DE60011463T2 - Verfahren zur herstellung von 24(s)-hydroxyvitamin d2 - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung befasst sich mit stereotypischer Synthese von 24(S)-Hydroxyvitamin D2, welches tatsächlich ein Prodrug für 1α,24(S)-Dihydroxyvitamin D2, einem natürlichen Metaboliten von Vitamin D2 ist, dessen höchst signifikante biologische Wirkung bereits bewiesen wurde und dessen therapeutischer Index bei Verabreichung an Versuchspersonen sehr hoch ist.
- Die bedeutende biologische Rolle von Vitamin D im Knochen- und Mineralstoffwechsel ist seit langer Zeit bekannt. Vitamin D spielt zum Beispiel eine entscheidende Rolle bei der Stimulierung der Kalziumabsorption und der Regulierung des Kalziumstoffwechsels. Kürzlich erst wurden andere Wirkungen von Vitamin D entdeckt. Spezifische Kernrezeptoren für 1α,25-Dihydroxyvitamin D3, die natürliche Hormonform von Vitamin D3, wurden in Zellen diverser Organe gefunden, die nicht an der Kalziumhomöostase beteiligt sind. Miller et al., Cancer Res. 52, 515-520 (1992) haben beispielsweise biologisch aktive, spezifische Rezeptoren für 1 α,25-Dihydroxyvitamin D3 in der menschlichen Prostatakarzinom-Zelllinie LNCaP gefunden.
- Weitere Stoffwechselbedingungen, bei denen Vitamin D eine Rolle spielen soll, sind Immunreaktionen (siehe z.B. U.S.-Patent 4.749.710 von Truitt et al.; U.S.-Patent 5.559.107 von Gates et al.; U.S.-Patente 5.540.919, 5.518.725 und 5.562.910 von Daynes et al.) und Entzündungsreaktionen (siehe z.B. U.S.-Patent 5.589.471 von Hansen et al.).
- Die Entdeckung aktiver Formen von Vitamin D (M.F. Holick et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 68, 803-804 (1971); G. Jones et al., Biochemistry 14, 1250-1256 (1975)) und aktiver Vitamin D-Analoge (M.F. Holick et al., Science 180, 190-191 (1973); H.Y. Lam et al., Science 186, 1038-1040 (1974)) in den 70er-Jahren erweckten großes Aufsehen und bewirkten zahlreiche Spekulationen bezüglich des Nutzens dieser Vitamin D-Verbindungen bei der Behandlung von Osteoporoseerkrankungen und weiters bei der Behandlung anderer Krankheitszustände, wie etwa der Hemmung der Proliferation bösartiger Zellen (siehe z.B. U.S.-Patent 4.391.802 von Suda et al., Skowronski et al., Endocrinology 136, 20-26 (1995)).
- Allerdings wurde herausgefunden, dass aktive Vitamin D-Verbindungen, besonders 1α-hydroxylierte Vitamin D3-Verbindungen, durch ihre inhärente kalzämische Aktivität zu einem gefährlich erhöhten Blutkalziumspiegel führen können. Aufgrund dieser Toxizität können 1-hydroxylierte Vitamin D3-Verbindungen nur in Dosen verabreicht werden, die bestenfalls von geringem Nutzen sind, etwa bei der Prävention oder Behandlung von Knochen- oder Knochenmineralschwund.
- Angesichts der diversen biologischen Wirkungen von Vitamin D und dessen Potentials als Therapeutikum besteht Bedarf an Vitamin D-Verbindungen mit einem höheren Grad an Spezifizität der Aktivität und Selektivität der Wirkung, z.B. an Vitamin D-Verbindungen mit antiproliferativer und differenzierender Wirkung, die jedoch eine geringere kalzärnische Aktivität als therapeutische Mengen bekannter Vitamin D3-Verbindungen oder -Analoge aufweisen.
- Das Interesse an der Verwendung so genannter Prodrugs oder Verbindungen, die bei Verabreichung zu bekannten aktiven Vitamin D-Verbindungen metabolisiert werden, ist gestiegen. Mit diesem wachsenden Interesse stieg auch der Bedarf an einfachen und effizienten Synthesen von Vitamin D-Prodrugs, besonders an 24-hydroxylierten Vitamin D-Verbindungen. Bisher wurde nur über sehr wenige Verfahren zur 24-Hydroxylierung von Vitamin D-Verbindungen berichtet. Siehe z.B. Jones et al, Arch. Biochem. Biophys. 202, 450-457 (1980), und Mawer et al., J. Clin. Endo. Metab. 83, 2156-2166 (1998), die ein biologisch erzeugtes 24-Hydroxyvitamin D2 genau beschreiben. Solche biologische Synthesen sind im Vergleich zu chemischen Synthesen ineffizient und benötigen eine äußerst hohe Anzahl an Wirtstieren, um geringe Mengen der gewünschten Verbindung zu produzieren. Somit sollte ein einfaches Verfahren zur Synthese von 24-Hydroxyvitamin D-Verbindungen, besonders von 24-Hydroxyvitamin D2, entwickeln werden.
- Die WO 99/61398 offenbart einen Syntheseweg zu 24-Hydroxyvitamin D2. Die Synthese ergibt jedoch ein Gemisch aus 24(S)- und 24(R)-Hydroxyvitamin D2-Diastereomeren, das HPLC unterzogen werden muss, wenn die einzelnen Diastereomere erwünscht sind. Derselbe Verweis beschreibt auch einen Weg zu 24-(OH)-25-en-D2, in dem die OH-Gruppe an C-24 mit offenkundiger Stereospezifizität unter Einsatz von Hepatomzellen-Inkubation eingefügt wird.
- KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung befasst sich mit einem bisher vom Stand der Technik unerfüllten Bedarf, und zwar spezifisch mit den inhärenten Unzulänglichkeiten der bisher angewandten Syntheseverfahren zur Herstellung von 24-hydroxylierten Vitamin D-Verbindungen und besonders von 24-Hydroxyvitamin D2, bei dem die Hydroxylgruppe an der Kohlenstoff-24-Position in der (S)-Konfiguration vorliegt. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung hebt sich durch seine Einfachheit hervor, indem bestimmte Schritte zur Trennung von Diastereomeren, die für Verfahren nach dem Stand der Technik charakteristisch sind, eliminiert werden.
