DE60018119T2 - Verfahren zur herstellung von polymorphen des clarithromycins - Google Patents
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Description
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer polymorphen Form II von Clarithromycin über Aufschlämmen einer polymorphen Form I von Clarithromycin in Wasser.
- Durch Aufschlämmen in Wasser kann Clarithromycin der Form I in Clarithromycin der Form II umgewandelt werden.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- 6-O-Methyl-erythromycin A (Clarithromycin) ist ein halbsynthetisches Makrolidantibiotikum, das mit Erythromycin A verwandt ist. Clarithromycin besitzt ausgezeichnete antibakterielle Aktivität gegen Gram-positive Bakterien, einige Gram-negative Bakterien, anaerobe Bakterien, Mycoplasma und Chlamydie. Es ist stabil unter sauren Bedingungen und es ist wirksam, wenn es oral verabreicht wird. Clarithromycin ist eine nützliche Therapie für Infektionen des oberen Atemtrakts bei Kindern und Erwachsenen. Clarithromycin ist stabil unter sauren Bedingungen und es ist wirksam, wenn es oral verabreicht wird.
- Die chemische Struktur von Clarithromycin ist
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- Es wurden mehrere Kristallformen von Clarithromycin und/oder Solvate von Clarithromycin, "Form 0", "Form I" und "Form II", identifiziert, wie es in dem US-Patent Nr. 5,945,405 angegeben ist. Die Kristallform von Clarithromycin wird typischerweise durch die Pulverröntgendiffraktionsmuster identifiziert. Verschiedene kristalline Formen von Clarithromycin können verschiedene thermische Stabilität, Herstellungskosten, Lösungseigenschaften und Bioverfügbarkeit besitzen.
- Von verschiedenen Verfahren zur Herstellung von Clarithromycin, die in der Patentliteratur beschrieben sind, wurde berichtet, daß sie zu verschiedenen Formen von Clarithromycin führen. Von der Reinigung von rohem Clarithromycin wurde berichtet, daß sie eine Form von Clarithromycin in eine andere Form umwandelt. Zum Beispiel wurde von Verfahren, in welchen die Verbindung durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt wird, berichtet, daß sie zu der anfänglichen Bildung des Solvats der Form 0 (siehe US-Patent Nr. 5,945,405) oder zu der anfänglichen Bildung der Form I (siehe US-Patent Nr. 5,858,986) führen. Das Solvat der Form 0 kann als ein therapeutisches Mittel verwendet werden, wie es in dem US-Patent Nr. 5,945,405 beschrieben ist. Das Patent '405 offenbart, daß das Solvat der Form 0 durch Entfernen des Lösungsmittels durch Trocknen bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 50°C in die nicht-solvatisierte Form I umgewandelt werden kann. Von einer weiteren Form, der Form II, wird berichtet, daß sie im Vergleich zur Form I thermodynamisch relativ stabil ist. Das derzeit in den Vereinigten Staaten unter der Marke Biaxin® vermarktete Clarithromycin ist unter Verwendung der Form II formuliert.
- Es wurden mehrere Verfahren zur Umwandlung von Clarithromycin der Form 0 oder der Form I in die Form II beschrieben. Ein solches Verfahren, wie es in dem US-Patent Nr. 4,945,405 und dem US-Patent Nr. 5,858,986 beschrieben ist, besteht darin, die Form 0 unter Vakuum bei einer Temperatur zwischen etwa 70°C und 110°C zu erhitzen. Gemäß diesem Patent wandelt sich das Solvat der Form 0 zuerst in Clarithromycin der Form I und dann in die Form II um. Dieses Verfahren ist in dem US-Patent Nr. 4,945,405 und dem US-Patent Nr. 5,858,986 beschrieben. Jedoch ist diese Vakuumtrocknungsstufe der Umwandlung der Form 0 in die Form II sowohl hinsichtlich der Energie als auch der Materialhandhabung teuer. Von Clarithromycin der Form II wurde berichtet, daß sie gebildet wird, wenn die Form I aus verschiedenen Lösungsmitteln, einschließlich Ethanol und Wasser, kristallisiert wird (
US 5,844,105 ). - ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von polymorphen Formen von Clarithromycin über Aufschlämmen von Clarithromycin der Form I in Wasser. Durch Aufschlämmen in Wasser kann Clarithromycin der Form I in Clarithromycin der Form II umgewandelt werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung von Clarithromycin der Form I in Clarithromycin der Form II, welches das Aufschlämmen von Clarithromycin der Form I in Wasser umfaßt. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren für die Herstellung von Clarithromycin der Form II durch Umwandeln von Erythromycin A in Clarithromycin und anschließendes Umwandeln von Clarithromycin der Form I in Clarithromycin der Form II durch Aufschlämmen.
- AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Wir haben gefunden, daß Clarithromycin der Form I durch einfaches Aufschlämmen der Form I des Clarithromycins mit Wasser einer Umwandlung in die Form II unterzogen wird. Das vorliegende Verfahren zur Umwandlung von Clarithromycin der Form I in die Form II ist einfacher und preiswerter als zuvor beschriebene Verfahren zur Umwandlung der Form I in die Form II, welche z.B. die Verwendung von organischen Lösungsmitteln, wie Ethanol, erfordern.
- Die nach diesem Verfahren hergestellte Form II kann in pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden, die eine therapeutisch wirksame Menge von Clarithromycin der Form II und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger umfassen. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen können als ein therapeutisch wirksames Antibiotikum verabreicht werden.
- Die Begriff "6-O-Methylerythromycin A" und "Clarithromycin" werden hierin austauschbar gebraucht und sollen Clarithromycin in jeder kristallinen Form oder Gemische davon sowie amorphe Feststoffe, Sirupe oder halbfeste Stoffe, die 6-O-Methylerythromycin A in irgendeinem Reinheitszustand enthalten, umfassen, wenn es nicht anders angegeben ist oder der Kontext erfordert.
- Der Begriff "Form I" wird hierin in der Bedeutung der Kristallform I von Clarithromycin verwendet. Die Form I wurde durch 2-Theta-Winkelpositionen in dem Pulverröntgendiffraktionsmuster von 5,2° ± 0,2, 6,7° ± 0,2, 10,2° ± 0,2, 12,3° ± 0,2, 14,2° ± 0,2, 15,4° ± 0,2, 15,7° ± 0,2 und 16,4° ± 0,2 charakterisiert. Die Form I wurde auch durch einen exothermen Übergang bei 132,2°C durch Differentialscanningkalorimetrie und durch endotherme Peaks bei 223,4°C und 283,3°C, gefolgt von einem exothermen Peak bei 306,9°C charakterisiert.
- Der Begriff "Form II" wird hierin in der Bedeutung der Kristallform II von Clarithromycin gebraucht. Die Form II wurde durch 2-Theta-Winkelpositionen in dem Pulverröntgendiffraktionsmuster von 8,5° ± 0,2, 9,5° ± 0,2, 10,8° ± 0,2, 11,5° ± 0,2, 11,9° ± 0,2, 12,4° ± 0,2, 13,7° ± 0,2, 14,1° ± 0,2, 15,2° ± 0,2, 16,5° ± 0,2, 16,9° ± 0,2, 17,3° ± 0,2, 18,1° ± 0,2, 18,4° ± 0,2, 19,0° ± 0,2, 19,9° ± 0,2 und 20,5° ± 0,2 charakterisiert. Die Form II wurde auch durch Schmelzen bei 223,4°C und durch einen endothermen Peak bei 283,3°C durch Differentialscanningkalorimetrie charakterisiert.
