[go: up one dir, main page]

DE60009883T2 - Alpha-aminoessigsäure derivate als alpha 4 beta 7- rezeptor antagonisten - Google Patents

Alpha-aminoessigsäure derivate als alpha 4 beta 7- rezeptor antagonisten Download PDF

Info

Publication number
DE60009883T2
DE60009883T2 DE60009883T DE60009883T DE60009883T2 DE 60009883 T2 DE60009883 T2 DE 60009883T2 DE 60009883 T DE60009883 T DE 60009883T DE 60009883 T DE60009883 T DE 60009883T DE 60009883 T2 DE60009883 T2 DE 60009883T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
substituted
benzyl
alkyl
aryl
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60009883T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60009883D1 (de
Inventor
Andrei Konradi
A. Michael PLEISS
D. Eugene THORSETT
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elan Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Elan Pharmaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Pharmaceuticals LLC filed Critical Elan Pharmaceuticals LLC
Publication of DE60009883D1 publication Critical patent/DE60009883D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60009883T2 publication Critical patent/DE60009883T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen, die eine Leukozytenadhäsion und insbesondere eine durch α4β7 vermittelte Leukozytenadhäsion inhibieren. Entsprechend eignen sich die Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung und Prävention von Erkrankungen, die durch α4β7-Bindung und -Zelladhäsion und -Aktivierung vermittelt werden, wie z.B. multiple Sklerose, Asthma, allergische Rhinitis, rheumatoide Arthritis, septische Arthritis, Restenose, entzündliche Darmerkrankung, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, Dermatitis, Psoriasis und dergleichen.
  • Stand der Technik Literaturangaben
  • Die folgenden Publikationen, Patente und Patentanmeldungen werden in dieser Anmeldung als hochgestellte Zahlen angeführt:
    1 Tidswell et al., J. of Immunology, 1497-1505 (1997)
    2 Springer, Nature, 346:425-434 (1990)
    3 Osborn, Cell, 62:3-6 (1990)
    4 Vedder et al., Surgery, 106:509 (1989)
    5 Pretolani et al., J. Exp. Med., 180:795 (1994)
    6 Abraham et al., J. Clin. Invest., 93:776 (1994)
    7 Mulligan et al., J. Immunology, 150:2407 (1993)
    8 Cybulsky et al., Science, 251:788 (1991)
    9 Li et al., Arterioscler. Thromb., 13:197 (1993)
    10 Sasseville et al., Am. J. Path., 144:27 (1994)
    11 Yang et al., Proc. Nat. Acad. Science (USA), 90:10494 (1993)
    12 Burkly et al., Diabetes, 43:529 (1994)
    13 Baron et al., J. Clin. Invest., 93:1700 (1994)
    14 Hamann et al, J. Immunology, 152:3238 (1994)
    15 Yednock et al., Nature, 356:63 (1992)
    16 Baron et al., J. Exp. Med., 177:57 (1993)
    17 van Dinther-Janssen et al., J. Immunology, 147:4207 (1991)
    18 van Dinther-Janssen et al., Annals. Rhematic Dis., 52:672 (1993)
    19 Elices et al., J. Clin. Invest., 93:405 (1994)
    20 Postigo et al., J. Clin. Invest., 89:1445 (1991)
    21 Paul et al., Transpl. Proceed., 25:813 (1993)
    22 Okarhara et al., Can. Res., 54:3233 (1994)
    23 Paavonen et al., Int. J. Can., 58:298 (1994)
    24 Schadendorf et al., J. Path., 170:429 (1993)
    25 Bao et al., Diff., 52:239 (1993)
    26 Lauri et al., British J. Cancer, 68:862 (1993)
    27 Kawaguchi et al., Japanese J. Cancer Res., 83:1304 (1992)
    28 Kogan et al., US-Patent Nr. 5 510 332, ausgegeben am 23. April 1996
    29 Internationale Patentanmeldung Veröffentlichungsnr. WO 96/01644.
  • Integrine sind heterodimere Adhäsionsrezeptoren, welche Zell-Zell- und Zell-Extrazellulärmatrix-Interaktionen vermitteln. Die β7-Integrin-Unterfamilie hat zwei bekannte Mitglieder: α4β7 und αEβ7. Diese β7-Integrine werden primär durch Leukozyten exprimiert. β7-Integrine besitzen die unter den bekannten Integrinen einzigartige Fähigkeit, bestimmte, auf der Oberfläche der Endothel- und Epithelzellen in Schleimhautorganen exprimierte Liganden zu erkennen.1
  • α4β7 ist ein Rezeptor für die Rezirkulation von Lymphozyten in peripherem Lymphgewebe (ein Lymphocyte-Homing-Rezeptor) und spielt eine entscheidende Rolle bei der Migration dieser Zellen zum Darm- und damit verbundenen Lymphgewebe, wie z.B. zu den Peyer-Plaques im Darm. α4β7 vermittelt Adhäsion an einen Liganden auf hochendothelialen Peyer-Plaque-Venulen ("HEV4"). Der Ligand an den Peyer-Plaque-HEV ist MAdCAM-1, ein Glycoprotein in der Ig-Superfamilie. MAdCAM-1 wird auf Peyer-Plaque-HEV, mesenterischen Lymphknoten-HEV und Lamina-propria-Venulen im Darm exprimiert. Antikörper gegen α4- oder β7-Untereinheiten inhibieren die Bindung zirkulierender Lymphozyten an Peyer-Plaque-HEV in vivo.1
  • Gedächtnis-T-Zellen, die vorzugsweise zu Darmgeweben zirkulieren, exprimieren große Mengen an α4β7 wohingegen diejenigen, die zu anderen Organen zirkulieren, hauptsächlich α4β7 sind. Diese α4β7-Gedächtnis-T-Zellen exprimieren ein verwandtes Integrin, α4β1, das nicht in der Lage ist, eine Zelladhäsion an MAdCAM-1 zu vermitteln. Jedoch kann sowohl α4β7 als auch α4β7 eine Adhäsion an VCAM-1 und an Fibronectin vermitteln.1 Die durch α4β7 und andere Zelloberflächenrezeptoren vermittelte interzelluläre Adhäsion ist mit einer Reihe von Entzündungsreaktionen verbunden. Am Ort der Verletzung oder an einem anderen Entzündungsreiz exprimieren aktivierte vaskuläre Endothelzellen Moleküle, die für Leukozyten adhäsiv sind. Der Mechanismus der Leukozytenadhäsion an Endothelzellen umfaßt zum Teil die Erkennung und Bindung der Zelloberflächenrezeptoren auf Leukozyten an die entsprechenden Zelloberflächenmoleküle auf Endothelzellen. Sobald sie gebunden sind, wandern die Leukozyten die Blutgefäßwand entlang und dringen in den verletzten Ort ein und setzen chemische Mediatoren frei, um die Infektion zu bekämpfen. Für einen Überblick über Adhäsionsrezeptoren des Immunsystems siehe zum Beispiel Springer2 und Osborn3.
  • Hirnentzündungserkrankungen, wie z.B. experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE), multiple Sklerose (MS) und Meningitis, sind Beispiele für Störungen des Zentralnervensystems, bei denen der Endothel/Leukozyten-Adhäsionsmechanismus zur Zerstörung des ansonsten gesunden Hirngewebes führt. Bei Subjekten mit diesen Entzündungserkrankungen wandern große Mengen an Leukozyten die Blut-Hirn-Barriere (BBB) entlang. Die Leukozyten setzen toxische Mediatoren frei, die eine weitreichende Gewebeschädigung verursachen, die zu einer beeinträchtigten Nervenleitung und zur Lähmung führt.
  • In anderen Organsystemen findet die Gewebeschädigung auch über einen Adhäsionsmechanismus statt, der zur Wanderung oder Aktivierung von Leukozyten führt. Zum Beispiel wurde gezeigt, daß der anfängliche Insult nach einer Myokardischämie des Herzgewebes durch einen Leukozyteneintritt in das verletzte Gewebe weiter verkompliziert werden kann, so daß ein noch weiterer Insult die Folge ist (Vedder et al.4). Andere entzündliche Zustände, die durch einen Adhäsionsmechanismus vermittelt werden, sind u.a. zum Beispiel Asthma5-7, Alzheimer-Krankheit, Atherosklerose8-9, AIDS-Demenz10, Diabetes11-13 (einschließlich akutem Jugenddiabetes), entzündliche Darmerkrankung14 (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), multiple Sklerose15-16 rheumatoide Arthritis17-20, Gewebetransplantation21, Tumormetastasen22-27, Meningitis, Enzephalitis, Apoplexie und andere Hirntraumata, Nephritis, Retinitis, atopische Dermatitis, Psoriasis, Myokardischämie und akute leukozytenvermittelte Lungenverletzung, wie z.B. diejenige, die beim Atemnotsyndrom bei Erwachsenen auftritt.
  • Angesichts des Obigen wären Assays zur Ermittlung des α4β7-Gehalts in einer biologischen Probe, die α4β7 enthält, geeignet, zum Beispiel um α4β7-vermittelte Zustände zu diagnostizieren. Trotz dieser Fortschritte beim Verständnis der Leukozytenadhäsion befaßt man sich im Stand der Technik erst seit kurzem mit der Verwendung von Adhäsionsinhibitoren bei der Behandlung von Hirnentzündungserkrankungen und anderen Entzündungserkrankungen28,29. Die vorliegende Erfindung behandelt diese und andere Bedürfnisse.
  • Heterocyclen mit Wirkung als Leukozytenadhäsionsinhibitoren und VLA-4-Antagonisten sind aus der EP 0 842 945 bekannt, und 5-Ring-Heterocyclen mit Wirkung als Leukozytenadhäsionsinhibitoren und VLA-4-Antagonisten sind aus der EP 0 842 943 bekannt. In der US 5 728 686 werden Alkylxanthinphosphonate und Alkylxanthinphosphinoxid offenbart, die zur Behandlung von Muskelatrophie, Kachexie, Muskeldystrophie, Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, Systemic-Inflammation-Response-Syndrom, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, zerebraler Malaria, chronischer Lungenentzündung, Lungensarkoidose, Reperfusionsverletzung, Narbenbildung, Darmentzündung und Colitis ulcerosa, als Folge von Infektionen, erworbenem Immunschwächesyndrom, Krebs, Trauma und anderen Störungen mit erhöhtem Eiweißverlust, Störungen des peripheren Kreislaufs, Störungen mit veränderter Leukozytenadhäsion und auch Störungen, die begleitet werden von einer erhöhten oder nach oben geregelten Tumornekrosefaktorproduktion, wie z.B. rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, osteoarthritis und anderen arthritischen Störungen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In einem Aspekt stellt diese Erfindung eine Verbindung der Formel I zur Verfügung:
    Figure 00040001
    wobei:
    A zusammen mit -CH- und W eine Gruppe bildet, ausgewählt aus Cycloalkyl oder Heterocyclus oder mit Oxo (=O) substituiertem Heterocyclus,
    Q Alkylen ist,
    W -CH- oder -N- ist,
    Z O ist,
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl oder substituiertem Heteroaryl, wobei das substituierte Aryl oder Heteroaryl substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Amino, Cyano, Halogen, Nitro, Aryl und Heteroaryl,
    R2 H ist,
    R2 -(Alkylen)-Ar-R6 ist, wobei Ar Aryl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Amino, Cyano, Halogen, Nitro und Heteroaryl, und R6 Wasserstoff oder -O-C(O)NR7R8 ist, wobei R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus oder substituiertem Heterocyclus, oder R7 und R8 verbunden sind, um einen Heterocyclus oder substituierten Heterocyclus zu bilden,
    R4 H ist,
    R10 -C(O)ORd ist, wobei Rd ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cy und Cy-Alkyl, wobei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cy gegebenenfalls substituiert sind mit einem bis vier Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Amino, Carboxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Hydroxy, CF3 und Aryloxy, wobei Cy ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, oder pharmazeutisch annehmbare Salze, einzelne Isomere, Isomerenmischungen und Prodrugs davon.
  • In einem zweiten Aspekt stellt diese Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) enthält.
  • In einem dritten Aspekt stellt diese Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer durch α4β7-Bindung und -Zelladhäsion und -Vermittlung vermittelten Erkrankung zur Verfügung. Die Erfindung findet Anwendung bei einem Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung bei einem Säugetier, das durch Verabreichung eines α4β7-Rezeptorantagonisten behandelt werden kann, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Definitionen
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, haben die folgenden Bezeichnungen, die in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet werden, die nachstehend angegebenen Bedeutungen:
    "Alkyl" bedeutet einen linearen oder verzweigten gesättigten monovalenten Kohlenstoffrest aus ein bis zehn Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein bis sechs Kohlenstoffatomen. Diese Bezeichnung wird veranschaulicht durch Gruppen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, tert.-Butyl, n-Heptyl, Octyl.
  • "Alkylen" bedeutet einen linearen oder verzweigten gesättigten bivalenten Kohlenwasserstoffrest aus ein bis zehn Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein bis sechs Kohlenstoffatomen. Diese Bezeichnung wird veranschaulicht durch Gruppen, wie z.B. Methylen, Ethylen, Propylen, 2-Methylpropylen, Pentylen.
  • "Alkenyl" bedeutet einen linearen oder verzweigten monovalenten Kohlenwasserstoffrest aus zwei bis zehn Kohlenstoffatomen, vorzugsweise zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, der wenigstens eine Doppelbindung enthält, vorzugsweise eine oder zwei Doppelbindung(en). Diese Bezeichnung wird veranschaulicht durch Gruppen, wie z.B. Ethenyl, Propenyl.
  • "Alkenylen" bedeutet einen linearen oder einen verzweigten monovalenten Kohlenwasserstoffrest aus zwei bis zehn Kohlenstoffatomen, vorzugsweise zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, der wenigstens eine Doppelbindung enthält. Diese Bezeichnung wird veranschaulicht durch Gruppen, wie z.B. Ethenylen, 2-Propenylen.
  • "Alkinyl" bedeutet einen linearen oder verzweigten monovalenten Kohlenwasserstoffrest aus zwei bis zehn Kohlenstoffatomen, vorzugsweise zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, der wenigstens eine Dreifachbindung, vorzugsweise eine oder zwei Dreifachbindung(en), enthält. Diese Bezeichnung wird veranschaulicht durch Gruppen, wie z.B. Ethinyl, Propinyl.
  • "Alkinylen" bedeutet einen linearen oder verzweigten monovalenten Kohlenwasserstoffrest aus zwei bis zehn Kohlenstoffatomen, vorzugsweise zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, der wenigstens eine Dreifachbindung enthält. Diese Bezeichnung wird durch Gruppen veranschaulicht, wie z.B. Ethinylen, 2-Propinylen.
  • "Halo" oder "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod und ist vorzugsweise entweder Chlor oder Brom.
  • "Substituiertes Alkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, vorzugsweise aus 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Acyl, Acylamino, Thiocarbonylamino, Acyloxy, Amino, Amidino, Alkylamidino, Thioamidino, Aminoacyl, Aminocarbonylamino, Aminothiocarbonylamino, Aminocarbonyloxy, Aryl, substituiertem Aryl, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, Aryloxyaryl, substituiertem Aryloxyaryl, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Carboxyl, Carboxylalkyl, substituiertem Carboxylalkyl, Carboxylcycloalkyl, substituiertem Carboxylcycloalkyl, Carboxylaryl, substituiertem Carboxylaryl, Carboxylheteroaryl, substituiertem Carboxylheteroaryl, Carboxylheterocyclus, substituiertem Carboxylheterocyclus, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Guanidino, Guanidinosulfon, Thiol, Thioalkyl, substituiertem Thioalkyl, Thioaryl, substituiertem Thioaryl, Thiocycloalkyl, substituiertem Thiocycloalkyl, Thioheteroaryl, substituiertem Thioheteroaryl, Thioheterocyclus, substituiertem Thioheterocyclus, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, substituiertem Heterocyclyloxy, Oxycarbonylamino, Oxythiocarbonylamino, -OS(O)2-Alkyl, substituiertem -OS(O)2-Alkyl, -OS(O)2-Aryl, substituiertem -OS(O)2-Aryl, -OS(O)2-Heteroaryl, substituiertem -OS(O)2-Heteroaryl, -OS(O)2-Heterocyclus, substituiertem -OS(O)2-Heterocyclus, -OSO2-NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, -NRS(O)2-Alkyl, substituiertem -NRS(O)2-Alkyl, -NRS(O)2-Aryl, substituiertem -NRS(O)2-Aryl, -NRS(O)2-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)2-Heteroaryl, -NRS(O)2-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)2-Heterocyclus, -NRS(O)2-NR-Alkyl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Alkyl, -NRS(O)2-NR-Aryl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Aryl, -NRS(O)2-NR-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Heteroaryl, -NRS(O)2-NR-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)2-NR-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, Mono- und Dialkylamino, Mono- und Di(substituiert.-alkyl)amino, Mono- und Diarylamino, substituiertem Mono- und Diarylamino, Mono- und Diheteroarylamino, substituiertem Mono- und Diheteroarylamino, Mono- und Diheterocycloamino, substituiertem Mono- und Diheterocycloamino, unsymmetrischen disubstituierten Aminen mit unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus und substituiertem Heterocyclus, und substituierte Alkylgruppen mit Aminogruppen, blockiert durch herkömmliche Blockiergruppen, wie z.B. Boc, Cbz, Formyl und dergleichen, oder Alkyl/substituiert.-Alkylgruppen, substituiert mit -SO2-Alkyl, substituiertem -SO2-Alkyl, -SO2-Alkenyl, substituiertem -SO2-Alkenyl, -SO2-Cycloalkyl, substituiertem -SO2-Cycloalkyl, -SO2-Aryl, substituiertem -SO2-Aryl, -SO2-Heteroaryl, substituiertem -SO2-Heteroaryl, -SO2-Heterocyclus, substituiertem -SO2-Heterocyclus und -SO2NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist.
  • "Substituiertes Alkylen" bedeutet eine Alkylgruppe, vorzugsweise aus 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Acyl, Acylamino, Thiocarbonylamino, Acyloxy, Amino, Amidino, Alkylamidino, Thioamidino, Aminoacyl, Aminocarbonylamino, Aminothiocarbonylamino, Aminocarbonyloxy, Aryl, substituiertem Aryl, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, Aryloxyaryl, substituiertem Aryloxyaryl, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Carboxyl, Carboxylalkyl, substituiertem Carboxylalkyl, Carboxylcycloalkyl, sub stituiertem Carboxylcycloalkyl, Carboxylaryl, substituiertem Carboxylaryl, Carboxylheteroaryl, substituiertem Carboxylheteroaryl, Carboxylheterocyclus, substituiertem Carboxylheterocyclus, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Guanidino, Guanidinosulfon, Thiol, Thioalkyl, substituiertem Thioalkyl, Thioaryl, substituiertem Thioaryl, Thiocycloalkyl, substituiertem Thiocycloalkyl, Thioheteroaryl, substituiertem Thioheteroaryl, Thioheterocyclus, substituiertem Thioheterocyclus, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, substituiertem Heterocyclyloxy, Oxycarbonylamino, Oxythiocarbonylamino, -OS(O)2-Alkyl, substituiertem -OS(O)2-Alkyl, -OS(O)2-Aryl, substituiertem -OS(O)2-Aryl, -OS(O)2-Heteroaryl, substituiertem -OS(O)2-Heteroaryl, -OS(O)2-Heterocyclus, substituiertem -OS(O)2-Heterocyclus, -OSO2-NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, -NRS(O)2-Alkyl, substituiertem -NRS(O)2-Alkyl, -NRS(O)2-Aryl, substituiertem -NRS(O)2-Aryl, -NRS(O)2-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)2-Heteroaryl, -NRS(O)2-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)2-Heterocyclus, -NRS(O)2-NR-Alkyl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Alkyl, -NRS(O)2-NR-Aryl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Aryl, -NRS(O)2-NR-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Heteroaryl, -NRS(O)2-NR-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)2-NR-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, Mono- und Dialkylamino, Mono- und Di(substituiert.-alkyl)amino, Mono- und Diarylamino, substituiertem Mono- und Diarylamino, Mono- und Diheteroarylamino, substituiertem Mono- und Diheteroarylamino, Mono- und Diheterocycloamino, substituiertem Mono- und Diheterocycloamino, unsymmetrischen disubstituierten Aminen mit unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus und substituiertem Heterocyclus, und substituierte Alkylgruppen mit Aminogruppen, blockiert durch herkömmliche Blockiergruppen, wie z.B. Boc, Cbz, Formyl, oder Alkyl/substituiert.-Alkylgruppen, substituiert mit -SO2-Alkyl, substituiertem -SO2-Alkyl, -SO2-Alkenyl, substituiertem -SO2-Alkenyl, -SO2-Cycloalkyl, substituiertem -SO2-Cycloalkyl, -SO2-Aryl, substituiertem -SO2-Aryl, -SO2-Heteroaryl, substituiertem -SO2-Heteroaryl, -SO2-Heterocyclus, substituiertem -SO2-Heterocyclus und -SO2NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist.
  • "Substituiertes Alkenyl" bedeutet Alkenylgruppen mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Acyl, Acylamino, Thiocarbonylamino, Acyloxy, Amino, Amidino, Alkylamidino, Thioamidino, Aminoacyl, Aminocarbonylamino, Aminothiocarbonylamino, Aminocarbonyloxy, Aryl, substituiertem Aryl, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, Aryloxyaryl, substituiertem Aryloxyaryl, Halogen, Hydroxyl, Cyano, Nitro, Carboxyl, Carboxylalkyl, substituiertem Carboxylalkyl, Carboxylcycloalkyl, substituiertem Carboxylcycloalkyl, Carboxylaryl, substituiertem Carboxylaryl, Carboxylheteroaryl, substituiertem Carboxylheteroaryl, Carboxylheterocyclus, substituiertem Carboxylheterocyclus, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Guanidino, Guanidinosulfon, Thiol, Thioalkyl, substituiertem Thioalkyl, Thioaryl, substituiertem Thioaryl, Thiocycloalkyl, substituiertem Thiocycloalkyl, Thioheteroaryl, substituiertem Thioheteroaryl, Thioheterocyclus, substituiertem Thioheterocyclus, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, substituiertem Heterocyclyloxy, Oxycarbonylamino, Oxythiocarbonylamino, -OS(O)2-Alkyl, substituiertem -OS(O)2-Alkyl, -OS(O)2-Aryl, substituiertem -OS(O)2-Aryl, -OS(O)2-Heteroaryl, substituiertem -OS(O)2-Heteroaryl, -OS(O)2-Heterocyclus, substituiertem -OS(O)2-Heterocyclus, -OSO2-NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, -NRS(O)2-Alkyl, substituiertem -NRS(O)2-Alkyl, -NRS(O)2-Aryl, substituiertem -NRS(O)2-Aryl, -NRS(O)2-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)2-Heteroaryl, -NRS(O)2-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)2-Heterocyclus, -NRS(O)2-NR-Alkyl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Alkyl, -NRS(O)2-NR-Aryl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Aryl, -NRS(O)2-NR-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Heteroaryl, -NRS(O)2-NR-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)2-NR-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, Mono- und Dialkylamino, Mono- und Di(substituiert.-alkyl)amino, Mono- und Diarylamino, substituiertem Mono- und Diarylamino, Mono- und Diheteroarylamino, substituiertem Mono- und Diheteroarylamino, Mono- und Diheterocycloamino, substituiertem Mono- und Diheterocycloamino, unsymmetrischen disubstituierten Aminen mit unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus und substituiertem Heterocyclus, und substituierte Alkenylgruppen mit Aminogruppen, blockiert durch herkömmliche Blockiergruppen, wie z.B. Boc, Cbz, Formyl, oder Alkenyl/substituiert.-Alkenylgruppen, substituiert mit -SO2-Alkyl, substituiertem -SO2-Alkyl, -SO2-Alkenyl, substituiertem -SO2-Alkenyl, -SO2-Cycloalkyl, substituiertem -SO2-Cycloalkyl, -SO2-Aryl, substituiertem -SO2-Aryl, -SO2-Heteroaryl, substituiertem -SO2-Heteroaryl, -SO2-Heterocyclus, substituiertem -SO2-Heterocyclus und -SO2NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist.