- Die Produktverbindung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist in der nachstehend gezeigten Formel (1) dargestellt und ist 24(S)-Hydroxyvitamin D2, das wirksame biologische Aktivität, im Vergleich zu den aktiven Formen von Vitamin D3 jedoch nur geringe kalzämische Aktivität aufweist. Vorzugsweise ist solch eine Verbindung ein 24-hydroxyliertes Prodrug, das in vivo an der C-1-Position zu 1,24(S)-dihydroxyliertem aktivem Vitamin D2 hydroxyliert wird.
- Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfasst das Verbinden von (S)-(+)-2,3-Dimethyl-2-triethylsilyloxybutyraldehyd mit einem Vitamin D-Phosphinoxid-Derivat, um ein an C-3 und C-24 zweifach geschütztes trans-Vitamin D2 zu bilden, wovon die Schutzgruppen im Anschluss entfernt werden und das bestrahlt wird, um das 24(S)-Hydroxyvitamin D2 zu bilden.
- Andere Vorteile und eine umfassendere Beurteilung der spezifischen Eigenschaften dieser Erfindung ergeben sich aus den folgenden Zeichnungen, der detaillierten Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen und der beiliegenden Patentansprüche. Es sei ausdrücklich erwähnt, dass die Zeichnungen ausschließlich dem Zweck der Illustration und Beschreibung dienen und nicht als Definition des Schutzumfangs der Erfindung zu verstehen sind.
- KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG(EN)
- Die bevorzugte exemplarische Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird nachstehend in Verbindung mit den beiliegenden Zeichnungen beschrieben, worin sich gleiche Bezeichnungen durchwegs auf gleiche Elemente beziehen und worin:
-
1 das Reaktionsschema zur Herstellung von (S)-(+)-2,3-Dimethyl-2-triethylsilyloxybutyraldehyd zeigt; -
2 ein Reaktionsschema zur Herstellung eines Vitamin D-Phosphinoxids aus Vitamin D2 zeigt; -
3 die Herstellung von 24-Hydroxyvitamin D2 durch Verbinden von (S)-(+)-2,3-Dimethyl-2-triethylsilyloxybutyraldehyd mit einem Vitamin D-Phosphinoxid-Derivat zeigt; -
4 ein NMR-Spektrum des nach dem Reaktionsschema in1 gebildeten (S)-(+)2,3-Dimethyl-2-triethylsilyloxybutyraldehyds ist; -
5 ein NMR-Spektrum des nach dem Reaktionsschema in1 gebildeten Vitamin D-Phosphinoxids ist; -
6 ist ein Protonen-NMR-Spektrum von durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestelltem 24(S)-Hydroxyvitamin D2 ist; -
7 ein NMR-Spektrum von durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestelltem 24(S)-Hydroxyvitamin D2 ist; und -
8 ein IR-Spektrum von durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestelltem 24(S)-Hydroxyvitamin D2 ist. - DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 24(S)-Hydroxyvitamin D2 und eine stereospezifische Synthese dafür. Demzufolge wird die vorliegende Erfindung nun im Detail im Sinne dieser Bestrebungen beschrieben; Fachleute sind sich der Tatsache sicherlich bewusst, dass solch eine Beschreibung der Erfindung nur exemplarisch zu verstehen und nicht als Einschränkung des gesamten Schutzumfangs anzusehen ist.
- Die vorliegende Erfindung stellt 24(S)-Hydroxyvitamin D2 bereit, das als Pharmazeutikum eingesetzt werden kann. Die Verbindung ist geeigneterweise ein Prodrug für 1α,24(S)-dihydroxyliertes Vitamin D2. 24(S)-Hydroxyvitamin D2 wird in vivo an der 1α-Position hydroxyliert, um in eine aktive Form des Vitamin D2 übergeführt zu werden. Als Prodrug räumt die Verbindung also bisherige Bedenken aus: die Bindung an intestinale Vitamin D-Rezeptoren vermittelt intestinale Kalziumabsorption und ruft folglich im Vergleich zu ähnlichen Dosen bekannter aktiver Vitamin D-Verbindungen, wie z.B. 1α,25-Dihydroxyvitamin D3, reduzierte bzw. überhaupt keine Hyperkalzämie hervor.
- In der folgenden Beschreibung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die einzelnen Verfahrensschritte, sofern nichts anderes angegeben ist, bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt.
- Hierin beziehen sich die Begriffe "im Wesentlichen rein" oder "im Wesentlichen frei" auf eine Reinheit von mindestens 90 %.
