D = –9,75 (c 0,41, Methanol). FDMS m/e = 414 (M⁺ der freien Base). C₂₇H₃₀N₂O₂ × C₄H₄O₄ × 3/2 H₂O.
Beispiel 114 Herstellung von trans-(2S)-(–)-1-(4-Indolyloxy)-3-((2-methyl-4-naphth-2-yl)piperidin-1-yl)-2-propanolmaleat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (S)-(+)-4-(Oxiranylmethoxy)-1H-indol (0,118 g, 0,62 mmol) und 2-Methyl-4-(naphth-2-yl)piperidin (0,141 g, 0,61 mmol, trans-Isomer, hergestellt in Beispiel 111) wird in Methanol für 12 Stunden am Rückfluss gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösemittel wird verdampft. Der rohe Rückstand wird durch Radialchromatographie (2 Methanol in Dichlormethan, 2 mm Silicagelplatte) unter Bildung von 0,101 g (39 %) der freien Base der Titelverbindung (R_f 0,62) als weißer Schaum gereinigt. Das Maleatsalz wird unter Bildung der Titelverbindung hergestellt.
[α]_D = –8,59 (c = 0,46, Methanol)
FDMS m/e = 414 (M⁺ der freien Base)
C₂₇H₃₀N₂O₂ × C₄H₄O₄ × ¾ H₂O
Beispiel 115 Herstellung von 3-(2,2-Dimethyl-4-napth-2-yl)piperidin-1-yl-4-indolyloxy-2-propanol
Herstellung von 2,2-Dimethyl-4-hydroxy-4-(naphth-2-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)piperidin
Schema I, Schritt A:
2-Bromnaphthalin (1,035 g, 5 mmol) wird in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und unter –65°C gekühlt. Die gekühlte Lösung wird dann langsam mit s-Butyllithium (5,9 ml einer 0,84 M Lösung in THF, 5 mmol) behandelt und das Reaktionsgemisch wird für 1,5 Stunden gerührt. Dann wird N-BOC-2,2-Dimethyl-4-piperidon (0,745 g, 3,28 mmol, hergestellt gemäß dem allgemeinen in J. Org. Chem., 56, 2154–2161 (1991) beschriebenen Verfahren) in THF gelöst und langsam zum Reaktionsgemisch gegeben, während die Temperatur unter –65°C gehalten wird. Nachdem die Zugabe vollständig ist wird das Trockeneis/Acetonkühlbad belassen und die Reaktion kann sich langsam über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N Natriumhydroxid, dann 1 N HCl, gefolgt von gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung eines rohen Materials (1,48 g) konzentriert. Das rohe Material wird durch Säulenchromatographie (Chloroform bis 0,5 % Methanol/Chloroformgradient, Silicagel) unter Bildung der Titelverbindung (0,85 g, 73 %) gereinigt.
Herstellung von 2,2-Dimethyl-4-(naphth-2-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 2,2-Dimethyl-4-(naphth-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Schema I, Schritt B:
2,2-Dimethyl-4-hydroxy-4-(naphth-2-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)piperidin (200 mg, wie oben hergestellt) wird in Methylenchlorid (9 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (1 ml) behandelt. Das Gemisch wird für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Gemisch wird dann mit Chloroform (dreimal) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung des rohen Gemisches der Titelverbindungen (131 mg, 99 %) konzentriert, die im nächsten Schritt ohne Trennung weitergeführt werden.
Herstellung von 2,2-Dimethyl-4-(napth-2-yl)piperidin
Schema I, Schritt C:
2,2-Dimethyl-4-(naphth-2-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 2,2-Dimethyl-4-(napth-2-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (127 mg, 0,54 mmol) werden in Methanol/THF (1/1) gelöst und 5 % Palladium auf Kohle (156 mg) wird zur Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in ein Parr Hydriergerät bei 35 psi Wasserstoff gegeben. Nach 2 Stunden Hydrierung wird eine zusätzliche Menge an 5 % Palladium auf Kohle (188 mg) zugegeben und die Hydrierung wird für weitere 4 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Celite filtriert und das Filtrat wird unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung konzentriert. Das rohe Material wird dann im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV, Schritt B:
2,2-Dimethyl-4-(napth-2-yl)piperidin (129 mg, 0,54 mmol) und (S)-(+)-4-(Oxiranylmethoxy)-1H-indol (102 mg, 0,54 mmol) werden in Methanol (20 ml) gelöst und über Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockne eingedampft und der rohe Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Methylenchlorid bis 1 % Methanol/Methylenchloridgradient, Silicagel) unter Bildung der freien Base der schließlichen Titelverbindung (92 mg) gereinigt. Dieses Material wird in das HCl Salz durch Fällung mit einem Äquivalent an gesättigtem HCl in Diethylether umgewandelt und dann weiter durch präparative Umkehrphasen Hochleistungsflüssigchromatographie (Silicagel, 10 Ethylacetat/Hexan) unter Bildung der schließlichen Titelverbindung (30 mg) gereinigt.
Beispiel 116 Herstellung von 1-(t-Butyloxycarbonyl)-2-methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin-4-ol
Schema IA, Schritt A:
Zu einer Lösung aus 5-Brom-3-methylbenzo[b]thiophen (3,621 g, 15,9 mmol, aus Präparation 8) in Diethylether (100 ml) wird Magnesium (0,775 g, 31,9 mmol) und 1,2-Dibromethan (1,37 ml, 15,9 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann für 18 Stunden auf 20°C angekühlt. Eine Lösung aus 1-(t-Butyloxycarbonyl)-2-methyl-4-piperidon (3,74 g, 17,5 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wird tropfenweise zum Gemisch gegeben. Das Gemisch wird für 24 Stunden gerührt, dann mit gesättigtem Ammoniumchlorid verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (Dichlormethan/5 % Methanol in Dichlormethan Gradientenelution) unter Bildung von 4,36 g (76 %) der Zwischenprodukttitelverbindung als gelber amorpher Feststoff gereinigt. FDMS m/e = 362 (M⁺+1).
Herstellung von 2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Schema IA, Schritt B:
1-(t-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin-4-ol (26,08 g, 72,1 mmol) wird in Toluol (700 ml) suspendiert und p-Toluolsulfonsäurehydrat (41,17 g, 0,216 mol) wird zugegeben. Das Gemisch wird für 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand wird mit 2 N Natriumhydroxid verdünnt und dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als gelbes Öl eingedampft (14,3 g, 81 %). FDMS m/e = 244 (M⁺+1).
Herstellung von 2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin
Schema IA, Schritt C:
Zu einer Lösung aus 2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (4,422 g, 18,2 mmol) in Methanol (30 ml) wird 3 % Palladium auf Polyethylenimin/SiO₂ (4,9 g) zugegeben. Das Gemisch wird auf einem Parr Schüttler bei 50°C und 45 psi für 24 Stunden hydriert. Dann werden weitere 6 g an 3 % Palladium auf Polyethylenimin/SiO₂ zugegeben und das Gemisch wird für 48 Stunden bei 50°C und 45 psi hydriert. Das Gemisch wird abgekühlt und dann filtriert und der Katalysator wird mit siedendem Methanol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden verdampft und der Rückstand wird mittels Silicagelchromatohgraphie (Dichlormethan/5 % Methanol, 0,35 M Ammoniak in Dichlormethan Gradientenelution) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als zwei gelbe Öle gereinigt.
Isomer 1 (cis Isomer, 1,9 g, 43 %). FDMS m/e = 246 (M⁺+1). C₁₅H₁₉NS × 0,3 H₂O
Isomer 2 (trans Isomer, 1,5 g, 34 %). FDMS m/e = 246 (M⁺+1). C₁₅H₁₉NS × 0,2 H₂O
Herstellung von cis-(2S)-(–)-3-(2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin-1-yl)-1-(2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanolsuccinat
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus cis-2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin (1,869 g, 7,62 mmol; Isomer 1) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (1,548 g, 7,62 mmol) in Methanol (30 ml) wird für 18 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (Dichlormethan/5 % Methanol, 0,35 M Ammoniak in Dichlormethan Gradientenelution) unter Bildung der freien Basen der Titelverbindungen als zwei gelbe amorphe Feststoffe gereinigt. Die Succinatsalze werden unter Bildung der Titelverbindungen hergestellt.
Isomer 1 (0,825 g, 24 %, freie Base). FDMS m/e = 449 (M⁺+1 der freien Base). [α]_D = –14,06 (c = 0,569, Methanol). C₂₇H₃₂N₂O₂S × C₄H₆O₄.
Isomer 2 (0,632 g, 18 % freie Base). FDMS m/e = 449 (M⁺+1 der freien Base). [α]_D = –7,27 (c = 0,55, Methanol). C₂₇H₃₂N₂O₂S × C₄H₆O₄
Herstellung von trans-(2S)-(–)-3-(2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin-1-yl)-1-(2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanolsuccinat (Isomere 3 und 4)
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus trans-2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin (3,406 g, 13,9 mmol, Isomer 2) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (2,821 g, 13,9 mmol) in Methanol (80 ml) wird für 18 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (Dichlormethan/5 % Methanol, 0,35 M Ammoniak in Dichlormethan Gradientenelution) unter Bildung der freien Basen der Titelverbindungen als zwei gelbe amorphe Feststoffe gereinigt. Die Succinatsalze werden unter Bildung der Titelverbindungen hergestellt.
Isomer 3 (1,918 g, 31 %, freie Base). FDMS m/e = 449 (M⁺+1 der freien Base). [α]_D = –4,02 (c = 0,498, Methanol). C₂₇H₃₂N₂O₂S × C₄H₆O₄.
Isomer 4 (1,248 g, 20 % freie Base). FDMS m/e = 449 (M⁺+1 der freien Base). [α]_D = –12,2 (c = 0,492, Methanol). C₂₇H₃₂N₂O₂S × C₄H₆O₄
Alternative Synthese von trans-(2S)-(–)-3-(2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin-1-yl)-1-(2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol, Isomer 3 Herstellung von 5-Brom-3-methyl-1-trimethylsilylbenzo[b]thiophen
Eine Lösung aus 5-Brom-3-methylbenzo[b]thiophen (149,1 g, 0,66 mol, hergestellt in Präparation 8) in THF (1,4 l) unter Stickstoff wird auf –78°C gekühlt und Trimethylsilylchlorid (163 ml, 1,3 mol, 2 Äquivalente) wird tropfenweise zugegeben. Lithiumdiisopropylamid (625 ml, 1,2 mol, 2 Äquivalente, 2,0 M Lösung in THF, Heptan, Ethylbenzol) wird zugegeben und das Gemisch wird für 4 Stunden gerührt. Die Lösung wird in ein Gemisch aus Methyl-tert-butylether und H₂O (jeweils 3 l) gegossen. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit 1 N HCl (2 l) und dann H₂O (2 l) gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösemittel wird durch Rotationsverdampfung unter Bildung von 237,3 g des rohen Produkts entfernt. Das rohe Material wird in EtOH (400 ml) unter Bildung von 5-Brom-3-methyl-1-trimethylsilylbenzo[b]thiophen als weißer, granulärer Feststoff (152,7 g, 78 %, 3 Kristallisate) aufgeschlämmt. Smp. 64–67°C. IR (KBr) 1252, 1245, 841 cm^–1
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,851 (d, J = 1,8 Hz), 7,69 (d, J = 8,5 Hz), 7,41 (dd, 1, J = 8,5, 1,8 Hz), 2,48 (s, 3), 0,42 (d, 9, J = 3,4 Hz). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 143,6, 137,9, 132,2, 126,9, 124,4, 123,4, 117,8, 14,4, 0,14. MS (FD) m/z 298 (M+). Analyse berechnet für C₁₀H₁₅BrSSi: C 48,16, H 5,05. Gefunden: C 48,19, H 4,98.
Herstellung von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin-4-ol
Zu einer Lösung aus 5-Brom-3-methyl-1-trimethylsilylbenzo[b]thiophen (211,7 g, 707 mmol) in THF (1 l), die unter Stickstoff auf –78°C gekühlt ist, wird n-BuLi (311 ml, 2,5 M Lösung in Hexan, 778 mmol) tropfenweise gegeben. Nach 30 Minuten wird N-Boc-Piperidon (155,1 g, 778 mmol) in THF (816 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden wird das Gemisch jeweils in H₂O und Methyl-tert-butylether (jeweils 2 l gegossen). Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit 1 N HCl (2,1 l) und dann H₂O (2,1 l) gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösemittel wird mit einem Rotationsverdampfer unter Bildung von 348 g an rohem 1-(t-Butyloxycarbonyl)-4-(3-methyl-1-trimethylsilylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin-4-ol entfernt. Hexan (700 ml) wird zum rohen Produkt gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird der Niederschlag filtriert, mit Hexan gewaschen und in einem Vakuumofen für 2 Stunden unter Bildung von 246,3 g (83 %) an 1-(t-Butyloxycarbonyl)-4-(3-methyl-1-trimethylsilylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin-4-ol als weißes Pulver gegeben. Smp. 141–145°C. IR (CHCl₃) 3595, 1680 cm^–1.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,83 (d, 1, J = 8,0 Hz), 7,81 (s, 1), 7,43 (dd, 1, J = 8,2, 1,8 Hz), 4,06 (br s, 2), 3,28 (t, 2, J = 12,2 Hz), 2,51 (s, 3), 2,09 (br s, 2), 1,79 (d, 2, J = 12,2 Hz), 1,70 (s, 1), 1,49 (s, 9), 0,40 (s, 9). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO), δ 154,2, 145,9, 141,5, 140,3, 139,1, 134,1, 122,2, 121,8, 117,7, 78,6, 70,2, 38,0, 28,3, 14,4, 0,00. MS (FD) m/z 418 (M-1). Analyse berechnet für C₂₂H₃₃NO₃SSi: C 62,97, H 7,93, N 3,34. Gefunden: C 63,28, H 8,04, N 3,44.
Herstellung von 4-(3-Methylbenzo[b]thiophen-S-yl)piperidinhydrochlorid
Zu einer Lösung aus 1-(t-Butyloxycarbonyl)-4-(3-methyl-1-trimethylsilylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin-4-ol (458 g, 1,09 mol) in CH₂Cl₂ (4,6 l) werden 871 ml (5,46 mol, 5,0 Äquivalente) an Triethylsilan gegeben. Das Gemisch wird auf –30°C abgekühlt und 420 ml an Trifluoressigsäure (5,45 mol, 5,0 Äquivalente) werden tropfenweise über 35 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird für 2,5 Stunden gerührt, während es sich stufenweise auf 13°C erwärmt. Es werden zusätzliche 420 ml Trifluoressigsäure über 15 Minuten zugegeben. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur über 3,5 Stunden wird Eis (6 l), Wasser (5 l) und konzentrierte, wässrige NaOH (628 ml, 12,0 mol, 11,0 Äquivalente) zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit zwei 1,5 l Portionen an CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet (Na₂SO₄) und unter Vakuum unter Bildung eines klaren, farblosen Öls konzentriert, das in 4 l Ether rückgelöst wird. Das Hydrochloridsalz wird durch tropfenweise Zugabe einer Lösung aus HCl in EtOAc (245 ml) gebildet, bis der pH der Aufschlämmung 2–3 misst. Die entstehende Aufschlämmung wird für 2 Stunden gerührt, filtriert, mit Ether gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen bei 45°C unter Bildung von 271 g des weißen, kristallinen 4-(3-Methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidinhydrochlorids (92,8 % Ausbeute) getrocknet.
¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2,10–2,20 (m, 2), 2,30 (q, 2), 2,42 (s, 3), 2,93 (m, 1), 3,0–3,10 (m, 2), 7,09 (s, 1), 7,25 (d, 1), 7,57 (s, 1), 7,80 (d, 1). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO) δ 13,5, 29,6, 38,9, 43,4, 119,3, 122,7, 122,9, 123,2, 131,5, 137,7, 139,6, 140,9. Analyse berechnet für C₁₄H₁₈ClNS: C 62,79, H 6,77, N 5,23. Gefunden: C 62,66, H 6,65, N 5,24.
Herstellung von N-Chlor-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin
Zu 10 g (37 mmol) an 4-(3-Methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidinhydrochlorid werden 160 ml Ether, 34 ml H₂O und 41 ml (41 mmol, 1,1 Äquivalente) an 1 M NaOH gegeben. Das Gemisch wird gerührt, bis die Feststoffe sich aufgelöst haben und die Phasen werden mittels eines Trenntrichters getrennt. Die wässrige Phase wird mit 100 ml Ether verdünnt und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄) und unter Bildung von 8,73 g an 4-(3-Methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin verdampft. 4-(3-Methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin wird in 83 ml Ether und 83 ml THF gelöst und 4,99 g (37 mmol, 1 Äquivalent) an N-Chlorsuccinimid werden zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht werden 100 ml gesättigtes, wässriges NaHCO₃ zugegeben und das Gemisch wird in einen Trenntrichter überführt, der 100 ml H₂O und 60 ml Ether enthält. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit 10 ml Ether gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄) und unter Bildung von 10,1 g (100 % Ausbeute) aus N-Chlor-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin getrocknet. Smp. 57–61,5°C. IR (CHCl₃) 3009, 1602, 1471, 1448 cm^–1.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,78 (d, 1, J = 8,2 Hz), 7,53 (d, 1, J = 1,5 Hz), 7,21 (dd, 1, J = 8,2 Hz), 7,07 (d, 1, J = 0,9 Hz), 3,6 (d, 2, J = 11 Hz), 3,05 (t, J = 12, Hz), 2,85–2,70 (m, 1H), 2,43 (d, 3, J = 1,2 Hz), 2,20–2,00 (m, 2, CH₂), 1,9 (br d, 2).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 141,0, 139,6, 137,5 131,5, 123,4, 122,9, 122,7, 119,3, 43,6, 40,1, 29,7, 13,5. MS (FD) m/z 266 (M+). Analyse berechnet für C₁₄H₁₆ClNS: C 63,26, H 6,07, N 5,27. Gefunden: C 63,34, H 6,06, N 5,30.
Herstellung von trans-2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin
Zu 13,9 g (51,9 mmol) an N-Chlor-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin werden 207 mg an THF, 1,0 g (3,8 mmol, 0,073 Äquivalente) an 18 Kronen-6 und eine Aufschlämmung aus 10,16 g Kaliumhydroxid (unter Annahme von 85 % KOH und 15 % H₂O, 156 mmol, 3 Äquivalente) in 4 ml H₂O gegeben. Nach dem Rühren für 16 h wird die entstehende Lösung aus Imin über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und der Kuchen wird mit 20 ml THF gewaschen. Eine Lösung aus Methyllithium in Ether (185 ml, 1,5 M 160 mmol, 5 Äquivalente) wird auf –10°C gekühlt und die vorgekühlte (5°C) Iminlösung wird über 1 min zugegeben. Nach 20 min wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch kann bei Umgebungstemperatur rühren. Nach 2 h werden 200 ml H₂O zugegeben, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ether (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (300 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösemittel wird unter Bildung von 13,6 g eines viskosen Öls eingedampft. Das rohe Produkt wird in 80 ml Methanol und 25 ml THF gelöst und 0,55 g (12 mmol) NaBH₄ werden zugegeben. Nach 2 h wird Pivalinsäureanhydrid (2,8 g, 12 mmol) zugegeben. Nach 2 h wird das Methanol durch Eindampfen entfernt und das Gemisch wird zwischen 200 ml an 1 N HCl und 100 ml Ether gewaschen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase qwird mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 5 N NaOH basisch gemacht und mit Ether (2 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet und unter Bildung von 8,9 g (63 % Ausbeute) aus trans-2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin als viskoses Öl eingedampft.
Herstellung von trans-(2S,4R)-2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin-D-(–)-tartrat
Zu einer Lösung aus razemischem trans-2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin (32,7 g, 0,13 mol), die durch Filtration durch Silicagel (2 g Silicagel pro g) mit 92 % Ausbeute gereinigt wurde, in 3 A EtOH (650 ml) bei 72°C wird eine Lösung aus D(–)-Weinsäure (20,0 g, 0,13 mol, 1,0 Äquivalente) in 3 A EtOH (450 ml) über 1 Stunde gegeben. Die entstehende Aufschlämmung wird bei 72°C für 2 Stunden gerührt und kann sich über 16 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit 3 A EtOH gewaschen und unter Vakuum bei 45°C kurz getrocknet. Der nasse Kuchen wird in einer frischen Portion an 3A EtOH (1,6 l) bei 72°C für 0,5 h aufgeschlämmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und mit 3A EtOH gewaschen. Diese wiederholte Aufschlämmung wird 2 weitere Male wiederholt und das entstehende schließliche Salz wird über Nacht unter Vakuum bei 45°C unter Bildung des aufgetrennten Tartratsalzes von trans-2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin (13,1 g, 80 % Ausbeute des gewünschten Isomers, 92 % ee) getrocknet.
¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1,37 (d, 3), 1,73–1,85 (m, 1H), 1,85–2,04 (m, 2), 2,04–2,2 (m, 1), 2,38 (s, 3), 2,50 (s, 1H, 3,06–3,30 (m, 3), 4,00 (s, 2), 7,25 (d, 1), 7,34 (s, 1), 7,60 (s, 1), 7,87 (s, 1).
Analyse berechnet für C₁₉H₂₅NO₆S: C 57,71, H 6,37, N 3,54. Gefunden: C 57,56, N 6,47, N 3,56.
Herstellung von trans-(2S)-(–)-3-(2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin-1-yl)-1-(2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol-p-toluolsulfonat
Das trans-(2S,4R)-2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidintartrat (0,50 g, 1,26 mmol, 1,0 Äquivalente, hergestellt direkt oben) wird in die freie Base umgewandelt durch die Zugabe von EtOAc (10 ml), Wasser (10 ml), und 5 N NaOH (1 ,0 ml) Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄) und unter Vakuum unter Bildung eines Öls (0,30 g) konzentriert. Dieses Öl wird gelöst in Isopropylalkohol (4,0 ml) (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,2 g, 1,25 mmol, hergestellt in Beispiel 1) gegeben und das Gemisch wird bei 80°C für 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird zu einem Trenntrichter, der EtOAc (25 ml), Wasser (25 ml) und 1 N NaOH (1 ml) enthält, gegeben. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (25 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄) und 0,24 g p-Toluolsulfonsäure (1,0 Äquivalente) werden zugegeben. Die Lösung wird konzentriert, beimpft und unter Bildung einer kristallinen Aufschlämmung erhitzt. Die Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit EtOAc gewaschen und über Nacht bei 45°C unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung (0,64 g, 82 % Ausbeute) getrocknet.
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1,50 (d, 3), 1,90 (d, 1), 2,08 (d, 1), 2,27 (s, 3), 2,40 (s, 3), 2,43 (s, 3), 2,59–2,66 (m, 1), 2,85 (dt, 1), 3,02–3,17 (m, 2), 3,25–3,38 (m, 2), 3,67 (d, 1), 4,0–4,15 (m, 2), 4,30 (m, 1), 4,70 (m, 1), 6,20 (s, 1), 6,50 (d, 1), 6,93–7,02 (m, 2), 7,15–7,28 (m, 4), 7,60 (s, 1), 7,75 (d, 1), 7,83 (d, 1), 8,0 (s, 1), 10,30 (s, 1).
¹³C NMR (75 MHz, DMSO) δ 10,96, 13,28, 13,50, 13,56, 1583, 20,72, 25,95, 30,35 30,93, 32,92, 33,26, 35,98, 45,75, 46,85, 53,71, 54,07, 55,99, 56,49, 64,25, 64,57, 69,83, 69,97, 96,45, 100,48, 1004,61, 119,06, 119,56, 119,83, 120,58, 122,59, 122,72, 122,89, 123,36, 123,67, 125,47, 128,06, 131,48, 131,60, 133,75, 137,53, 137,72, 137,81, 139,61, 140,13, 140,34, 145,48, 150,75.
Analyse berechnet für C₃₄H₄₀NO₅S₂: C 65,78, H 6,49, N 4,51. Gefunden: C 65,04, H 6,29, N 4,36.
Zusätzliche Herstellung der trans-(2S)-(–)-3-(2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin-1-yl)-1-(2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanolsalze aus Beispiel 116, Isomer 3 freie Base
Rohes trans-(2S)-(–)-3-(2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin-1-yl)-2-(1-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol (Isomer 3, Schaum) (2,80 g, 6,3 mmol) wird in Isopropylalkohol (20 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wird in drei gleiche Portionen aufgeteilt und verschiedene Säuren werden zu jeder Portion gegeben: 1) p-TsOH (0,40 g, 1,0 Äquivalente) wird direkt zu der Lösung gegeben, 2) Benzolsulfonsäure (0,33 g, 1,0 Äquivalente) wird in 2 ml EtOAc gelöst und zur Lösung gegeben, 3) Methansulfonsäure (0,135 ml, 1,0 Äquivalente) wird mit 2 ml EtOAc gemischt und zu der Lösung gegeben. Diese Gemische werden kurz erhitzt, angekratzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Jede Aufschlämmung wird filtriert, mit EtOAc gewaschen und über Nacht bei 45°C unter Vakuum unter Bildung der folgenden entsprechenden Feststoffe getrocknet.
trans-(2S)-(–)-3-(2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin-1-yl)-1-(2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol-p-toluolsulfonat, 1,17 g, 89 % Ausbeute, Smp. 207°C.
trans-(2S)-(–)-3-(2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin-1-yl)-1-(2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanolbenzolsulfonat, 1,04 g, 81,1 % Ausbeute, Smp. 185°C.
trans-(2S)-(–)-3-(2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin-1-yl)-1-(2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanolmethansulfonat, 0,75 g, 66,7 % Ausbeute, Smp. 124°C.
Beispiel 117 Herstellung von cis-(2S)-1-(4-Indolyloxy)-3-(2-methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin-1-yl)-2-propanoloxalat
Isomere 1 und 2
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus cis-2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin (0,110 g, 0,448 mmol, Isomer 1) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,085 g, 0,448 mmol) in Methanol (5 ml) wird am Rückfluss für 18 Stunden erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (Dichlormethan/2 % Methanol, 0,15 M Ammoniak in Dichlormethan Gradientenelution) unter Bildung der freien Basen der Titelverbindungen als zwei gelbe Öle gereinigt. Die Oxalatsalze werden unter Bildung der Titelverbindungen hergestellt.
Isomer 1 (0,058 g, 30 % freie Base). FDMS m/e = 435 (M⁺+1 der freien Base).
Isomer 2 (0,086 g, 44 %, freie Base). FDMS m/e = 435 (M⁺+1 der freien Base)
Herstellung von trans-(2S)-1-(4-Indolyloxy)-3-(2-methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin-1-yl)-2-propanoloxalat
Isomere 3 und 4
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus trans-2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin (0,104 g, 0,424 mmol, Isomer 2) und (S)-(+)-4-(Oxiranylmethoxy)-1H-indol (0,080 g, 0,424 mmol) in Methanol (5 ml) wird am Rückfluss für 18 Stunden erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (Dichlormethan/5 % Methanol, 0,35 M Ammoniak in Dichlormethan Gradien tenelution) unter Bildung der freien Basen der Titelverbindungen als zwei gelbe Öle gereinigt. Die Oxalatsalze werden unter Bildung der Titelverbindungen hergestellt.
Isomer 3 (0,048 g, 26 % freie Base). FDMS m/e = 435 (M⁺+1 der freien Base).
Isomer 4 (0,070 g, 38 %, freie Base). FDMS m/e = 435 (M⁺+1 der freien Base)
Beispiel 118 Herstellung von 1-(t-Butyloxycarbonyl)-4-(6-methoxynaphth-2-yl)-2-methylpiperidin-4-ol
Schema I, Schritt A:
Zu einer Lösung aus 2-Brom-6-methoxynaphthalin (13,009 g, 54,9 mmol) in Tetrahydrofuran (400 ml) bei –78°C wird tropfenweise t-Butyllithium (71,0 ml, 0,121 mol) gegeben. Nach 30 Minuten bei –78°C wird eine Lösung aus 1-(t-Butyloxycarbonyl)-2-methyl-4-piperidon (12,87 g, 60,4 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird bei –78°C für 4 Stunden gerührt und dann mit gesättigtem Ammoniumchlorid verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (Dichlormethan/2 % Methanol in Dichlormethan Gradienteneluent) unter Bildung von 5,81 g (29 %) der Titelverbindung als gelbes Öl gereinigt. FDMS m/e = 362 (M⁺+1).
Herstellung von 4-(6-Methoxynaphth-2-yl)-2-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Schema I, Schritt B:
1-(t-Butyloxycarbonyl)-4-(6-methoxynaphth-2-yl)-2-methylpiperidin-4-ol (5,795 g, 8,79 mmol) wird in Toluol (100 ml) suspendiert und p-Toluolsulfonsäurehydrat (5,016 g, 26,4 mmol) wird zugegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss für 2 Stunden erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand wird mit 2 N Natriumhydroxid verdünnt und dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als gelbes Öl (3,95 g, 100 %) eingedampft. FDMS m/e = 254 (M⁺+1).
Herstellung von 4-(6-Methoxynaphth-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema I, Schritt C:
Zu einer Lösung aus 4-(6-Methoxynaphth-2-yl)-2-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (3,9 g, 15,4 mmol) in Ethanol (200 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (70 ml) wird 10 % Palladium auf Kohle (400 mg) gegeben. Das Gemisch wird unter einer Wasserstoffatmosphäre für 19 Stunden gerührt. Das Gemisch wird filtriert und der Katalysator wird mit siedendem Methanol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (Dichlormethan/5 Methanol, 0,35 M Ammoniak in Dichlormethan Gradientenelution) unter Bildung der Titelverbindung als zwei gelbe amorphe Feststoffe gereinigt.
Isomer 1 (cis Isomer, 1,97 g, 50 %). FDMS m/e = 256 (M⁺+1).
Isomer 2 (trans-Isomer, 1,51 g, 38 %) FDMS m/e = 256 (M⁺+1).
