DE60025705T2 - Antikonvulsive derivate zur behandlung von essentiellem tremor - Google Patents

Description

• HINTERGRUND DER ERFINDUNG
• Die Verbindungen der Formel I:

  

  sind strukturell neue antiepileptische Verbindungen, die sich in Tierversuchen als hoch wirksame Antikonvulsiva gezeigt haben (Maryanoff, B.E., Nortey, S.O., Gardocki, J.F., Shank, R.P. und Dodgson, S.P. J. Med. Chem. 30 880–887, 1987; Maryanoff, B.E., Costanzo, M.J., Shank, R.P., Schupsky, J.J., Ortegon, M.E., und Vaught J.L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653–2656, 1993). Diese Verbindungen werden von US-Patent Nr. 4,513,006 erfaßt. Von einer dieser Verbindungen 2,3:4,5-bis-O-(1-Methylethyliden)-β-D-fructopyranosesulfamat, die als Topiramat bekannt ist, wurde in klinischen Versuchen zur humanen Epilepsie demonstriert, daß sie als adjuvante Therapie oder als Monotherapie bei der Behandlung von einfachen und komplexen partiellen Anfällen und sekundären generalisierten Anfällen effektiv ist (E. Faught, B.J. Wilder, R.E. Ramsey, R.A. Reife, L.D. Kramer, G.W. Pledger, R.M. Karim et al., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S.K. Sachdeo, R.C. Sachdeo, R.A. Reife, P. Lim und G. Pledger, Epilepsia 36 (S4) 33, 1995). Diese Verbindung wird derzeit zur Behandlung von einfacher und komplexer partieller Anfalls-Epilepsie mit oder ohne sekundären generalisierten Anfällen in ungefähr zwanzig Ländern, einschließlich den Vereinigten Staaten von Amerika, verkauft und Anträge auf behördliche Zulassung sind derzeit in verschiedenen zusätzlichen Ländern weltweit anhängig.
• Von Verbindungen der Formel I wurde anfänglich gefunden, daß sie antikonvulsive Aktivität im traditionellen maximalen Elektroschock-Anfall (MES)-Test in Mäusen haben (Shank, R.P., Gardocki, J.F., Vaught, J.L., Davis, C.B., Schupsky, J.J., Raffa, R.B., Dodgson, S.J., Nortey, S.O., und Maryanoff, B.E., Epilepsia 35 450–460, 1994). Nachfolgende Studien deckten auf, daß Verbindungen der Formel I auch sehr wirksam in den MES-Tests in Ratten waren. Erst kürzlich wurde von Topiramat gefunden, daß es wirksam Anfälle in verschiedenen Nagetier-Modellen von Epilepsie blockiert (J. Nakamura, S. Tamura, T. Kanda, A. Ishii, K. Ishihara, T. Serikawa, J. Yamada und M. Sasa, Eur. J. Pharmacol 254 83–89, 1994) und in einem Tier-Modell von entzündeter Epilepsie blockiert („kindled epilepsy") (A. Wauquier und S. Zhou, Epilepsy Res. 24, 73–77, 1996).
• Die Konditionen, die als familiärer, essentieller und seniler Tremor bekannt sind, können nicht auf der Basis von physiologischen und pharmakologischen Eigenschaften unterschieden werden. Diese gibt es in der Klasse von Intentionszittern („action tremors"), die mit einer Frequenz von ungefähr 4 bis 8 Hz mit variabler Amplitude oszillieren. Die familiäre Form neigt dazu, als ein autosomales Merkmal vererbt zu werden, und kann in der Kindheit beginnen, aber typischerweise ist der Ausbruch im erwachsenen Alter und dauert das Leben lang an. Wenn ein Vererbungs-Muster nicht erwiesen ist, dann wird der Tremor als ein essentieller Tremor bezeichnet. Der essentielle Tremor, der auch als gutartiger oder idiopathischer Tremor bekannt ist, beginnt früh im erwachsenen Leben und dauert an. Wenn der Tremor im späten Leben offensichtlich wird, ist er als ein seniler Tremor bekannt. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung soll der Begriff „essentieller Tremor", wie hierin danach verwendet, sich auf den familiären, den essentiellen und den senilen Tremor beziehen und diese alle einschließen.
