DE60020381T2

DE60020381T2 - Substituierte benzylthiazolidin-2,4-dion-derivate

Info

Publication number: DE60020381T2
Application number: DE60020381T
Authority: DE
Inventors: Hiroyuki Miyachi; Masahiro Shimotsuga-gun NOMURA; Takahiro Shimotsuga-gun TANASE; Koji Oyama-shi MURAKAMI; Masaki Tsunoda
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-08-23
Filing date: 2000-08-18
Publication date: 2006-01-26
Anticipated expiration: 2020-08-19
Also published as: AU778720B2; US6730687B1; KR100738245B1; HUP0202520A3; WO2001014349A1; EP1213287B1; KR20020040774A; CN1382129A; ATE296294T1; CN1155586C; EP1213287A4; DE60020381D1; EP1213287A1; CA2382574A1; AU6594500A; HUP0202520A2

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Benzylthiazolidin-2,4-dion-Derivate, welche als Agonisten des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors (abgekürzt als PPAR), der ein Zellkern-Rezeptor ist, und insbesondere als Agonisten des menschlichen PPAR zur Verhinderung und/oder Therapie von Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes und Hyperlipidämie wirksam sind, deren Additionssalze, Verfahren zur deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelzusammensetzungen.
Technischer Hintergrund
Der Peroxisomen-Proliferator-aktivierte Rezeptor (PPAR) ist ein Ligandenabhängiger Transkriptionsfaktor, der ähnlich wie der Steroid-Rezeptor, Retinoid-Rezeptor oder Thyroid-Rezeptor zu der Zellkern-Rezeptor-Überfamilie gehört. Bisher sind drei Isoformen (α-Typ, β- oder δ-Typ und γ-Typ) beim Menschen und bei verschiedenen Tierarten identifiziert worden, welche eine unterschiedliche histologische Verteilung zeigen (Proc. Natl. Acad. Sci. 89 (1992), 4653). Unter anderem ist PPARα in der Leber und der Niere verbreitet, wobei es eine hohe katabolische Kapazität für Fettsäuren zeigt. Eine besonders hohe Expression wird in der Leber beobachtet (Endocrinology 137 (1995), 354), wodurch die Expression von Genen, welche mit dem Metabolismus und dem intrazellulären Transport von Fettsäuren in Beziehung stehen (z.B. Acyl-CoA-Synthetase, Fettsäure-Bindungsprotein und Lipoprotein-Lipase), sowie von Apolipoprotein-Genen (AI, AII, CIII), welche mit dem Metabolismus von Cholesterin und Neutralfett in Beziehung stehen, positiv oder negativ reguliert wird. PPARβ wird in allen Geweben oder Organismen einschließlich Nervenzellen exprimiert. Gegenwärtig ist die physiologische Bedeutung von PPARβ unklar. PPARγ wird in den Fettzellen in hohen Raten exprimiert und ist an der Differenzierung der Fettzellen beteiligt (J. Lipid Res. 37 (1996), 907). Folglich übt jede Isoform von PPAR eine spezifische Funktion in den einzelnen Organen und Geweben aus.
Außerdem wird berichtet, daß eine Knock-out-Maus hinsichtlich PPARα während des Alterungsprozesses eine Hypertriglyceridämie zeigt und eine Fettsucht entwickelt, welche vorwiegend auf eine Zunahme der weißen Fettzellen zurückzuführen ist (J. Biol. Chem. 273 (1998), 29577), was eindeutig auf eine Beziehung zwischen der Aktivierung von PPARα und eine den Lipidspiegel (Cholesterin und Triglycerid) im Blut senkende Wirkung hinweist.
Allerdings werden bisher Fibrate und Statine im allgemeinen als therapeutische Arzneistoffe für Hyperlipidämie verwendet. Jedoch weisen die Fibrate nur eine schwache den Cholesterinspiegel senkende Wirkung auf, während die Statine eine schwache senkende Wirkung auf freie Fettsäuren und Triglyceride haben. Außerdem wird im Hinblick auf die Fibrate über verschiedene ungünstige Effekte wie Magen-Darm-Verletzungen, Blutungen, Kopfschmerzen, Leberstörungen, Nierenerkrankungen und Gallensteine berichtet. Man nimmt an, daß der Grund hierfür die umfassende pharmakologische Funktion der Fibrate ist.
Andererseits ist gezeigt worden, daß PPARγ das wichtigste intrazelluläre Zielprotein von Troglitazon, Pioglitazon und Rosiglitazon ist, welche eine Reihe von Thiazolidin-2,4-dion-Derivaten darstellen, die als therapeutische Arzneimittel für Typ II-Diabetes (insulinunabhängigen Diabetes) verwendet werden und eine den Blutzuckerspiegel senkende Wirkung sowie eine Hyperinsulinämie lindernde Wirkung zeigen. Diese Arzneimittel verstärken die Transaktivierung von PPARγ (Endocrinology 137 (1996), 4189; Cell 83 (1995), 803; Cell 83 (1995), 813). Daher stellt ein PPARγ-Aktivator (Agonist), welcher die Transaktivierung von PPARγ verstärken kann, ein wichtiges Antidiabetikum dar.
In Anbetracht der beschriebenen Wirkungen des als PPAR bezeichneten Transkriptionsfaktors auf die Funktion von Fettzellen und die Kontrollmechanismen des Glucosestoffwechsels und des Lipidstoffwechsels, ist es vernünftig anzunehmen, daß, falls eine Verbindung hergestellt werden könnte, welche als ein Ligand des PPAR, insbesondere des menschlichen PPAR, direkt an diesen bindet und den menschlichen PPAR aktivieren kann, diese Verbindung in der Medizin als eine Verbindung Anwendung findet, welche eine den Blutzuckerspiegel senkende Wirkung und/oder eine den Lipidspiegel (sowohl Cholesterin als auch Neutralfett) senkende Wirkung im Blut aufgrund eines sehr spezifischen Mechanismus zeigt.
HEPE-Verbindungen (Hydroxyeicosapentaensäureverbindungen) mit einer Affinität für PPARα, welche durch die Oxidation von HETE-Gruppen (Hydroxyeicosatetraensäuregruppen) in Eicosanoiden mit Cytochrom P-450 hergestellt werden, insbesondere 8-HETE und 8-HEPE, sind zusätzlich zu LTB₄, welches ein Metabolit von Arachidonsäure ist, als Liganden von PPARα beschrieben worden (Proc. Natl. Acad. Sci. 94 (1997), 312). Jedoch sind diese endogen ungesättigten Fettsäurederivate metabolisch und chemisch instabil und können daher nicht als Arzneimittel dargeboten werden.
Außerdem wird in Verbindung mit Troglitazon vereinzelt über das Auftreten von schweren Nebenwirkungen bei der Leber berichtet, daher ist die Entwicklung eines therapeutischen Arzneimittels für Typ II-Diabetes, welches wirksam und sehr sicher ist, erforderlich.
Als Verbindungen mit einer ähnlichen Struktur wie die erfindungsgemäßen substituierten Benzylthiazolidin-2,4-dion-Derivate sind gegenwärtig die Thiazolidin-2,4-dion-Derivate in der ungeprüften Japanischen Patentveröffentlichung Nr. Sho 55-22636, Sho 60-51189, Sho 61-85372, Sho 61-286376, Hei 1-131169, Hei 2-83384, Hei 5-213913, Hei 8-333355, Hei 9-48771 und Hei 9-169746, der Europäischen Patentoffenlegungsschrift Nr. 0441605 sowie in WO-92/07839 bekannt. Jedoch stellen alle diese Verbindungen Thiazolidin-2,4-dion-Derivate dar, die sich bezüglich ihrer Struktur von den erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden.