- Das Verfahren der vorliegenden Erfindung stellt 24(S)-Hydroxyvitamin D2 wie in Formel (1) dargestellt bereit:
- Die Verbindung der Formel (1) kann allgemein durch das in den
1 -3 dargestellte stereospezifische Reaktionsverfahren hergestellt werden. Die Synthese erfolgt über ein Wittig-Horner-Bindungsverfahren zwischen zwei Schlüssel-Zwischenprodukten, nämlich (S)-(+)-2,3-Dimethyl-2-triethylsilyloxybutyraldehyd (2)und einem Vitamin D-Phosphinoxid-Derivat (3) -
1 illustriert ein Herstellungsverfahren für (S)-(+)-2,3-Dimethyl-2-triethylsilyloxybutyraldehyd (2) aus L-(+)-Valin unter Einsatz einer Modifikation des Seebach-Verfahrens oder der Seebach-Vorschrift (D. Seebach et al., Tetrahedron 40, 1313 (1984)). Im Seebach-Ansatz wird (S)-(+)-Hydroxyisovaleriansäure (5) als Ausgangssubstrat eingesetzt. (S)-(+)-Hydroxyisovaleriansäure ist im Handel erhältlich, die hohen Kosten dafür stellen jedoch ein beträchtliches Hindernis für die Maßstabsvergrößerung der Syntheseverfahren dar, das letztlich im Rahmen der Marktfähigkeit eines Pharmazeutikums gesehen werden müssen. Somit gestattet die Verwendung der leicht erhältlichen, kostengünstigen Aminosäure L-(+)-Valin (4) als Ausgangssubstrat beträchtliche Kosteneinsparungen. -
2 illustriert ein Verfahren zur Herstellung des Vitamin D-Phosphinoxids (3) durch Einsatz von Vitamin D2 (oder Ergocalciferol) (18) als Ausgangsmaterial.3 illustriert das Verfahren der vorliegenden Erfindung zum Verbinden von (S)-(+)-2,3-Dimethyl-2-triethylsilyloxybutyraldehyd (2) mit einem Vitamin D-Phosphinoxid-Derivat (3) und zur Bildung von 24(S)-Hydroxyvitamin D2 (1). Selbstverständlich bietet das Verfahren der vorliegenden Erfindung bedeutende Vorteile gegenüber Syntheseverfahren nach dem Stand der Technik, die Diastereomere der 24(S)- und der 24(R)-Hydroxy-Verbindungen ergeben und anschließend auf die Trennung der Diastereomere angewiesen sind, um das 24(S)-Hydroxyvitamin D2-Diastereomer zu erhalten. Solch eine Trennung, die konzeptionell einfach erscheint, stellte sich in der tatsächlichen Umsetzung als sehr schwierig heraus, und die Größenordnung der Ausbeuten war nicht ausreichend, um ein Scale-up des Syntheseverfahrens für Produktionszwecke sinnvoll erscheinen zu lassen. Im Gegensatz dazu liefert das Verfahren dieser Erfindung direkt stereochemische Reinheit in Form des stereospezifischen Endprodukts 24(S)-Hydroxyvitamin D2. In weiterer Folge dieser Beschreibung wird bei Bezug auf die 24-Hydroxy-Verbindung, sofern nichts anderes angegeben ist, angenommen, dass die Verbindung in der (S)-Konfiguration vorliegt. - Nun wird Bezug genommen auf
1 , wo L-(+)-Valin (4) in einem siebenstufigen Verfahren in (S)-(+)-2,3-Dimethyl-2-triethylsilyloxybutyraldehyd (2) übergeführt wird. - Genauer gesagt wird L-(+)-Valin (4) zunächst in (S)-(+)-Hydroxisovaleriansäure (5) übergeführt. Diese Umsetzung wird geeigneterweise durch Reaktion, mit salpetriger Säure und Hydrolyse unter Beibehaltung der Konfiguration des instabilen Diazoniumsalz-Zwischenprodukts durchgeführt; noch bevorzugter wird die salpetrige Säure in situ aus Natriumnitrit und Schwefelsäure hergestellt, wodurch ein instabiles Diazoniumsalz gebildet wird; das Diazoniumsalz erfährt unter den Reaktionsbedingungen eine Hydrolyse. (S)-(+)-Hydroxisovaleriansäure (5) wird einer säurekatalysierten Kondensation mit Pivalinaldehyd in Hexan unterzogen, um ein Dioxolan (6) als Gemisch aus cis/trans-Isomeren im Verhältnis 20:1 zu ergeben. Dieses Dioxolan (6) wird anschließend an Position 5 deprotoniert und selektiv mit Methyliodid alkyliert, um ein 5-Methyldioxolan (7) zu bilden. Die Deprotonierung erfolgt geeigneterweise unter Verwendung von Kaliumhexamethyldisilazid (KHMDS) vollendet, obwohl auch andere stark basische Deprotonierungsmittel möglich sind, z.B. Lithiumdiisopropylamin (LDA) oder Lithiumhexamethyldisilazid (LHMDS).
- Das 5-Methyldioxolan (7) wird dann hydrolisiert, um (S)-(+)-2,3-Dimethyl-2-hydroxybuttersäure (8) zu ergeben. Diese Hydrolyse erfolgt geeigneterweise unter Verwendung von Kaliumhydroxid (KOH) in Wasser/Methanol (MeOH). (S)-(+)-2,3-Dimethyl-2-hydroxybuttersäure (8) wird in weiterer Folge in ein methyliertes 2-Hydroxybutyramid (9) übergeführt, nämlich in 2(S)-(+)-N-Methoxy-N-methyl-2,3-dimethyl-2-hydroxybutyramid, ein so genanntes "Weinreb-Amid". Die Umsetzung erfolgt unter Zusatz von 1,1-Carbonyldiimidazol (CDI), gefolgt von Imidazol, N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP). Das Amid (9) wird weiters geeigneterweise unter Verwendung von Triethylsilylchlorid (TES-CI) silyliert, um ein Triethylsilyl-geschütztes Butyramid (10) zu bilden. Dieses geschützte Amid (10) wird dann reduziert, um das (S)-(+)-2,3-Dimethyl-2-triethylsilyloxybutyraldehyd (2) zu ergeben. Diese Reduktion erfolgt geeigneterweise unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H). Allerdings sind auch andere Hydrid-Reduktionsmittel, z.B. red-Al (Vitride) oder Lithium-tri-tert-butoxyaluminiumhydrid (LiAl(OtBu)3H), möglich.
