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DE60014353T2 - Synergistische kombination von roflumilast und pde-3 hemmern - Google Patents

Synergistische kombination von roflumilast und pde-3 hemmern Download PDF

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DE60014353T2
DE60014353T2 DE60014353T DE60014353T DE60014353T2 DE 60014353 T2 DE60014353 T2 DE 60014353T2 DE 60014353 T DE60014353 T DE 60014353T DE 60014353 T DE60014353 T DE 60014353T DE 60014353 T2 DE60014353 T2 DE 60014353T2
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DE
Germany
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methyl
oxo
dihydro
phenyl
tetrahydro
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DE60014353T
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Hermann Amschler
Rolf Beume
Dietrich Häfner
Christian Schudt
Armin Hatzelmann
Ulrich Kilian
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Takeda GmbH
Original Assignee
Altana Pharma AG
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Publication date
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Description

  • Anwendungsgebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft die Kombination von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzamid, dessen pharmakologisch verträglichen Salzen oder dessen N-Oxid mit bekannten Wirkstoffen aus der Klasse der PDE3-Hemmer zu therapeutischen Zwecken.
  • Bekannter technischer Hintergrund
  • Bei den in der erfindungsgemäßen Kombination angewandten Substanzen handelt es sich einerseits um N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzamid, dessen pharmakologisch verträgliche Salze oder dessen N-Oxid [= N-(3,5-Dichlor-1-oxypyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzamid], allesamt PDE4-Hemmer, die in der internationalen Anmeldung WO95/01338 beschrieben sind und andererseits um bekannte Wirkstoffe aus der Klasse der PDE3-Hemmer.
  • Cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) und cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) sind allgegenwärtige intrazelluläre Second Messenger, die an vielen biologischen Prozessen beteiligt sind, die durch eine enorme Vielfalt extrazellulärer Stimulantien ausgelöst werden. Die Inaktivierung (Metabolisierung) von cAMP und cGMP erfolgt durch Enzyme vom Typ der cyclisch-nukleotid Phosphodiesterasen (PDE). Mindestens neun verschiedene Familien von PDE-Isoenzymen sind mittlerweile identifiziert worden (PDE1 bis PDE9).
  • Besonderes Interesse riefen hierbei die PDE3- und PDE4-Isoenzym-Familien hervor; beiden wird eine maßgebliche Rolle bei der Inaktivierung von cAMP zugeschrieben. Inhibitoren dieser Isoenzyme zeigen Wirkungen auf die Atemwege, auf den peripheren Blutdruck, auf das zentrale Nervensystem (z.B. Atemfrequenz-Steigerung) sowie entzündungshemmende Wirkungen.
  • Der Effekt auf die Atemwege wird im wesentlichen der Hemmung von PDE3 und, untergeordnet auch der Hemmung von PDE4 zugeschrieben. Der Effekt auf den Blutdruck gilt als PDE3 vermittelt, während die entzündungshemmende Wirkung und die Wirkung auf das zentrale Nervensystem der Hemmung von PDE4 zugeordnet werden.
  • In Johnson-Mills, Karen et al.; Biochemical Pharmacology 1998, Band 56, Nr. 8, 1065–1073 wird von Experimenten berichtet, die durchgeführt wurden, um zu bestimmen, wie selektive Inhibitoren bestimmter cyclischer Nukleotid-PDE-Familien, nämlich CI-930 (PDE3-Inhibitor) und/oder Rolipram (PDE4-Inhibitor) die Proliferation humaner glatter Muskelzellen aus Koronararterien (Human Coro nary Artery Smooth Muscle Cell, HCASMC) beeinflussen; die Proliferation von HCASMC trägt signifikant zur Entwicklung von artherosklerotischen Plaques bei und ist für einen Großteil der Restenose verantwortlich, die nach Koronarangioplastie eintritt. Es wird erwähnt, daß Kombinationen von PDE3- und PDE4-Inhibitoren wirksamer sein können als die einzeln verwendeten Inhibitoren.
  • In der europäischen Patentanmeldung EP-A-435 811 wird erwähnt, daß es in den Ventrikeln von Meerschweinchen zu einer synergistischen Wechselwirkung zwischen selektiven PDE3- und PDE4-Inhibitoren kommt. Eine Vorbehandlung des Meerschweinchenventrikels mit einer Konzentration eines PDE3-Inhibitors (z.B. Amrinon) sensibilisiert die Zubereitung für PDE4-Inhibitoren die, wenn sie anschließend verabreicht werden, eine positive ionotrope Reaktion hervorrufen.