Die Patente WO-97/25042 und WO-97/36579 beschreiben Verbindungen mit einer agonistischen Wirkung auf PPARα, wobei sich diese Verbindungen aber alle hinsichtlich ihrer Struktur von den erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden. Auch ist die Wirkung hinsichtlich der Transaktivierung von PPARα in keinem Fall ausreichend.
Nomura M. et al., "(3-Substituted Benzyl)thiazolidine-2,4-diones as Structurally New Antihyperglycemic Agents", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Bd. 9, Nr. 4, 22. Februar 1999 (22-02-1999), Seiten 533–538, offenbaren bestimmte N-[(Benzyl)-5-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxybenzamide, welche über eine PPAR-Bindung als antihyperglykämische Mittel nützlich sind.
WO 97/32863 offenbart Thiazolidin-2,4-dion-Derivate der Formel
worin R₁ ein Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder eine heterogene mono- oder bicyclische Gruppe, enthaltend ein oder mehrere Atome, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, bedeutet; R₂ und R₃ jeweils unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Phenyl oder -(CH₂)_n- (worin n 2 bis 6 ist) bedeuten; und A eine Amidbindung ist; sowie diese Derivate enthaltende Diabetes-Arzneimittel.
EP 0 332 331 offenbart als hypoglykämische Mittel wirksame Thiozolidindione mit der folgenden Formel:
worin X¹ und X² Phenyl oder Phenoxy bedeuten können. Die genannten Verbindungen können in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, welche als hypoglykämische und hypocholesterinämische Mittel nützlich sind.
Sowohl Hyperlipidämie als auch Diabetes stellen Risikofaktoren für eine Arteriosklerose dar. Unter dem Gesichtspunkt der Verhinderung einer Arteriosklerose, insbesondere einer Koronarsklerose, ist die Entwicklung eines therapeutischen Arznei mittels gegen Stoffwechselerkrankungen, welches wirksam und sehr sicher ist, klinisch wünschenswert.
Offenbarung der Erfindung
Als ein Ergebnis umfassender Studien im Hinblick auf die besondere Funktion des menschlichen PPAR im Lipidstoffwechsel, welche das Ziel hatten, ein wirksames und sehr sicheres Arzneimittel mit einer neuen Struktur als ein therapeutisches Arzneimittel für Diabetes und ein therapeutisches Arzneimittel für Hyperlipidämie zu entwickeln, haben die Erfinder festgestellt, daß neue substituierte Benzylthiazolidin-2,4-dion-Derivate der folgenden allgemeinen Formel (1) eine ausgezeichnete Wirksamkeit hinsichtlich der Transaktivierung des menschlichen PPAR besitzen, und eine den Blutzuckerspiegel senkende Wirkung sowie eine den Lipidspiegel senkende Wirkung zeigen, was zur Beendigung der Erfindung führte.
Die Erfindung betrifft substituierte Benzylthiazolidin-2,4-dion-Derivate, wiedergegeben durch die allgemeine Formel (1) wie in Anspruch 1 definiert
[worin der Bindungsmodus von A die Bedeutung -CH₂CONH-, -NHCONH-, -CH₂CH₂CO- oder -NHCOCH₂- hat, und B eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatom, Trifluormethylgruppe, Trifluormethoxygruppe, Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder Benzyloxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, bedeutet], deren medizinisch annehmbaren Salze und deren Hydrate.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind allgemein gebräuchliche Salze. Als Beispiele können Metallsalze wie Alkalimetallsalze (z.B. das Natriumsalz oder Kaliumsalz), Erdalkalimetallsalze (z.B. das Calciumsalz oder Magnesiumsalz), Aluminiumsalze und andere pharmakologisch annehmbare Salze angeführt werden.
Ferner schließen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) basierend auf dem Thiazolidin-2,4-dion-Ringanteil zuweilen optische Isomere ein. Solche Isomere und deren Mischungen sind alle im Schutzumfang der Erfindung eingeschlossen.
Für die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) wird ferner die Existenz verschiedener Tautomere angenommen. Diese weisen zum Beispiel die in den folgenden Formeln gezeigten Strukturen auf
[worin der Bindungsmodus von A die Bedeutung -CH₂CONH-, -NHCONH-, -CH₂CH₂CO- oder -NHCOCH₂- hat, und B eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatom, Trifluormethylgruppe, Trifluormethoxygruppe, Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder Benzyloxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, bedeutet].
Alle diese Isomere der oben erwähnten allgemeinen Formel (1) und deren Mischungen sind im Schutzumfang dieser Erfindung eingeschlossen.
In der erfindungsgemäßen allgemeinen Formel (1) verweist "Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" auf geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl. "Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen" verweist auf geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und Propoxy.
"Halogenatom" verweist auf ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Iodatom. Substituenten, welche für die "Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder Benzyloxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann", annehmbar sind, verweisen auf eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen (1a), worin der Bindungsmodus des A-Anteils in der allgemeinen Formel (1) die Bedeutung -NHCOCH₂- hat, zum Beispiel durch die folgenden Prozesse (Schema 1) hergestellt werden.
Schema 1
Und zwar können die Verbindungen (1a), worin der Bindungsmodus des A-Anteils in der allgemeinen Formel (1) die Bedeutung -NHCOCH₂- hat, wie folgt hergestellt werden: (erster Prozess) 4-Methoxybenzaldehyd (2) wird in Gegenwart einer Lewis-Säure mit Ethyl-2-chlor-2-(methylthio)acetat behandelt (Chem. Pharm. Bull. 30 (1982), 915), um Ethyl-2-methylthio-2-(5-formyl-2-methoxyphenyl)acetat (3) zu erhalten. Im Anschluß daran (zweiter Prozess) wird (3) mit Thiazolidin-2,4-dion in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt. Nachfolgend (dritter Prozess) wird die Methylthiogruppe von Ethyl-2-methylthio-2-[5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl]-2-methoxyphenyl]acetat (4) eliminiert, und (vierter Prozess) der Ethylesteranteil von Ethyl-2-[5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl]-2-methoxyphenyl]acetat (5) wird einer Hydrolyse unterzogen, um 2-[5-[(2,4-Dioxothiazolidin-5-yliden)methyl]-2-methoxyphenyl]essigsäure (6) zu erhalten. Im Anschluß daran (fünfter Prozess) wird (6) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (8)
[worin B eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatom, Trifluormethylgruppe Trifluormethoxygruppe, Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder Benzyloxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, bedeutet] umgesetzt, und nachfolgend (sechster Prozess) wird die erhaltene Doppelbindung in der allgemeinen Formel (7)
[worin B eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatom, Trifluormethylgruppe Trifluormethoxygruppe, Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder Benzyloxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, bedeutet] einer Reduktion unterworfen.
Der erste Prozess kann in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder Nitrobenzol durchgeführt werden. Als Lewis-Säure kann Aluminiumchlorid, Zinnchlorid oder Bortrifluorid verwendet werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –20°C bis 150°C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt werden.
Der zweite Prozess kann in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Ethanol oder Essigsäure oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Katalysator kann ein sekundäres Amin wie Piperidin oder Pyrrolidin oder Ammoniumacetat verwendet werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt werden.
Die Umsetzung des dritten Prozesses kann in einem Lösungsmittel wie Essigsäure oder Salzsäure durch das Umsetzen von Zinkmetall oder einer Zink-Amalgam- oder Zink-Kupfer-Ligierung durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –10°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Der vierte Prozess kann unter sauren Bedingungen durchgeführt werden. Für die sauren Bedingungen werden Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Phosphorsäure oder deren Mischungen sowie die Lösungsmittelgemische dieser Säuren mit einem organischen Lösungsmittel wie Sulfolan verwendet. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt werden.