- Nun wird Bezug genommen auf
2 , die die Umsetzung von Vitamin D2 zu einem Vitamin D-Phosphinoxid (3) darstellt. Vitamin D2 wird vorerst in ein Iodid (14) und in weiterer Folge in das Phosphinoxid (3) übergeführt. Genauer gesagt wird Vitamin D2 (18) mit SO2 behandelt, um ein Gemisch von C-6/C-9-Epimer-SO2-Addukten zu bilden, die dann silyliert werden, um C-3-geschützte Addukte (11) zu ergeben. Die C-3-geschützten Addukte (11) werden dann einer Ozonolyse und einer direkten Reduktion zu einem C-22-Alkohol (12) unterzogen. Diese Reduktion erfolgt geeigneterweise mit Natriumborhydrid (NaBH4). Der C-22-Alkohol (12) wird in weiterer Folge iodiert (I2/PPh3/Imidazol) und einer SO2-Extrusion unterzogen, wobei geeigneterweise Natriumbicarbonat in 95% Ethanol verwendet wird, um ein C-3-geschütztes Vitamin D-Iodid (14) zu bilden. Das C-3-geschützte Vitamin D-Iodid (14) wird dann durch aufeinander folgende Behandlung mit Lithiumdiphenylphosphid (LiPPh2) und Oxidation mit Wasserstoffperoxid in das Phosphinoxid (3) übergeführt. - Nun wird Bezug genommen auf
3 , worin (S)-(+)-2,3-Dimethyl-2-triethylsilylbutyraldehyd (2) mit einem Vitamin D-Phosphinoxid-Derivat (3) verbunden werden, um in weiterer Folge das 24(S)-Hydroxyvitamin D2 (1) zu ergeben. Das Verbinden von (S)-(+)-2,3-Dimethyl-2-triethylsilylbutyraldehyd (2) mit einem Vitamin D-Phosphinoxid-Derivat (3), gefolgt von Eliminierung, ergibt vorerst ein trans-C-22-Olefin (16). Das Verbinden erfolgt mit n-Butyllithium (n-BuLi) in Tetrahydrofuran (THF), gefolgt von Kalium-tert-butoxid (t-BuOK). Die Silyl-Schutzgruppe des trans-C-22-Olefins (16) wird dann entfernt, um trans-24(S)-Hydroxyvitamin D2 (17) zu bilden. Dieser Schritt erfolgt geeigneterweise unter Verwendung von Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) in THF. Die letzte Stufe erfordert die photochemische Isomerisierung des trans-24(S)-Hydroxyvitamins D2 (17) zum cis-24(S)-Hydroxyvitamin D2 (1). Diese Isomerisierung wird mit 9-Acetylanthracen als Sensibilisator und unter Bestrahlung mit Licht mit 366 nm durchgeführt. Nachfolgendes Umkristallisieren bildet sich ein weißes kristallines Produkt. - Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann als aktive Verbindung in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, da es im Vergleich mit bisher bekannten Analogen aktiver Formen von Vitamin D3 kaum Nebenwirkungen und eine niedrige Toxizität aufweist. Die Verbindung dieser Erfindung besitzt besonderen Wert als Prodrug, in welcher Form es eine Hydroxylierung an der 1α-Position des A-Rings der Vitamin D-Ringstruktur erfährt und so eine aktive Form der Vitamin D2-Verbindung ergibt, die 1α,24-dihydroxyliert ist. Bezüglich 24(S)-Hydroxyvitamin D2 sind nur geringe oder gar keine anfänglichen Wechselwirkungen mit den intestinalen Vitamin D-Rezeptoren zu erwarten, was nur zu geringer oder gar keiner Stimulierung intestinaler Kalziumabsorption führt.
- Die vorliegende Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher beschrieben, die nicht als Einschränkung des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung zu verstehen sind. Alle wasserfreien Reaktionen werden unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff durchgeführt. Reagenzien aus üblichen Handelsquellen wurden, sofern nicht anders angegeben, so verwendet, wie sie erstanden wurden. Wasserfreies Tetrahydrofuran wurde durch Destillation von Tetrahydrofuran in Gegenwart von metallischem Natrium und Benzophenonketyl erhalten. Protonen-Kernresonanzspektren wurden an einem Bruker AC 300 MHz NMR unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerer Standard aufgenommen. Infrarot-Spektren wurden mit einem Perkin-Elmer Spectrum 1000 Spektralphotometer aufgenommen. Massenspektren-Analysen wurden an einem Shimadzu QP-5000 QC/MS (CI-Massenspektrometrie) durchgeführt. Optische Rotationen wurden an einem Perkin-Elmer 243B Polarimeter in einer 1 cm-Zelle gemessen. Optische Reinheiten wurden an einem Spectra-Physics HPLC-System mit einer Chiralpak AD-Säule (4,6 × 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) mit einer mobilen Phase aus Hexan/Ethanol (60:40) mit 0,2 % Ethylamin mit einer Durchflussgeschwindigkeit von 1,0 ml/min und UV-Detektion bei 254 nm analysiert. Dünnschichtchromatographie (DC) wurde unter Verwendung von 1" × 3" Whatman 60A-Kieselgelplatten (0,025 mm Dicke) durchgeführt. Die Sichtbarmachung von DC-Platten erfolgte mittels Betrachtung unter einer UV-Lampe, durch Eintauchen der Platten in eine gesättigte Cerammoniumsulfat-Lösung in 50%iger wässriger Schwefelsäure oder in handelsübliche Phosphomolybdänsäure in saurem Etha nol. Schmelzpunkte wurden mit einem elektrothermischen Kapillarschmelzpunktmessgerät gemessen.
- Beispiel 1: Synthese von (S)-(+)-2,3-Dimethyl-2-triethylsilyloxybutyraldehyd (2)
- Herstellung von (S)-(+)-Hydroxyisovaleriansäure (5)
- Ein 12-l-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem Tropftrichter und einem Thermometer, wurde mit L-(+)-Valin (4) (710 g, 6,1 mol) gefüllt. Wasser (3 l) wurde zur Bildung einer Suspension hinzugefügt. Konzentrierte Schwefelsäure (314 g, 6,14 mol) wurde langsam und unter Rühren zugesetzt, was eine klare Lösung ergab. Eis (2 kg) wurde der Lösung zugesetzt, wodurch die Lösung auf unter 5 °C abgekühlt wurde. Diese Abkühlung wurde durch Verwendung eines äußeren Eisbads unterstützt. Natriumnitrit (44 g, 6,2 mol) wurde langsam in Form einer Lösung in Wasser (2 l) zugesetzt. Die Lösung wurde unter Zugabe von Eis auf unter 5 °C gehalten. Als die Natriumnitrit-Zugabe abgeschlossen war, wurde die Lösung über Nacht langsam wieder auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Der pH-Wert der Lösung wurde auf 3-4 durch langsame Zugabe von festem Natriumbicarbonat eingestellt, wonach mit Ethylacetat (3 × 2 l) extrahiert wurde. Die vereinigte organische Lösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, durch CeliteTM filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan (3:1) umkristallisiert, um 212 g (30%) der (S)-(+)-Hydroxyisovaleriansäure (5) als weißen kristallinen Feststoff zu erhalten. Die Mutterlauge wurde eingeengt, und der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um zusätzliche 186 g (26 %) zu ergeben. Die Gesamtausbeute an gewünschtem Produkt betrug 56 %. Das 1H-NMR-Spektrum des Produkts (5) stimmte mit dem des handelsüblichen Materials überein.