  • "Substituiertes Alkinyl" bedeutet Alkinylgruppen mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Acyl, Acylamino, Thiocarbonylamino, Acyloxy, Amino, Amidino, Alkylamidino, Thioamidino, Aminoacyl, Aminocarbonylamino, Aminothiocarbonylamino, Aminocarbonyloxy, Aryl, substituiertem Aryl, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, Aryloxyaryl, substituiertem Aryloxyaryl, Halogen, Hydroxyl, Cyano, Nitro, Carboxyl, Carboxylalkyl, substituiertem Carboxylalkyl, Carboxylcycloalkyl, substituiertem Carboxylcycloalkyl, Carboxylaryl, substituiertem Carboxylaryl, Carboxylheteroaryl, substituiertem Carboxylheteroaryl, Carboxylheterocyclus, substituiertem Carboxylheterocyclus, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Guanidino, Guanidinosulfon, Thiol, Thioalkyl, substituiertem Thioalkyl, Thioaryl, substituiertem Thioaryl, Thiocycloalkyl, substituiertem Thiocycloalkyl, Thioheteroaryl, substituiertem Thioheteroaryl, Thioheterocyclus, substituiertem Thioheterocyclus, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, substituiertem Heterocyclyloxy, Oxycarbonylamino, Oxythiocarbonylamino, -OS(O)2-Alkyl, substituiertem -OS(O)2-Alkyl, -OS(O)2-Aryl, substituiertem -OS(O)2-Aryl, -OS(O)2-Heteroaryl, substituiertem -OS(O)2-Heteroaryl, -OS(O)2-Heterocyclus, substituiertem -OS(O)2-Heterocyclus, -OSO2-NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, -NRS(O)2-Alkyl, substituiertem -NRS(O)2-Alkyl, -NRS(O)2-Aryl, substituiertem -NRS(O)2-Aryl, -NRS(O)2-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)2-Heteroaryl, -NRS(O)2-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)2-Heterocyclus, -NRS(O)2-NR-Alkyl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Alkyl, -NRS(O)2-NR-Aryl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Aryl, -NRS(O)2-NR-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Heteroaryl, -NRS(O)2-NR-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)2-NR-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, Mono- und Dialkylamino, Mono- und Di(substituiert.-alkyl)amino, Mono- und Diarylamino, substituiertem Mono- und Diarylamino, Mono- und Diheteroarylamino, substituiertem Mono- und Diheteroarylamino, Mono- und Diheterocycloamino, substituiertem Mono- und Diheterocycloamino, unsymmetrischen disubstituierten Aminen mit unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus und substituiertem Heterocyclus, und substituierte Alkinylgruppen mit Aminogruppen, blockiert durch herkömmliche Blockiergruppen, wie z.B. Boc, Cbz, Formyl, oder Alkinyl/substituiert.-Alkinylgruppen, substituiert mit -SO2-Alkyl, substituiertem -SO2-Alkyl, -SO2-Alkenyl, substituiertem -SO2-Alkenyl, -SO2-Cycloalkyl, substituiertem -SO2-Cycloalkyl, -SO2-Aryl, substituiertem -SO2-Aryl, -SO2-Heteroaryl, substituiertem -SO2- Heteroaryl, -SO2-Heterocyclus, substituiertem -SO2-Heterocyclus und -SO2NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist.
  • "Cycloalkyl" bedeutet cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen mit einem einzelnen cyclischen Ring, der gegebenenfalls an einen Aryl-, Heteroaryl-, substituierten Aryl- oder substituierten Heteroarylring kondensiert ist, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclooctyl.
  • "Cycloalkenyl" bedeutet cyclische Alkenylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen mit einer einzigen oder mehreren Ungesättigtheiten, die jedoch nicht aromatisch sind.
  • "Substituiertes Cycloalkyl" und "substituiertes Cycloalkenyl" bedeuten Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen, vorzugsweise aus 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Oxo (=O), Thioxo (=S), Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Acyl, Acylamino, Thiocarbonylamino, Aryloxy, Amino, Amidino, Alkylamidino, Thioamidino, Aminoacyl, Aminocarbonylamino, Aminothiocarbonylamino, Aminocarbonyloxy, Aryl, substituiertem Aryl, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, Aryloxyaryl, substituiertem Aryloxyaryl, Halogen, Hydroxyl, Cyano, Nitro, Carboxyl, Carboxylalkyl, substituiertem Carboxylalkyl, Carboxylcycloalkyl, substituiertem Carboxylcycloalkyl, Carboxylaryl, substituiertem Carboxylaryl, Carboxylheteroaryl, substituiertem Carboxylheteroaryl, Carboxylheterocyclus, substituiertem Carboxylheterocyclus, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Guanidino, Guanidinosulfon, Thiol, Thioalkyl, substituiertem Thioalkyl, Thioaryl, substituiertem Thioaryl, Thiocycloalkyl, substituiertem Thiocycloalkyl, Thioheteroaryl, substituiertem Thioheteroaryl, Thioheterocyclus, substituiertem Thioheterocyclus, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, substituiertem Heterocyclyloxy, Oxycarbonylamino, Oxythiocarbonylamino, -OS(O)2-Alkyl, substituiertem -OS(O)2-Alkyl, -OS(O)2-Aryl, substituiertem -OS(O)2-Aryl, -OS(O)2-Heteroaryl, substituiertem -OS(O)2-Heteroaryl, -OS(O)2-Heterocyclus, substituiertem -OS(O)2-Heterocyclus, -OSO2-NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, -NRS(O)2-Alkyl, substituiertem -NRS(O)2-Alkyl, -NRS(O)2-Aryl, substituiertem -NRS(O)2-Aryl, -NRS(O)2-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)2-Heteroaryl, -NRS(O)2-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)2-Heterocyclus, -NRS(O)2-NR-Alkyl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Alkyl, -NRS(O)2-NR-Aryl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Aryl, -NRS(O)2-NR-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Heteroaryl, -NRS(O)2-NR-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)2-NR-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, Mono- und Dialkylamino, Mono- und Di(substituiert.-alkyl)amino, Mono- und Diarylamino, substituiertem Mono- und Diarylamino, Mono- und Diheteroarylamino, substituiertem Mono- und Diheteroarylamino, Mono- und Diheterocycloamino, substituiertem Mono- und Diheterocycloamino, unsymmetrischen disubstituierten Aminen mit unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus und substituiertem Heterocyclus, und substituierte Alkinylgruppen mit Aminogruppen, blockiert durch herkömmliche Blockiergruppen, wie z.B. Boc, Cbz, Formyl, oder Alkinyl/substituiert.-Alkinylgruppen, substituiert mit -SO2-Alkyl, substituiertem -SO2-Alkyl, -SO2-Alkenyl, substituiertem -SO2-Alkenyl, -SO2-Cycloalkyl, substituiertem -SO2-Cycloalkyl, -SO2-Aryl, substituiertem -SO2-Aryl, -SO2-Heteroaryl, substituiertem -SO2-Heteroaryl, -SO2-Heterocyclus, substituiertem -SO2-Heterocyclus und -SO2NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist.
  • "Aryl" oder "Ar" bedeutet eine ungesättigte aromatische carbocyclische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und einem einzigen Ring (z.B. Phenyl) oder mehreren kondensierten Ringen (z.B. Naphthyl oder Anthryl), die gegebenenfalls an ein Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Cycloalkyl oder einen heterocyclischen Ring (z.B. 2-Benzoxazolinon, 2H-1,4-Benzoxazin-3(4H)-on-7-yl) kondensiert sein können. Bevorzugte Aryle sind u.a. Phenyl und Naphthyl.
  • "Substituiertes Aryl" bedeutet Arylgruppen, die substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Acyl, Acylamino, Thiocarbonylamino, Acyloxy, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Amidino., Alkylamidino, Thioamidino, Amino, Aminoacyl, Aminocarbonyloxy, Aminocarbonylamino, Aminothiocarbonylamino, Aryl, substituiertem Aryl, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, substituiertem Heterocyclyloxy, Carboxyl, Carboxylalkyl, substituiertem Carboxylalkyl, Carboxylcycloalkyl, substituiertem Carboxylcycloalkyl, Carboxylaryl, substituiertem Carboxylaryl, Carboxylheteroaryl, substituiertem Carboxylheteroaryl, Carboxylheterocyclus, substituiertem Carboxylheterocyclus, Carboxylamido, Cyano, Thiol, Thioalkyl, substituiertem Thioalkyl, Thioaryl, substituiertem Thioaryl, Thioheteroaryl, substituiertem Thioheteroaryl, Thiocycloalkyl, substituiertem Thiocycloalkyl, Thioheterocyclus, substituiertem Thioheterocyclus, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Guanidino, Guanidinosulfon, Halogen, Nitro, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, substituiertem Heterocyclyloxy, Oxycarbonylamino, Oxythiocarbonylamino, -S(O)2-Alkyl, substituiertem -S(O)2-Alkyl, -S(O)2-Cycloalkyl, substituiertem -S(O)2-Cycloalkyl, -S(O)2-Alkenyl, substituiertem -S(O)2-Alkenyl, -S(O)2-Aryl, substituiertem -S(O)2-Aryl, -S(O)2-Heteroaryl, substituiertem -S(O)2-Heteroaryl, -S(O)2-Heterocyclus, substituiertem -S(O)2-Heterocyclus, -OS(O)2-Alkyl, substituiertem -OS(O)2-Alkyl, -OS(O)2-Aryl, substituiertem -OS(O)2-Aryl, -OS(O)2-Heteroaryl, substituiertem -OS(O)2-Heteroaryl, -OS(O)2-Heterocyclus, substituiertem -OS(O)2-Heterocyclus, -OSO2-NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, -NRS(O)2-Alkyl, substituiertem -NRS(O)2-Alkyl, -NRS(O)2-Aryl, substituiertem -NRS(O)2-Aryl, -NRS(O)2-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)2-Heteroaryl, -NRS(O)2-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)2-Heterocyclus, -NRS(O)2-NR-Alkyl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Alkyl, -NRS(O)2-NR-Aryl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Aryl, -NRS(O)2-NR-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Heteroaryl, -NRS(O)2-NR-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)2-NR-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, Mono- und Dialkylamino, Mono- und Di(substituiert.-alkyl)amino, Mono- und Diarylamino, substituiertem Mono- und Diarylamino, Mono- und Diheteroarylamino, substituiertem Mono- und Diheteroarylamino, Mono- und Diheterocycloamino, substituiertem Mono- und Diheterocycloamino, unsymmetrischen disubstituierten Aminen mit unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus und substituiertem Heterocyclus, und Aminogruppen am substituierten Aryl, blockiert durch herkömmliche Blockiergruppen, wie z.B. Boc, Cbz, Formyl, oder substituiert mit -SO2NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist.
  • "Heteroaryl" bedeutet eine aromatische carbocyclische Gruppe aus 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, innerhalb des Rings. Die Heteroarylgruppe kann gegebenenfalls an einen Aryl-, substituierten Aryl- oder einen heterocyclischen Ring kondensiert sein. Solche Heteroarylgruppen können einen einzigen Ring (z.B. Pyridin oder Furyl) oder mehrere kondensierte Ringe (z.B. Indolizinyl oder Benzothienyl) besitzen. Bevorzugte Heteroaryle sind u.a. Pyridyl, Pyrrolyl, Indolyl und Furyl.
  • "Substituiertes Heteroaryl" bedeutet Heteroarylgruppen, die substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Acyl, Acylamino, Thiocarbonylamino, Acyloxy, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Amidino, Alkylamidino, Thioamidino, Amino, Aminoacyl, Aminocarbonyloxy, Aminocarbonylamino, Aminothiocarbonylamino, Aryl, substituiertem Aryl, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, substituiertem Heterocyclyloxy, Carboxyl, Carboxylalkyl, substituiertem Carboxylalkyl, Carboxylcycloalkyl, substituiertem Carboxylcycloalkyl, Carboxylaryl, substituiertem Carboxylaryl, Carboxylheteroaryl, substituiertem Carboxylheteroaryl, Carboxylheterocyclus, substituiertem Carboxylheterocyclus, Carboxylamido, Cyano, Thiol, Thioalkyl, substituiertem Thioalkyl, Thioaryl, substituiertem Thioaryl, Thioheteroaryl, substituiertem Thioheteroaryl, Thiocycloalkyl, substituiertem Thiocycloalkyl, Thioheterocyclus, substituiertem Thioheterocyclus, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Guanidino, Guanidinosulfon, Halogen, Nitro, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, substituiertem Heterocyclyloxy, Oxycarbonylamino, Oxythiocarbonylamino, -S(O)2-Alkyl, substituiertem -S(O)2-Alkyl, -S(O)2-Cycloalkyl, substituiertem -S(O)2-Cycloalkyl, -S(O)2-Alkenyl, substituiertem -S(O)2-Alkenyl, -S(O)2-Aryl, substituiertem -S(O)2-Aryl, -S(O)2-Heteroaryl, substituiertem -S(O)2-Heteroaryl, -S(O)2-Heterocyclus, substituiertem -S(O)2-Heterocyclus, -OS(O)2-Alkyl, substituiertem -OS(O)2-Alkyl, -OS(O)2-Aryl, substituiertem -OS(O)2-Aryl, -OS(O)2-Heteroaryl, substituiertem -OS(O)2-Heteroaryl, -OS(O)2-Heterocyclus, substituiertem -OS(O)2-Heterocyclus, -OSO2-NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, -NRS(O)2-Alkyl, substituiertem -NRS(O)2-Alkyl, -NRS(O)2-Aryl, substituiertem -NRS(O)2-Aryl, -NRS(O)2-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)2-Heteroaryl, -NRS(O)2-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)2-Heterocyclus, -NRS(O)2-NR-Alkyl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Alkyl, -NRS(O)2-NR-Aryl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Aryl, -NRS(O)2-NR-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Heteroaryl, -NRS(O)2-NR-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)2-NR-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, Mono- und Dialkylamino, Mono- und Di(substituiert.-alkyl)amino, Mono- und Diarylamino, substituiertem Mono- und Diarylamino, Mono- und Diheteroarylamino, substituiertem Mono- und Diheteroarylamino, Mono- und Diheterocycloamino, substituiertem Mono- und Diheterocycloamino, unsymmetrischen disubstituierten Aminen mit unterschiedlichen Sub- stituenten, ausgewählt aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus und substituiertem Heterocyclus, und Aminogruppen am substituierten Aryl, blockiert durch herkömmliche Blockiergruppen, wie z.B. Boc, Cbz, Formyl, oder substituiert mit -SO2NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist.
  • "Heterocyclus" oder "heterocyclisch" bedeutet eine gesättigte oder ungesättigte Gruppe mit einem einzigen Ring oder mit mehreren kondensierten Ringen aus 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, innerhalb des Rings, wobei in kondensierten Ringsystemen einer oder mehrere der Ringe Aryl oder Heteroaryl sein können.
  • "Substituierter Heterocyclus" bedeutet heterocyclische Gruppen, die substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Oxo (=O), Thioxo (=S), Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Acyl, Acylamino, Thiocarbonylamino, Aryloxy, Amino, Amidino, Alkylamidino, Thioamidino, Aminoacyl, Aminocarbonylamino, Aminothiocarbonylamino, Aminocarbonyloxy, Aryl, substituiertem Aryl, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, Aryloxyaryl, substituiertem Aryloxyaryl, Halogen, Hydroxyl, Cyano, Nitro, Carboxyl, Carboxylalkyl, substituiertem Carboxylalkyl, Carboxylcycloalkyl, substituiertem Carboxylcycloalkyl, Carboxylaryl, substituiertem Carboxylaryl, Carboxylheteroaryl, substituiertem Carboxylheteroaryl, Carboxylheterocyclus, substituiertem Carboxylheterocyclus, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Guanidino, Guanidinosulfon, Thiol, Thioalkyl, substituiertem Thioalkyl, Thioaryl, substituiertem Thioaryl, Thiocycloalkyl, substituiertem Thiocycloalkyl, Thioheteroaryl, substituiertem Thioheteroaryl, Thioheterocyclus, substituiertem Thioheterocyclus, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, substituiertem Heterocyclyloxy, Oxycarbonylamino, Oxythiocarbonylamino, -OS(O)2-Alkyl, substituiertem -OS(O)2-Alkyl, -OS(O)2-Aryl, substituiertem -OS(O)2-Aryl, -OS(O)2-Heteroaryl, substituiertem -OS(O)2-Heteroaryl, -OS(O)2-Heterocyclus, substituiertem -OS(O)2-Heterocyclus, -OSO2-NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, -NRS(O)2-Alkyl, substituiertem -NRS(O)2-Alkyl, -NRS(O)2-Aryl, substituiertem -NRS(O)2-Aryl, -NRS(O)2-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)2-Heteroaryl, -NRS(O)2-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)2-Heterocyclus, -NRS(O)2-NR-Alkyl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Alkyl, -NRS(O)2-NR-Aryl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Aryl, -NRS(O)2-NR-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Heteroaryl, -NRS(O)2-NR-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)2-NR-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, Mono- und Dialkylamino, Mono- und Di(substituiert.-alkyl)amino, Mono- und Diarylamino, substituiertem Mono- und Diarylamino, Mono- und Diheteroarylamino, substituiertem Mono- und Diheteroarylamino, Mono- und Diheterocycloamino, substituiertem Mono- und Diheterocycloamino, unsymmetrischen disubstituierten Aminen mit unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus und substituiertem Heterocyclus, und substituierte Alkinylgruppen mit Aminogruppen, blockiert durch herkömmliche Blockiergruppen, wie z.B. Boc, Cbz, Formyl, oder Alkinyl/substituiert.-Alkinylgruppen, substituiert mit -SO2-Alkyl, substituiertem -SO2-Alkyl, -SO2-Alkenyl, substituiertem -SO2-Alkenyl, -SO2-Cycloalkyl, substituiertem -SO2-Cycloalkyl, -SO2-Aryl, substituiertem -SO2-Aryl, -SO2-Heteroaryl, substituiertem -SO2-Heteroaryl, -SO2-Heterocyclus, substituiertem -SO2-Heterocyclus und -SO2NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist.
  • Beispiele für Heterocyclen und Heteroaryle sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Azetidin, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indolizin, Isoindol, Indol, Dihydroindol, Indazol, Purin, Chinolizin, Isochinolin, Chinolin, Phthalazin, Naphthylpyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Pteridin, Carbazol, Carbolin, Phenanthridin, Acridin, Phenanthrolin, Isothiazol, Phenazin, Isoxazol, Phenoxazin, Phenothiazin, Imidazolidin, Imidazolin, Piperidin, Piperazin, Indolin, Phthalimid, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophen, Thiazol, Thiazolidin, Thiophen, Benzo[b]thiophen, Morpholin, Thiomorpholin, Piperidinyl, Pyrrolidin, Tetrahydrofuranyl.
  • "Alkoxy" bedeutet die Gruppe "Alkyl-O-", die zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, sek.-Butoxy, n-Pentoxy, n-Hexoxy, 1,2-Dimethylbutoxy umfaßt.
  • "Substituiertes Alkoxy" bedeutet die Gruppe "substituiertes Alkyl-O".
  • "Alkenyloxy" bedeutet die Gruppe "Alkenyl-O-".
  • "Substituiertes Alkenyloxy" bedeutet die Gruppe "substituiertes Alkenyl-O-".
  • "Acyl" bedeutet die Gruppen -C(O)-H, -C(O)-Alkyl, substituiertes -C(O)-Alkyl, -C(O)-Alkenyl, substituiertes -C(O)-Alkenyl, -C(O)-Alkinyl, substituiertes -C(O)-Alkinyl, -C(O)-Cycloalkyl, substituiertes -C(O)-Cycloalkyl, -C(O)-Aryl, substituiertes -C(O)-Aryl, -C(O)-Heteroaryl, substituiertes -C(O)-Heteroaryl, -C(O)-Heterocyclus und substituierter -C(O)-Heterocyclus, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • "Acylamino" bedeutet die Gruppe -C(O)NRR, wobei jedes R unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, und wobei jedes R verbunden ist, um, zusammen mit dem Stickstoffatom, einen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Ring zu bilden, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • "Thiocarbonylamino" bedeutet die Gruppe -C(S)NRR, wobei jedes R unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, und wobei jedes R verbunden ist, um, zusammen mit dem Stickstoffatom, einen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Ring zu bilden, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • "Acyloxy" bedeutet die Gruppen -OC(O)-Alkyl, substituiertes -OC(O)-Alkyl, -OC(O)-Alkenyl, substituiertes -OC(O)-Alkenyl, -OC(O)-Alkinyl, substituiertes -OC(O)-Alkinyl, -OC(O)-Aryl, substituiertes -OC(O)-Aryl, -OC(O)-Cycloalkyl, substituiertes -OC(O)-Cycloalkyl, -OC(O)-Heteroaryl, substituiertes -OC(O)-Heteroaryl, -OC(O)-Heterocyclus und substituierter -OC(O)-Heterocyclus, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • "Carboxylalkyl", "substituiertes Carboxylalkyl", "Carboxycycloalkyl", substituiertes "Carboxycycloalkyl", "Carboxyaryl, "substituiertes Carboxyaryl", "Carboxyheteroaryl", "substituiertes Carboxyheteroaryl", "Carboxyheterocyclus", "substituierter Carboxyheterocyclus" bedeuten die Gruppen -C(O)O-R, wobei R Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus ist und diese wie hierin definiert sind.
  • "Amidino" bedeutet die Gruppe H2NC(=NH)-, und die Bezeichnung "Alkylamidino" bedeutet Verbindungen mit 1 bis 3 Alkylgruppen (z.B. Alkyl-HNC(=NH)-).
  • "Thioamidino" bedeutet die Gruppe RSC(=NH)-, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist.
  • "Aminoacyl" bedeutet die Gruppen -NRC(O)-Alkyl, substituiertes -NRC(O)-Alkyl, -NRC(O)-Cycloalkyl, substituiertes -NRC(O)-Cycloalkyl, -NRC(O)-Alkenyl, substituiertes -NRC(O)-Alkenyl, -NRC(O)-Alkinyl, substituiertes -NRC(O)-Alkinyl, -NRC(O)-Aryl, substituiertes -NRC(O)-Aryl, -NRC(O)-Heteroaryl, substituiertes -NRC(O)-Heteroaryl, -NRC(O)-Heterocyclus und substituierter -NRC(O)-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist und wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • "Aminocarbonyloxy" bedeutet die Gruppen -NRC(O)O-Alkyl, substituiertes -NRC(O)O-Alkyl, -NRC(O)O-Alkenyl, substituiertes -NRC(O)O-Alkenyl, -NRC(O)O-Alkinyl, substituiertes -NRC(O)O-Alkinyl, -NRC(O)O-Cycloalkyl, substituiertes -NRC(O)O-Cycloalkyl, -NRC(O)O-Aryl, substituiertes -NRC(O)O-Aryl, -NRC(O)O-Heteroaryl, substituiertes -NRC(O)O-Heteroaryl, -NRC(O)O-Heterocyclus und substituierter -NRC(O)O-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist und wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • "Oxycarbonylamino" bedeutet die Gruppen -OC(O)NH2, -CO(O)NRR, -OC(O)NR-Alkyl, substituiertes -OC(O)NR-Alkyl, -OC(O)NR-Alkenyl, substituiertes -OC(O)NR-Alkenyl, -OC(O)NR-Alkinyl, substituiertes -OC(O)NR-Alkinyl, -OC(O)NR-Cycloalkyl, substituiertes -OC(O)NR-Cycloalkyl, -OC(O)NR-Aryl, substituiertes -OC(O)NR-Aryl, -OC(O)NR-Heteroaryl, substituiertes -OC(O)NR-Heteroaryl, -OC(O)NR-Heterocyclus und substituierter -OC(O)NR-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff, Alkyl ist oder wobei jedes R verbunden ist, um, zusammen mit dem Stickstoffatom, einen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Ring zu bilden, und wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • "Oxythiocarbonylamino" bedeutet die Gruppen -OC(S)NH2, -OC(S)NRR, -OC(S)NR-Alkyl, substituiertes -OC(S)NR-Alkyl, -OC(S)NR-Alkenyl, substituiertes -OC(S)NR-Alkenyl, -OC(S)NR-Alkinyl, substituiertes -OC(S)NR-Alkinyl, -OC(S)NR-Cycloalkyl, substituiertes -OC(S)NR-Cycloalkyl, -OC(S)NR-Aryl, substituiertes -OC(S)NR-Aryl, -OC(S)NR-Heteroaryl, substituiertes -OC(S)NR-Heteroaryl, -OC(S)NR-Heterocyclus und substituierter -OC(S)NR-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff, Alkyl ist oder wobei jedes R verbunden ist, um, zusammen mit dem Stickstoffatom, einen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Ring zu bilden, und wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • "Aminocarbonylamino" bedeutet die Gruppen -NRC(O)NRR, -NRC(O)NR-Alkyl, substituiertes -NRC(O)NR-Alkyl, -NRC(O)NR-Alkenyl, substituiertes -NRC(O)NR-Alkenyl, -NRC(O)NR-Alkinyl, substituiertes -NRC(O)NR-Alkinyl, -NRC(O)NR-Aryl, substituiertes -NRC(O)NR-Aryl, -NRC(O)NR-Cycloalkyl, substituiertes -NRC(O)NR-Cycloalkyl, -NRC(O)NR-Heteroaryl und substituiertes -NRC(O)NR-Heteroaryl, -NRC(O)NR-Heterocyclus und substituierter -NRC(O)NR-Heterocyclus, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff, Alkyl ist oder wobei jedes R verbunden ist, um, zusammen mit dem Stickstoffatom, einen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Ring zu bilden, und wobei eine der Aminogruppen durch herkömmliche Blockiergruppen, wie z.B. Boc, Cbz, Formyl, blockiert ist und wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • "Aminothiocarbonylamino"bedeutet die Gruppen -NRC(S)NRR, -NRC(S)NR-Alkyl, substituiertes -NRC(S)NR-Alkyl, -NRC(S)NR-Alkenyl, substituiertes -NRC(S)NR-Alkenyl, -NRC(S)NR-Alkinyl, substituiertes -NRC(S)NR-Alkinyl, -NRC(S)NR-Aryl, substituiertes -NRC(S)NR-Aryl, -NRC(S)NR-Cycloalkyl, substituiertes -NRC(S)NR-Cycloalkyl, -NRC(S)NR-Heteroaryl und substituiertes -NRC(S)NR-Heteroaryl, -NRC(S)NR-Heterocyclus und substituierter -NRC(S)NR-Heterocyclus, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff, Alkyl ist oder wobei jedes R verbunden ist, um, zusammen mit dem Stickstoffatom, einen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Ring zu bilden, und wobei eine der Aminogruppen durch herkömmliche Blockier gruppen, wie z.B. Boc, Cbz, Formyl und dergleichen, blockiert ist und wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • "Aryloxy" bedeutet die Gruppe Aryl-O-, die zum Beispiel Phenoxy, Naphthoxy umfaßt.