- Der Begriff "Form 0" wird hierin in der Bedeutung der Kristallform 0 oder des Solvats der Form 0 von 6-O-Methylerythromycin A gebraucht. Solvat der Form 0 ist durch 2-Theta-Winkelpositionen in dem Pulverröntgendiffraktionsmuster von 4,6° ± 0,2, 6,5° ± 0,2, 7,6° ± 0,2, 9,2° ± 0,2, 10,2°± 0,2, 11,0° ± 0,2, 11,6° ± 0,2, 12,5° ± 0,2, 13,8° ± 0,2, 14,8° ± 0,2, 17,0° ± 0,2, 18,2° ± 0,2, 18,9° ± 0,2 und 19,5° ± 0,2 charakterisiert. Dieses Muster kann in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel etwas abweichen. Zum Beispiel kann ein Ethanolat der Form 0 durch 2-Theta-Winkelpositionen bei 4,7° ± 0,2, 6,6° ± 0,2, 7,7° ± 0,2, 9,3° ± 0,2, 10,4° ± 0,2, 11,1° ± 0,2, 11,9° ± 0,2, 12,7° ± 0,2, 13,9° ± 0,2, 15,0° ± 0,2, 17,2° ± 0,2, 18,5° ± 0,2, 19,1° ± 0,2, 19,7° ± 0,2, 23,1° ± 0,2 und 24,0° ± 0,2 charakterisiert sein.
- Bildung von Clarithromycin der Form II
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Umwandlung von Clarithromycin der Form I in Clarithromycin der Form II, welche das Aufschlämmen von Clarithromycin der Form I mit Wasser umfassen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Clarithromycin der Form II aus Erythromycin A, welches das Aufschlämmen von Clarithromycin der Form I in Wasser umfaßt. In einer Ausführungsform umfaßt dieses Verfahren zuerst die Umwandlung von Erythromycin A in Clarithromycin und danach das Aufschlämmen von Clarithromycin der Form I mit Wasser zur Ausbildung von Clarithromycin der Form II. Es gibt verschiedene Verfahren, durch welche Clarithromycin aus Erythromycin A hergestellt werden kann, wie es weiter unten beschrieben wird. In einigen dieser Verfahren ist die anfängliche Form von Clarithromycin, welche gebildet wird, die Form I. In anderen Verfahren ist die anfängliche Form von Clarithromycin, welche gebildet wird, nicht die Form I, sondern vielmehr eine andere Form, die anschließend in die Form I umgewandelt wird.
- Wie sie hierin verwendet werden, sollen die Begriffe "aufschlämmen" und "aufgeschlämmt" das Rühren von Teilchen in einer Flüssigkeit, vorzugsweise Wasser, umfassen.
- In der vorliegenden Erfindung wird ein feuchter Feststoff von Clarithromycin z.B. durch Behandeln von Clarithromycin mit Ethanol, Filtern und Waschen des Präzipitats mit Ethanol erhalten. Der feuchte Feststoff wird mit Wasser, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, für etwa 1 h aufgeschlämmt. Die Aufschlämmungsstufe kann das Rühren des Clarithromycins und Wasser umfassen.
- Nachdem Clarithromycin der Form I durch Aufschlämmen in Clarithromycin der Form II umgewandelt ist, kann das resultierende kristalline Clarithromycin der Form II anschließend, vorzugsweise durch Filtration, isoliert und in einem Ofen, vorzugsweise einem Vakuumofen, bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und 70°C, vorzugsweise von 40°C bis 60°C, besonders bevorzugt 50°C, getrocknet werden. Vorzugsweise findet das Trocknen unter Vakuum statt.
- In der Aufschlämmungsstufe jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen, die das Umwandeln der Form I in die Form II umfassen, wird Clarithromycin der Form I in 2–25 ml Wasser pro Gramm Clarithromycin der Form I aufgeschlämmt. Bevorzugt wird Clarithromycin der Form I in 3–10 ml Wasser pro Gramm Clarithromycin der Form I aufgeschlämmt. Besonders bevorzugt wird Clarithromycin der Form I in 5 ml pro Gramm Clarithromycin der Form I aufgeschlämmt.