  • Die kombinierte Anwendung des PDE4-Hemmers N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzamid, dessen pharmakologisch verträglicher Salze oder dessen N-Oxids mit einem PDE3-Hemmer im erfindungsgemäßen Sinn ist im Stand der Technik noch nicht beschrieben.
  • Gegenstand der Erfindung
  • Gegenstand der Erfindung ist die kombinierte Anwendung von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzamid, dessen pharmakologisch verträglichen Salzen oder dessen N-Oxid mit einem PDE3-Hemmer bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die auf akuter oder chronischer Obstruktion von Bronchien und/oder akuter oder chronischer Entzündung beruhen.
  • Die Herstellung von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzamid, dessen pharmakologisch verträglichen Salzen und dessen N-Oxid sowie die Verwendung dieser Verbindungen als Phosphodiesterase (PDE) 4-Hemmer ist in der internationalen Anmeldung WO95/01338 beschrieben.
  • Als pharmakologisch verträgliche Salze von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzamid seien beispielsweise erwähnt wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung – je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nach dem, welches Salz gewünscht wird – im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
  • Als PDE3-Hemmer, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, seien beispielhaft die genannt, die in den folgenden Patenten und Patentanmeldungen beschrieben bzw. beansprucht sind: EP 0 653 426 , EP 0 294 647 , EP 0 357 788 , EP 0 220 044 , EP 0 326 307 , EP 0 207 500 , EP 0 406 958 , EP 0 150 937 , EP 0 075 463 , EP 0 272 914 , EP 0 112 987 , US 4,963,561 , US 5,141,931 , WO 96/15117, DE 28 25 048 , DE 27 27 481 , DE 28 47 621 , DE 30 44 568 , DE 28 37 161 und DE 30 21 792 .
  • Folgende PDE3-Hemmer sind dabei hervorzuheben:
    (2RS, 3SR)-2-Aminomethyl-2,3,7,8-tetrahydro-2,3,5,8,8-pentamethyl-6H-furo[2,3-e]indol-7-on [UK-1745],
    (-)-(R)-6-[4-(3-Oxo-2-propyl-1-cyclohexenylamino)phenyl]-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on[(-)-(R)-NSP-307],
    (+)-5-[(1)-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on [EMD-57033],
    Pyridin-4-yltrifluormethyl-1,3-dihydroimidazo[4,5b]pyridin-2-on [WIN-62582],
    6-Methyl-2-oxo-5-(6-chinolyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäurenitril [WIN-63291], 6-[4-(3-Oxo-2-propyl-1-cyclohexenylamino)phenyl]-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on (NSP-307],
    6-(4-(3-Oxo-2-propyl-1-cyclohexenylamino)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on [NSP-306],
    4,5-Dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon (CI-930],
    (R, S)-5-Methyl-6-[4-(4-oxo-1,4-dihydropyridin-1-yl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on [SKF 95654],
    6-[4-(Benzylamino)chinazolin-7-yl]-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on [KF-15232],
    4-Acetyl-1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)-isochinolinon [MS-857],
    (E)-N-Cyclohexyl-N-methyl-2-[alpha-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]chinazolin-7-yl)-benzylidenamino]oxy]acetamid [REVIZINONE],
    N-Cyclohexyl-4-[(1,2-dihydro-2-oxo-6-chinolyl)oxy]-N-methylbutyramid [CILOSTAMID],
    2-Chlor-4'-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)propionanilid [AMIPIZONE],
    2-Cyano-1-methyl-3-[p-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]guanidin [SIGUAZODAN],
    Ethylcarbaminsäure-1-(6,7-dimethoxy-1-phthalazinyl)-4-piperidinylester [CARBAZERAN],
    (+/-)-7-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-2N-1,4-benzoxazin-3(4H)-on [BEMORADAN]
    und (+/-)-4,5-Dihydro-6-(4-imidazol-1-yl-2-thienyl)-5-methyl-3-(2H)-pyridazinon [MOTAPIZONE],
    1,6-Dihydro-2-methyl-6-oxo-[3,4'-bipyridin]-5-carbonsäurenitril [MILRINONE],
    1,3-Dihydro-4-methyl-5-[4-(methylthio)benzoyl]-2H-imidazol-2-on[ENOXIMONE] und
    4,5-Dihydro-6-[2-(4-methoxyphenyl)-5-benzimidazolyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon [PIMOBENDAN]
    werden besonders hervorgehoben.