  • "Substituiertes Aryloxy" bedeutet substituierte Aryl-O-Gruppen. "Aryloxyaryl" bedeutet die Gruppe -Aryl-O-aryl.
  • "Cycloalkoxy" bedeutet -O-Cycloalkylgruppen.
  • "Substituiertes Cycloalkoxy" bedeutet -O-substituierte Cycloalkylgruppen.
  • "Cycloalkenyloxy" bedeutet -O-Cycloalkenylgruppen. "Substituiertes Cycloalkenoxy" bedeutet substituierte -O-Cycloalkenylgruppen.
  • "Substituiertes Aryloxyaryl" bedeutet Aryloxyarylgruppen, die an einem der Arylringe oder an oder beiden substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Acyl, Acylamino, Thiocarbonylamino, Acyloxy, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Amidino, Alkylamidino, Thioamidino, Amino, Aminoacyl, Aminocarbonyloxy, Aminocarbonylamino, Aminothiocarbonylamino, Aryl, substituiertem Aryl, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, substituiertem Heterocyclyloxy, Carboxyl, Carboxylalkyl, substituiertem Carboxylalkyl, Carboxylcycloalkyl, substituiertem Carboxylcycloalkyl, Carboxylaryl, substituiertem Carboxylaryl, Carboxylheteroaryl, substituiertem Carboxylheteroaryl, Carboxylheterocyclus, substituiertem Carboxylheterocyclus, Carboxylamido, Cyano, Thiol, Thioalkyl, substituiertem Thioalkyl, Thioaryl, substituiertem Thioaryl, Thioheteroaryl, substituiertem Thioheteroaryl, Thiocycloalkyl, substituiertem Thiocycloalkyl, Thioheterocyclus, substituiertem Thioheterocyclus, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Guanidino, Guanidinosulfon, Halogen, Nitro, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, substituiertem Heterocyclyloxy, Oxycarbonylamino, Oxythiocarbonylamino, -S(O)2-Alkyl, substituiertem -S(O)2-Alkyl, -S(O)2-Cycloalkyl, substituiertem -S(O)2-Cycloalkyl, -S(O)2-Alkenyl, substituiertem -S(O)2-Alkenyl, -S(O)2-Aryl, substituiertem -S(O)2-Aryl, -S(O)2-Heteroaryl, substituiertem -S(O)2-Heteroaryl, -S(O)2-Heterocyclus, substituiertem -S(O)2-Heterocyclus, -OS(O)2-Alkyl, substituiertem -OS(O)2-Alkyl, -OS(O)2-Aryl, substituiertem -OS(O)2-Aryl, -OS(O)2-Heteroaryl, substituiertem -OS(O)2-Heteroaryl, -OS(O)2-Heterocyclus, substituiertem -OS(O)2-Heterocyclus, -OSO2-NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, -NRS(O)2-Alkyl, substituiertem -NRS(O)2-Alkyl, -NRS(O)2-Aryl, substituiertem -NRS(O)2-Aryl, -NRS(O)2-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)2-Heteroaryl, -NRS(O)2-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)2-Heterocyclus, -NRS(O)2-NR-Alkyl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Alkyl, -NRS(O)2-NR-Aryl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Aryl, -NRS(O)2-NR-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)2-NR-Heteroaryl, -NRS(O)2-NR-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)2-NR-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, Mono- und Dialkylamino, Mono- und Di(substituiert.-alkyl)amino, Mono- und Diarylamino, substituiertem Mono- und Diarylamino, Mono- und Diheteroarylamino, substituiertem Mono- und Diheteroarylamino, Mono- und Diheterocycloamino, substituiertem Mono- und Diheterocycloamino, unsymmetrischen disubstituierten Aminen mit unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus und substituiertem Heterocyclus, und Aminogruppen am substituierten Aryl, blockiert durch herkömmliche Blockiergruppen, wie z.B. Boc, Cbz, Formyl, oder substituiert mit -SO2NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist.
  • "Guanidino" bedeutet die Gruppen -NRC(=NR)NRR, -NRC(=NR)NR-Alkyl, substituiertes -NRC(=NR)NR-Alkyl, -NRC(=NR)NR-Alkenyl, substituiertes -NRC(=NR)NR-Alkenyl, -NRC(=NR)NR-Alkinyl, substituiertes -NRC(=NR)NR-Alkinyl, -NRC(=NR)NR-Aryl, substituiertes -NRC(=NR)NR-Aryl, -NRC(=NR)NR-Cycloalkyl, -NRC(=NR)NR-Heteroaryl, substituiertes -NRC(=NR)NR-Heteroaryl, -NRC(=NR)NR-Heterocyclus und substituierter -NRC(=NR)NR-Heterocyclus, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff und Alkyl ist und wobei eine der Aminogruppen durch eine herkömmliche Blockiergruppe, wie z.B. Boc, Cbz, Formyl, blockiert ist und wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • "Guanidinosulfon" bedeutet die Gruppen -NRC(=NR)NRSO2-Alkyl, substituiertes -NRC(=NR)NRSO2-Alkyl, -NRC(=NR)NRSO2-Alkenyl, substituiertes -NRC(=NR)NRSO2-Alkenyl, -NRC(=NR)NRSO2-Alkinyl, substituiertes -NRC(=NR)NRSO2-Alkinyl, -NRC(=NR)NRSO2-Aryl, substituiertes -NRC(=NR)NRSO2-Aryl, -NRC(=NR)NRSO2-Cycloalkyl, substituiertes -NRC(=NR)NRSO2-Cycloalkyl, -NRC(=NR)NRSO2-Heteroaryl und substituiertes -NRC(=NR)NRSO2-Heteroaryl, -NRC(=NR)NRSO2-Heterocyclus und substituierter -NRC(=NR)NRSO2-Heterocyclus, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff und Alkyl ist und wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • "Heteroaryloxy" bedeutet die Gruppe -O-Heteroaryl, und "substituiertes Heteroaryloxy" bedeutet die Gruppe substituiertes -O-Heteroaryl.
  • "Heterocyclyloxy" bedeutet die Gruppe -O-Heterocyclus, und "substituiertes Heterocyclyloxy" bedeutet die Gruppe substituierter -O-Heterocyclus.
  • "Lactam" bedeutet einen Ring, der eine Gruppe -C(O)-NR- als Teil des Rings enthält, wobei R Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclus, substituierter Heterocyclus, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl und -C(O)OR bedeutet.
  • "Thiol bedeutet die Gruppe -SH.
  • "Thioalkyl" bedeutet die Gruppen -S-Alkyl.
  • "Substituiertes Thioalkyl" bedeutet die Gruppe substituiertes -S-Alkyl.
  • "Thiocycloalkyl" bedeutet die Gruppen -S-Cycloalkyl.
  • "Substituiertes Thiocycloalkyl" bedeutet die Gruppe substituiertes -S-Cycloalkyl.
  • "Thioaryl" bedeutet die Gruppe -S-Aryl, und "substituiertes Thioaryl" bedeutet die Gruppe substituiertes -S-Aryl.
  • "Thioheteroaryl" bedeutet die Gruppe -S-Heteroaryl, und "substituiertes Thioheteroaryl" bedeutet die Gruppe substituiertes -S-Heteroaryl.
  • "Thioheterocyclus" bedeutet die Gruppe -S-Heterocyclus, und "substituierter Thioheterocyclus" bedeutet die Gruppe substituierter -S-Heterocyclus.
  • "Prodrugs" bedeutet eine beliebige Verbindung, die einen wirksamen Stamm-Arzneistoff gemäß der Formel (I) in vivo freisetzt, wenn ein solches Prodrug an ein Säugetier-Subjekt verabreicht wird. Prodrugs einer Verbindung der Formel (I) werden durch Modifizierung von funktionellen Gruppen, die in der Verbindung der Formel (I) vorhanden sind, in einer Weise, daß die Modifizierungen in vivo gespalten werden können, um die Stammverbindung freizusetzen, hergestellt. Prodrugs sind u.a. Verbindungen der Formel (I), bei denen eine Hydroxy-, Amino-, Carboxy- oder Sulfhydrylgruppe in Verbindung I an irgendeine Gruppe, die in vivo gespalten werden kann, um die freie Hydroxy-, Amino-, Carboxy- bzw. Sulfhydrylgruppe freizusetzen, gebunden ist. Beispiele für Prodrugs sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Ester (z.B. Acetat-, Format- und Benzoatderivate) in Verbindungen der Formel (I).
  • "Gegebenenfalls" bedeutet, daß der nachfolgend beschriebene Vorfall oder Umstand stattfinden kann, jedoch nicht stattfinden muß, und daß die Beschreibung Fälle umfaßt, bei denen der Vorfall oder Umstand stattfindet, und Fälle umfaßt, bei denen er nicht stattfindet. Zum Beispiel bedeutet "heterocyclische Gruppe, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit einer Alkylgruppe", daß das Alkyl vorhanden sein kann, es jedoch nicht vorhanden sein muß, und daß die Beschreibung Situationen umfaßt, bei denen die heterocyclische Gruppe mit einer Alkylgruppe mono- oder disubstituiert ist, und Situationen umfaßt, bei denen die heterocyclische Gruppe nicht mit der Alkylgruppe substituiert ist.
  • Verbindungen, welche die gleiche Molekülformel besitzen, die sich jedoch in der Beschaffenheit oder Abfolge der Bindung ihrer Atome oder hinsichtlich der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden "Isomere" genannt. Isomere, die sich hinsichtlich der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden "Stereoisomere" genannt. Stereoisomere, die keine Spiegelbilder zueinander sind, werden "Diastereomere" genannt, und diejenigen, die Spiegelbilder zueinander sind und sich nicht zur Deckung bringen lassen, werden "Enantiomere" bezeichnet. Wenn eine Verbindung ein asymmetrisches Zentrum besitzt, zum Beispiel wenn sie an vier verschiedene Gruppen gebunden ist, ist ein Enantiomerenpaar möglich. Ein Enantiomer kann durch die absolute Konfiguration seines Asymmetriezentrums charakterisiert werden und wird durch die R- und S-Abfolgeregeln von Cahn und Prelog beschrieben, oder es kann durch die Art charakterisiert werden, wie das Molekül die Ebene des polarisierten Lichts dreht, und als rechtsdrehend oder linksdrehend bezeichnet werden (d.h. als (+)- bzw. (–)-Isomer). Eine chirale Verbindung kann entweder als einzelnes Enantiomer oder als eine Mischung davon existieren. Eine Mischung, die gleiche Teile der Enantiomere enthält, wird als "racemische Mischung" bezeichnet.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können ein oder mehrere Asymmetriezentren besitzen, solche Verbindungen können daher als einzelne (R)- oder (S)-Stereoisomere oder als eine Mischung davon erzeugt werden. Zum Beispiel kann, wenn das C-Kohlenstoffatom, an das die -Q-Ar1-Gruppe in einer Verbindung der Formel (I) gebunden ist, ein Asymmetriezentrum ist, die Verbindung der Formel (I) als ein (R)- oder (S)-Stereoisomer existieren. Sofern nichts anderes angegeben ist, soll die Beschreibung oder Benennung einer speziellen Verbindung in der Beschreibung und den Ansprüchen sowohl einzelne Enantiomere als auch Mischungen davon, die racemisch oder andersartig sind, umfassen. Die Verfahren zur Ermittlung der Stereochemie und zur Trennung von Stereoisomeren sind im Stand der Technik gut bekannt (siehe die Diskussion in Kapitel 4 von "Advanced Organic Chemistry", 4. Auflage, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992) .
  • Ein "pharmazeutisch annehmbarer Hilfsstoff" bedeutet einen Hilfsstoff, der zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung geeignet ist, welche im allgemeinen sicher, nichttoxisch und weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist, und er umfaßt einen Hilfsstoff, der zur tiermedizinischen Verwendung sowie zur pharmazeutischen Verwendung beim Menschen annehmbar ist. Ein "pharmazeutisch annehmbarer Hilfsstoff", wie in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet, umfaßt sowohl einen als auch mehr als einen solchen Hilfsstoff.
  • "Pharmazeutisch annehmbares Salz" bedeutet pharmazeutisch annehmbare Salze einer Verbindung der Formel I, wobei die Salze von einer Vielzahl organischer und anorganischer Gegenionen abgeleitet sind, welche im Stand der Technik bekannt sind, und zum Beispiel Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium, Tetraalkylammonium und dergleichen umfassen; und wenn das Molekül eine basische Funktionalität enthält, sind Salze von organischen oder anorganischen Säuren, wie z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Tartrat, Mesylat, Acetat, Maleat, Oxalat und dergleichen, umfaßt.
  • "Behandeln" oder "Behandlung" einer Erkrankung umfaßt:
    • (1) Verhinderung der Erkrankung, d.h. zu bewirken, daß sich die klinischen Symptome der Erkrankung bei einem Säugetier, das der Erkrankung ausgesetzt oder für die Erkrankung empfänglich ist, das jedoch noch keine Symptome der Erkrankung verspürt oder zeigt, nicht ausbilden,
    • (2) Inhibierung der Erkrankung, d.h. das Aufhalten oder Verringern der Entwicklung der Erkrankung oder deren klinischer Symptome, oder
    • (3) Lindern der Erkrankung, d.h. das Bewirken eines Rückgangs der Erkrankung oder deren klinischer Symptome.
  • Eine "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge einer Verbindung, die, wenn sie an ein Säugetier zur Behandlung einer Erkrankung verabreicht wird, ausreicht, um eine solche Behandlung der Erkrankung zu bewirken. Die "therapeutisch wirksame Menge" wird in Abhängigkeit von der Verbindung, der Erkrankung und der Schwere und des Alters, des Gewichts usw. des zu behandelnden Säugetiers variieren.
  • Repräsentative Verbindungen der Formel (I):
    • I. Repräsentative Verbindungen der Formel (I), bei denen Q -CH2- ist, A zusammen mit -CH- und W Cyclohexan bildet, Z -O- ist, R2 und R4 Wasserstoff sind, R10 -COOH ist und andere Gruppen wie nachstehend definiert sind, sind:
      Figure 00250001
    • II. Repräsentative Verbindungen der Formel (I), wobei Q -CH2- ist, A zusammen mit -CH- und W 2-Oxazolidon bildet, Z -O- ist, R2 und R4 Wasserstoff sind, R10 -COOH ist und die anderen Gruppen wie nachstehend definiert sind, sind:
      Figure 00260001
  • BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Während die breiteste Definition dieser Erfindung in der Zusammensetzung der Erfindung dargestellt ist, sind bestimmte Verbindungen der Formel (I) bevorzugt.
  • Gruppe I
    • 1. Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, worin: A zusammen mit -CH- und W eine Cycloalkylgruppe bildet, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, besonders bevorzugt Cyclohexyl.
    • 2. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, worin: A zusammen mit -C(H)P- und w eine heterocyclische Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe, mit Oxo (=O) substituiert, bildet, vorzugsweise 2-Oxooxazolidin.
  • Innerhalb dieser bevorzugten Gruppe (I) (1-2) ist eine bevorzugtere Gruppe von Verbindungen diejenige, worin:
    R10 -COORd ist, wobei Rd Wasserstoff oder Alkyl ist, vorzugsweise Wasserstoff.
  • Innerhalb dieser bevorzugten und bevorzugteren Gruppen ist eine noch bevorzugtere Gruppe von Verbindungen diejenige, worin:
    R3 ist:
    -(Alkylen)-Ar-R6, vorzugsweise -CH2Ar-O-CONR7R8, wobei Ar Aryl ist, vorzugsweise
    3-[(CH3)2NC(O)O-] Benzyl,
    4 –[(CH3)2NC(O)O-] Benzyl ,
    4-[(Piperidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(Piperidin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(1-Methylpiperidin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Hydroxypiperidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Formyloxypiperidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Carboxypiperidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(3-Hydroxymethylpiperidin-1-yl)(C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Hydroxymethylpiperidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Phenyl-1-Boc-piperidin-4-yl)C(O)-]benzyl,
    4-[(4-Piperidon-1-ylethylenketal)C(O)O-]benzyl,
    4-[(Piperazin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(1-Boc-Piperazin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Methylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Methylhomopiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-(2-Hydroxyethylpiperazin-l-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-(Pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-(4-Trifluormethylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-(Pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Benzoylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-(Pyridin-4-ylcarbonyl)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-(PhenylNHCO-)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-(PhenylNHCS-)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Methansulfonylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Trifluormethansulfonylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(Morpholin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    3-Nitro-4-[(morpholin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(Thiomorpholin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(Pyrrolidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-((2-Methylpyrrolidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(2-Methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(2-N,N-Dimethylaminoethyl)(methyl)NC(O)O-]benzyl,
    4-[(2-(N-Methyl-N-4-toluylsulfonylaminoethyl)(methyl)NC(O)O-]benzyl,
    4-[(2-Morpholin-4-ylethyl)(methyl)NC(O)O-]benzyl,
    4-[(2-Hydroxyethyl)(methyl)NC(O)O-]benzyl,
    4-[(Bis(2-hydroxyethyl)NC(O)O-]benzyl,
    4-((2-Formyloxyethyl)(methyl)NC(O)O-]benzyl,
    4-[(CH3OCOCH2)NHC(O)O-]Benzyl,
    4-[(2-(PhenylNHCOO)ethyl]NHC(O)O-]benzyl,
    3-Chlor-4-[(CH3)2NC(O)O-]benzyl,
    3-Chlor-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    3-Chlor-4-((4-(pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    3-Chlor-4-[(thiomorpholin-4-yl)C(O)O-]benzyl und
    3-Fluor-4-[(CH3)2NC(O)O-]benzyl.
  • Innerhalb dieser bevorzugten, bevorzugteren und noch bevorzugteren Gruppen ist eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen diejenige, worin:
    R1 ein Aryl- oder substituierter Arylring ist, vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl, wobei das genannte substituierte Aryl oder Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Amino, Cyano, Halogen, Nitro, Aryl und Heteroaryl, substituiert ist, oder
    R1 ein Heteroaryl- oder substituierter Heteroarylring ist, wobei das substituierte Heteroaryl substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Amino, Cyano, Halogen, Nitro, Aryl und Heteroaryl.
  • Gruppe II
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, worin:
    R3 ist:
    -(Alkylen)-Ar-R6, vorzugsweise -CH2-Ar-O-CONR7R8, wobei Ar Aryl ist, vorzugsweise
    3-[(CH3)2NC(O)O-]Benzyl,
    4-[(CH3)2NC(O)O-]Benzyl,
    4-[(Piperidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(Piperidin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(1-Methylpiperidin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Hydroxypiperidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Formyloxypiperidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Carboxypiperidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(3-Hydroxymethylpiperidin-1-yl)(C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Hydroxymethylpiperidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Phenyl-1-Boc-piperidin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-((4-Piperidon-1-ylethylenketal)C(O)O-]benzyl,
    4-[(Piperazin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(1-Boc-Piperazin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Methylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-((4-Methylhomopiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-(2-Hydroxyethylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-(Pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-(4-Trifluormethylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-(Pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Benzoylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-(Pyridin-4-ylcarbonyl)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-(PhenylNHCO-)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-(PhenylNHCS-)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Methansulfonylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Trifluormethansulfonylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-((Morpholin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    3-Nitro-4-[(morpholin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(Thiomorpholin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-((1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(Pyrrolidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(2-Methylpyrrolidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(2-Methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-((2-N,N-Dimethylaminoethyl)(methyl)NC(O)O-]benzyl,
    4-[(2-(N-Methyl-N-4-toluylsulfonylaminoethyl)(methyl)NC(O)O-]benzyl,
    4-[(2-Morpholin-4-ylethyl)(methyl)NC(O)O-]benzyl,
    4-[(2-Hydroxyethyl)(methyl)NC(O)O-]benzyl,
    4-[(Bis(2-hydroxyethyl)NC(O)O-]benzyl,
    4-[(2-Formyloxyethyl)(methyl)NC(O)O-]benzyl,
    4-[(CH3OCOCH2)NHC(O)O-]Benzyl,
    4-[(2-(PhenylNHCOO)ethyl]NHC(O)O-]benzyl,
    3-Chlor-4-[(CH3)2NC(O)O-]benzyl,
    3-Chlor-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    3-Chlor-4-((4-(pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    3-Chlor-4-[(thiomorpholin-4-yl)C(O)O-]benzyl und
    3-Fluor-4-[(CH3)2NC(O)O-]benzyl.
  • Innerhalb dieser bevorzugten Gruppe II ist eine bevorzugtere Gruppe von Verbindungen diejenige, worin:
    R10 -COOH ist.
  • Innerhalb dieser bevorzugten und bevorzugteren Gruppen ist eine noch bevorzugtere Gruppe von Verbindungen, diejenige, worin: Q vorzugsweise Methylen ist,
    R1 Aryl oder substituiertes Aryl, vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, wobei das substituierte Aryl oder das substituierte Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Amino, Cyano, Halogen, Nitro, Aryl und Heteroaryl.
  • Innerhalb dieser bevorzugten, bevorzugteren und noch bevorzugteren Gruppen ist eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen diejenige, worin:
    • 1. A zusammen mit -CH- und w eine Cycloalkylgruppe bildet, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, besonders bevorzugt Cyclohexyl.
    • 2. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen diejenige ist, worin: A zusammen mit -CH- und w eine heterocyclische Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe, mit Oxo (=O) substituiert, bildet, vorzugsweise 2-Oxooxazolidin.
  • Gruppe III
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, worin R1 Aryl oder substituiertes Aryl ist, wobei das substituierte Aryl substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Amino, Cyano, Halogen, Nitro, Aryl und Heteroaryl, vorzugsweise Phenyl, oder
    R1 Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl ist, wobei das substituierte Heteroaryl substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Amino, Cyano, Halogen, Nitro und Heteroaryl.
  • Innerhalb dieser Gruppen ist eine bevorzugtere Gruppe von Verbindungen diejenige, worin Rd Wasserstoff oder Alkyl ist.