Der fünfte Prozess kann durchgeführt werden, indem die Carboxylgruppe als solche verbleibt oder in ein reaktives Derivat hiervon umgewandelt wird.
Für den Fall, daß die Umsetzung unter Verwendung eines reaktiven Derivats erfolgt, kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid zum Beispiel in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid, eines Alkalimetallhydroxids wie Natriumhydroxid, eines Alkalimetallcarbonats wie Kaliumcarbonat oder einer organischen Base wie Pyridin oder Triethylamin als Base durchgeführt werden.
Für den Fall, daß die Umsetzung ausgeführt wird, indem die Carbonsäure als solche verbleibt, kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart eines Kondensationsmittels in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base sowie in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Additivs durchgeführt werden.
Als Kondensationsmittel kann zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid, Diethylcyanophosphat, Diphenylphosphorsäureazid oder Carbonyldiimidazol erwähnt werden. Als Base kann zum Beispiel ein Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat wie Kaliumcarbonat oder eine organische Base wie Pyridin oder Triethylamin erwähnt werden. Als Additiv kann N-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysuccinimid oder 3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazin angeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –20°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 50°C, durchgeführt werden.
Der sechste Prozess kann bei einem Wasserstoffdruck von 98,1 kPa bis 491 kPa in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Tetrahydrofuran, Ethylacetat oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart eines Metallkatalysators wie Palladium-auf-Aktivkohle, Platin-auf-Aktivkohle, Platinoxid oder Rhodium-auf-Aluminiumoxid durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 80°C, durchgeführt werden.
Ferner können Verbindungen, worin der Bindungsmodus des A-Anteils in der allgemeinen Formel (1) die Bedeutung -NHCOCH₂- hat, zum Beispiel auch durch die folgenden Prozesse (Schema 2) hergestellt werden.
Schema 2
Und zwar können die Verbindungen (1a), worin der Bindungsmodus des A-Anteils in der allgemeinen Formel (1) die Bedeutung -NHCOCH₂- hat, durch das Reduzieren (siebter Prozess) von Ethyl-[5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl]-2-methoxyphenyl]acetat (5), um Ethyl-[5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxyphenyl]acetat (9) zu erhalten, und anschließend das Hydrolysieren (achter Prozess) von (9), um 2-[5-[(2,4-Di oxothiazolidin-5-yliden)methyl]-2-methoxyphenyl]essigsäure (10) zu erhalten, und durch das Umsetzen (neunter Prozess) von (10) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (8)
[worin B eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatom, Trifluormethylgruppe Trifluormethoxygruppe, Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder Benzyloxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, bedeutet] hergestellt werden.
Der siebte Prozess kann bei einem Wasserstoffdruck von 98,1 kPa bis 491 kPa in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Tetrahydrofuran, Ethylacetat oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart eines Metallkatalysators wie Palladium-auf-Kohlenstoff, Platin-auf-Kohlenstoff, Platinoxid oder Rhodium-auf-Aluminiumoxid durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 80°C, durchgeführt werden.
Die Hydrolyse des achten Prozesses kann unter sauren Bedingungen durchgeführt werden. Für die sauren Bedingungen werden Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Phosphorsäure oder deren Mischungen sowie die Lösungsmittelgemische dieser Säuren mit einem organischen Lösungsmittel wie Sulfolan verwendet. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt werden.
Die Umsetzung des neunten Prozesses kann durchgeführt werden, indem die Carboxylgruppe als solche verbleibt oder in ein reaktives Derivat hiervon umgewandelt wird.
Für den Fall, daß die Umsetzung unter Verwendung eines reaktiven Derivats erfolgt, kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid zum Beispiel in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid, eines Alkalimetallhydroxids wie Natriumhydroxid, eines Alkalimetallcarbonats wie Kaliumcarbonat oder einer organischen Base wie Pyridin oder Triethylamin als Base durchgeführt werden.
Für den Fall, daß die Umsetzung ausgeführt wird, indem die Carbonsäure als solche verbleibt, kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart eines Kondensationsmittels in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base sowie in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Additivs durchgeführt werden.
Als Kondensationsmittel kann zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid, Diethylcyanophosphat, Diphenyl phosphorsäureazid oder Carbonyldiimidazol erwähnt werden. Als Base kann zum Beispiel ein Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat wie Kaliumcarbonat oder eine organische Base wie Pyridin oder Triethylamin erwähnt werden. Als Additiv kann N-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysuccinimid oder 3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazin angeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –20°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 50°C, durchgeführt werden.
Ferner können Verbindungen, worin der Bindungsmodus des A-Anteils in der allgemeinen Formel (1) die Bedeutung -NHCONH- (1b) oder -CH₂CONH- (1c) hat, zum Beispiel durch die folgenden Prozesse (Schema 3) hergestellt werden.
Schema 3
Und zwar können Verbindungen, worin der Bindungsmodus des A-Anteils in der allgemeinen Formel (1) die Bedeutung -NHCONH- (1b) oder -CH₂CONH- (1c) hat, durch das Nitrieren (zehnter Prozess) von 5-[(4-Methoxyphenyl)methyl]thiazolidin-2,4-dion (11), dann das Reduzieren (elfter Prozess) von 5-[(4-Methoxy-3-nitrophenyl)methyl]thiazolidin-2,4-dion (12), um 5-[(3-Amino-4-methoxyphenyl)methyl]thiazolidin-2,4-dion (13) zu erhalten, und anschließend durch das Kondensieren (zwölfter Prozess, dreizehnter Prozess) von (13) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (26)
[worin B eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatom, Trifluormethylgruppe Trifluormethoxygruppe, Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder Benzyloxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, bedeutet] oder mit Verbindungen der allgemeinen Formel (27)
[worin B eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatom, Trifluormethylgruppe Trifluormethoxygruppe, Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder Benzyloxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, bedeutet] hergestellt werden.
Der zehnte Prozess kann durch das Umsetzen eines Nitriermittels wie konzentrierte Salpetersäure, rauchende Salpetersäure oder eine Mischung von konzentrierter Salpetersäure mit konzentrierter Schwefelsäure (Mischsäure) in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –20°C bis 120°C, vorzugsweise bei 0°C bis 100°C, durchgeführt werden.
Der elfte Prozess kann durch Reduktion bei einem Wasserstoffdruck von 98,1 kPa bis 491 kPa in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Ethylacetat, Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid unter Verwendung eines Katalysators wie Palladium-auf-Kohlenstoff, Rhodium-auf-Aluminiumoxid oder Platinoxid durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 80°C, durchgeführt werden.
Der zwölfte Prozess kann in einem Lösungsmittel wie Ethylacetat, Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –20°C bis 150°C, vorzugsweise bei 0°C bis 100°C, durchgeführt werden.
Der dreizehnte Prozess kann durchgeführt werden, indem die Carboxylgruppe als solche verbleibt oder in ein reaktives Derivat hiervon umgewandelt wird.
Als "reaktives Derivat der Carboxylgruppe" kann ein Säurechlorid, Säurebromid, Säureanhydrid oder Carbonylimidazol angeführt werden. Für den Fall, daß die Umsetzung unter Verwendung eines reaktiven Derivats erfolgt, kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel wie Dioxan oder N,N-Dimethylformamid zum Beispiel in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid, eines Alkalimetallhydroxids wie Natriumhydroxid, eines Alkalimetallcarbonats wie Kaliumcarbonat oder einer organischen Base wie Pyridin oder Triethylamin als Base durchgeführt werden.