  • Durch gleichzeitige Hemmung der beiden grundlegenden Metabolisierungsrouten (PDE3 und PDE4) kann es zu einer relativen Steigerung der intrazellulären Konzentration an cyclischen Adenosinmonophosphat kommen.
  • Die daraus folgenden biologischen Effekte der Kombination sind an zellulären Modellsystemen nicht zwangsläufig additiv oder sogar überadditiv. Überraschenderweise wurde an mit Histamin behandelten narkotisierten, spontan atmenden Meerschweinchen nach Gabe der Kombination von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzamid mit einem PDE3-Hemmer ein überadditiver synergistischer Effekt bei der Hemmung von Bronchospasmen beobachtet, während die Meßwerte für den Blutdruck und die Atemfrequenz im Vergleich zur Einzelgabe von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzamid oder eines PDE3-Hemmers unverändert blieben.
  • Die unerwartete, überadditive Steigerung der bronchospasmologischen Wirksamkeit bei der kombinierten Gabe des PDE4-Hemmers N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzamid und eines PDE3-Hemmers, ohne daß dadurch Einfluß auf den Blutdruck oder die Atemfrequenz ausgeübt wird, zeigt eine besondere Eignung dieser Kombination für die Behandlung von Krankheitszuständen wie z. B. akute, obstruktive Bronchitis, extrinsic oder intrinsic Asthma bronchiale oder COPD.
  • Durch die erfindungsgemäße Kombination von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzamid, dessen pharmakologisch verträglichen Salzen oder dessen N-Oxid mit einem PDE3-Hemmer können die Einzelkomponenten in Konzentrationen verwendet werden, die alleine nicht ausreichend oder gar nicht wirksam sind. Hierdurch werden Nebenwirkungen der Einzelkomponenten, die bei den eigenwirksamen Konzentrationen von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzamid, dessen pharmakologisch verträglichen Salzen, dessen N-Oxid oder der PDE3-Hemmer bei alleiniger Gabe auftreten würden, durch die niedrige Konzentration in der Kombination vermieden.
  • „Kombinierte Anwendung" im Sinne der vorliegenden Erfindung ist so zu verstehen, daß die Einzelkomponenten in an sich bekannter und gewohnter Weise gleichzeitig [(als feste oder freie Kombination) in Form eines Kombinationsarzneimittels], mehr oder weniger zeitgleich (aus einer oder getrennten Verpackungseinheiten) oder nacheinander (direkt nacheinander oder aber auch mit größeren zeitlichen Abstand) verabfolgt werden können.
  • Bei mehr oder weniger zeitgleicher Verabfolgung der Einzelkomponenten aus getrennten Verpackungseinheiten und bei der nacheinander erfolgenden Applikation der Einzelkomponenten kann gewünschtenfalls eine unterschiedliche Applikationsform gewählt werden. Beispielsweise kann die eine Komponente inhalativ verabreicht werden, während die andere Komponente durch Infusion oder oral verabfolgt wird.
  • Die Dosierung der Wirkstoffe erfolgt in einer für die Dosierung der Einzelkomponenten üblichen Größenordnung, wobei aufgrund der sich gegenseitig positiv beeinflussenden und verstärkenden Einzelwirkungen die jeweiligen Dosierungen bei der kombinierten Gabe der Wirkstoffe gegenüber der Norm verringert werden können. Als beispielhafte Dosierungen für die PDE4-Hemmer N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzamid und N-(3,5-Dichlor-1-oxypyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzamid kann bei oraler Gabe eine Tagesdosis von 2 μg/kg bis etwa 20 μg/kg, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben, genannt werden.
  • Bei der parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung des Wirkstoffs) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen.
  • Die Dosierung bei PDE3-Hemmern liegt typischerweise in einem Bereich 0,1 bis 25 mg/kg und Tag.
  • Dem Fachmann ist bekannt, daß die optimale Dosis eines Wirkstoffs oder einer Wirkstoffkombination in Abhängigkeit vom Körpergewicht, dem Alter und dem allgemeinen Zustand des Patienten, sowie dessen Ansprechverhalten auf den Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination variieren kann.
  • Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann auf Grund seines Fachwissens leicht erfolgen.