  • Innerhalb dieser bevorzugten Gruppen ist eine bevorzugtere Gruppe von Verbindungen diejenige, worin:
    Q vorzugsweise Methylen ist und R7 ist:
    -(Alkylen)-Ar-R6, vorzugsweise -CH2-Ar-O-CONR7R8, wobei Ar Aryl ist, vorzugsweise
    3- [ (CH3)2NC(O)O-]Benzyl,
    4- [ (CH3)2NC(O)O-]Benzyl,
    4-[(Piperidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(Piperidin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(1-Methylpiperidin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Hydroxypiperidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Formyloxypiperidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Carboxypiperidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(3-Hydroxymethylpiperidin-1-yl)(C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Hydroxymethylpiperidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Phenyl-1-Boc-piperidin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Piperidon-1-ylethylenketal)C(O)O-]benzyl,
    4-[(Piperazin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(1-Boc-Piperazin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Methylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Methylhomopiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-(2-Hydroxyethylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-(Pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-(4-Trifluormethylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-(Pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Benzoylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-(Pyridin-4-ylcarbonyl)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-(PhenylNHCO-)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-(PhenylNHCS-)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Methansulfonylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(4-Trifluormethansulfonylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(Morpholin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    3-Nitro-4-[(morpholin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(Thiomorpholin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(Pyrrolidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(2-Methylpyrrolidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(2-Methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    4-[(2-N,N-Dimethylaminoethyl)(methyl)NC(O)O-]benzyl,
    4-[(2-(N-Methyl-N-4-toluylsulfonylaminoethyl)(methyl)NC(O)O-]benzyl,
    4-[(2-Morpholin-4-ylethyl)(methyl)NC(O)O-]benzyl,
    4-[(2-Hydroxyethyl)(methyl)NC(O)O-] benzyl,
    4-[(Bis(2-hydroxyethyl)NC(O)O-]benzyl,
    4-[(2-Formyloxyethyl)(methyl)NC(O)O-]benzyl,
    4-[(CH3COOCH2)NHC(O)O-] Benzyl,
    4-[(2-(PhenylNHCOO)ethyl]NHC(O)O-]benzyl,
    3-Chlor-4-[(CH3)2NC(O)O-)benzyl,
    3-Chlor-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    3-Chlor-4-[(4-(pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl,
    3-Chlor-4-[(thiomorpholin-4-yl)C(O)O-]benzyl und
    3-Fluor-4-[(CH3)2NC(O)O-]benzyl.
  • Innerhalb dieser bevorzugten und bevorzugteren Gruppen ist eine noch bevorzugtere Gruppe von Verbindungen diejenige, worin:
    • 1. A zusammen mit -CH- und W eine Cycloalkylgruppe bildet, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, besonders bevorzugt Cyclohexyl.
    • 2. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen diejenige ist, worin: A zusammen mit -CH- und W eine heterocyclische Gruppe oder eine mit Oxo (=O) substituierte heterocyclische Gruppe bildet, vorzugsweise 2-oxooxazolidin.
  • ALLGEMEINE SYNTHESE
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können durch die in den nachstehend gezeigten Reaktionsschemata beschriebenen Synthesen hergestellt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien und Reagenzien, die bei der Herstellung dieser Verbindungen verwendet werden, sind entweder von kommerziellen Zulieferern, wie z.B. Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemie oder Sigma (St. Louis, Missouri, USA) erhältlich oder werden durch den Fachleuten bekannte Verfahren durch Nacharbeiten der in Literaturquellen wie Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Bände 1-15 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Bände 1-5 und Ergänzungsbände (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Bände 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 4. Auflage) und Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) beschriebenen Verfahren hergestellt. Diese Schemata sind lediglich beispielhaft für einige Verfahren, durch die die Verbindungen dieser Erfindung synthetisiert werden können, und verschiedene Modifizierungen dieser Schemata können durch geführt werden und werden dem Fachmann, der sich mit dieser Offenbarung befaßt hat, vorgeschlagen.
  • Die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte der Reaktion können nach Wunsch durch herkömmliche Verfahren, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen, isoliert und gereinigt werden. Solche Materialien können durch Anwendung herkömmlicher Mittel, einschließlich physikalischer Konstanten und Spektraldaten, charakterisiert werden.
  • Darüber hinaus können, wie es für die Fachleute offensichtlich sein wird, herkömmliche Schutzgruppen notwendig sein, um bestimmte funktionelle Gruppen daran zu hindern, unerwünschte Reaktionen einzugehen. Geeignete Schutzgruppen für verschiedene funktionelle Gruppen sowie geeignete Bedingungen zum Schutz und zur Schutzgruppenentfernung von speziellen funktionellen Gruppen sind im Stand der Technik gut bekannt. Zum Beispiel sind zahlreiche Schutzgruppen in T. W. Greene und G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, zweite Auflage, Wiley, New York, 1991, und den darin genannten Literaturstellen beschrieben.
  • Darüber hinaus werden die Verbindungen dieser Erfindung typischerweise ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Demgemäß können solche Verbindung nach Wunsch als reine Stereoisomere, d.h. als einzelne Enantiomere oder Diastereomere, oder als stereoisomerenangereicherte Mischungen hergestellt oder isoliert werden. Alle solchen Stereoisomere (und angereicherte Mischungen) sind vom Umfang dieser Erfindung umfaßt, sofern nichts anderes angegeben ist. Reine Stereoisomere (oder angereicherte Mischungen) können zum Beispiel durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsmaterialien oder stereoselektiver Reagenzien, die im Stand der Technik gut bekannt sind, hergestellt werden. Alternativ können racemische Mischungen solcher Verbindungen zum Beispiel unter Verwendung chiraler Säulenchromatographie, chiraler Trennmittel und dergleichen getrennt werden.
  • Die Synthese von Verbindungen der Formel (I) ist in den nachstehenden Schemata A und B beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (I), bei denen Z -O- ist und andere Gruppen wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind, werden wie in dem nachstehenden Schema A gezeigt hergestellt.
  • Schema A
    Figure 00340001
  • Allgemein werden Verbindungen der Formel (I), bei denen Z -O- ist und andere Gruppen wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind, durch Kupplung eines Carbonsäurederivats der Formel 1, worin R1, Q, A und W wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind, mit einem α-Aminosäurederivat der Formel 2, worin R2, R3 und R10 wie hierin definiert sind, unter herkömmlichen Aminosäurekupplungsbedingungen hergestellt. In einigen Fällen können herkömmliche Schutzgruppen notwendig sein, um unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern, wie z.B. wenn R10 -COOH ist. In solchen Fällen werden typischerweise Ester, d.h. wenn R10 -COOR ist, wobei R Alkyl ist, eingesetzt.
  • Diese Kupplungsreaktion wird typischerweise durch Verwendung gut bekannter Kupplungsreagenzien, wie z.B. Carbodiimide, BOP-Reagenz (Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphonat) und dergleichen durchgeführt. Geeignete Carbodiimide sind u.a. zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (EDC).
  • Falls erwünscht, können auch polymergetragene Formen von Carbodiimid-Kupplungsreagenzien, einschließlich zum Beispiel derjenigen, die in Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993) beschrieben sind, verwendet werden. Zusätzlich können gut bekannte Kupplungs-Promotoren, wie z.B. N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol und dergleichen, verwendet werden, um die Kupplungsreaktion zu erleichtern.
  • Diese Kupplungsreaktion wird typischerweise durch Inkontaktbringen von Säure 1 mit etwa 1 bis etwa 2 Äquivalenten des Kupplungsreagenzes und etwa einem Äquivalent, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1,2 Äquivalenten, Aminosäurederivat 2 in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, durchgeführt. Im allgemeinen wird diese Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 37°C etwa 12 bis etwa 24 Stunden lang. durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Verbindung der Formel (I) durch herkömmliche Verfahren, einschließlich Neutralisation, Extraktion, Ausfällung, Chromatographie, Filtration, gewonnen.
  • Alternativ kann Säure 1 in ein Säurehalogenid umgewandelt werden, welches dann mit dem Aminosäurederivat 2 gekuppelt wird, um Verbindungen der Formel (I) zu ergeben. Das Säurehalogenid von 1 kann durch Inkontaktbringen von 1 mit einem anorganischen Säurehalogenid, wie z.B. Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Phosphorpentachlorid, oder vorzugsweise mit Oxalylchlorid unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden. Im allgemeinen wird diese Reaktion durch Verwendung von etwa 1 bis 5 Moläquivalenten des anorganischen Säurehalogenids oder Oxalylchlorids entweder unverdünnt oder in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 80°C etwa 1 bis etwa 48 Stunden lang durchgeführt. Ein Katalysator, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, kann ebenfalls bei dieser Reaktion verwendet werden.
  • Das Säurehalogenid von Säure 1 wird dann mit wenigstens 1 Äquivalent, vorzugsweise etwa 1,1 bis etwa 1,5 Äquivalenten, Aminosäurederivat 2 in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa –70°C bis etwa 40°C etwa 1 bis etwa 24 Stunden lang in Kontakt gebracht. Vorzugsweise wird diese Reaktion in Gegenwart einer geeigneten Base, durchgeführt, um die während der Reaktion erzeugte Säure abzufangen. Geeignete Basen sind u.a. zum Beispiel tertiäre Amine, wie z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin.
  • Alternativ kann die Reaktion unter Schotten-Baumann-Bedingungen unter Verwendung von wäßriger Alkalibase, wie z.B. Natriumhydroxid, durchgeführt werden.
  • Nach der Beendigung der Reaktion wird die Verbindung der Formel (I) durch herkömmliche Verfahren, einschließlich Neutralisation, Extraktion, Ausfällung, Chromatographie, Filtration, gewonnen.
  • Säuren der Formel 1, die bei der oben beschriebenen Kupplungsreaktion eingesetzt werden, sind entweder im Handel erhältlich oder können aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung herkömmlicher Verfahren und Reagenzien hergestellt werden. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel 1 (worin Q -CO-, -CH2- oder -CHOH ist) aus einem Anhydrid der Formel 3 wie nachstehend gezeigt hergestellt werden.
    Figure 00360001
  • Verbindungen der Formel 1 (worin Q -CO- ist) werden durch Umsetzung eines Anhydrids der Formel 3, worin A und w wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind, mit einem metallorganischen Reagenz, wie z.B. einem Grignard-Reagenz oder einem lithiumorganischen Reagenz der Formel R'MgX bzw. R'Li, wobei R' wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert ist, hergestellt. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind aprotische organische Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran. Das Grignard-Reagenz und das organische Lithiumreagenz sind entweder im Handel erhältlich oder können durch im Stand der Technik gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann R'Li durch Umsetzung eines organischen Halogenids der Formel R'X, wobei X eine Halogengruppe ist, mit einer organischen Base, wie z.B. Butyllithium, hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel 1 (wobei Q -CO- ist) kann durch Reduktion der Carbonylgruppe in eine entsprechende Verbindung der Formel 1 (worin Q -CH2- oder -CHOH ist) umgewandelt werden. Ein geeignetes Reduktionsmittel zur Umwandlung von -CO- in -CHOH- ist, sie mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. Natriumborhydrid, zu behandeln. Die Umwandlung von -CO- in -CH2- kann unter katalytischen Standard-Hydrierreaktionsbedingungen bewirkt werden.
  • Anhydride der Formel 3 sind im Handel erhältlich. Zum Beispiel ist cis-1,2-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid im Handel erhältlich.
  • Die bei den obigen Reaktionen eingesetzten Aminosäurederivate der Formel 2 sind entweder bekannte Verbindungen oder Verbindungen, die aus bekannten Verbindungen durch herkömmliche Syntheseverfahren hergestellt werden können. Zum Beispiel können Aminosäurederivate der Formel 2 durch C-Alkylierung von im Handel erhältlichem Diethyl-2-acetamidomalonat (Aldrich, Milwaukee, Wisconsin, USA) mit einem Alkyl- oder substituierten Alkylhalogenid hergestellt werden. Diese Reaktion wird typischerweise durch Behandeln des Diethyl-2-acetamidomalonats mit wenigstens einem Äquivalent Natriumethoxid und wenigstens einem Äquivalent eines Alkyl- oder substituierten Alkylhalogenids in refluxierendem Ethanol etwa 6 bis etwa 12 Stunden lang durchgeführt. Das resultierende C-alkylierte Malonat wird dann deacetyliert, hydrolysiert und decarboxyliert, indem es in wäßriger Salzsäure etwa 6 bis etwa 12 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt wird, um die Aminosäure zu ergeben, typischerweise als das Hydrochloridsalz.
  • Beispiele für zur Verwendung bei den obigen Reaktionen geeignete Aminosäurederivate der Formel 2 sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, L-Tyrosinmethylester, L-3,5-Diiodtyrosinmethylester, L-3-Iodtyrosinmethylester, β-(4-Hydroxynaphth-1-yl)-L-alaninmethylester, β-(6-Hydroxynaphth-2-yl)-L-alaninmethylester, L-4-(N,N-Dimethylcarbamyloxy)phenylalaninethylester.
  • Falls erwünscht, können natürlich auch andere Ester oder Amide der oben beschriebenen Verbindungen eingesetzt werden.
  • Zur leichteren Synthese werden die Verbindungen der Formel (I) typischerweise als ein Ester hergestellt, d.h. wo R10 ein -COOR ist (wobei R Alkyl oder substituiertes Alkyl ist). Falls erwünscht, kann die Estergruppe unter Verwendung herkömmlicher Bedingungen und Reagenzien hydrolysiert werden, um die entsprechende Carbonsäure zu ergeben. Typischerweise wird diese Reaktion durch Umsetzung des Esters mit wenigstens einem Äquivalent eines Alkalimetallhydroxids, wie z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z.B. Methanol oder Mischungen aus Methanol und Wasser, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 24°C etwa 1 bis etwa 12 Stunden lang durchgeführt. Alternativ können die Benzylester durch Hydrogenolyse unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, wie z.B. Palladium-auf-Kohle, entfernt werden. Die resultierenden Carbonsäuren können nach Wunsch an Amine, wie z.B. β-Alaninethylester, Hydroxylamine, wie z.B. Hydroxylamin und N-Hydroxysuccinimid, Alkoxyamine und substituierte Alkoxyamine, wie z.B. O-Methylhydroxylamin und O-Benzylhydroxylamin, unter Verwendung herkömmlicher Kupplungsreagenzien und Bedingungen, wie sie oben beschrieben sind, gekuppelt werden.
  • Schema B
  • Alternativ wird eine Verbindung der Formel (I) durch Kupplung der Säure 1 an ein polymergebundenes Aminosäurederivat der Formel 5 hergestellt:
    Figure 00380001
    wobei R2, R7 und R4 wie hierin definiert sind und P ein Polymer oder Harz bedeutet. Polymergebundene Aminosäuren sind im Handel erhältlich oder können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Durch Anwendung der oben beschriebenen Kupplungsverfahren können Verbindungen der Formel (I) an polymergebundene Aminosäurederivate 5 gekuppelt und anschließend von dem Polymer abgespalten werden, um Verbindungen der Formel (I) zu ergeben. Verfahren zur Herstellung, Kupplung und Abspaltung polymergebundener Aminosäuren sind gut bekannt. Solche Verfahren sind zum Beispiel in der Internationalen Veröffentlichung mit der Nummer WO 98/53814, veröffentlicht am 3. Dezember 1998, beschrieben.
  • Wie den Fachleuten bekannt sein wird, können andere funktionelle Gruppen, die an irgendeinem der Substituenten der Verbindungen der Formel (I) zusätzlich zur Funktionalität vom Carbamat-Typ vorhanden sind, leicht entweder vor oder nach den oben beschriebenen Synthesereaktionen unter Verwendung von gut bekannten Syntheseverfahren modifiziert oder derivatisiert werden. Zum Beispiel kann eine Nitrogruppe, die an einem Substituenten einer Verbindung der Formel (I) oder einem Zwischenprodukt davon vorliegt, leicht durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wie z.B. Palladium-auf-Kohle, reduziert werden, um die entsprechende Aminogruppe zu ergeben. Diese Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 50°C etwa 6 bis etwa 24 Stunden lang in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z.B. Methanol, durchgeführt. Verbindungen mit einer Nitrogruppe am R1-Substituenten können zum Beispiel durch Verwendung eines 4-Nitrobenzolderivats und dergleichen in den oben beschriebenen Kupplungsreaktionen hergestellt werden.
  • Ähnlich kann eine Pyridylgruppe in Gegenwart eines Platinkatalysa tors, wie z.B. Platinoxid, in einem sauren Verdünnungsmittel hydriert werden, um das entsprechende Piperidinyl-Analogon zu ergeben. Im allgemeinen wird diese Reaktion durch Behandeln der Pyridinverbindung mit Wasserstoff bei einem Druck, der von etwa 20 psi bis etwa 60 psi reicht und vorzugsweise etwa 40 psi beträgt, in Gegenwart des Katalysators bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 50°C etwa 2 bis etwa 24 Stunden lang in einem sauren Verdünnungsmittel, wie z.B. einer Mischung aus Methanol und wäßriger Salzsäure, durchgeführt.
  • Zusätzlich können, wenn der R1-Substituent einer Verbindung der Formel (I) oder ein Zwischenprodukt davon eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, solche Aminogruppen entweder vor oder nach den obigen Kupplungsreaktionen weiter derivatisiert werden, um zum Beispiel Amide, Sulfonamide, Harnstoffe, Thioharnstoffe, Carbamate, sekundäre oder tertiäre Amine, zu ergeben. Verbindungen mit einer primären Aminogruppe am R1-Substituenten können zum Beispiel durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung hergestellt werden, wie es oben beschrieben ist.
  • Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I) oder ein Zwischenprodukt davon mit einem Substituenten, der eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, wie z.B. wenn R1 eine 4-Aminophenylgruppe ist, leicht unter Verwendung herkömmlicher Acylierungsreagenzien und Bedingungen N-acyliert werden, um das entsprechende Amid zu ergeben. Diese Acylierungsreaktion wird typischerweise durch Behandeln der Aminoverbindung mit wenigstens 1 Äquivalent, vorzugsweise 1,1 bis etwa 1,2 Äquivalenten, einer Carbonsäure in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes, wie z.B. einem Carbodiimid, einem BOP-Reagenz (Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphonat), in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 37°C etwa 4 bis etwa 24 Stunden lang durchgeführt. Vorzugsweise wird ein Promotor, wie z.B. N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol, verwendet, um die Acylierungsreaktion zu erleichtern.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel (I) oder ein Zwischenprodukt davon, die/das eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, unter Verwendung eines Acylhalogenids oder eines Carbonsäureanhydrids N-acyliert werden, um das entsprechende Amid zu bilden. Diese Reaktion wird typischerweise durch Inkontaktbringen der Aminoverbindung mit wenigstens einem Äquivalent, vorzugsweise etwa 1,1 bis etwa 1,2 Äquivalenten, des Acylhalogenids oder Carbonsäureanhydrids in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa –70°C bis etwa 40°C etwa 1 bis etwa 24 Stunden lang durchgeführt. Falls erwünscht, kann ein Acylierungskatalysator, wie z.B. 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, verwendet werden, um die Acylierungsreaktion zu fördern. Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt, um die während der Reaktion erzeugte Säure abzufangen.
  • Geeignete Basen sind u.a. zum Beispiel tertiäre Amine, wie z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin. Alternativ kann die Reaktion unter Schotten-Baumann-Bedingungen unter Verwendung wäßriger Alkalibase, wie z.B. Natriumhydroxid, durchgeführt werden.
  • Beispiele für Acylhalogenide und Carbonsäureanhydride, die sich zur Verwendung bei dieser Reaktion eignen, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, 2-Methylpropionylchlorid, Trimethylacetylchlorid, Phenylacetylchlorid, Benzoylchlorid, 2-Brombenzoylchlorid, 2-Methylbenzoylchlorid, 2-Trifluormethylbenzoylchlorid, Isonicotinoylchlorid, Nicotinoylchlorid, Picolinoylchlorid, Essigsäureanhydrid, Succinsäureanhydrid. Carbamylchloride, wie z.B. N,N-Dimethylcarbamylchlorid, N,N-Diethylcarbamylchlorid, können ebenfalls bei dieser Reaktion verwendet werden, um Harnstoffe zu ergeben. Ähnlich können Dicarbonate, wie z.B. Di-tert.-butyldicarbonat, eingesetzt werden, um Carbamate zu ergeben.
  • Auf eine ähnliche Weise kann eine Verbindung der Formel (I) oder ein Zwischenprodukt davon, die/das eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, N-sulfoniert werden, um ein Sulfonamid zu bilden, wobei ein Sulfonylhalogenid oder ein Sulfonsäureanhydrid verwendet wird. Sulfonylhalogenide und Sulfonsäureanhydride, die sich zur Verwendung bei dieser Reaktion eignen, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Methansulfonylchlorid, Chlormethansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid. Ähnlich können Sulfamoylchlorid, wie z.B. Dimethylsulfamoylchlorid, verwendet werden, um Sulfamide zu ergeben (z.B. >N-SO2-N<).
  • Zusätzlich kann eine primäre und sekundäre Aminogruppe, die an einem Substituenten einer Verbindung der Formel (I) oder eines Zwischenprodukts davon vorliegt, mit einem Isocyanat oder einem Thioisocyanat umgesetzt werden, um einen Harnestoff bzw. Thioharnstoff zu ergeben. Diese Reaktion wird typischerweise durch Inkontaktbringen der Aminoverbindung mit wenigstens 1 Äquivalent, vorzugsweise etwa 1,1 bis etwa 1,2 Äquivalenten, des Isocyanats oder Thioisocyanats in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z.B. Toluol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 24°C bis etwa 37°C etwa 12 bis etwa 24 Stunden lang durchgeführt. Die Isocyanate und Thioisocyanate, die bei dieser Reaktion verwendet werden, sind im Handel erhältlich oder können aus im Handel erhältlichen Verbindungen unter Anwendung gut bekannter Syntheseverfahren hergestellt werden. Zum Beispiel werden Isocyanate und Thioisocyanate leicht durch Umsetzung des passenden Amins mit Phosgen oder Thiophosgen hergestellt. Beispiele für Isocyanate und Thioisocyanate, die sich zur Verwendung bei dieser Reaktion eigenen, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Ethylisocyanat, n-Propylisocyanat, 4-Cyanophenylisocyanat, 3-Methoxyphenylisocyanat, 2-Phenylethylisocyanat, Methylthioisocyanat, Ethylthioisocyanat, 2-Phenylethylthioisocyanat, 3-Phenylpropylthioisocyanat, 3-(N,N-Diethylamino)propylthioisocyanat, Phenylthioisocyanat, Benzylthioisocyanat, 3-Pyridylthioisocyanat, Fluoresceinisothiocyanat (Isomer 1).
  • Darüber hinaus kann, wenn eine Verbindung der Formel (I) oder ein Zwischenprodukt davon eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, die Aminogruppe unter Verwendung von Aldehyden oder Ketonen reduktiv alkyliert werden, um eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe zu bilden. Diese Reaktion wird typischerweise durch Inkontaktbringen der Aminoverbindung mit wenigstens einem Äquivalent, vorzugsweise etwa 1,1 bis etwa 1,5 Äquivalenten, eines Aldehyds oder Ketons und wenigstens einem Äquivalent, bezogen auf die Aminoverbindung, eines Metallhydrid-Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumcyanoborhydrid, in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z.B. Methanol, Tetrahydrofuran, Mischungen davon, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 50°C etwa 1 bis etwa 72 Stunden lang durchgeführt. Aldehyde und Ketone, die sich zur Verwendung bei dieser Reaktion eignen, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, zum Beispiel Benzaldehyd, 4-Chlorbenzaldehyd, Valeraldehyd.
  • Auf eine ähnliche Weise kann, wenn eine Verbindung der Formel (I) oder ein Zwischenprodukt davon einen Substituenten besitzt, der eine Hydroxylgruppe enthält, die Hydroxylgruppe entweder vor oder nach den obigen Kupplungsreaktionen weiter modifiziert oder derivatisiert werden, um zum Beispiel Ether, Carbamate, zu ergeben.
  • Verbindungen mit einer Hydroxylgruppe am R3-Substituenten können zum Beispiel durch Verwendung eines aus Tyrosin und dergleichen abgeleiteten Aminosäurederivats in den oben beschriebenen Reaktionen hergestellt werden.
  • Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I) oder ein Zwischenprodukt davon mit einem Substituenten, der eine Hydroxylgruppe enthält, wie z.B. wenn R1 eine (4-Hydroxyphenyl)methylgruppe ist, leicht O-alkyliert werden, um Ether zu bilden. Diese O-Alkylierungsreaktion wird typischerweise durch Inkontaktbringen der Hydroxyverbindung mit einer geeigneten Alkali- oder Erdalkalimetallbase, wie z.B. Kaliumcarbonat, in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z.B. Aceton, 2-Butanon und derglei chen, durchgeführt werden, um das Alkali- oder Erdalkalimetallsalz der Hydroxylgruppe zu bilden. Dieses Salz wird im allgemeinen nicht isoliert, sondern in situ mit wenigstens 1 Äquivalent eines Alkyl- oder substituierten Alkylhalogenids oder -Sulfonats, wie z.B. einem Alkylchlorid, -bromid, -iod, -mesylat oder -tosylat, umgesetzt, um den Ether zu ergeben. Im allgemeinen wird diese Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von etwa 60°C bis etwa 150°C etwa 24 bis etwa 72 Stunden lang durchgeführt. Vorzugsweise wird eine katalytische Menge Natrium- oder Kaliumiodid zu der Reaktionsmischung zugegeben, wenn ein Alkylchlorid oder -bromid bei der Reaktion eingesetzt wird.