- Im Sinne dieser Beschreibung ist Umgebungstemperatur von etwa 20°C bis etwa 25°C.
- Der Begriff "behandeln", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf das Suspendieren, Lösen, Waschen, Mischen, Kristallisieren oder Umkristallisieren von Clarithromycin in irgendeinem der oben beschriebenen Lösungsmittel.
- Wie es oben angegeben ist, können Verfahren zur Herstellung von Clarithromycin der Form II gemäß der vorliegenden Erfindung zuerst das Umwandeln von Erythromycin A in Clarithromycin vor dem Aufschlämmen des Clarithromycins der Form I mit Wasser zur Ausbildung von Clarithromycin der Form II umfassen. Diese Umwandlung von Erythromycin A in Clarithromycin kann nach jedem Verfahren, das auf dem Gebiet verwendet wird, durchgeführt werden. Im allgemeinen wird Clarithromycin durch Methylierung der 6-Hydroxygruppe von Erythromycin A hergestellt. Jedoch ist es bei dem Umwandlungsprozeß notwendig, verschiedene Gruppen, insbesondere Hydroxygruppen, an Positionen von Erythromycin A, welche mit Alkylierungsmitteln potentiell reaktiv sind, vor der Alkylierung der 6-Hydroxygruppe zu schützen. Beispiele für Verfahren zur Herstellung von Clarithromycin sind z.B. in den US-Patenten mit den Nummern 4,331,803, 4,670,549, 4,672,109, 4,990,602, 5,858,986, 5,844,105 und 5,945,405 beschrieben. Zum Beispiel beschreiben die US-Patente mit den Nummern 4,990,602 und 5,858,986 ein Verfahren zur Herstellung von Clanthromycin aus Erythromycin A durch Schützen der 9-Oxogruppe mit einer substituierten Oximgruppe, Schützen der C-2'- und C-4''-Hydroxygruppen, Methylieren der C-6-Hydroxygruppe und Desoximieren und Entfernen der Schutzgruppen. Entfernen der Schutzgruppen und Desoximieren von 6-O-Methyl-2',4''-bis-(trimethylsilyl)-erythromycin A-9-O-(2-methoxyprop-2-yl)-oxim (oder eines anderen geschützten Oxims) werden dann durch Behandlung mit Säure und einem desoximierenden Mittel unter Erhalt von Clarithromycin durchgeführt. Beispiele für geeignete desoximierende Mittel umfassen anorganische Schwefeloxidverbindungen, wie Natriumhydrogensulfit, Natriumpyrosulfat, Natriumthiosulfat, Natriumsulfit, Natriumhydrosulfit, Natriummetabisulfit, Natriumbisulfit, Natriumdithionat, Kaliumhydrogensulfit, Kaliumthiosulfat, Kaliummetabisulfit und ähnliche. Besonders bevorzugte desoximierende Mittel sind Natriummetabisulfit und Natriumbisulfit und ähnliche. Schutzgruppenentfernung kann vor der Desoximierung stattfinden, oder Schutzgruppenentfernung und Desoximierung können in einer einzelnen Stufe ("Eintopf"-Synthese) durch Behandlung mit Säure, wie Ameisensäure, und einem desoximierenden Mittel durchgeführt werden.
- Verschiedene andere Verfahren zur Umwandlung von Erythromycin A in Clarithromycin, die derzeit existieren, oder Verfahren, die in der Zukunft in Betracht gezogen werden können, können ebenfalls verwendet werden.
- Das folgende Beispiel ist angegeben, um den Fachmann auf dem Gebiet in die Lage zu versetzen, die Erfindung auszuführen, und soll die Erfindung lediglich erläutern. Das Beispiel sollte nicht als beschränkend für den Schutzumfang der Erfindung, wie er in den Patentansprüchen definiert ist, gelesen werden.