• Diese sind relativ übliche Tremore mit einer geschätzten Prävalenz von 415 pro 100.000 Menschen über dem Alter von 40 Jahren. Am Anfang kann der Tremor auf die oberen Extremitäten limitiert sein, insbesondere erkennbar in den Händen, kann aber auch als ein Nicken oder eine Bewegung des Kopfes von Seite zu Seite („nein"-Bewegung) vorhanden sein. Typischerweise schließt der Tremor sowohl den Kopf als auch die oberen Extremitäten ein, wenn der Patient altert, die unteren Extremitäten werden aber verschont. Häufig können der Kiefer, die Lippen, die Zunge und der Kehlkopf einbezogen sein. Die Stimme kann zittern, und zwar ähnlich zu der Stimme wie sie bei Kathryn Hepburn beobachtet wurde.
• Der essentielle Tremor wird durch Stimulanzien, wie zum Beispiel Koffein, und durch Angst oder Streß-Situationen verschlimmert. Der Begriff „gutartiger" Tremor kann irreführend sein, da sogar leichte Tremore einen Chirurgen oder einen Fein-Handwerker untauglich machen können, oder ein Tremor, der in der Öffentlichkeit erkennbar ist, kann sozial störend sein.
• Behandlungen für essentiellen Tremor sind derzeit erhältlich, sind aber aufgrund ihrer Nebeneffekte und anderer Probleme limitiert. Alkohol ist eine der ältesten selbstinitierten Therapien und es wird vorgeschlagen, daß dies dazu führen kann, sich in Alkoholismus zu stürzen. Andere Sedativa sind nützlich, insbesondere Benzodiazepine und Barbiturate, aber diese haben auch ein signifikantes Mißbrauchs-Potential und können unmäßig sedierend sein. Beta-Blocker, wie zum Beispiel Propranolol, sind die am meisten akzeptierte Form der Therapie, aber die Antwort ist recht variabel. Propranolol scheint 50% der Patienten, die behandelt werden, zu helfen, aber es heilt nicht den Tremor. Es können jedoch nachteilige Effekte, wie zum Beispiel Impotenz und Depression, in vielen Patienten auftreten. Ein Potential für kardiovaskuläre Nebeneffekte existiert, einschließlich Bradykardie, Hypertonie, Arrythmie und sogar Herzstillstand nach dem Absetzen. Daher müssen Beta-Blocker mit großer Vorsicht bei älteren Menschen verwendet werden. Bemerkenswerterweise scheinen ältere Patienten weniger anzusprechen, was höhere Dosierungen in dieser Population notwendig macht. Die stereotaktische Neurochirurgie, um einen Teil des Thalamus zu zerstören, kann als Behandlung als letztes Mittel verwendet werden. Potentielle Komplikationen dieser Technik sind zahlreich, einschließlich Schwierigkeiten beim Gang, der Sprache und Glieder-Bewegungen (R. Adams, R. Victor, Principles of Neurology, McGraw Hill, 1989). Daher verbleibt ein Bedarf für eine effektive Behandlung des essentiellen Tremors.
• Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung, ein Medikament für die Behandlung des essentiellen Tremors in einem Patienten, der dafür Bedarf hat, zu identifizieren. Es ist noch eine andere Aufgabe der Erfindung, ein Medikament für die Behandlung des essentiellen Tremors zu identifizieren, das eine geringere Zahl von entkräftenden Nebeneffekten, die in den derzeitigen Therapien vorhanden sind, aufweist.
• OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
• Demgemäß wurde gefunden, daß Verbindungen der folgenden Formel I:

  

  wobei X O oder CH₂ ist und R1, R2, R3, R4 und R5, wie hierin später definiert, sind, für die Behandlung von essentiellem Tremor nützlich sind.
• DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
• Die Sulfamate der Erfindung haben die folgende Formel (I):