Für den Fall, daß die Umsetzung ausgeführt wird, indem die Carbonsäure als solche verbleibt, kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart eines Kondensationsmittels in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base sowie in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Additivs durchgeführt werden.
Als Kondensationsmittel kann zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid, Diethylcyanophosphat, Diphenylphosphorsäureazid oder Carbonyldiimidazol erwähnt werden. Als Base kann zum Beispiel ein Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat wie Kaliumcarbonat oder eine organische Base wie Pyridin oder Triethylamin erwähnt werden. Als Additiv kann N-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysuccinimid oder 3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazin angeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –20°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 50°C, durchgeführt werden.
Ferner können Verbindungen, worin der Bindungsmodus des A-Anteils in der allgemeinen Formel (1) die Bedeutung -NHCONH- (1b) oder -CH₂CONH- (1c) hat, zum Beispiel auch durch die folgenden Prozesse (Schema 4) hergestellt werden.
Schema 4
Und zwar können Verbindungen, worin der Bindungsmodus des A-Anteils in der allgemeinen Formel (1) die Bedeutung -NHCONH- (1b) oder -CH₂CONH- (1c) hat, durch das Umsetzen (vierzehnter Prozess) von 4-Methoxy-3-nitrobenzaldehyd (14) mit Thiazolidin-2,4-dion, dann das Reduzieren (fünfzehnter Prozess) der Nitrogruppe von 5-[(4-Methoxy-3-nitrophenyl)methyliden]thiazolidin-2,4-dion (15), um 5-[(3-Amino-4-methoxyphenyl)methyliden]thiazolidin-2,4-dion (16) zu erhalten, und das Kondensieren (sechzehnter Prozess, siebzehnter Prozess) von (16) mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (27)
[worin B eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatom, Trifluormethylgruppe Trifluormethoxygruppe, Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder Benzyloxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, bedeutet] oder mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (26)
[worin B eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatom, Trifluormethylgruppe Trifluormethoxygruppe, Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder Benzyloxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, bedeutet] und durch das Reduzieren (achtzehnter Prozess) der Doppelbindung in den Verbindungen der allgemeinen Formel (17)
[worin B eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatom, Trifluormethylgruppe Trifluormethoxygruppe, Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder Benzyloxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, bedeutet] oder der allgemeinen Formel (18)
[worin B eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatom, Trifluormethylgruppe Trifluormethoxygruppe, Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder Benzyloxy gruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, bedeutet] hergestellt werden.
Der vierzehnte Prozess kann in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol oder Essigsäure oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Katalysator kann ein sekundäres Amin wie Piperidin oder Pyrrolidin oder Ammoniumacetat verwendet werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt werden.
Der fünfzehnte Prozess kann durch Reduktion in einem Lösungsmittelgemisch aus einem Alkohol wie Ethanol oder Methanol mit Salzsäure unter Verwendung von Zinn, Zinnchlorid(II) oder Zinnamalgam durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 50°C, durchgeführt werden.
Der sechzehnte Prozess kann durchgeführt werden, indem die Carboxylgruppe als solche verbleibt oder in ein reaktives Derivat hiervon umgewandelt wird.
Für den Fall, daß die Umsetzung unter Verwendung eines reaktiven Derivats erfolgt, kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel wie Dioxan oder N,N-Dimethylformamid zum Beispiel in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid, eines Alkalimetallhydroxids wie Natriumhydroxid, eines Alkalimetallcarbonats wie Kaliumcarbonat oder einer organischen Base wie Pyridin oder Triethylamin als Base durchgeführt werden.
Für den Fall, daß die Umsetzung ausgeführt wird, indem die Carbonsäure als solche verbleibt, kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart eines Kondensationsmittels in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base sowie in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Additivs durchgeführt werden.
Als Kondensationsmittel kann zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid, Diethylcyanophosphat, Diphenylphosphorsäureazid oder Carbonyldiimidazol erwähnt werden. Als Base kann zum Beispiel ein Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat wie Kaliumcarbonat oder eine organische Base wie Pyridin oder Triethylamin erwähnt werden. Als Additiv kann N-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysuccinimid oder 3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazin angeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –20°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 50°C, durchgeführt werden.
Der seebzehnte Prozess kann in einem Lösungsmittel wie Ethylacetat, Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –20°C bis 150°C, vorzugsweise bei 0°C bis 100°C, durchgeführt werden.
Der achtzehnte Prozess kann bei einem Wasserstoffdruck von 98,1 kPa bis 491 kPa in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Tetrahydrofuran, Ethylacetat oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart eines Metallkatalysators wie Palladium-auf-Kohlenstoff, Platin-auf-Kohlenstoff, Platinoxid oder Rhodium-auf-Aluminiumoxid durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 80°C, durchgeführt werden.
Ferner können Verbindungen, worin der Bindungsmodus des A-Anteils in der allgemeinen Formel (1) die Bedeutung -CH₂CH₂CO- (1d) hat, zum Beispiel durch die folgenden Prozesse (Schema 5) hergestellt werden.
Schema 5
Und zwar können Verbindungen, worin der Bindungsmodus des A-Anteils in der allgemeinen Formel (1) die Bedeutung -CH₂CH₂CO- (1d) hat, dadurch hergestellt werden, daß die allgemein bekannte (ungeprüfte Japanische Patentveröffentlichung Nr. Hei 1-316365] 5-Formyl-2-methoxybenzoesäure (19) mit N,O-Dimethylhydroxylamin umgesetzt wird (neunzehnter Prozess), und dann die Formylgruppe von N-Methoxy-N-methyl-5-formyl-2-methoxybenzamid (20) mit Ethylenglykol geschützt wird (zwanzigster Prozess), um N-Methoxy-N-methyl-5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-methoxybenzamid (21) zu erhalten. Im Anschluß daran (einundzwanzigster Prozess) wird (21) mit Magnesiummethyliodid umgesetzt, und 3'-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2'-methoxyacetophenon (22) wird mit Diethylcarbonat in Gegenwart einer Base umgesetzt (zweiundzwanzigster Prozess). Anschließend wird Ethyl-3-[5-1,3-dioxolan-2-yl)-2-methoxyphenyl]-3-oxopropionat (23) mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (28)
[worin B eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatom, Trifluormethylgruppe Trifluormethoxygruppe, Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder Benzyloxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, bedeutet] in Gegenwart einer Base umgesetzt wird (dreiundzwanzigster Prozess), gefolgt durch eine Decarbonisierungsreaktion, um Verbindungen der allgemeinen Formel (24)
[worin B eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatom, Trifluormethylgruppe Trifluormethoxygruppe, Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder Benzyloxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, bedeutet] zu erhalten.
Im Anschluß daran wird (24) mit Thiazolidin-2,4-dion in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt (vierundzwanzigster Prozess), um die Verbindungen der allgemeinen Formel (25)
[worin B eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatom, Trifluormethylgruppe Trifluormethoxygruppe, Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder Benzyloxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, bedeutet] zu erhalten, wobei die Doppelbindung dieser Verbindungen anschließend einer Reduktion unterworfen wird (fünfundzwanzigster Prozess).
Der neunzehnte Prozess kann durchgeführt werden, indem die Carboxylgruppe als solche verbleibt oder in ein reaktives Derivat hiervon umgewandelt wird.
Für den Fall, daß die Umsetzung unter Verwendung eines reaktiven Derivats erfolgt, kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel wie Dioxan oder N,N-Dimethylformamid zum Beispiel in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid, eines Alkalimetallhydroxids wie Natriumhydroxid, eines Alkalimetallcarbonats wie Kaliumcarbonat oder einer organischen Base wie Pyridin oder Triethylamin als Base durchgeführt werden.
