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Hintergrund
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von pegyliertem Interferon-α und einem
CCR5-Antagonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
von HIV-1-Infektionen sowie HIV-1- und HCV-Coinfektionen bei Patienten.
Die Behandlung beinhaltet die Verabreichung einer therapeutisch
wirksamen Menge von pegyliertem Interferon-α in Verbindung mit einer therapeutisch
wirksamen Menge eines CCR5-Antagonisten, die ausreicht, um die HIV-1-RNA
abzusenken.
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Die
durch das Humanimmunschwächevirus-1
("HIV-1"), das verursachende
Agens des erworbenen Immunschwächesyndroms
(AIDS), verursachte globale Gesundheitskrise steht außer Frage,
und obwohl neuere Fortschritte der Arzneimitteltherapien das Voranschreiten
von AIDS mit Erfolg verlangsamen konnten, besteht nach wie vor ein
Bedarf, eine sicherere, effizientere, preiswertere Weise zur Bekämpfung des
Virus zu finden.
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Es
ist berichtet worden, dass das CCR5-Gen bei der Resistenz gegenüber der
HIV-Infektion eine Rolle spielt. HIV-Infektion beginnt durch Bindung des
Virus an eine Zielzellmembran durch Wechselwirkung mit dem zellulären Rezeptor
CD4 und einem sekundären
Chemokin-Corezeptormolekül
und schreitet durch Replikation und Ausstreuen infizierter Zellen über das
Blut und andere Gewebe weiter voran. Es gibt verschiedene Chemokin-Rezeptoren,
aber für
makrophagentropes HIV, das vermutlich der wichtigste pathogene Stamm
ist, der sich in vivo in den frühen
Stadien der Infektion repliziert, ist CCR5 der Haupt-Chemokin-Rezeptor,
der für
den Eintritt von HIV in die Zelle erforderlich ist. Das Stören der
Wechselwirkung zwischen dem viralen Rezeptor CCR5 und HIV kann daher
das Eintreten von HIV in die Zelle blockieren. Die vorliegende Erfindung
betrifft die Verwendung von kleinen Molekülen, die CCR5-Antagonisten sind,
in Verbindung mit pegyliertem Interferon-α zur Behandlung von Patienten
mit HIV-1-Infektionen.
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A-M.
Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9: 187–203 (1998)
offenbaren aktuelle klinische Behandlungen von HIV-1-Infektionen
des Menschen einschließlich
mindestens Dreifachmedikamentkombinationen oder einer sogenannten
hochaktiven antiretroviralen Therapie ("HAART"); HAART beinhaltet verschiedene Kombinationen
von Nukleosid-reverse Transkriptase-Inhibitoren ("NRTI"), Nicht-Nukleosid-reverse-Transkriptase-Inhibitoren
("NNRTI") und HIV-Proteaseinhibitoren
("PI"). Bei kooperativen,
nicht arzneimittelgewöhnten
Patienten kann HAART erfolgreich Mortalität und Voranschreiten von HIV-1
zu AIDS verringern. Diese Arzneimittelkombinationstherapien eliminieren
HIV-1 jedoch nicht, und Langzeitbehandlung führt üblicherweise zur Resistenz
gegen mehrere Arzneimittel.
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Zudem
offenbart WO 98/25617 substituierte Piperazine als Modulatoren der
Chemokin-Rezeptoraktivität,
wobei sich die Erfindung erklärterweise
mit Verbindungen befasst, die den Eintritt von HIV in Zielzellen hemmen.
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WO
99/17773 offenbart substituierte 3-(4-Piperidinyl)indole als Modulatoren,
Agonisten oder Antagonisten des CCR5-Rezeptors und konstatiert,
dass Rezeptormodulatoren bei der Behandlung der HIV-Infektion brauchbar
sein können.
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WO
98/48840 offenbart PEG12000-IFN α und dessen
Verwendung zur Behandlung von viraler Infektion.
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Die
Entwicklung neuer Arzneimitteltherapien, um für bessere HIV-1-Behandlung
zu sorgen, bleibt eine Priorität.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung liefert die Verwendung von pegyliertem Interferon-α und einem
CCR5-Antagonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
von HIV-1-Infektionen bei Patienten, wobei der CCR5-Antagonist durch
die Strukturformel I oder II oder III oder IV wiedergegeben wird,
oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz von I oder II oder III oder IV,
und
bei den CCR5-Antagonistverbindungen der Strukturformel I
R R
6-Phenyl, R
6-Pyridyl,
R
6-Thiophenyl oder R
6-Naphthyl
ist;
R
1 Wasserstoff, C
1-
bis C
6-Alkyl oder C
2-
bis C
6-Alkenyl ist;
R
2 R
7, R
8, R
9-Phenyl;
R
7, R
8, R
9-substituiertes 6-gliedriges Heteroaryl;
R
7, R
8, R
9-substituiertes 6-gliedriges Heteroaryl-N-oxid;
R
10,R
11-substituiertes
5-gliedriges Heteroaryl; Naphthyl; Fluo renyl; Diphenylmethyl;
oder
ist;
R
3 R
6-Phenyl, R
6-Heteroaryl
oder R
6-Naphthyl ist;
R
4 Wasserstoff,
C
1- bis C
6-Alkyl,
Fluor-C
1- bis C
6-alkyl,
Cyclopropylmethyl, -CH
2CH
2OH,
-CH
2CH
2-O-(C
1- bis C
6)-Alkyl,
-CH
2C(O)-O-(C
1-
bis C
6)-Alkyl, -CH
2C(O)NH
2, -CH
2C(O)-NH(C
1- bis C
6)-Alkyl
oder -CH
2C(O)-N((C
1- bis
C
6)Alkyl)
2 ist;
R
5 und R
11 unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und (C
1-
bis C
6)-Alkyl;
R
6 1
bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff, Halogen, C
1- bis C
6-Alkyl,
C
1- bis C
6-Alkoxy,
-CF
3, CF
3O-, CH
3C(O)-, -CN, CH
3SO
2-, CF
3SO
2-, R
14-Phenyl, R
14-Benzyl, CH
3C(=NOCH
3)-, CH
3C(=NOCH
2CH
3)-,
-NH
2,
-NHCOCF
3, -NHCONH(C
1-
bis C
6-Alkyl), -NHCO(C
1-
bis C
6-Alkyl), -NHSO
2(C
1- bis C
6-Alkyl),
5-gliedrigem Heteroaryl und
, wobei X -O-, -NH- oder
-N(CH
3)- ist;
R
7 und
R
8 unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus (C
1- bis
C
6)-Alkyl, Halogen, -NR
20R
21, -OH, -CF
3, -OCH
3, -O-Acyl
und -OCF
3;
R
9 R
7, Wasserstoff, Phenyl, -NO
2,
-CN, -CH
2F, -CHF
2,
-CHO, -CH=NOR
20, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid,
Pyrimidinyl, Pyrazinyl, -N(R
20)CONR
21R
22, -NHCONH(Chlor-(C
1- bis C
6)alkyl,
-NHCONH((C
3- bis C
10)-Cycloalkyl(C
1- bis C
6)alkyl),
-NHCO(C
1- bis C
6)Alkyl,
-NHCOCF
3, -NHSO
2N((C
1- bis C
6)Alkyl)
2, -NHSO
2(C
1- bis C
6)-Alkyl, -N(SO
2CF
3)
2,
-NHCO
2(C
1- bis C
6)-Alkyl, C
3- bis
C
10-Cycloalkyl, -SR
23,
-SOR
23, -SO
2R
23, -SO
2NH(C
1- bis C
6-Alkyl),
-OSO
2(C
1- bis C
6)-Alkyl, -OSO
2CF
3, Hydroxy (C
1- bis
C
6)-alkyl, -CONR
20R
21, -CON(CH
2CH
2-O-CH
3)
2, -OCONH(C
1- bis C
6)-Alkyl,
-CO
2R
20, -Si(CH
3)
3 oder -B(OC(CH
3)
2)
2 ist;
R
10(C
1- bis C
6)-Alkyl, -NH
2 oder
R
12-Phenyl ist;
R
12 1
bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff, (C
1- bis C
6)-Alkyl,
-CF
3, -CO
2R
20, -CN, (C
1- bis
C
6)-Alkoxy und Halogen;
R
13,
R
14, R
15 und R
16 unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und (C
1-
bis C
6)-Alkyl;
R
17 und
R
18 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff und C
1- bis C
6-Alkyl,
oder R
17 und R
18 zusammen
eine C
2- bis C
5-Alkylengruppe
sind und mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen Spiroring
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden;
R
19 R
6-Phenyl, R
6-Heteroaryl,
R
6-Naphthyl, C
3-
bis C
10-Cycloalkyl, (C
3-
bis C
10)-Cycloalkyl(C
1-
bis C
6)-alkyl oder (C
1-
bis C
6)-Alkoxy (C
1-
bis C
6)-alkyl ist;
R
20,
R
21 und R
22 unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus H und C
1- bis
C
6-Alkyl; und
R
23 C
1- bis C
6-Alkyl oder
Phenyl ist;
und bei den CCR5-Antagonistverbindungen der Strukturformel
II
oder einem pharmazeutisch
annehmbaren Salz davon,
(1) X
a-C(R
13)
2-, -C (R
13)(R
19)-, -C(O)-,
-O-, -NH-, N(C
1- bis C
6)-alkyl)-,
R
a R
6a-Phenyl, R
6a-Pyridyl, R
6a-Thiophenyl
oder R
6-Naphthyl ist;
R
1 Wasserstoff,
C
1- bis C
6-Alkyl
oder C
2- bis C
6-Alkenyl
ist;
R
2 R
7,
R
8, R
9-Phenyl; R
7, R
8, R
9-substituiertes
6-gliedriges Heteroaryl; R
7, R
8,
R
9-substituiertes 6-gliedriges Heteroaryl-N-oxid;
R
10,R
11-substituiertes
5-gliedriges Heteroaryl; Naphthyl; Fluorenyl; Diphenylmethyl;
oder
ist;
R
3 R
10-Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl
oder Thiazolyl ist;
R
4 Wasserstoff,
C
1- bis C
6-Alkyl,
Fluor-C
1- bis C
6-alkyl,
Cyclopropylmethyl, -CH
2CH
2OH,
-CH
2CH
2-O-(C
1- bis C
6)-Alkyl,
-CH
2C(O)-O-(C
1-
bis C
6)-Alkyl, -CH
2C(O)NH
2, -CH
2C(O)-NH(C
1- bis C
6)-Alkyl
oder -CH
2C(O)-N((C
1- bis
C
6) Alkyl)
2 ist;
R
5 und R
11 unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und (C
1-
bis C
6)-Alkyl;
R
6a 1
bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff, Halogen, -CF
3, CF
3O-, -CN, CF
3SO
2-, R
12-Phenyl, -NHCOCF
3, 5-gliedrigem Heteroaryl und
wobei X-O-, -NH- oder -N(CH
3)– ist;
R
6 unabhängig
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus R
6a und
CH
3SO
2;
R
7 und R
8 unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus (C
1- bis C
6)-Alkyl, Halogen, -NR
20R
21, -OH, -CF
3, -OCH
3, -O-Acyl
und -OCF
3;
R
9 R
7, Wasserstoff, Phenyl, -NO
2,
-CN, -CH
2F, -CHF
2,
-CHO, -CH=NOR
20, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid,
Pyrimidinyl, Pyrazinyl, -N(R
20)CONR
21R
22, -NHCONH(Chlor-(C
1- bis C
6)alkyl,
-NHCONH((C
3- bis C
10)-Cycloalkyl(C
1- bis C
6)alkyl),
-NHCO(C
1- bis C
6)Alkyl,
-NHCOCF
3, -NHSO
2N((C
1- bis C
6) Alkyl)
2, -NHSO
2(C
1- bis C
6)-Alkyl, -N(SO
2CF
3)
2,
-NHCO
2(C
1- bis C
6)-Alkyl, C
3- bis
C
10-Cycloalkyl, -SR
23,
-SOR
23, -SO
2R
23, -SO
2NH(C
1- bis C
6-Alkyl),
-OSO
2(C
1- bis C
6)-Alkyl, -OSO
2CF
3, Hydroxy (C
1- bis
C
6)-alkyl, -CONR
20R
21, -CON(CH
2CH
2-O-CH
3)
2, -OCONH(C
1- bis C
6)-Alkyl,
-CO
2R
20, -Si(CH
3)
3 oder -B(OC(CH
3)
2)
2 ist;
R
10(C
1- bis C
6)-Alkyl, -NH
2 oder
R
12-Phenyl ist;
R
12 1
bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff, (C
1- bis C
6)-Alkyl,
-CF
3, -CO
2R
20, -CN, (C
1- bis
C
6)-Alkoxy und Halogen;
R
13,
R
14, R
15 und R
16 unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und (C
1-
bis C
6)-Alkyl;
R
17 und
R
18 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff und C
1- bis C
6-Alkyl,
oder R
17 und R
18 zusammen
eine C
2- bis C
5-Alkylengruppe
sind und mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen Spiroring
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden;
R
19 R
6-Phenyl, R
6-Heteroaryl,
R
6-Naphthyl, C
3-
bis C
10-Cycloalkyl, (C
3-
bis C