  • Als Medikamente werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche oder vorzugsweise gemischt mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen oder Trägern angewendet, z.B. in Form von Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhaft zwischen 0,1 und 95% liegt und wobei durch eine geeignete Auswahl der eingesetzten pharmazeutischen Hilfsstoffe und Träger eine pharmazeuti sche Formulierung erhalten werden kann, die genau auf die Wirkstoffe und/oder die gewünschte Wirkungszeit abgestellt ist.
  • Der Fachmann ist aufgrund seines Fachwissens mit für die gewünschten pharmazeutischen Formulierungen geeigneten Hilfsstoffen vertraut. Darüber hinaus kann man Lösungsmittel, Gelbildner, Tablettenhilfsstoffe und andere Wirkstoffvehikel, beispielsweise Antioxidationsmittel, Dispersionsmittel, Emulgatoren, Konservierungsstoffe, Lösungsvermittler oder Permeationsmittel verwenden.

Claims (15)

  1. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzamid, dessen pharmakologisch verträglichen Salze oder dessen N-Oxid kombiniert mit einem PDE3-Hemmer zur Anwendung bei der therapeutischen Behandlung von Krankheitszuständen, die auf akuter oder chronischer Obstruktion von Bronchien und/oder auf akuter oder chronischer Entzündung beruhen.
  2. Kombination nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem PDE3-Hemmer um (2RS, 3SR)-2-Aminomethyl-2,3,7,8-tetrahydro-2,3,5,8,8-pentamethyl-6H-furo[2,3-e]indol-7-on, (-)-(R)-6-[4-(3-Oxo-2-propyl-1-cyclohexenylamino)phenyl]-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, (+)-5-[(1)-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, Pyridin-4-yltrifluormethyl-1,3-dihydroimidazo[4,5b]pyridin-2-on, 6-Methyl-2-oxo-5-(6-chinolyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäurenitril, 6-[4-(3-Oxo-2-propyl-1-cyclohexenylamino)phenyl]-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, 6-[4-(3-Oxo-2-propyl-1-cyclohexenylamino)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, 4,5-Dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon, (R,S)-5-Methyl-6-[4-(4-oxo-1,4-dihydropyridin-1-yl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, 6-[4-(Benzylamino)chinazolin-7-yl]-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, 4-Acetyl-1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)-isochinolinon, (E)-N-Cyclohexyl-N-methyl-2-[alpha-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]chinazolin-7-yl)-benzylidenamino]oxy]acetamid, N-Cyclohexyl-4-[(1,2-dihydro-2-oxo-6-chinolyl)oxy]-N-methylbutyramid, 2-Chlor-4'-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)propionanilid, 2-Cyano-1-methyl-3-[p-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]guanidin, Ethylcarbaminsäure-1-(6,7-dimethoxy-1-phthalazinyl)-4-piperidinylester, (+/-)-7-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on, (+/-)-4,5-Dihydro-6-(4-imidazol-1-yl-2-thienyl)-5-methyl-3-(2H)-pyridazinon, 1,6-Dihydro-2-methyl-6-oxo-[3,4'-bipyridin]-5-carbonsäurenitril, 1,6-Dihydro-2-methyl-6-oxo-[3,4'-bipyridin]-5-carbonsäurenitrillactat, 1,3-Dihydro-4-methyl-5-[4-(methylthio)benzoyl]-2H-imidazol-2-on oder 4,5-Dihydro-6-[2-(4-methoxyphenyl)-5-benzimidazolyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon handelt.
  3. Kombination nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem PDE3-Hemmer um 1,3-Dihydro-4-methyl-5-[4-(methylthio)benzoyl]-2H-imidazol-2-on, 1,6-Dihydro-2-methyl-6-oxo-[3,4'-bipyridin]-5-carbonsäurenitril, 1,6-Dihydro-2-methyl-6-oxo-[3,4'-bipyridin]-5-carbonsäurenititrillactat oder 4,5-Dihydro-6-[2-(4-methoxyphenyl)-5-benzimidazolyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon handelt.
  4. Kombination nach Anspruch 1, 2 oder 3 zur Anwendung bei der therapeutischen Behandlung von Krankheitszuständen, die auf akuter oder chronischer Obstruktion von Bronchien beruhen.
  5. Kombination nach Anspruch 1, 2 oder 3 zur Anwendung bei der therapeutischen Behandlung von Krankheitszuständen, die auf akuter oder chronischer Entzündung beruhen.
  6. Kombination nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5 zur Verwendung bei der therapeutischen Behandlung von akuter obstruktiver Bronchitis, extrinsischem oder intrinsischem Asthma oder COPD.