Für den Fall, daß die Umsetzung ausgeführt wird, indem die Carbonsäure als solche verbleibt, kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart eines Kondensationsmittels in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base sowie in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Additivs durchgeführt werden.
Als Kondensationsmittel kann zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid, Diethylcyanophosphat, Diphenylphosphorsäureazid oder Carbonyldiimidazol erwähnt werden. Als Base kann zum Beispiel ein Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat wie Kaliumcarbonat oder eine organische Base wie Pyridin oder Triethylamin erwähnt werden. Als Additiv kann N-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysuccinimid oder 3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazin angeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –20°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 50°C, durchgeführt werden.
Der zwanzigste Prozess kann in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt werden. Als saurer Katalysator kann Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, Phosphoroxychlorid oder Oxalsäure verwendet werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt werden.
Der einundzwanzigste Prozess kann in einem Lösungsmittel wie Ether, Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –100°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei –80°C bis 0°C, durchgeführt werden.
Der zweiundzwanzigste Prozess kann in einem Lösungsmittel wie Ether, Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eine Base durchgeführt werden. Als Base kann zum Beispiel ein Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, eine Organometallverbindung wie Butyllithium, ein Metallamid wie Lithiumdiisopropylamid oder ein Metallalkoxid wie Natriummethoxid oder Kalium-t-butoxid verwendet werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –20°C bis 150°C, vorzugsweise bei 0°C bis 50°C, durchgeführt werden.
Für den dreiundzwanzigsten Prozess kann zuerst die Alkylierungsreaktion in einem Lösungsmittel wie Ether, Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eine Base durchgeführt werden. Als Base kann zum Beispiel ein Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, eine Organometallverbindung wie Butyllithium, ein Metallamid wie Lithiumdiisopropylamid oder ein Metallalkoxid wie Natriummethoxid oder Kalium-t-butoxid verwendet werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –20°C bis 150°C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt werden. Die nachfolgende Decarbonisierungsreaktion kann unter sauren Bedingungen durchgeführt werden. Als Säure können Salzsäure, Essigsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure allein oder Lösungsmittelgemische hiervon verwendet werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt werden.
Der vierundzwanzigste Prozess kann in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Ethanol oder Essigsäure oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Katalysator kann ein sekundäres Amin wie Piperidin oder Pyrrolidin oder Ammoniumacetat verwendet werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt werden.
Der fünfundzwanzigste Prozess kann bei einem Wasserstoffdruck von 98,1 kPa bis 491 kPa in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Tetrahydrofuran, Ethylacetat oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart eines Metallkatalysators wie Palladium-auf-Kohlenstoff, Platin-auf-Kohlenstoff, Platinoxid oder Rhodium-auf-Aluminiumoxid durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 80°C, durchgeführt werden.
Als Verabreichungsform für die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen kann zum Beispiel die orale Verabreichung mittels Tablette, Kapsel, Granulum, Pulver, Inhalationsmittel oder Sirup oder die parenterale Verabreichung mittels Injektion oder Zäpfchen angeführt werden.
Beste Ausführungsform zur Umsetzung der Erfindung
Nachstehend wird die Erfindung basierend auf Beispielen veranschaulicht, aber die Erfindung ist nicht auf diese Beispiele begrenzt.
(Beispiel 1)
Ethyl-2-methylthio-2-(5-formyl-2-methoxyphenyl)acetat
Zu einer Lösung von 4-Methoxybenzaldehyd (8,17 g, 60,0 mmol) in Methylenchlorid (250 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre wasserfreies Zinnchlorid(IV) (7,02 ml, 60,0 mmol) unter Kühlen mit Eis und Rühren zugetropft. Nach Rühren für 10 Minuten bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von Ethyl-2-chlor-2-(methylthio)acetat (10,2 g, 60,5 mmol), Methylenchlorid (50 ml) und Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) zugetropft. Nach Erhitzen unter Rückfluß für 16 Stunden ließ man das Reaktionsgemisch zum Abkühlen stehen. Anschließend wurde die Mischung in Eiswasser gegossen, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die jeweiligen organischen Schichten wurden vereinigt und dann nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Elutionsmittel = n-Hexan:Ethylacetat = 6:1, Vol./Vol.) gereinigt, wobei 7,51 g (47%) der Titelverbindung als ein gelbes, ölartiges Produkt erhalten wurden.
Massenanalyse (EI⁺) (m/z): 268 (M⁺).
(Beispiel 2)
Ethyl-2-methylthio-2-[5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl]-2-methoxyphenyl]acetat
Ethyl-2-methylthio-2-(5-formyl-2-methoxyphenyl)acetat (7,50 g, 28,0 mmol), Thiazolidin-2,4-dion (3,94 g, 33,6 mmol), Piperidin (2,80 ml, 28,3 mmol) und Ethanol (100 ml) wurden vermischt und für 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend ließ man die Mischung zum Abkühlen stehen. Dann wurde konzentrierte Salzsäure unter Kühlen mit Eis und Rühren zugegeben, um das Reaktionsgemisch anzusäuern. Im Anschluß daran wurde Eiswasser zugesetzt, und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethanol und Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 6,18 g (60%) der Titelverbindung als gelbe Kristalle erhalten wurden.
Massenanalyse (EI⁺) (m/z): 367 (M⁺).
(Beispiel 3)
Ethyl-2-[5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl]-2-methoxyphenyl]acetat
Ethyl-2-methylthio-2-[5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl]-2-methoxyphenyl]acetat (6,18 g, 16,8 mmol) und Essigsäure (100 ml) wurden gemischt, und Zinkpulver (46,0 g, 706 mmol) wurde unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Zink wurde durch Filtration gesammelt und mit Essigsäure gewaschen, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, nacheinander mit Wasser und Salzwasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 2,71 g (50%) der Titelverbindung als ein gelbes Pulver erhalten wurden.
Massenanalyse (EI⁺) (m/z): 321 (M⁺).
(Beispiel 4)
2-[5-[(2,4-Dioxothiazolidin-5-yliden)methyl]-2-methoxyphenyl]essigsäure
Ethyl-2-[5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl]-2-methoxyphenyl]acetat (1,29 g, 4,01 mmol), konzentierte Salzsäure (20 ml) und Essigsäure (20 ml) wurden vermischt und für 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend ließ man die Mischung zum Abkühlen stehen. Dann wurde Eiswasser zugegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 1,13 g (96%) der Titelverbindung als ein gelbes Pulver erhalten wurden.
Massenanalyse (EI⁺) (m/z): 293 (M⁺).
(Beispiel 5)
N-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-2-[5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl]-2-methoxyphenyl]acetamid
2-[5-[(2,4-Dioxothiazolidin-5-yliden)methyl]-2-methoxyphenyl]essigsäure (440 mg, 1,50 mmol), 4-(Trifluormethyl)anilin (242 μl, 1,50 mmol), Triethylamin (210 μl, 1,51 mmol) und dehydratisiertes N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurden vermischt, und unter einer Argonatmosphäre wurde Diethylcyanophosphat (228 μl, 1,50 mmol) unter Kühlen mit Eis und Rühren zugegeben. Nach Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur ließ man die Mischung für 3 Tage stehen. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden mit Ethylacetat gewaschen und dann getrocknet, wobei 472 mg (72%) der Titelverbindung als gelbe Kristalle erhalten wurden.
Massenanalyse (EI⁺) (m/z): 436 (M⁺).