10)-Cycloalkyl(C
1-
bis C
6)-alkyl oder (C
1-
bis C
6)-Alkoxy(C
1-
bis C
6)-alkyl ist;
R
20,
R
21 und R
22 unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus H und C
1- bis
C
6-Alkyl; und
R
23 C
1- bis C
6-Alkyl oder
Phenyl ist; oder
(2):
X
a-C(R
13)(R
19)-, -C(O)-,
-O-, -NH-, -N((C
1- bis C
6)-alkyl)-,
R
a R
6b-Phenyl, R
6b-Pyridyl oder R
6b-Thiophenyl
ist;
R
4a Fluor-C
1-
bis C
6-alkyl, Cyclopropylmethyl, -CH
2CH
2OH, -CH
2CH
2-O-(C
1- bis C
6)alkyl,
-CH
2C(O)-O-(C
1-
bis C
6)alkyl, -CH
2C(O)NH
2, -CH
2C(O)-NH-(C
1- bis C
6)-alkyl)
oder -CH
2C(O)-N((C
1- bis C
6)alkyl)
2 ist;
R
6b CH
3SO
2- ist und
R
1, R
2, R
3,
R
5, R
14, R
15, R
16 und R
19 wie in II(1) definiert sind;
und
bei den CCR5-Antagonistverbindungen der Strukturformel III
R R
8-Phenyl,
R
8-Pyridyl, R
8-Thiophenyl
oder R
8-Naphthyl ist;
R
1 Wasserstoff
oder C
1- bis C
6-Alkyl
ist;
R
2 R
9,
R
10, R
11-Phenyl;
R
9, R
10, R
11-substituiertes 6-gliedriges Heteroaryl;
R
9,R
10,R
11-substituiertes 6-gliedriges Heteroaryl-N-oxid; R
12,R
13-substituiertes 5-gliedriges Heteroaryl;
Naphthyl; Fluorenyl; Diphenylmethyl;
oder
R
3 Wasserstoff,
C
1- bis C
6-Alkyl,
(C
1- bis C
6)-Alkoxy-(C
1- bis C
6)alkyl,
C
3- bis C
10-Cycloalkyl,
C
3- bis C
10-Cycloalkyl(C
1- bis C
6)alkyl,
R
8-Phenyl, R
8-Phenyl(C
1- bis C
6)alkyl,
R
8-Naphthyl, R
8- Naphthyl(C
1- bis C
6)alkyl,
R
8-Heteroaryl oder R
8-Heteroaryl(C
1- bis
C
6)alkyl ist;
R
4,
R
5, R
7 und R
13 unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und (C
1-
bis C
6)-Alkyl;
R
6 Wasserstoff,
C
1- bis C
6-Alkyl
oder C
2- bis C6-Alkenyl ist;
R
8 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C
1-
bis C
6-Alkyl, C
1-
bis C
6-Alkoxy, -CF
3,
CF
3O-, CH
3C(O)-,
-CN, CH
3SO
2-, CF
3SO
2-, R
14-Phenyl,
R
14-Benzyl, CH
3C(=NOCH
3), CH
3C(=NOCH
2CH
3),
-NH
2,
-NHCOCF
3, -NHCONH(C
1-
bis C
6-Alkyl), -NHCO(C
1-
bis C
6-Alkyl), -NHSO
2(C
1- bis C
6-Alkyl),
5-gliedrigem Heteroaryl und
ist, wobei X -O-, -NH- oder
-N(CH
3) – ist;
R
9 und
R
10 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus (C
1- bis C
6)-Alkyl,
Halogen, -NR
17R
18, -OH,
-CF
3, -OCH
3, -O-Acyl, -OCF
3 und -Si(CH
3)
3 R
11 R
9, Wasserstoff, Phenyl, -NO
2,
-CN, -CH
2F, -CHF
2,
-CHO, -CH=NOR
17, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid,
Pyrimidinyl, Pyrazinyl, -N(R
17)CONR
18R
19, -NHCONH(Chlor-(C
1- bis C
6)alkyl),
-NHCONH((C
3- bis C
10)-Cycloalkyl(C
1- bis C
6 alkyl,
-NHCO(C
1- bis C
6)alkyl,
-NHCOCF
3, -NHSO
2N((C
1- bis C
6)alkyl)
2, -NHSO
2(C
1- bis C
6)-Alkyl,
-N(SO
2CF
3)
2, -NHCO
2(C
1- bis C
6)-Alkyl,
C
3- bis C
10-Cycloalkyl,
-SR
20, -SOR
20, -SO
2R
20, -SO
2NH(C
1- bis C
6-Alkyl), -OSO
2(C
1- bis C
6)-Alkyl,
-OSO
2CF
3, Hydroxy(C
1- bis C
6)-alkyl,
-CONR
17R
18, -CON(CH
2CH
2-O-CH
3)
2, -OCONH(C
1- bis C
6)-Alkyl,
-CO
2R
17, -Si(CH
3)
3 oder -B(OC(CH
3)
2)
2 ist;
R
12(C
1- bis C
6)-Alkyl, -NH
2 oder
R
14-Phenyl ist;
R
14 1
bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff, (C
1- bis C
6)-Alkyl,
-CF
3, -CO
2R
17, -CN, (C
1- bis
C
6)-Alkoxy und Halogen;
R
15 und
R
16 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff und C
1- bis C
6-Alkyl,
oder R
15 und R
16 zusammen
eine C
2- bis C
5-Alkylengruppe
sind und mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen Spiroring
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden;
R
17,
R
18 und R
19 unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus H und C
1- bis
C
6-Alkyl; und
R
20 C
1- bis C
6-Alkyl oder
Phenyl ist;
und bei den CCR5-Antagonistverbindungen der Strukturformel
IV
oder einem pharmazeutisch
annehmbaren Salz davon,
(1) R
a R
8a-Phenyl, R
8b-Pyridyl,
R
8b-Thiophenyl oder R
8-Naphthyl
ist;
R
1 Wasserstoff oder C
1-
bis C
6-Alkyl ist;
R
2 R
9, R
10, R
11-Phenyl; R
9, R
10, R
11-substituiertes
6-gliedriges Heteroaryl; R
9, R
10,
R
11-substituiertes 6-gliedriges Heteroaryl-N-oxid; R
12,R
13-substituiertes 5-gliedriges Heteroaryl;
Naphthyl; Fluorenyl; Diphenylmethyl;
oder
ist;
R
3 Wasserstoff,
C
1- bis C
6-Alkyl,
(C
1- bis C
6)Alkoxy(C
1- bis C
6)alkyl;
C
3- bis C
10-Cycloalkyl,
C
3- bis C
10-Cycloalkyl(C
1- bis C
6) alkyl,
R
8-Phenyl, R
8-Phenyl(C
1- bis C
6)alkyl,
R
8-Naphthyl, R
8-Naphthyl(C
1- bis C
6)-alkyl;
R
8-Heteroaryl oder R
8-Heteroaryl(C
1- bis
C
6)alkyl ist;
R
4,
R
5, R
7 und R
13 unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und (C
1-
bis C
6)-Alkyl;
R
6 Wasserstoff,
C
1- bis C
6-Alkyl
oder C
2- bis C
6-Alkenyl
ist;
R
8 1 bis 3 Substituenten ist,
die unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C
1- bis C
6-Alkyl, C
1-
bis C
6-Alkoxy, -CF
3,
CF
3O-, CH
3C(O)-,
-CN, CH
3SO
2-, CF
3SO
2-, R
14-Phenyl, R
14-Benzyl, CH
3C(=NOCH
3), CH
3C(=NOCH
2CH
3),
, -NH
2,
-NHCOCF
3, -NHCONH(C
1-
bis C
6-Alkyl), -NHCO(C
1-
bis C
6-Alkyl), -NHSO
2(C
1- bis C
6-Alkyl),
5-gliedrigem Heteroaryl und
, wobei X -O-, -NH- oder
-N(CH
3)- ist;
R
8a 1
bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff, Halogen, -CF
3, CF
3O-, -CN, CF
3SO
2-, R
14-Phenyl, -NHCOCF
3, 5-gliedrigem Heteroaryl und
, wobei X wie zuvor definiert
ist;
R
8b 1 bis 3 Substituenten ist,
die unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -CF
3, CF
3O-, CH
3C(O)-, -CN, CF
3SO
2-, R
14-Benzyl, CH
3C(=NOCH
3), CH
3C(=NOCH
2CH
3),
, -NHCOCF
3,
5-gliedrigem Heteroaryl und
, wobei X wie zuvor definiert
ist;
R
9 und R
10 unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus (C
1- bis C
6)-Alkyl, Halogen, -NR
17R
18, -OH, -CF
3, -OCH
3, -O-Acyl,
-OCF
3 und -Si(CH
3)
3;
R
11 R
9, Wasserstoff, Phenyl, -NO
2,
-CN, -CH
2F, -CHF
2,
-CHO, -CH=NOR
17, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid,
Pyrimidinyl, Pyrazinyl, -N(R
17)CONR
18R
19, -NHCONH(Chlor(C
1- bis C
6)alkyl),
-NHCONH((C
3-bis C
10) Cycloalkyl
(C
1- bis C
6) alkyl),
-NHCO(C
1- bis C
6)Alkyl,
-NHCOCF
3, -NHSO
2N((C
1- bis C
6)Alkyl)
2, -NHSO
2(C
1- bis C
6)-Alkyl, -N(SO
2CF
3)
2,
-NHCO
2(C
1- bis C
6)-Alkyl, C
3- bis
C
10-Cycloalkyl, -SR
20,
-SOR
20, -SO
2R
20, -SO
2NH(C
1- bis C
6-Alkyl),
-OSO
2(C
1- bis C6)-Alkyl,
-OSO
2CF
3, Hydroxy
(C
1- bis C
6)-alkyl,
-CONR
17R
18, -CON(CH
2CH
2-O-CH
3)
2, -OCONH(C
1- bis C
6)-Alkyl,
-CO
2R
17, -Si(CH
3)
3 oder -B(OC(CH
3)
2)
2 ist;
R
12(C
1- bis C
6)-Alkyl, -NH
2 oder
R
14-Phenyl ist;
R
14 1
bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff, (C
1- bis C
6)-Alkyl,
-CF
3, -CO
2R
17, -CN, (C
1- bis
C
6)-Alkoxy und Halogen;
R
15 und
R
16 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff und C
1- bis C
6-Alkyl,
oder R
15 und R
16 zusammen
eine C
2- bis C
5-Alkylengruppe
sind und mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen Spiroring
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden;
R
17,
R
18 und R
19 unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus H und C
1- bis
C
6-Alkyl; und
R
20 C
1- bis C
6-Alkyl oder
Phenyl ist; oder
(2) R
a R
8-Phenyl,
R
8-Pyridyl oder R
8-Thiophenyl
ist;
R
2 Fluorenyl, Diphenylmethyl,
oder
ist;
und R
1,
R
3, R
4, R
5, R
6, R
7,
R
8, R
9, R
10, R
11, R
12, R
13, R
14, R
15, R
16 R
17, R
18, R
19 und R
20 wie in IV(1) definiert sind.
-
Bevorzugt
sind Verbindungen der Formel I, worin R R6-Phenyl
ist, insbesondere wenn R6 ein einzelner Substituent
ist und insbesondere, wenn sich der R6-Substituent
in der 4-Position befindet. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen
der Formel I, worin R13, R14,
R15 und R16 jeweils
Wasserstoff oder Methyl sind, insbesondere Wasserstoff. Ebenfalls
bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin X -CHOR3,
-C(R13)(R19)– oder -C(=NOR4)- ist; eine bevorzugte Definition für R3 ist Pyridyl, insbesondere 2-Pyridyl, eine
bevorzugte Definition für
R4 ist (C1-C6)-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder
Isopropyl, eine bevorzugte Definition für R13 ist
Wasserstoff und eine bevorzugte Defi nition für R19 ist
R6-Phenyl. Bei Verbindungen der Formel I
ist R1 vorzugsweise (C1-C6)-Alkyl, insbesondere Methyl.
-
In
Verbindungen der Formel I ist R2 vorzugsweise
R7, R8, R9-Phenyl, R7, R8, R9-Pyridyl oder
ein N-Oxid davon oder R7, R8,
R9-Pyrimidyl. Wenn R2 Pyridyl
ist, ist es vorzugsweise 3- oder 4-Pyridyl, und wenn es Pyrimidyl
ist, ist es vorzugsweise 5-Pyrimidyl.
Die R7- und R8-Substituenten
sind vorzugsweise an Kohlenstoffringglieder neben dem Kohlenstoff
gebunden, der den Ring an den Rest des Moleküls bindet, und der R9-Substituent kann an jedes beliebige der
verbleibenden unsubstituierten Kohlenstoffringglieder gebunden sein,
beispielsweise wie in den folgenden Strukturen gezeigt:
-
-
Bevorzugte
R7- und R8-Substituenten
sind: (C1-C6)-Alkyl,
insbesondere Methyl; Halogen, insbesondere Chlor; und -NH2. Ein bevorzugter R9-Substituent
ist Wasserstoff.
-
Bevorzugt
sind Verbindungen der Formel II(1), worin Ra R6a-Phenyl
ist, insbesondere wenn R6a ein einzelner
Substituent ist und insbesondere, wenn sich der R6a-Substituent
in der 4-Position befindet. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen
der Formel II(1), worin Xa -CHOR3, -C(R13)(R19) – oder
-C(=NOR4)– ist;
eine bevorzugte
Definition für
R3 ist Pyridyl, insbesondere 2-Pyridyl, eine bevorzugte
Definition für
R4 ist (C1-C6)-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder
Isopropyl, eine bevorzugte Definition für R13 ist
Wasserstoff und eine bevorzugte Definition für R19 ist
R6-Phenyl. Bei Verbindungen der Formel II(1)
ist R1 vorzugsweise (C1-C6)-Alkyl, insbesondere Methyl. Bei Verbindun gen
der Formel II(1) sind R14, R15 und
R16 vorzugsweise auch Wasserstoff.
-
Bevorzugt
sind Verbindungen der Formel II(2), worin Ra R6b-Phenyl
ist, insbesondere wenn R6b ein einzelner
Substituent ist und insbesondere, wenn sich der R6b-Substituent
in der 4-Position
befindet. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel II(2)
, worin Xa -CHOR3,
-C(R13)(R19)- oder
-C(=NOR4a)- ist; eine bevorzugte Definition
für R3 ist Pyridyl, insbesondere 2-Pyridyl, eine bevorzugte
Definition für
R4a ist Cyclopropylmethyl und Trifluorethyl,
eine bevorzugte Definition für
R13 ist Wasserstoff und eine bevorzugte
Definition für
R19 ist R6-Phenyl.