  • Beispiele für Alkyl- oder subst.-Alkylhalogenide oder -sulfonate, welche sich zur Verwendung bei dieser Reaktion eignen, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, tert.-Butylbromacetat, N-tert.-Butylchloracetamid, 1-Bromethylbenzol, Ethyl-α-bromphenylacetat, 2-(N-Ethyl-N-phenylamino)ethylchlorid, 2-(N,N-Ethylamino)ethylchlorid, 2-(N,N-Diisopropylamino)ethylchlorid, 2-(N,N-Dibenzylamino)ethylchlorid, 3-(N,N-Ethylamino)propylchlorid, 3-(N-Benzyl-N-methylamino)propylchlorid, N-(2-Chlorethyl)morpholin, 2-(Hexamethylenimino)ethylchlorid, 3-(N-Methylpiperazin)propylchlorid, 1-(3-Chlorphenyl)-4-(3-chlorpropyl)piperazin, 2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidin)ethylchlorid, N-tert.-Butyloxycarbonyl-3-piperidinmethyltosylat.
  • Alternativ kann eine Hydroxylgruppe, die an einem Substituenten einer Verbindung der Formel (I) vorhanden ist, durch Anwendung der Mitsunobu-Reaktion O-alkyliert werden. Bei dieser Reaktion wird ein Alkohol, wie z.B. 3-(N,N-Dimethylamino)-1-propanol und dergleichen, mit etwa 1,0 bis etwa 1,3 Äquivalenten Diethylazodicarboxylat in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von etwa –10°C bis etwa 5°C etwa 0,25 bis etwa 1 Stunde lang umgesetzt. Etwa 1,0 bis etwa 1,3 Äquivalente einer Hydroxyverbindung, wie z.B. N-tert.-Butyltyrosinmethylester, werden anschließend zugegeben und die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 30°C etwa 2 bis etwa 48 Stunden lang gerührt, um das O-alkylierte Produkt zu ergeben.
  • Auf ähnliche Weise kann eine Verbindung der Formel (2) oder ein Zwischenprodukt davon, das eine Arylhydroxygruppe enthält, mit einem Aryliodid umgesetzt werden, um einen Diarylether zur Verfügung zu stellen. Im allgemeinen wird diese Reaktion durch Bildung des Alkalimetallsalzes der Hydroxylgruppe unter Verwendung einer geeigneten Base, wie z.B. Natriumhydrid, in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z.B. Xylolen, bei einer Temperatur von etwa –25°C bis 10°C durchgeführt. Das Salz wird dann mit etwa 1,1 bis etwa 1,5 Äquivalenten kupferförmigem Bromiddimethylsulfid-Komplex bei einer Temperatur im Bereich von etwa 10°C bis etwa 30°C etwa 0,5 bis etwa 2,0 Stunden lang behandelt, gefolgt von etwa 1,1 bis etwa 1,5 Äquivalenten eines Aryliodids, wie z.B. Natrium-2-iodbenzoat und dergleichen. Die Reaktion wird dann auf etwa 70°C bis etwa 150°C etwa 2 bis etwa 24 Stunden lang erhitzt, um den Diarylether zu ergeben.
  • Darüber hinaus kann eine hydroxyhaltige Verbindung auch leicht derivatisiert werden, um ein Carbamat zu ergeben. Bei einem Verfahren zur Herstellung solcher Carbamate wird eine Hydroxyverbindung der Formel (I) oder eines Zwischenprodukts davon mit etwa 1,0 bis etwa 1,2 Äquivalenten 4-Nitrophenylchlorformiat in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa –25°C bis etwa 0°C etwa 0,5 bis etwa 2,0 Stunden lang in Kontakt gebracht. Die Behandlung des resultierenden Carbonats mit einem Überschuß, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 5 Äquivalenten, eines Trialkylamins, wie z.B. Triethylamin, etwa 0,5 bis 2 Stunden lang, gefolgt von etwa 1,0 bis etwa 1,5 Äquivalenten eines primären oder sekundären Amins, ergibt das Carbamat. Beispiele für Amine, die sich zur Verwendung bei dieser Reaktion eignen, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Piperazin, 1-Methylpiperazin, 1-Acetylpiperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Pyrrolidin, Piperidin.
  • Alternativ wird bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung von Carbamaten eine hydroxyhaltige Verbindung mit etwa 1,0 bis etwa 1,5 Äquivalenten eines Carbamylchlorids in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25°C bis etwa 70°C etwa 2 bis etwa 72 Stunden lang in Kontakt gebracht. Typischerweise wird diese Reaktion in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt, um die während der Reaktion erzeuge Säure abzufangen. Geeignete Basen sind u.a. zum Beispiel tertiäre Amine, wie z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin. Zusätzlich wird wenigstens ein Äquivalent (bezogen auf die Hydroxyverbindung) 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, um die Reaktion zu erleichtern. Beispiele für Carbamylchloride, die sich zur Verwendung bei dieser Reaktion eignen, sind u.a. zum Beispiel Dimethylcarbamylchlorid, Diethylcarbamylchlorid und dergleichen.
  • Ähnlich können, wenn eine Verbindung der Formel (I) oder ein Zwischenprodukt davon eine primäre oder sekundäre Hydroxylgruppe enthält, solche Hydroxylgruppen leicht in eine Abgangsgruppe umgewandelt und verdrängt werden, um zum Beispiel Amine, Sulfide und Fluoride zu bilden.
  • Wenn eine chirale Verbindung bei diesen Reaktionen eingesetzt wird, wird im allgemeinen die Stereochemie am Kohlenstoffatom, das an die derivatisierte Hydroxylgruppe gebunden ist, typischerweise invertiert.
  • Diese Reaktionen werden typischerweise durchgeführt, indem zuerst die Hydroxylgruppe durch Behandeln der Hydroxyverbindung mit wenigstens 1 Äquivalent eines Sulfonylhalogenids, wie z.B. p-Toluolsulfonylchlorid, in Pyridin in eine Abgangsgruppe, wie z.B. ein Tosylat, umgewandelt wird. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 70°C etwa 1 bis etwa 48 Stunden lang durchgeführt. Das resultierende Tosylat kann dann leicht mit Natriumazid zum Beispiel durch Inkontaktbringen des Tosylats mit wenigstens einem Äquivalent Natriumazid in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z.B. einer Mischung aus N,N-Dimethylformamid und Wasser, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 37°C etwa 1 bis etwa 12 Stunden lang verdrängt werden, um die entsprechende Azidoverbindung zu ergeben. Die Azidogruppe kann zum Beispiel durch Hydrierung unter Verwendung eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators reduziert werden, um die Amino(-NH2)-Verbindung zu ergeben.
  • Ähnlich kann eine Tosylatgruppe leicht durch ein Thiol verdrängt werden, um ein Sulfid zu bilden. Diese Reaktion wird typischerweise durch Inkontaktbringen des Tosylats mit wenigstens einem Äquivalent eines Thiols, wie z.B. Thiophenol, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z.B. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 37°C etwa 1 bis etwa 12 Stunden lang durchgeführt, um das Sulfid zu ergeben. Zusätzlich ergibt die Behandlung eines Tosylats mit Morpholinschwefeltrifluorid in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 37°C etwa 12 bis etwa 24 Stunden lang die entsprechende Fluorverbindung.
  • Darüber hinaus kann eine Verbindung der Formel (I) oder ein Zwischenprodukt davon mit einem Substituenten, der eine Iodarylgruppe enthält, zum Beispiel wenn R7 eine (4-Iodphenyl)methylgruppe ist, leicht entweder vor oder nach den obigen Kupplungsreaktionen in eine Biarylverbindung umgewandelt werden. Typischerweise wird diese Reaktion durch Behandeln der Iodarylverbindung mit etwa 1,1 bis etwa 2 Äquivalenten eines Arylzinkiodids, wie z.B. 2-(Methoxycarbonyl)phenylzinkiodid, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wie z.B. Palladiumtetra(triphenylphosphin), in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 24°C bis etwa 30°C, bis die Reaktion beendet ist, durchgeführt. Diese Reaktion ist zum Beispiel bei Rieke, J. Org. Chem. 1991, 56, 1445, näher beschrieben. Weitere Verfahren zur Herstellung von Biarylderivaten sind in der Internationalen Veröffentlichung mit der Nummer WO 98/53817, veröffentlicht am 3. Dezember 1998, beschrieben.
  • In manchen Fällen können die Verbindungen der Formel (I) oder Zwischenprodukte davon Substituenten mit ein oder mehreren Schwefelatomen enthalten. Wenn sie vorhanden sind, können solche Schwefelatome entweder vor oder nach den obigen Kupplungsreaktionen unter Verwendung herkömmlicher Reagenzien und Reaktionsbedingungen oxidiert werden, um eine Sulfoxid- oder Sulfonverbindung zu ergeben. Geeignete Reagenzien zur Oxidation einer Sulfidverbindung zu einem Sulfoxid sind u.a. zum Beispiel Wasserstoffperoxid, 3-Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA), Natriumperoidat. Die Oxidationsreaktion wird typischerweise durch Inkontaktbringen der Sulfidverbindung mit etwa 0,95 bis etwa 1,1 Äquivalenten des Oxidationsreagenzes in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa –50°C bis etwa 75°C etwa 1 bis etwa 24 Stunden lang durchgeführt. Das resultierende Sulfoxid kann dann durch Inkontaktbringen des Sulfoxids mit wenigstens einem zusätzlichen Äquivalent eines Oxidationsmittels, wie z.B. Wasserstoffperoxid, MCPBA, Kaliumpermanganat, weiter zum entsprechenden Sulfon oxidiert werden. Alternativ kann das Sulfon direkt durch Inkontaktbringen des Sulfids mit wenigstens zwei Äquivalenten und vorzugsweise einem Überschuß an Oxidationsmittel hergestellt werden. Solche Reaktionen sind in March, "Advanced Organic Chemistry", 4. Aufl., S. 1201-1202, Wiley Publisher, 1992, näher beschrieben.
  • Andere Verfahren und Reaktionsbedingungen zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung sind in den nachstehend gezeigten Beispielen beschrieben.
  • Pharmazeutische Formulierungen und Verabreichung
  • Wenn sie als Pharmazeutika eingesetzt werden, werden die Verbindungen dieser Erfindung üblicherweise in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht. Diese Verbindungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Diese Verbindungen sind sowohl als injizierbare als auch als orale Zusammensetzungen wirksam. Solche Zusammensetzungen werden auf eine Weise hergestellt, die auf pharmazeutischem Gebiet gut bekannt ist, und umfassen wenigstens eine Wirkverbindung.
  • Diese Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als den Wirkstoff ein oder mehrere Verbindungen der obigen Formel (I) in Verbindung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthalten. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen dieser Erfindung wird der Wirkstoff üblicherweise mit einem Hilfsstoff vermischt, durch einen Hilfsstoff verdünnt oder innerhalb eines solchen Trägers eingeschlossen, der die Form einer Kapsel, einer Packung, eines Papier oder eines anderen Behälters besitzen kann. Wenn der Hilfsstoff als ein Verdünnungsmittel dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als ein Vehikel, als Träger oder als Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten, Pillen, Pulver, Pastillen, Packungen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als ein Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die zum Beispiel bis zu 10 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern einnehmen.
  • Bei der Herstellung einer Formulierung kann es notwendig sein, die Wirkverbindung zu zermahlen, um die geeignete Teilchengröße zu erhalten, bevor sie mit den anderen Bestandteilen vereint wird. Wenn die Wirkverbindung im wesentlichen unlöslich ist, wird sie üblicherweise bis zu einer Teilchengröße von weniger als 200 Mesh gemahlen. Wenn die Wirkverbindung im wesentlichen wasserlöslich ist, wird die Teilchengröße normalerweise durch Mahlen so eingestellt, daß eine im wesentlichen gleichmäßige Verteilung in der Formulierung erhalten wird, z.B. etwa 40 Mesh.
  • Einige Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind u.a. Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragant, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup und Methylcellulose. Die Formulierungen können zusätzlich enthalten: Gleitmittel, wie z.B. Talk, Magnesiumstearat und Mineralöl; Benetzungsmittel; Emulgatoren und Suspensionsmittel; Konservierungsmittel, wie z.B. Methyl- und Propylhydroxybenzoate; Süßstoffe und Aromastoffe. Die Zusammensetzungen der Erfindung können so formuliert werden, daß eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Anwendung im Stand der Technik bekannter Verfahren erzielt wird.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosisform formuliert, wobei jede Dosis etwa 5 bis etwa 100 mg, üblicherweise etwa 10 bis etwa 30 mg, des Wirkstoffs enthält. Die Bezeichnung "Einheitsdosisformen" bedeutet physikalisch getrennte Einheiten, die sich als Einzeldosen für Menschen und andere Säugetiere eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkmaterial enthält, die so berechnet ist, daß die erwünschte therapeutische Wirkung in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff erzielt wird.
  • Die Wirkverbindung ist über einen breiten Dosisbereich wirksam und wird im allgemeinen in einer pharmazeutisch wirksamen Menge verabreicht. Es ist jedoch selbstverständlich, daß die tatsächlich verabreichte Menge der Verbindung von einem Arzt unter Berücksichtigung der relevanten Umstände, einschließlich des zu behandelnden Zustandes, des gewählten Verabreichungsweges, der tatsächlich verabreichten Verbindung, dem Alter, dem Gewicht und des Ansprechverhaltens des einzelnen Patienten, der Schwere der Symptome des Patienten, ermittelt wird.
  • Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z.B. Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Hilfsstoff vermischt, um eine feste Vorformulierungszusammensetzung zu bilden, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, ist damit gemeint, daß der Wirkstoff gleichmäßig innerhalb der Zusammensetzung verteilt ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleich wirksame Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, die zum Beispiel 0,1 bis etwa 500 mg des Wirkstoffs der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • Die Tabletten oder Pillen der vorliegenden Erfindung können überzogen oder anderweitig compoundiert werden, um eine Dosisform zu ergeben, den Vorteil einer verlängerten Wirkung liefert. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungskomponente und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die beiden Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, welche dazu dient, die Auflösung im Magen zu unterbinden und es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder verzögert freigesetzt zu werden. Verschiedene Materialien können für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat umfassen.
  • Die flüssigen Formen, in die die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Injektion eingebaut werden können, sind u.a. wäßrige Lösungen geeignet aromatisierter Sirupe, wäßrige oder Ölsuspensionen und aromati sierte Emulsionen mit eßbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Zusammensetzungen zur Inhalation oder Insufflation sind u.a.
  • Lösungen und Suspensionen in pharmazeutisch annehmbaren wäßrigen oder organischen Lösungsmitteln oder Mischungen davon und Pulver. Die flüssigen oder festen Zusammensetzungen können geeignete pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthalten, wie sie oben beschrieben sind. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen durch den oralen oder nasalen Atemweg zur lokalen oder systemischen Wirkung verabreicht. Zusammensetzungen in vorzugsweise pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln können durch die Verwendung von Inertgasen zerstäubt werden. Zerstäubte Lösungen können direkt aus der Zerstäubervorrichtung eingeatmet werden, oder die Zerstäubervorrichtung kann an ein Gesichtsmaskenzelt oder eine Beatmungsmaschine mit periodischem Überdruck angeschlossen werden. Lösungs-, Suspensions- oder Pulverzusammensetzungen können vorzugsweise oral oder nasal aus Vorrichtungen, welche die Formulierung in einer geeigneten Weise abgeben, verabreicht werden.
  • Eine weitere bevorzugte Formulierung, die bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, setzt transdermale Abgabevorrichtungen ("Pflaster") ein. Solche transdermalen Pflaster können verwendet werden, um eine kontinuierliche oder diskontinuierliche Infusion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in kontrollierten Mengen zur Verfügung zu stellen. Die Konstruktion und die Verwendung transdermaler Pflaster zur Abgabe von pharmazeutischen Mitteln sind im Stand der Technik gut bekannt. Siehe z.B. das US-Patent 5 023 252, ausgegeben am 11. Juni 1991.
  • Solche Pflaster können so konstruiert sein, daß sie pharmazeutische Mittel kontinuierlich, pulsierend oder auf Verlangen abgeben.
  • Direkte oder indirekte Plazierungsverfahren können angewandt werden, wenn es wünschenswert oder notwendig ist, die pharmazeutische Zusammensetzung dem Hirn zuzuführen. Direkte Verfahren umfassen üblicherweise die Plazierung einer Arzneistoffzufuhrkatheters in das Ventrikelsystem, um die Blut-Hirn-Barriere zu umgehen. Ein solches implantierbares Abgabesystem, das zum Transport biologischer Faktoren an spezielle anatomische Bereiche des Körpers verwendet wird, ist in US-Patent 5 011 472 beschrieben.
  • Indirekte Verfahren die im allgemeinen bevorzugt sind, umfassen üblicherweise die Formulierung der Zusammensetzungen, um durch Umwandlung hydrophiler Arzneistoffe in lipidlösliche Arzneistoffe die Ausbildung einer Medikamentenretardierung zu erwirken. Die Ausbildung einer Retardierung wird im allgemeinen durch Blockierung der Hydroxy-, Carbonyl-, Sulfat- und primären Amingruppen, die am Arzneistoff vorhanden sind, erwirkt, um den Arzneistoff lipidlöslicher und zugänglicher für den Transport durch die Blut-Hirn-Barriere zu machen. Alternativ kann die Abgabe hydrophiler Arzneistoffe durch eine intraarterielle Infusion hypertonischer Lösungen verstärkt werden, welche die Blut-Hirn-Barriere vorübergehend öffnen können.
  • Nutzen
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können eingesetzt werden, um α4β7-Integrin in biologischen Proben zu binden, und sie eignen sich demnach zum Beispiel zum Assay solcher Proben für α4β7-Integrin. Bei solchen Assays können die Verbindungen an einen festen Träger gebunden werden und die α4β7-Integrinprobe daran angefügt werden. Die Menge an α4β7-Integrin in der Probe kann durch herkömmliche Verfahren, wie z.B. der Verwendung eines Sandwich-ELISA-Assays, ermittelt werden. Alternativ kann markiertes α4β7-Integrin in einem kompetitiven Assay verwendet werden, um die Gegenwart von α4β7-Integrin in der Probe zu messen. Andere geeignete Assays sind im Stand der Technik gut bekannt.
  • Zusätzlich inhibieren bestimmte Verbindungen dieser Erfindung in vivo die Adhäsion von Leukozyten an Endothelzellen und Epithelzellen in Schleimhautorganen, welche durch α4β7-Integrin vermittelt wird, und demgemäß können sie bei der Behandlung von durch α4β7-Integrin vermittelten Erkrankungen verwendet werden. Solche Erkrankungen sind u.a. Entzündungserkrankungen bei Säugetierpatienten, wie z.B. Asthma, Alzheimer-Krankheit, Atherosklerose, AIDS-Demenz, Diabetes (einschließlich akutem Jugenddiabetes), entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Gewebetransplantation, Tumormetastase, Meningitis, Enzephalitis, Apoplexie und andere Hirntraumata, Nephritis, Retinitis, atopische Dermatitis, Psoriasis, Myokardischämie und akute leukozytenvermittelte Lungenverletzung, wie z.B. diejenige, die beim Atemnotsyndrom bei Erwachsenen auftritt.
  • Die biologische Aktivität der oben genannten Verbindungen kann in einer Reihe von Systemen untersucht werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung auf einer festen Oberfläche immobilisiert und die Adhäsion von Zellen, die α4β7-Integrin exprimieren, gemessen werden. Durch Anwendung solcher Formate kann eine große Anzahl an Verbindungen gescreent werden. Zellen, die sich bei diesem Assay eignen, sind u.a. beliebige Leukozyten, die dafür bekannt sind, daß sie α4β7-Integrin exprimieren, wie z.B. Gedächtnis-T-Zellen und Eosinophile. Eine Reihe von Leukozytenzellinien kann ebenfalls verwendet werden, einschließlich zum Beispiel RPMI-8866.
  • Die Testverbindungen können auch auf ihre Fähigkeit, die Bindung zwischen α4β7-Integrin und MadCAM-1 oder zwischen α4β7-Integrin und einer markierten Verbindung, von der bekannt ist, daß sie an α4β7-Integrin bindet, wie z.B. eine Verbindung dieser Erfindung oder Antikörper von α4β7-Integrin, kompetitiv zu inhibieren, getestet werden. Bei diesen Assays kann das MadCAM-1 auf einer festen Oberfläche immobilisiert werden. MadCAM-1 kann auch als ein rekombinantes Fusionsprotein mit einem Ig-Rest (z.B. IgG Fc) exprimiert werden, so daß die Bindung an ein α4β7-Integrin in einem Immunoassay nachgewiesen werden kann. Alternativ können MadCAM-1-exprimierende Zellen, wie z.B. aktivierte Endothelzellen, oder MadCAM-1-transfektierte Fibroblasten verwendet werden.
  • Wie oben erörtert, können sowohl α4β7 als auch α4β1 die Adhäsion an VCAM-1 und an Fibronectin vermitteln. Für Assays, welche die Fähigkeit messen, die Adhäsion an VCAM-1 und an Fibronectin zu messen, sind die in der Internationalen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. WO US98/15324 besonders bevorzugt.
  • Viele Assay-Formate setzen markierte Assaykomponenten ein. Die Markierungssysteme können eine Reihe von Formen annehmen. Die Markierung kann direkt oder indirekt an die erwünschte Komponente des Assays gemäß im Stand der Technik gut bekannten Verfahren gekuppelt werden. Eine große Vielfalt an Markierungen kann verwendet werden. Die Komponente kann durch irgendeines von mehreren Verfahren markiert werden. Das häufigste Nachweisverfahren ist die Verwendung von Autoradiographie mit 3H, 125I, 35S 14C oder 32P markierten Verbindungen. Nichtradioaktive Markierungen sind u.a. Liganden, welche sich an markierte Antikörper, Fluorophore, Chemiluminiszenzmittel, Enzyme und Antikörper, die als spezielle Bindungspaarelemente für einen markierten Liganden dienen können, binden. Die Auswahl der Markierung hängt von der benötigten Empfindlichkeit, der Leichtigkeit der Konjugation mit der Verbindung, den Stabilitätsanforderungen und der verfügbaren Instrumentierung ab.
  • Geeignete In-vivo-Modelle zur Demonstration der Wirksamkeit bei der Behandlung von inflammatorischen Reaktionen sind u.a. EAE (experimentelle Autoimmun-Enzephalomyelitis) bei Mäusen, Ratten, Meerschweinchen oder Primaten sowie andere inflammatorische Modelle, die von α4-Integrinen abhängen.
  • Die Verbindungen mit der erwünschten biologischen Aktivität können nach Bedarf modifiziert werden, um erwünschte Eigenschaften, wie z.B. verbesserte pharmakologische Eigenschaften (z.B. In-vivo-Stabilität, Bioverfügbarkeit) oder die Fähigkeit, bei diagnostischen Anwendungen nachgewiesen zu werden, zur Verfügung zu stellen. Zum Beispiel erhöht der Einbau von einer oder mehreren D-Aminosäuren in die Sulfonamide dieser Erfindung typischerweise die In-vivo-Stabilität. Die Stabilität kann auf eine Reihe von Wegen untersucht werden, wie z.B. durch Messung der Halbwertszeit von Proteinen während der Inkubation mit Peptidasen oder menschlichem Plasma oder Serum. Eine Reihe solcher Proteinstabilitätsassays wurde beschrieben (siehe z.B. Verhoef et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1990, 15(2):83:93).
  • Für diagnostische Zwecke kann eine große Vielfalt an Markierungen an die Verbindungen geknüpft werden, die direkt oder indirekt ein nachweisbares Signal liefern können. Daher können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf eine Reihe von Wegen für verschiedene Endzwecke modifiziert werden, während sie dennoch ihre biologische Aktivität beibehalten. Zusätzlich können verschiedene reaktive Stellen am Ende eingeführt werden, um sich an feste Teilchen, feste Substrate, Makromoleküle, binden zu können.
  • Markierte Verbindungen können bei einer Reihe von In-vivo- oder In-vitro-Anwendungen verwendet werden. Eine große Vielfalt an Markierungen kann eingesetzt werden, wie z.B. Radionuklide (z.B. gammastrahlende Radioisotope, wie z.B. Technetium-99 oder Indium-111), Fluoreszenzstoffe (z.B. Fluoreszein), Enzyme, Enzymsubstrate, Enzym-Cofaktoren, Enzyminhibitoren, Chemilumineszenzverbindungen, Biolumineszenzverbindungen und dergleichen. Die Durchschnittsfachleute werden andere geeignete Markierungen zur Bindung an die Komplexe kennen oder in der Lage sein, solche durch Routineversuche zu erforschen. Die Bindung dieser Markierungen wird durch Anwendung von Standardverfahren, die den Durchschnittsfachleuten bekannt sind, erreicht.