  7. Medikamente, enthaltend N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid, dessen pharmakologisch verträgliche Salze oder dessen N-Oxid und einen PDE3-Hemmer als feste oder freie Kombination zusammen mit den gewöhnlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen und/oder Vehikeln zur Verwendung bei der therapeutischen Behandlung von Krankheitszuständen, die auf akuter oder chronischer Obstruktion der Bronchien und/oder auf akuter oder chronischer Entzündung beruhen.
  8. Medikamente nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzamid, dessen pharmakologisch verträgliche Salze oder dessen N-Oxid und ein PDE3-Hemmer in einer festen Kombination zur gleichzeitigen Verabreichung gemischt sind.
  9. Medikamente nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzamid, dessen pharmakologisch verträgliche Salze oder dessen N-Oxid und ein PDE3-Hemmer getrennt voneinander in einer Verpackungseinheit zur gleichzeitigen, mehr oder weniger gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Verabreichung vorliegen.
  10. Medikamente nach einem der Ansprüche 7, 8 oder 9, wobei es sich bei dem PDE3-Hemmer um (2RS, 3SR)-2-Aminomethyl-2,3,7,8-tetrahydro-2,3,5,8,8-pentamethyl-6H-furo[2,3-e]indol-7-on, (-)-(R)-6-[4-(3-Oxo-2-propyl-1-cyclohexenylamino)phenyl]-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, (+)-5-[(1)-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-1, 3,4-thiadiazin-2-on, Pyridin-4-yltrifluormethyl-1,3-dihydroimidazo[4,5b]pyridin-2-on, 6-Methyl-2-oxo-5-(6-chinolyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäurenitril, 6-[4-(3-Oxo-2-propyl-1-cyclohexenylamino)phenyl]-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, 6-[4-(3-Oxo-2-propyl-1-cyclohexenylamino)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, 4,5-Dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon, (R,S)-5-Methyl-6-[4-(4-oxo-1,4-dihydropyridin-1-yl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, 6-[4-(Benzylamino)chinazolin-7-yl]-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, 4-Acetyl-1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)-isochinolinon, (E)-N-Cyclohexyl-N-methyl-2-[alpha-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]chinazolin-7-yl)-benzylidenamino]oxy]acetamid, N-Cyclohexyl-4-[(1,2-dihydro-2-oxo-6-chinolyl)oxy]-N-methylbutyramid, 2-Chlor-4'-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)propionanilid, 2-Cyano-1-methyl-3-[p-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]guanidin, Ethylcarbaminsäure-1-(6,7-dimethoxy-1-phthalazinyl)-4-piperidinylester, (+/-)-7-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on, (+/-)-4,5-Dihydro-6-(4-imidazol-1-yl-2-thienyl)-5-methyl-3-(2H)-pyridazinon, 1,6-Dihydro-2-methyl-6-oxo-[3,4'-bipyridin]-5-carbonsäurenitril, 1,6-Dihydro-2-methyl-6-oxo-[3,4'-bipyridin]-5-carbonsäurenitrillactat, 1,3-Dihydro-4-methyl-5-[4-(methylthio)benzoyl]-2H-imidazol-2-on oder 4,5-Dihydro-6-[2-(4-methoxyphenyl)-5-benzimidazolyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon handelt.
  11. Medikamente nach einem der Ansprüche 7, 8 oder 9, wobei es sich bei dem PDE3-Hemmer um 1,3-Dihydro-4-methyl-5-[4-(methylthio)benzoyl]-2H-imidazol-2-on, 1,6-Dihydro-2-methyl-6-oxo-[3,4'-bipyridin]-5-carbonsäurenitril, 1,6-Dihydro-2-methyl-6-oxo-[3,4'-bipyridin]-5-carbonsäurenititrillactat oder 4,5-Dihydro-6-[2-(4-methoxyphenyl)-5-benzimidazolyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon handelt.
  12. Verwendung von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzamid, dessen pharmakologisch verträglichen Salzen oder dessen N-Oxid kombiniert mit einem PDE3-Hemmer zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Krankheitszuständen, die auf akuter oder chronischer Obstruktion von Bronchien und/oder auf akuter oder chronischer Entzündung beruhen.
  13. Verwendung von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzamid, dessen pharmakologisch verträglichen Salzen oder dessen N-Oxid kombiniert mit einem PDE3-Hemmer zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von akuter, obstruktiver Bronchitis, extrinsischem oder intrinsischem Asthma oder COPD.