- Herstellung von (2S,5S)-2-(tert-butyl)-5-Isopropyl-1,3-dioxolan-4-on (6)
- Zu einer Suspension von (5) (97 g, 0,82 mol) in Hexan (800 ml) in einem 2-l-Einhalsrundkolben wurde Trimethylacetaldehyd (100 g, 1,16 mol, 1,4 Äquivalente) und p-Toluolsulfonsäure (1 g) zugesetzt. Der Kolben wurde mit einem Magnetrührstäbchen, einer Dean-und-Stark-Falle und einem Rückflusskühler versehen. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss erhitzt, bis etwa 15 ml Wasser gesammelt wurden. Das Erhitzen wurde unterbrochen, und die farblose Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionslösung wurde in gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (400 ml) gegossen. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um ein farbloses Öl (151 g) zu erhalten. Kristallisation aus Hexan ergab 126 g (82 % Ausbeute) an (6) in Form von weißen Kristallen. Das 1H-NMR des Produkts stimmte mit der Struktur überein.
- Herstellung von (2S,5R)-2-(tert-Butyl)-5-methyl-5-isopropyl-1,3-dioxolan-4-on (7)
- Ein 12-l-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffgasspüler, einem Tropftrichter mit Druckausgleich und einem Thermoelement wurde mit trockenem THF (3,5 l) gefüllt. Dem wurde Kaliumhexamethyldisilazid (0,5 M Lösung in Toluol, 1,6 l, 1,2 Äquivalente) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde auf –78 °C abgekühlt, und eine Lösung von (6) (126 g, 0,67 mol in trockenem THF (400 ml)) wurde zugesetzt. Die daraus entstehende gelbe Lösung wurde 45 Minuten lang rühren gelassen, wonach Methyliodid (139 g, 0,96 mol, 1,4 Äquivalente) zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb von 3,5 h langsam auf –30 °C erwärmen gelassen. Danach wurde die Reaktion mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (2 l) gequencht und mit Ether (2 × 2 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine CeliteTM-Schicht filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum abgedampft, um ein rohes, oranges Öl zu erhalten. Selbiges wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst und und durch eine Kieselgel-Schicht filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch ein klares, oranges Öl (141 g) erhalten wurde. Kristallisation aus Hexan ergab 104 g (78 % Ausbeute) von (7) in Form von blassgelben Kristallen. Das 1H-NMR-Spektrum des Produkts stimmte mit der Struktur überein.
- Herstellung von (S)-(+)-2,3-Dimethyl-2-hydroxybuttersäure (8)
- Zu einer magnetisch gerührten Lösung von (7) (94 g, 0,47 mol) in Methanol (450 ml) und Wasser (100 ml) in einem 1-l-Einhalsrundkolben wurden Kaliumhydroxid-Pellets (48 g, 0,85 mol, 1,8 Äquivalente) zugesetzt. Die Reaktion wurde 30 Minuten lang rückflusserhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt, um eine milchige Suspension zu bilden. Dieses Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt, auf 0 °C abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure (15 ml) auf pH 6 angesäuert. Zusätzliches Wasser (100 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (1 × 600 ml), gesättigter wässriger Chloridlösung (1 × 600 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um ein blassgelbes Öl zu ergeben, das durch Trocknen im Vakuum 59 g (94 % Ausbeute) an (8) als kristallinen Feststoff lieferte. Das 1H-NMR des Produkts stimmte mit dem davor hergestellten Material überein.
- Herstellung von (2S)-(+)-N-methoxy-N-methyl-2,3-dimethyl-2-hydroxybutyramid (9)
- Zu einer magnetisch gerührten Lösung von (8) (59 g, 0,44 mol) in Methylenchlorid (880 ml) in einem 3-l-Zweihalsrundkolben bei 0 °C unter Stickstoffatmosphäre wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (87 g, 0,54 mol, 1,2 Äquivalente) portionsweise zugesetzt. Die gelbe Lösung wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Der Reaktion wurde Imidazol (60 g, 0,88 mol, 2 Äquivalente), 4-Dimethylaminopyridin (1,6 g, 0,01 mol, 0,03 Äquivalente) und N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (53 g, 0,54 mol, 1,2 Äquivalente) zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, und in weiterer Folge wurde das daraus resultierende Gemisch mit wässriger 2 N Salzsäure (2 × 600 ml), Wasser (1 × 800 ml) und gesättigter wässriger Kochsalzlösung (1 × 800 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 73 g (94 % Ausbeute) an (9) als gelbes Öl zu ergeben. Das 1H-NMR-Spektrum des Produkts stimmte mit dem davor hergestellten Material Produkt überein.
- Herstellung von (2S)-(+)-N-methoxy-N-methyl-2,3-dimethyl-2-triethylsilyloxybutyramid (10)
- Zu einer magnetisch gerührten Lösung von (9) (25 g, 0,14 mol) in N,N-Dimethylformamid (400 ml) in einem 1-l-Rundkolben unter Stickstoffatmosphäre wurden Imidazol (20 g, 0,29 mol, 2 Äquivalente) und Triethylsilylchlorid (24,1 g, 0,16 mol, 1,1 Äquivalente) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre über Nacht rühren gelassen. Die Reaktion wurde dann mit Ether (800 ml) verdünnt und mit Wasser (600 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Ether (2 x 400 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung (2 × 600 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, um ein gelbes Öl (45 g) zu ergeben. Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 9:1) ergab 29 g (72 % Ausbeute) an (10) als blassgelbes Öl. Das 1N-NMR-Spektrum des Produkts stimmte mit der Struktur überein.
- Herstellung von (2S)-(+)-2,3-Dimethyl-2-triethylsilyloxybutyraldehyd (2)
- In einen 5-l-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermoelement, einem Tropftrichter mit Druckausgleich und einem Stickstoffgasspüler wurde eine Lösung von (10) (66 g, 0,23 mol) in trockenem THF (2 l) eingefüllt. Die Reaktion wurde auf –60 °C abgekühlt und unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff gehalten. Diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M Lösung in Toluol, 460 ml, 0,46 mol, 2,0 Äquivalente) wurde in den Tropftrichter gefüllt und langsam innerhalb von 20 Minuten der Reaktionslösung zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde drei Stunden lang gerührt, bis DC-Analyse (Kieselgelplatten, eluiert mit Hexan:Ethylacetat, 4:1) keine Rückstände des Ausgangsmaterials mehr verzeichnete. An diesem Punkt wurde Kaliumtartrat (108 g) hinzugefügt, und die resultierende weiße Aufschlämmung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf 25 % des Ausgangsvolumens eingedampft. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat (1 l) verdünnt und CeliteTM wurde zugesetzt. Die daraus entstehende dickflüssige Aufschlämmung wurde durch eine Kieselgel-Schicht filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, um ein gelbes Öl (48 g) zu erhalten. Kieselgel-Säulenchromatographie (5 % Ethylacetat in Hexan) ergab 40 g (74 % Ausbeute) an (2) als farbloses Öl. Das 1H-NMR-Spektrum stimmte mit dem gewünschten Produkt überein (siehe
4 ). - Beispiel 2: Synthese von Vitamin D-Phosphinoxid (3)
- Herstellung eines SO2-Addukts von (3S)-tert-Butyldimethylsiloxy-9,10-secoergosta-5,7(E),10(19),22(E)-tetraen (11)
- Schwefeldioxid (etwa 300 ml) wurden bei –78 °C in einen 2-l-Dreihalsrundkolben, der mit einem Trockeneiskühler, einem Thermoelement, einem Tropftrichter mit Druckausgleich und einem mechanischen Rührer ausgestattet war, kondensiert. Diesem Kondensat wurde eine Lösung von Ergocalciferol (Vitamin D2) (198 g, 0,50 mol) in Methylenchlorid (500 ml) zugesetzt, wodurch ein hellgelbes Gemisch entstand, das sich allmählich rot färbte. Der Kolben wurde dann mit zwei in Serie geschaltenen Gaswäschersystemen (in denen 15 M wässrige Natriumhydroxidlösung eingesetzt wurde) verbunden, und die Reaktion wurde innerhalb von 3 Stunden auf –10 °C erwärmen gelassen. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen rohen Schaum zu erhalten. Dieser Schaum wurde in frischem Methylenchlorid (700 ml) gelöst und auf 5 °C abgekühlt. Dieser Lösung wurde Imidazol (44 g, 0,65 mol, 1,3 Äquivalente) zugesetzt, was eine orange Lösung ergab, die 15 Minuten lang gerührt wurde. Danach wurde tert-Butyldimethylsilylchlorid (98 g, 0,65 mol) zugesetzt, wodurch eine milchige, gelbe Suspension entstand. Die Suspension wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur 17 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde durch eine CeliteTM-Schicht filtriert, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid (2 × 400 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung (2 × 500 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, um 288 g an (11) als blassgelben Schaum zu erhalten. Dieses Material wurde ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
- Herstellung eines SO2-Addukts von (3S)-tert-Butyldimethylsilyloxy-(20S)-hydroxymethyl-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (12)
- Zu einer Lösung von (11) (288 g, 0,50 mol) in Methylenchlorid (2,9 l) und Methanol (1,1 l) in einem 12-l-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem Gasspüler, einem mechanischen Rührer, einem Thermoelement und einem Rückflusskühler, wurden Natriumacetat (41 g, 0,5 mol, 1 Äquivalent) und Essigsäure (29 ml) zugesetzt. Dieses Gemisch wurde auf –25 °C gekühlt und Ozon (unter Verwendung eines Griffin-Ozongenerators aus Luft gewonnen) wurde, 4,5 Stunden lang bzw. bis eine DC-Analyse (Kieselgelplatten, eluiert mit Hexan:Ethylacetat, 4:1) keine weitere Änderung mehr zeigte, durch die Lösung hindurchperlen gelassen. Das resultierende Gemisch wurde 15 Minuten lang mit Stickstoff gespült, und Natriumborhydrid (69 g, 1,81 mol, 3,6 Äquivalente) wurde portionsweise innerhalb einer Stunde zugesetzt. Das daraus entstehende Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen. Nun wurde langsam 0,5 N wässrige Salzsäurelösung (2,9 l) zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Hexan (3,5 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung (2 × 4 l) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, um 274 g an (12) als gelben Schaum zu erhalten, der unverändert eingesetzt wurde. Dieses Material wurde ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
- Herstellung eines SO2-Addukts von (3S)-tert-Butyldimethylsilyloxy-(20S)-iodmethyl-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (13)
- Ein 12-l-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermoelement, einem Stickstoffgasspüler und einem Tropftrichter, wurde mit Imidazol (204 g, 2,99 mol, 6,0 Äquivalente), Triphenylphosphin (300 g, 1,14 mol, 2,3 Äquivalente) und Methylenchlorid (2,5 l) gefüllt. Die daraus entstehende Lösung wurde auf –2 °C gekühlt, und es wurde Iod (290 g, 1,14 mol, 2,3 Äquivalente) zugesetzt. Das daraus entstehende Gemisch konnte 15 Minuten lang gerührt werden, und weiters wurde eine Lösung von (12) (274 g, 0,50 mol) in Methylenchlorid (1,3 l) langsam innerhalb von 35 Minuten zugesetzt. Das resultierende orange Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wonach es drei Stunden lang gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde nacheinander mit 2%iger wässriger Natriumsulfitlösung (1 × 2 l), 0,1 N wässriger Salzsäurelösung (1 × 1,5 l) und gesättigter wässriger Kochsalzlösung (1 × 1,5 l) gewaschen. Die organischen Phasen wurden dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was einen gelben Rückstand ergab, der in Ether (4 l) gelöst wurde, wobei sich ein weißer Niederschlag (Triphenylphosphinoxid) bildete. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um 320 g an (13) als gelbes Öl zu erhalten, das mit Triphenylphosphinoxid verunreinigt war. Dieses Material wurde ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
- Herstellung von (3S)-tert-Butyldimethylsilyloxy-(20S)-iodmethyl-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (14)
- Ein 12-l-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Rückflusskühler, einem mechanischen Rührer und einem Stopfen, wurde mit (13) (308 g), Natriumbicarbonat (309 g, 3,7 mol, 7,3 Äquivalente) und einer 95%igen Ethanollösung (5 l) gefüllt. Die resultierende Suspension wurde zwei Stunden lang bzw. so lange rückflusserhitzt, bis eine DC-Analyse (Kieselgelplatten, eluiert mit 2 % Ethylacetat in Hexan) kein Ausgangsmaterial mehr zeigte. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der rohe Rückstand wurde in Ether (3 l) gelöst und mit Wasser (5 l) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Ether (3 l) rückextrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine CeliteTM-Schicht filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, um einen gelben Schaum (277 g) zu erhalten. Kieselgel-Säulenchromatographie (Elution mit 1 % Ethylacetat in Hexan) ergab (14) als weißen Feststoff (93,7 g). Die unreinen Fraktionen wurden wiederholter Kieselgel-Säulenchromatographie-Reinigung unterzogen, um eine zusätzliche Ausbeute an Iodid (14) (46 g) zu erhalten. Die Gesamtausbeute für diese drei Schritte belief sich auf 51 %. Das 1H-NMR-Spektrum des Produkts stimmte mit der Struktur überein.
- Herstellung von (3S)-tert-Butyldimethylsilyloxy-(20S)-(diphenylphosphonium)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (3)
- In einen 5-l-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermoelement, einem Stickstoffgasspüler und zwei Tropftrichtern mit Druckausgleich, wurde Diphenylphosphin (41 g, 0,22 mol) gefüllt. Trockenes THF (570 ml) wurde zugesetzt, und die gerührte Lösung wurde auf –78 °C gekühlt. In einen der Tropftrichter wurde über eine Kanüle n-Butyllithium (2,5 M Lösung in, Hexan, 90 ml, 0,23 mol, 1,3 Äquivalente) gefüllt. Diese Lösung wurde langsam der Reaktionslösung zugesetzt, wodurch ein rötlich-oranges Gemisch gebildet wurde, das bei –78 °C 45 Minuten lang gerührt wurde. Eine Lösung von (14) (94 g, 0,17 mol) in trockenem THF (570 ml) wurde in den zweiten Tropftrichter übergeführt, und diese Lösung wurde dem Reaktionsgemisch langsam innerhalb von 20 Minuten zugesetzt. Die daraus resultierende blassgelbe Lösung wurde 45 Minuten lang bei –78 °C gerührt und anschließend allmählich auf Raumtemperatur erwärmt, wo es weitere drei Stunden lang gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (4 l) verdünnt und mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (1 × 2 l) gewaschen. Die organische Phase wurde in einem ersten Schritt mit 10%igem Wasserstoffperoxid (3 × 1 l) gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung (2 × 1,5 l) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das gelbe Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, um einen rohen, gelben Rückstand (140 g) zu erhalten. Säulenchromatographie (5 % Ethylacetat in Hexan/30% Ethylacetat in Hexan) ergab 88 g (83 % Ausbeute) an (3) als glasartigen Feststoff. Das 1H-NMR-Spektrum des Produkts (3) stimmte mit der Struktur überein (siehe
5 ). - Beispiel 3: Synthese von 24(S)-Hydroyvitamin D2 (1)
- Herstellung von Silyl-geschütztem trans-24(S)-Hydroxyvitamin D2 (16)
- In einen 3-l-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermoelement, einem Tropftrichter und einem Stickstoffgasspüler, wurde eine Lösung von (3) (47,1 g, 74,9 mol) in trockenem THF (700 ml) gefüllt. Die Lösung wurde auf –75 °C gekühlt, und n-Butyllithium (2,5 M Lösung in Hexan, 60 ml, 150,0 mmol, 2,0 Äquivalente) wurde zugesetzt, wodurch eine rote Lösung entstand, die 45 Minuten lang gerührt wurde. Danach wurde eine Lösung von (2) (22,3 g, 96,8 mmol, 1,3 Äquivalente) in THF langsam zugesetzt. Diese Lösung wurde bei –75 °C eine Stunde lang heftig gerührt, was eine gelbe Lösung ergab; Diese Lösung wurde innerhalb von 1,5 Stunden auf 0 °C erwärmen gelassen. Die Reaktionslösung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (1 × 800 ml), Wasser (1 × 800 ml) und gesättigter wässriger Kochsalzlösung (1 × 800 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, um ein gelbes Öl (72 g) zu erhalten. Dieses wurde in THF (1,3 l) gelöst und in einen 3-l-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermoelement, einem Stickstoffgasspüler und einem Gummiseptum, übergeführt. Die Reaktion wurde auf –12 °C abgekühlt, und Kalium-tert-butoxid (70 g, 62,4 mol, 8,4 Äquivalente) wurde zugesetzt, wodurch ein oranges Gemisch entstand. Die Reaktion wurde bei dieser Temperatur 2,5 Stunden lang rühren gelassen, wonach sie mit Ethylacetat (1,4 l) verdünnt und nacheinander mit 0,01 N wässriger Salzsäurelösung (2 × 1 l), Wasser (1 × 1 l) und gesättigter wässriger Kochsalzlösung (1 × 1 l) gewaschen wurde. Die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wobei 58 g von (16) als gelbes Öl erhalten wurden. Dieses Öl wurde direkt und ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
- Herstellung von trans-(24S)-Hydroxyvitamin D2 (17)
- Einer Lösung von (16) (48 g, 74,9 mmol) in trockenem THF (1 l) bei 0 °C in einem 3-l-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Gummiseptum und einem Tropftrichter, wurde langsam Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M Lösung in THF, 500 ml, 500 mmol, 7,0 Äquivalente) zugesetzt. Die daraus entstehende dunkel gefärbte Lösung wurde bei 0 °C eine Stunde lang rühren und langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wonach sie 48 Stunden lang gerührt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (1,5 l) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 1 l) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 0,01 N wässriger Salz- säurelösung (1 × 1 l) und mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung (2 × 1,5 l) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um ein oranges Öl (58,5 g) zu erhalten. Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 4:1) ergab 9,5 g an (17) als weißen Schaum in einer Gesamtausbeute an (3) von 31 %. Das 1H-NMR-Spektrum stimmte mit der Struktur überein.