  • In-vitro-Anwendungen sind u.a. diagnostische Anwendungen, wie z.B. die Überwachung inflammatorischer Reaktionen durch Detektion der Gegenwart von Leukozyten, die α4β7-Integrin exprimieren. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch zur Isolierung oder Markierung solcher Zellen verwendet werden. Wie oben erwähnt, können die Verbindungen der Erfindung ferner zum Assay für wirksame Inhibitoren von α4β7-Integrin/MadCAM-1-Wechselwirkungen verwendet werden.
  • Zum In-vivo-Diagnostic-Imaging zur Identifizierung von z.B. Entzündungsstellen werden Radioisotope typischerweise gemäß gut bekannten Verfahren verwendet. Die Radioisotope können entweder direkt oder indirekt unter Verwendung von intermediären funktionellen Gruppen an das Peptid gebunden sein. Zum Beispiel wurden Cheliermittel, wie z.B. Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) und Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und ähnliche Moleküle verwendet, um Proteine an Metallionenradioisotope zu binden.
  • Die Komplexe können auch mit einem paramagnetischen Isotop für In-vivo-Diagnosezwecke markiert werden, wie z.B. beim Magnetic-Resonance-Imaging (MIR) oder bei der Elektronenspinresonanz (ESR), die beide gut bekannt sind. Im allgemeinen kann jedes beliebige herkömmliche Verfahren zur Sichtbarmachung diagnostischer Bilder verwendet werden. Üblicherweise werden gamma- und positronstrahlende Radioisotope für das Kamera-Imaging und paramagnetische Isotope für MIR verwendet. Daher können die Verbindungen verwendet werden, um den Verlauf der Verbesserung einer Entzündungsreaktion bei einer Person zu überwachen. Durch Messung des Anstiegs oder der Abnahme von Lymphozyten, die α4β7-Integrin exprimieren, ist es möglich, zu ermitteln, ob ein spezielles therapeutisches Regime, das auf eine Verbesserung der Erkrankung zielt, wirksam ist.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um eine mit verschiedenen Erkrankungen und Störungen verbundene Zelladhäsion zu blockieren oder zu inhibieren. Zum Beispiel stehen eine Reihe von Entzündungsstörungen mit Integrinen oder Leukozyten in Verbindung. Behandelbare Störungen sind u.a. Transplantatabstoßung (z.B. Allotransplantatabstoßung), Alzheimer-Krankheit, Atherosklerose, AIDS, Demenz, Diabetes (einschließlich akutem Jugenddiabetes), Retinitis, Krebsmetastasen, rheumatoider Arthritis, akuter leukozytenvermittelter Lungenerkrankung (z.B. Atemnotsyndrom beim Erwachsenen), Asthma, Nephritis und akuter und chronischer Entzündung, einschließlich atopischer Dermatitis, Psoriasis, Myokardischämie und entzündlicher Darmerkrankung (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa). Bei bevorzugten Ausführungsformen werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet, um Hirnentzündungsstörungen, wie z.B. multiple Sklerose (MS), virale Meningitis und Enzephalitis, zu behandeln.
  • Entzündliche Darmerkrankung ist eine Sammelbezeichnung für zwei ähnliche Erkrankungen, die als Morbus Crohn und Colitis ulcerosa bezeichnet werden. Morbus Crohn ist eine idiopathische chronische, auf das Ulkus beschränkte Entzündungserkrankung, die durch eine scharf abgegrenzte und typischerweise transmurale Beteiligung aller Schichten der Darmwand durch eine granulomatöse Entzündungsreaktion gekennzeichnet ist. Jedes beliebige Segment des Gastrointestinaltrakts vom Mund bis zum Anus kann beteiligt sein, obwohl die Erkrankung am häufigsten das Ende des Ileums und/oder das Kolon betrifft. Colitis ulcerosa ist eine größtenteils auf die Darmschleimhaut und die Submukosa beschränkte Entzündungsreaktion.
  • Lymphozyten und Makrophagen sind bei Läsionen der entzündlichen Darmerkrankung zahlreich und können zur Entzündungsverletzung beitragen. Asthma ist eine Erkrankung, die durch eine gesteigerte Empfindlichkeit des Tracheobronchialbaumes auf verschiedene Reize, welche die paroxysmale Einschnürung der Bronchialatemwege potenziert. Die Reize führen zur Freisetzung verschiedener Entzündungsmediatoren aus IgE-überzogenen Mastzellen, einschließlich Histamin, eosinophilen und neutrophilen chemotaktischen Faktoren, Leukotrienen, Prostaglandinen und Blutplättchenaktivierungsfaktor. Die Freisetzung dieser Faktoren rekrutiert Basophile, Eosinophile und Neutrophile, die zu einer Entzündungsverletzung führen.
  • Atherosklerose ist eine Erkrankung der Arterien (z.B. der Herzkranzarterien, der Karotis, der Aorta und der Hüftschlagader). Die Hauptläsion, das Atherom, besteht aus einem erhabenen fokalen Plaque in der Intima, das einen Lipidkern und eine fibröse Hülle besitzt. Atherome beeinträchtigen den Arterienblutfluß und schwächen die betroffenen Arterien. Myokard- und Hirninfarkte sind eine Hauptfolge dieser Erkrankung. Makrophagen und Leukozyten werden durch Atherome rekrutiert und tragen zur Entzündungsverletzung bei.
  • Rheumatoide Arthritis ist eine chronische rezidivierende Entzündungserkrankung, die hauptsächlich eine Beeinträchtigung und Zerstörung der Gelenke hervorruft. Die rheumatoide Arthritis befällt üblicherweise zunächst die kleinen Gelenke der Hände und Füße, dann kann sie jedoch die Handgelenke, Ellbogen, Fußgelenke und Knie befallen. Die Arthritis ist eine Folge der Wechselwirkung von Synovialzellen mit Leukozyten, welche aus dem Kreislauf in die Synovialdeckzellen der Gelenke eindringen. Siehe z.B. Paul, Immunology (3. Aufl., Raven Press 1993).
  • Es ist möglich, daß die Verbindungen dieser Erfindung bei der Behandlung von durch α4β74 vermittelter Organ- oder Transplantatabstoßung verwendet werden können. In den vergangenen Jahren wurde eine bedeutende Verbesserung der Effizienz chirurgischer Verfahren zur Transplantation von Geweben und Organen, wie z.B. Haut, Nieren, Leber, Herz, Lunge, Bauchspeicheldrüse und Knochenmark, erzielt. Das möglicherweise noch größte ausstehende Problem ist der Mangel an zufriedenstellenden Mitteln zur Herbeiführung von Immuntoleranz für das transplantierte Allotransplantat oder Organ im Empfänger. Wenn allogene Zellen oder Organe in einen Wirt transplantiert werden (d.h. wenn der Spender und der Empfänger unterschiedliche Individuen derselben Art sind), ist es wahrscheinlich, daß das Immunsystem des Wirts eine Immunreaktion auf die fremden Antigene im Transplantat aufbaut (Host-versus-Graft-Erkrankung), die zur Zer störung des transplantierten Gewebes führt. CD8-Zellen, CD4-Zellen und Monozyten sind alle bei der Abstoßung von transplantierten Geweben beteiligt. Die Verbindungen dieser Erfindung, welche sich an alpha-4-Integrin binden, eignen sich unter anderem zur Blockierung alloantigeninduzierter Immunreaktionen im Empfänger, wodurch solche Zellen an der Teilnahme bei der Zerstörung des transplantierten Gewebes oder Organs gehindert werden. Siehe z.B. Paul et al., Transplant International 9, 420-425 (1996); Georczynski et al., Immunology 87, 573-580 (1996); Georcyznski et al., Transplant. Immunol. 3, 55-61 (1995); Yang et al., Transplantation 60, 71-76 (1995); Anderson et al., APMIS 102, 23-27 (1994) .
  • Eine verwandte Verwendung für Verbindungen dieser Erfindung, die an α4β7 binden, ist die Modulierung der bei der "Graft-versus-Host"-Erkrankung (GVHD) beteiligten Immunreaktion. Die GVHD ist eine möglicherweise tödliche Erkrankung, die auftritt, wenn immunologisch fähige Zellen an einen allogenen Empfänger übertragen werden. In dieser Situation können die immunfähigen Zellen Gewebe im Empfänger angreifen. Haut-, Darmepithel- und Lebergewebe sind häufige Ziele und können während des Verlaufs der GVHD zerstört werden. Die Erkrankung stellt ein besonders schweres Problem dar, wenn immunes Gewebe transplantiert wird, wie z.B. bei der Knochenmarkstransplantation; eine weniger schwere GVHD wurde jedoch auch in anderen Fällen berichtet, einschließlich Herz- und Lebertransplantationen. Die therapeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung werden unter anderem dazu verwendet, die Aktivierung der Donor-T-Zellen zu blockieren, wobei sie durch ihre Fähigkeit zur Lyse von Zielzellen im Wirt eingreifen.
  • Eine weitere Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung ist die Behandlung von multipler Sklerose. Multiple Sklerose ist eine progressive neurologische Autoimmunerkrankung, an der geschätzte 250000 bis 350000 Menschen in den Vereinigen Staaten erkranken. Man nimmt an, daß die multiple Sklerose die Folge einer speziellen Autoimmunreaktion ist, bei der bestimmte Leukozyten angreifen und die Zerstörung von Myelin, dem isolierenden Schild, das die Nervenfasern bedeckt, initiieren.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung eignen sich zur Verwendung bei einer Vielzahl von Arzneistoffabgabesystemen. Geeignete Formulierungen zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung finden sich in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17. Aufl. (1985).
  • Um die Serumhalbwertszeit zu erhöhen, können die Verbindungen eingekapselt, in das Lumen von Liposomen eingebracht, als ein Kolloid hergestellt werden, oder es können andere herkömmliche Verfahren angewandt werden, welche eine verlängerte Serumhalbwertszeit der Verbindungen ergeben. Eine Reihe von Verfahren sind zur Herstellung von Liposomen beschrieben, z.B. in Szoka et al., US-Patente Nr. 4 235 871, 4 501 728 und 4 837 028.
  • Die dem Patienten verabreichte Menge wird in Abhängigkeit von dem, was verabreicht wird, vom Zweck der Verabreichung, wie z.B. zur Prophylaxe oder Therapie, vom Zustand des Patienten, von der Art der Verabreichung, variieren. Bei therapeutischen Anwendungen werden Zusammensetzungen an einen Patienten, der bereits an einer Erkrankung leidet, in einer Menge, die ausreicht, um die Krankheit zu heilen oder wenigstens die Symptome der Erkrankung und ihre Komplikationen teilweise aufzuhalten, verabreicht. Eine Menge, die ausreicht, um dies zu erreichen, wird als "therapeutisch wirksame Dosis" definiert. Für diese Verwendung wirksame Mengen werden von dem behandelten Erkrankungszustand sowie von der Einschätzung des behandelnden Arztes in Abhängigkeit von Faktoren wie der Schwere der Entzündung, dem Alter, dem Gewicht und dem allgemeinen Zustand des Patienten, abhängen.
  • Die an einen Patienten verabreichten Zusammensetzungen liegen in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen vor, die oben beschrieben wurden. Diese Zusammensetzungen können durch herkömmliche Sterilisationsverfahren sterilisiert werden oder steril filtriert werden. Die resultierenden wäßrigen Lösungen können so wie sie sind verpackt oder gefriergetrocknet werden, wobei das gefriergetrocknete Präparat vor der Verabreichung mit einem sterilen wäßrigen Träger kombiniert wird. Der pH-Wert des Verbundpräparats wird typischerweise zwischen 3 und 11 liegen, vorzugsweise zwischen 5 und 9 und besonders bevorzugt zwischen 7 und 8. Es ist selbstverständlich, daß die Verwendung einiger der obigen Hilfsstoffe, Träger oder Stabilisatoren zur Bildung pharmazeutischer Salze führen wird.
  • Die therapeutische Dosis der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird zum Beispiel gemäß der speziellen Verwendung, für die die Behandlung gemacht ist, der Verabreichungsweise der Verbindung, der Gesundheit und des Zustandes des Patienten und der Einschätzung des verschreibenden Arztes variieren. Zum Beispiel wird zur intravenösen Verabreichung die Dosis typischerweise im Bereich von etwa 20 μg bis etwa 500 μg pro Kilogramm Körpergewicht liegen, vorzugsweise etwa 100 μg bis etwa 300 μg pro Kilogramm Körpergewicht. Geeignete Dosisbereiche für die intranasale Verabreichung liegen im allgemeinen bei etwa 0,1 pg bis 1 mg pro Kilogramm Körpergewicht. Wirksame Dosen können aus Dosis-Wirkungs- Kurven, die in vitro oder an Tiermodelltestsystemen ermittelt wurden, extrapoliert werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch in der Lage, α6β1-, α9β1-, α4β7-, αdβ2-, αcβ7-Integrine (obwohl α4β1 und α4β7 bei dieser Erfindung bevorzugt sind) zu binden oder deren Wirkungen zu antagonisieren. Demgemäß eignen sich die Verbindungen dieser Erfindung auch zur Prävention oder Umkehrung der Symptome, Störungen oder Erkrankungen, die durch die Bindung dieser Integrine an ihre entsprechenden Liganden hervorgerufen werden.
  • Zum Beispiel beschreiben die Internationale Veröffentlichung mit der Nummer WO 98/53817, veröffentlicht am 3. Dezember 1998, und die darin genannten Literaturangaben Störungen, die durch α4β7 vermittelt werden. Diese Druckschrift beschreibt auch ein Assay zur Ermittlung des Antagonismus der α4β7-abhängigen Bindung an VCAM-Ig-Fusionsprotein.
  • Zusätzlich eignen sich Verbindungen, die αdβ2- und αcβ7-Integrine binden, besonders zur Behandlung von Asthma und verwandten Lungenerkrankungen. Siehe zum Beispiel M. H. Grayson et al., J. Exp. Med., 188(11) 2187-2191 (1998). Verbindungen, die αcβ7-Integrine binden, eignen sich auch zur Behandlung von systemischem Lupus erythematodes (siehe zum Beispiel M. Pang et al., Arthritis Rheum. 41(8), 1456-1463 (1998)); Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und entzündlicher Darmerkrankung (IBD) (siehe zum Beispiel D. Elewaut et al., Scand J. Gastroenterol. 33(7) 743-748 (1998), Sjorgren-Syndrom (siehe zum Beispiel U. Kroneld et al., Scand J. Gastroenterol 27(3), 215-218 (1998)) und rheumatoider Arthritis (siehe zum Beispiel Scand. J. Gastroenterol. 44(3), 293-298 (1996)). Und Verbindungen, die α6β1 binden, können geeignet sein, um eine Befruchtung zu verhindern (siehe zum Beispiel H. Chen et al., Chem. Biol. 6, 1-10 (1999).
  • Die folgenden Synthese- und biologischen Beispiele sind angegeben, um diese Erfindung zu veranschaulichen, sie sollen jedoch keinesfalls als den Umfang dieser Erfindung einschränkend aufgefaßt werden. Sofern nichts anderes angegeben ist, sind alle Temperatur in Grad Celsius.
  • BEISPIELE
  • In den nachstehenden Beispielen haben die folgenden Abkürzungen die folgenden Bedeutungen. Wenn eine Abkürzung nicht definiert ist, hat sie die allgemein akzeptierte Bedeutung.
    • wäßr.
    = wäßrig
    br.d
    = breites Dublett
    br.m
    = breites Multiplett
    br.s
    = breites Singulett
    Boc
    = N-tert.-Butoxylcarbonyl
    Boc2O
    = Di-tert.-butyldicarbonat
    BOP
    = Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphinium hexafluorphosphat
    CH2Cl2
    = Dichlormethan
    d
    = Dublett
    dd
    = Dublett von Dubletts
    dt
    = Dublett von Tripletts
    DMAP
    = 4-N,N-Dimethylaminopyridin
    DMF
    = N,N-Dimethylformamid
    Et2O
    = Diethylether
    EtOAc
    = Ethylacetat
    g
    = Gramm
    h
    = Stunde
    H2O
    = Wasser
    HCl
    = Salzsäure
    HOBT
    = 1-Hydroxybenzotriazolhydrat
    h
    = Stunde
    K2CO3
    = Kaliumcarbonat
    L
    = Liter
    m
    = Multiplett
    MgSO3
    = Magnesiumsulfat
    ml
    = Milliliter
    mm
    = Millimeter
    mM
    = Millimolar
    NaCl
    = Natriumchlorid
    Na2CO3
    = Natriumcarbonat
    NaHCO3
    = Natriumhydrogencarbonat
    NaOH
    = Natriumhydroxid
    q
    = Quartett
    quint.
    = Quintett
    RT
    = Raumtemperatur
    s
    = Singulett
    gesätt.
    = gesättigt
    t
    = Triplett
    TFA
    = Trifluoressigsäure
    THF
    = Tetrahydrofuran
    DC
    = Dünnschichtchromatographie
  • Synthesebeispiele
  • Die folgenden Verfahren können zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden.
  • Verfahren A
  • Verfahren zur Herstellung von Methylester
  • sAminosäuremethylester können durch Anwendung des Verfahrens von Brenner und Huber, Helv. Chim. Acta 1953, 36, 1109, hergestellt werden.
  • Verfahren B
  • BOP-Kupplungsverfahren
  • Der erwünschte Ester wurde durch Umsetzung einer Carbonsäure (1 Äquivalent) mit dem passenden Aminosäureester oder Aminosäurester-Hydrochlorid (1 Äquivalent), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat [BOP] (2,0 Äquivalente), Triethylamin (1,1 Äquivalente) und DMF hergestellt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie gereinigt, um den Dipeptidester zu ergeben.
  • Verfahren C
  • Hydrierverfahren I
  • Die Hydrierung wurde unter Verwendung von 10%-Palladium-auf-Kohle (10 Gew.-%) in Methanol bei 30 psi über Nacht durchgeführt. Die Mischung wurde durch ein Celitekissen filtriert und das Filtrat eingeengt, um die erwünschte Verbindung zu ergeben.
  • Verfahren D
  • Hydrolyseverfahren I
  • Zu einer gekühlten (0°C) THF/H2O-Lösung (2:1, 5-10 ml) des passenden Esters wurde LiOH (oder NaOH) (0,95 Äquivalente) zugegeben. Die Temperatur wurde bei 0°C gehalten, und die Reaktion war nach 1-3 Stunden beendet. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die wäßrige Phase gefriergetrocknet, was zum erwünschten Carboxylatsalz führte.
  • Verfahren E
  • Esterhydrolyseverfahren II
  • Zu einer gekühlten (0°C) THF/H2O-Lösung (2:1, 5-10 ml) des passenden Esters wurde LiOH (1,1 Äquivalente) zugegeben. Die Temperatur wurde bei 0°C gehalten, und die Reaktion war nach 1-3 Stunden beendet. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand in H2O aufgenommen und der pH-Wert mit wäßriger HCl auf 2-3 eingestellt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinte organische Phase mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um die erwünschte Säure zu ergeben.
  • Verfahren F
  • Esterhydrolyseverfahren III
  • Der passende Ester wurde in Dioxan/H2O (1:1) gelöst und mit 0,9 Äquivalenten 0,5N NaOH versetzt. Die Reaktion wurde 3-16 Stunden lang gerührt und anschließend eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in H2O gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wurde gefriergetrocknet, um das erwünschte Carboxylat-Natriumsalz zu ergeben.
  • Verfahren G
  • Verfahren zur BOC-Entfernung
  • Wasserfreies Chlorwasserstoff(HCl)-Gas wurde bei 0°C 15 Minuten lang durch eine methanolische Lösung des passenden Boc-Aminosäureesters geleitet und die Reaktionsmischung drei Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde zu einem Sirup eingeengt und in Et2O gelöst und erneut eingeengt. Dieses Verfahren wurde wiederholt und der resultierende Feststoff über Nacht unter Hochvakuum gesetzt.
  • Verfahren H
  • tert.-Butylesterhydrolyseverfahren I
  • Der tert.-Butylester wurde in CH2Cl2 gelöst und mit TFA behandelt. Die Reaktion war nach 1-3 Stunden beendet, wonach die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand in H2O gelöst und gefriergetrocknet wurde, um die erwünschte Säure zu ergeben.
  • Verfahren I
  • EDC-Kupplungsverfahren I
  • Eine CH2Cl2-Lösung (5-20 ml) einer Carbonsäure (1 Äquivalent) wurde mit dem passenden Aminosäureester-Hydrochlorid (1 Äquivalent), N-Methylmorpholin (1,1-2,2 Äquivalente) und 1-Hydroxybenzotriazol (2 Äquivalente) vermischt, sie wurde in ein Eisbad gegeben und mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (1,1 Äquivalente) versetzt. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur ansteigen und über Nacht rühren. Die Reaktionsmischung wurde in H2O gegossen und die organische Phase mit gesätt. NaHCO3, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4 oder Na2SO4), filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt.
  • Verfahren J
  • EDC-Kupplungsverfahren II
  • Eine DMF-Lösung (5-20 ml) einer Carbonsäure (1 Äquivalent) wurde mit dem passenden Aminosäureester-Hydrochlorid (1 Äquivalent), Et3N (1,1 Äquivalente) und 1-Hydroxybenzotriazol (2 Äquivalente) vermischt, sie wurde in ein Eisbad gegeben und mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (1,1 Äquivalente) versetzt. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur ansteigen und über Nacht rühren. Die Reaktionsmischung wurde zwischen EtOAc und H2O aufgetrennt und die organische Phase mit 0,2N Citronensäure, H2O, gesätt. NaHCO3, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4 oder Na2SO4), filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie oder präparative DC gereinigt.
  • Verfahren K
  • tert.-Butylesterhydrolyseverfahren II
  • Der tert.-Butylester wurde in CH2Cl2 (5 ml) gelöst und mit TFA (5 ml) behandelt. Die Reaktion war nach 1-3 Stunden beendet, wonach die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand in H2O gelöst und eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in H2O erneut gelöst und gefriergetrocknet, um das erwünschte Produkt zu ergeben.
  • Verfahren L
  • Carbamatbildungsverfahren I
  • In einem Reaktionsfläschchen wurden 15,2 mmol, 1,0 Äquiv., der Ausgangs-Hydroxyverbindung (typischerweise ein Tyrosinderivat) und 1,86 g (15,2 mmol, 1,0 Äquiv.) DMAP vereint. Anschließend wurden Methylenchlorid (50 ml), Triethylamin (2,12 ml, 1,54 g, 15,2 mmol, 1,0 Äquiv.) und Dimethylcarbamylchlorid (1,68 ml, 1,96 g, 18,2 mmol, 1,2 Äquiv.) zugegeben. Das Fläschchen wurde fest verschlossen und die Reaktionslösung verwirbelt, um eine homogene Lösung zu erhalten. Die Reaktionslösung wurde anschließend auf 40°C erwärmt. Nach 48 Stunden zeigte die DC der resultierenden farblosen Lösung die vollständige Umwandlung an. Die Aufarbeitung der Reaktionslösung war wie folgt: 50 ml EtOAc und 50 ml Hexane wurden zu der Reaktionsmischung hinzugegeben und die resultierende Mischung mit 0,5M Citronensäure (3 × 50 ml), Wasser (2 × 50 ml), 10%igem K2CO3 (2 × 50 ml) und gesätt. NaCl (1 × 50 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um die erwünschte Verbindung zu ergeben.