  

  wobei
  X CH₂ oder Sauerstoff ist;
  R₁ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist, und
  R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl sind
  und, wenn X CH₂ ist, R₄ und R₅ Alkengruppen sein können, die verbunden sind, um einen Benzolring zu bilden,
  und, wenn X Sauerstoff ist, R₂ und R₃ und/oder R₄ und R₅ gemeinsam eine Methylendioxy-Gruppe der nachfolgenden Formel (II) sein können:

  

  wobei
  R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl sind oder Alkyl sind und verbunden sind, um einen Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Ring zu bilden.
• R₁ ist insbesondere Wasserstoff oder Alkyl von ungefähr 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl und t-Butyl. Überall in dieser Beschreibung schließt Alkyl Alkyl mit geraden und verzweigten Ketten ein. Alkyl-Gruppen für R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ haben ungefähr 1 bis 3 Kohlenstoffatome und schließen Methyl, Ethyl, iso-Propyl und n-Propyl ein. Wenn X CH₂ ist, können R₄ und R₅ verbunden sein, um einen Benzol-Ring zu bilden, fusioniert an den 6-Ring, der X enthält, d. h. R₄ und R₅ werden durch die Alkatrienyl-Gruppe =C-CH=CH-CH= definiert.
• Eine besondere Gruppe der Verbindungen von Formel (I) ist die, wobei X Sauerstoff ist und sowohl R₂ und R₃ als auch R₄ und R₅ zusammen Methylendioxy-Gruppen der Formel (II) sind, wobei R₆ und R₇ jeweils Wasserstoff, jeweils Alkyl oder verbunden sind, um einen Spiro-Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Ring zu bilden, insbesondere wenn R₅ und R₇ beide Alkyl sind, wie zum Beispiel Methyl. Eine zweite Gruppe der Verbindungen ist es, wobei X CH₂ ist und R₄ und R₅ verbunden sind, um einen Benzol-Ring zu bilden. Eine dritte Gruppe der Verbindungen nach Formel (I) ist es, wobei jeweils R₂ und R₃ Wasserstoff sind.
• Eine besonders bevorzugte Verbindung zur Verwendung in den Verfahren der vorliegenden Erfindung ist 2,3:4,5-bis-O-(1-Methylethyliden)-β-D-fructopyranosesulfamat, das als Topiramat bekannt ist. Topiramat hat die folgende strukturelle Formel:

  
• Die Verbindungen der Formel (I) können durch die folgenden Verfahren synthetisiert werden:
• (a) Reaktion eines Alkohols der Formel RCH₂OH mit einem Chlorsulfamat der Formel ClSO₂NH₂ oder ClSO₂NHR₁ in Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Kalium-t-butoxid oder Natriumhydrid, bei einer Temperatur von ungefähr –20° bis 25°C und in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluol, THF oder Dimethylformamid, wobei R ein Rest mit der folgenden Formel (III) ist:
  