(Beispiel 6)
N-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-2-[5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxyphenyl]acetamid
N-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-2-[5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl]-2-methoxyphenyl]acetamid (300 mg, 0,687 mmol), 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (300 mg) und ein Lösungsmittelgemisch von Tetrahydrofuran und Ethanol (2:1, Vol./Vol., 40 ml) wurden vermischt, und die Hydrierung wurde bei Raumtemperatur und bei einem Anfangsdruck von 392 kPa durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Elutionsmittel = n-Hexan:Ethylacetat = 2:1, Vol./Vol.) gereinigt, wobei 172 mg (57%) der Titelverbindung als ein farbloses Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 194,5–196,5°C;
Massenanalyse (EI⁺) (m/z): 438 (M⁺);
Elementaranalyse (%) für C₂₀H₁₇F₃N₂O₄S:
Berechnet (%): C: 54,79; H: 3,91; N: 6,39
Festgestellt (%): C: 54,62; H: 3,81; N: 6,24.
(Beispiel 7)
5-[(4-Methoxyphenyl)methyliden]thiazolidin-2,4-dion
4-Methoxybenzaldehyd (20,4 g, 150 mmol), Thiazolidin-2,4-dion (21,1 g, 180 mmol), Piperidin (12,8 g, 150 mmol) und Ethanol (150 ml) wurden vermischt und unter Rückfluß während 18 Stunden erhitzt. Anschließend ließ man die Mischung zum Abkühlen stehen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und dann getrocknet, wobei 11,2 g (32%) der Titelverbindung als gelbe Kristalle erhalten wurden. Ferner wurde das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethanol und Wasser ge waschen und dann getrocknet, wobei weitere 18,1 g (51%; insgesamt 83%) der Titelverbindung als gelbe Kristalle erhalten wurden.
Massenanalyse (EI⁺) (m/z): 235 (M⁺).
(Beispiel 8)
5-[(4-Methoxyphenyl)methyl]thiazolidin-2,4-dion
5-[(4-Methoxyphenyl)methyliden]thiazolidin-2,4-dion (6,00 g, 25,5 mmol), 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (6,00 g) und ein Lösungsmittelgemisch von Tetrahydrofuran und Ethanol (2:1, Vol./Vol., 300 ml) wurden vermischt, und die Hydrierung wurde bei Raumtemperatur und bei einem Anfangsdruck von 294 kPa durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Elutionsmittel = n-Hexan:Ethylacetat = 2:1, Vol./Vol.) gereinigt, wobei 5,84 g (97%) der Titelverbindung als ein farbloses Pulver erhalten wurden.
Massenanalyse (EI⁺) (m/z): 237 (M⁺).
(Beispiel 9)
5-[(4-Methoxy-3-nitrophenyl)methyl]thiazolidin-2,4-dion
Zu konzentrierter Salpetersäure (100 ml) wurde nach und nach 5-[(4-Methoxyphenyl)methyl]thiazolidin-2,4-dion (3,56 g, 15,0 mmol) unter Kühlen mit Eis-Salz und Rühren zugegeben. Nach Rühren für weitere 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 3,04 g (72%) der Titelverbindung als gelbe Kristalle erhalten wurden.
Massenanalyse (EI⁺) (m/z): 282 (M⁺).
(Beispiel 10)
5-[(3-Amino-4-methoxyphenyl)methyl]thiazolidin-2,4-dion
5-[(4-Methoxy-3-nitrophenyl)methyl]thiazolidin-2,4-dion (3,00 g, 10,6 mmol), 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (2,00 g) und ein Lösungsmittelgemisch von Ethylacetat und Ethanol (1:1, Vol./Vol., 200 ml) wurden vermischt, und die Hydrierung wurde bei Raumtemperatur und bei einem Anfangsdruck von 294 kPa durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Elutionsmittel = n-Hexan:Ethylacetat = 1:1, Vol./Vol.) gereinigt, wobei 2,55 g (95%) der Titelverbindung als hellbraune Kristalle erhalten wurden.
Massenanalyse (EI⁺) (m/z): 252 (M⁺).
(Beispiel 11)
5-[[4-Methoxy-3-[[3-[4-(trifluormethy)phenyl]ureido]phenyl]methyl]thiazolidin-2,4-dion
5-[(3-Amino-4-methoxyphenyl)methyl]thiazolidin-2,4-dion (378 mg, 1,50 mmol) und dehydratisiertes Tetrahydrofuran (5 ml) wurden gemischt, und unter einer Argonatmosphäre wurde 4-Trifluormethylisocyanat (0,236 ml, 1,65 mmol) bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde für 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch konzentriert, und der Rückstand wurde aus Methylenchlorid umkristallisiert, wobei 375 mg (57%) der Titelverbindung als ein farbloses Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 202,0–204,0°C;
Massenanalyse (EI⁺) (m/z): 439 (M⁺);
Elementaranalyse (%) für C₁₉H₁₆F₃N₃O₄S:
Berechnet (%): C: 51,93; H: 3,67; N: 9,56
Festgestellt (%): C: 51,80; H: 3,60; N: 9,58.
(Beispiel 12)
5-[(4-Methoxy-3-nitrophenyl)methyliden]thiazolidin-2,4-dion
4-Methoxy-3-nitrobenzaldehyd (4,00 g, 22,2 mmol), Thiazolidin-2,4-dion (3,10 g, 26,5 mmol), Ammoniumacetat (3,40 g, 44,1 mmol), Essigsäure (8 ml) und Benzol (120 ml) wurden vermischt. Die Mischung wurde für 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, während das bei der Umsetzung gebildete Wasser entfernt wurde. Anschließend ließ man die Mischung zum Abkühlen stehen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Benzol und 20%igem wäßrigem Aceton gewaschen und dann getrocknet, wobei 5,50 g (88%) der Titelverbindung als ein gelbes Pulver erhalten wurden.
Massenanalyse (EI⁺) (m/z): 280 (M⁺).
(Beispiel 13)
5-[(3-Amino-4-methoxyphenyl)methyliden]thiazolidin-2,4-dion
5-[(4-Methoxy-3-nitrophenyl)methyliden]thiazolidin-2,4-dion (841 mg, 3,00 mmol), Ethanol (20 ml) und konzentrierte Salzsäure (10 ml) wurden vermischt, und Zinnchlorid(II)-Dihydrat (2,26 g, 9,01 mmol) wurde nach und nach bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben. Nach Rühren für 8 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktionslösung wurde mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 641 mg (85%) der Titelverbindung als ein gelblich-oranges Pulver erhalten wurden.
Massenanalyse (EI⁺) (m/z): 250 (M⁺).
(Beispiel 14)
N-[2-Methoxy-5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl]phenyl]-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]acetamid
5-[(3-Amino-4-methoxyphenyl)methyliden]thiazolidin-2,4-dion (561 mg, 2,24 mmol), 4-(Trifluormethyl)phenylessigsäure (460 mg, 2,25 mmol) und N,N-Dimethylformamid (6 ml) wurden vermischt, und unter einer Argonatmosphäre wurden Triethylamin (250 mg, 2,46 mmol) und Diethylcyanophosphat (0,37 ml, 2,44 mmol) unter Kühlen mit Eis und Rühren zugegeben. Nach Rühren für weitere 20 Minuten unter Kühlen mit Eis wurde die Mischung während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 873 mg (89%) der Titelverbindung als ein gelbes Pulver erhalten wurden.
Massenanalyse (EI⁺) (m/z): 436 (M⁺).
(Beispiel 15)
N-[2-Methoxy-5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]phenyl]-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]acetamid
N-[2-Methoxy-5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl]phenyl]-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]acetamid (610 mg, 1,40 mmol), 10% Palladium-auf-Aktivkohle (600 mg) und ein Lösungsmittelgemisch von Ethylacetat mit Ethanol (1:1, Vol./Vol., 150 ml) wurden vermischt, und die Hydrierung wurde bei Raumtemperatur und bei einem Anfangsdruck von 343 kPa durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ether umkristallisiert, wobei 598 mg (98%) der Titelverbindung als ein farbloses, feines Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 147,0–149,0°C;
Massenanalyse (EI⁺) (m/z): 438 (M+);
Elementaranalyse (%) für C₂₀H₁₇F₃N₂O₄S:
Berechnet (%): C: 54,79; H: 3,91; N: 6,39
Festgestellt (%): C: 54,71; H: 3,88; N: 6,33.