  • Verfahren M
  • Carbamatbildungsverfahren II
  • In einem Reaktionsfläschchen wurden 84,34 mmol (1,0 Äquiv.) der Ausgangs-Hydroxyverbindung (typischerweise ein Tyrosinderivat) und 17,0 g (84,34 mmol, 1,0 Äquiv.) 4-Nitrophenylchlorformiat vereint. Anschließend wurde Methylenchlorid (700 ml) zugegeben und das Fläschchen mit einem Septum verschlossen. Eine Stickstoffleitung wurde angebracht und das Fläschchen in einer 4:1-Wasser/Ethanol-Trockeneisaufschlämmung unter Rühren eingetaucht, um auf –15°C abzukühlen. Triethylamin (29,38 ml, 21,33 g, 210,81 mmol, 2,5 Äquiv.) wurde innerhalb von fünf Minuten unter Rühren zugegeben und das Rühren 1 Stunde lang bei –10 bis –15°C fortgesetzt. N-Methylpiperazin (9,35 ml, 8,45 g, 84,34 mmol, 1,0 Äquiv.) wurde innerhalb von drei Minuten unter Rühren zugegeben und das Rühren über Nacht fortgesetzt, während die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmte. Die Reaktionsmischung wurde mit 700 ml Hexane verdünnt und die resultierende Mischung wiederholt mit 10%igem K2CO3 gewaschen, bis keine gelbe Färbung (von 4-Nitrophenol) mehr in der wäßrigen Schicht beobachtet wird. Anschließend wurde die Mischung mit gesätt. NaCl gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 500 ml Ethanol gelöst und eingedampft, um das Triethylamin zu entfernen. Der Rückstand wurde erneut in 500 ml Ethanol gelöst und eingedampft, um das Triethylamin zu entfernen. Anschließend wurde der Rückstand in 400 ml Ethanol gelöst und mit 600 ml Wasser unter Rühren versetzt, um einen Feststoff oder ein Öl auszufällen. Wenn ein Öl gebildet wird, wird das Öl kräftig gerührt, um seine Verfestigung zu bewirken. Der Feststoff wird anschließend durch Filtration isoliert. Das Auflösen, das Ausfällen und das Abfiltrieren werden einmal wiederholt und der resultierende Feststoff mit Wasser gespült, um Spuren einer gelben Färbung zu entfernen. Anschließend wird der Feststoff unter Hochvakuum gesetzt, bis die Masse konstant bleibt, wobei die erwünschte Carbamyloxyverbindung erhalten wird. Verfahren N Synthese von (1S,2R)-2-(3,5-Difluorbenzyl)cyclohexancarbonsäure
    Figure 00620001
  • Schritt 1
  • Ein trockener Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rückflußkühler ausgestattet war, wurde mit Magnesiumspänen (1,89 g, 78 mmol) und Iod (0,131 g, 0,518 mmol) beschickt. Die Apparatur wurde fest mit einem Septum verschlossen und mit N2 gespült und anschließend durch eine Kanüle mit wasserfreiem Diethylether (80 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt, wobei während dieser Zeit das Iod verbraucht wurde. Der Kolben wurde mit einem Eisbad gekühlt, und anschließend wurde portionsweise 1-Brom-3,5-difluorbenzol (10 g, 51,8 mmol) unter Rühren eingespritzt. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung 1 Stunde lang gerührt, wobei während dieser Zeit eine Exotherme sichtbar war und viel vom Mg verbraucht wurde. Die überstehende Grignardreagenzlösung wurde mittels einer Kanüle langsam in eine gerührte Lösung von cis-1,2-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid (7,98 g, 51,8 mmol) in wasserfreiem Ether (120 ml) überführt, welche bei –78°C unter N2 gehalten wurde. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde lang bei –78°C gerührt, und anschließend ließ man sie innerhalb von 18 Stunden auf 20°C erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde in 1M Schwefelsäure (150 ml) gegossen und mit 200 ml Hexanen extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesätt. NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um cis-2-(3,5-Difluorphenylcarbonsäure)cyclohexancarbonsäure als ein Öl zu ergeben, das sofort im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt 2
  • Cis-2-(3,5-Difluorphenylcarbonyl)cyclohexancarbonsäure wurde in 10%igem NaOH (250 ml) gelöst und die Lösung 16 Stunden lang bei 20°C gerührt. Die wäßrige Lösung wurde mit Diethylether (100 ml) extrahiert und anschließend mit 1M Salzsäure angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und aus CH2Cl2/Hexane umkristallisiert, um (1S,2R)- 2-(3,5-Difluorphenylcarbonyl)cyclohexancarbonsäure als einen weißen Feststoff zu ergeben (4 g, 30% von cis-1,2-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid).
  • Schritt 3
  • Eine Mischung aus (1S,2R)-2-(3,5-Difluorphenylcarbonyl)cyclohexancarbonsäure (1 g, 3,7 mmol), 10% Pd(OH)2 auf Kohlenstoff (1 g), Tetrahydrofuran (10 ml) und Essigsäure (0,5 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 96 Stunden lang bei 50 psi geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde durch CeliteR filtriert und das Filtrat eingedampft, um (1S,2R)-2-(3,5-Difluorphenylmethyl)cyclohexancarbonsäure als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,9 g, 95%). Verfahren O Synthese von (1S,2R)-2-(Pyridin-4-ylmethyl)cyclohexancarbonsäure
    Figure 00630001
  • Schritt 1
  • 4-Brompyridinhydrochlorid (10,05 g, 51,8 mmol) wurde mit Kaliumcarbonat (7,15 g, 51,8 mmol) in Wasser (50 ml) behandelt und die resultierende Lösung mit Natriumchlorid gesättigt. Das 4-Brompyridin in Form der freien Base wurde mit Diethylether extrahiert und die Lösung unter N2 über 3-Angström-Molekularsieben 1 Stunde lang aufbewahrt. Die 4-Brompyridinlösung wurde langsam mittels einer Kanüle in eine gerührte Lösung von 2,5M Butyllithium in Hexan (21,2 ml, 53 mmol) in wasserfreiem Diethylether (100 ml) überführt, welche bei –78°C unter N2 gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt, und anschließend wurde eine Lösung von cis-1,2-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid (8,33 g, 54 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) durch eine Kanüle zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei –78°C gerührt, und anschließend ließ man sie auf 20°C erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von Wasser (200 ml) gequencht, und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und durch Zugabe von 6M Salzsäure auf pH=4 angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit einer (1:1)-Mischung aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran (400 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um cis-2-(4-Pyridylcarbonyl)cyclohexancarbonsäure als einen Feststoff zu ergeben, der sofort im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt 2
  • cis-2-(4-Pyridylcarbonyl)cyclohexancarbonsäure wurde in 10%igem Natriumhydroxid (300 ml) angesäuert und 16 Stunden lang bei 20°C gerührt. Die wäßrige Lösung wurde mit Diethylether (200 ml) extrahiert und anschließend durch Zugabe von 6M Salzsäure auf pH=4 angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und aus heißem Wasser umkristallisiert, um (1S,2R)-2-(4-Pyridylcarbonyl)cyclohexancarbonsäure als einen weißen Feststoff zu ergeben (4,8 g, 40% aus cis-1,2-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid).
  • Schritt 3
  • Eine Mischung aus 8,5M Salzsäure (10,5 ml), Zn (5,57 g, 85,2 mmol) und HgCl2 (0,557 g, 2,1 mmol) wurde 15 Minuten lang gerührt und anschließend mit (1S,2R)-2-(4-Pyridylcarbonyl)cyclohexancarbonsäure (0,30 g, 1,3 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang am Rückfluß gerührt und anschließend mit 10%iger Citronensäure (75 ml) verdünnt und dann durch Zugabe von 10M NaOH auf pH=4 eingestellt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesätt. Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um (1S,2R)-2-(4-Pyridylmethyl)cyclohexancarbonsäure als einen weißen Halbfeststoff (0,25 g, 90%) zu ergeben. Verfahren P Synthese von (4S,5R)-4-Benzyl-2-oxo-5-oxazolidincarbonsäure
    Figure 00640001
  • (4S,SR)-4-Benzyl-2-oxo-5-oxazolidincarbonsäure wurde durch das Verfahren von Herranz, R. et al., J. Org. Chem., 55(7), 2232 (1990) hergestellt. Beispiel 1 Synthese von N-[(1S,2R)-2-Benzylcyclohex-1-ylcarbonyl]-L-4-(dimethylaminocarbonyloxy)phenylalanin
    Figure 00650001
  • Ein Verfahrensablauf wie in dem obigen Beispiel N beschrieben, jedoch durch Austausch von 1-Brom-3,5-difluorbenzol gegen Brombenzol, ergab (1S,2R)-2-Benzylcyclohexancarbonsäure, welche anschließend durch Nacharbeiten der in den obigen Verfahren I, L und H beschriebenen Verfahren unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien in N[(1S,2R)-2-Benzylcyclohex-1-ylcarbonyl]-1-L-4-(dimethylaminocarbonyloxy)phenylalanin umgewandelt wurde. Die NMR-Daten sind wie folgt:
    1H-NMR (CD3)2SO: 8,24 (t, 1H), 7,25-6,89 (m, 9H), 4,53-4,41 (m, 1H), 3,13-3,04 (m, 1H), 3,00 (s, 1,5H), 2,91-2,80 (m, 1H), 2,88 (s, 1,5 H), 2,87 (s, 1,5H), 2,83 (s, 1,5H), 2,75 (d, 0,5H), 2,26 (d, 0,5H), 2,08-1,77 (m, 3H), 1,63-0,97 (m, 7H), 0,83-0,66 (m, 1H).
    13C-NMR (CD3)2SO: 175,3, 175,0, 173,6, 154,3, 154,2, 150,1, 150,0, 140,8, 140,7, 134,8, 130,03, 129,99, 129,3, 129,2, 128,2, 128,1, 125,8, 125,6, 121,7, 121,6, 53,2, 53,1, 50,2, 49,8, 36,3, 36,2, 36,1, 36,0, 35,9, 30,0, 25,4, 25,3. Beispiel 2 Synthese von N-[(1S,2R)-2-Benzylcyclohex-1-ylcarbonyl]-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin
    Figure 00650002
  • Ein Verfahrensablauf wie in dem obigen Beispiel N beschrieben, jedoch unter Austausch von 1-Brom-3,5-difluorbenzol gegen Brombenzol, ergab (1S,2R)-2-Benzylcyclohexancarbonsäure, welche anschließend durch Nacharbeiten der in den obigen Verfahren I, M (wobei hier N-Methylpiperazin durch Thiomorpholin ersetzt wurde) und H beschriebenen Verfahren unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien in N-[(1S,2R)-2-Benzylcyclohex-1-ylcarbonyl]-1-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin umgewandelt wurde. Die NMR-Daten waren wie folgt:
    1H-NMR (CDCl3): 7,27-7,08 (m, 7H), 7,02-6,95 (m, 2H), 6,27 (d, 1H), 5,06-4,93 (m, 1H), 4,24-3,76 (m, 4H), 3,30-3,07 (m, 2H), 2,95-2,57 (m, 5H), 2,18-2,10 (m, 0,5H), 2,04-1,95 (m, 0,5H), 1,90-1,44 (m, 7H), 1,20-1,07 (m, 2H), 0,90-0,74 (m, 1H).
    13C-NMR (CDCl3): 176,4, 176,3, 173,6, 173,5, 153,8, 150,2, 140,3, 133,4, 130,6, 130,4, 129,4, 128,1, 125,8, 121,8, 121,6, 52,6, 52,0, 51,7, 47,0, 46,4, 40,9, 40,6, 40,4, 36,9, 36,4, 30,5, 30,2, 27,3, 27,0, 25,5, 25,3. Beispiel 3 Synthese von N-[(1S,2R)-2-Benzylcyclohex-1-ylcarbonyl]-L-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin
    Figure 00660001
  • Ein Verfahrensablauf wie in dem obigen Beispiel N beschrieben, jedoch unter Austausch von 1-Brom-3,5-difluorbenzol gegen Brombenzol, ergab (1S,2R)-2-Benzylcyclohexancarbonsäure, welche anschließend durch Nacharbeiten der in den obigen Verfahren I, M und H beschriebenen Verfahren in N-[(1S,2R)-2-Benzylcyclohex-1-ylcarbonyl]-1-L-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin umgewandelt wurde. Die NMR-Daten waren wie folgt:
    1H-NMR (CDCl3): 7,26-6,94 (m, 9H), 6,26-6,20 (m, 1H), 5,06-4,94 (m, 1H), 4,18-3,95 (m, 4H), 3,32-3,24 (m, 0,5H), 3,18-3,00 (m, 5,5 H), 2,78 (d, 0,5H), 2,46 (d, 0,5H), 2,18-2,10 (m, 0,5H), 1,98-1,00 (m, 9,5H), 0,92-0,72 (m, 1H).
    13C-NMR (CDCl3): 176,5, 174,0, 173,9, 153,4, 153,3, 149,8, 140,3, 140,2, 133,9, 130,6, 130,5, 129,4, 128,1, 128,1, 125,9, 125,8, 121,6, 64,0, 63,9, 52,5, 52,0, 51,6, 43,0, 40,9, 40,6, 40,4, 36,9, 36,5, 30,5, 30,2, 27,3, 27,0, 25,5, 25,3. Beispiel 4 Synthese von N-[(1S,2R)-2-(3,5-Difluorbenzyl)cyclohex-1-ylcarbonyl]-L-4-(dimethylaminocarbonyloxy)phenylalanin
    Figure 00670001
  • Das in dem obigen Verfahren N gebildete Produkt wurde durch Nacharbeiten der in den obigen Verfahren I, L und H beschriebenen Verfahren unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien in N-[(1S,2R)-2-(3,5-difluorbenzyl)cyclohex-1-ylcarbonyl]-L-4-(dimethylaminocarbonyloxy)phenylalanin umgewandelt. Die NMR-Daten waren wie folgt:
    1H-NMR CD3OD): 8,39-8,35 (m, 1H), 7,26 (d, 3H), 6,99 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,74-6,67 (m, 3H), 6,60 (d, 1H), 4,85-4,80 (m, 1H), 4,73-4,70 (m, 1H), 3,50-3,22 (m, 2H), 3,22-2,82 (m, 10H), 2,18-1,07 (m, 14H), 0,9-0,7 (m, 2H) .
    13C-NMR CD3OD): 178,8, 178,8, 178,5, 178,4, 174,9, 166,1, 165,9, 162,8, 162,7, 156,9, 156,7, 151,8, 151,7, 146,9, 146,8, 146,7, 136,0, 135,9, 131,3, 131,2, 122,9, 122,9, 113,3, 113,2, 113,1, 112,9, 102,3, 102,2, 101,9, 101,8, 101,6, 101,5, 54,7, 54,6, 54,4, 54,3, 52,5, 52,1, 52,0, 41,7, 41,4, 37,8, 37,4, 36,8, 36,7, 36,6, 36,5, 31,5, 31,4, 31,3, 26,6. Beispiel 5 Synthese von N-(trans-2-(3,4-Difluorbenzyl)cyclohex-1-ylcarbonyl)-L-4-(dimethylaminocarbonyloxy)phenylalanin
    Figure 00680001
  • Ein Verfahrensablauf wie in dem obigen Beispiel N beschrieben, jedoch unter Austausch von 1-Brom-3,5-difluorbenzol gegen 1-Brom-3,4-difluorbenzol, ergab (1S,2R)-2-(3,4-Difluorbenzyl)cyclohexancarbonsäure, welche anschließend durch Nacharbeiten der in den obigen Verfahren I, L und H beschriebenen Verfahren unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien in N-[(1S,2R)-2-(3,4-Difluorbenzyl)cyclohex-1-ylcarbonyl]-L-4-(dimethylaminocarbonyloxy)phenylalanin umgewandelt wurde. Die NMR-Daten waren wie folgt:
    1H-NMR (CD3OD): 8,38-8,33 (m, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,14-6,8 (m, 6H), 6,77-6,74 (m, 1H), 4,86-4,78 (m, 1H), 4,75-4,67 (m, 1H), 3,20-2,73 (m, 9H), 2,16-1,07 (m, 14H), 0,87-0,76 (m, 2H).
    13C-NMR (CD3OD): 172,9, 172,4, 168,9, 150,6, 145,8, 145,7, 137,3, 133,6, 130,0, 129,9, 125,3, 125,2, 120,5, 116,9, 116,8, 113,0, 112,9, 112,8, 111,7, 111,5, 48,6, 48,5, 46,5, 46,0, 35,8, 34,9, 31,8, 31,5, 30,8, 30,7, 30,6, 30,4, 25,6, 25,5, 25,4, 25,3, 20,7. Beispiel 6 Synthese von N-[(1S,2R)-2-(Pyridin-3-ylmethyl)cyclohex-1-ylcarbonyl]-L-4-(dimethylaminocarbonyloxy)phenylalanin
    Figure 00680002
  • Ein Verfahrensablauf wie in dem obigen Beispiel O beschrieben, jedoch unter Austausch von 4-Brompyridin gegen 3-Brompyridin, ergab (1S,2R)-2-(Pyridin-3-ylmethyl)cyclohexancarbonsäure, welche anschließend durch Nacharbeiten der in den obigen Verfahren I, L und H beschriebenen Verfahren unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien in N-[(1S,2R)-2-Pyridin-3-ylmethyl)cyclohex-1-ylcarbonyl]-1-L-4-(dimethylaminocarbonyloxy)phenylalanin umgewandelt wurde. Die NMR-Daten waren wie folgt:
    1H-NMR (CD3OD): 8,30-8,15 (m, 3H), 7,63 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35-7,23 (m, 4H), 6,97 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 4,73-4,68 (m, 1H), 4,55-4,51 (m, 1H), 3,34-3,21 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,03-2,75 (m, 11H), 2,24-2,16 (m, 1H), 2,04-0,78 (m, 18H).
    13C-NMR (CD3OD): 179,9, 176,7, 172,9, 172,4, 171,6, 171,4, 168,8, 150,6, 145,5, 145,4, 144,8, 141,5, 141,4, 133,3, 133,2, 131,3, 131,0, 125,5, 125,4, 122,6, 119,1, 116,5, 51,1, 50,9, 46,9, 46,6, 35,8, 35,6, 33,3, 32,8, 32,5, 30,7, 30,6, 25,8, 25,4, 25,3, 25,2, 20,6. Beispiel 7 Synthese von N-[(1S,2R)-2-(pyridin-4-ylmethyl)cyclohex-1-ylcarbonyl]-L-4-(dimethylaminocarbonyloxy)phenylalanin
    Figure 00690001
  • Das in dem obigen Verfahren O gebildete Produkt wurde durch Nacharbeiten der in den obigen Verfahren I, L und H beschriebenen Verfahren unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien in N-[(1S,2R)-2-(Pyridin-4-ylmethyl)cyclohex-1-ylcarbonyl]-L-4-(dimethylaminocarbonyloxy)phenylalanin umgewandelt. Die NMR-Daten waren wie folgt:
    1H-NMR CD3OD): 8,37-8,33 (m, 4H), 7,28-7,20 (m, 6H), 7,06 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 4,72-4,68 (m, 1H), 4,55-4,52 (m, 1H), 3,08-2,76 (m, 15H), 2,26-2,22 (m, 1H), 2,05-0,83 (m, 26H).
    13C-NMR (CD3OD): 172,9, 172, 4, 171, 4, 171, 3, 150,9, 150, 6, 147, 1, 147,0, 145,5, 145,3, 143,6, 131,2, 131,0, 125,5, 125,4, 120,7, 120,6, 116,5, 51,1, 50,9, 46,9, 46,5, 35,3, 35,3, 35,2, 35,1, 33,4, 32,5, 30,7, 30,6, 30,5, 25,8, 25,6, 25,4, 25,1, 20,6. Beispiel 8 Synthese von N-[(4S,5R)-4-Benzyl-2-oxooxazolidin-5-ylcarbonyl]-L-4-(dimethylaminocarbonyloxy)phenylalanin
    Figure 00700001
  • Das in dem obigen Verfahren P gebildete Produkt wurde durch Nacharbeiten der in den obigen Verfahren I, L und H beschriebenen Verfahren unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien in N-[(4S,5R)-4-Benzyl-2-oxooxazolidin-5-ylcarbonyl]-L-4-(dimethylaminocarbonyloxy)phenylalanin umgewandelt. Die NMR-Daten waren wie folgt:
    1H-NMR (CD3OD): 8,39 (d, 1H), 7,46 (m, 7H), 7,11 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,21-2,88 (m, 10H).
    13C-NMR (CD3OD): 174,1, 171,3, 156,9, 152,0, 160,1, 137,3, 135,7, 131,4, 130,9, 129,9, 128,2, 123,1, 79,0, 58,6, 54,6, 42,1, 37,3, 36,9, 36,7. Beispiel 9 Synthese von N-((4S,5R)-4-Benzyl-2-oxooxazolidin-5-ylcarbonyl)-L-phenylalanin
    Figure 00710001
  • Das in dem obigen Verfahren P gebildete Produkt wurde durch Nacharbeiten der oben unter I und H beschriebenen Verfahren unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien in N-[(4S,5R)-4-Benzyl-2-oxooxazolidin-5-ylcarbonyl]-L-4-phenylalanin umgewandelt. Die NMR-Daten waren wie folgt:
    1H-NMR CDCl3): 7,37-7,09 (m, 10H), 6,52 (s, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,72 (m, 1H).
    13C-NMR CDCl3): 173,5, 168,9, 158,3, 135,9, 135,1, 129,5, 129,2, 128,9, 128,6, 127,3, 127,1, 77,7, 57,1, 53,1, 41,2, 36,9.
  • Formulierungsbeispiele
  • Die folgenden Formulierungsbeispiele veranschaulichen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
  • Beispiel 1
  • Hartgelatinekapseln, welche die folgenden Bestandteile enthalten, werden hergestellt:
    Menge
    Bestandteil (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 30,0
    Stärke 305,0
    Magnesiumstearat 5,0
  • Die obigen Bestandteile werden vermischt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von 340 mg gefüllt.
  • Beispiel 2
  • Eine Tablettenformulierung wird unter Verwendung der nachstehenden Bestandteile hergestellt:
    Menge
    Bestandteil (mg/Tablette)
    Wirkstoff 25,0
    Cellulose, mikrokristallin 200,0
    Kolloidales Siliciumdioxid 10,0
    Stearinsäure 5,0
  • Die Komponenten werden vermischt und verpreßt, um Tabletten zu bilden, die jeweils 240 mg wiegen.
  • Beispiel 3
  • Eine Trockenpulver-Inhalationsformulierung wird hergestellt, welche die folgenden Komponenten enthält:
    Bestandteil Gewichts-%
    Wirkstoff 5
    Lactose 95
  • Der Wirkstoff wird mit der Lactose vermischt und die Mischung in ein Trockenpulver-Inhalationsgerät gegeben.
  • Beispiel 4
  • Tabletten, die jeweils 30 mg Wirkstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt:
    Menge
    Bestandteil (mg/Tablette)
    Wirkstoff 30,0 mg
    Stärke 45,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon
    (als 10%ige Lösung in Wasser) 4,0 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    Talk 1,0 mg
    Zusammen 120 mg
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr.20-Mesh-US-Sieb geleitet und gründlich vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den resultierenden Pulvern vermischt, welche dann durch ein 16-Mesh-US-Sieb geleitet werden. Die so erzeugten Granulate werden bei 50°C bis 60°C getrocknet und durch ein 16-Mesh-US-Sieb geleitet. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und der Talk, die vorher durch ein Nr.30-Mesh-US-Sieb geleitet wurden, werden anschließend zu dem Granulat zugegeben, welches nach dem Vermischen in einer Tablettenmaschine verpreßt wird, um Tabletten zu ergeben, die jeweils 150 mg wiegen.
  • Beispiel 5
  • Kapseln, die jeweils 40 mg Medikament enthalten, werden wie folgt hergestellt:
    Menge
    Bestandteil (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 40,0 mg
    Stärke 109,0 mg
    Magnesiumstearat 1,0 ma
    Zusammen 150,0 mg
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden vermischt, durch ein Nr.20-Mesh-US-Sieb geleitet und in Mengen von 150 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Beispiel 6
  • Zäpfchen, die jeweils 25 mg Wirkstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt:
    Bestandteil Menge
    Wirkstoff 25 mg
    Gesättigte Fettsäureglyceride auf 2000 mg
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr.60-Mesh-US-Sieb geleitet und in den zuvor mit der minimal notwendigen Wärmemenge geschmolzenen gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert. Anschließend wird die Mischung in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2,0 g gefüllt, und man läßt sie abkühlen.
  • Beispiel 7
  • Suspensionen, die jeweils 50 mg Medikament pro 5,0-ml-Dosis enthalten, werden wie folgt hergestellt:
    Bestandteil Menge
    Wirkstoff 50,0 mg
    Xanthan-Gummi 4,0 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose (11%)
    Mikrokristalline Cellulose (89%) 50,0 mg
    Saccharose 1,75 g
    Natriumbenzoat 10,0 mg
    Aroma und Farbe q.v.
    Gereinigtes Wasser auf 5,0 ml
  • Das Medikament, die Saccharose und der Xanthan-Gummi werden vermischt, durch ein Nr.10-Mesh-US-Sieb geleitet und anschließend mit einer zuvor hergestellten Lösung der mikrokristallinen Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser vermischt. Das Natriumbenzoat, das Aroma und die Farbe werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser hinzugegeben, um das erwünschte Volumen zu erzeugen. Beispiel 8
    Menge
    Bestandteil (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 15,0 mg
    Stärke 407,0 mg
    Magnesiumstearat 3,0 mg
    Insgesamt 425,0 mg
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden vermischt, durch ein Nr.20-Mesh-US-Sieb geleitet und in Mengen von 560 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Beispiel 9
  • Eine intravenöse Formulierung kann wie folgt hergestellt werden:
    Bestandteil Menge
    Wirkstoff 250,0 mg
    Isotonische Kochsalzlösung 1000 ml
  • Beispiel 10
  • Eine topische Formulierung kann wie folgt hergestellt werden:
    Bestandteil Menge
    Wirkstoff 1-10 g
    Emulgierwachs 30 g
    Flüssigparaffin 20 g
    Weißes Weichparaffin auf 100 g
  • Das weiße Weichparaffin wird erwärmt, bis es geschmolzen ist. Das Flüssigparaffin und das Emulgierwachs werden zugefügt und gerührt, bis sie gelöst sind. Der Wirkstoff wird zugegeben und das Rühren wird fortgesetzt, bis er dispergiert ist. Die Mischung wird anschließend bis zur Verfestigung abgekühlt.