Bei Verbindungen der Formel II(2) ist R1 vorzugsweise
(C1-C6)-Alkyl, insbesondere Methyl. Bei Verbindungen
der Formel II(2) sind R14, R15 und
R16 vorzugsweise auch Wasserstoff.
-
In
Verbindungen der Formel II(1) und (2) ist R2 vorzugsweise
R7, R8, R9-Phenyl, R7, R8, R9-Pyridyl oder ein
N-Oxid davon oder R7, R8,
R9-Pyrimidyl. Wenn R2 Pyridyl
ist, ist es vorzugsweise 3- oder 4-Pyridyl, und wenn es Pyrimidyl
ist, ist es vorzugsweise 5-Pyrimidyl. Die R7-
und R8-Substituenten sind vorzugsweise an Kohlenstoffringglieder
neben dem Kohlenstoff gebunden, der den Ring an den Rest des Moleküls bindet,
und der R9-Substituent kann an jedes beliebige
der verbleibenden unsubstituierten Kohlenstoffringglieder gebunden
sein, wie oben für
Verbindungen der Formel I gezeigt. Bevorzugte R7-
und R8-Substituenten für Verbindungen der Formel II
sind: (C1-C6)-Alkyl, insbesondere
Methyl; Halogen, insbesondere Chlor; und -NH2;
ein bevorzugter R9-Substituent ist Wasserstoff.
-
Bevorzugt
sind Verbindungen der Formel III, worin R R8-Phenyl oder R8-Naphthyl ist, insbesondere wenn R8 ein Einzelsubstituent ist und insbesondere,
wenn sich der R8-Substituent in der 4-Position
befindet. Bei R8-Phenyl sind bevorzugte
R8-Substituenten
CF3, -OCF3, CH3SO2-, CH3CO-, CH3C (=NOCH3)-, Br and I. Für R8-Naphthyl
ist R8 vorzugsweise C1-C6-Alkoxy. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen
der Formel III, worin R3 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, R8-Phenyl, R8-Benzyl
oder R8-Pyridyl ist, besonders bevorzugte
Definitionen für R3 sind Methyl, Ethyl, Phenyl, Benzyl und
Pyridyl. R1 ist vorzugsweise Wasserstoff.
Bei Verbindungen der Formel III ist R6 vorzugsweise
Wasserstoff oder Methyl, insbesondere Methyl. R4 ist
vorzugsweise Methyl; R5 und R7 sind
jeweils vorzugsweise Wasserstoff.
-
Bei
Verbindungen der Formel III ist R2 vorzugsweise
R9, R10, R11-Phenyl, R9, R10, R11-Pyridyl oder
ein N-Oxid davon, oder R9, R10,
R11-Pyrimidyl. Wenn R2 Pyridyl
ist, ist es vorzugsweise 3- oder 4-Pyridyl, und wenn es Pyrimidyl
ist, ist es vorzugsweise 5-Pyrimidyl. Die R9-
und R10-Substituenten sind vorzugsweise
an Kohlenstoffringglieder neben dem Kohlenstoff gebunden, der den
Ring an den Rest des Moleküls
bindet, und der R11-Substituent kann an jeden beliebige
der verbleibenden unsubstituierten Kohlenstoffringglieder gebunden sein,
beispielsweise wie in den folgenden Strukturen gezeigt:
-
-
Bevorzugte
R9- und R10-Substituenten
sind: (C1-C6)-Alkyl,
insbesondere Methyl; Halogen, insbesondere Chlor oder Brom; -OH
und -NH2. Wenn R2 Phenyl
ist, ist R11 vorzugsweise Wasserstoff oder
-OH; wenn R2 Pyridyl ist, ist R11 vorzugsweise
Wasserstoff; und wenn R2 Pyrimidyl ist,
ist R11 vorzugsweise Wasserstoff, Methyl
oder Phenyl. Beispiele für
besonders bevorzugte R2-Gruppen sind wie
folgt:
-
-
Bevorzugte
Verbindungen der Formel IV sind wie in (1) definiert.
-
Besonders
bevorzugt sind jene der Formel IV(1), worin Ra R8a-Phenyl oder R8-Naphthyl
ist, wobei R8a -CF3,
CF3O- oder Halogen ist und R8 C1-C6-Alkoxy ist.
Der R8a oder R8-Substituent
ist vorzugsweise ein einzelner Substituent; es ist besonders bevorzugt,
dass der R8a- oder R8-Substituent
in der 4-Position ist. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der
Formel IV(1), worin R3 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, R8-Phenyl, R8-Benzyl
oder R8-Pyridyl ist, besonders bevorzugte
Definitionen für
R3 sind Methyl, Ethyl, Phenyl, Benzyl und
Pyridyl. R1 ist vorzugsweise Wasserstoff.
Bei Verbindungen der Formel IV(1) ist R6 vorzugs weise
Wasserstoff oder Methyl, insbesondere Methyl. R4 ist
vorzugsweise Methyl; R5 und R7 sind
jeweils vorzugsweise Wasserstoff.
-
R2 ist in Formel IV(1) vorzugsweise wie für Formel
III definiert, d. h. R9, R10,
R11-Phenyl, R9,
R10, R11-Pyridyl
oder ein N-Oxid davon, oder R9, R10, R11-Pyrimidyl,
wobei die R9, R10,
R11-Substitution
wie oben für
bevorzugte Verbindungen der Formel III definiert ist.
-
Die
vorliegende Erfindung liefert auch die Verwendung von einem pegylierten
Interferon-α,
einem CCR5-Antagonisten, Ribavirin und HAART zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung von Patienten, die mit HIV-1 und HCV
coinfiziert sind. Die Behandlung umfasst die Verabreichung einer
therapeutisch wirksamen Menge an pegyliertem Interferon-α in Verbindung
mit einer therapeutisch wirksamen Menge Ribavirin und einer therapeutisch
wirksamen Menge HAART und einer therapeutisch wirksamen Menge eines
CCR5-Antagonisten, der durch die Strukturformel I oder II oder III
oder IV wiedergegeben wird:
oder ein
pharmazeutisches Salz einer Verbindung der Formel I oder II oder
III oder IV, die ausreichen, um die HIV-1-RNA- und HCV-RNA-Plasmakonzentrationen herabzusetzen,
worin
X, R und R
1 bis R
16 wie
in Formel I definiert sind; und
worin X, X
a und
R
1 bis R
16 wie in
Formel II(1) und II(2) definiert sind, und
worin R und R
1 bis R
17 wie in
Formel III definiert sind; und
worin R
a und
R
1 bis R
17 wie in
Formel IV definiert sind.
-
Die
vorliegende Erfindung liefert auch die Verwendung von pegyliertem
Interferon-α,
HAART und einem CCR5-Antagonisten zur Herstellung eines Medikaments
zur Behandlung von pädiatrischen
Patienten, die mit HIV-1 infiziert sind. Die Behandlung umfasst
die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge an pegyliertem
Interferon-α in
Verbindung mit einer therapeutisch wirksamen Menge HAART und einer
therapeutisch wirksamen Menge eines CCR5-Antagonisten, der durch
die Strukturformel I oder II oder III oder IV wiedergegeben wird:
oder eines
pharmazeutischen Salzes der Verbindungen I oder II oder III oder
IV,
die ausreichen, um die HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen
herabzusetzen,
worin X, R und R
1 bis
R
16 wie in I definiert sind, und
worin
X
a, R
a und R
1 bis R
16 wie in
II(1) und II(2) definiert sind,
worin R und R
1 bis
R
17 wie in Formel III definiert sind, und
worin
R
a und R
1 bis R
17 wie in Formel IV definiert sind.
-
Detaillierte
Beschreibung
-
Die
folgenden Begriffe werden hier wie nachfolgend definiert verwendet,
wenn nicht anders angegeben:
Alkyl (einschließlich der
Alkylanteile von Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino) steht für geradkettige
und verzweigte Kohlenstoffketten und enthält ein bis sechs Kohlenstoffatome.
-
Alkenyl
steht für
C2-C6-Kohlenstoffketten
mit einer oder zwei ungesättigten
Bindungen, mit der Maßgabe,
dass keine zwei ungesättigten
Bindungen benachbart sind.
-
Substituiertes
Phenyl bedeutet, dass die Phenylgruppe an jeder verfügbaren Position
des Phenylrings substituiert sein kann.
-
Acyl
bedeutet einen Rest einer Carbonsäure mit der Formel Alkyl-C(O)-,
Aryl-C(O)-, Aralkyl-C(O)-, (C3-C7)-Cycloalkyl-C(O)-, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl-C(O)– und Heteroaryl-C(O)-, wobei
Alkyl und Heteroaryl wie hier definiert sind, Aryl R12-Phenyl
oder R12-Naphthyl ist, und Aralkyl Aryl-(C1-C6)-alkyl ist,
worin Aryl wie oben definiert ist.
-
Heteroaryl
steht für
cyclische aromatische Gruppen mit 5 oder 6 Atomen oder bicyclische
Gruppen mit 11 bis 12 Atomen mit einem oder zwei Heteroatomen, die
unabhängig
ausgewählt
sind aus O, S oder N, wobei das Heteroatom/die Heteroatome eine
carbocyclische Ringstruktur unterbricht/unterbrechen und eine ausreichende
Anzahl delokalisierter PI-Elektronen hat/haben, um aromatischen
Charakter zu liefern. Für
sechsgliedrige Heteroarylringe können
Kohlenstoffatome mit R7, R8 oder
R9-Gruppen
substituiert sein. Stickstoffatome können ein N-Oxid bilden. Es
kommen alle Regioisomere in Frage, z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und
4-Pyridyl. Typische 6-gliedrige Heteroarylgruppen sind Pyridyl,
Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und deren N-Oxide. Für fünfgliedrige
Heteroarylringe können
Kohlenstoffatome mit R10- oder R11-Gruppen substituiert sein. Typische fünfgliedrige
Heteroarylringe sind Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl,
Imidazolyl, Pyrazolyl und Isoxazolyl. Fünfgliedrige Ringe mit einem
Heteroatom können über die
2- oder 3-Position
verbunden sein, fünfgliedrige
Ringe mit zwei Heteroatomen sind vorzugsweise über die 4-Position verbunden.
Bicyclische Gruppen sind in der Regel benzokondensierte Ringsysteme,
die von den oben genannten Heteroarylgruppen abgeleitet sind, z.
B. Chinolyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl
und Indolyl.
-
Bevorzugte
Substitutionspunkte für
sechsgliedrige Heteroarylringe an R2 sind
oben beschrieben. Wenn R2 eine fünfgliedrige
Heteroarylgruppe ist, sind die R10- und
R11-Substituenten vorzugsweise an Kohlenstoffringglieder
neben dem Kohlenstoff gebunden, das den Ring an den Rest des Moleküls bindet,
und R11 ist vorzugsweise Alkyl, falls jedoch
ein Heteroatom neben dem Kohlenstoff ist, das den Ring an den Rest
des Moleküls
bindet (d. h. wie in 2-Pyrrolyl), ist R10 vorzugsweise
an ein Kohlenstoffringglied neben dem Kohlenstoff gebunden, das
den Ring an den Rest des Moleküls
bindet.
-
Halogen
steht für
Fluor, Chlor, Brom und Iod.
-
Fluor-(C1-C6)-alkyl steht
für eine
gerade oder verzweigte Alkylkette, die durch 1 bis 5 Fluoratome
substituiert ist, die an dasselbe oder verschiedene Kohlenstoffatome
gebunden sein können,
z. B. -CH2F, -CHF2, -CF3, F3CCH2-
und CF2CF3.
-
Das
vorliegende Verfahren zur Behandlung von Patienten mit HIV-1-Infektionen
beinhaltet das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge
an pegyliertem Interferon-α und
einer therapeutisch wirksamen Menge einer CCR5-Antagonistverbindung,
die durch die Strukturformel I oder II oder III oder IV wiedergegeben wird,
als Kombinationstherapie oder zusammen mit einer therapeutisch wirksamen
Menge von mindestens einem von Ribavirin, Interleukin-2 ("IL-2"), Interleukin-12
("IL-12") und Pentafusid
allein oder in Kombination mit einer Anti-HIV-1-Therapie, insbesondere HAART gemäß guter
klinischer Praxis zur Minimierung der HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen.
Siehe beispielsweise A-M. Vandamme et al., in Antiviral Chemistry & Chemotherapy,
9:187–203
(1998) und "Drugs
for HIV Infection" in
The Medical Letter Band 39 (Ausgabe 1015) 5. Dezember 1997, Seiten
111–116.
In einem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die
Kombination aus einem pegylierten Interferon-α und einem CCR5-Antagonisten
der Formeln I bis IV einem Patienten, der mit HIV-1 infiziert oder
mit HIV-1 und HCV coinfiziert ist, zusammen mit Ribavirin und HAART
verabreicht. Es ist ein spezielles Merkmal der vorliegenden Erfindung,
dass jedes von pegyliertem Interferon-α, den CCR5-Antagonisten der
Formel I bis IV und den Komponenten von HAART einen anderen Wirkmechanismus bei
der Behandlung von HIV-1 hat.
-
Es
ist ein weiteres spezielles Merkmal der vorliegenden Erfindung,
dass das pegylierte Interferon-α und
die CCR5-Antagonisten der Formeln I bis IV nicht zu Kreuzresistenz
miteinander oder mit den Komponenten von HAART führen. Die Initiierung der Verabreichung
einer therapeutisch wirksamen Menge der Kombination eines pegylierten
Interferon-α,
Ribavirin und einer durch Strukturformel I oder II oder III oder
IV wiedergegebenen CCR5-Antagonistverbindung und HAART kann erfindungsgemäß vor, nach
oder gleichzeitig mit der Verabreichung einer therapeutisch wirksamen
Menge der Kombination aus einem pegylierten Interferon-α und einer
CCR5-Antagonistverbindung erfolgen, die durch Strukturformel I oder
II oder III oder IV wiedergegeben wird. In einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung beinhaltet das Verfahren zur Behandlung
von Patienten mit HIV-1-Infektionen zwei Behandlungszeiträume. In
einem ersten Behandlungszeitraum wird eine Kombination einer therapeutisch
wirksamen Menge an pegyliertem Interferon-α und einer durch die Strukturformel
I oder II oder III oder IV wiedergegebenen CCR5-Antagonistverbindung
für einen
ersten Behandlungszeitraum verabreicht, der ausreicht, um die HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen
herabzusetzen, vorzugsweise um eine Zehnerpotenz, insbesondere um
mindestens zwei Zehnerpotenzen, d. h. mindestens 102 unter
der anfänglichen
HIV-1-RNA-Plasmakonzentration. In dem zweiten Behandlungszeitraum
beinhaltet das Verfahren die Fortsetzung der Verabreichung einer
therapeutisch wirksamen Menge einer Kombination aus pegyliertem
Interferon-α zusammen
mit einer durch Strukturformel I oder II oder III oder IV wiedergegebenen CCR5-Antagonistverbindung
und einer therapeutisch wirksamen Menge HAART gemäß guter
klinischer Praxis zur Minimierung der HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen.
A-M. Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187–203 (1998)
offenbart aktuelle klinische Behandlungen von HIV-1-Infektionen
einschließlich
des Behandlungsbeginns mit der Arzneimittelkombinationstherapie
und der Art der zu kombinierenden Arzneimittel. Die Dreifacharzneimitteltherapie
kann zwei NRTIs und ein PI einschließen, bei der Auswahl der genauen
HAART für
jeden Patienten müssen
jedoch viele Punkte berücksichtigt
werden. Siehe beispielsweise Tabellen 1 und 2 sowie Figur 2 in A-M.
Vandamme et al., bereits genannt.
-
Die
Begriffe "CCR5-Antagonistverbindung" und "CCR5-Antagonisten" bedeuten hier jegliche
Verbindung, die die Wechselwirkung zwischen dem viralen Rezeptor
CCR5 und HIV-1 stört,
um den Eintritt von HIV-1 in die Zelle zu blockieren. Assays, z.
B. der CCR5-Membranbindungsassay, der HIV-1-Eintritts- und der HIV-1-Eintrittsreplikationsassay
werden hier unter anderem nachfolgend präsentiert, um eine Verbindung
als CCR5-Antagonist zu identifizieren und ihre CVCR5-Antagonistaktivität zu bestimmen.
-
Der
Begriff "Patienten
mit HIV-1-Infektion" bedeutet
hier jeder Patient einschließlich
eines pädiatrischen
Patienten mit HIV-1-Infektion und schließt nicht behandlungserfahrene
Patienten und behandlungserfahrene Patienten ein, die mit dem HIV-1- und dem Hepatitis-C-Virus
("HCV") coinfiziert sind.
-
Der
Begriff "pädiatrischer
Patient" bedeutet
hier einen Patienten mit einem Alter unter 17 und schließt normalerweise
jene von Geburt bis zum Alter von 16 Jahren ein.
-
Der
Begriff "nicht behandlungserfahrene
Patienten" bedeutet
hier Patienten mit HIV oder Coinfektion mit HIV-1 und HCV, die niemals
mit irgendwelchen anti-retroviralen Arzneimitteln, z. B. NRTI, NNRTI,
PI, oder irgendwelchem Interferon behandelt worden sind, einschließlich, aber
nicht begrenzt auf Interferon-α oder
pegyliertem Interferon-α.
-
Der
Begriff "behandlungserfahrene
Patienten" bedeutet
hier jene Patienten mit HIV-1 oder Coinfektion mit HIV-1 und HCV,
die mit irgendeiner Form von Anti-HIV-Therapie begonnen haben einschließlich, jedoch nicht
begrenzt auf HAART, oder irgendeiner Form von Anti-HCV-Therapie,
einschließlich,
aber nicht begrenzt auf Interferon-α, pegyliertem Interferon-α oder Ribavirin.
-
Der
Begriff "Patienten
mit Hepatitis C Infektionen" bedeutet
hier jegliche Patienten einschließlich eines pädiatrischen
Patienten mit Hepatitis C und schließen nicht behandlungserfahrene
Patienten mit Hepatitis C Infektionen und behandlungserfahrene Patienten
mit Hepatitis C Infektionen sowie jene pädiatrische, nicht behandlungserfahrene
und behandlungserfahrene Patienten mit chronischen Hepatitis C Infektionen
ein.
-
Jene
Patienten mit Hepatitis C schließen jene ein, die mit mehreren
HCV-Genotypen einschließlich Typ
1 infiziert sind, sowie jene, die mit z. B. HCV-Genotypen 2, 3,
4, 5 und/oder 6 und anderen möglichen HCV-Genotypen
infiziert sind.
-
Der
Begriff "nicht behandlungserfahrene
Patienten mit Hepatitis C Infektionen" bedeutet hier Patienten mit Hepatitis
C, die niemals mit Ribavirin oder jeglichem Interferon behandelt
worden sind, einschließlich,
jedoch nicht begrenzt auf Interferon-α oder pegyliertem Interferon-α.
-
Der
Begriff "behandlungserfahrene
Patienten mit Hepatitis C Infektionen" bedeutet hier Patienten mit Hepatitis
C, die mit Ribavirin oder irgendwelchem Interferon behandelt worden
sind, einschließlich,
jedoch nicht begrenzt auf Interferon-α oder pegyliertem Interferon-α, einschließlich Rezidive
und nicht ansprechende Patienten.
-
Der
Begriff "Rezidive" bedeutet hier behandlungserfahrene
Patienten mit Hepatitis C, die nach anfänglicher Reaktion auf vorhergehende
Behandlung mit Interferon allein oder in Kombination mit Ribavirin
ein Rezidiv erlitten haben.
-
Der
Begriff "nicht ansprechende
Patienten" bedeutet
hier behandlungserfahrene Patienten mit Hepatitis C, die auf vor hergehende
Behandlung mit irgendwelchem Interferon allein oder in Kombination
mit Ribavirin nicht angesprochen haben.
-
Wenn
das verabreichte pegylierte Interferon-α ein pegyliertes Interferon α-2b ist,
ist die therapeutisch wirksame Menge an pegyliertem Interferon α-2b, die
während
der erfindungsgemäßen Behandlung
einschließlich
der ersten und zweiten Behandlungszeiträume verabreicht wird, im Bereich
von etwa 0,1 bis 9,0 Mikrogramm pro Kilogramm pegyliertem Interferon α-2b, verabreicht
pro Woche in Einzel- oder unterteilten Dosen, vorzugsweise ein Mal
wöchentlich
(QW) oder zwei Mal wöchentlich
(BIW), vorzugsweise im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 9,0 Mikrogramm
pro Kilogramm pegyliertem Interferon α-2b, verabreicht ein Mal pro
Woche (QW) oder im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 4,5 Mikrogramm
pro Kilogramm pegyliertem Interferon α-2b, verabreicht zwei Mal pro
Woche (BIW), oder im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 3,0 Mikrogramm
pro Kilogramm pegyliertem Interferon α-2b, verabreicht pro Woche,
vorzugsweise im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 3,0 Mikrogramm pro
Kilogramm pegyliertem Interferon α-2b,
verabreicht ein Mal pro Woche (QW) oder im Bereich von etwa 0,25
bis etwa 1,5 Mikrogramm pro Kilogramm pegyliertem Interferon α-2b, verabreicht
zwei Mal pro Woche, oder liegt im Bereich von etwa 0,75 bis etwa
1,5 Mikrogramm pro Kilogramm pegyliertem Interferon α-2b, verabreicht
pro Woche, am meisten bevorzugt im Bereich von etwa 0,75 bis etwa
1,5 Mikrogramm pro Kilogramm pegyliertem Interferon α-2b, verabreicht
ein Mal pro Woche, oder etwa 0,375 bis etwa 0,75 Mikrogramm pro
Kilogramm pegyliertem Interferon α-2b,
verabreicht zwei Mal pro Woche.
-
Wenn
das pädiatrischen
Patienten verabreichte pegylierte Interferon-α ein pegyliertes Interferon α-2b ist,
ist die therapeutisch wirksame Menge an pegyliertem Interferon α-2b, die
während
der erfindungsgemäßen Behandlung
einschließlich
der erstem und zweitem Behandlungszeitraum verabreicht wird, im
Bereich von etwa 0,1 bis 9,0 Mikrogramm pro Kilogramm pegyliertem
Interferon α-2b,
verabreicht pro Woche in Einzel- oder unterteilten Dosen, vorzugsweise
ein Mal wöchentlich
(QW) oder zwei Mal wöchentlich
(BIW), insbesondere etwa 0,1 bis etwa 9,0 Mikrogramm pro Kilogramm
pegyliertem Interferon α-2b,
verabreicht ein Mal pro Woche (QW) oder etwa 0,05 bis etwa 4,5 Mikrogramm
pro Kilogramm pegyliertem Interferon α-2b, in Einzel- oder unterteilten
Dosen vorzugsweise ein Mal pro Woche (QW) oder zwei Mal pro Woche
(BIW), insbesondere etwa 0,05 bis etwa 4,5 Mikrogramm pro Kilogramm
pegyliertem Interferon α-2b,
verabreicht ein Mal pro Woche, oder vorzugsweise etwa 0,75 bis etwa
3,0 Mikrogramm pro Kilogramm pegyliertem Interferon α-2b, verabreicht
in Einzel- oder unterteilten Dosen vorzugsweise ein Mal pro Woche
(QW) oder zwei Mal pro Woche (BIW), insbesondere etwa 0,75 bis etwa
3,0 Mikrogramm pro Kilogramm pegyliertem Interferon α-2b, verabreicht
ein Mal pro Woche, oder etwa 0,375 bis etwa 1,5 Mikrogramm pro Kilogramm
pegyliertem Interferon α-2b,
verabreicht zwei Mal pro Woche, und am meisten bevorzugt etwa 2,25
bis etwa 2,6 Mikrogramm pro Kilogramm pegyliertem Interferon α-2b, verabreicht
ein Mal pro Woche, oder etwa 1,1 bis etwa 1,3 Mikrogramm pro Kilogramm pegyliertem
Interferon α-2b,
verabreicht zwei Mal pro Woche (BIW).
-
Wenn
das verabreichte pegylierte Interferon-α ein pegyliertes Interferon-α-2a ist,
ist die therapeutisch wirksame Menge an pegyliertem Interferon α-2a, die
während
der erfindungsgemäßen Behandlung
einschließlich
der ersten und zweiten Behandlungszeiträume verabreicht wird, im Bereich
von etwa 50 Mikrogramm bis etwa 500 Mikrogramm pro Woche, vorzugsweise
etwa 150 Mikrogramm bis etwa 250 Mikrogramm pro Woche oder vorzugsweise
etwa 180 Mikrogramm bis etwa 250 Mikrogramm pro Woche oder vorzugsweise
etwa 150 Mikrogramm bis etwa 180 Mikro gramm pro Woche oder am meisten
bevorzugt etwa 180 Mikrogramm pro Woche oder alternativ liegt die
wirksame Menge im Bereich von 50 Mikrogramm bis etwa 500 Mikrogramm
ein Mal pro Woche ("QW"), vorzugsweise etwa
150 Mikrogramm bis etwa 250 Mikrogramm QW oder vorzugsweise etwa
180 Mikrogramm bis etwa 250 Mikrogramm QW oder vorzugsweise etwa
150 Mikrogramm bis etwa 180 Mikrogramm QW oder am meisten bevorzugt
etwa 180 Mikrogramm QW, oder alternativ liegt die wirksame Menge
im Bereich von etwa 25 Mikrogramm bis etwa 250 Mikrogramm zwei Mal
pro Woche ("BIW"), vorzugsweise etwa
75 Mikrogramm bis etwa 125 Mikrogramm BIW, vorzugsweise etwa 75
Mikrogramm bis etwa 125 Mikrogramm BIW oder vorzugsweise etwa 75
Mikrogramm bis etwa 90 Mikrogramm BIW oder am meisten bevorzugt
etwa 90 Mikrogramm BIW.
-
Wenn
das einem pädiatrischen
Patienten verabreichte pegylierte Interferon-α ein pegyliertes Interferon α-2a ist,
ist die therapeutisch wirksame Menge an pegyliertem Interferon α-2a, die während der
Behandlung erfindungsgemäß einschließlich des
ersten Behandlungszeitraums verabreicht wird, im Bereich von etwa 50
Mikrogramm bis etwa 500 Mikrogramm ein Mal pro Woche ("QW"), vorzugsweise etwa
300 Mikrogramm bis etwa 375 Mikrogramm QW, oder die einem pädiatrischen
Patienten verabreichte therapeutisch wirksame Menge an pegyliertem
Interferon α-2a
ist im Bereich von etwa 50 Mikrogramm bis etwa 250 Mikrogramm zwei
Mal pro Woche, vorzugsweise etwa 150 Mikrogramm bis etwa 190 Mikrogramm
ein Mal pro Woche.
-
Ribavirin
wird dem Patienten zusammen mit pegyliertem Interferon-α verabreicht,
das heißt
vor, nach oder gleichzeitig mit der Verabreichung von pegyliertem
Interferon-α.
Die Dosis an pegyliertem Interferon-α wird vorzugsweise während des
selben Zeitraums verabreicht, in dem der Patient Ribavirindosen
erhält.
Die gleichzeitig mit dem pegylierten Interferon-α ver abreichte Menge an Ribavirin
ist etwa 400 bis etwa 1600 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 600 bis
etwa 1200 mg/Tag oder etwa 800 bis 1200 mg/Tag und am meisten bevorzugt
etwa 1000 bis etwa 1200 mg/kg pro Tag. Die Dosis an pegyliertem
Interferon-α wird
dem pädiatrischen Patienten
vorzugsweise auch während
des selben Zeitraums verabreicht, in dem der Patient Ribavirindosen erhält. Die
dem pädiatrischen
Patienten gleichzeitig mit dem pegylierten Interferon-α verabreichte
Ribavirinmenge ist etwa 8 bis etwa 15 mg pro Kilogramm pro Tag,
vorzugsweise etwa 8, 12 oder 15 mg pro Kilogramm pro Tag in unterteilten
Dosen.
-
Pegylierte
Interferon-α-Formulierungen
sind bei oraler Verabreichung nicht wirksam, so dass das bevorzugte
Verabreichungsverfahren des pegylierten Interferon-α parenteral
ist, vorzugsweise durch subkutane, i.v.- oder i.m.-Injektion. Ribavirin
kann oral in Kapsel-, Tabletten- oder flüssiger Form zusammen mit der
parenteralen Verabreichung von pegyliertem Interferon-α verabreicht
werden. Natürlich
kommen andere Verabreichungstypen beider Medikamente in Frage, wenn
sie verfügbar
werden, wie durch Nasenspray, transdermal, durch Zäpfchen,
durch Dosierformen mit verzögerter
Freisetzung oder durch pulmonare Inhalation. Es funktioniert jegliche
Verabreichungsform, so lange die richtigen Dosen abgegeben werden,
ohne den aktiven Bestandteil zu zerstören.
-
Der
Begriff "Nukleosid-
und Nukleotid-reverse-Transkriptase-Inhibitoren" ("NTRI"s) bedeutet hier
Nukleoside und Nukleotide und Analoga davon, die die Aktivität der HIV-1-reversen
Transkriptase inhibieren, des Enzyms, das die Umwandlung von viraler
genomer HIV-1-RNA in provirale HIV-1-DNA katalysiert.
-
Zu
typischen geeigneten NRTIs gehören
Zidovudin (AZT), erhältlich
unter dem Handelsnamen RETROVIR von Glaxo-Wellcome Inc., Research
Triangle, NC 27709, USA; Didanosin (ddl), erhältlich unter dem Handelsnamen
VIDEX von Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543, USA; Zalcitabin
(ddC), erhältlich unter
dem Handelsnamen HIVID von Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110,
USA; Stavudin (d4T), erhältlich
unter dem Handelsnamen ZERIT von Bristol-Myers Squibb Co., Princeton,
NJ 08543, USA; Lamivudin (3TC), erhältlich unter dem Handelsnamen
EPIVIR von GlaxoWellcome Research Triangle, NC 27709, USA; Abacavir
(1592U89), offenbart in WO 96/30025 und erhältlich unter dem Handelsnamen
ZIAGEN von Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC 27709, USA; Adefovir-dipivoxil
[Bis(POM)-PMEA], erhältlich
unter dem Handelsnamen PREVON von Gilead Sciences, Foster City,
CA 94404, USA; Lobucavir (BMS-180194), ein Nukleoside-reverse-Transkriptase-Inhibitor,
offenbart in EP-A-0
358 154 und EP-A-0 736 533 und in Entwicklung von Bristol-Myers Squibb, Princeton,
NJ 08543, USA; BCH-10652, ein reverse-Transkriptase-Inhibitor (in
Form einer racemischen Mischung von BCH-10618 und BCH-10619) in
Entwicklung von Biochem Pharma, Laval, Quebec H7V, 4A7, Kanada;
Emitricitabin [(-)-FTC] in Lizenz von Emory University unter Emory
Univ. US-A-5 814 639 und in Entwicklung durch Triangle Pharmaceuticals,
Durham, NC 27707; β-L
FD4 (auch als β-L-D4C bezeichnet
und β-L-2',3'-Dideoxy-5-fluorocytiden
genannt), in Lizenz von Yale University an Vion Pharmaceuticals,
New Haven CT 06511, USA; und DAPD, das Purinenukleosid, (-)-β-D-2,6,-Diaminopurindioxolan,
offenbart in EP-A-0 656 778 und lizenziert von Emory University
und der University of Georgia an Triangle Pharmaceuticals, Durham,
NC 27707, USA; und Lodenosin (FddA), 9-(2,3-Dideoxy-2-fluor-b-D-threo-pentofuranosyl)adenin,
ein säurestabiler
reverse-Transkriptase-Inhibitor
auf Purinbasis, gefunden vom NIH und in Entwicklung durch U. S.
Bioscience Inc., West Conshohoken, PA. 19428, USA.
-
Der
Begriff "Nicht-Nukleosid-reverse-Transkriptase-Inhibitoren" ("NNRTI"s) bedeutet hier
Nicht-Nukleoside, die die Aktivität der HIV-1-reverse Transkriptase
inhibieren.
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Zu
typischen geeigneten Nicht-Nukleosid-reverse Transkriptase-Inhibitoren
gehören
Nevirapin (BI-RG-587), erhältlich
unter dem Handelsnamen VIRAMUNE von Boehringer Ingelheim, dem Hersteller
für Roxane
Laboratories, Columbus, OH 43216, USA; Delaviradin (BHAP, U-90152),
erhältlich
unter dem Handelsnamen RESCRIPTOR von Pharmacia & Upjohn Co., Bridgewater NJ 08807,
USA; Efavirenz (DMP-266), ein Benzoxazin-2-on, offenbart in WO 94/03440
und erhältlich
unter dem Handelsnamen SUSTIVA von DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington,
DE 19880-0723, USA; DuPont 961 und DuPont 083, ebenfalls in Entwicklung von
DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE 19880-0723, USA; PNU-142721, ein Furopyridinethiopyrimid in
Entwicklung durch Pharmacia and Upjohn, Bridgewater NJ 08807; Capravirin
(zuvor AG-1549 oder
Shionogi Nr. S-1153); 5-(3,5-Dichlorophenyl)-thio-4-isopropyl-1-(4-pyridyl)methyl-1H-imidazol-2-ylmethylcarbonat,
offenbart in WO 96/10019 und in klinischer Entwicklung durch Agouron
Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020, USA; MKC-442 1-(Ethoxymethyl)-5-(1-methylethyl)-6-(phenylmethyl)-(2,4(1H,3H)-pyrimidindion, gefunden
von Mitsubishi Chemical Co. und in Entwicklung durch Triangle Pharmaceuticals,
Durham, NC 27707, USA; und (+)-Calanolid A (NSC-675451) und B-Coumarinderivate,
offenbart in NIH US-A-5 489 697, lizenziert an Med Chem Research,
das (+)-Calanolid A mit Vita-Invest als oral verabreichbares Produkt
mitentwickelt.
-
Der
Begriff "Proteaseinhibitor" ("PI") bedeutet hier Inhibitoren
der HIV-1-Protease, eines Enzyms, das für die proteolytische Spaltung
viraler Polyproteinvorläufer
(z. B. viraler GAG- und GAG-PoI-Polypropeine) in die individuellen
funktionellen Proteine erforderlich ist, die bei infektiöser HIV-1 gefunden
werden. HIV-Proteaseinhibitoren schließen Verbindungen mit einer
peptidomimetischen Struktur, hohem Molekulargewicht (7600 Dalton)
und vorwiegendem Peptidcharakter, z. B. CRIXIVAN (erhältlich von
Merck) sowie Nicht-Peptid-Proteaseinhibitoren ein, z. B. VIRACEPT
(erhältlich
von Agouron).
-
Zu
typischen Proteaseinhibitoren gehören Saquinavir (Ro 31-8959),
erhältlich
in Hartgelkapseln unter dem Handelsnamen INVIRASE und als Weichgelkapseln
unter dem Handelsnamen FORTOUASE von Roche Pharmaceuticals, Nutley,
NJ 07110-1199, USA; Ritonavir (ABT-538), erhältlich unter dem Handelsnamen NORVIR
von Abbott Laboratories, Abbott Park, IL 60064, USA; Indinavir (MK-639),
erhältlich
unter dem Handelsnamen CRIXIVAN von Merck & Co., Inc., West Point, PA 19486-0004,
USA; MK-994, in Entwicklung durch Merck & Co., Inc., West Point, PA 19486-0004,
USA; Nelfnavir (AG-1343), erhältlich
unter dem Handelsnamen VIRACEPT von Agouron Pharmaceuticals, Inc.,
LaJolla, CA 92037-1020,
USA; Ag 1776 in Entwicklung durch Agouron Pharmaceuticals, Inc.,
LaJolla, CA 92037-1020, USA; Amprenavir (141W94), ein Nicht-Peptid-Proteaseinhibitor,
Handelsname AGENERASE, in Entwicklung durch Vertex Pharmaceuticals,
Inc., Cambridge, MA 02139-4211 und erhältlich von Glaxo-Wellcome,
Research Triangle, NC in einem erweiterten Zugangsprogramm; Lasinavir
(BMS-234475), erhältlich von
Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543 (ursprünglich gefunden von Novartis,
Basel, Schweiz) (CGP-61755); DMP-450, ein cyclischer Harnstoff,
gefunden von Dupont und in Entwicklung durch Triangle Pharmaceuticals;
BMS-2322632, PD
178390 in Entwicklung durch Pake-Davis, Morris Plains, NJ 07050,
USA; ein Azapeptid in Entwicklung von Bristol-Myers Squibb, Princeton,
NJ 08543 als HIV-1-PI der zweiten Generation und ABT-378 in Entwicklung
durch Abbott, Abbott Park, IL 60064; and AG-1549, ein oral wirksames
Imidazolcarbamat, gefunden von Shionogi (Shionogi Nr. S-1153) und in
Entwicklung durch Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020,
USA.
-
Der
Begriff "Anti-HIV-Therapie" bedeutet hier jegliches
Anti-HIV-1-Arzneimittel, das sich als brauchbar zur Behandlung von
HIV-1-Infektionen des Menschen allein oder als Teil von Arzneimittelkombinationstherapien
herausgestellt hat, insbesondere von Dreifach- und Vierfachkombinationstherapien,
die als HAART bezeichnet werden.
-
Zu
typischen geeigneten Anti-HIV-1-Therapien gehören Arzneimittelkombinationstherapien
wie (i) mindestens drei Anti-HIV-1-Arzneimittel
ausgewählt
aus zwei NRTIs, einem PI, einem zweiten PI und einem NNRTI, und
(ii) mindestens zwei Anti-HIV-1-Arzneimitteln
ausgewählt
aus NNRTIs und PIs, siehe die folgenden Tabellen I, II und II, sie
sind jedoch nicht darauf beschränkt.
-
Zu
typischen geeigneten HAART-Arzneimittelkombinationstherapien gehören (a)
Dreifachkombinationstherapien wie zwei NRTIs und ein PI oder (b)
zwei NRTIs und ein NNRTI; und (c) Vierfachkombinationstherapien
wie zwei NRTIs, ein PI und ein zweiter PI oder ein NNRTI. Bei nicht
behandlungserfahrenen Patienten ist es bevorzugt, die Anti-HIV-1-Behandlung
mit der Dreifachkombinationstherapie zu beginnen, die Verwendung
von zwei NRTIs und einem PI ist bevorzugt, wenn es keine Intoleranz
gegenüber
PIs gibt. Die Arzneimittel-Compliance ist wesentlich. Die CD4+- und HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen sollten
alle 3 bis 6 Monate überwacht
werden. Wenn die Viruslast ein Plateau erreicht, kann ein viertes
Arzneimittel, z. B. ein PI oder ein NNRTI, zugefügt werden. Siehe die folgende
Tabelle A.
-
Tabelle A
-
Anti-HIV-1-Mehrfachwirkstoffkombinationstherapien
-
A. Dreifachkombinationstherapien
-
- 1. Zwei NRTIs + ein PI
- 2. Zwei NRTIs +
ein NNRTI
-
B. Vierfachkombinationstherapien4
-
- Zwei NRTIs + ein PI + ein zweiter PI oder ein NNRTI
-
C. Alternativen:5
-
- Zwei NTRI
- Ein NTRI +
ein PI
- Zwei PIs ± ein
NRTI oder NNRTI
- Ein PI + ein NRTI+ ein NNRTI
-
Andere
Anti-HIV-1-Wirkstoffe, die zur Verabreichung zusammen mit pegyliertem
Interferon-α brauchbar
sind, schließen
Hydroxyharnstoff, Ribavirin, IL-2 und IL-12 und Yissum Projekt Nr.
11607 ein. Diese oben aufgeführten
Anti-HIV-1-Wirkstoffe können
auch zusammen mit pegyliertem Interferon-α zusammen mit jeglicher Anti-HIV-1-Arzneimitteltherapie
verabreicht werden, insbesondere den Dreifach- und Vierfacharzneimittelkombinationen,
die als HAART bezeichnet werden.
-
Hydroxyharnstoff
(Droxia) ist ein Ribonukleosidtriphosphatreduktaseinhibitor, des
Enzyms, das an der Aktivierung von T-Zellen beteiligt ist. Der am
NCI gefundene Hydroxyharnstoff wird von Bristol-Myers Squibb entwickelt.
Es wurde in vorklinischen Studien gezeigt, dass er eine synergistische
Wirkung auf die Aktivität
von Didanosin hatte, und wurde mit Stavudin untersucht.
-
Yissum
Projekt Nr. 11607, ein synthetisches Protein auf Basis des HIV-1-Vif-Proteins,
ist in vorklinischer Entwicklung durch Yissum Research Development
Co., Jerusalem 91042, Israel.
-
IL-2
ist in Ajinomoto EP-A-0 142 268, Takeda EP-A-0 176 299 und Chiron US-RE-33653, US-A-4
530 787, US-A- 4
569 790, US-A-4 604 377, US-A-4 748 234, US-A-4 752 585 offenbart,
und US-A-4 949 314 ist unter dem Handelsnamen PROLEUKIN (Aldesleukin)
von Chiron Corp., Emeryville, CA 94608-2997, USA, als lyophilisiertes
Pulver zur i.v.-Infusion oder s.c.-Verabreichung nach Wiederauflösen und
Verdünnen
mit Wasser erhältlich,
Dosen von etwa 1 bis etwa 20 Millionen internationalen Einheiten
(IU)/Tag, sc ist bevorzugt; eine Dosis von etwa 15 Millionen IU/Tag
sc ist besonders bevorzugt.
-
IL-12
ist in WO 96/25171 offenbart und erhältlich von Roche Pharmaceuticals,
Nutley, NJ 07110-1199, USA, und American Home Products, Madison,
NJ 07940, USA; eine Dosis von etwa 0,5 Mikrogramm/kg/Tag bis etwa
10 Mikrogramm/kg/Tag sc.
-
Pentafusid
(DP-178, T-20), ein synthetisches Peptid aus 36 Aminosäuren, offenbart
in US-A-5 464 933, in Lizenz von Duke University an Trimeris, das
Pentafusid in Zusammenarbeit mit der Duke University entwickelt;
Pentafusid wirkt durch Inhibierung der Verschmelzung (Fusion) von
HIV-1 mit Zielmembranen. Pentafusid (3–100 mg/Tag) wird als kontinuierliche
sc-Infusion oder Injektion zusammen mit Efavirenz und 2 PIs HIV-1-positiven Patienten
gegeben, die auf eine Dreifachkombination nicht ansprechen; die
Verwendung von 100 mg/Tag ist bevorzugt. Ein Fusionsinhibitor der
zweiten Generation, T-1249 (39aa), wird von Trimeris entwickelt.
Andere in der Entwicklung befindliche Inhibitoren schließen CXCR4,
AM03100 und INTERGRASE von Merck & Co
ein.
-
Ribavirin,
1-β-D-Ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid,
erhältlich
von ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, California, USA, ist
im Merck Index, Verbindung Nr. 8199, 11. Auflage beschrieben. Seine Herstellung
und Formulierung sind in US-A-4 211 771 beschrieben.
-
Das
pegylierte Interferon α,
PEG12000-IFN-α-2b (erhältlich von Schering-Plough
Research Institut, Kenilworth, NJ, USA) erhöhte die in vitro Anti-HIV-1-Aktivität von Ribavirin.
Die Kombination von PEG12000-IFN-α-2b und Ribavirin
inhibierte die HIV-Replikation in vitro unter Verwendung von Phytohämagglutinin
("PHA"-P)-aktivierten peripheren
mononuklearen Blutzellen ("PBMCs") in Dosen, die bei
Tieren und Mensch beobachteten Plasmakonzentrationen entsprechen.
Gesunde PBMCs wurden von einer Leukozyten- und Thrombozytenschicht
(Buffy-Coat) eines HIV-seronegativen Blutspenders durch Ficoll-Hypaque
Dichtegradientenzentrifugation abgetrennt. PBMCs wurden mit 1 μg/ml Phytohämagglutinin
(PHA-P) zwei Tage in Zellkulturmedium A: RPMI 1640, ergänzt mit
10 % wärmeinaktiviertem
(+56°C,
45 Minuten) fetalen Kalbplasma (FCS), 2 mM L-Glutamin und einer
Mischung aus drei Antibiotika (Penicillin, Streptomycin, Neomycin;
PSN) aktiviert. Nach diesen zwei Tagen wurden die Zellen gewaschen
und mit einer Million Zellen pro Milliliter in Zellkulturmedium
B: Zellkulturmedium A, ergänzt
mit 20 IU/ml rekombinantem Humaninterleukin-2, kultiviert. Die Zellen
wurden bei +37°C
in einer angefeuchteten 5 % CO2-Luft-Atmosphäre gehalten.
Die Experimente wurden zwei Mal mit Zellen anderer Blutspender wiederholt.
Insgesamt wurden drei unabhängige
Experimente durchgeführt.
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PBMCs
wurden mit 1000 50 % Gewebekulturinfektionsdosen (TCID50) des Reverenz-HIV-1-LAI-Stammes
[F. Barre-Sinoussi, Science, 1983, 220, 868 bis 871] infiziert.
Dieser Stamm wurde mit PHA-P-aktivierten mononuklearen Nabelblutzellen
(UBMC) amplifiziert. Das Virenvorratsmaterial wurde dann an PHA-P-aktivierten
PBMC durch Endpunktverdünnung
titriert. Mit der Karber'schen
Formel [Arch. Exp. Path. Pharmak., 1931, 162, 126-133] wurde dann die
TCID50 berechnet.
-
PEG12000-IFN-α-2b
und Ribavirin allein und in Kombination, und als Kontrolle verwendetes
AZT wurden 24 Stunden vor der HIV-1-Infektion verabreicht und die
gesamte Zeit in der gesam ten Kultur gehalten. Es wurden drei Dosen
PEG12000-IFN-α-2b und Ribavirin verwendet.
-
In
jede Vertiefung der 96-Mulden-Mikroplatten wurden 200 000 PHA-P-aktivierte
PBMCs gegeben. Die Zellen wurden 24 Stunden vor der Infektion mit
dem Referenz-HIV-1-LAI-Stamm vorbehandelt. Zwei Mal wöchentlich
wurden Zellüberstände gesammelt
und Arzneimittel und Medium erneuert. Am 7. Tag wurde die RT-Aktivität in den
Zellüberständen ermittelt,
und potentielle cytotoxische Effekte von Arzneimitteln und Arzneimittelkombinationen
wurden durch Untersuchung mit dem Mikroskop bewertet.
-
Die
virale Replikation wurde gemessen, indem die reverse-Transkriptse- ("RT")-Aktivität in Zellüberständen mit
dem Retro-Sys®-Kit
gemäß den Empfehlungen
des Herstellers ermittelt wurde (Innovagen, Lund, Schweden).
-
Effektive
Dosen wurden unter Verwendung kumulativer RT-Aktivitäten mit
Chou J. und TC. Mikrocomputer-Software berechnet.
-
Die
kombinierten Effekte wurden entweder mit dem Kombinationsindex (CI)
[Chou & Talalay,
1984] mit J und TC Chou Mikrocomputer-Software oder dem fraktionierten
inhibitorischen Konzentrations- (fractionary inhibitory concentration;
FIC)-Index [Antimicrob.
Agents. Chemother., 1987, 31, 1613–1617] analysiert. Wenn der
CI- oder FIC-Index gleich 1 ist, ist die Kombination additiv. Wenn
er unter 1,0 liegt, ist die Kombination synergistisch, und wenn
er über
1,0 liegt, wird die Kombination als antagonistisch angesehen.
-
PEG12000-IFN-α-2b
sowie die Kombination von PEG12000-IFN-α-2b und Ribavirin
inhibierten die HIV-Replikation in Dosen, die Plasmakonzentrationen
entsprechen, die bei Mäusen
und HIV-1-infizierten
Patienten gemessen wurden [BE. Gilbert, et al. An timicrob. Agents
Chemother., 1988, 32, 117–121;
E. Connor at al., Antimicrob. Agents Chemother., 1993, 37, 537–539].
-
Diese
oben aufgeführten
Anti-HIV-1-Arzneimittel können
auch zusammen mit pegyliertem Interferon-α zusammen mit jeglicher Anti-HIV-1-Arzneimitteltherapie
verabreicht werden, insbesondere den Dreifach- und Vierfacharzneimittelkombinationen,
die als HAART bezeichnet werden.
-
Der
Begriff "Interferon-α" bedeutet hier die
Familie hochhomologer speziesspezifischer Proteine, die virale Replikation
und zelluläre
Proliferation inhibieren und die Immunreaktion modulieren. Typische
geeignete Interferon-α's schließen rekombinantes
Interferon α-2b
wie Intron-A Interferon, erhältlich
von Schering Corporation, Kenilworth, N. J., USA, rekombinantes
Interferon α-2a
wie Roferon Interferon, erhältlich
von Hoffmann-La Roche, Nutley, N. J., USA, rekombinantes Interferon α-2C, wie
Berofor α-2
Interferon, erhältlich
von Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT.,
USA, Interferon α-n1,
ein gereinigtes Gemisch natürlicher α-Interferone
wie Sumiferon, erhältlich
von Sumitomo, Japan, oder Wellferon-Interferon α-n1 (INS), erhältlich von
Glaxo-Wellcome Ltd., London, Großbritannien, oder Consensus-α-Interferon
wie jene, die in US-A- 4 897 471 und US-A-4 695 623 (insbesondere
deren Beispiele 7, 8 oder 9) beschrieben sind, und das spezifische
Produkt, das von Amgen, Inc., Newbury Park, CA, USA, erhältlich ist,
oder Interferon α-n3,
eine Mischung natürlicher α-Interferone,
hergestellt von Interferon Sciences und erhältlich von Purdue Frederick Co.,
Norwalk, CT., USA, unter dem Handelsnamen Alferon ein, sind jedoch
nicht darauf begrenzt. Die Verwendung von Interferon α-2a oder α-2b ist bevorzugt.
Da Interferon α-2b
unter allen Interferonen die breiteste Zulassung weltweit zur Behandlung
chronischer Hepatitis- C-Infektion
hat, ist es am meisten bevorzugt. Die Herstellung von Interferon α-2b ist in
US-A-4 530 901 beschrieben.
-
Der
Begriff "pegyliertes
Interferon α" bedeutet hier Polyethylenglykol-modifizierte
Konjugate von Interferon-α,
vorzugsweise Interferon α-2a
und -2b.
-
Das
bevorzugte Polyethylenglykol-Interferon α-2b-Konjugat ist PEG12000-Interferon α-2b. Die Formulierungen "Molekulargewicht
12 0000-Polyethylenglykol-konjugiertes Interferon-α" und "PEG12000-IFN-α" bedeuten Konjugate,
wie sie nach den Verfahren der Internationalen Anmeldung Nr. WO
95/13090 hergestellt sind, und enthalten Urethanbindungen zwischen
den Interferon-α-2a- oder
-2b-Aminogruppen und Polyethylenglykol mit einem durchschnittlichen
Molekulargewicht von 12 000.
-
Das
bevorzugte PEG12000-Interferon α-2b wird
hergestellt, indem ein PEG-Polymer an eine ε-Aminogruppe eines Lysinrests
in dem IFN α-2b-Molekül gebunden
wird. Ein einziges PEG12000-Molekül ist über eine Urethanbindung
an freie Aminogruppen an einem IFN α-2b-Molekül konjugiert. Dieses Konjugat
ist durch das Molekulargewicht des gebundenen PEG12000 gekennzeichnet.
Das PEG12000-IFN α-2b-Konjugat wird als lyophilisiertes
Pulver zur Injektion formuliert. Das Ziel der Konjugation von IFN-α mit PEG
besteht in der Verbesserung der Abgabe des Proteins durch signifikante
Verlängerung
seiner Plasmahalbwertzeit, wodurch für verlängerte Aktivität von IFN-α gesorgt
wird.
-
Andere
Interferon-α-Konjugate
können
durch Koppeln eines Interferon-α an
ein wasserlösliches
Polymer hergestellt werden. Eine nicht einschränkende Liste solcher Polymere
schließt
andere Polyalkylenoxidhomopolymere wie Polypropylenglykole, polyoxyethylenierte
Polyole, Copolymere davon und Blockcopolymere davon ein. Als Alternative
zu Polymeren auf Polyalkylenoxidbasis können effektiv nicht-antigene
Materialien verwendet werden, wie Dextran, Polyvinylpyrrolidone,
Polyacrylamide, Po lyvinylalkohole, Polymere auf Kohlenhydratbasis
und dergleichen. Solche Interferon-α-Polymer-Konjugate sind in US-A-4 766 106, US-A-4
917 888, EP-A-0 236 987, EP-A-0 510 356, EP-A-0 593 868 und EP-A-0 809 996 (pegyliertes
Interferon α-2a)
und der internationalen Veröffentlichung
WO 95/13090 beschrieben.
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Zur
parenteralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzung
von pegyliertem Interferon a kann mit einem geeigneten Puffer formuliert
werden, z. B. Tris-HCl, Acetat oder Phosphat wie Dinatriumhydrogenphosphat/Mononatriumdihydrogenphosphatpuffer
und pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen (z. B. Sucrose), Trägern (z.
B. Humanplasmaalbumin), Tonizitätsmittel
(z. B. NaCl), Konservierungsmittel (z. B. Thimerosol, Cresol oder
Benzylalkohol) und Tenside (z. B. Tween oder Polysorbate) in sterilem
Wasser zur Injektion. Das pegylierte Interferon-α kann als lyophilisierte Pulver
auf 2 bis 8°C
gekühlt
gelagert werden. Die durch Wiederauflösen hergestellten wässrigen
Lösungen
sind stabil, wenn sie zwischen 2 und 8°C gelagert und innerhalb von
24 Stunden nach dem Wiederauflösen
(der Rekonstitution) verwendet werden. Siehe beispielsweise US-A-4
492 537, US-A-5 762 923 und US-A-5 766 582. Die rekonstituierten
wässrigen
Lösungen
können
in vorbefüllten
Mehrfachdosenspritzen gelagert werden, wie sie zur Abgabe von Arzneimitteln
wie Insulin brauchbar sind. Typische geeignete Spritzen schließen Systeme,
die ein vorgefülltes
Fläschchen
enthalten, das an einer stiftartigen Spritze befestigt ist, wie
dem NOVOLET Novo Pen, erhältlich
von Novo Nordisk, sowie vorgefüllte
stiftartige Spritzen ein, die leichte Selbstinjektion durch den
Anwender ermöglichen.
Andere Spritzensysteme schließen
eine stiftartige Spritze ein, die eine Glaskartusche, die ein Verdünnungsmittel enthält, und
lyophilisiertes pegyliertes Interferon-α-Pulver in einer separaten Kammer
aufweist.
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Bestimmte
CCR5-Antagonistverbindungen, die durch die Strukturformel I oder
II oder III oder IV wiedergegeben werden, können in verschiedenen isomeren
Formen vorliegen (z. B. Enantiomere, Diastereoisomere und Atropisomere).
Die Erfindung beinhaltet alle derartigen Isomere sowohl in reiner
Form als auch gemischt einschließlich racemischer Mischungen.
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Bestimmte
Verbindungen der Formeln I oder II oder III oder IV sind von saurer
Natur, z. B. jene Verbindungen, die eine Carboxylgruppe oder phenolische
Hydroxylgruppe besitzen. Diese Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare
Salze bilden. Beispiele für
solche Salze können
Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze einschließen. Auch
Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen kommen in Frage, wie
Ammoniak, Alkylamine, Hydroxyalkylamine, N-Methylglucamin und dergleichen.
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Bestimmte
basische Verbindungen der Formeln I oder II oder III oder IV bilden
auch pharmazeutisch annehmbare Salze, z. B. Säureadditionssalze. Die Pyridostickstoffatome
können
beispielsweise Salze mit starker Säure bilden, während Verbindungen
mit basischen Substituenten wie Aminogruppen auch Salze mit schwächeren Säuren bilden.
Beispiele für
geeignete Säuren
für die
Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-,
Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-,
Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und
andere Mineral- und Carbonsäuren,
die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt,
indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten
Säure kontaktiert
werden, um ein Salz in der konventionellen Weise zu produzieren.
Die freien Basenformen können
regeneriert werden, indem das Salz mit einer geeigneten verdünnten wässrigen
Basenlösung
behan delt wird, wie verdünnter
wässriger
NaOH, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumbicarbonat. Die freien
Basenformen unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen etwas
in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie der Löslichkeit
in polaren Lösungsmitteln,
die Säure-
und Basensalze sind ansonsten jedoch für erfindungsgemäße Zwecke
ihren jeweiligen freien Basenformen äquivalent.
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Alle
derartigen Säure-
und Basesalze sollen pharmazeutisch annehmbare Salze innerhalb des
Schutzumfangs der Erfindung sein, und alle Säure- oder Basensalze werden
für erfindungsgemäße Zwecke
als zu den freien Formen der entsprechenden Verbindungen der Formeln
I und II äquivalent
angesehen.
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Die
Verbindungen der Formel I oder II oder III oder IV sind die Erfindung
von anderen erfinderischen Einheiten. Verbindungen der Formel I
oder II sind zusammen mit Verfahren zu deren Herstellung in der
in gemeinsamem Besitz befindlichen US-Patentanmeldung (Aktenzeichen
des bearbeitenden Anwalts Nr. IN01031) offenbart, und Verbindungen
der Formel III oder IV in der in gemeinsamem Besitz befindlichen
US-Patentanmeldung (Aktenzeichen des bearbeitenden Anwalts IN01032),
wobei jede hiervon am gleichen Tag wie diese Anmeldung eingereicht
wurde und beide hier zitiert werden zum Zweck der Bezugnahme.
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Verbindungen
der Formeln I oder II oder II oder IV können auch nach den im Stand
der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise
nach den in den folgenden Reaktionsschemata beschriebenen Verfahren,
nach den in den folgenden Beispielen beschriebenen Verfahren und
durch Verwendung der Verfahren, die in WO 96/26196, WO 98/05292,
WO 98/10425 und WO 98/06697 beschrieben sind.
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Zur
Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den Verbindungen
der Formel I oder II oder III oder IV können inerte, pharmazeutisch
annehmbare Träger
entweder fest oder flüssig
sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare
Körner,
Kapseln, Medizinalkapseln und Zäpfchen
ein. Die Pulver und Tabletten können
aus etwa 5 bis etwa 95 % aktivem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete
feste Träger
sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat,
Talkum, Zucker oder Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Medizinalkapseln
können
als feste Dosierformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet
sind. Beispiele für
pharmazeutisch annehmbare Träger
und Fertigungsverfahren für
verschiedene Zusammensetzungen finden sich in A. Gennaro (Herausgeber),
Remington's Pharmaceutical
Sciences, 18. Auflage, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania,
USA.
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Zubereitungen
in flüssiger
Form schließen
Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale
Injektion oder Zugabe von Süßungsmitteln
und Opazifizierungsmitteln für
orale Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen genannt werden. Zubereitungen in flüssiger Form
können
auch Lösungen
für intranasale
Verabreichung einschließen.
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Aerosolzubereitungen,
die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform
einschließen,
die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie
inertem komprimiertem Gas, z. B. Stickstoff, vorliegen können.
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Ebenfalls
eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch
in Zubereitungen in flüssige
Form für
orale oder parenterale Verabreichungen überführt werden. Solche flüssigen Formen
schließen
Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen ein.
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Die
Verbindungen der Formel I oder II oder III oder IV können auch
transdermal abgegeben werden. Die transdermalen Zusammensetzungen
können
die Form von Cremes, Lotionen, Aero solen und/oder Emulsionen annehmen,
und können
in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen
werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
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Die
Verbindungen der Formel I oder II oder III oder IV werden vorzugsweise
oral verabreicht.
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Die
pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einzeldosisform
vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in Einzeldosen unterteilt,
die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine
wirksame Menge, um den gewünschten
Zweck zu erreichen.
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Die
Menge an aktiver Verbindung der Formel I oder II oder III oder IV
in einer Einzeldosis der Zubereitung kann gemäß der speziellen Anwendung
auf etwa 10 mg bis etwa 500 mg, vorzugsweise etwa 25 mg bis etwa
300 mg, insbesondere etwa 50 mg bis etwa 250 mg und am meisten bevorzugt
etwa 55 mg bis etwa 200 mg variiert oder eingestellt werden.
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Die
tatsächlich
verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen
des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert
werden. Die Bestimmung des richtigen Dosierschemas für eine spezielle
Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Der Bequemlichkeit
halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und nach Bedarf portionsweise über den
Tag verabreicht werden.
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Menge
und Frequenz der Verabreichung der Verbindungen der Formel I oder
II oder III oder IV und/oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze
davon werden gemäß der Beurteilung
des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie
Alter, Zustand und Größe des Patienten
sowie des Schweregrads der zu behandelnden Symptome festgelegt.
Ein typisches empfohlenes tägliches
Dosierschema für
die orale Verabreichung der Verbindungen der Formel I oder II oder
III oder IV kann im Be reich von etwa 100 mg/Tag bis etwa 300 mg/Tag,
vorzugsweise 150 mg/Tag bis 250 mg/Tag, insbesondere etwa 200 mg/Tag
in zwei bis vier unterteilten Dosen liegen.
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Eine
Person, die an einer chronischen Hepatitis-C-Infektion leidet, kann
ein oder mehrere der folgenden Anzeichen oder Symptome aufweisen:
- (a) erhöhter
ALT,
- (b) positiver Test auf Anti-HCV-Antikörper,
- (c) Vorliegen von HCV, wie durch einen positiven Test auf Anwesenheit
von HCV-RNA im Serum gezeigt wird,
- (d) klinische Anzeichen einer chronischen Lebererkrankung,
- (e) hepatozelluläre
Schäden.
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In
einem bevorzugten Aspekt der Erfindung wird eine therapeutisch wirksame
Menge der Kombinationstherapie von pegyliertem Interferon-α und einer
durch Strukturformeln I oder II oder II oder IV wiedergegebenen
CCR5-Antagonistverbindung dem Patienten mit HIV-1-Infektion, der
ein oder mehrere der obigen Zeichen oder Symptome zeigt, zusammen
mit einer therapeutisch wirksamen Menge Ribavirin und anti-retroviraler
Therapie, z. B. HAART, in dem ersten und zweiten Behandlungszeitraum
in ausreichenden Mengen verabreicht, um ein oder mehrere der Zeichen
oder Symptome zu beseitigen oder mindestens zu lindern, und um die
HCV-RNA-Plasmakonzentrationen um mindestens eine Zehnerpotenz herabzusetzen
und vorzugsweise nachweisbare HCV-RNA mindestens am Ende des zweiten Behandlungszeitraums
auszurotten und keine nachweisbare HCV-RNA für mindestens 24 Wochen nach
dem Ende des zweiten Behandlungszeitraums aufrechtzuerhalten. Die
Summe des ersten und zweiten Behandlungszeitraums beträgt etwa
40–50
Wochen und ist vorzugsweise 48 Wochen. Die Verabreichung von Ribavirin
kann nach dem Ende des zweiten Zeitraums in Abhängigkeit von dem Urteil des
behandelnden Arztes abgesetzt werden.
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Der
Begriff "keine nachweisbare
HCV-RNA" bedeutet
im Kontext der vorliegenden Erfindung, dass es weniger als 100 Kopien
von HCV-RNA pro ml Plasma des Patienten gibt, gemessen durch quantitative
Multizyklen-reverse-Transkriptase-PCR-Methodik. HCV-RNA wird erfindungsgemäß vorzugsweise
durch RT-PCR-Methodik
auf Forschungsbasis gemessen, die dem versierten Kliniker wohl bekannt
ist. Diese Methodik wird hier als HCV-RNA/qPCR bezeichnet. Die untere Nachweisgrenze
für HCV-RNA
ist 100 Kopien/ml. Serum-HCV-RNA/qPCR-Tests und HCV-Genotyptests
werden in einem Zentrallabor durchgeführt. Siehe auch J. G. McHutchinson
et al. (N. Engl. J. Med., 1998,339: 1485–1492), und G. L. Davis et
al. (N. Engl. J. Med., 339: 1493–1499).
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung werden jene Patienten, die mit HIV-1-
und HCV-Infektionen coinfiziert sind, mit einer Kombinationstherapie
aus pegyliertem Interferon-α und einer
durch die Strukturformel I oder II oder III oder IV wiedergegebenen
CCR5-Antagonistverbindung zusammen mit Ribavirin und einer HAART-Kombination
behandelt, die von dem behandelnden Arzt als für den Patienten geeignet angesehen
wird; die Verwendung der von Schering Corp. unter dem Handelsnamen
REBETRON angebotene Interferon α-2b-Ribavirin-Kombinationstherapie
ist bevorzugt. Siehe auch J. G. McHutchinson et al. (N. Engl. J.
Med., 1998, 339: 1485–1492)
und G. L. Davis et al. (N. Engl. J. Med. 339:1493–1499). Ribavirin,
1-β-D-Ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid,
erhältlich
von ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, California, USA, ist
im Merck Index, Verbindung Nr. 8199, 11. Auflage beschrieben. Seine
Herstellung und Formulierung sind in US-A-4 211 771 beschrieben.
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Für den mit
den HIV-1- und HCV-Infektionen coinfizierten pädiatrischen Patienten schließt eine
geeignete HAART NRTI + ein PI, z. B. Nelfinavir + ein NNRTI, z.
B., Efavirenz in Kombination mit den Dosierungen und Dosierschemata
für pegyliertes
Interferon-α und
Ribovirin ein, die hier bereits aufgeführt wurden. Siehe auch die
hier folgenden Tabellen I bis IV. Ein Humanwachstumshormon wie das
Polypeptidhormon, Somatropin, das aus rekombinanter rDNA stammt,
erhältlich
unter dem Handelsnamen HUMATROPE von Eli Lilly & Co., Indianapolis, IN 46285, USA,
kann diesen pädiatrischen
Patienten in der Dosis und dem Verabreichungsschema, das in der
Produktinformationsbeilage aufgeführt ist, in Rücksprache
mit dem behandelnden Arzt verabreicht werden, um die Verzögerung des
Wachstums zu verringern, die mit der Behandlung mit pegyliertem Interferon-α verbunden ist.
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HAART
wird dem Patienten zusammen mit pegyliertem Interferon-α verabreicht,
das heißt,
dass die Dosis an pegyliertem Interferon-α vor, nach oder während desselben
Zeitraums verabreicht werden kann, in dem der Patient Dosen von
HAART erhält.
Ein Humanwachstumshormon wie das Polypeptidhormon, Somatropin, das
aus rekombinanter rDNA stammt, erhältlich unter dem Handelsnamen
HUMATROPE von Eli Lilly & Co.,
Indianapolis, IN 46285, USA, kann dem pädiatrischen Patienten mit HIV-1-Infektion
auch – zusammen
mit HAART und pegyliertem Interferon-α – in der Dosis und dem Verabreichungsschema,
das in der Produktinformationsbeilage aufgeführt ist, in Rücksprache
mit dem behandelnden Arzt verabreicht werden.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird HIV-1-infizierten Patienten pegyliertes
Interferon-α vor
der Initiierung einer durch Strukturformel I oder II oder III oder
IV wiedergegebenen CCR5-Antagonistverbindung und von HAART verabreicht,
und vorzugsweise etwa zwei bis etwa vier Wochen vor der Initiierung
von HAART. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung wird die Verabreichung von pegyliertem Interferon-α gleichzeitig
mit der Verabreichung einer durch Strukturformel I oder II oder
III oder IV wiedergegebenen CCR5-Antagonistverbindung und HAART
initiiert, d. h. am selben Tag. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird das pegylierte Interferon-α verabreicht,
nachdem der HIV-1-infizierte Patient mit der Verwendung einer durch
Strukturformel I oder II oder III oder IV wiedergegebenen CCR5-Antagonistverbindung
und HAART begonnen hat.
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Das
Ziel der erfindungsgemäßen HIV-1-Therapie
liegt darin, die HIV-1-RNA-Viruslast unter die Nachweisgrenze zu
drücken.
Der Begriff "Nachweisgrenze
von HIV-1-RNA" bedeutet
im Kontext der vorliegenden Erfindung, dass es weniger als etwa
200 bis weniger als etwa 50 Kopien von HIV-1-RNA pro ml Plasma des Patienten
gibt, gemessen durch quantitative Multizyklen-reverse-Transkriptase-PCR-Methodik.
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HIV-1-RNA
wird vorzugsweise erfindungsgemäß durch
die Methodik von Amplicor-1-Monitor 1.5 (erhältlich von Roche Diagnostics)
oder von Nuclisens HIV-1 QT-1 gemessen. Diese Methodik ist von RT
Schooley, Antiviral Therapy (1997), 2 (Suppl. 4): 59–70 beschrieben
worden.
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Die
Dosen und das Dosierschema von NRTIs, NNRTIs, PI, Pentafusid, IL-2,
IL-12, einer durch Strukturformel I oder II oder III oder IV wiedergegebenen
CCR5-Antagonistverbindung und dem pegylierten Interferon-α werden durch
den behandelnden Arzt in Hinsicht auf in der Verpackungsbeilage
oder in dem Protokoll beschriebene Dosen und Dosierschemata festgelegt,
wobei Alter, Geschlecht und Zustand des Patienten und der Schweregrad
der HIV-1- und HCV-Infektionen berücksichtigt werden. Für den mit
HIV-1 infizierten oder mit HIV-1- und HCV-In fektionen coinfizierten
pädiatrischen
Patienten schließt
eine geeignete HAART NRTI + ein PI, z. B. Nelfinavir + ein NNRTI,
z. B. Efavirenz in Kombination mit den Dosierungen und Dosierschemata
für pegyliertes
Interferon-α und
Ribovirin ein, die hier bereits aufgeführt wurden. Siehe auch die
folgenden Tabellen I–IV
für Dosierungen
und Dosierschemata.
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Das
folgende klinische Protokoll kann zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Anti-HIV-Therapie verwendet
werden. Viele Modifikationen dieses klinischen Protokolls sind für den versierten
Kliniker offensichtlich, und das folgende Studiendesign sollte nicht
als den Bereich der Erfindung einschränkend angesehen werden, der
nur durch die angehängten
Ansprüche
begrenzt wird. Siehe beispielsweise J. G. McHutchinson et al. (N.
Engl. J. Med., 1998, 339: 1485–1492),
und G. L. Davis et al. (N. Engl. J. Med., 339: 1493–1499).
-
Die
Studienpopulation sollte männliche
und weibliche Patienten einschließen, bei denen HIV-1-Infektion
diagnostiziert wurde, die entweder nicht behandlungserfahren oder
behandlungserfahren sind, und sie sollten eingeschlossen werden,
wenn sie die folgenden Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen:
-
Kriterien zum Einschluss
von Probanden:
-
Probanden,
bei denen die HIV-1-Infektion diagnostiziert wurde und die entweder
nicht behandlungserfahren oder behandlungserfahren sind.
- – HIV-RNA
gemäß Amplicor-Test,
Version 1.5, von mehr als 500 Kopien/mL.
- – CD4+-Zählwert
größer als
100 Kopien/ml, vorzugsweise größer als
200 Zellen/ml.
- – Probanden
mit guter physischer Gesundheit und klinisch annehmbaren Sicherheitslabortestergebnissen und
EKG.
- – Die
folgenden Laborparameter müssen
erfüllt
werden:
– Thrombozytenzählung ≥ 100.00/ml,
– Hämoglobin ≥ 9 g(dl (90
g/L),
– absolute
Neutrophilenzählung ≥ 1500/μl,
– Creatinin < 1,5 facher oberer
Grenzwert des Normalen,
– SGOT/SGPT ≤ 5-facher
oberer Grenzwert des Normalen,
– Bilirubin ≤ 2,5-facher
oberer Grenzwert des Normalen.
- – Negativer
Schwangerschaftsurintest (nur Frauen).
-
Die
Probanden müssen
willens und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben,
und in der Lage sein, sich an das in dem Protokoll beschriebene
Schema zu halten.
-
Ausschlusskriterien
für Probanden
-
- – Frauen,
die stillen oder schwanger sind oder keine adäquate Empfängnisverhütung verwenden
- – Probanden
mit Allergie gegen E. coli Proteine,
- – Probanden
mit einer bedeutsamen medizinischen/psychiatrischen Vorgeschichte,
insbesondere Depression oder Demenz.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung werden die Probanden statistisch verteilt,
um pegyliertes Interferon α-2b,
d. h. PEG12000-Interferon α-2b in Dosen
zwischen 0,5 und 4,5 Mikrogramm pro Kilogramm, z. B. in Dosen von
0,5, 1,0, 1,5, 3,0 und 4,5 Mikrogramm pro Kilogramm ein Mal wöchentlich
durch subkutane Injektion zu erhalten. Die gleichzeitig mit dem
pegylierten Interferon-α verabreichte Menge
an Ribavirin ist etwa 400 bis etwa 1600 mg pro Tag, vorzugsweise
etwa 600 bis etwa 1200 mg/Tag oder etwa 800 bis 1200 mg/Tag und
am meisten bevorzugt etwa 1000 bis etwa 1200 mg/kg pro Tag.
-
Die
Menge an CCR5-Antagonistverbindung der Formel I oder II oder III
oder IV in einer Einzeldosis der Formulierung kann gemäß der speziellen
Anwendung auf etwa 10 mg bis etwa 500 mg, vorzugsweise etwa 25 mg
bis etwa 300 mg, insbesondere etwa 50 mg bis etwa 250 mg und am
meisten bevorzugt etwa 55 mg bis etwa 200 mg variiert oder eingestellt
werden.
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HAART
kann auch vor oder gleichzeitig mit der Verabreichung des pegylierten
Interferon α-2b,
d. h. PEG12000-Interferon α-2b, einer
CCR5-Antagonistverbindung der Formel I oder II oder III oder IV
und Ribavirin initiiert werden.
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CCR5-Antagonistverbindungen
mit den folgenden Strukturen sind repräsentativ für die Formeln I und II, die
erfindungsgemäß brauchbar
sind:
wobei R
6,
X und R
2 wie in der folgenden Tabelle definiert
sind:
CCR5-Antagonistverbindungen
mit den folgenden Strukturen sind repräsentativ für die Formeln III und IV, die erfindungsgemäß brauchbar
sind:
wobei R, R
3,
R
6 und R
2 wie in
der folgenden Tabelle definiert
-
-
Die
tatsächlich
verwendeten Dosierungen können
gemäß den Erfordernissen
des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert
werden. Die Bestimmung des richtigen Dosierschemas für eine spezielle
Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Der Bequemlichkeit
halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und nach Bedarf portionsweise über den
Tag verabreicht werden.
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Gesamtdesign und Plan der
Studie
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Das
vorrangige Wirkziel ist die Herabsetzung der HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen
um einen Faktor von 10 oder mehr.
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Plasma
HIV-1-RNA/qPCR-Tests werden durch ein Zentrallabor durchgeführt. Ein
positives Ergebnis im HIV-1-RNA-Assay ist als Basislinie erforderlich,
es dürfen
nur Patienten teilnehmen, die HIV-1-RNA-positiv sind.
-
Tabelle
1 Nukleosid-reverse-Transkriptase-Inhibitoren
(NRTI) Dosierung und Dosierschema
-
Tabelle
II Nicht-Nukleosid-reverse-Transkriptase-Inhibitoren
Dosierung und Dosierschema
-
Tabelle
III Proteaseinhibitor
(PI) Dosierung und Dosierschema
-
Tabelle
IV Andere
Anti-HIV-1-Arzneimittel
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Die
folgenden Assays können
verwendet werden, um eine Verbindung als CCR5-Antagonisten zu identifizieren
sowie die CCR5-Antagonistaktivität
der Verbindungen der Formeln I bis IV zu ermitteln. Diese Assays
sind in der in gemeinsamem Besitz befindlichen US-Patentanmeldung
(Aktenzeichen des bearbeitenden Anwalts Nr. IN01031) und der in
gemeinsamem Besitz befindlichen US-Patentanmeldung (Aktenzeichen
des bearbeitenden Anwalts Nr. IN01032) offenbart, eingereicht am
selben Tag wie diese Anmeldung.
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CCR5-Membranbindungsassay
-
Ein
Screening mit hohem Durchsatz, das einen CCR5-Membranbindungsassay
verwendet, identifiziert Inhibitoren der RANTES-Bindung. Dieser Assay verwendet Membranen,
die aus NIH 3T3 Zellen hergestellt sind, die den humanen CCR5-Chemokin-Rezeptor
exprimieren, die die Fähigkeit
zur Bindung an RANTES aufweisen, einen natürlichen Liganden für den Rezeptor.
Unter Verwendung eines Plattenformats mit 96-Vertiefungen werden
Membranzubereitungen mit 125I-RANTES in
Gegenwart oder Abwesenheit der Verbindung eine Stunde inkubiert.
Die Verbindungen werden seriell über
einen weiten Bereich von 0,001 μg/ml
bis 1 μl/ml
verdünnt
und in Dreierreihen getestet. Die Reaktionscocktails wurden durch
Glasfaserfilter geerntet und gründlich
gewaschen. Die Gesamtzählungen
auf Replikate werden gemittelt und die Daten als erforderliche Konzentration
zur Inhibierung von 50 % der gesamten 125I-RANTES-Bindung
angegeben. Verbindungen mit potenter Aktivität in dem Membranbindungsassay
werden weiter in einem zweiten HIV-1-Eintritts- und Replikationsassay
auf Zellbasis charakterisiert.
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HIV-1 Eintrittsassay:
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Replikationsdefekte
HIV-1-Reportervirionen werden durch Cotransfektion eines Plasmids,
welches den NL4-3-Stamm von HIV-1 kodiert (der durch Mutation des
Hüllgens
und Einführung
eines Luciferase-Reporterplasmids modifiziert worden ist), zusammen
mit einem Plasmid, das einen von mehreren HIV-1-Hüllgenen
kodiert, erzeugt, wie in Connor et al., Virology, 206 (1995), Seiten
935–944
beschrieben ist. Nach der Transfektion der beiden Plasmide durch
Calciuimphosphatfällung
werden die viralen Überstände am dritten Tag
geerntet und ein funktionaler Virentiter bestimmt. Diese Vorratsmaterialien
werden dann zum Infizieren von U87-Zellen verwendet, die stabil
CD4 und den Chemokinrezeptor CCR5 exprimierten, die mit oder ohne
Testverbindung vorinkubiert wurden. Die Infektionen werden 2 Stunden
bei 37°C
durchgeführt,
die Zellen werden gewaschen und Medien durch frische Medien ersetzt,
die Verbindung enthalten. Die Zellen werden 3 Tage inkubiert, lysiert
und die Lucifera seaktivität
bestimmt. Die Ergebnisse werden als erforderliche Konzentration
der Verbindung zur Inhibierung von 50 % der Luciferaseaktivität in den
Kontrollkulturen angegeben.
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HIV-1 Replikationsassay:
-
Dieser
Assay verwendet primäre
periphere mononukleäre
Blutzellen oder die stabile U87-CCR5-Zelllinie, um die Wirkung der
Anti-CCR5-Verbindungen zur Blockierung der Infektion primärer HIV-1-Stämme zu bestimmen.
Die primären
Lymphozyten werden aus normalen gesunden Spendern gereinigt und
in vitro mit PHA und IL-2 drei Tage vor der Infektion stimuliert.
Unter Verwendung einer Platte mit 96-Vertiefungen wurden die Zellen
eine Stunde bei 37°C
mit Arzneimittel vorbehandelt und anschließend mit M-tropen HIV-1-Isolaten infiziert.
Nach der Infektion werden die Zellen gewaschen, um restliches inokuliertes
Material zu entfernen, und in Gegenwart der Verbindung 4 Tage kultiviert.
Die Kulturüberstände werden
geerntet, und die virale Replikation wird durch Bestimmung der viralen
p24-Antigenkonzentration
gemessen.
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Calciumflussassay
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Zellen,
die den HIV-Corezeptor CCR5 exprimieren, werden vor der Zugabe der
Verbindung oder des natürlichen
CCR5-Liganden mit calciumsensitiven Farbstoffen beladen. Verbindungen
mit Agonisteigenschaften induzieren ein Calciumflusssignal in der
Zelle, während
CCR5-Antagonisten als Verbindungen identifiziert werden, die als
solche keine Signalgebung induzieren, jedoch in der Lage sind, die
Signalgebung durch den natürlichen
Liganden RANTES zu blockieren.
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GTPγS-Bindungsassay
-
Ein
GTPγS-Bindungsassay
misst die Rezeptoraktivierung durch CCR5-Liganden. Dieser Assay
misst die Bindung von 35S-markiertem GTP an
rezeptorgekoppelte G-Proteine, die als Er gebnis von Rezeptoraktivierung
durch einen geeigneten Liganden stattfindet. Bei diesem Assay wird
der CCR5-Ligand, RANTES, mit Membranen aus CCR5 exprimierenden Zellen
inkubiert, und die Bindung-an-Rezeptor-Aktivierung (oder Bindung)
wird durch Untersuchung der gebundenen 35S-Markierung
ermittelt. Der Assay bestimmt quantitative, ob Verbindungen Agonistcharakteristika
zeigen, indem Aktivierung des Rezeptors induziert wird, oder alternativ Antagonisteigenschaften
zeigen, indem die Inhibierung der RANTES-Bindung in einer kompetitiven
oder nicht kompetitiven Weise gemessen wird.
-
Chemotaxisassay
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Der
Chemotaxisassay ist ein funktionaler Assay, der die Agonist- gegen
Antagonist-Eigenschaften der Testverbindungen charakterisiert. Der
Assay misst die Fähigkeit
einer nicht haftenden murinen Zellinie, die Human-CCR5 exprimiert
(BaF-550), in Reaktion
auf entweder Testverbindungen oder natürliche Liganden (d. h. RANTES,
MIP-1β)
durch eine Membran zu migrieren. Zellen migrieren durch die permeable
Membran in Richtung zu Verbindungen mit Agonistaktivität. Verbindungen,
die Antagonisten sind, induzieren nicht nur keine Chemotaxis, sondern
sind auch in der Lage, die Zellmigration in Reaktion auf bekannte
CCR5-Liganden zu inhibieren.
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In
dem Assay zur Bestimmung der Inhibierung der RANTES-Bindung liegen Verbindungen
der Formeln I bis IV im Aktivitätsbereich
von einer Ki von etwa 0, 5 bis etwa 1500
nM, wobei bevorzugte Verbindungen einen Aktivitätsbereich von etwa 0,5 bis
etwa 750 nM, insbesondere etwa 0,5 bis 300 nM und am meisten bevorzugt
etwa 0,5 bis 50 nM haben.