- Herstellung von (24S)-Hydroxyvitamin D2 (1)
- Ein 4-l-Photoreaktor wurde mit einer Lösung von (17) (9,5 g, 23 mmol) und 9-Acetylanthracen (1,2 g, 6 mmol) in Methanol (4 l) gefüllt. Die daraus resultierende Lösung wurde auf 7 °C gekühlt und mit Stickstoff 1,5 Stunden lang gespült. Anschließend wurde sie mit einer 400 W Hanovia-Lampe durch einen Uran-Filter eine Stunde lang bestrahlt. Eine Aliquote (20 ml) wurde entfernt und im Vakuum eingedampft. Das 1H-NMR-Spektrum des rohen Rückstandes zeigte, dass die Reaktion abgeschlossen war. Im Anschluss wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um ein gelbes Öl (21,1 g) zu erhalten. Eine weitere Photoisomerisierung wurde unter Verwendung derselben Versuchsvorschrift mit (17) (7,2 g, 17,4 mmol) und 9-Acetylanthracen (1,5 g, 7 mmol) in Methanol (4 l) durchgeführt, um ein gelbes Öl (8,1 g) zu erhalten. Säulenchromatographie an beiden Chargen (Hexan:Ethylacetat, 4:1) ergab (1} (13,3 g, 80 %) als weißen Feststoff. Umkristallisation aus Methylformiat ergab 9,9 g an (1) in Form von weißen Kristallen. Eine zweite Ausbeute an Kristallen, erhalten aus dem Einengen der Mutterlauge, ergaben zusätzliche 1,1 g an (1) (Gesamtausbeute 83 %; siehe die
6 ,7 und8 ) (Fp.: 129-130 °C (Methylformiat); [α]p24,5°C=123,7 °(c=1,0, EtOH); DG-Analyse: Rf = 0,10 (Hexan:Ethylacetat, 4:1; Kieselgel, Whatman Number 4500-101).
Elementaranalyse:
Ber.: C28H44O2: C, 81,50; N, 10,75.
Gef.: C, 81,56; H, 10,49. - Zusammenfassend gesagt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 24(S)-Hydroxyvitam in D2 über eine Verbindungsreaktion, bei der das endgültige Produkt die gewünschte Stereospezifizität aufweist und die nicht zu einem Diastereomer-Gemisch führt, was ein Trennungsverfahren erfordern würde.
Claims (18)
- Verfahren zur Herstellung von 24(S)-Hydroxyvitamin D2, die folgenden Schritte umfassend: (a) Koppeln von (S)-(+)-2,3-Dimethyl-2-triethylsilyloxybutyraldehyd und eines C-22-Vitamin-D-Phosphinoxid-Derivats, um ein 3,24-geschütztes trans-Vitamin D2 zu bilden; (b) Entfernen der Schutzgruppen des trans-Vitamins D2; und dann (c) Isomerisieren des trans-Vitamins D2 zum 24(S)-Hydroxyvitamin D2.
- Verfahren nach Anspruch 1, worin der (S)-(+)-2,3-Dimethyl-2-triethylsilyloxybutyraldehyd hergestellt wird durch: (a) Diazotieren und Hydrolysieren von L-(+)-Valin, um (S)-(+)-Hydroxyisovaleriansäure zu bilden; (b) Kondensieren von (S)-(+)-Hydroxyisovaleriansäure mit Pivalinaldehyd, um (2S,5S)-2-tert-Butyl-5-isopropyl-1,3-dioxolan-4-on zu bilden; (c) Deprotonieren und Methylieren des Dioxolans aus Schritt (b), um (2S,5S)-2-tert-Butyl-5-methyl-5-isopropyl-1,3-dioxolan-4-on zu bilden; (d) Hydrolysieren des 5-Methyldioxolans aus Schritt (c), um (S)-(+)-2,3-Dimethyl-2-hydroxybuttersäure zu bilden; (e) Amidieren der 2-Hydroxybuttersäure aus Schritt (d), um (2S)-(+)-N-Methoxy-N-methyl-2,3-dimethyl-2-hydroxybutyramid zu bilden; (f) Schützen der 2-Hydroxygruppe des 2-Hydroxybutyramids aus Schritt (e) mit Triethylsilylchlorid, um (2S)-(+)-N-Methoxy-N-methyl-2,3-dimethyl-2-triethylsilyloxybutyramid zu bilden; und (g) Reduzieren des 2-Triethylsilyloxybutyramids aus Schritt (f) zu (S)-(+)-2,3-Dimethyl-2-triethylsilyloxybutyraldehyd.
- Verfahren nach Anspruch 1, worin das Vitamin-D-Phosphinoxid-Derivat hergestellt wird durch: (a) Bilden eines C-3-geschützten SO2-Addukts an C-6 und C-9 von Vitamin D2; (b) Ozonisieren und Reduzieren der Seitenkette, um einen C-22-Alkohol zu bilden; (c) Iodieren des C-22-Alkohols, um ein C-22-Iodid zu bilden; (d) SO2-Extrudieren des C-22-Iodids, um ein trans-3-Silyloxy-geschütztes C-22-Iodid zu bilden; und (e) Überführen des geschützten C-22-Iodids in das C-22-Phosphinoxid-Derivat.
- Verfahren nach Anspruch 2, worin der Diazotierungsschritt (a) mit salpetriger Säure durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 4, worin die salpetrige Säure aus Natriumnitrit und Schwefelsäure hergestellt wird.
- Verfahren nach Anspruch 2, worin der Deprotonierungsschritt (c) mit einem Deprotonierungsmittel durchgeführt wird, das aus der aus Kaliumhexamethyldisilazid, Lithiumdiisopropylamid und Lithiumhexamethyldisilazid bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
- Verfahren nach Anspruch 2, worin der Deprotonierungsschritt (c) mit Kaliumhexamethyldisilazid durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 2, worin der Hydrolysierungsschritt (d) mit Kaliumhydroxid in Wasser/Methanol durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 2, worin der Amidierungsschritt (e) mit 1,1-Carbonyldiimidazol, gefolgt von Imidazol, N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid und N,N-Dimethylaminopyridin durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 2, worin der Reduzierungsschritt (g) mit einem Hydrid-Reduktionsmittel durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 2, worin der Reduzierungsschritt (g) mit einem Diisobutylaluminiumhydrid durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 3, worin der Ozonisierungs- und Reduzierungsschritt (b) mit Ozon, gefolgt von Natriumborhydrid durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 3, worin der Iodierungsschritt (c) mit Iod, Triphenylphosphid und Imidazol durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 3, worin der SO2-Extrusionsschritt (d) mit Natriumhydrogencarbonat durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 3, worin der Überführungsschritt (e) mit Lithiumdiphenylphosphid durchgeführt wird, gefolgt von oxidativer Aufarbeitung mit Wasserstoffperoxid.
- Verfahren nach Anspruch 1, worin der Kopplungsschritt (a) mit n-Butyllithium, gefolgt von Kalium-t-butoxid, durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 1, worin der Schritt zur Entfernung der Schutzgruppen (b) mit Tetrabutylammoniumfluorid durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 1, worin der Isomerisierungsschritt (c) durch Bestrahlung bei 366 nm durchgeführt wird.
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