C₁₇H₂₁NO × 0,5 H₂O
Herstellung von cis-(2S)-(–)-3-(4-(6-Methoxynaphth-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl)-1-(2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanolsuccinat
Isomere 1 und 2
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus cis-(4-(6-Methoxynaphth-2-yl)-2-methylpiperidin (1,569 g, 6,14 mmol, Isomer 1) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (1,249 g, 6,14 mmol) in Methanol (30 ml) wird am Rückfluss für 18 Stunden erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (Dichlormethan/2 % Methanol, 0,15 M Ammoniak in Dichlormethan Gradientenelution) unter Bildung der freien Basen der Titelverbindungen als zwei klare farblose Öle gereinigt. Die Succinatsalze werden unter Bildung der Titelverbindungen hergestellt.
Isomer 1 (0,801 g, 28 % freie Base). FDMS m/e = 459 (M⁺+1 der freien Base). [α]_D = –18,05 (c 0,554, Methanol), C₂₉H₃₄N₂O₃ × C₄H₆O₄.
Isomer 2 (1,144 g, 41 %, freie Base). FDMS m/e = 459 (M⁺+1 der freien Base). [α]_D = –7,27 (c 0,55, Methanol).
Herstellung von trans-(2S)-(–)-3-(4-(6-Methoxynaphth-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl)-1-(2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanolsuccinat
Isomere 3 und 4
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus trans-(4-(6-Methoxynaphthyl)-2-methylpiperidin (1,494 g, 5,85 mmol, Isomer 2) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (1,189 g, 5,85 mmol) in Methanol (30 ml) wird am Rückfluss für 18 Stunden erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (Dichlormethan/2 % Methanol, 0,15 M Ammoniak in Dichlormethan Gradientenelution) unter Bildung der freien Basen der Titelverbindungen als zwei klare farblose Öle gereinigt. Die Succinatsalze werden unter Bildung der Titelverbindungen hergestellt.
Isomer 3 (1,089 g, 41 % freie Base). FDMS m/e = 459 (M⁺+1 der freien Base). [α]_D = –8,91 (c 0,449, Methanol), C₂₉H₃₄N₂O₃ × C₄H₆O₄.
Isomer 4 (1,041 g, 39 %, freie Base). FDMS m/e = 459 (M⁺+1 der freien Base). [α]_D = –3,64 (c 0,549, Methanol). C₂₉H₃₄N₂O₃ × C₄H₆O₄ × 0,5 H₂O
Beispiel 119 Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2R,4R)-4-(7-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol
Herstellung von 2-Fluorbenzolthioacetaldehyddiethylacetal
Die Titelverbindung wird mit quantitativer Ausbeute aus 2-Fluorbenzolthiol im wesentlichen gemäß den in (S. L. Graham, et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 2548–2554) beschriebenen Verfahren, hergestellt.
Herstellung von 7-Fluorbenzo[b]thiophen
Zu einem biphasischen Gemisch aus Polyphosphorsäure (PPA, 43,0 g) und 385 ml trockenem am Rückfluss erhitztem Chlorbenzol wird tropfenweise 2-Fluorbenzolthioacetaldehyddiethylacetat (19,1 g, 78,1 mmol) in 60 ml Chlorbenzol über einen Zeitraum von 2,5 h gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und die organische Phase wird von der PPA Phase abdekantiert. Die PPA Phase wird auf 0°C gekühlt und mit 400 ml H₂O verdünnt. Diese wässrige Phase wird mit Et₂O (2 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch ein Mitteldruckchromatographiesystem (Silicagel, 100 % Hexan) unter Bildung von 7-Fluorbenzo[b]thiophen als gelbes Öl (5,42 g, 46 %) gereinigt. FDMS m/e = 152 (M⁺).
¹H NMR (CDCl₃): 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 5,4, 3,9 Hz, 1H), 7,31 (dt, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 9,8, 7,8 Hz, 1H).
Herstellung von N-t-Butoxycarbonyl-4-(7-fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol
Schema IA Schritt A:
Zu einer Lösung aus 7-Fluorbenzo[b]thiophen (4,00 g, 26,3 mmol) in trockenem THF (130 ml) bei –78°C wird 1,6 M n-BuLi in Hexan (18,1 ml, 28,9 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei –78°C für 50 Minuten gerührt. N-t-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-piperidon (5,61 g, 26,3 mmol), das in THF (20 ml) gelöst ist, wird über eine Kanüle bei –78°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für 2 h gerührt. Die Reaktion wird mit 110 ml an gesättigter, wässriger NH₄Cl Lösung gestoppt. Das Gemisch wird mit EtOAc (2 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und durch Mitteldruckchromatographie (15 EtOAc/Hexan) unter Bildung von N-t-Butoxycarbonyl-4-(7-fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol als weißer Schaum (5,90 g, 61 %) gereinigt. IR (CHCl₃) 3350 (br), 1680 cm^–1. Ionenspray MS 205 (M-160)⁺, 366 (M+H)⁺, 424 (M+CH₃COO)^–.
C₁₉H₂₄FNO₃S
Herstellung von (±)-cis-4-(7-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IA Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-(7-fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol (5,90 g, 16,1 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (56 ml) bei 0°C werden 24 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Lösung wird für 1 h bei 0°C gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter, wässriger NaHCO₃ Lösung (280 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (2 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 3,84 g der rohen regioisomeren Olefine konzentriert. Zu einer Lösung der rohen Olefine (3,84 g) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (110 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (37 ml) wird 10 % Pd/C (4,00 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird stark bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 16 Stunden gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann über ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird durch Mitteldruckchromatographie [Silicagel, 4–5 % (3,5 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung von cis-(±)-4-(7-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin als brauner Feststoff (1,45 g, 36 %) gereinigt. Smp. 55–57°C. IR (KBr) 3246 cm^–1. Ionenspray MS 250 (M+H)⁺. C₁₄H₁₆FNS
Herstellung von (±)-trans-4-(7-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IA Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-(7-fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol (5,90 g, 16,1 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (56 ml) bei 0°C werden 24 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Lösung wird für 1 h bei 0°C gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter, wässriger NaHCO₃ Lösung (280 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (2 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 3,84 g der rohen regioisomeren Olefine konzentriert. Zu einer Lösung der rohen Olefine (3,84 g) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (110 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (37 ml) wird 10 % Pd/C (4,00 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird stark bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 16 Stunden gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann über ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird durch Mitteldruckchromatographie [Silicagel, 4–5 % (3,5 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung von trans-(±)-4-(7-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin als brauner Feststoff (0,594 g, 15 %) gereinigt. Smp. 45–47°C. IR (KBr) 3226 cm^–1. Ionenspray MS 250 (M+H)⁺. C₁₄H₁₆FNS
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(7-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,700 g, 2,81 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,571 g, 2,81 mmol) in MeOH (35 ml) wird für 48 h auf Rückfluss erhitzt, abgekühlt und dann eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 % (3,5 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der schließlichen Titelverbindung als nicht ganz weißer Schaum (0,434 g, 34 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird mit 1 Äquivalent an HCl in EtOAc hergestellt. Smp (HCl) 135–140°C. IR (CHCl₃) 3474, 3350 (br), 1246 cm^–1. Ionenspray MS 453 (M+H)⁺, 451 (M-H)^–, 511 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = –11,43 (c = 0,53, MeOH). C₂₆H₂₉FN₂O₂S × HCl × 0,5 H₂O.
Beispiel 120 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(7-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(7-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,700 g, 2,81 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,571 g, 2,81 mmol) in MeOH (35 ml) wird für 48 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 % (3,5 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung des Titelpropanols als nicht ganz weißer Schaum (0,338 g, 27 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird mit 1 Äquivalent an HCl in EtOAc hergestellt. Smp (HCl) 162–166°C. IR (CHCl₃) 3474, 3350 (br), 1246 cm^–1. Ionenspray MS 453 (M+H)⁺, 451 (M-H)^–, 511 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = 27,07 (c = 0,52, MeOH). C₂₆H₂₉FN₂O₂S × HCl.
Beispiel 121 Herstellung von (2S)-3-[(2S,4R)-4-(7-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(7-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,400 g, 1,60 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,326 g, 1,60 mmol) in MeOH (20 ml) wird bei Rückfluss für 20 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatograpie [1–2 % (3,5 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Titelverbindung als weißer Schaum (0,292 g, 40 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird mit 1 Äquivalent an HCl in EtOAc hergestellt. Smp. (HCl) 158–161°C. IR (CHCl₃): 3474, 3350 (br), 1246 cm^–1. Ionenspray MS 453 (M+H)⁺, 451 (M-H)^–, 487 (M+Cl)^–. [α]_D = 0 (c = 0,50, MeOH). C₂₆H₂₉FN₂O₂S × HCl.
Beispiel 122 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(7-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(7-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,400 g, 1,60 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,326 g, 1,60 mmol) in MeOH (20 ml) wird bei Rückfluss für 20 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatograpie [1–2 % (3,5 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Titelverbindung als weißer Schaum (0,276 g, 38 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird mit 1 Äquivalent an HCl in EtOAc her gestellt. Smp. (HCl) 155–158°C. IR (CHCl₃): 3473, 3300 (br), 1245 cm^–1. Ionenspray MS 453 (M+H)⁺, 451 (M-H)^–, 487 (M+Cl)^–. [α]_D = 17,57 (c = 0,57, MeOH). C₂₆H₂₉FN₂O₂S × HCl × 0,4 H₂O.
Beispiel 123 Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2R,4R)-4-(7-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanol
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(7-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,600 g, 2,41 mmol) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,455 g, 2,41 mmol) in MeOH (30 ml) wird bei Rückfluss für 24 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatograpie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Titelverbindung als weißer Schaum (0,341 g, 32 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird mit 1 Äquivalent an HCl in EtOAc hergestellt. Smp. (HCl) 147–150°C. IR (KBr): 3404, 3300 (br), 1243 cm^–1. Ionenspray MS 439 (M+H)⁺, 437 (M-H)^–, 497 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = –11,72 (c = 0,51, MeOH). C₂₅H₂₇FN₂O₂S × 0,1 H₂O.
Beispiel 124 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(7-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanol
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(7-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,600 g, 2,41 mmol) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,455 g, 2,41 mmol) in MeOH (30 ml) wird bei Rückfluss für 24 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatograpie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Titelverbindung als weißer Schaum (0,396 g, 38 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird mit 1 Äquivalent an HCl in EtOAc hergestellt. Smp. (HCl) 150–153°C. IR (KBr): 3408, 3300 (br), 1242 cm^–1. Ionenspray MS 439 (M+H)⁺, 437 (M-H)^–, 497 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = 29,20 (c = 0,55, MeOH). C₂₅H₂₇FN₂O₂S.
Beispiel 125 Herstellung von (2S)-3-[(2S,4R)-4-(7-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanol
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(7-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,171 g, 0,686 mmol) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,130 g, 0,686 mmol) in MeOH (9 ml) wird bei Rückfluss für 17 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatograpie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Titelverbindung als weißer Schaum (0,122 g, 41 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird mit 1 Äquivalent an HCl in EtOAc herge stellt. IR (KBr): 3406, 3300 (br), 1243 cm^–1. Ionenspray MS 439 (M+H)⁺, 437 (M-H)^–. [α]_D = 0 (c = 0,49, MeOH). C₂₅H₂₇FN₂O₂S.
Beispiel 126 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(7-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanol
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(7-Fluorbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,171 g, 0,686 mmol) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,130 g, 0,686 mmol) in MeOH (9 ml) wird bei Rückfluss für 17 h erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatograpie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Titelverbindung als weißer Schaum (0,115 g, 38 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird mit 1 Äquivalent an HCl in EtOAc hergestellt. Smp (HCl) 146–149°C, IR (KBr): 3405, 3300 (br), 1242 cm^–1. Ionenspray MS 439 (M+H)⁺, 437 (M-H)^–, 497 (M+CH₃COO^–)^–, [α]_D = 10,42 (c = 0,58, MeOH). C₂₅H₂₇FN₂O₂S.
Beispiel 127 Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2R,4R)-4-(4-Ethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol
Herstellung von ( )-N,N-Dimethyl-2-(2-ethylphenyl)-2-hydroxythioacetamid
Eine Lösung aus 30,11 g an 1-Brom-2-ethylbenzol in etwa 500 ml frisch destilliertem THF wird mit 112 ml an 1,6 M n-BuLi in Hexan bei –78°C über einen Zeitraum von etwa 3 Stunden behandelt. Hierzu werden 15 ml wasserfreies DMF gegeben und das Gemisch wird bei –78°C für 30 Minuten gerührt. Das Kältebad wird entfernt und die Reaktion wird mit etwa 300 ml an gesättigtem, wässrigem NH₄Cl gestoppt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit etwa 300 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit 2 × 500 ml EtOAc rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet, konzentriert und unter Hausvakuum unter Bildung von 29,89 g (96 %) von ziemlich sauberem, rohem 2-Ethylbenzaldehyd getrocknet.
Zu 29,0 ml an Diisopropylamid in etwa 500 ml frisch destilliertem THF bei –70°C werden 117 ml an 1,6 M n-BuLi in Hexan gegeben und die gelbe Lösung wird bei –70°C für 20 Minuten gerührt, für 15 Minuten ohne das Kältebad gerührt und dann erneut auf –73°C gekühlt. Hierzu wird ein vorgekühltes Gemisch (–70°C) aus 20,89 g des rohen Benzaldehyds und 16 ml an N,N-Dimethylthioformamid in 70 ml frisch destilliertem THF über eine Kanüle über 15 Minuten gegeben. Die rötlich klare Lösung wird bei –75°C für 45 Minuten gerührt, dann wird das Kältebad entfernt und das Gemisch wird für weitere 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wird mit etwa 300 ml an gesättigtem, wässrigem NH₄Cl gestoppt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit 3 × 500 ml EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden mit etwa 300 ml Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus EtOAc-Hexan unter Bildung von 25,20 g (73 %) eines gelblich kristallinen Feststoffs kristallisiert. IR (CHCl₃) ~3200 (br), 3009, 1529, 1387 cm^–1. Smp. 104–105°C. Ionenspray MS 223,9 (M+H)⁺. C₁₂H₁₇NOS.
Herstellung von 4-Ethyl-2-(N,N-dimethylamino)benzo[b]thiophen
N,N-Dimethyl-2-(2-ethylphenyl)-2-hydroxythioacetamid (25,1 g, 112 mmol) wird in Eaton's Reagenz (7,5 % G/G P₂O₅/MeSO₃H) (330 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wird auf 80°C erhitzt und für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und für weitere 1,5 h gerührt. Die Reaktion wird durch langsames Gießen des Reaktionsgemisches in gekühltes (0°C) 5,0 N NaOH (1,60 l) gestoppt. Das Gemisch wird mit EtOAc (2 × 1,50 l) extrhahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dann über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung des Titelbenzo[b]thiophens (21,66 g, 94 Rohausbeute) als rotes Öl konzentriert. EIMS 205 M⁺, 190 (M-15)⁺ (Basispeak).
¹H NMR (CDCl₃) 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,01 (s, 6H), 2,82 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,8 Hz, 3H).
Herstellung von 4-Ethylthianaphthen-2-on
4-Ethyl-2-dimethylaminobenzo[b]thiophen (11,10 g, 54,0 mmol) wird in einem 1:1 Gemisch aus THF/1,0 N HCl (380 ml) gelöst. Das biphasische Gemisch wird stark gerührt und auf Rückfluss für 3 Stunden und 15 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemepratur abgekühlt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (2 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 4-Ethylthianaphthen-2-on (9,63 g, quantitative Rohausbeute) als dunkelroter Feststoff konzentriert.
¹H NMR (CDCl₃) 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 2,51 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,8 Hz, 3H).
Herstellung von 4-Ethylbenzo[b]thiophen
Zu einer Lösung aus 4-Ethylthianaphthen-2-on (19,5 g, 110 mmol) in CH₂Cl₂ (1,15 l) wird tropfenweise 1,0 M Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (150 ml, 150 mmol) bei 0°C gegeben. Die Lösung wird für 2 Stunden bei 0°C gerührt. Die Reaktion wird mit konz. HCl (700 ml) gestoppt, welche tropfenweise über einen Zeitraum von 1,5 Stunden zugegeben wird. Das Gemisch wird dann stark für 2 Stunden gerührt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (1 × 500 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Mitteldruckchromatographie (100 % Hexan) unter Bildung von 4-Ethylbenzo[b]thiophen als gelbes Öl (6,37 g, 37 %) gereinigt. EIMS 162 M⁺.
¹H NMR (CDCl₃) 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,98 (verzerrtes d, 2H), 2,80 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,8 Hz, 3H).
Herstellung von N-t-Butoxycarbonyl-4-(4-ethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol
Schema IA, Schritt A:
Zu einer Lösung aus 4-Ethylbenzo[b]thiophen (6,37 g, 39,2 mmol) in trockenem THF (200 ml) bei –78°C wird 1,6 M n-BuLi in Hexan (27,0 ml, 43,2 mmol) gegeben. Die Lösung wird für 2 Stunden bei –78°C gerührt. N-t-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-piperidon (6,70 g, 31,4 mmol), gelöst in THF (20 ml) wird bei –78°C über eine Kanüle zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für 3 Stunden gerührt. Die Reaktion wird dann mit 200 ml gesättigter wässriger NH₄Cl Lösung gestoppt. Das Gemisch wird mit EtOAc (1 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dann über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und durch Mitteldruckchromatographie (20 EtOAc/Hexan) unter Bildung von N-t-Butoxycarbonyl-4-(4-ethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol als weißer Schaum (6,58 g, 56 %) gereinigt. IR (CHCl₃) 3425 (br), 1664, 1692 cm^–1. Ionenspray MS 376 (M+H)⁺, 302 (M-73)⁺ (Basispeak), 434 (M+CH₃COO^–)^–. C₂₁H₂₉NO₃S
Herstellung von (±)-cis-4-(4-Ethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IA, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-(4-ethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol (6,58 g, 17,5 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (60 ml) bei 0°C werden 25 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Lösung wird für 1,5 Stunden bei 0°C gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter, wässriger NaHCO₃ Lösung (260 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (1 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 5,90 g von rohen regioisomeren Olefinen konzentriert. Zu einer Lösung der rohen Olefine (5,90 g) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (135 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (40 ml) wird 10 % Pd/C (4,50 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird stark bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 72 Stunden gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann über ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird durch Mitteldruckchromatographie [Silicagel, 4 % (3,5 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung von cis-(±)-4-(4-Ethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin als gelber Halbfeststoff (2,37 g, 52 %) gereinigt. IR (CHCl₃) 3100 (br) cm^–1. Ionenspray MS 260 (M+H)⁺. C₁₆H₂₁NS
Herstellung von (±)-trans-4-(4-Ethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Schema IA, Schritte B und C:
Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-4-(4-ethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-4-piperidinol (6,58 g, 17,5 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (60 ml) bei 0°C werden 25 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Lösung wird bei 0°C für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (260 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (1 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 5,90 g an rohen regioisomeren Olefinen konzentriert. Zu einer Lösung der rohen Olefine (5,90 g) in einem 3:1 Gemisch aus Ethanol (135 ml) und 2,2,2-Trifluorethanol (40 ml) wird 10 % Pd/C (4,50 g) gegeben. Die schwarze Aufschlämmung wird stark bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballondruck) für 72 Stunden gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wird dann über ein Kissen aus Diatomäenerde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird durch Mitteldruckchromatographie [Silicagel, 4 % (3,5 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung von trans-(±)-4- (4-Ethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin als gelber Halbfeststoff (0,855 g, 19 %) gereinigt. Ionenspray MS 260 (M+H)⁺. C₁₆H₂₁NS
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(4-Ethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (1,15 g, 4,43 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,900 g, 4,43 mmol) in MeOH (58 ml) wird am Rückfluss für 24 Stunden erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Siliacgelchromatographie [0,5–1,5 % (3,5 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der schließlichen Titelverbindung als nicht ganz weißer Schaum (0,568 g, 28 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird mit 1 Äquivalent an HCl in EtOAc hergestellt. IR (KBr) 3399, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 463 (M+H)⁺, 461 (M-H)^–, 521 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = –11,90 (c = 0,50 MeOH). C₂₈H₃₄N₂O₂S
Beispiel 128 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(4-Ethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(4-Ethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin(1,15 g, 4,43 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,900 g, 4,43 mmol) in MeOH (58 ml) wird am Rückfluss für 24 Stunden erhitzt und dann abgekühlt und verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [0,5–1,5 % (3,5 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Titelverbindung als nicht ganz weißer Schaum (0,713 g, 35 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird mit 1 Äquivalent an HCl in EtOAc hergestellt. IR (KBr) 3403, 3300 (br) cm^–1. Ionenspray MS 463 (M+H)⁺, 461 (M-H)^–. [α]_D = 26,03 (e = 0,46, MeOH). C₂₈H₃₄N₂O₂S.
Beispiel 129 Herstellung von (2S)-3-[(2S,4R)-4-(4-Ethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(4-Ethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,511 g, 1,97 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,400 g, 1,97 mmol) in MeOH (26 ml) wird am Rückfluss für 16 Stunden erhitzt und dann abgekühlt und verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 % (3,5 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Titelverbindung als weißer Schaum (0,233 g, 26 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird mit 1 Äquivalent an HCl in EtOAc hergestellt. IR (KBr) 3399, 3300 (br) cm^–1. Ionenspray MS 463 (M+H)⁺, 461 (M-H)^–. [α]_D = 0,00 (c = 0,57, MeOH). C₂₈H₃₄N₂O₂S × HCl.
Beispiel 130 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(4-Ethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(4-Ethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,511 g, 1,97 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,400 g, 1,97 mmol) in MeOH (26 ml) wird am Rückfluss für 16 Stunden erhitzt und dann abgekühlt und verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 % (3,5 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Titelverbindung als weißer Schaum (0,261 g, 29 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird mit 1 Äquivalent an HCl in EtOAc hergestellt. IR (KBr) 3400, 3250 (br) cm^–1. Smp. 153–158°C. Ionenspray MS 463 (M+H)⁺, 461 (M-H)^–. [α]_D = 13,22 (c = 0,61, MeOH). C₂₈H₃₄N₂O₂S × HCl × 0,1 H₂O.
Beispiel 131 Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2R,4R)-4-(4-Ethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanol
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(4-Ethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (1,17 g, 4,52 mmol) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,856 g, 4,52 mmol) in MeOH (59 ml) wird am Rückfluss für 18 Stunden erhitzt und dann abgekühlt und verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [0,75–2 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Titelverbindung als weißer Schaum (0,712 g, 35 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird mit 1 Äquivalent an HCl in EtOAc hergestellt. IR (KBr) 3410, 3400 (br) cm^–1. Ionenspray MS 449 (M+H)⁺, 447 (M-H)^–, 507 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = –13,70 (c = 0,58, MeOH). C₂₇H₃₂N₂O₂S.
Beispiel 132 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(4-Ethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanol
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-cis-4-(4-Ethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (1,17 g, 4,52 mmol) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,856 g, 4,52 mmol) in MeOH (59 ml) wird am Rückfluss für 18 Stunden erhitzt und dann abgekühlt und verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [0,75–2 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Titelverbindung als weißer Schaum (0,498 g, 25 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird mit 1 Äquivalent an HCl in EtOAc hergestellt. IR (KBr) 3416, 3400 (br)cm^–1. Ionenspray MS 449 (M+H)⁺, 447 (M-H)^–, 507 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = 25,64 (c = 0,54, MeOH). C₂₇H₃₂N₂O₂S.
Beispiel 133 Herstellung von (2S)-3-[(2S,4R)-4-(4-Ethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanol
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(4-Ethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,462 g, 1,78 mmol) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,337 g, 1,78 mmol) in MeOH (24 ml) wird am Rückfluss für 18 Stunden erhitzt und dann abgekühlt und verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Titelverbindung als weißer Schaum (0,286 g, 36 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird mit 1 Äquivalent an HCl in EtOAc hergestellt. IR (KBr) 3414, 3400 (br) cm^–1. Ionenspray MS 449 (M+H)⁺, 447 (M-H)^–, 483 (M+Cl)^–, 507 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = 0,00 (c = 0,57, MeOH). C₂₇H₃₂N₂O₂S × HCl.
Beispiel 134 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(4-Ethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanol
Schema IV; Schritt B:
Eine Lösung aus (±)-trans-4-(4-Ethylbenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,462 g, 1,78 mmol) und (S)-4-(Oxiranylmethoxy)indol (0,337 g, 1,78 mmol) in MeOH (24 ml) wird am Rückfluss für 18 Stunden erhitzt und dann abgekühlt und verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Titelverbindung als weißer Schaum (0,223 g, 28 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird mit 1 Äquivalent an HCl in EtOAc hergestellt. IR (KBr) 3416, 3400 (br) cm^–1. Ionenspray MS 449 (M+H)⁺, 447 (M-H)^–, 507 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = 11,19 (c = 0,54, MeOH). C₂₇H₃₂N₂O₂S.
Beispiel 135 Herstellung von (2S)-3-[(2S,4R)-4-(4-Hydroxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanol
Eine Lösung aus (2S)-3-[(2S,4R)-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanol (0,070 g, 0,155 mmol) und Natriumthioethoxid (0,039 g, 0,464 mmol) in DMF (2 ml) wird auf 80°C erhitzt und für 8 Stunden gerührt. Ein weiterer Teil Natriumthioethoxid (0,039 g, 0,464 mmol) wird zugegeben und die Reaktion wird bei 80°C für weitere 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit H₂O (9 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit EtOAc (15 ml) verdünnt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (1 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [4 % (3,5 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (0,035 g, 52 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird mit 1 Äquivalent an HCl in EtOAc hergestellt. Ionenspray MS 437 (M+H)⁺, 435 (M-H)^–.
C₂₅H₂₈N₂O₃S × HCl × 0,8 H₂O
Beispiel 136 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(4-Hydroxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanol
Eine Lösung aus (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanol (0,232 g, 0,515 mmol) und Natriumthioethoxid (0,347 g, 4,12 mmol) in DMF (6,6 ml) wird auf 80°C erhitzt und für 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt und für 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit H₂O (18 ml) gestoppt. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [4 % (3,5 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff (0,109 g, 49 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird mit 1 Äquivalent an HCl in EtOAc hergestellt. IR (KBr) 3401, 3350 (br) cm^–1. Ionenspray MS 437 (M+H)⁺, 435 (M-H)^–. [α]_D = 11,70 (c = 0,51, Me OH). C₂₅H₂₈N₂O₃S × 0,1 H₂O.
Beispiel 137 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2R,4R)-4-(4-Hydroxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanol
Herstellung von cis-(±)-4-(4-Hydroxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin
Eine Lösung aus cis-( )-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (1,01 g, 3,86 mmol) und Ethanthiol (2,28 ml, 30,86 mmol) in Dichlorethan (38 ml) wird mit AlCl₃ (2,06 g, 15,45 mmol) behandelt. Nach dem Rühren für 6 Stunden wird die Aufschlämmung in eine Lösung aus gesättigtem wässrigem Rochelle's Salz (Kaliumnatriumtartrat, 100 ml), MeOH (5 ml) und 2 N NaOH (50 ml) gegossen und dann mit CH₂Cl₂ (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Siliceglchromatographie [0 bis 20 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung von cis-(±)-4-(4-Hydroxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin als nicht ganz weißes Pulver (0,4704 g, 49 %) gereinigt.
IR (KBr) 3278, 2938, 1571, 1450, 1247, 763 cm^–1. Ionenspray MS 248,3 (M+H)⁺, 246,3 (M-H)^–, 493,2 (2M-H)^–. C₁₄H₁₇NOS.
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus cis-(±)-4-(4-Hydroxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,218 g, 0,884 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxyindol (0,1672 g, 0,884 mmol) in MeOH (12 ml) wird für 19 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt und verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagegelchromatographie [2 bis 9 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der schließlichen Titelverbindung als transparenter Feststoff (0,1615 g, 42 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird durch Eintropfen von 1 Äquivalent an 1,0 M HCl in Ether in eine Lösung der freien Base in 2 ml EtOAc hergestellt. Smp. 164,5°C (Zers.). IR (KBr) 3397, 2927, 1276, 1089 cm^–1. Ionenspray MS 437,2 (M+H)⁺. [α]_D = 27,26 (c = 0,587, MeOH).
C₂₅H₂₈N₂O₃S × 0,2 CH₂Cl₂
Beispiel 138 Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2S,4S)-4-(4-Hydroxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-indol-4-yl)oxy-2-propanol
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus cis-(±)-4-(4-Hydroxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,218 g, 0,884 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxyindol (0,1672 g, 0,884 mmol) in MeOH (12 ml) wird am Rückfluss für 19 Stunden erhitzt und dann abgekühlt und verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagegelchromatographie [2 bis 9 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Titelverbindung als transparenter Feststoff (0,1579 g, 41 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird durch Eintropfen von 1 Äquivalent an 1,0 M HCl in Ether in eine Lösung der freien Base in 2 ml EtOAc hergestellt. Smp. 160,2°C (Zers.). IR (KBr) 3407, 2926, 1242, 1086 cm^–1. Ionenspray MS 437,2 (M+H)⁺, 435,4 (M-H)^–. [α]_D = –9,9 (c = 0,606, MeOH).
C₂₅H₂₈N₂O₃S × 0,2 CH₂Cl₂
Beispiel 139 Herstellung von (2S)-(–)-3-[(2R,4R)-4-(4-Hydroxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus cis-(±)-4-(4-Hydroxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,214 g, 0,865 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,175 g, 0,865 mmol) in MeOH (40 ml) wird am Rückfluss für 40 Stunden erhitzt und dann abgekühlt und verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [2 bis 25 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff (0,1589 g, 41 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird durch Eintropfen von 1 Äquivalent an 1,0 M HCl in Ether in eine Lösung der freien Base in MeOH hergestellt. Smp. 145,8°C (Zers.). IR (KBr) 3473, 3008, 1246 cm^–1. Ionenspray MS 451,2 (M+H)⁺, 449,1 (M-H)^–. [α]_D = –11,98 (c = 0,501, MeOH).
C₂₆H₃₀N₂O₃S × 0,4 CH₂Cl₂
Beispiel 140 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2S,4S)-4-(4-Hydroxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus cis-(±)-4-(4-Hydroxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (0,214 g, 0,865 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,175 g, 0,865 mmol) in MeOH (40 ml) wird am Rückfluss für 40 Stunden erhitzt und dann abgekühlt und verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [2 bis 25 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der schließlcihen Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff (0,1589 g, 41 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird durch Eintropfen von 1 Äquivalent an 1,0 M HCl in Ether in eine Lösung der freien Base in MeOH hergestellt. Smp. 150,2°C (Zers.). IR (KBr) 3473, 2936, 1246 cm^–1. Ionenspray MS 451,2 (M+H)⁺, 449,1 (M-H)^–. [α]_D = 27,72 (c = 0,505, MeOH).
C₂₆H₃₀N₂O₃S × 0,1 H₂O × 0,2 CH₂Cl₂
Beispiel 141 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2S,4R)-4-(4-Hydroxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol
Eine Lösung aus (2S)-(–)-3-[(2S,4R)-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol (0,2903 g, 0,624 mmol) und Natriumethanthiolat (0,840 g, 9,99 mmol) in DMF (10 ml) wird für 16 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 ml gesättigtem, wässrigem NaHCO₃ verdünnt und mit CH₂Cl₂ (2 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatograpie [2 bis 12 % (2,0 M NH₃ in MeOH) CH₂Cl₂] unter Bildung der Titelverbindung als nicht ganz weißer Schaum (0,0904 g, 32 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird durch Eintropfen von 1 Äquivalent an 1,0 M HCl in Ether in eine Lösung der freien Base in MeOH (2 ml) hergestellt. IR (KBr) 3472, 2936, 1246 cm^–1. Ionenspray MS 449,1 (M-H)^–, [α]_D = 2,47 (c = 0,809, MeOH). C₂₆H₃₀N₂O₃S × 0,4 CH₂Cl₂.
Beispiel 142 Herstellung von (2S)-(+)-3-[(2R,4S)-4-(4-Hydroxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol
Eine Lösung aus (2S)-(–)-3-[(2R,4S)-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol (0,300 g, 0,645 mmol) und Natriumethanthiolat (0,650 g, 7,74 mmol) in DMF (10 ml) wird für 55 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann mit 50 ml Kochsalzlösung und 50 ml H₂O verdünnt. Die Lösung wird dann mit EtOAc (3 × 50 ml) extrhahiert. Die organischen Phasen werden mit einem 50/50 Gemisch aus Kochsalzlösung und H₂O (4 × 75 ml) gewaschen. Die organischen Phasden werden dann über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [3 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Titelverbindung als gelber Feststoff (0,1071 g, 37 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird durch Eintropfen von 1 Äquivalent an 1,0 M HCl in Ether in eine Lösung der freien Base in MeOH (2 ml) hergestellt. Smp 131,4°C. IR (KBr) 3473, 3008, 2936, 1245 cm^–1. Ionenspray MS 451,2 (M+H)⁺, 449,2 (M-H)^–. [α]_D = 12 (c = 0,500, MeOH). C₂₆H₃₀N₂O₃S × 0,8 H₂O.
Beispiel 143 Herstellung von (2S)-3-[(2S,4R)-4-(7-t-Butyl-4-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus trans-( )-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin (2,03 g, 7,78 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (1,58 g, 7,78 mmol) in MeOH (100 ml) wird auf Rückfluss für 15 Stunden erhitzt und dann abgeküht und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1% (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] und dann durch Umkehrphasenchromatographie [40 % CH₃CN/60 % 0,01 N HCl] gereinigt. Die gesammelten und konzentrierten Fraktionen werden in 30 ml CH₂Cl₂ und 30 ml an 2,0 N NaOH aufgenommen und dann mit CH₂Cl₂ (3 × 30 ml) extrahiert. Die organsichen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (0,0292 g, 0,8 %) konzentriert. Das Hydrochloridsalz wird durch Eintropfen von 1 Äquivalent an 1,0 M HCl in Ether in eine Lösung der freien Base in EtOAc (2 ml) hergestellt. Ionenspray MS 521,2 (M+H)⁺. C₃₁H₄₀N₂O₃S × 1,0 HCl × 0,7 H₂O
Beispiel 144 Herstellung von (2S)-3-[2,2-Dimethyl-4-(4-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin-1-yl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol
Herstellung von 2,2-Dimethyl-4-(4-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin
Eine Lösung aus cis-(±)-4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin in THF (35 ml) wird auf 0°C (Eiswasserbad) abgekühlt und dann mit NCS (2,26 g, 16,94 mol) behandelt. Nach dem Rühren für 15 Minuten wird das Eiswasser entfernt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 45 Minuten gerührt. Das Gemisch wird dann unter verringertem Druck konzentriert und mit Et₂O (100 ml), gesättigtem NaHCO₃ (50 ml) und H₂O (50 ml) verdünnt. Das Gemisch wird geschüttelt und in einem Trenntrichter aufgetrennt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und einmal mit Et₂O extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit H₂O (50 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung von cis-(±)-N-Chlor-4-(4-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidin als gelbes Öl (4,78 g, 99 %) konzentriert.
Eine Lösung des rohen cis-(±)-N-Chlor-4-(4-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methylpiperidins (2,348 g, 7,93 mmol) in THF (80 ml) wird mit DBU (1,18 ml, 7,93 mmol) behandelt. Nach dem Rühren für 17 Stunden wird das DBU Salz durch eine Glasnutsche abfiltriert, mit Et₂O gewaschen und das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung von 4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyridin als goldenes Öl (2,3 g, 99 %) konzentriert, das unmittelbar im nächsten Schritt verwendet wird.
Zur Lösung des rohen 4-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-2-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyridins (2,19 g, 8,44 mmol) in THF (38 ml), die in einem Trockeneis/Acetonbad auf –78°C gekühlt wird, wird tropfenweise BF₃ × Et₂O (48 %) (3,34 ml, 12,6 mmol) über eine Spritze gegeben. Nach dem Rühren für 10 Minuten wird die Lösung mit 24,1 ml (33,77 mmol) an 1,4 M MeLi behandelt. Das Gemisch wird für 16 Stunden gerührt und dann mit 100 ml gesättigtem, wässrigem NH₄Cl und 50 ml H₂O gestoppt. Das Gemisch wird dann mit CH₂Cl₂ (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [2,5 bis 7 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Titelverbindung als oranges Öl (0,713 g, 30 %) gereinigt. IR (KBr) 2936, 1571, 1471, 1259, 1049 cm^–1. Ionenspray MS 276,2 (M+H)⁺. [α]_D = 0, (c = 0,578, MeOH). C₁₆H₂₁NOS × 0,1 H₂O × 0,1 CH₂Cl₂.
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus 2,2-Dimethyl-4-(4-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,352 g, 1,27 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,259 g, 1,27 mmol) in MeOH (20 ml) wird am Rückfluss für 16 Stunden erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Titelverbindung als gelber Schaum (0,2719 g, 44 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird durch Eintropfen von 1 Äquivalent an 1,0 M HCl in Ether in eine Lösung der freien Base in EtOAc (3 ml) hergestellt. Smp. 142,6°C. IR (KBr) 3473, 3008, 2965, 1258, 1247 cm^–1. Ionenspray MS 479,2 (M+H)⁺, 477,3 (M-H)^–, 537,4 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = 0, (c = 0,510, MeOH). C₂₈H₃₄N₂O₃S × 1,0 HCl × 0,6 H₂O.
Beispiel 145 Herstellung von (2S)-(+)-3-[2,2-Dimethyl-4-(4-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin-1-yl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol
Schema IV, Schritt B:
Eine Lösung aus 2,2-Dimethyl-4-(4-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin (0,352 g, 1,27 mmol) und (2S)-4-Glycidyloxy-2-methylindol (0,259 g, 1,27 mmol) in MeOH (20 ml) wird für 16 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Titelverbindung als oranger Feststoff (0,246 g, 40 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird durch Eintropfen von 1 Äquivalent an 1,0 M HCl in Ether in eine Lösung der freien Base in EtOAc (3 ml) hergestellt. Smp. 99,5°C. IR (KBr) 3473, 3008, 2937, 1258, 1246 cm^–1. Ionenspray MS 479,3 (M+H)⁺, 477,2 (M-H)^–, 457,5 (M+CH₃COO^–)^–. [α]_D = 39,22 (c = 0,510, MeOH). C₂₈H₃₄N₂O₃S × 0,2 CH₂Cl₂.
Beispiel 146 Herstellung von (2S)-3-[2,2-Dimethyl-4-(4-hydroxybenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin-1-yl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol
Eine Lösung aus (2S)-3-[2,2-Dimethyl-4-(4-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin-1-yl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol (0,6452 g, 1,34 mmol) und Natriumethanthiolat (1,81 g, 21,56 mmol) in DMF (22 ml) wird auf Rückfluss für 20 Stunden erhitzt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 100 ml an gesättigtem NaHCO₃ und 75 ml CH₂Cl₂ verdünnt. Nach dem Auftrennen der Phasen wird die wässrige Phase mit CH₂Cl₂ (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dann über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 bis 4,5 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Titelverbindung als brauner Schaum (0,3014 g, 48 %) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wird durch Eintropfen von 1 Äquivalent an 1,0 M HCl in Ether in eine Lösung der freien Base in MeOH (2 ml) hergestellt. Smp. 172,9°C. IR (KBr) 3591, 3472, 3008, 2931, 1246 cm^–1. Ionenspray MS 465,2 (M+H)⁺, 463,3 (M-H)^–. [α]_D = 0 (c = 0,487, MeOH). C₂₇H₃₂N₂O₃S × 0,3 CH₂Cl₂
Beispiel 147 Herstellung von (2S)-(+)-3-[2,2-Dimethyl-4-(4-hydroxybenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin-1-yl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol
Eine Lösung aus (2S)-3-[2,2-Dimethyl-4-(4-methoxybenzo[b]thiophen-2-yl)piperidin-1-yl]-1-(1H-2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol (0,7319 g, 1,52 mmol) und Natriumethanthiolat (2,05 g, 24,4 mmol) in DMF (25 ml) wird auf Rückfluss für 20 Stunden erhitzt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 75 ml an gesättigtem, wässrigem NaHCO₃ und 75 ml CH₂Cl₂ verdünnt. Nach dem Auftrennen der Phasen wird die wässrige Phase mit CH₂Cl₂ (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dann über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie [1 bis 10 % (2,0 M NH₃ in MeOH)/CH₂Cl₂] unter Bildung der Titelverbindung als brauner Feststoff (0,200 g, 28 %) gereinigt. IR (KBr) 3473, 3018, 2933, 1245 cm^–1. Ionenspray MS 465,2 (M+H)⁺, 463,3 (M-H)^–. [α]_D = 38,86 (c = 0,5147, MeOH). C₂₇H₃₂N₂O₃S × 0,4 CH₂Cl₂
Beispiel 148 Herstellung von cis-(2S)-1-(4-(2-Methyl)indolyloxy)-3-(4-(5-benzo[b]thiophenyl)-2-methylpiperidin-1-yl)-2-propanol–Isomer 1 Succinat
Herstellung von 4-Hydroxy-4-(5-benzo[b]thiophenyl)-2-methyl-1-t-butyloxycarbonylpiperidin
Zu einer Lösung aus 5-Brombenzothiophen (hergestellt gemäß J. Het. Chem. 1988, 25, 1271) (14,332 g, 67,3 mmol) in Diethylether (300 ml) wird Magnesium (3,27 g, 135 mmol) und 1,2-Dibromethan (5,8 ml, 67,3 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für 4 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann für 18 Stunden auf 20°C abgekühlt. Eine Lösung aus 1-t-Butyloxycarbonyl-2-methyl-4-piperidon (15,78 g, 73,98 mmol) in Tetrahydrofuran (75 ml) wird tropfenweise zum Gemisch gegeben. Das Gemisch wird für 24 Stunden gerührt, dann mit gesättigtem Ammoniumchlorid verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile werden über Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie (Dichlormethan/7 % Methanol in Dichlormethan Gradientenelution) unter Bildung von 12,74 g (55 %) der Zwischenprodukttitelverbindung als gelberamorpher Feststoff gereinigt. FDMS m/e = 348 (M⁺+1).
Herstellung von 4-(5-Benzo[b]thiophenyl)-2-methylpiperidin-3-en
4-Hydroxy-4-(5-benzo[b]thiophenyl)-2-methyl-1-t-butyloxycarbonylpiperidin (12,7 g, 36,5 mmol) wird in Toluol (300 ml) und p-Toluolsulfonsäurehydrat (20,9 g, 0,110 mol) wird zugegeben. Das Gemisch wird für 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand wird mit 2 N Natriumhydroxid verdünnt und dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organsichen Bestandteile werden über Natriumsulfat getocknet, filtriert und unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als gelber, amorpher Feststoff (6,310 g, 75 %) eingedampft. FDMS m/e = 230 (M⁺+1).
Herstellung von 4-(5-Benzo[b]thiophenyl)-2-methylpiperidin
Zu einer Lösung aus 4-(5-Benzo[b]thiophenyl)-2-methylpiperidin-3-en (6,28 g, 27,4 mmol) in Methanol (175 ml) werden 3 % Palladium auf Polyethylenimin/SiO₂ (6,25 g) gegeben. Das Gemisch wird auf einem Parr Schüttler bei 50°C und 70 psi für 24 Stunden hydriert. Dann werden weitere 6 g an 3 % Palladium auf Polyethylenimin/SiO₂ zugegeben und das Gemisch wird für 48 Stunden bei 50°C und 65 psi hydriert. Das Gemisch wird abgekühlt und dann filtriert und der Katalysator wird mit siedendem Methanol gewaschen. Die vereinigten organischen Bestandteile werden verdampft und der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie (Dichlormethan/7 % Methanol, 0,35 M Ammoniak in Dichlormethan Gradientenelution) unter Bildung der Zwischenprodukttitelverbindung als zwei gelbe Öle gereinigt.
Isomer 1 (cis Isomer, 1,445 g, 23 %). FDMS m/e = 232 (M⁺+1).
Isomer 2 (trans Isomer, 1,273 g, 20 %). FDMS m/e = 232 (M⁺+1).
Herstellung der schließlichen Titelverbindung
Eine Lösung aus cis-4-(5-Benzo[b]thiophenyl)-2-methylpiperidin (1,44 g, 6,22 mmol, Isomer 1) und (S)-(+)-4-(Oxiranylmethoxy)-2-methyl-1H-indol (1,26 g, 6,22 mmol) in Methanol (30 ml) wird für 19 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Siliacgelchromatographie (Dichlormethan/5 % Methanol, 0,35 M Ammoniak in Dichlormethan Gradientenelution) unter Bildung von 2 gelben amorphen Feststoffen gereinigt. Das Succinatsalz von Isomer 1 wird unter Bildung der Titelverbindung hergestellt.
Isomer 1 (1,197 g, 44 %, freie Base). FDMS m/e = 435 (M⁺+1 freie Base).
[D]₅₈₉ = –11,15 (c = 0,538, Methanol). C₂₆H₃₀N₂O₂S × C₄H₆O₄.
Beispiel 149 Herstellung von cis-(2S)-1-(4-(2-Methyl)indolyloxy)-3-(4-(2-naphthyl)-2-methylpiperidin-1-yl)-2-propanol Isomer 1 Oxalat
Eine Lösung aus cis-4-(2-Naphthyl)-2-methylpiperidin (0,191 g, 0,848 mmol, Isomer 1) und (S)-(+)-4-Oxiranylmethoxy)-2-methyl-1H-indol (0,172 g, 0,848 mmol) in Methanol (10 ml) wird für 20 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie (Dichlormethan/2 % Methanol, 0,15 M Ammoniak in Dichlormethan Gradientenelution) unter Bildung von zwei klaren farblosen Ölen gereinigt. Das Oxalatsalz wird aus Isomer 1 unter Bildung der Titelverbindung hergestellt.
Isomer 1 (0,118 g, 33 %, freie Base). FDMS m/e = 429 (M⁺+1 der freien Base).
C₂₈H₃₂N₂O₂ × C₂H₂O₄.
Serotonin-1A-Rezeptor-Aktivität
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind am Serotonin-1A-Rezeptor wirksam, insbesondere als Antagonisten und partielle Agonisten an diesem Rezeptor und unterscheiden sich durch ihre Selektivität. Es wird nun von Pharmakologen und Ärzten gut verstanden, dass Pharmazeutika, die eine einzelne physiologische Aktivität aufweisen oder die in der gewünschten Aktivität viel aktiver sind, als in ihren anderen Aktivitäten, für die Therapie viel wünschenswerter sind, als Verbindungen, die mehrere Aktivitäten bei etwa der gleichen Dosis aufweisen.
Die 5-HT-1A Rezeptorbindungsstärke der vorliegenden Verbindungen wird mittels einer Modifizierung des von Taylor et al., (J. Pharmacol. Exp. Ther., 236, 118–125 1986) und Wong et al., Pharm. Biochem. Behav. 46, 173–177 (1993) beschriebenen Bindungstests bestimmt. Membranen für den Bindungstest werden von männlichen Sprague-Dawley Ratten (150–250 g) präpariert. Die Tiere werden durch Enthauptung getötet und die Gehirne werden schnell gekühlt und zerschnitten, um die Hippokampi zu erhalten. Die Membranen von den Hippokampi werden entweder am gleichen Tag präpariert oder die Hippokampi werden bis zum Tag der Präparation gefroren gelagert (–70°C). Die Membranen werden durch Homogenisieren des Gewebes in 40 Volumina eiskaltem Tris-HCl Puffer (50 mM, pH 7,4 bei 22°C) mittels eines Homogenisators für 15 Sekunden präpariert und das Homogenat wird bei 39 800 × g für 10 Minuten zentrifugiert. Das entstehende Pellet wird dann im selben Puffer resuspendiert und das Zentrifugations- und Resuspensionsverfahren wird für weitere dreimal wiederholt, um die Membranen zu waschen. Zwischen dem zweiten und dem dritten Waschschritt werden die resuspendierten Membranen für 10 Minuten bei 37°C inkubiert, um die Entfernung der endogenen Liganden zu erleichtern. Das schließliche Pellet wird in 67 mM Tris-HCl pH 7,4 in einer Konzentration von 2 mg Nassgewicht des Orginalgewebes/200 μl resuspendiert. Dieses Homogenat wird bis zum Tag des Bindungstests gefroren gelagert (–70°C). Jedes Röhrchen für den Bindungstest weist ein Endvolumen von 800 μl auf und enthält folgendes: Tris-HCl (50 mM), Pargylin (10 μM), CaCl₂ (3 mM), [³H]8-OH-DPAT (1,0 nM), geeignete Verdünnungen der Arzneimittel von Interesse und ein Membranresuspensionsäquivalent von 2 mg Nassgewicht des Orginalgewebes bei einem schließlichen pH von 7,4. Die Teströhrchen werden entweder für 10 Minuten oder 15 Minuten bei 37°C inkubiert und der Inhalt wird dann schnell durch GF/B Filter (vorbehandelt mit 0,5 % Polyethylenimin) filtriert, gefolgt von vier 1 ml Waschschritten mit eiskaltem Puffer. Die in den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität wird durch Flüssigscintillationsspektrometrie quantifiziert und die spezifische [³H]8-OH-DPAT Bindung an die 5-HT_1A Stellen wird als Unterschied zwischen gebundenem [³H]8-OH-DPAT in Gegenwart und Abwesenheit von 10 μM 5-HT definiert.
Die HK₅₀ Werte, das heißt die Konzentration, die zur Hemmung der Bindung um 50 % erforderlich ist, wird aus Kompetitionskurven mit 12 Meßpunkten mittels nicht-linearer Regression bestimmt (SYSTAT, Inc. Evanston, II). Die HK₅₀ Werte werden mittels der Cheng-Prusoff-Gleichung (Biochem. Pharmacol., 22, 3099–3108 (1973) in die K_i Werte umgewandelt.
Zusätzliche Bindungstests einiger der vorliegenden Verbindungen werden durch ein Testverfahren ausgeführt, das eine klonierte Zellinie, die den Serotonin-1A-Rezeptor exprimiert, statt der Hippocampusmembranen verwendet. Solche klonierten Zellinien wurden von Fargin et al., J. Bio. Chem., 264, 14848–14852 (1989), Aune et al., J. Immunology, 151, 1175, 1183 (1993) und Raymond et al., Naunyn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 346, 127–137 (1992) beschrieben. Die Ergebnisse aus dem Zellinientest stimmen im wesentlichen mit den Ergebnissen aus dem Hippocampusmembrantest überein.
Wie es von R.L. Weinshank et al in WO 93/14201 berichtet wurde, ist der 5-HT_1A Rezeptor funktionell an ein G-Protein gekuppelt, wie dies durch die Fähigkeit von Serotonin und serotonergen Arzneimitteln zur Hemmung der durch Forskolin stimulierten cAMP Bildung in NIH3T3 Zellen gemessen wird, die mit dem 5-HT_1A Rezeptor transfiziert sind. Die Adenylatcyclaseaktivität wird mittels Standardtechniken bestimmt. Ein maximaler Effekt wird durch Serotonin erreicht. Eine E_max wird durch Teilen der Hemmung einer Testverbindung durch den maximalen Effekt und die Bestimmung einer prozentualen Hemmung bestimmt. (N.Adham et al., siehe obige Literaturstelle, R.L. Weinshank et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89, 3630–3634 (1992)) und der hierin zitierten Referenzen.
Messung der cAMP Bildung
Transfizierte NIH3T3 Zellen (abgeschätzte Bmax aus den Einzelwert-Kompetitionsstudien beträgt 488 fmol/mg Protein) werden in DMEM, 5 mM Theophyllin, 10 mM HEPES (4-[2-Hydroxyethyl]-1-piperazinethansulfonsäure) und 10 μM Pargylin für 20 Minuten bei 37°C und 5 % CO₂ inkubiert. Die Arzneimittel-Dosis-Wirkungskurven werden dann durch die Zugabe von 6 unterschiedlichen Endkonzentrationen an Arzneimittel gefolgt von der unmittelbaren Zugabe von Forskolin (10 mM) ausgeführt. Anschließend werden die Zellen für weitere 10 Minuten bei 37°C und 5 % CO₂ inkubiert. Das Medium wird abgesaugt und die Reaktion wird durch die Zugabe von 100 mM HCl gestoppt. Um den kompetitiven Antagonismus zu demonstrieren, wird eine Dosis-Antwort Kurve für 5-HT parallel hierzu mittels einer festen Dosis Methiothepin (0,32 μM) gemessen. Die Platten werden bei 4°C für 15 Minuten gelagert und dann für 5 Minuten bei 500 × g zentrifugiert, um den Zelldebris zu pelletieren, und der Überstand wird aliquotiert und bei –20°C vor der Untersuchung der cAMP Bildung durch einen Radioimmunassay gelagert (cAMP Radioimmunassaykit, Advanced Magnetics, Cambridge, MA). Die Radioaktivität wird mittels eines Packard COBRA Auto Gamma-Zählers quantifiziert, der mit einer Datenreduktionssoftware ausgestattet ist. Repräsentative Verbindungen werden im cAMP Test auf ihre 5-HT_1A-Rezeptorantagonistenaktivität getestet.
In vivo Tests auf 5HT_1a Antagonisten
a) Subkutaner 5HT_1a Antagonismustest
Die Verbindungen werden über einen Bereich an subkutanen Dosen auf die Aktivität zur Blockierung der durch 8-ON-DPAT induzierten Verhalten und der Hypothermie getestet. Unterlippenabstand (LLR) und Flachkörperhaltung (FBP) werden bei männlichen Sprague Dawley Ratten (~ 250 g von Harlan Sprague Dawley) aufgezeichnet. Sowohl LLR als auch FBP werden auf einer Skala von 0–3 gemessen (Wolff et al., 1997). Im LLR Verhaltenstest steht "0" für eine normale Lippenposition, "1" steht für eine leichte Trennung der Lippen, "2" zeigt an, dass die Lippen offen sind und man einige Zähne sieht, "3" zeigt an, dass die Lippen vollkommen offen sind, wobei alle Vorderzähne exponiert sind. Im FBP Test zeigt eine Bewertung von "0" eine normale Körperposition an, "1" zeigt an, dass der Bauch am Boden liegt, wobei der Rücken in der normalen abgerundenen Position ist, "2" zeigt an, dass der Bauch am Boden liegt, wobei der Rücken ausgestreckt ist und von den Schultern zu den Hüften ansteigt, "3" zeigt an, dass der Bauch auf den Boden gepreßt wird und der Rücken flach ist, wobei die Schultern und Hüften auf gleicher Höhe sind. Die Körperkerntemperatur wird durch eine rektale Sonde gemessen, die rektal 5,0 cm unmittelbar nach den Verhaltensbewertungen eingeführt wird. Den Ratten injiziiert man eine Verbindung (mit 0, 0,3, 1,0 und 3,0 mg/kg) 35 Minuten vor der Bewertung und das 8-OH-DPAT (0,1 mg/kg subkutan) wird 20 Minuten vor der Bewertung injiziert.
b) Subkutaner 5HT_1a Agonisttest
Die Verbindungen werden auch mit einer hohen Dosis von 10 mg/kg subkutan alleine getestet, um zu sehen, ob sie eine durch eine 5HT_1A Agonist-ähnliche Hypothermie hervorrufen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin wird durch einen Paroxetinbindungstest bestimmt, dessen Brauchbarkeit von Wong et al., Neuropsychopharmacology, 8, 23–33 (1993) beschrieben ist. Synaptosomale Präparationen aus dem cerebralen Cortex der Ratte werden aus den Gehirnen aus 100–150 g Sprague-Dawley Ratten hergestellt, die durch Enthauptung getötet werden. Der cerebrale Cortex wird in 9 Volumina eines Mediums homogenisiert, das 0,32 M Saccharose und 20 μM Glucose enthält. Die Präparationen werden nach einer Zentrifugation durch Homogenisieren in 50 Volumina kaltem Reaktionsmedium (50 μM Natriumchlorid, 50 μM Kaliumchlorid, pH 7,4) resuspendiert und bei 50 000 × g für 10 Minuten zentrifugiert. Das Verfahren wird zweimal mit einer 10 Minuten dauernden Inkubation bei 37°C zwischen dem zweiten und dem dritten Waschschritt wiederholt. Das entstehende Pellet wird bis zur Verwendung bei –70°C gelagert. Die Bindung von ³H-Paroxetin an 5-HT Aufnahmestellen wird in 2 ml Reaktionsmedium ausgeführt, das die geeignete Arzneimittelkonzentration, 0,1 nM ³H-Paroxetin und die cerebrale Cortexmembran (50 μg Protein/Röhrchen) enthält. Die Proben werden bei 37°C für 30 Minuten inkubiert und die, die 1 μM Fluoxetin enthalten, werden zur unspezifischen Bindung von ³H-Paroxetin verwendet. Nach einer Inkubation werden die Röhrchen durch Whatman GF/B Filter filtriert, die mit 0,05 % Polyethylenimin für eine Stunde vor der Verwendung mittels eines Zellerntegeräts durch die Zugabe von etwa 4 ml kaltem Tris-Puffer (pH 7,4), einem Absaugen, und Waschen der Röhrchen für weitere dreimal benetzt werden. Die Filter werden dann in Scintillationsröhrchen gegeben, die 10 ml Scintillationsflüssigkeit enthalten, und die Radioaktivität wird durch Flüssigscintillationsspektrometrie gemessen.
Die pharmakologischen Aktivitäten, die unmittelbar oben beschrieben wurden, liefern die mechanistische Basis für die pharmakologische Brauchbarkeit der in diesem Dokument beschriebenen Verbindungen. Es werden mehrere pharmazeutische Brauchbarkeiten im folgenden beschrieben.
Die Aktivität der Verbindungen am Serotonin-1A-Rezeptor liefert ein Verfahren zur Beeinflussung des Serotonin-1A-Rezeptors, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Patienten umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf. Gründe für die Beeinflussung des 1A-Rezeptors werden später im Detail beschrieben, aber in allen Fällen wird die Wirkung auf den Serotonin-1A-Rezeptor durch die Wirkung der Verbindungen als Antagonisten oder partielle Agonisten an diesem Rezeptor herbeigeführt. Ein Patient, der einer Modifizierung der Effekte am 5-HT-1A-Rezeptor bedarf, ist einer, der ein oder mehrere spezifische Zustände und Probleme hat, die noch weiter beschrieben werden müssen, oder ein Zustand oder ein Problem hat, von dem noch nicht bekannt ist, dass es durch ein Ungleichgewicht oder eine Störung des 5-HT-1A Rezeptors hervorgerufen wird, da die Forschung am zentralen Nervensystem derzeit in vielen Bereichen weitergeht und kontinuierlich neu gefundene Beziehungen zwischen Rezeptoren und therapeutischen Erfordernissen gefunden werden. In allen Fällen ist es die Fähigkeit der Verbindungen zur Beeinflussung des Serotonin-1A-Rezeptors, die die physiologischen oder therapeutischen Effekte erzeugt.
Ferner liefert die Aktivität der Verbindungen der Formel I zur Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin ein Verfahren zur Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung dieser Formel an einen Patienten umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf. Die Behandlung von Depression mit Arzneimitteln der Klasse, von der Fluoxetin das führende ist, war wahrscheinlich der großartigste medizinische Durchbruch im letzten Jahrzehnt. Mehrere andere Behandlungsverfahren, die durch die Verabreichung der Verbindungen der Formel I ausgeführt werden, sind im folgenden im Detail erläutert.
Die einzigartige Kombination der 5HT-1A Rezeptoraktivität und der Serotoninwiederaufnahmehemmung, die die erfindungsgemäßen Verbindungen aufweisen, liefert ein Verfahren zur Bereitstellung beider physiologischer Aktivitäten mit einer einzigen Verabreichung einer Verbindung dieser Formel an einen Patienten. Wie dies im Hintergrundteil dieses Dokuments dargestellt ist, wurde der Wert der Kombination dieser zwei Effekte in der Literatur diskutiert und man nimmt an, dass die vorliegenden Verbindungen vorteilhaft sind, da sie beide physiologischen Effekte in einem einzigen Arzneimittel bereitstellen. Derzeit glaubt man, dass das Ergebnis der Verabreichung einer Verbindung der Formel I physiologische und therapeutische Behandlungsmethoden bereitstellt, die für die typisch sind, welche durch die derzeit bekannten Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren bereitgestellt werden, aber mit einer verstärkten Wirkung und einem schnelleren Einsetzen der Wirkung.
Die Aktivitäten der Verbindungen der Formel I am 5HT-1A Rezeptor und bei der Hemmung der Wiederaufnahme sind vergleichbare Wirkungen, so dass eine wirksame Menge, wie dies vorher oben definiert wurde, zur Beeinflussung des Serotonin-1A-Rezeptors oder zur Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin zur Beeinflussung des Serotonin-1A-Rezeptors und zur Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin bei einem Patienten wirksam ist.
Eine weitere Diskussion der spezifischen therapeutischen Methoden, die durch die duale Aktivität der Verbindungen der Formel I bereitgestellt werden, und der Krankheiten und Zustände, die hiermit vorteilhafterweise behandelt werden, ist im folgenden bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Bindung, Blockierung oder Modulation des Serotonin-1A-Rezeptors und zur Behandlung von Zuständen brauchbar, die durch die defekte Funktion dieses Rezeptors verursacht oder beeinflusst werden. Insbesondere sind die Verbindungen brauchbar für einen Antagonismus am Serotonin-1A-Rezeptor und sind demnach zur Behandlung von Zuständen brauchbar, die durch die exzessive Aktivität dieses Rezeptors verursacht oder beeinflusst werden.
Genauer gesagt sind die Verbindungen zur Behandlung von Angst, Depression, Bluthochdruck, Wahrnehmungsstörungen, Alzheimerscher Erkrankung, Psychose, Schlafstörungen, Magenmotilitätsstörungen, Sexualstörungen, Hirntrauma, Gedächtnisverlust, Appetitstörungen, Bulimie, Fettsucht, Substanzmissbrauch, obsessiv-kompulsiver Erkrankung, Panikstörung und Migräne brauchbar.
Die Depression in ihren vielen Variationen wurde kürzlich für die Öffentlichkeit viel sichtbarer, als sie bisher war. Sie wird nun als extrem destruktive Störung erkannt und eine, die einen überraschend großen Teil der Bevölkerung betrifft. Selbstmord ist das extremste Symptom der Depression, aber Millionen an Leuten, die nicht so drastisch betroffen sind, leben in Trübsal und teilweise oder vollkommener Unbrauchbarkeit und beeinflussen auch ihre Familien durch ihren Zustand. Die Einführung von Fluoxetin war ein Durchbruch bei der Behandlung der Depression und die Depressiven können jetzt besser diagnostiziert und behandelt werden, als es noch vor zehn Jahren der Fall war.
Die Depression ist oft mit anderen Erkrankungen und Zuständen assoziiert, oder wird durch andere Zustände verursacht. Beispielsweise ist sie mit Parkinsonscher Erkrankung, HIV, Alzheimerscher Erkrankung und mit dem Missbrauch von anabolen Steroiden assoziiert. Die Depression kann auch mit dem Missbrauch irgendeiner Substanz assoziiert sein oder mit dem Verhaltensproblemen, die zusammen mit Kopfverletzungen, mentaler Retardierung oder Schlaganfall auftreten oder daher kommen. Die Depression ist in allen ihren Variationen ein bevorzugtes Behandlungsziel mit den erfindungsgemäßen Verbindungen.
Obsessive Zwangserkrankung tritt mit einer großen Vielzahl an Schweregraden und Symptomen auf, die im allgemeinen mit dem Drang des Patienten verbunden sind, unnötige, ritualartige Handlungen durchzuführen. Die Handlungen des Erwerbens, Bestellens, Säuberns und dergleichen ohne eines rationalen Bedarfs oder einer rationalen Begründung, sind die typische Eigenschaft der Erkrankung. Ein stark betroffener Patient kann unfähig sein, etwas anderes zu tun, als nur die von der Erkrankung geforderten Rituale auszuführen. Fluoxetin ist in den Vereinigten Staaten und anderen Ländern zugelassen zur Behandlung der obsessiven Zwangserkrankung und es hat sich als wirksam herausgestellt.
Die Fettleibigkeit ist ein häufiger Zustand in der amerikanischen Bevölkerung. Es wurde festgestellt, dass Fluoxetin es diesen fettleibigen Patienten ermöglicht, Gewicht zu verlieren, wobei Vorteile bezüglich des Kreislaufs und der Herzverfassung des Patienten wie auch bezüglich dem allgemeinen Wohlbefinden und der Energie entstehen.
Harninkontinenz wird im allgemeinen als Streß- oder Dranginkontinenz in Abhängigkeit davon klassifiziert, ob die Ursache die Unfähigkeit des Sphinktermuskels ist, die Kontrolle zu behalten oder die Überaktivität der Blasenmuskulatur.
Die vorliegende Erfindung ist brauchbar zur Behandlung von vielen anderen Erkrankungen, Störungen und Zuständen, wie dies im folgenden beschrieben ist. In vielen Fällen werden die hier zu erwähnenden Erkrankungen in der International Classification of Diseases, 9. Ausgabe, (ICD) oder in Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3. überarbeitete Auflage klassifiziert, das von der American Psychiatric Association (DSM) veröffentlicht wird. In solchen Fällen werden die ICD oder DSM Codenummern im folgenden zur Erläuterung für den Leser angegeben.
Depression, ICD 296.2 und 296.3, DSM 296, 294.80, 293.81, 293.82, 293.83, 310.10, 318.00, 317.00
Migräne
Schmerz, insbesondere neuropathischer Schmerz,
Bulimie, ICD 307.51, DSM 307.51
prämentruelles Syndrom oder spätes Lutealphasensyndrom, DSM 307.90
Alkoholismus, ICD 305.0, DSM 305.00 und 303.90
Tabakmißbrauch, ICD 305.1, DSM 305.10 und 292.00
Panikstörung, ICD 300.01, DSM 300.01 und 300.21
Angstzustand, ICD 300.02, DSM 300.00
posttraumatisches Syndrom, DSM 309.89
Gedächtnisverlust, DSM 294.00
Altersdemenz, ICD 290
soziale Phobie, ICD 300.23, DSM 300.23
Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, ICD 314.0
zerstörende Verhaltensstörungen, ICD 312
Impulskontrollstörungen, ICD 312, DSM 312.39 und 312.34
Borderline Persönlichkeitsstörung, ICD 301.83, DSM 301.83
chronisches Müdigkeitssyndrom
vorzeitige Ejakulation, DSM 302.75
Erektionsstörung, DSM 302.72
Anorexia nervosa, ICD 307.1, DSM 307.10
Schlafstörungen, ICD 307.4
Autismus
Mutismus
Trichotillomanie
Angst und die häufige Begleiterscheinung, die Panikstörung, können in Zusammenhang mit den vorliegenden Verbindungen besonders erwähnt werden. Das Thema ist ausführlich in Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, veröffentlicht von der American Psychiatric Association, beschrieben, das die Angst unter der Kategorie 300.02 klassifiziert.
Zusätzlich erlaubt es die einzigartige Kombination von pharmakologischen Eigenschaften, die die Verbindungen der Formel I besitzen, diesen Verbindungen, in einem Verfahren zur gleichzeitigen Behandlung von Angstzustand und Depression verwendet zu werden. Der Angstanteil des kombinierten Syndroms dürfte durch die 5HT-1A-Rezeptor-beeinflussende Aktivität der Verbindungen angegriffen werden und der Depressionsteil des Zustands dürfte von der Serotonin-Wiederaufnahme-hemmenden Eigenschaft angegangen werden. Daher liefert die Verabreichung einer wirksamen Menge, die auf eine wie oben diskutierte analoge Weise bestimmt wird, einer Verbindung der Formel I ein Verfahren zur gleichzeitigen Behandlung von Angst und Depression.
Es ist gut bekannt, dass die chronische Verabreichung von Nikotin zur Toleranz und manchmal zur Abhängigkeit führt. Die Verwendung von Tabak hat sich in allen Ländern trotz der gut bekannten schädlichen Wirkungen des Tabakkonsums in allen seinen Formen extrem verbreitet. Daher ist es klar, dass Tabakkonsum extrem verhaltensprägend ist, falls er nicht sogar süchtig macht, und dessen Konsum dem Konsumenten Empfindungen liefert, die angenehm und willkommen sind, auch wenn sich der Konsument der drastischen Langzeiterkrankungseffekte des Konsums voll bewusst ist.
Kürzlich haben drastische Kampagnen gegen den Tabakkonsum stattgefunden und es ist allgemein bekannt, dass der Raucherentzug mehrere unangenehme Entzugssymptome mit sich bringt, die Reizbarkeit, Angstzustände, Rastlosigkeit, Konzentrationsverlust, Schwindelanfälle, Schlaflosigkeit, Tremor, verstärkter Hunger und erhöhte Gewichtszunahme und natürlich die Begierde nach Tabak umfassen.
Zur Zeit ist die wahrscheinlich am verbreitetsten verwendete Therapie zur Hilfestellung bei Tabakentzug der Nikotinersatz durch die Verwendung von Nikotinkaugummi oder Nikotin-liefernden Transdermalpflastern. Es ist jedoch gut bekannt, dass der Nikotinersatz ohne verhaltensändernde psychologische Behandlung und einem solchen Training weniger wirksam ist.
Daher umfasst das vorliegende Verfahren zur Verhinderung oder Linderung der Symptome, die durch den Entzug oder teilweisen Entzug vom Konsum von Tabak oder Nikotin verursacht werden das vorher diskutierte Verfahren zur Beeinflussung des Serotonin-1A-Rezeptors, da das Behandlungsverfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel I an den Patienten umfasst. Das erfindungsgemäße Verfahren ist bei der Hilfestellung für Patienten breit einsetzbar, die ihren Konsum von Tabak oder Nikotin einstellen oder reduzieren wollen. Die herkömmlichste Form des Tabakkonsums ist Rauchen, meistens das Rauchen von Zigaretten. Die vorliegende Erfindung ist jedoch auch hilfreich bei der Hilfestellung, das Verhalten aller Arten von Tabakrauchen zu durchbrechen, wie auch der Verwendung von Schnupftabak, Kautabak und dergleichen. Das vorliegende Verfahren ist auch für die hilfreich, die ihren Tabakkonsum durch die Verwendung der Nikotinersatztherapie ersetzt oder teilweise ersetzt haben. Daher kann solchen Patienten geholfen werden, ihre Abhängigkeit von Nikotin in all seinen Formen zu reduzieren oder sogar zu eliminieren.
Ein besonderer Vorteil der Therapie mit den vorliegenden Verbindungen ist die Eliminierung oder Verringerung der Gewichtszunahme, die oft aus der Reduzierung oder dem Einstellen des Konsums an Tabak oder Nikotin resultiert.
Es ist verständlich, dass die vorliegende Erfindung zur Verhinderung oder Linderung der Entzugssymptome brauchbar ist, die Patienten betreffen, die versuchen, ihren Konsum an Tabak oder Nikotin zu eliminieren oder zu reduzieren. Die herkömmlichen Entzugssymptome von solchen Leuten sind zumindest Reizbarkeit, Angstzustände, Rastlosigkeit, Konzentrationsverlust, Schlaflosigkeit, nervöser Tremor, verstärkter Hunger und erhöhte Gewichtszunahme, Schwindelanfälle, und natürlich die Begierde nach Tabak. Die Prävention oder Linderung solcher Symptome, wenn sie durch das Einstellen oder Reduzieren des Konsums an Tabak oder Nikotin des Patienten verursacht werden oder in diesem Zusammenhang auftreten, ist ein gewünschtes Ergebnis der vorliegenden Erfindung und ein wichtiger Aspekt hiervon.
Die Erfindung wird durch die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Patienten ausgeführt, der eine Verringerung oder Einstellung seines Tabak- oder Nikotinkonsums nötig hat oder durchführt.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Patient" auf einen Säuger, wie einen Hund, eine Katze, ein Meerschweinchen, eine Maus, eine Ratte, einen Affen oder einen Menschen. Es ist verständlich, dass der Mensch der bevorzugte Patient ist.
Wie hierin verwendet meinen die Ausdrücke "Behandlung" oder "behandeln" die Linderung der Symptome, die Eliminierung der Ursache entweder auf einer temporären oder permanenten Basis oder die Verhinderung oder Verlangsamung des Auftretens der Symptome der genannten Erkrankung.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "wirksame Menge" auf eine Menge einer Verbindung der Formel (I), die bei einer einfachen oder mehrfachen Dosisverabreichung an einen Patienten bei der Behandlung eines Patienten, der an einer genannten Erkrankung leidet, wirksam ist. Die wirksame Menge einer zu verabreichenden Verbindung liegt im allgemeinen zwischen etwa 1 bis etwa 200 mg/Tag. Die tägliche Dosis kann in einem einzigen Bolus oder in verteilten Dosen in Abhängigkeit der Beurteilung des behandelnden Arztes verabreicht werden kann. Ein bevorzugterer Dosierungsbereich beträgt etwa 5 bis etwa 100 mg/Tag, wobei andere Dosierungsbereiche, die unter bestimmten Umstän den bevorzugt sein können, etwa 10 bis etwa 50 mg/Tag, etwa 5 bis etwa 50 mg/Tag, etwa 10 bis etwa 25 mg/Tag und ein besonders bevorzugter Bereich etwa 20 bis etwa 25 mg/Tag betragen.
Eine wirksame Dosis kann leicht durch den diagnostizierenden Arzt, wie dem Fachmann, durch die Verwendung herkömmlicher Techniken und durch Durchsicht von Ergebnissen bestimmt werden, die unter analogen Umständen erhalten wurden. Bei der Bestimmung der wirksamen Menge oder Dosis werden mehrere Faktoren durch den diagnostierenden Arzt in Betracht gezogen, die unter anderem sind: Die Säugerspezies, seine Größe, sein Alter und sein allgemeiner Gesundheitszustand, die bestimmte beteiligte Erkrankung oder Störung, der Grad der Beteiligung oder die Schwere der Erkrankung oder Störung, die Reaktion des einzelnen Patienten, die im einzelnen verabreichte Verbindung, die Art der Verabreichung, die Bioverfügbarkeitseigenschaften der verabreichten Präparation, der ausgewählte Dosierungsplan und die Verwendung begleitender Medikation und andere rele vante Umstände.
Bei der Ausführung der Behandlung eines Patienten, der von einem Zustand, einer Erkrankung oder einer Störung, wie sie oben beschrieben sind, betroffen ist, kann eine Verbindung der Formel I in jeder Form oder jedem Modus verabreicht werden, die die Verbindung in wirksamen Mengen bioverfügbar machen, einschließlich der oralen und parenteralen Wege. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (I) oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal und dergleichen verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist im allgemeinen bevorzugt. Der Fachmann in der Herstellung von Formulierungen kann leicht die geeignete Form und die Verabreichungsart in Abhängigkeit der bestimmten Eigenschaften der ausgewählten Verbindung, dem zu behandelnden Krankheitszustand, dem Stadium der Erkrankung und anderer relevanter Umstände auswählen.
Der geschulte Leser versteht, dass alle in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen zur Bildung von Salzen fähig sind und dass die Salzformen von Pharmazeutika herkömmlich verwendet werden, da sie oft leichter kristallisiert und gereinigt werden können, als die freien Basen. In allen Fällen ist die Verwendung der oben beschriebenen Pharmazeutika als Salze in der Beschreibung hierin umfasst und oft bevorzugt und die pharmazeutisch annehmbaren Salze von allen Verbindungen sind in ihren Namen mit enthalten.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung liefert pharmazeutische Zusammensetzungen der Verbindungen der Formel I, einschließlich den Hydraten hiervon, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I im Gemisch oder einer andersartigen Assoziation mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen enthalten. Es ist üblich, Pharmazeutika zur Verabreichung zu formulieren, um die Dosierung und die Stabilität des Produkts beim Transport und der Lagerung kontrollieren zu können, und die gewöhnlichen Verfahren zur Formulierung sind insgesamt auf die Verbindungen der Formel I anwendbar. Solche Zusammensetzungen, die zumindest einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen, sind aufgrund des Vorkommens der Verbindungen der Formel I hierin wertvoll und neu. Obwohl pharmazeutische Chemiker viele wirksame Wege zur Formulierung von Pharmazeutika kennen, deren Technologie auf die vorliegenden Erfindungen anwendbar ist, wird hier eine Diskussion des Themas für die Bequemlichkeit des Lesers wiedergegeben.
Die gewöhnlichen Verfahren zur Formulierung, die in der pharmazeutischen Technik verwendet werden, und die gewöhnlichen Zusammensetzungstypen können gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, einschließlich Tabletten, Kautabletten, Kapseln, Lösungen, parenterale Lösungen, intranasale Sprays oder Pulver, Pastillen, Zäpfchen, Transdermalpflaster und Suspensionen. Im allgemeinen enthalten die Zusammensetzungen insgesamt etwa 0,5 % bis etwa 50 % der Verbindung der Formel I in Abhängigkeit der gewünschten Dosen und dem Typ der zu verwendenden Zusammensetzung. Die Menge der Verbindung der Formel (I) wird jedoch am besten als die wirksame Menge definiert, die die Menge jeder Verbindung ist, welche einem behandlungsbedürftigen Patienten die erforderliche Dosis liefert. Die Aktivität der Verbindungen hängt nicht von der Art der Zusammensetzung ab, und so werden die Zusammensetzungen alleine nach Bequemlichkeit und Ökonomie ausgewählt und formuliert. Jede Verbindung kann in jeder gewünschten Form der Zusammensetzung formuliert werden. Eine Diskussion der unterschiedlichen Zusammensetzungen wird bereitgestellt, wonach einige typische Formulierungen folgen.
Kapseln werden durch Mischen der Verbindung mit einem geeigneten Verdünnungsmittel und Einfüllen der richtigen Menge des Gemisches in Kapseln hergestellt. Die gewöhnlichen Verdünnungsmittel umfassen inerte pulverisierte Substanzen, wie verschiedene Stärkearten, pulverisierte Cellulose, speziell kristalline und mikrokristalline Cellulose, Zucker, wie Fructose, Mannit und Saccharose, Getreidemehle und ähnliche essbare Pulver.
Tabletten werden durch direktes Verpressen, Naßgranulierung oder Trockengranulierung hergestellt. Ihre Formulierungen umfassen gewöhnlich Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel und Zerfallshilfsmittel, wie auch die Verbindung. Typische Verdünnungsmittel sind unter anderem Stärkearten, Lactose, Mannit, Kaolin, Calciumphosphat oder -sulfat, anorganische Salze, wie Natriumchlorid, und pulverisierter Zucker. Pulverisierte Cellulosederivate sind auch brauchbar. Typische Tablettenbindemittel sind Substanzen, wie Stärke, Gelatine und Zucker, wie Lactose, Fructose, Glucose und dergleichen. Natürliche und synthetische Gummis sind auch verwendbar, einschließlich Akaziengummi, Alginate, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen. Polyethylenglycol, Ethylcellulose und Wachse können auch als Bindemittel dienen.
Ein Gleitmittel ist in einer Tablettenformulierung erforderlich, um die Tablette und die Körner vor dem Festkleben in der Speiseröhre zu bewahren. Das Gleitmittel wird aus schmierigen Feststoffen ausgewählt, wie Talkum, Magnesium- und Calciumstearat, Stearinsäure und hydrierten Pflanzenölen.
Tablettenzerfallshilfsstoffe sind Substanzen, die quellen, wenn sie naß werden, um die Tablette aufzubrechen und den Wirkstoff freizusetzen. Sie umfassen Stärkearten, Tonerden, Cellulosen, Algine und Gummis. Insbesondere können Mais- und Kartoffelstärken, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Holzcellulose, pulverisierter natürlicher Schwamm, Kationenaustauscherharze, Alginsäure, Guargummi, Citruspulpe und Carboxymethylcellulose beispielsweise verwendet werden, wie auch Natriumlaurylsulfat.
Enterische Formulierungen werden oft verwendet, um einen Wirkstoff vor den starken Säuren des Magens zu schützen. Solche Formulierungen werden durch Überziehen einer festen Dosierungsform mit einem Polymerfilm erzeugt, der in sauren Umgebungen unlöslich und in basischen Umgebungen löslich ist. Beispielsgemäße Filme sind Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephtalat und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat.
Tabletten werden oft mit Zucker als Geschmack und Versiegelung oder mit filmbildenden Schutzmitteln überzogen, um die Auflösungseigenschaften der Tablette zu modifizieren. Die Verbindungen können auch als Kautabletten formuliert werden, wobei man große Mengen an angenehm schmeckenden Substanzen, wie Mannit, in der Formulierung verwendet, wie es derzeit gut etablierte Praxis ist. Sofort auflösende tablettenähnliche Formulierungen werden jetzt auch häufig verwendet, um sicherzustellen, dass der Patient die Dosierungsform konsumiert und um die Schwierigkeit beim Schlucken fester Objekte zu vermeiden, die manche Patienten belästigt.
Wenn es gewünscht ist, die Kombinationen als Zäpfchen zu verabreichen, können die gewöhnlichen Grundlagen verwendet werden. Cacaobutter ist eine übliche Zäpfchengrundlage, die durch die Zugabe von Wachsen modifiziert werden kann, um deren Schmelzpunkt leicht anzuheben. Wassermischbare Zäpfchengrundlagen, die insbesondere Polyethylenglycole mit verschiedenen Molekulargewichten umfassen, werden ebenfalls häufig verwendet.
Transdermalpflaster wurden kürzlich populär. Typischerweise weisen sie eine harzartige Zusammensetzung auf, worin die Arzneimittel sich lösen oder teilweise lösen, die mit der Haut durch einen Film in Kontakt gehalten wird, der die Zusammensetzung schützt. Es tauchten in diesem Feld kürzlich viele Patente auf. Andere kompliziertere Pflasterzusammensetzungen werden auch verwendet, insbesondere die mit einer mit Poren gelochten Membran, durch die die Arzneimittel durch osmotische Wirkung gepumpt werden.
Die folgenden typischen Formulierungen werden für das Interesse und die Information des Pharmazeuten bereitgestellt.
Formulierung 1 Es werden Hartgelatinekapseln mittels der folgenden Bestandteile hergestellt:
Wie bei jeder Gruppe an strukturell verwandten Verbindungen, die eine bestimmte generische Brauchbarkeit besitzen, sind bestimmte Gruppen und Konfigurationen für die Verbindungen der Formel I oder Formel Ia bevorzugt.
In Bezug auf den Substituenten R¹ sind Verbindungen bevorzugt, worin R¹ für Wasserstoff, F, Methyl, Ethyl, -C(=O)NR⁸R⁹ oder CN steht, wobei Wasserstoff, Methyl und -C(=O)NH₂ besonders bevorzugt sind.
In Bezug auf den Substituenten A sind Verbindungen bevorzugt, worin A für Hydroxy steht.
Zusätzlich ist es ferner bevorzugt, dass falls A für Hydroxy steht, es in der (S)-Konfiguration vorliegt.
In Bezug auf den Substituenten m sind Verbindungen bevorzugt, worin m für 0 oder 1 steht.
In Bezug auf den Substituenten n sind Verbindungen bevorzugt, worin n für 1 oder 2 steht.
In Bezug auf die Substituenten p und q sind Verbindungen bevorzugt, worin p und q beide für 1 stehen.
In Bezug auf den Substituenten X sind Verbindungen bevorzugt, worin X für Wasserstoff steht.
In Bezug auf den Substituenten R² sind Verbindungen bevorzugt, worin R² für Wasserstoff, F, Cl, Br, Methyl oder Methoxy steht, wobei Wasserstoff vor allem bevorzugt ist.
In Bezug auf den Substituenten R³ sind Verbindungen bevorzugt, worin R³ für Methyl, Ethyl oder Propyl steht, wobei Methyl besonders bevorzugt ist.
In Bezug auf den Substituenten R⁴ sind Verbindungen bevorzugt, worin R⁴ für Methyl, Ethyl oder Propyl steht, wobei Methyl besonders bevorzugt ist.
In Bezug auf den Substituenten R⁵ sind Verbindungen bevorzugt, worin R⁵ für Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, Halogen-(C₁-C₆)-alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, C(=O)NR⁸R⁹, NO₂, NH₂ und CN steht, wobei Wasserstoff, F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy besonders bevorzugt sind.
In Bezug auf den Substituenten R⁶ sind Verbindungen bevorzugt, worin R⁶ für Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, Halogen-(C₁-C₆)-alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, C(=O)NR⁸R⁹, NO₂, NH₂ und CN stehen, wobei Wasserstoff, F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy besonders bevorzugt sind.
In Bezug auf den Substituenten R⁷ sind Verbindungen bevorzugt, worin R⁷ für Wasserstoff, F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl steht, wobei Methyl, Ethyl und Propyl besonders bevorzugt sind.
In Bezug auf den Substituenten R⁸ sind Verbindungen bevorzugt, worin R⁸ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl steht.
In Bezug auf den Substituneten R⁹ sind Verbindungen bevorzugt, worin R⁹ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl steht.
In Bezug auf den Piperidinteil der Formel I sind Verbindungen mit den folgenden Substitutionen bevorzugt:
In Bezug auf den Substituenten B sind Verbindungen mit den folgenden Substitutionen bevorzugt:
Genauer gesagt sind die in der folgenden Tabelle I gezeigten Substituenten, die durch B dargestellt werden, bevorzugt:
Tabelle I
Zusätzlich sind Verbindungen der Formel Ia'
Formel Ia' worin R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl stehen, mit der Maßgabe, dass zumindest eines von R⁵ und R⁶ nicht für Wasserstoff steht, am meisten bevorzugt.

Claims

Verbindung der Formel
worin A für Wasserstoff oder OH steht, B aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
--------- für eine Einfach- oder Doppelbindung steht, X für Wasserstoff, OH oder C₁-C₆ Alkoxy steht, wenn --------- für eine Einfachbindung im Piperidinring steht und X keine Bedeutung hat, wenn --------- für eine Doppelbindung im Piperidinring steht, R¹ für Wasserstoff, F, C₁-C₂₀ Alkyl, -C(=O)NR⁸R⁹ oder CN steht, R² für Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, C₁-C₆ Alkyl oder C₁-C₆ Alkoxy steht, R³ und R⁴ jeweils unabhängig für C₁-C₄ Alkyl stehen, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, Halogen-(C₁-C₆)-alkyl, Phenyl, -C(=O)NR⁸R⁹, NO₂, NH₂, CN oder Phenyl stehen, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus F, Cl, Br, I, OH, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, Halogen-(C₁-C₆)-alkyl, NO₂, NH₂, CN und Phenyl, R⁷ für Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, C₁-C₆ Alkyl oder (C₁-C₆ Alkyl)NR⁸R⁹ steht, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₁₀ Alkyl stehen, m für 0 oder 1 steht, n für 1 oder 2 steht, p für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, und q für 0, 1, 2 oder 3 steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Verbindung der Formel
worin B aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
R¹ für Wasserstoff, F, C₁-C₂₀ Alkyl, -C(=O)NR⁸R⁹ oder CN steht, R² für Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, C₁-C₆ Alkyl oder C₁-C₆ Alkoxy steht, R³ und R⁴ jeweils unabhängig für C₁-C₄ Alkyl stehen, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, Halogen-(C₁-C₆)-alkyl, Phenyl, -C(=O)NR⁸R⁹, NO₂, NH₂, CN oder Phenyl stehen, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus F, Cl, Br, I, OH, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, Halogen-(C₁-C₆)-alkyl, NO₂, NH₂, CN und Phenyl, R⁷ für Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, C₁-C₆ Alkyl oder (C₁-C₆ Alkyl)NR⁸R⁹ steht, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₁₀ Alkyl stehen, m für 0 oder 1 steht, und n für 1 oder 2 steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R² für Wasserstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ für Wasserstoff, Methyl oder -C(=O)NH₂ steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, worin R¹ für Wasserstoff oder Methyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, worin m für 0 steht und n für 1 steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, worin R⁴ für Methyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 7, worin B aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 8, worin B steht für
Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 9, worin R⁶ und R⁷ für Wasserstoff stehen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 8, worin 8 steht für
Verbindung nach Anspruch 11, worin R⁶ und R⁷ für Wasserstoff stehen und R⁵ für Methyl, Methoxy, F oder Cl steht.
Verbindung, die cis-(2S)-(–)-3-(2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin-1-yl)-1-(2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
Verbindung, die trans-(2S)-(–)-3-(2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin-1-yl)-1-(2-methylindol-4-yl)oxy-2-propanol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
Verbindung, die trans-(2S,4R)-2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin-D-(–)-tartrat ist.
Verbindung, die trans-(2S,4R)-2-Methyl-4-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)piperidin ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Linderung der Symptome, die durch den Entzug oder den partiellen Entzug des Konsums von Tabak oder Nikotin verursacht werden, zur Behandlung von Angst oder zur Behandlung eines Zustands, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Depression, Hypertension, kognitiven Störungen, Alzheimerscher Erkrankung, Psychose, Schlafstörungen, Magenmotilitätsstörungen, Sexualdysfunktion, Hirntrauma, Gedächtnisverlust, Essstörungen und Obesität, Substanzmissbrauch, obsessiv-kompulsiver Erkrankung, Panikstörung und Migräne.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Depression.