- Beispiel 1
- Clarithromycin (5 g, Assay ~ 95%) wurde in 60 ml Ethanol unter Rückflußkochen gelöst. Die Lösung wurde dann auf etwa 10°C gekühlt, und das Präzipitat wurde filtriert und mit 5 ml kaltem Ethanol gewaschen. Es wurden 6 g eines feuchten Feststoffs erhalten und anschließend bei 50°C unter Vakuum unter Erhalt eines trockenen Produkts getrocknet, dessen Pulverröntgendiffraktionsanalyse (PXRD) zeigte, daß es sich um Clarithromycin der kristallinen Form I handelte. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde unter Rühren in 25 ml Wasser bei Umgebungstemperatur für etwa 1 h aufgeschlämmt, und die feste Substanz wurde dann filtriert. An dem feuchten Produkt wurde eine Pulverröntgendiffraktionsanalyse durchgeführt, und es wurde festgestellt, daß das Produkt die polymorphe Form II war. Das Produkt wurde bei einer Temperatur von etwa 50°C unter Vakuum getrocknet. Das Endprodukt war 4,5 g reines Clarithromycin (Gehalt über 98%) der polymorphen Form II.
- Beispiel 1 zeigt eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, welche das Umwandeln von Clarithromycin der Form I in die Form II durch Aufschlämmen umfaßt. Den Fachleuten auf dem Gebiet wird klar sein, daß ähnliche Verfahren auf der Grundlage der vorliegenden Offenbarung eingesetzt werden können, in welchen die Verfahrensparameter gegenüber denje nigen in dem Beispiel variieren, z.B. wenn verschiedene Mengen, Temperaturen, Isolierungstechniken etc. verwendet werden, solange das erhaltene Produkt Clarithromycin der Form II ist.
- Die vorliegende Erfindung liefert Verfahren zur Umwandlung von Clarithromycin der Form I in Clarithromycin der Form II durch Aufschlämmen in Wasser.
Claims (13)
- Verfahren zur Umwandlung einer polymorphen Form I von Clarithromycin in eine polymorphe Form II von Clarithromycin, welches das Aufschlämmen eines Feststoffs, der Clarithromycin der Form I enthält, in Wasser umfaßt.
- Verfahren zur Umwandlung von Clarithromycin der Form I in Clarithromycin der Form II, welches das Aufschlämmen von Clarithromycin der Form I mit Wasser umfaßt.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Clarithromycin der Form I in etwa 2 bis etwa 25 ml Wasser pro Gramm Clarithromycin der Form I aufgeschlämmt wird.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Clarithromycin der Form I in etwa 3 bis etwa 10 ml Wasser pro Gramm Clarithromycin der Form I aufgeschlämmt wird.
- Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das Aufschlämmen bei etwa Raumtemperatur stattfindet.
- Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, welches weiterhin das Trocknen des Clarithromycins der Form II, das aus dem Aufschlämmen des Clarithromycins der Form I mit Wasser erhalten wird, umfaßt.
- Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Trocknen unter Vakuum stattfindet.
- Verfahren zur Herstellung von Clarithromycin der Form II, bei dem man Erythromycin A in Clarithromycin der Form I umwandelt und das Clarithromycin der Form I mit Wasser unter Bildung von Clarithromycin der Form II aufschlämmt.
- Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Clarithromycin der Form I in etwa 2 bis etwa 25 ml Wasser pro Gramm Clarithromycin der Form I aufgeschlämmt wird.
- Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Clarithromycin der Form I in etwa 3 bis etwa 10 ml Wasser pro Gramm Clarithromycin der Form I aufgeschlämmt wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei das Aufschlämmen bei etwa Raumtemperatur stattfindet.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, welches weiterhin das Trocknen des Clarithromycins der Form II, das aus dem Aufschlämmen des Clarithromycins der Form I mit Wasser erhalten wird, umfaßt.
- Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Trocknen unter Vakuum stattfindet.
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|---|---|---|---|---|
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