• (b) Reaktion eines Alkohols mit der Formel RCH₂OH mit Sulfurylchlorid der Formel SO₂Cl₂ in Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin oder Pyridin, bei einer Temperatur von ungefähr –40° bis 25°C in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Diethylether oder Methylenchlorid, um ein Chlorsulfat der Formel RCH₂OSO₂Cl herzustellen. Das Chlorsulfat der Formel RCH₂OSO₂Cl kann dann mit einem Amin der Formel R₁NH₂ bei einer Temperatur von ungefähr 40° bis 25°C in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid oder Acetonitril, reagiert werden, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen. Die Reaktionsbedingungen für (b) sind auch beschrieben von T. Tsuchiya et al. in Tet. Letters, Nr. 36, S. 3365 bis 3368 (1978).
• (c) Reaktion des Chlorsulfats RCH₂OSO₂Cl mit einem Metallazid, wie zum Beispiel Natriumazid, in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid oder Acetonitril, führt zu einem Azidosulfat der Formel RCH₂OSO₂N₃, wie beschrieben von M. Hedayatullah in Tet. Lett. S. 2455–2458 (1975). Das Azidosulfat wird dann zu einer Verbindung der Formel (I), wobei R₁ Wasserstoff ist, durch katalytische Hydrierung reduziert, zum Beispiel mit einem Edelmetall und Wasserstoff oder durch Erhitzen mit Kupfer-Metall in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol.
• Die Ausgangsmaterialien mit der Formel RCH₂ können kommerziell erhalten werden oder auf eine Weise, die im Stand der Technik bekannt ist. Zum Beispiel können die Ausgangsmaterialien der Formel RCH₂OH, wobei sowohl R₂ und R₃ als auch R₄ und R₅ identisch sind oder von der Formel (II) sind, erhalten werden durch die Methode von R. F. Brady in Carbohydrate Research, Bd. 14, S. 35 bis 40 (1970) oder durch Reaktion des Trimethylsilylenolethers von einem R₆COR₇-Keton oder Aldehyd mit Fructose bei einer Temperatur von ungefähr 25°C in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Halogenkohlenwasserstoff zum Beispiel Methylenchlorid, in Anwesenheit einer protischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, oder einer Lewis-Säure, wie zum Beispiel Zinkchlorid. Die Trimethylsilylenolether-Reaktion wird von G. L. Larson et al in J. Org. Chem. Volaa 38, Nr. 22, S. 3935 (1973), beschrieben.
• Weiterhin können Carbonsäuren und Aldehyde der Formeln RCOOH und RCHO zu Verbindungen der Formel RCH₂OH durch Standard-Reduktionstechniken reduziert werden, zum Beispiel durch Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Boran-THF-Komplex in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Diglyme, THF oder Toluol, bei einer Temperatur von ungefähr 0° bis 100°C, wie zum Beispiel beschrieben von H.O. House in „Modern Synthetic Reactions", 2. Aufl., Seiten 45 bis 144 (1972).
• Die Verbindungen der Formel I können auch durch die Prozesse, die in den US-Patenten Nr. 4,513,006, 5,387,700 und 5,387,700 offenbart sind, hergestellt werden. Insbesondere kann Topiramat hergestellt werden, wenn dem Prozeß gefolgt wird, der in den Beispielen 1 bis 3 von US 5,387,700 beschrieben wird.
• Die Verbindungen von Formel I schließen die verschiedenen individuellen Isomere sowie die Racemate davon ein, zum Beispiel die verschiedenen alpha- und beta-Anhänge, d. h. unterhalb und oberhalb der Zeichenebene von R₂, R₃, R₄ und R₅ an dem 6-Ring. Bevorzugterweise ist der Sauerstoff der Methylendioxy-Gruppe (II) auf derselben Seite des 6-Ringes angehängt.
• Der Begriff „Subjekt", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf ein Tier, bevorzugt ein Säugetier, am meisten bevorzugt einen Menschen, welches/welcher das Objekt von Behandlung, Beobachtung oder Experiment ist.