(Beispiel 16)
N-Methoxy-N-methyl-5-formyl-2-methoxybenzamid
Die allgemein bekannte [ungeprüfte Japanische Patentveröffentlichung Nr. Hei 1-316363] 5-Formyl-2-methoxybenzoesäure (6,70 g, 37,2 mmol), Triethylamin (13,0 ml, 93,3 mmol) und Dichlormethan (200 ml) wurden vermischt, und Ethylchlorcarbonat (3,90 ml, 40,8 mmol) wurde unter Kühlen mit Eis und Rühren zugegeben. Die Mischung wurde für 20 Minuten gerührt. Anschließend wurde N,O-Dimethylhydroxylamin. Hydrochlorid (4,35 g, 44,6 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde für 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Nach aufeinanderfolgendem Waschen des Reaktionsgemisches mit 1 mol/l Salzsäure, Wasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Wasser wurde die organische Schicht abgetrennt, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Elutionsmittel = n-Hexan:Ethylacetat = 2:3, Vol./Vol.) gereinigt, wobei 6,56 g (79%) der Titelverbindung als farbloses Kristalle erhalten wurden.
Massenanalyse (EI⁺) (m/z): 223 (M⁺).
(Beispiel 17)
N-Methoxy-N-methyl-5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-methoxybenzamid
N-Methoxy-N-methyl-5-formyl-2-methoxybenzamid (6,56 g, 29,4 mmol), Ethylenglykol (8,20 ml, 147 mmol), p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (110 mg, 0,578 mmol) und Toluol (100 ml) wurden vermischt. Die Mischung wurde für 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, während das gebildete Wasser unter Verwendung eines Dean-Stark-Apparates entfernt wurde. Anschließend ließ man die Mischung zum Abkühlen stehen. Im Anschluß daran wurde Ethylacetat zugegeben, und die Mischung wurde nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Danach wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Elutionsmittel = n-Hexan:Ethylacetat = 1:2, Vol./Vol.) gereinigt, wobei 6,60 g (84%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wurden.
Massenanalyse (EI⁺) (m/z): 267 (M⁺).
(Beispiel 18)
5'-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2'-methoxyacetophenon
N-Methoxy-N-methyl-5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-methoxybenzamid (6,60 g, 24,7 mmol) und dehydratisiertes Tetrahydrofuran (200 ml) wurden gemischt, und die Mischung wurde unter einer Argonatmosphäre unter Verwendung eines Trockeneis-Aceton-Bades gekühlt. Anschließend wurde eine Lösung von 3,0 mol/l Methylmagnesiumiodid in Ether (24,7 ml, 74,1 mmol) unter Rühren langsam zugetropft. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Mischung für 1,5 Stunden unter Kühlen mit Eis gerührt. Eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid (200 ml) wurde unter Kühlen mit Eis und Rühren zugetropft. Nach dem Abtrennen der organischen Schicht wurde die wäßrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die jeweiligen organischen Schichten wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Elutionsmittel = n-Hexan:Ethylacetat = 4:1, Vol./Vol.) gereinigt, wobei 4,31 g (79%) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden.
Massenanalyse (EI⁺) (m/z): 267 (M + H)⁺.
(Beispiel 19)
Ethyl-3-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-methoxyphenyl]-3-oxopropionat
Zu dehydratisiertem Ether (15 ml) wurde Natriumhydrid (940 mg, 23,5 mmol) unter Kühlen mit Eis und Rühren zugegeben. Anschließend wurde Diethylcarbonat (1,66 g, 14,1 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluß daran wurden 5'-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2'-methoxyacetophenon (2,08 g, 9,36 mmol), dehydratisiertes Tetrahydrofuran (20 ml) und Ethanol (0,05 ml) vermischt und langsam zugetropft. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Mischung für 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung ließ man dann zum Abkühlen stehen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch unter Kühlen mit Eis und Rühren langsam in eine Lösung von 2 mol/l Salzsäure (20 ml) und Ethylacetat (30 ml) gegossen. Nach dem Abtrennen der organischen Schicht wurde die wäßrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die jeweiligen organischen Schichten wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Elutionsmittel = n-Hexan:Ethylacetat = 3:1, Vol./Vol.) gereinigt, wobei 1,44 g (52%) der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl erhalten wurden.
Massenanalyse (EI⁺) (m/z): 267 (M + H)⁺.
(Beispiel 20)
3-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-1-(5-formyl-2-methoxyphenyl)propan-1-on
Zu dehydratisiertem Tetrahydrofuran (7 ml) wurde Natriumhydrid (190 mg, 4,75 mmol) zugegeben, und unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung von Ethyl-3-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-methoxyphenyl]-3-oxopropionat (1,40 g, 4,76 mmol), gelöst in dehydratisiertem Tetrahydrofuran (10 ml), unter Kühlen mit Eis und Rühren langsam zugetropft. Nach Rühren für 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 4-(Trifluormethyl)benzylbromid (1,30 g, 4,44 mmol), gelöst in dehydratisiertem Tetrahydrofuran (3 ml), zugetropft. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Mischung für 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man ließ die Mischung zum Abkühlen stehen, und anschließend wurde das Reaktionsgemisch konzentriert. Im Anschluß daran wurden konzentrierte Salzsäure (3 ml) und Essigsäure (10 ml) zugegeben, und die Mischung für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann zum Abkühlen stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktionslösung wurde nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzwasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Elutionsmittel = n-Hexan:Ethylacetat = 6:1, Vol./Vol.) gereinigt, wobei 911 mg (61%) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden.
Massenanalyse (EI⁺) (m/z): 336 (M⁺).
(Beispiel 21)
5-[[3-[3-[4-(Trifluormethyl)phenyl]propanoyl]-4-methoxyphenyl]methyliden]thiazolidin-2,4-dion
3-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-1-(5-formyl-2-methoxyphenyl)propan-1-on (900 mg, 2,68 mmol), 1,3-Thiazolidin-2,4-dion (377 mg, 3,21 mmol), Piperidin (265 μl, 2,68 mmol) und Ethanol (10 ml) wurden vermischt, und die Mischung wurde für 13 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann zum Abkühlen stehen gelassen. Anschließend wurde die Mischung unter Kühlen mit Eis und Rühren mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethanol und Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 906 mg (78%) der Titelverbindung als gelbe Kristalle erhalten wurden.
Massenanalyse (EI⁺) (m/z): 435 (M⁺).
(Beispiel 22)
5-[[3-[3-[4-(Trifluormethyl)phenyl]propanoyl]-4-methoxyphenyl]methyl]thiazolidin-2,4-dion
5-[[3-[3-[4-(Trifluormethyl)phenyl]propanoyl]-4-methoxyphenyl]methyliden]thiazolidin-2,4-dion (500 mg, 1,15 mmol), 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (500 mg) und Tetrahydrofuran (50 ml) wurden vermischt, und die Hydrierung bei mittlerem Druck wurde während 8 Stunden bei einem Anfangsdruck von 392 kPa durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Elutionsmittel = n-Hexan:Ethylacetat = 2:1, Vol./Vol.) gereinigt, wobei 444 mg (88%) der Titelverbindung als ein farbloses Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 103,0–104,5°C;
Massenanalyse (EI⁺) (m/z): 437 (M⁺);
Elementaranalyse (%) für C₂₁H₁₈F₃NO₄S:
Berechnet (%): C: 57,66; H: 4,15; N: 3,20
Festgestellt (%): C: 57,84; H: 4,10; N: 3,25.
(Beispiel 23)
N-[4-(Phenoxy)phenyl]-2-[5-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxyphenyl]acetamid
Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 6 als ein farbloses Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 82,0–84,0°C;
Massenanalyse (EI⁺) (m/z): 462 (M⁺);
Elementaranalyse (%) für C₂₅H₂₂N₂O₅S·1 H₂O:
Berechnet (%): C: 62,49; H: 5,03; N: 5,83
Festgestellt (%): C: 62,21; H: 4,94; N: 6,07.
(Beispiele 24 bis 26)
Die Verbindungen in Tabelle 1 wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 11 erhalten.
[Tabelle 1]
(Beispiel 27)
N-[2-Methoxy-5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]phenyl]-2-(4-chlorphenyl)acetamid
5-[(3-Amino-4-methoxyphenyl)methyl]thiazolidin-2,4-dion (250 mg, 0,991 mmol) und dehydratisiertes Methylenchlorid (10 ml) wurden gemischt, und nach Zugabe von 4-Chlorphenylessigsäure (178 mg, 1,04 mmol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (228 mg, 1,19 mmol) unter Kühlen mit Eis und Rühren wurde die Mischung unter Kühlen mit Eis für 20 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extraktionslösung wurde nacheinander mit 5%iger Salzsäure, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Salzwasser gewaschen und dann konzentriert. Der Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch von Methanol mit Isopropylether umkristallisiert, wobei 327 mg (82%) der Titelverbindung als ein farbloses Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 182,0–183,0°C;
Massenanalyse (EI⁺) (m/z): 404 (M⁺);
Elementaranalyse (%) für C₁₉H₁₇ClN₂O₄S:
Berechnet (%): C: 56,36; H: 4,23; N: 6,92
Festgestellt (%): C: 56,27; H: 4,16; N: 6,88.
(Beispiele 28 bis 36)
Die Verbindungen in Tabelle 2 wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 27 erhalten.
[Tabelle 2]
(Biologische Aktivität)
(Testbeispiel 1)
Test auf eine Transaktivierung des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors
CHO-Zellen, gezüchtet in Ham's F-12-Medium, enthaltend 10% fötales Kälberserum, welches frei an Fettsäuren ist, sowie enthaltend ein Rezeptor-Plasmid und ein Reporter-Plasmid dafür (Stratagene Corp.), welche das Fusionsprotein der DNA-Bindungsdomäne des Transkriptionsfaktors von Hefe zusammen mit der Liganden-Bindungsdomäne des menschlichen PPAR Typ-α und -γ exprimieren (Biochemistry 32 (1993), 5598), sowie das β-Galactosidase-Plasmid (Promega Corp.) als internen Standard, wurden im serumfreien Zustand mit Lipofectamin cotransfiziert. Anschließend wurden die Testverbindung und die Kontrollverbindung (Troglitazon oder Pioglitazon als Kontroll-Arzneimittel für PPARγ und (8S)-HETE als Kontroll-Arzneimittel für PPARα) in DMSO gelöst und mit Ham's F-12-Medium, enthaltend 10% fötales Kälberserum, welches frei an Fettsäuren ist, derart eingestellt, daß die Endkonzentration von DMSO in der Kultur 0,01% betrug. Nach 24 Stunden wurde die CAT-Aktivität und die β-Galactosidase-Aktivität gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Anhand diesen Ergebnissen wurde gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine potente Wirkung bezüglich der Transaktivierung der menschlichen Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptoren α und γ besaßen.
[Tabelle 3]
Anwendbarkeit in der Industrie
Aus den oben beschriebenen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen substituierten Benzylthiazolidin-2,4-dion-Derivate neue Verbindungen mit einer ausgezeichneten Wirksamkeit bezüglich der Transaktivierung des menschlichen PPAR sind.
In Anbetracht der Tatsache, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine agonistische Aktivität gegenüber dem menschlichen PPAR zeigen, kann angenommen werden, daß diese Verbindungen als therapeutische Arzneimittel für Diabetes und/oder als therapeutische Arzneimittel für Hyperlipidämie wirksam sind.

Claims

Substituierte Benzylthiazolidin-2,4-dion-Derivate, wiedergegeben durch eine allgemeine Formel (1)
[worin der Bindungsmodus von A die Bedeutung -CH₂CONH-, -NHCONH-, -CH₂CH₂CO- oder -NHCOCH₂- hat, und B eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatom, Trifluormethylgruppe, Trifluormethoxygruppe, Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder Benzyloxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, ist, wobei irgendeiner der oben genannten Substituenten aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus C₁-C₄-Alkylgruppen, C₁-C₃-Alkoxygruppen und Halogenatomen], deren medizinisch annehmbaren Salze und deren Hydrate.
Substituierte Benzylthiazolidin-2,4-dion-Derivate, deren medizinisch annehmbaren Salze und deren Hydrate nach Anspruch 1, wobei der Bindungsmodus von A -CH₂CONH- ist.
Substituierte Benzylthiazolidin-2,4-dion-Derivate nach Anspruch 1, wobei der Bindungsmodus von A -NHCONH- ist.
Substituierte Benzylthiazolidin-2,4-dion-Derivate nach Anspruch 1, wobei der Bindungsmodus von A -NHCOCH₂- ist.
Substituierte Benzylthiazolidin-2,4-dion-Derivate nach Anspruch 1, wobei der Bindungsmodus von A -CH₂CH₂CO- ist.
Verbindungen, deren medizinisch annehmbaren Salze und deren Hydrate nach Anspruch 1, wobei eine der Verbindungen N-[2-Methoxy-5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]phenyl]-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]acetamid ist.
Verbindungen, deren medizinisch annehmbaren Salze und deren Hydrate nach Anspruch 1, wobei eine der Verbindungen 5-[[4-Methoxy-3-[3-[4-(trifluormethyl)phenyl]ureido]phenyl]-methyl]thiazolidin-2,4-dion ist.
Verbindungen, deren medizinisch annehmbaren Salze und deren Hydrate nach Anspruch 1, wobei eine der Verbindungen N-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-2-[5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxyphenyl]acetamid ist.
Verbindungen, deren medizinisch annehmbaren Salze und deren Hydrate nach Anspruch 1, wobei eine der Verbindungen 5-[[3-[3-(4-(Trifluormethyl)phenyl]propanoyl]-4-methoxyphenyl]methyl]-thiazolidin-2,4-dion ist.
Blutglucosesenkendes Arzneimittel, enthaltend mindestens eine oder mehrere Arten substituierter Benzylthiazolidin-2,4-dion-Derivate der allgemeinen Formel (1) wie in Anspruch 1 definiert, deren medizinisch annehmbaren Salze und deren Hydrate als Wirkstoffbestandteile.
Lipidsenkendes Arzneimittel, enthaltend mindestens eine oder mehrere Arten substituierter Benzylthiazolidin-2,4-dion-Derivate der allgemeinen Formel (1) wie in Anspruch 1 definiert, deren medizinisch annehmbaren Salze und deren Hydrate als Wirkstoffbestandteile.
Agonist des menschlichen Peroxisome-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR), enthaltend mindestens eine oder mehrere Arten substituierter Benzylthiazolidin-2,4-dion-Derivate der allgemeinen Formel (1) wie in Anspruch 1 definiert, deren medizinisch annehmbaren Salze und deren Hydrate als Wirkstoffbestandteile.