  14. Verwendung nach Anspruch 12 oder 13, wobei es sich bei dem PDE3-Hemmer um (2RS, 3SR)-2-Aminomethyl-2,3,7,8-tetrahydro-2,3,5,8,8-pentamethyl-6H-furo[2,3-e]indol-7-on, (-)-(R)-6-[4-(3-Oxo-2-propyl-1-cyclohexenylamino)phenyl]-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, (+)-5-((1)-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-1, 3,4-thiadiazin-2-on, Pyridin-4-yltrifluormethyl-1,3-dihydroimidazo[4,5b]pyridin-2-on, 6-Methyl-2-oxo-5-(6-chinolyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäurenitril, 6-[4-(3-Oxo-2-propyl-1-cyclohexenylamino)phenyl]-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, 6-[4-(3-Oxo-2-propyl-1-cyclohexenylamino)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, 4,5-Dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon, (R,S)-5-Methyl-6-[4-(4-oxo-1,4-dihydropyridin-1-yl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, 6-[4-(Benzylamino)chinazolin-7-yl]-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, 4-Acetyl-1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)-isochinolinon, (E)-N-Cyclohexyl-N-methyl-2-[alpha-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]chinazolin-7-yl)benzylidenamino]oxy]acetamid, N-Cyclohexyl-4-[(1,2-dihydro-2-oxo-6-chinolyl)oxy]-N-methylbutyramid, 2-Chlor-4'-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)propionanilid, 2-Cyano-1-methyl-3-[p-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]guanidin, Ethylcarbaminsäure-1-(6,7-dimethoxy-1-phthalazinyl)-4-piperidinylester, (+/-)-7-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on, (+/-)-4,5-Dihydro-6-(4-imidazol-1-yl-2-thienyl)-5-methyl-3-(2H)-pyridazinon, 1,6-Dihydro-2-methyl-6-oxo-[3,4'-bipyridin]-5-carbonsäurenitril, 1,6-Dihydro-2-methyl-6-oxo-[3,4'-bipyridin]-5-carbonsäurenitrillactat, 1,3-Dihydro-4-methyl-5-[4-(methylthio)benzoyl]-2H-imidazol-2-on oder 4,5-Dihydro-6-[2-(4-methoxyphenyl)-5-benzimidazolyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon handelt.
  15. Verwendung nach Anspruch 12 oder 13, wobei es sich bei dem PDE3-Hemmer um 1,3-Dihydro-4-methyl-5-[4-(methylthio)benzoyl]-2H-imidazol-2-on, 1,6-Dihydro-2-methyl-6-oxo-[3,4'-bipyridin]-5-carbonsäurenitril, 1,6-Dihydro-2-methyl-6-oxo-[3,4'-bipyridin]-5-carbonsäurenititrillactat oder 4,5-Dihydro-6-[2-(4-methoxyphenyl)-5-benzimidazolyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinon handelt.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003534328A (ja) * 2000-05-25 2003-11-18 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー フルオロアルコキシ置換ベンズアミドジクロロピリジニルｎ−オキシドｐｄｅ４阻害剤
WO2002051502A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Combined inhibition of phosphodiesterase-4 (pde-4) and phosphodiesterase-3 (pde-3) as a therapy for th1-mediated autoimmune diseases
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
US6822114B1 (en) 2002-10-08 2004-11-23 Albemarle Corporation Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates
DE602004023921D1 (de) 2003-03-10 2009-12-17 Nycomed Gmbh Neues verfahren zur herstellung vonroflumilast
US8663694B2 (en) 2005-03-16 2014-03-04 Takeda Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
WO2006132342A1 (ja) * 2005-06-09 2006-12-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ロフルミラスト点眼液
US20070225217A1 (en) 2005-11-09 2007-09-27 Combinatorx, Incorporated Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
WO2019147824A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a pde4 inhibitor
CN116726361A (zh) 2018-11-19 2023-09-12 比奥拉治疗股份有限公司 用生物治疗剂治疗疾病的方法和装置
US11707610B2 (en) 2019-12-13 2023-07-25 Biora Therapeutics, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8929208D0 (en) * 1989-12-27 1990-02-28 Almirall Lab New xanthine derivatives
SI0706513T1 (en) 1993-07-02 2002-10-31 Altana Pharma Ag Fluoroalkoxy-substituted benzamides and their use as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors
US6110471A (en) * 1996-09-13 2000-08-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Non-hormonal method of contraception
US5874437A (en) * 1996-11-01 1999-02-23 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses

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Publication number Publication date
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