• Der Begriff „essentieller Tremor", wie er hierin verwendet wird, schließt die Bedingungen, die als familiärer, essentieller und seniler Tremor bekannt sind, ein.
• Der Begriff „therapeutisch effektive Menge", wie er hierin verwendet wird, bedeutet die Menge der aktiven Verbindung oder des pharmazeutischen Mittels, welche die biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebesystem, Tier oder Mensch auslöst, die von einem Forscher, Veterinärmediziner, Mediziner oder anderen Kliniker gesucht wird, welche die Linderung der Symptome der Krankheit oder der Störung, die behandelt wird, einschließt.
• Für die Behandlung von essentiellem Tremor kann eine Verbindung der Formel (I) in einer täglichen Gesamtdosis im Bereich von ungefähr 15 mg bis ungefähr 500 mg, bevorzugt ungefähr 100 mg bis ungefähr 400 mg für einen durchschnittlichen erwachsenen Menschen verwendet werden, verabreicht ein bis viermal pro Tag, bevorzugt ein bis zweimal pro Tag. Eine Einheit der Dosis enthält typischerweise ungefähr 16 mg bis ungefähr 300 mg, bevorzugt ungefähr 16 mg bis ungefähr 200 mg des aktiven Inhaltsstoffes.
• Optimale Dosierungen, die verabreicht werden, können leicht vom Fachmann bestimmt werden und werden mit der besonderen verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung, der Stärke der Präparation, der Art der Verabreichung und dem Fortschritt oder der Ernsthaftigkeit des Krankheits-Zustandes variieren. Zusätzlich werden Faktoren, die mit dem besonderen Patienten, der behandelt wird, assoziiert sind, einschließlich Alter des Patienten, Gewicht, Diät und Zeit der Verabreichung, dazu führen, daß die Dosierungen eingestellt werden müssen.
• Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung zu präparieren, werden eine oder mehrere Sulfamat-Verbindungen der Formel (I) eng mit einem pharmazeutischen Träger vermischt, und zwar gemäß der herkömmlichen pharmazeutischen Additions-Techniken, wobei der Träger eine große Vielfalt von Formen in Abhängigkeit von der Form der Präparation, die für die Verabreichung gewünscht wird, annehmen kann, zum Beispiel oral, durch Zäpfchen oder parenteral. Zur Herstellung der Zusammensetzungen in der oralen Dosierungs-Form kann jedes der gewöhnlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden. Daher schließen für flüssige orale Präparationen, wie zum Beispiel Suspensionen, Elixiere und Lösungen, geeignete Träger und Additiva ein: Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Färbemittel und ähnliches; für feste orale Präparationen, wie zum Beispiel Pulver, Kapseln und Tabletten, schließen geeignete Träger und Additiva ein: Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, granulierende Mittel, Gleitmittel, Bindemittel, disintegrierende Mittel und ähnliches. Aufgrund der Einfachheit in ihrer Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosierungs-Einheitsform dar, in welchem Falle feste pharmazeutische Träger offensichtlich verwendet werden. Wenn es gewünscht wird, können Tabletten durch Standard-Techniken mit Zucker beschichtet oder enterisch beschichtet werden. Zäpfchen können präpariert werden, in welchem Fall Kakaobutter als der Träger verwendet werden könnte. Für parenterale Zusammensetzungen wird der Träger gewöhnlicherweise steriles Wasser umfassen, obwohl andere Inhaltsstoffe, zum Beispiel für Zwecke wie Unterstützung der Solubilität oder zur Konservierung, eingeschlossen sein können. Injizierbare Lösungen können auch präpariert werden, in welchem Falle geeignete stabilisierende Mittel verwendet werden. Topiramat ist derzeit erhältlich für orale Verabreichung in runden Tabletten, die 25 mg, 100 mg oder 200 mg des aktiven Mittels enthalten. Die Tabletten enthalten die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Lactose wasserhaltig, prägelatinisierte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärke-Glycolat, Magnesiumstearat, gereinigtes Wasser, Karnaubapalmenwax, Hydroxyproyplmethylcellulose, Titaniumdioxid, Polyethylenglycol, synthetisches Eisenoxid und Polysorbat 80.
• Die pharmazeutischen Zusammensetzungen hierin werden pro Dosierungseinheit, zum Beispiel eine Tablette, eine Kapsel, eine Pulver-Injektion, ein Teelöffel, ein Zäpfchen und ähnliches, von ungefähr 25 bis ungefähr 200 mg des aktiven Inhaltsstoffes enthalten.
• Die folgenden Beispiele werden ausgeführt, um beim Verstehen der Erfindung zu helfen, und sind nicht gedacht oder sollten nicht so verstanden werden, daß die Erfindung limitiert wird, wie sie in den Ansprüchen, die danach folgen, dargelegt ist.
• Eine retrospektive Analyse von sieben Patienten wurde durchgeführt, wobei die Patienten auf eine Weise mit offenem Namen („open label manner") mit Topiramat auf essentiellen Tremor behandelt wurden. Charakteristika des Tremors, der begleitenden Medikationen, der Dauer der Behandlung mit Topiramat, der Topiramat-Dosis, der Antwort auf die Behandlung und Nebeneffekte wurden ausgezeichnet. Die Patienten wurden gefragt, den Prozentsatz der Verbesserung auf einer Scala von 0 bis 100% zu bewerten. Die Ergebnisse der sieben Patienten, die studiert wurden, zeigten subjektive Verbesserung im Tremor im Bereich von 50 bis 90% mit der Topiramat-Dosis im Bereich von 100 bis 400 mg pro Tag und einer Behandlungsdauer von zwei bis vierzehn Monaten ohne signifikante Nebeneffekte. Dies schloß die Verbesserung des Haltungs-, Kopf- und Stimm-Tremors ein.
• BEISPIEL 1
• Patient 01: Dreiundvierzig Jahre alt, weiblich mit Tremor in den Händen während der letzten zehn Jahre (mit der Hand schreiben und das Halten von Dingen sind ein Problem). Hatte Inderal versucht, was Depression verursachte. Sie hatte nichts anderes für Tremor probiert. Die Patientin wurde am 30.09.1998 mit Topiramat gestartet. Zum Folge-Anruf am 30.10.1998 berichtete die Patientin 75%, vielleicht 90% Verbesserung des Tremors mit Topiramat 75 mg BID.
• BEISPIEL 2
• Patient 02: Weibliche Patientin; hatte Mysolin, Blocadren, Effexor, Neurontin ausprobiert; Beginn 20.08.1997, sie begann Topiramat in Kombination mit anderen Wirkstoffen; Folgetermin 15.12.1997, sie gab an, daß es ihr mit Topiramat mit Tremor bei 150 mg BID fantastisch geht; wird an diesem Punkt Neurontin auslaufen lassen. Am 23.03.1998: Der Tremor sieht so gut aus wie beim letzten Mal, aber sie fühlt sich etwas schlechter nach dem Stop von Neurontin, aber sie begann Tranxen für Angst und auch Tremor zu nehmen.
• Topiramat wurde auf 200 mg BID erhöht. Am 15.07.1998 geht es ihr fantastisch mit fast keinem Haltungs-Tremor, immer noch eine ordentliche Menge an Tremor beim Schreiben. Die Patientin hat 50 Pfund abgenommen seit dem Beginn von Topiramat. Setzte 200 mg BID Topiramat und % von Mysolin fort. Am 30.10.1998 machte der Folge-Anruf deutlich, daß die Patientin unter Streß war, so daß sich der Tremor kürzlich verschlimmert hat, aber die Gesamt-Verbesserung wurde auf 60% eingeschätzt.
• BEISPIEL 3
• Patient 03: Männlicher Patient mit hauptsächlichem Kopf-Tremor. In der Vergangenheit waren zwei Medikationen fehlgeschlagen und am 11.08.1988 startete er Topiramat-Behandlung. Während des Folge-Anrufs am 11.09.1998 berichtete er, daß sich sein Tremor mit 75 mg BID nicht wirklich verbessert hatte, so daß die Dosis auf 100 mg BID erhöht wurde. Beim Folgetermin am 30.10.1998 berichtete er von 75% Besserung mit 100 mg BID.
• BEISPIEL 4
• Patient 04: 78 Jahre alt, weiblich mit Tremor, der noch nie behandelt wurde; hat auch Anfalls-Störung. Sie nahm Phenobarbital ein und es geht ihr gut. Hat sowohl Gabitril als auch Neurontin versucht, welche nicht toleriert wurden oder nicht halfen. Am 20.04.1998 begann die Patientin, Mysolin zu nehmen, weil sich der Tremor sowohl im Kopf als auch in der Hand verschlimmert hatte. Am 27.05.1998 hatte sie keinen Vorteil festgestellt und nahm nun 200 mg Mysolin ein, so daß die Behandlung mit Topiramat begonnen wurde. Wenn die Topiramat-Dosis 50 mg BID erreicht, wird sie Mysolin auslaufen lassen. Am Folge-Anruf am 06.06.1998 zeigte die Patientin an, daß es ihr mit Topiramat 50 mg BID besser geht, aber Platz für mehr Verbesserung ist, so daß Topiramat auf 75 mg BID erhöht wurde. Am Folgetermin am 11.08.1998 ging es der Patientin besser mit dem Tremor bei 75 mg BID. Die Patientin hatte immer noch etwas Kopf-Tremor, aber der Schreib-Tremor war viel besser und die Menschen um sie herum hatten es bemerkt. Die Patientin tolerierte die Behandlung ohne jede Probleme und wird Topiramat auf 100 mg BID erhöhen und reduziert nun Mysolin, um hoffentlich diese Medikation zu beenden. Am Folgetermin am 25.08.1998 zeigte die Patientin an, daß es ihr nicht gut geht – zittrig und kann nicht schlafen, so daß Topiramat auf 125 mg BID für eine Woche, danach 150 mg BID erhöht wurde. Am 30.09.1998 rief die Patientin an, um zu berichten, daß sie mehr Tremore hat, so daß Topiramat auf 200 mg BID erhöht wurde. Beim Anruf am 30.10.1998 bewertete die Patientin die Verbesserung des Tremors, ehe Mysolin ausgelaufen lassen wurde, 75%, die jetzige Verbesserung wurde auf 50% bewertet, bei der derzeitigen Dosis von 200 BID Topamax.
• BEISPIEL 5
• Patient 05: 40 Jahre alt, weiblich mit Tremor in den Händen und gelegentlich in der Stimme. Sie hatte Inderal versucht, aber mit nicht viel Verbesserung. Sie begann Mysolin im Januar 1997 und bewertete viel besser im März 1997. Im Juni 1998 hatte die Patientin sehr viel Handzittern. Beim Besuch am 14.07.1998 hatte die Patientin Probleme beim Schreiben, was Schwierigkeiten aufgrund ihres Berufs als Lehrerin verursacht. Sie begann Topiramat bei diesem Besuch. Am 07.08.1998 hatte die Patientin etwas Erleichterung, aber nicht 100% beobachtet. Einige Übelkeits-Probleme mit Topiramat bei 75 mg BID. Sie wird die Topiramat-Behandlung wechseln, und zwar auf 50 mg am Morgen und 100 mg am Nachmittag. Am 06.10.1998 bewertete sie die Verbesserung auf 50% und eine Verbesserung beim mit der Hand schreiben. Sie ist nun in der Lage, ohne viele Probleme zu unterrichten. Sie würde gerne malen und wird daher Topiramat erhöhen. Die Patientin toleriert gut, mit bemerkter Appetits-Unterdrückung, was ihr nichts ausmacht.
• BEISPIEL 6
• Patient 06: 43 Jahre alt, weiblich, mit Tremor, der sich mit den Jahren verschlimmert hat, besonders in den Händen (aber der Kopf und der gesamte Körper scheinen zeitweise zu zittern). Hat noch niemals Medikationen, insbesondere für Tremor, eingenommen. Wird Mysolin ausprobieren, Mai 1996. Im November 1996 berichtete die Patientin 50% Verbesserung auf Mysolin. Im Oktober 1997 ist der Tremor immer noch 50% besser, aber sie hätte gern noch bessere Kontrolle; Erhöhung von Mysolin und wenn keine Verbesserung, wird sie Inderal addieren. Am 30.09.1998 ist der Tremor immer noch nicht befriedigend für sie – immer noch eine Menge Schreibprobleme und unbefriedigt mit Inderal aufgrund von Ermüdung etc. Die Patientin wird Topiramat beginnen und, wenn es ihr gut geht, Inderal stoppen. Am 26.10.1998 gab die Patientin an: sehr verbessert, so daß Inderal gestoppt und Topiramat auf 100 mg BID erhöht wurde. Am 17.11.1998 ging es der Patientin viel besser und sie berichtete 75% Verbesserung insgesamt und der Tremor ist fast nicht erkennbar bei Haltungs-Testung. Einige gelegentliche Parästhesie in den Händen, aber nicht kognitiv. Die Patientin nimmt kein Inderal mehr, aber immer noch Mysolin ein.
• BEISPIEL 7
• Patient 07: 71 Jahre alt, weiblich mit einer Geschichte von Tremoren in den Händen. Sie versuchte Corgard 1993, hat aber keinen Vorteil davon. Ihr Tremor verschlechtert sich beim Essen und Schreiben. Sie begann Mysolin 1993. Beim Besuch im September 1997 zeigte die Patientin an, daß sie Topiramat bei 25 mg BID einnimmt, aber mit nur geringer Veränderung. Die Patientin hatte einige Rückenprobleme, die ihr zu diesem Zeitpunkt Leiden bereiteten. Sie tolerierte kein Topiramat von mehr als 25 mg BID und sie fühlt, als hätte sie ein wenig Gewicht verloren. Sie begann auch Tranxen im Oktober 1997. Im Juli 1998 kein Mysolin und Seligilin mit einem anderen Arzt begonnen. Über Monate hinweg verschlimmerten sich die Tremore. Zurück auf Mysolin und Seligilin gestoppt. Am 10.08.1998 berichtete die Patientin eine Zunahme beim Zittern. Sie war sich nicht sicher, welche Medikationen sie einnimmt, so daß der Arzt Topiramat und Mysolin wieder begann. Am 04.09.1998, nach dem Wiederbeginn von Topiramat, ging es der Patientin fantastisch, mit 90% Verbesserung beim Tremor und sie war sehr zufrieden. Die Patientin hatte viel Streß aufgrund eines Feuers. Sie nahm 25 mg BID und wollte versuchen, auf 50 BID graduell zu erhöhen. Am 20.10.1998 ging es der Patientin mit 50 mg Topiramat BID gut und sie bewertete 75 % Verbesserung und Verlust von 12 bis 14 Pfund. Ihre Familie macht etwas Gedächtnisverlust geltend, aber der Arzt findet, daß sie so scharf, ist wie sie immer war.
• Während die vorangegangene Beschreibung die Prinzipien der vorliegenden Erfindung lehrt, mit Beispielen, die zum Zwecke der Illustration zur Verfügung gestellt wurden, soll verstanden werden, daß die Ausführung der Erfindung alle gewöhnlichen Variationen, Adaptationen und/oder Modifikationen umfaßt, die mit dem Umfang der folgenden Ansprüche und deren Äquivalenten einhergehen.

Claims (5)

1. Verwendung einer Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung des essentiellen Tremors bei einem Subjekt, wobei die Verbindung die Formel I aufweist:

   

   wobei X = CH₂ oder Sauerstoff ist; R₁ = Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist; und R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl sind und, wenn X CH₂ ist, R₄ und R₅ Alkengruppen sein können, die verbunden sind, um einen Benzolring zu bilden und, wenn X Sauerstoff ist, R₂ und R₃ und/oder R₄ und R₅ gemeinsam eine Methylendioxy-Gruppe der nachfolgenden Formel (II) sein können:

   

   wobei R₆ und R₇ gleich oder unterschiedlich sind und Wasserstoff sind, C₁-C₃-Alkyl oder R₆ und R₇ gemeinsam mit dem Kohlenstoff, mit dem sie verbunden sind, vereinigt sind, um einen Cyclopentyl- oder einen Cyclohexyl-Ring zu bilden.
2. Verwendung, wie in Anspruch 1 definiert, einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments für die Linderung von Tremores bei einem Subjekt.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel I Topiramat ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel I in einer Menge von 15 mg bis 500 mg pro Tag zu verabreichen ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel I in einer Menge von 100 mg bis 400 mg pro Tag zu verabreichen ist.