  • Biologische Beispiele
  • Beispiel 1
  • Zelladhäsionsassay
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auf ihre Fähigkeit, die Zelladhäsion zu inhibieren, getestet werden. Die Adhäsion an rekombinantes immobilisiertes lösliches MadCAM-1 wird unter Verwendung von RPMI-8866-Zellen gemessen. Das Assay wird von Tidswell et al., J. Immunol. (1997) 159(3):1497-1505, beschrieben.
  • Beispiel 2
  • Löslich.-MadCAM-1-FACS-Assay
  • Dieses Assay mißt die Wechselwirkung von rekombinantem löslichem MadCAM-1 mit RPMI-8866-Zellen in Suspension. Rekombinantes lösliches MadCAM-1 ("rsMadCAM-1") wird als ein Fusionsprotein mit einem Human-IgG-Fc-Rest exprimiert (Tidswell et al., J. Immunol. (1997) 159(3):1497-1505). Lösliches MadCAM-1 wird mit RPMI-8866-Zellen in Gegenwart und Abwesenheit kleinmolekularer Inhibitoren vermischt. 1 mM MnCl2 wird in den Assaypuffer eingebaut, um die Aktivität von α4β7-Integrin zu erhöhen und seine Wechselwirkung mit dem MadCAM-1-Gebilde zu fördern. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur werden die Zellen mit Puffer gewaschen, der 1mM MnCl2 enthält, und einem fluoreszenzmarkierten Antikörper gegen den Fc-Rest des MadCAM-1-Fusionsproteins in Gegenwart von 1 mM MnCl2 30 Minuten lang bei 4°C ausgesetzt. Die Zellen werden gewaschen, erneut in MnCl2-haltigem Puffer suspendiert und durch FACS-Analyse untersucht. Ein identisches Assay kann durchgeführt werden, um die Wechselwirkung von rekombinantem löslichem VCAM-1 mit Zellen, die α4β7 exprimieren, wie z.B. die Jurkat-T-Zelllinie, zu messen.
  • Beispiel 3
  • Zellfrei.-ELISA-Assav
  • Dieses Assay mißt die Wechselwirkung von löslich gemachtem α4β7-Integrin mit MadCAM-1, welches auf Kunststoff immobilisiert wurde. RPMI-8866-Zellen werden mit einem Detergens lysiert, um α4β7-Integrin löslich zu machen. Ein Antikörper gegen β7-Integrin, 2G3 (Tidswell et al., J. Immunol. (1997) 159(3):1497-1505), wird zu dem Lysat zugegeben. Dieser Antikörper dient zwei Zwecken, erstens ist er eine Markierung, anhand derer das α4β7-Integrin in dem Assay nachgewiesen werden kann, und zweitens ist 2G3 ein Antikörper, der eine ligandenbesetzte β7-Integrin-Konformation stabilisiert und β7-Integrin-abhängige Wechselwirkungen fördert. Das Zell-Lysate, das 2G3 und die Testverbindung werden zu Mikrotitervertiefungen gegeben, die mit MadCAM-1 beschichtet worden waren. Die Mischung läßt man anschließend 30 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubieren. Die Platte wird gewaschen, mit 1% BSA blockiert und HRP-konjugiertem Ziegen-Antimaus-Ig ausgesetzt, welches 2G3 in Verbindung mit α4β7-Integrin erkennt, das MadCAM-1 in der Assay-Vertiefung gebunden hat. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurden die Vertiefungen gewaschen und einem Substrat für HRP ausgesetzt, um die Menge an α4β7-Integrin zu quantifizieren, die MadCAM-1 gebunden hat.
  • Beispiel 4
  • FACS-Assav auf Rezeptorbesetzung
  • Dieses Assay mißt die Wechselwirkung von Antikörper 2G3 mit RPMI-8866-Zellen oder mit Lymphozyten. Der Antikörper erkennt ein ligandenbesetztes Epitop entweder von Ratten- oder von Menschen-β7-Integrin. Die Erhöhung der Konzentrationen an kleinmolekularem Liganden induziert das 2G3-Epitop am β7-Integrin und wird ein stärkeres Maß an Antikörperbindung an die Zelloberfläche ermöglichen. Die für die Rezeptorbesetzung erforderliche Ligandenkonzentration steht in direkter Beziehung zur Affinität des Liganden für α4β7-Integrin. Ein ähnliches Assay wurde zur Untersuchung der Wechselwirkung von Liganden mit α4β7-Integrin beschrieben, welches einen analogen Antikörper gegen ein ligandenbesetztes Epitop von β1-Integrin einsetzt (Antikörper 15/7; Yednock et al. (1995) JBC 270: 28740-28750). Das β1-Integrin-Assay beruht auf Zellen, die α4β1-Integrin exprimieren, anstatt α4β7-Integrin (wie z.B. Jurkat-Zellen). In beiden Assays werden die geeigneten Zellen entweder mit 2G3 oder mit 15/7 in Gegenwart des kleinmolekularen Liganden vermischt. Die Zellen werden bei Raumtemperatur 30 Minuten lang inkubiert und gewaschen, um nichtgebundenen Antikörper zu entfernen. Die Zellen werden einem fluoreszenzmarkier ten Antikörper gegen Maus-IgG ausgesetzt, welcher zellassoziiertes 2G3 und 15/7 detektiert, und die Zellen werden durch FACS-Analyse untersucht.
  • Beispiel 5
  • Ex-Vivo-Zelladhäsionsassay
  • Dieses Assay mißt die Adhäsion von Lymphozyten oder RPMI-8866-Zellen an hochendotheliale Venulen, die in Gewebesektionen von Peyer-Plaques (zum Darm gehöriges Lymphgewebe) freiliegen. Diese Gefäße exprimieren große Mengen an MadCAM-1. Dieses Assay ist von Yednock et al., JCB (1987) 104:725-731, beschrieben.
  • Beispiel 6
  • In-Vivo-Migrationsassay
  • Migration von In111-markierten oder fluoreszenzmarkierten Lymphozyten zu Peyer-Plaques in vivo. Bei diesem Assay werden die Lymphozyten aus einer Gruppe von Tieren isoliert und mit einem radioaktiven oder fluoreszenten Tracer markiert. Die Zellen werden intravenös in eine zweite Gruppe von Tieren injiziert. Nach 1 bis 24 Stunden kann die Lokalisierung der markierten Zellen in verschiedenen Geweben verfolgt werden, entweder, indem die Anzahl an radioaktiven Zählimpulsen in Verbindung mit den verschiedenen Geweben in einem Gammazähler ermittelt wird, oder durch Isolierung von Lymphozyten aus dem Gewebe und Ermittlung der Anzahl an Zellen, die eine fluoreszierende Markierung tragen (ermittelt durch FACS-Analyse). Diese Art von Assay ist von Rosen et al., J. Immunol. (1989) 142:1895-1902, beschrieben. Die Verbindungen dieser Erfindung wurden unter Verwendung dieses Assay getestet, und es wurde gezeigt, daß sie die Zellmigration inhibieren.

Claims (21)

  1. Eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00780001
    wobei: A zusammen mit -CH- und w eine Gruppe bildet, ausgewählt aus Cycloalkyl oder Heterocyclus oder mit Oxo (=O) substituiertem Heterocyclus, Q Alkylen ist, w -CH- oder -N- ist, Z O ist, R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl oder substituiertem Heteroaryl, wobei das substituierte Aryl oder Heteroaryl substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Amino, Cyano, Halogen, Nitro, Aryl und Heteroaryl, R2 H ist, R3 -(Alkylen)-Ar-R6 ist, wobei Ar Aryl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Amino, Cyano, Halogen, Nitro und Heteroaryl, und R6 Wasserstoff oder -O-C(O)NR7R8 ist, wobei R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus oder substituiertem Heterocyclus, oder R7 und R8 verbunden sind, um einen Heterocyclus oder substituierten Heterocyclus zu bilden, R4 H ist, R10 -C(O)ORd ist, wobei Rd ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cy und Cy-Alkyl, wobei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cy gegebenenfalls substituiert sind mit einem bis vier Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Amino, Carboxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Hydroxy, CF, und Aryloxy, wobei Cy ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, oder pharmazeutisch annehmbare Salze, einzelne Isomere, Isomerenmischungen und Prodrugs davon.
  2. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 -(CH2)-Ar-R6 ist.
  3. Die Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei A zusammen mit -CH- und W eine Cycloalkylgruppe bildet.
  4. Die Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 Aryl oder substituiertes Aryl ist.
  5. Die Verbindung nach Anspruch 4, wobei R10 COORd ist, wobei Rd Wasserstoff oder Alkyl ist.
  6. Die Verbindung nach Anspruch 5, wobei A zusammen mit -CH- und W einen Cyclohexylring bildet, Q -CH2- ist und R3 -(CH2)-Ar-R6 ist.
  7. Die Verbindung entweder nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R1 Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl ist.
  8. Die Verbindung nach Anspruch 7, wobei R10 COORd ist, wobei Rd Wasserstoff oder Alkyl ist.
  9. Die Verbindung nach Anspruch 2, wobei R10 COORd ist, wobei Rd Wasserstoff oder Alkyl ist, und R7 -(CH2)-Ar-R6 ist, wobei Ar Phenyl ist und R6 -O-C(O)NR7R8 ist, wobei R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff oder Alkyl.
  10. Die Verbindung entweder nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei A zusammen mit -CH- und W eine heterocyclische oder substituierte heterocyclische Gruppe bildet.
  11. Die Verbindung nach Anspruch 10, wobei R10 COORd ist, wobei Rd Wasserstoff oder Alkyl ist.
  12. Die Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11, wobei R7 ausgewählt ist aus 3-[(CH3)2NC(O)O-]Benzyl, 4-[(CH3)2NC(O)O-]Benzyl, 4-[(Piperidin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(Piperidin-4-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(1-Methylpiperidin-4-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4-Hydroxypiperidin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4-Formyloxypiperidin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4-Ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4-Carboxypiperidin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 4-((3-Hydroxymethylpiperidin-1-yl)(C(O)O-]benzyl, 4-[(4-Hydroxymethylpiperidin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4-Phenyl-1-Boc-piperidin-4-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4-Piperidon-1-ylethylenketal)C(O)O-]benzyl, 4-[(Piperazin-4-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(1-Boc-Piperazin-4-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4-Methylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4-Methylhomopiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4-(2-Hydroxyethylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4-(Pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4-(4-Trifluormethylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4-(Pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4-Benzoylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4-(Pyridin-4-ylcarbonyl)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4-(PhenylNHCO-)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4-(PhenylNHCS-)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4-Methansulfonylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4-Trifluormethansulfonylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(Morpholin-4-yl)C(O)O-]benzyl, 3-Nitro-4-[(morpholin-4-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(Thiomorpholin-4-yl)C(O)O-)benzyl, 4-[(1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(Pyrrolidin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(2-Methylpyrrolidin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(2-Methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(2-N,N-Dimethylaminoethyl)(methyl)NC(O)O-]benzyl, 4-[(2-(N-Methyl-N-4-toluylsulfonylaminoethyl)(methyl)NC(O)O-]benzyl, 4-[(2-Morpholin-4-ylethyl)(methyl)NC(O)O-)benzyl, 4-[(2-Hydroxyethyl)(methyl)NC(O)O-]benzyl, 4-[(Bis(2-hydroxyethyl)NC(O)O-)benzyl, 4-[(2-Formyloxyethyl)(methyl)NC(O)O-)benzyl, 4-[(CH3COCH2)NHC(O)O-]Benzyl, 4-[(2-(PhenylNHCOO)ethyl]NHC(O)O-]benzyl, 3-Chlor-4-[(CH3)2NC(O)O-) benzyl, 3-Chlor-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 3-Chlor-4-[(4-(pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)C(O)O-]benzyl, 3-Chlor-4-[(thiomorpholin-4-yl)C(O)O-]benzyl und 3-Fluor-4-[(CH3)2NC(O)O-]benzyl.
  13. Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
    Figure 00810001
  14. Eine Verbindung nach Anspruch 13, bei der R1 Phenyl ist und R3 4-[N(CH,)2C(O)O]C6H5CH2- oder Benzyl ist.
  15. Eine Verbindung nach Anspruch 1, die N-[(1S,2R)-2-Benzylcyclohex-1-ylcarbonyl]-L-4-(dimethylaminocarbonyloxy)phenylalanin, N-[(1S,2R)-2-(3,5-Difluorbenzyl)cyclohex-1-ylcarbonyl]-L-4-(dimethylaminocarbonyloxy)phenylalanin, N-(trans-2-(3,4-Difluorbenzyl)cyclohex-1-ylcarbonyl)-L-4-(dimethylaminocarbonyloxy)phenylalanin, N-[(1S,2R)-2-(Pyridin-3-ylmethyl)cyclohex-1-ylcarbonyl-L-4-(dimethylaminocarbonyloxy)phenylalanin, N-[(1S,2R)-2-(Pyridin-4-ylmethyl)cyclohex-1-ylcarbonyl]-L-4-(dimethylaminocarbonyloxy)phenylalanin, N-[(4S,SR)-4-Benzyl-2-oxooxazolidin-5-ylcarbonyl]-L-4-(dimethylaminocarbonyloxy)phenylalanin, N-(4S,5R)-4-Benzyl-2-oxooxazolidin-5-ylcarbonyl)-L-phenylalanin ist.
  16. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 enthält.
  17. Eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 16 zur Verwendung in der Therapie.
  18. Eine Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 17 zur Verwendung bei einer Erkrankung, die durch α4β7-Bindung und -Zelladhäsion und -aktivierung vermittelt wird.
  19. Eine Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei die Erkrankung multiple Sklerose, Asthma, allergische Rhinitis, rheumatoide Arthritis, septische Arthritis, Restenose, entzündliche Darmerkrankung, Dermatitis oder Psoriasis ist.
  20. Die Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 16 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, die durch α4β7-Bindung und -Zelladhäsion und -aktivierung vermittelt wird.
  21. Die Verwendung nach Anspruch 20, wobei die Erkrankung multiple Sklerose, Asthma, allergische Rhinitis, rheumatoide Arthritis, septische Arthritis, Restenose, entzündliche Darmerkrankung, Dermatitis oder Psoriasis ist.
DE60009883T 1999-03-01 2000-02-28 Alpha-aminoessigsäure derivate als alpha 4 beta 7- rezeptor antagonisten Expired - Fee Related DE60009883T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12207199P 1999-03-01 1999-03-01
US122071P 1999-03-01
PCT/US2000/004960 WO2000051974A1 (en) 1999-03-01 2000-02-28 Alpha-aminoacetic acid derivatives useful as alpha 4 beta 7 - receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60009883D1 DE60009883D1 (de) 2004-05-19
DE60009883T2 true DE60009883T2 (de) 2005-04-07

Family

ID=22400426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60009883T Expired - Fee Related DE60009883T2 (de) 1999-03-01 2000-02-28 Alpha-aminoessigsäure derivate als alpha 4 beta 7- rezeptor antagonisten

Country Status (8)

Country Link
US (2) US6410781B1 (de)
EP (1) EP1161416B1 (de)
JP (1) JP2002538135A (de)
AT (1) ATE264298T1 (de)
AU (1) AU3246600A (de)
CA (1) CA2361162A1 (de)
DE (1) DE60009883T2 (de)
WO (1) WO2000051974A1 (de)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000051974A1 (en) * 1999-03-01 2000-09-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha-aminoacetic acid derivatives useful as alpha 4 beta 7 - receptor antagonists
US6960597B2 (en) * 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
AU2004240940A1 (en) 2003-05-20 2004-12-02 Genentech, Inc. Thiocarbamate inhibitors of alpha-4 integrins
US20050176755A1 (en) * 2003-10-31 2005-08-11 Dyatkin Alexey B. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha4 integrin antagonists
EP1725538B1 (de) * 2004-02-10 2007-08-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridazinonharnstoffe als antagonisten von a4-integrinen
EP1720839A1 (de) * 2004-02-10 2006-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridazinone als antagonisten von a4-integrinen
WO2006052962A2 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Bicyclic triazole a4 integrin inhibitors
KR20170010059A (ko) * 2014-06-06 2017-01-25 알러간, 인코포레이티드 치료적 화합물로서 신규한 ep4 작용제
ES3013256T3 (en) 2018-10-30 2025-04-11 Gilead Sciences Inc Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
US11179383B2 (en) 2018-10-30 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4β7 integrin
CN112996786B (zh) 2018-10-30 2024-08-20 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物
WO2020092375A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
US11578069B2 (en) 2019-08-14 2023-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4 β7 integrin
US12465763B2 (en) 2019-09-27 2025-11-11 Liberate Medical, Llc Devices and methods for adjusting and tracking respiration-stimulating electrodes
CA3224494A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Koen Vandyck Anti-viral compounds
WO2023043816A1 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1593858A1 (de) * 1967-03-02 1970-10-29 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung tyrosinhaltiger Peptide und deren Derivaten
JPS5727454B2 (de) 1975-02-21 1982-06-10
DE2742173A1 (de) 1977-09-20 1979-03-29 Bayer Ag Phenoxy-pyridinyl(pyrimidinyl)-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
US4350045A (en) 1980-06-25 1982-09-21 International Business Machines Corporation Apparatus and method for characterizing an acoustic field
IT1211096B (it) 1981-08-20 1989-09-29 Lpb Ist Farm Pirimidine e s.triazinici adattivita' ipolipidemizzante.
US4672065A (en) 1982-11-19 1987-06-09 Chevron Research Company N-substituted phenoxyacetamide fungicides
DE3322720A1 (de) 1983-06-24 1985-01-03 Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl Verwendung von in 2-stellung mit (substituierten) aminogruppen substituierten 4-dl-alkylester-(alpha)-alaninyl-6-chlor-s-triazinen als herbizide, insbesondere gegen flughafer
US4505910A (en) 1983-06-30 1985-03-19 American Home Products Corporation Amino-pyrimidine derivatives, compositions and use
PH22520A (en) 1984-11-12 1988-10-17 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heterocyclic compounds having 4-lover alkyl-3-hydroxy-2-lower alkyl phenoxy-lower alkylene-y-group, and process of producing them
US4959364A (en) 1985-02-04 1990-09-25 G. D. Searle & Co. Method of treating inflammation, allergy, asthma and proliferative skin disease using heterocyclic amides
JPH0784424B2 (ja) 1987-04-15 1995-09-13 味の素株式会社 チロシン誘導体及びその用途
EP0330506A3 (de) 1988-02-26 1990-06-20 Dana Farber Cancer Institute VLA-Proteine
DE3904931A1 (de) 1989-02-17 1990-08-23 Bayer Ag Pyridyl-substituierte acrylsaeureester
US5030644A (en) 1989-07-31 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
US4992439A (en) 1990-02-13 1991-02-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazine carboxylic acids and esters
NZ239846A (en) 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
FR2669339B1 (fr) 1990-11-21 1995-03-03 Roussel Uclaf Nouveaux derives peptidiques, procede de preparation et application a titre de medicaments de ces nouveaux derives.
DE4108029A1 (de) 1991-03-13 1992-09-17 Bayer Ag Triazinyl-substituierte acrylsaeureester
IT1247509B (it) 1991-04-19 1994-12-17 Univ Cagliari Composti di sintesi atti all'impiego nella terapia delle infezioni da rhinovirus
CA2130754C (en) 1992-03-11 2005-02-08 Damian W. Grobelny Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substituted hydrocarbons
DE4227748A1 (de) 1992-08-21 1994-02-24 Bayer Ag Pyridyloxy-acrylsäureester
JP2848232B2 (ja) 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
US5770573A (en) 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
TW530047B (en) 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US5510332A (en) * 1994-07-07 1996-04-23 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor
WO1996001644A1 (en) * 1994-07-11 1996-01-25 Athena Neurosciences, Inc. Inhibitors of leukocyte adhesion
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
ZA968183B (en) 1995-09-29 1997-04-25 Sankyo Co 13-Substituted milbemycin 5-oxime derivatives their preparation and their use against insects and other pests
DE19540798A1 (de) 1995-11-02 1997-05-07 Hoechst Ag Alkylxanthinphosphonate und Alkylxanthinphosphinoxide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE19548709A1 (de) 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
KR20000022190A (ko) 1996-06-28 2000-04-25 플레믹 크리스티안 인테그린 저해제로서의 페닐알라닌 유도체
DE19629817A1 (de) 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19647317A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Stickstoff-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
DE19647380A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647381A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19713000A1 (de) 1997-03-27 1998-10-01 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
AR016133A1 (es) 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
DK1005445T3 (da) 1997-08-22 2004-10-04 Hoffmann La Roche N-alkanoylphenylaninderivater
JP3727536B2 (ja) 1997-08-22 2005-12-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎ−アルカノイルフェニルアラニン誘導体
CA2318639A1 (en) 1998-01-23 1999-07-29 Peter Josef Von Matt Vla-4 antagonists
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
IL138972A0 (en) 1998-04-16 2001-11-25 Texas Biotechnology Corp N,n-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors
WO2000051974A1 (en) * 1999-03-01 2000-09-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha-aminoacetic acid derivatives useful as alpha 4 beta 7 - receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU3246600A (en) 2000-09-21
EP1161416B1 (de) 2004-04-14
JP2002538135A (ja) 2002-11-12
CA2361162A1 (en) 2000-09-08
WO2000051974A1 (en) 2000-09-08
US6545160B2 (en) 2003-04-08
EP1161416A1 (de) 2001-12-12
US6410781B1 (en) 2002-06-25
US20030018195A1 (en) 2003-01-23
DE60009883D1 (de) 2004-05-19
ATE264298T1 (de) 2004-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60009883T2 (de) Alpha-aminoessigsäure derivate als alpha 4 beta 7- rezeptor antagonisten
DE69834642T2 (de) Verbindungen mit einer 4-amino-phenylalaningruppe, die die vla-4 vermittelte adhäsion von leukozyten inhibieren
DE60031577T2 (de) Hemmer der zelladhäsion
DE69824007T2 (de) Carbamyloxy-verbindungen zur hemmung der durch vla-4 vermittelten leukozytenadhäsion
DE69425662T2 (de) Als heilmittel nutzbare piperazin verbindungen
DE4234295A1 (de) Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040209872A1 (en) Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
EP1144364B1 (de) Multizyklische verbindungen zur hemmung der durch vla-4 vermittelten leukozytenadhäsion
JP2002535314A (ja) Ｖｌａ−４により媒介される白血球接着を阻害する化合物
US6432957B1 (en) Piperazine derivative
US20040259866A1 (en) Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
EP1309585B1 (de) Neue indolderivate und deren verwendung als arzneimittel
JP2002538135A5 (de)
DE60025639T2 (de) Substituierte diazepane
EP0495750A2 (de) Heterozyklische Hydroxylamine
JP2002535316A (ja) Ｖｌａ−４により媒介される白血球接着を阻害する縮合環へテロアリールおよび複素環式化合物
DE60027268T2 (de) Pyroglutaminsäurederivate und damit verwandte verbindungen, die die durch vla-4 vermittelte leukozytenadhäsion verringern
DE60019145T2 (de) Verwendung von carbonylaminoderivaten gegen zentralnervensystem-störungen
DE69230498T2 (de) 2-Pyrazinylethylamin-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel.
DE69201368T2 (de) 1-(Alkoxybenzyl)piperazineamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
EP0879234A1 (de) 1-(pyrazol-3-yl-ethyl)-4-(indol-3-yl)-piperidine als das zentralnervensystem beeinflussende mittel
JPH06247850A (ja) １２−リポキシゲナーゼ阻害剤
DE2753878A1 (de) Derivate des 1-(3,5-dichlorphenyl)- piperazins, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE69328490T2 (de) Azepin-derivate, deren herstellung und verwendung als sigma-rezeptor- liganden
EP0573391A1 (de) Thiosemicarbazonsäureester und ihre Anwendung als Arzneimittelwirkstoff

Legal Events

Date Code Title Description
8332 No legal effect for de
8370 Indication related to discontinuation of the patent is to be deleted
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee