DE60005334T2

DE60005334T2 - 6-o-carbamat ketolide derivate

Info

Publication number: DE60005334T2
Application number: DE60005334T
Authority: DE
Inventors: Ly T. Phan; Yat Sun Or; Zhenkun Ma; Yan Chen
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1999-06-07
Filing date: 2000-05-31
Publication date: 2004-06-24
Anticipated expiration: 2020-06-01
Also published as: CA2378671A1; MXPA01012661A; CA2378671C; PT1181300E; DE60005334D1; DK1181300T3; WO2000075156A1; ATE250076T1; EP1181300B1; JP2003501439A; EP1181300A1; ES2208334T3

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Makrolidverbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, Solvat oder Prodrug davon, auf eine Zusammensetzung, die die Verbindung und einen geeigneten Träger umfaßt, auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung und auf ein Verfahren zur Behandlung und Vorbeugung von Infektionen in einem Säugetier.
Hintergrund der Erfindung
Erythromycine A, B, C und D, dargestellt durch Formel (I),
sind wohl bekannt und starke antibakterielle Wirkstoffe, die weit verbreitet verwendet werden zur Behandlung und Prävention einer bakteriellen Infektion. Wie bei anderen antibakteriellen Wirkstoffen wurden jedoch bakterielle Stämme identifiziert, die eine Resistenz oder eine ungenügende Empfindlichkeit gegenüber Erythromycin haben. Auch Erythromycin A hat nur eine schwache Wirksamkeit gegen Gram-negative Bakterien. Deshalb besteht ein andauerndes Bedürfnis, neue Erythomycinderivatverbindungen zu identifizieren, die eine verbesserte antibakterielle Wirksamkeit besitzen, die ein geringeres Potential zur Entwicklung einer Resistenz haben, die die gewünschte Gram-negative Wirksamkeit besitzen oder die unerwartete Selektivität gegen Ziel-Mikroorganismen besitzen. Deshalb haben zahlreiche Forscher chemische Derivate von Erythromycin hergestellt in einem Versuch, um Analoge mit modifizierten oder verbesserten Profilen von antibiotischer Aktivität zu erhalten.
U.S. Patent 5,444,051 und U.S. Patent 5,770,579 geben 6-O-substituierte-3-oxoerythromycinderivate bekannt, in denen die Substituenten gewählt sind aus Alkyl, -CONH₂, -CONHC(O)Alkyl und -CONHSO₂Alkyl. PCT Anmeldung WO 97/10251, veröffentlicht am 20. März 1997, gibt 6-O-Methyl 3-Descladinoseerythromycinderivate bekannt.
Die europäische Patentanmeldung 0216169, veröffentlicht am 1. April 1987, gibt Erythromycin A 6-Carbamatderivate bekannt.
Die europäische Patentanmeldung 596802, veröffentlicht am 11. Mai, 1994, gibt bizyklische 6-O-Methyl-3-oxoerythromycin A Derivate bekannt.
Die PCT Anmeldung WO 92/09614, veröffentlicht am 11. Juni 1992, gibt trizyklische 6-O-Methylerythromycin A Derivate bekannt.
Zusammenfassung der Erfindung
In einem Aspekt bezieht sich die Erfindung auf eine Verbindung, die dargestellt ist durch eine Formel gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
einer Verbindung der Formel
einer Verbindung der Formel
einer Verbindung der Formel
einer Verbindung der Formel
einer Verbindung der Formel
einer Verbindung der Formel
einer Verbindung der Formel
einer Verbindung der Formel
und einer Verbindung der Formel
oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz, Solvat, Ester oder Prodrug davon, worin:
R^P Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist;
A ist -O- oder -NH-;
M ist entweder abwesend oder gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(a) – (CH₂)₁-, worin l 1 bis 5 ist,
(b) -(CH₂)_m-CH=CH-, worin m 0 bis 3 ist,
(c) -(CH₂)n-C=C-, worin n 0 bis 3 ist;
R¹ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(a) Wasserstoff,
(b) Aryl,
(c) substituiertem Aryl,
(d) Heteroaryl,
(e) substituiertem Heteroaryl, und
(f) Ar₁-Ar₂, worin Ar₁ und Ar₂ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:

(i) Aryl,
(ii) substituiertem Aryl,
(iii) Heteroaryl, und
(iv) substituiertem Heteroaryl;

²

₁

₂

₁

₂

(i) Aryl,
(ii) substituiertem Aryl,
(iii) Heteroaryl und
(iv) substituiertem Heteroaryl;

³

(i) -C(O)–
(ii) -C₁-C₆ Alkyl,
(iii) -C₁-C₆ Alkenyl, und
(iv) -C₁-C₆ Alkinyl,

³

(i) Wasserstoff,
(ii) Aryl,
(iii) substituiertem Aryl,
(iv) Heteroaryl,
(v) substituiertem Heteroaryl, und
(vi) Ar₁-Ar₂, worin Ar₁ und Ar₂ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:

₂

_p

₂

_q

₂

_r

₁

₆

₁

₆

₁

₆

₁

₆

₁

₆

₁

₆

⁴

₁

₂

₁

₂

(i) Aryl,
(ii) substituiertem Aryl,
(iii) Heteroaryl, und
(iv) substituiertem Heteroaryl; und

^a

^b

^c

^d

₁

₆

(i) -L-M-R¹ oder -L-M-R² , worin M, R¹ und R² wie oben definiert sind, und L ist entweder abwesend oder gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (1) -C(O)NH-; (2) -NHC(O)-; (3) -NH-; (4) -N(CH₃)-; (5) -O-; (6) -S(O)_x-, worin x 0, 1 oder 2 ist; (7) -C(=NH)NH-; (8) -C(O)O-; (9) -OC(O)-; (10) -OC(O)NH-; (11) -NHC(O)O-; und (12) -NHC(O)NH-; und
(ii) Halogen; (c) C₃-C₇ Cycloalkyl; (d) Heterozykloalkyl; und (e) substituiertem Heterozykloalkyl; oder irgendein Paar von Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus R^aR^b, R^aR^c, R^aR^d, R^bR^c, R^bR^d oder R^cR^d zusammengenommen mit dem Atom oder Atomen, an welche sie gebunden sind, bilden einen 3- bis 7-gliedrigen Ring, wahlweise eine Heterofunktion enthaltend gewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-; -NH-; -N(C₁-C₆ Alkyl-)-; -N(Aryl-C₁-C₆ Alkyl-)-; -N(substituiertes Aryl-C₁-C₆ Alkyl-)-; -N(Heteroaryl-C₁-C₆ Alkyl-)-; -N(substituiertes Heteroaryl-C₁-C₆ Alkyl-) -; -S(O)_x-, worin x 0, 1 oder 2 ist; -C(O)-NH-; -NH-C(O)-; -C(O)-NR¹²-; und -NR¹²-C(O) -; worin R¹² Wasserstoff ist, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃ Alkyl substituiert mit Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl.

In einem anderen Aspekt bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Formel I, II, II-A, III, IV, IV-A, V, VI und VI-A, wie oben definiert, das folgende Schritte umfasst:
a) Reagieren einer Verbindung mit einer Formel:
worin V gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

(i) O,
(ii) N-O-(CH₂)_s-R^x, worin s 0 bis 5 ist und R^x ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (1) Wasserstoff, (2) Alkyl, (3) substituiertes Alkyl, (4) Aryl , (5) substituiertem Aryl, (6) Heteroaryl, und (7) substituiertem Heteroaryl,
(iii) N-O-C(O)–(CH₂)_s-R^x, worin s und R^x wie oben definiert sind,
(iv) N-O-C (R^y)(R₂)-O-R^x, worin R^x wie oben definiert ist und R^y und R^z sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (1) Wasserstoff, (2) unsubstituiertem C₁-C₁₂-Alkyl, (3) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Aryl, und (4) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl,

^y

^z

₃

₁₂

^p

^p2

¹

²

¹

²

¹

_a

²

¹

²

₁

¹

₁

²

¹

²

₁

(i) Entfernen irgend einer Hydroxyschutzgruppe, die anwesend sein kann;
(ii) Entfernen einer Schutzgruppe von dem C9-Oxim;
(iii) Umwandeln des C9-Oxims in einen Ketoanteil;
(iv) Entfernen des Cladinosezuckers und Oxidieren der resultierenden Hydroxygruppe;
(v) Umwandeln des 11,12-Diols in ein 11,12-Carbonat;
(vi) Umwandeln des 11,12-Diols in ein 11,12-Carbamat, wahlweise substituiert auf dem Stickstoffatom; und
(vi) Herstellen eines trizyklischen Iminderivates aus dem 11,12-Carbamat.

In einem bevorzugten Verfahren wird das 11,12-Carbonat hergestellt durch Behandeln der Verbindung von Formel:
worin R gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -M-R¹, -M-R², -C O)-M-R¹, -C(O)-M-R², -S(O)₂-M-R¹, -S(O)₂-M-R², mit Carbonyldiimidazol und Natriumhexamethyldisilazid, und wahlweises Entfernen der 2'-Hydroxygruppe.
In einem anderen bevorzugten Verfahren wird das 11,12-Carbamat, wahlweise substituiert auf dem Stickstoffatom, durch die folgenden Schritte hergestellt:
(a) Behandeln der Verbindung von Formel:
worin R gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -M-R¹, -M-R², -C(O)-M-R¹, -C(O)-M-R², -S(O)₂-M-R¹, -S(O)₂-M-R², wahlweise mit einer Reagenz-Kombination gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(1) einem Alkalimetallhydrid und einem Phosgenreagenz gewählt aus Phosgen, Diphosgen und Triphosgen unter wasserfreien Bedingungen, gefolgt durch eine Basenkatalysierte Decarboxylierung, und
(2) Reagieren mit Methansulfonanhydrid in Pyridin, gefolgt durch die Behandlung mit einer Aminbase,
(b) Behandeln der Verbindung von Formel (i) oder (ii) oder der Verbindung, die in Schritt (a) erhalten wird, mit einer Alkalimetallhydridbase und Carbonyldiimidazol;
(c) Reagieren der Verbindung, die in Schritt (b) erhalten wird, mit einem Amin der Formel H₂N-W-R⁴, worin W und R⁴ wie oben definiert sind, wasserfreiem Ammoniak oder Ammoniumhydroxid;
(d) wahlweise Entfernen des Cladinosezuckers und Oxidieren der resultierenden Hydroxygruppe; und
(e) wahlweise Entfernen irgend einer Hydroxyschutzgruppe, die anwesend sein kann.
In einem anderen bevorzugten Verfahren wird das trizyklische Imin hergestellt durch die folgenden Schritte:
(a) Behandeln einer Verbindung der Formel:
worin R wie oben definiert ist, mit einem Diamin der Formel
worin R^a, R^b, R^c und R^d wie zuvor definiert sind;
(b) Zyklisieren der Verbindung, die in Schritt (a) erhalten wurde;
(c) wahlweise Entfernen des Cladinosezuckers und Oxidieren der resultierenden Hydroxygruppe; und
(d) wahlweise Entfernen irgend einer Hydroxyschutzgruppe, die anwesend sein kann.
In noch einem anderen Aspekt bezieht sich die Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung wie oben beschrieben und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Eine Verbindung der Erfindung kann verwendet werden, um eine bakterielle Infektion zu behandeln, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Definitionen
Der Ausdruck "C₁-C₆ Alkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf gesättigte, gerade, oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale, abgeleitet von einem Kohlenwasserstoffanteil, der zwischen einem und sechs Kohlenstoffatome enthält, durch Entfernen eines einzelnen Wasserstoffatoms. Im allgemeinen bezieht sich eine Gruppe angegeben als C_x-C_y, worin x und y eine ganze Zahl sind, auf eine Gruppe von x bis y Kohlenstoffatomen. Zum Beispiel schließt die Gruppe C_x-C_y Alkyl, worin x 1 ist und y 3 ist, C₁-C₃ Alkylradikale ein, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl. Beispielhafte C₁-C₆ Alkylradikale schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, Neopentyl und n-Hexyl ein. Beispiele von C₁-C₁₂ Alkylradikalen schließen alle vorangegangenen Beispiele ein, ebenso wie n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl und n-Docecyl.
Der Ausdruck "C₁-C₆ Alkenyl" wie hierin verwendet, bezieht sich auf gerade- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale, die ein bis sechs Kohlenstoffatome umfassen, die eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindungen enthalten. Verbindungen der Erfindung haben entweder eine bekannte Konfiguration oder existieren als eine Mischung von Isomeren.
Der Ausdruck "C₁-C₆ Alkinyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf gerade- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale, die ein bis sechs Kohlenstoffatome umfassen, die eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff Dreifachbindungen enthalten. Verbindungen der Erfindung haben entweder eine bekannte Konfiguration oder existieren als eine Mischung von Isomeren.
Der Ausdruck "Aryl" wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein mono-, fusionierten bizyklisches oder fusionierten trizyklisches carbozyklisches Ringsystem mit einem oder mehreren aromatischen Ringen, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Biphenylenyl, Fluorenyl und dergleichen.
Der Ausdruck "substituiertes Aryl" wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Arylgruppe, wie hierin definiert, substituiert durch unabhängiges Ersetzen von einem, zwei oder drei der Wasserstoffe darauf durch Cl, Br, F, I, OH, CN, C₁-C₃ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid. Zusätzlich kann irgendein Substituent eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterozykloalkylgruppe sein. Substituenten schließen auch Alkenyloxy ein, zum Beispiel Methylendioxy und Ethyhendioxy. Die substituierten Arylgruppen schließen auch Tetrafluorphenyl und Pentafluorphenyl ein.
Die Ausdrücke "Halo", "Halogenid" und "Halogen", wie hierin verwendet, beziehen sich auf ein Atom gewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Der Ausdruck "Heteroaryl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein zyklisches aromatisches Radikal, das von fünf bis zehn Ringatome hat, von denen ein Ringatom gewählt ist aus S, 0 und N; ein, zwei oder drei Ringatome können zusätzliche Heteroatome sein, unabhängig gewählt aus S, O und N; und die restlichen Ringatome sind Kohlenstoff, wobei das Radikal an den Rest des Moleküls durch irgendeines der Ringatome gebunden ist, wie beispielsweise, zum Beispiel Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und dergleichen.
Der Ausdruck "heterozyklisch", "Heterozyklus" und "Heterozykloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein nicht-aromatisches teilweise ungesättigtes oder völlig gesättigtes 3- bis 10-gliedriges Ringsystem, das einzelne Ringe von 3 bis 8 Atomen in der Größe und bi- oder trizyklische Ringsysteme einschließt, die aromatische sechsgliedrige Aryl- oder Heteroarylringe einschließen können, die an einen nichtaromatischen Ring ankondensiert sind. Diese heterozyklischen Ringe schließen diejenigen ein, die von eins bis drei Heteroatome haben, unabhängig gewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, worin die Stickstoff- und Schwefel-Heteroatome wahlweise oxidiert sein können, und das Stickstoff-Heteroatom kann wahlweise quaternisiert sein.
Repräsentative Heterozyklen schließen Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl und Tetrahydrofuryl.
Der Ausdruck "substituiertes Heteroaryl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Heteroarylgruppe, wie oben definiert, substituiert durch unabhängiges Ersetzen von einem, zwei oder drei der Wasserstoffatome darauf mit Cl, Br, F, I, OH, Cyano, C₁-C₃ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, -SO₃H, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid. Zusätzlich kann irgendein Substituent eine Aryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heterozykloalkylgruppe sein.
Der Ausdruck "substituiertes Heterozykloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Heterozykloalkylgruppe, wie oben definiert, substituiert durch unabhängiges Ersetzen von einem, zwei oder drei der Wasserstoffatome darauf mit Cl, Br, F, I, OH, Cyano, C₁-C₃ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid. Zusätzlich kann irgendein Substituent eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterozykloalkylgruppe sein.
Der Ausdruck "Hydrocarbyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, wie oben beschrieben. Vorzugsweise haben Hydrocarbylgruppen von ein bis sechs Kohlenstoffatome wie definiert für C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆- Alkenyl und C₁-C₆ Alkinylgruppen wie oben beschrieben.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine leicht entfernbare Gruppe, wie im Fachgebiet bekannt ist, um eine Hydroxylgruppe gegen ungewünschte Reaktion während synthetischer Verfahren zu schützen, und um selektiv entfernbar zu sein. Die Verwendung von Hydroxyschutzgruppen ist im Fachgebiet wohl bekannt für den Schutz von Gruppen gegen unerwünschte Reaktionen während eines synthetischen Verfahrens, und viele solcher Schutzgruppen sind bekannt, vergleiche zum Beispiel T.H. Wiley & Sons, New York (1991). Beispielhafte Hydroxyschutzgruppen sind Methylthiomethyl, tert-Dimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Acyl substituiert mit einer aromatischen Gruppe, und dergleichen.
Der Ausdruck "geschütztes Hydroxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Hydroxygruppe, geschützt mit einer Hydroxyschutzgruppe, wie oben definiert, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Benzoyl, Acetyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Methoxymethyl und dergleichen.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze", wie hierin verwendet, bezieht sich auf diejenigen Carboxylatsalze, Ester und Prodrugs der Verbindung der vorliegenden Erfindung, die innerhalb des Umfangs von gesunder medizinischer Beurteilung liegen, geeignet zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, im Einklang stehend mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis und wirksam für ihre beabsichtigte Verwendung, ebenso wie die zwitterionischen Formen, wo möglich, von den Verbindungen der Erfindung. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Fachgebiet wohl bekannt und beziehen sich auf die relativ nicht-toxischen, anorganischen und organischen Säureadditionssalze der Verbindung der vorliegenden Erfindung. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge et al. pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in J. Pharamaceutical Sciences, 66:1-19 (1977). Die Salze können in situ hergestellt werden, während der Endisolierung und Reinigung der Verbindungen der Erfindung, oder getrennt durch Reagieren der freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure. Beispiele von pharmazeutisch verträglichen, nicht toxischen Säureadditionssalzen sind Salze von einer Aminogruppe, gebildet mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure oder mit organischen Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure oder Malonsäure oder durch Verwenden anderer Verfahren, die im Fachgebiet verwendet werden, wie beispielsweise Ionenaustausch. Andere pharmazeutisch verträgliche Salze schließen ein: Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzensulfonat, Benzoat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Camphorat, Camphersulfonat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Format, Fumarat, Glucoheptonat, Glycerophosphat, Gluconat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactobionat, Lactat, Laurat, Laurylsulfat, Malat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oleat, Palmitat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Oxalat, Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluensulfonat, Undecanoat, Valeratsalze und dergleichen. Repräsentative Alkali- oder Erdalkalimetallsalze schließen ein: Natrium, Lithium, Kalium, Kalzium, Magnesium und dergleichen. Weitere pharmazeutisch verträgliche Salze schließen ein, wenn geeignet, nichttoxisches Ammonium, quaternäres Ammonium und Aminkationen, gebildet unter Verwendung von Gegenionen, wie beispielsweise Halogenid, Hydroxid, Carboxylat, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Niederalkylsulfonat und Arylsulfonat.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Ester", auf Ester, die in vivo hydrolysieren und schließen diejenigen ein, die sogleich in dem menschlichen Körper abgebaut werden, um die Stammverbindung oder ein Salz davon zu hinterlassen. Geeignete Estergruppen schließen zum Beispiel diejenigen ein, die von pharmazeutisch verträglichen aliphatischen Carbonsäuren abgeleitet sind, insbesondere Alkan-, Alken-, Cycloalkan- und Alkandisäuren, in denen jeder Alkyl- oder Alkenylanteil, vorteilhafterweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome hat. Beispiele von besonderen Estern schließen Formate, Actate, Propionate, Butyrate, Acrylate und Ethylsuccinate ein.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Solvat", stellt ein Aggregat dar, das ein oder mehrere Moleküle des gelösten Stoffes umfaßt, wie beispielsweise eine Verbindung der Erfindung, mit einem oder mehreren Molekülen des Lösungsmittels.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Prodrugs", wie hierin verwendet, bezieht sich auf diejenigen Prodrugs der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die innerhalb des Bereichs von gesunder medizinischer Beurteilung liegen, geeignet für die Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Säugetieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, im Einklang stehend mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis und wirksam für ihre beabsichtigte Verwendung, ebenso wie die zwitterionischen Formen, wo möglich, von den Verbindungen der Erfindung. Der Ausdruck "Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, die in vivo schnell umgewandelt werden können, um die Stammverbindung der obigen Formel zu ergeben, zum Beispiel durch Hydrolyse im Blut. Eine gründliche Diskussion wird bereitgestellt in T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Band 14 von der A.C.S. Symposium Serie, und in Edward B. Roche, Hrsg., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Zahlreiche asymmetrische Zentren können in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung existieren. Außer wo anderweitig angegeben, beabsichtigt die vorliegende Erfindung die verschiedenen Stereoisomere und Mischungen davon.
Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung ist dargestellt durch eine Formel:
worin R¹ wie vorher definiert ist.
Eine andere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist dargestellt durch eine Formel:
worin R¹ wie vorher definiert ist.
Eine zusätzlich bevorzugte Verbindung der Erfindung ist dargestellt durch eine Formel:
worin R¹ wie vorher definiert ist.
Noch eine andere bevorzugte Verbindung ist dargestellt durch eine Formel:
worin R¹ wie vorher definiert ist.
Eine weitere andere bevorzugten Verbindung ist dargestellt durch eine Formel:
worin R⁴ wie vorher definiert ist und p ist 0 bis 5.
Eine weitere andere zusätzliche Verbindung ist dargestellt durch eine Formel:
worin R⁴ wie vorher definiert ist, und p ist 0 bis 5.
Repräsentative Verbindungen der Erfindung schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf die folgenden:
Verbindung von Formel (IV-A): worin A -O- ist; X ist N-OH,
-M- ist abwesend; R² ist Phenyl; und Rp ist Wasserstoff; Verbindung von Formel (II-A): worin A -O- ist; X ist N-OH;
-M- ist abwesend; R² ist Wasserstoff; und R^p ist Wasserstoff; Verbindung von Formel (II-A): worin A -O- ist; X ist N-OH;
-M- ist -CH₂-CH=CH-; R² ist 3-Chinolyl; und R^p ist Wasserstoff; Verbindung von Formel (II): worin W abwesend ist, R⁴ ist H;
X ist O; -M- ist -CH₂-CH=CH-; R¹ ist Wasserstoff; und R^p ist Wasserstoff; und
Verbindung von Formel (II-A): worin A -NH- ist; X ist O; -M ist -CH₂-CH=CH-; R² ist 3-Chinolyl; und R^p ist Wasserstoff.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, zusammen formuliert mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern. Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Träger" einen nicht toxischen, inerten Feststoff, semi-Feststoff oder flüssigen Füllstoff, Verdünnungsmittel, Einkapselungsmaterial oder eine Formulierungshilfe jeglichen Typs. Einige Beispiele von Materialien, die als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, sind Zucker, wie beispielsweise Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie beispielsweise Maisstärke und Kartoffelstärke; Zellulose und seine Derivate, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylzellulose, Ethylzellulose und Zelluloseacetat; pulverisierter Traganth; Malz; Gelatine; Talkum; Bindemittel, wie beispielsweise Kakaobutter und Suppositorienwachse; Öle, wie beispielsweise Ernußöl, Baumwollsamenöl, Safloröl; Sesamöl; Olivenöl; Maiskeimöl und Sojabohnenöl; Glycole; wie beispielsweise Propylenglycol; Ester, wie beispielsweise Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; Puffersubstanzen, wie beispielsweise Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; Pyrogen-freies Wasser; isotonische Salzlösung; Ringer's Lösung; Ethylalkohol und Phosphatpufferlösungen, ebenso wie andere nichttoxische verträgliche Schmiermittel, wie beispielsweise Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat, ebenso wie Färbemittel, Freisetzungsmittel, Beschichtungsmaterialien, Süßungs-, Geschmacks- und Duftmittel, Konservierungsstoffe und Antioxidantien können auch in der Zusammensetzung vorhanden sein, gemäß der Beurteilung des Herstellers. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können an Menschen und andere Säugetieren oral, rektal, parenteral, intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie durch Puder, Salben oder Tropfen), bukkal oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden.
Flüssige Dosierformen zur oralen Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, die im Fachgebiet allgemein gebräuchlich sind, wie beispielsweise, zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulsionsvermittler, wie beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuß-, Maiskeim-, Keim-, Oliven-, Kastor- und Sesamöle), Glycerol, Tetrahydrofurylalkohol, Polyethylenglycole und Fettsäureester von Sorbitan und Mischungen davon. Neben inerten Verdünnungsmittel können die oralen Zusammensetzungen auch Adjuvantien einschließen, wie beispielsweise Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftmittel.
Infizierbare Zubereitungen, zum Beispiel sterile injizierbare wässerige oder ölhaltige Suspensionen können formuliert werden wie im Fachgebiet bekannt, unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion sein, in einem nicht toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer Lösung, U.S.P. und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fette Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes milde, fette Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich können Fettsäuren, wie beispielsweise Ölsäure, in der Herstellung von Injektabilia verwendet werden.
Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch einen Bakterien zurückhaltenden Filter oder durch Einlagerung von Sterilisationsmitteln in. der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, die aufgelöst oder dispergiert werden können in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung.
Damit der Effekt eines Arzneimittels verlagert wird, ist es oft wünschenswert die Absorption des Arzneimittels aus subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Geschwindigkeit der Absorption des Arzneimittels hängt dann von seiner Auflösungsgeschwindigkeit ab, die wiederum von der Kristallgröße und der Kristallform abhängen können. Alternativ wird die verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzeimittelform erreicht durch Auflösung oder Suspendieren des Arzneimittels in einem Ölvehikel. Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Bilden von mikroeingekapselten Matrices des Arzneimittels in biologisch abbaubaren Polymeren, wie beispielsweise Polylactid-Polyglycolid. Abhängig von dem Verhältnis des Arzneimittels zum Polymer und der Natur des spezifisch verwendeten Polymers, kann die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung kontrolliert werden. Beispiele von anderen biologisch abbaubaren Polymeren schließen Poly(orthoester) und Poly(anhydride) ein. Depotinjizierbare Formulierungen werden auch hergestellt durch Einschließen des Arzneimittels in Liposomen oder Mikroemulsionen, die verträglich sind mit den Körpergeweben. Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind bevorzugt Suppositorien, die hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht-irritierenden Bindemitteln öder Trägern, wie beispielsweise Kakaobutter, Polyethylenglycol oder einem Suppositorienwachs, die bei Raumtemperatur fest sind, aber flüssig sind bei Körpertemperatur und deshalb im Rektum oder der Vaginalhöhle schmelzen und die aktive Verbindung freisetzen.
Feste Dosierformen zur oralen Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Puder und Granalien ein. In solchen festen Dosierformen wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger gemischt, wie beispielsweise Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie beispielsweise Stärken, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure, b) Bindemittel, wie beispielsweise zum Beispiel Carboxymethylzellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidinon, Saccharose und Akaziengummi, c) Feuchthaltemittel, wie beispielsweise Glycerol, d) Auflösungsmittel, wie beispielsweise Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte Silikate und Natriumcarbonat, e) Lösungsverzögerungsmittel, wie beispielsweise Paraffin, f) Absorptionsbeschleuniger, wie beispielsweise quaternäre Ammoniumverbindungen, g) Benetzungsmittel, wie beispielsweise Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, h) Absorbentien, wie beispielsweise Kaolin und Bentonitton und i) Schmiermittel, wie beispielsweise Talkum, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierform auch Puffersubstanzen umfassen.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs, können auch verwendet werden als Füllstoffe in weich- oder hart-gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung solcher Bindemittel wie Lactose oder Milchzucker, ebenso wie hochmolekulargewichtige Polyethylenglykole und dergleichen.
Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granalien können hergestellt werden mit Beschichtungen und Schalen, wie beispielsweise magensaftresistenten Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannt sind. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten und können auch von einer solchen Zusammensetzung sein, dass sie nur die aktive(n) Bestandteil (e) freisetzt, oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts, wahlweise in einer verzögerten Art und Weise. Beispiele von Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch verwendet werden als Füllstoffe in weich- und hart-gefüllten Gelatinekapseln, unter Verwendung solcher Bindemittel wie Lactose oder Milchzucker, ebenso wie hochmolekulargewichtige Polyethylenglycole und dergleichen.
Die aktiven Verbindungen können auch in mikroeingekapselter Form mit einem oder mehreren Bindemitteln vorliegen, wie oben angegeben. Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granalien können hergestellt werden mit Beschichtungen und Schalen, wie beispielsweise magensaftresistenten Beschichtungen, die Freisetzung kontrollierenden Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannt sind. In solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung beigemischt werden mit mindestens einem inerten Verdünner, wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke. Solche Dosierformen können auch, wie es normale Praxis ist, zusätzliche Substanzen oder andere inerte Verdünnungsmittel einschließen, z. B. Tablettier-Schmiermittel und andere Tablettier-Hilfsstoffe, wie ein Magnesiumstearat und mikrokristalline Zellulose. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierformen auch Puffersubstanzen umfassen. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten und können auch von einer Zusammensetzung sein, dass sie nur die aktive(n) Bestandteil (e) freisetzen, oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts, wahlweise in einer verzögerten Art und Weise. Beispiele von Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, schließen polymerischer Substanzen und Wachse ein.
Dosierformen zur topischen oder transdermalen Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen, Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gels, Puder, Lösungen, Sprays, Inhalantien oder Pflaster ein. Der aktive Bestandteil wird unter sterilen Bedingungen beigemischt mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und einigen benötigten Konservierungsstoffen oder Puffern, die erforderlich sein können. Ophthalmische Formulierungen, Ohrentropfen, Augentropfen, werden auch als innerhalb des Bereichs dieser Erfindung liegend in Erwägung gezogen.
Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können zusätzlich zu einer aktiven Verbindung dieser Erfindung Bindemittel, wie beispielsweise tierische und pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Zellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Mischungen davon, enthalten.
Puder und Sprays können zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung Bindemittel, wie beispielsweise Lactose, Talk, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Kalziumsilikate und Polyamidpulver oder Mischungen dieser Substanzen enthalten. Sprays können zusätzlich gebräuchliche Treibmittel, wie beispielsweise Chlorfluorkohlenwasserstoff enthalten.
Transdermale Pflaster haben den zusätzlichen Vorteil , dass sie eine kontrollierte Verabreichung einer Verbindung an den Körper bereitstellen. Solche Dosierformen können hergestellt werden durch Auflösen oder Dispergieren der Verbindung in dem geeigneten Medium. Absorptionsverstärker können auch verwendet werden, um den Fluß der Verbindung durch die Haut zu verstärken. Die Geschwindigkeit kann kontrolliert werden durch entweder das Bereitstellen einer Geschwindigkeitskontrollierenden Membran oder durch Dispergieren der Verbindung in einer Polymermatrix oder einem Gel.
Bakterielle Infektionen werden in einem Patienten wie beispielsweise einem Menschen oder niederen Säugetier behandelt oder verhindert durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an den Patienten in solchen Mengen und für eine solche Zeit, der/die notwenig ist, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen. Mit einer „therapeutisch wirksamen Menge" einer Verbindung der Erfindung ist eine ausreichende Menge der Verbindung gemeint, um bakterielle Infektionen zu behandeln, bei einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis, das bei jeder medizinischen Behandlung anwendbar ist. Es wird jedoch verstanden werden, daß die gesamte tägliche Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung entschieden werden wird durch den konsultierten Arzt innerhalb des Umfangs von gesunder medizinischer Beurteilung. Das spezifische therapeutisch wirksame Dosierniveau für irgendeinen besonderen Patienten wird von einer Vielfalt von Faktoren abhängen, einschließlich der Erkrankung die behandelt wird und der Schwere der Erkrankung; der Aktivität der spezifisch verwendeten Verbindung; der verwendeten spezifischen Zusammensetzung; dem Alter, Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht und der Ernährung des Patienten; der Zeit der Verabreichung, dem Weg der Verabreichung und der Ausscheidungsgeschwindigkeit der verwendeten spezifischen Verbindung; der Dauer der Behandlung; von den Arzneimitteln, die in Kombination oder gleichzeitig mit der spezifischen verwendeten Verbindung verwendet werden; und ähnlichen Faktoren, die in den medizinischen Fachgebieten gut bekannt sind.
Die gesamte tägliche Dosis der Verbindungen dieser Erfindung, die einem Menschen oder einem anderen Säugetier in einzelnen oder in geteilten Dosierungen verabreicht werden, kann in Mengen von zum Beispiel 0,01 bis 50mg/kg Körpergewicht oder mehr sein, wie beispielsweise von 0,1 bis 25mg/kg Körpergewicht. Einzelne Dosierungszusammensetzungen können solche Mengen oder Untermengen davon enthalten, um die tägliche Dosierung auszumachen. Im allgemeinen umfassen Behandlungsregimes die Verabreichung von ungefähr 10mg bis ungefähr 2000mg der Verbindungen der Erfindung pro Tag in einer einzelnen oder vielfachen Dosierungen an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
Abkürzungen
Abkürzungen, die in den Beschreibungen des Schemata und der Beispiele verwendet werden, sind folgende: AIBN für Azobisisobutyronitril; BU₃SnH für Tributylzinnhydrid; CDI für Carbonyldiimidazol; DBU für 1,8-Diazabizyklo[5.4.0]undec-7-en; DEAD für Diethylazodicarboxylat; DMF für Dimethylformamid; DMSO für Dimethylsulfoxid; DPPA für Diphenylphosphorylazid; Et₃N für Triethylamin; EtOAc für Ethylacetat; Et₂O für Diethylether; EtOH für Ethanol; HOAc für Essigsäure; McOH für Methanol, NaN(TMS)₂ für Natrium bis(Trimethylsilyl)amid; NCS für Chlorsuccinimid; NMMO für N-Methylmorpholin N-Oxid; Me₂S für Dimethylsulfid; TEA für Triethylamin; THF für Tetrahydrofuran; und TPP für Triphenylphosphin. Ausgangsmaterialien, Reagenzien und Lösungsmittel sind erhältlich von Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), wenn hierin nicht anders angegeben.
Synthetische Verfahren
Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung können besser verstanden werden im Zusammenhang mit den folgenden synthetischen Schemata, die die Verfahren erklären, durch die die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können. Die Verbindungen der Formeln I, II, II-A, III, IV, IV-A, V, VI und VI-A können hergestellt werden durch eine Vielfalt von Synthetisierungswegen. Repräsentative Verfahren sind unten in den Schemata 1-8 gezeigt . Die Gruppen A, M, X, W, R¹, R², R³, R⁴, R^a, R^b, R^c, R^d, R^p und R^p2 sind wie vorher definiert, wenn nichts anderes angegeben ist. Es wird jemandem von durchschnittlichem Können leicht ersichtlich sein, dass andere Verbindungen der Formeln I, II, II-A, III, IV, IV-A, V, VI und VI-A, durch Substitution der geeigneten Reaktanden und Wirkstoffe in den unten gezeigten Synthesen synthetisiert werden können. Es wird denen, die im Fachgebiet bewandert sind, auch ersichtlich sein, daß die selektiven Protektions- und Deprotektionsschritte, ebenso wie die Reihenfolge der Schritte selbst, in wechselnder Reihenfolge durchgeführt werden können, abhängig von der Natur der Substratverbindung und der Gruppen A, M, X, W, R¹, R², R³, R⁴, R^p, und R^p2 .
Die Umwandlung von Erythromycin A (erhältlich von Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) zu 1 ist beschrieben in U.S. Patent Nrn. 4,990,602; 4,331,803; 4,680,368; und 4,670,549; und Europäische Patentanmeldung EP 260,938 .
Die C-9-Carbonylgruppe von Erythromycin A wird typischerweise als ein Oxim 1 geschützt, worin V N-O-(CH₂)_s-R^x, N-O-C(O)–(CH₂)_s-R^x oder N-O-C(R^y)(R^z)-O-R^x ist, worin s 0 bis 5 ist und R^x ist (a) Wasserstoff, (b) Alkyl, (c) substituiertes Alkyl, (d) Aryl, (e) substituiertes Aryl,
(f) Heteroaryl; und (g) substituiertes Heteroaryl, und worin R^y und R² unabhängig gewählt sind aus (a) Wasserstoff, (b) unsubstituiertem C₁-C₁₂-Alkyl, (c) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Aryl und
(d) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, oder R^y und R² zusammengenommen mit dem Kohlenstoff, an welchen sie gebunden sind, bilden einen C₃-C₁₂-Cycloalkylring. Eine bevorzugte geschützte Oximgruppe V ist N-O-(1-Isopropoxyzyklohexyl) oder N-O-C(O)-Phenyl (d.h. N-O-Benzoyl).
Die 2'- und 4''-Hydroxygruppen des C-9 geschützten Erythromycins A können mit einem geeigneten Hydroxyschutzreagenz in einem aprotischen Lösungsmittel behandelt werden. Hydroxyschutzreagenzien schließen ein, zum Beispiel Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Benzylchlorformat, Hexamethyldisilazan oder ein Trialkylsilylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel. Beispiele von aprotischen Lösungsmitteln sind Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Diethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid, eine Mischung davon oder eine Mischung von einem dieser Lösungsmittel mit Ether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril, Ethylacetat, Aceton und dergleichen. Aprotische Lösungsmittel beeinflussen die Reaktion nicht nachteilig und sind vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran, N-Methylpyrrolidinon oder eine Mischung davon. Der Schutz der 2'- und wahlweise der 4''-Hydroxygruppen des C9-geschützten Erythromycins A kann nacheinander oder gleichzeitig erreicht werden. Die Variablen R^p und R^p2 bezeichnen eine Hydroxyschutzgruppe, wenn sie in der Beschreibung der Strukturformeln verwendet werden. Bevorzugte Schutzgruppen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Acetyl, Trimethylsilyl und Benzoyl. Eine gründliche Diskussion von den Schutzgruppen und den Lösungsmitteln, in denen sie am wirksamsten sind, wird von T.W. Grene und P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 2te Ausgabe, John Wiley & Son, Inc., 1991, geliefert.
Carbamierung der 6-O-Position
Allgemeine Verfahren zum Einbringen des Carbamats in das Makrolid verlaufen mit verschiedenen Reagenzien und Bedingungen. Repäsentative Synthesen zum Anheften des Carbamats an den C6-Hydroxy sind unten in Schema 1 gezeigt.
Schema 1
Das Einbringen des Carbamats in das Makrolid am 6-O-Hydroxy kann erzielt werden durch Behandlung der Verbindung 1 mit einem Isocyanatreagenz in einem polaren oder nicht polaren aprotischen Lösungsmittel. Geeignete Isocyanatreagenzien schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Hydrocarbylisocyanate, Acylisocyanate und Arylacylisocyanate. Zur Bequemlichkeit werden die Isocyanatreagenzien durch die allgemeine Formel O=C=N-R bezeichnet, worin R ein Hydrocarbyl, Hydrocarbylcarbonyl oder ein Hydrocarbylsulfonyl ist. In einem bevorzugten Reagenz bezeichnet R eine Gruppe der Formel -M-R¹, -M-R², -C (O) -M-R¹, -C (O) -M-R², -SO₂-M-R¹, -SO₂-M-R², worin M eine Alkyl, Alkenyl oder Alkinylgruppe der Formeln -(CH₂)₁-, -(CH₂)m-CH=CH- bzw. – (CH₂)_n-C≡C- ist, worin 1 0 bis 5 ist, m ist 0 bis 3 und n ist 0 bis 3; R¹ ist gewählt aus Wasserstoff, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl und einer Gruppe Ar₁-Ar₂, worin Ar₁ und Ar₂ unabhängig gewählt sind aus Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl; und R² ist unabhängig gewählt aus Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl und Ar₁-Ar₂, worin Ar₁ und Ar₂ wie vorher definiert sind.
Repräsentative Reagenzien schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Verbindungen der Formel O=C=N-M-R¹, O=C=N-M-R², O=C=N-C(O)-M-R¹, O=C=N-C(O)-M-R², O=C=N-SO₂-M-R¹ oder O=C=N-SO₂-M-R² oder ein Isocyanat von einem Acylderivat. Die Reaktion kann erreicht werden bei 0°C und kann allmählich auf Raumtemperatur erwärmt werden oder unter Rückfluß von 1-48 Stunden erhitzt werden. Beispielhafte aprotische Lösungsmittel, geeignet für die Reaktion, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Toluen, Dioxan, Dimethylformamid, Methylenchlorid und dergleichen oder eine Kombination der obigen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid. Zusätzlich kann CuCl (0,05 bis 1 Äquivalent) wahlweise hinzugefügt werden.
Ein beispielhaftes Verfahren zum Einbringen des Carbamats an das C6-Hydroxy schließt die Verwendung eines Hydrocarbyl-, Acyl- oder Arylacylisocyanatreagenzes ein. Zu Verbindung 1 wird in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise THF, bei -10°C bis 40°C das Isocyanatreagenz hinzugefügt, zum Beispiel Allylisocyanat (1-4 Äquivalente), worin R ein Allylanteil ist. CuCl (0,05-1 Äquivalente) wird zu der Mischung hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur bis 40°C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Ethylacetat aufgenommen und mit NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, um das 6-O-Carbamatderivat 2 zu ergeben, worin R die oben definierte Gruppe ist.
Gemäß einem anderen beispielhaften Verfahren wird ein aktiviertes Isocyanat an die C6-Position des Erythromycins 1 eingebracht, gefolgt von Alkylierung mit einem geeigneten Elektrophil. Reagieren der Verbindung 1 mit dem aktivierten Isocyanat unter Reaktionsbedingungen, die ähnlich sind zu denjenigen, die vorher oben beschrieben wurden, kann ein entsprechendes 6-O-Carbamat 2a ergeben, aus dem die aktivierende Gruppe wahlweise entfernt werden kann. Das Carbamat 2a oder seine Derivate, worin die aktivierende Gruppe bereits entfernt wurde, kann mit einer Verbindung der Formel R¹-M-X₁ reagiert werden, worin R¹ und M wie vorher definiert sind, und X₁ ist ein Halogenid oder eine geeignete Abgangsgruppe, zum Beispiel Acetat, Tosylat oder Mesylat.
Beispielhafte aktivierte Isocyanatreagenzien für die Reaktion schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Acylisocyanate, Sulphonylisocyanate und dergleichen. Ein bevorzugtes Isocyanat für die Reaktion ist Trichloracetylisocyanat. Geeignete Basen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Kalium t-Butoxid, Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen oder eine Kombination davon. Die Reaktion wurde in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt, wie oben beschrieben, um die Gruppe -M-R¹ an das angeheftete Carbamat einzubringen, das durch 3 dargestellt ist.
Die Substitution von R² für R¹ in R¹-M-X₁, in dem obigen Verfahren, liefert die Verbindung 3, worin R¹ R² ist und worin R² wie vorher definiert ist.
Schema 2
Die Deprotektion des C9-Oxims von Verbindung 2 oder 3, worin V ein geschütztes Oxim ist, wird erzielt unter neutralen, sauren oder basischen Bedingungen. Beispielhafte Bedingungen zur Deprotektion eines geschützten Oxims der Formel N-O-C(O)-(CH₂)₅-R^x schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf eine Behandlung mit einem alkoholischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Rückfluß. Vorzugsweise wird das 9-Oxim in dieser Art und Weise deprotektiert, wenn R^p ein Ester ist, wie beispielsweise Acetat oder Benzoat. Alkoholische Lösungsmittel, die für die Deprotektion bevorzugt werden, sind Methanol oder Ethanol. Beispielhafte Bedingungen für die Umwandlung des geschützten Oxims N-O-C(R^y) (R^z)-O-R^x, worin R^x, R^y und R^z wie oben definiert sind, zu dem Oxim (N-OH), schließt die Behandlung der Verbindung 2 oder 3 mit wässeriger Säure in Acetonitril ein. Wässerige Säuren, die geeignet sind für die Reaktion, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf wässerige Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure. Während der Deprotektion des Oxims können die 2'- und 4 "-Hydroxyschutzgruppen (R^p und R^p2) in dem Verfahren entfernt werden. Eine gründliche Diskussion der Verfahren, Reagenzien und Bedingungen zum Entfernen von Schutzgruppen wurde diskutiert durch T.W. Greene und P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Son, Inc., (1991).
Schema 3
Wie in Schema 3 gezeigt, kann die Desoximierungsreaktion durchgeführt werden durch Reagieren des C-9 Oxims mit einem anorganischen Schwefeloxid oder einem anorganischen Nitritsalz in einem protischen Lösungsmittel. Beispielhafte anorganische Schwefeloxidverbindungen sind Natriumhydrogensulfit, Natriumpyrosulfat, Natriumthiosulfat, Natriumsulfat, Natriumsulfit, Natriumhydrosulfit, Natriummetabisulfit, Natriumdithionat, Kaliumthiosulfat, Kaliummetabisulfit und dergleichen. Geeignete anorganische Nitritsalze schließen zum Beispiel Natriumnitrit oder Kaliumnitrit und dergleichen ein. Beispiele der verwendeten Lösungsmittel sind protische Lösungsmittel wie beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Trimethylsilanol oder eine Mischung von einem oder mehreren der erwähnten Lösungsmittel und dergleichen. Die Reaktion wird wahlweise durchgeführt in der Anwesenheit einer organischen Säure, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure und Trifluoressigsäure. Chlorwasserstoffsäure ist auch geeignet für die Reaktion. Die Menge der Säure, die verwendet wird, ist von etwa 1 bis etwa 10 Äquivalente von der Menge von Verbindung 4. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion von Verbindung 4 unter Verwendung von Natriumnitrit und HCl in Ethanol und Wasser durchgeführt, um Verbindung 5 zu ergeben.
Schema 4
Der Cladinoseanteil von Verbindung 2 oder 5 wird durch milde wässerige Säurehydrolyse entfernt, um 6 zu ergeben. Repräsentative Säuren schließen verdünnte Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure oder Trifluoressigsäure ein. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion schließen Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol und dergleichen ein. Die Reaktionszeiten sind typischerweise 0,5 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise von -10°C bis 70°C.
Die 2-Hydroxygruppe des Makrolids ist wahlweise geschützt wie zuvor beschrieben, unter Verwendung eines Hydroxyschutzreagenzes in einem aprotischen Lösungsmittel. Bevorzugte Hydroxyschutzreagenzien sind Essigsäureanhydrid, Benzoylanhydrid, Benzylchlorformat oder Trialkylsilylchlorid. Vorzugsweise ist das aprotische Lösungsmittel Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon oder eine Mischung davon. Eine besonders bevorzugte Schutzgruppe R^P ist Acetat oder Benzoat. Der Schutz der Hydroxygruppe kann erreicht werden, bevor oder nach der Descladinosierungsreaktion.
Die 3-Hydroxygruppe von 6 wird zu dem Keton 7 oxidiert, unter Verwendung eines modifizierten Swern Oxidationsverfahrens oder Corey-Kim Oxidationsbedingungen. Geeignete Oxidationsmittel sind N-Chlor-succinimid-dimethylsulfid oder Carbodiimiddimethylsulfoxid. In einem typischen Beispiel wird 6 in einen vorgeformten N-Chlorsuccinimid- und Dimethylsulfidkomplex in einem chlorierten Lösungsmittel hinzugefügt, wie beispielsweise Methylenchlorid, bei -10 bis 25°C. Nach Rühren für 0,5-4 Stunden wird ein tertiäres Amin, wie beispielsweise Triethylamin oder Hunigs Base hinzugefügt, um das entsprechende Keton zu liefern.
Herstellung von 11,12-Carbamatderivaten
Verbindung 2 oder 7 kann weiter behandelt werden, um 11,12-Carbamatverbindungen der Formeln (II), (II-A), (IV), (IV-A), (IV) und (VI-A), und die trizyklischen Iminderivate der Formeln (I), (III) und (V), wie unten in den Schemata 5 und 6 gezeigt, zu erhalten. In dem Fall von Verbindung 2, kann das Abspalten des Cladinoszuckers und die Oxidation des 3-Hydroxy zu einer 3-Ketongruppe nach der 11,12-Carbamatbildung erreicht werden. Schema 5
(II), worin R -M-R¹ ist
(IV), worin R -C(O)-M-R¹ ist
(VI), worin R -SO₂-M-R^l ist
Gemäß Schema 5 kann die Intermediatverbindung 8 aus Verbindung 7 hergestellt werden, durch Behandlung der letzteren unter wässerigen Bedingungen mit einem Alkalimetallhydrid oder bis(Trimethylsilyl)amid in der Anwesenheit von Carbonyldiimidazol in einem aprotischen Lösungsmittel. Das aprotische Lösungsmittel kann gewählt werden aus der Gruppe wie vorher definiert. Beispielhafte Reagenzien können gewählt werden aus Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Natriumhexamethyldisilazid und Lithiumhexamethyldisilazid. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder eine Mischung davon. Die Reaktion kann Kühlen oder Erhitzen erfordern, abhängig von den verwendeten Bedingungen. Die Reaktionstemperatur kann von -20°C bis 70°C sein, und vorzugsweise von 0°C bis Raumtemperatur. Die Reaktion kann 0,5 Stunden bis 10 Tage erfordern und wird vorzugsweise erreicht in 1 bis 5 Tagen.
Alternativ wird Verbindung 7 behandelt mit einem Alkalimetallhydrid und einem Phosgenreagenz unter wasserfreien Bedingungen, gefolgt durch eine Basen-katalysierte Decarboxylierung, oder sie kann mit Methansulfonanhydrid in Pyridin behandelt werden, gefolgt durch Behandlung mit einer Aminbase, um ein geeignetes Intermediat für die Behandlung mit der Alkalimetallhydridbase und dem Carbonyldiimidazol bereitzustellen, um Verbindung 8 in einer schrittweisen Art und Weise zu ergeben. Vorzugsweise ist das Phosgenreagenz Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen.
Verbindung 8 wird mit einem primären Amin R⁴-W-NH₂ reagiert, worin R⁴ und W wie vorher definiert sind. Die Reaktion wird durchgeführt in einem geeigneten Lösungsmittel von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur für ungefähr 4 bis ungefähr 48 Stunden. Beispielhafte Lösungsmittel sind Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylether, N-Methylpyrrolidinon, Wasser oder eine Mischung davon. Bevorzugte Lösungsmittel sind wässeriges Acetonitril und wässeriges DMF.
Die hergestellten 11,12-Carbamatderivate werden wahlweise deprotektiert und eine Verbindung der Formeln (II), (IV) und (VI) kann isoliert werden. Wenn die Schutzgruppe R^P oder R^P2 ein Ester ist, kann die Schutzgruppe durch Behandlung mit einem organischen Alkohol, wie beispielsweise Methanol oder Ethanol, entfernt werden. Beispielhafte Ester, die durch Behandeln der Ketolidderivate mit einem organischen Alkohol deprotektiert werden können, sind Acetat, Benzoat und dergleichen. Wenn die Schutzgruppe eine Trialkylsilylgruppe ist, wird die Deprotektion durch Behandlung mit Fluorid in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise THF oder Acetonitril, oder eine wässerige Säurehydrolyse bevorzugt.
Um die Derivate der Formeln (II-A), (IV-A) und (VI-A) zu erhalten, worin A in der Strukturformel-NH- entspricht, wird Verbindung 8 mit wässerigem Ammoniumhydroxid oder wässerigem Ammoniak reagiert, vorzugsweise in Acetonitril, unter den Bedingungen wie oben beschrieben, für das primäre Amin wahlweise gefolgt durch die Deprotektion der 2'-Hydroxyschutzgruppe, wie oben beschrieben. Schema 6
(I), worin R -M-R¹ ist
(III), worin R -C(O)-M-R¹ ist
(V), worin R -SO₂-M-R¹ ist
Wie oben in Schema 6 dargestellt, kann Verbindung 8 mit einer Diaminverbindung 8a reagiert werden, worin R^a, R^b, R^c und R^d wie zuvor definiert sind, in einem geeigneten polarem organischen Lösungsmittel, um eine entsprechende bizyklische Aminverbindung 9 zu erhalten. Beispielhafte Lösungsmittel für die Reaktion werden gewählt aus der Gruppe bestehend aus wässerigem Acetonitril, DMF, wässerigem DMF und dergleichen. Eine Aminogruppe des Diaminreagenzes kann wahlweise geschützt sein, um die zwei Diamine zu unterscheiden, und kann ent-schützt werden vor der Cyclisierung.
Die Cyclisierung des bizyklischen Amins 9 durch die Behandlung mit verdünnter Säure in einem geeigneten organischen Lösungsmittel liefert die trizyklischen Derivate der Erfindung. Die Reaktion kann erreicht werden in einem Zeitraum von etwa 1 bis 10 Tagen bei Temperaturen von ungefähr Raumtemperatur bis Rückfluß. Beispielhafte Säuren sind Essigsäure oder HCl. Ein geeignetes organisches Lösungsmittel ist gewählt aus alkoholischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen, oder einem nicht polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzen oder Toluen.
Wahlweise Deprotektion der Verbindung, die daraus erhalten wird, liefert ein trizyklisches Ketolidderivat von Formel (I), (III) und (V).
Herstellung von 11,12-Carbonatverbindungen
Carbonat-Typ-Derivate der Erfindung sind Verbindungen, dargestellt durch die allgemeinen Formeln (II-A), (IV-A) und (VI-A), worin A in der Strukturformel ein Sauerstoffheteroatom darstellt. Ein repräsentatives Verfahren zur Herstellung von Carbonatverbindungen der Erfindung folgt in Schema 7 unten. Schema 7
(II-A), worin R -M-R² ist
(IV-A), worin R -C(O)-M-R² ist
(VI-A), worin R -SO₂-M-R² ist
Ein Intermediat 10 kann erhalten werden durch Entfernen der Cladinosegruppe von Verbindung 2 oder 3. Oxidieren des 3-Hydroxy von Verbindung 10 liefert Verbindung 11. Verbindung 11 wird umgewandelt zu einer zyklischen Carbonatverbindung der Formeln (II-A), (IV-A) und (VI-A), worin A -O- ist, durch Reagieren mit Carbonyldiimidazol und Natriumhexamethyldisilazid oder durch Reagieren mit Triphosgen in Pyridin. Eine Zusammenfassung von Verfahren für die Herstellung des zyklischen Carbonats ist beschrieben von Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340. Das 2'-Hydroxy des zyklischen Carbonats kann wahlweise deprotektiert werden durch Verfahren wie vorher beschrieben.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung eines 11,12-Carbonaterythromycinderivats schließt die Behandlung von Verbindung 1 ein, vorzugsweise als das geschützte oder deprotektierte Oxim, mit einem Überschuß an Isocyanatreagenz und wahlweise Alkylierung unter den Bedingungen wie vorher für Schema 1 beschrieben. Die Reaktion liefert ein 11,12-Carbonatderivat 13, mit einer 6-O-Carbamatgruppe, wahlweise substituiert auf dem Stickstoffatom, wie in Schema 8 unten gezeigt. Schema 8
(II-A), worin R -M-R² ist
(IV-A), worin R -C(O)-M-R² ist
(VI-A), worin R -SO₂-M-R² ist
Verbindung 13 lieferte ein nützliches Derivat, von dem die Cladinosegruppe wahlweise unter Hydrolysebedingungen entfernt werden kann, und das 3-Hydroxy oxidierte unter Reaktionsbedingungen, vergleichbar mit denen, die für Schema 4 beschrieben wurden.
Verknüpfung einer aromatischen Gruppe
6-O-Allyl- und 6-O-Propargyl-substituiertes 11,12-Diol, 11,12-Carbamat und trizyklische Ketolidderivate von Erythromycin können wahlweise mit einer aromatischen Gruppe verknüpft werden, um Verbindungen der Formeln I, II, II-A, III, IV, IV-A, V, VI und VI-A zu erhalten, worin R¹ oder R² Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterozykloalkyl, substituiertes Heterozykloalkyl oder Ar₁-Ar₂ ist, worin Ar₁ und Ar₂ wie vorher definiert sind.
Eine Verbindung mit 6-O-Substitution
kann verknüpft werden mit einer geeigneten aromatischen Gruppe, durch Verfahren von Übergangs-Metall-katalysierter Kopplung. Verfahren zum Verknüpfen von Arylgruppen an die 6-O-Allyl- und 6-O-Propargylgruppen von Makrolidderivaten sind in U.S. patent Nr. 5,866,549 beschrieben.
Eine geeignete aromatische Gruppe kann durch ein aromatisches Halogenid oder ein aromatisches Trifluormethansulfonatreagenz bereitgestellt werden. Beispiele von solchen Reagenzien schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, ein Arylhalogenid, substituiertes Arylhalogenid, Heteroarylhalogenid oder substituiertes Heteroarylhalogenid oder ein bifunktionalisiertes Aryl oder eine Heteroarylvorläufergruppe.
Die Reaktion der Allyl-substituierten Derivate mit einem Arylhalogenid wird in der Anwesenheit von Pd(II) oder Pd(O) Katalysatoren mit Promotern durchgeführt, wie beispielsweise Phosphinen, Arsinen, Aminen und anorganischen Basen in polaren, aprotischen Lösungsmitteln; siehe Organic Reactions, 1982, 27, 345-390.
Vorzugsweise sind die Promoter gewählt aus Triphenylphosphin, Triphenylarsin, Pyridin- und Triethylamin, Kaliumcarbonat und Caesiumfluorid. Die aprotischen Lösungsmittel sind wie vorher definiert, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylethan, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Mischungen davon. Die Reaktion wird erreicht bei Temperaturen von ungefähr Raumtemperatur bis ungefähr 150°C, abhängig von den gewählten Reagenzien und der Natur des Arylhalogenids.
Die 6-O-Propargylgruppen können unter Sonagashira Bedingungen derivatisiert werden durch Kombinieren des Alkinderivats mit einem Arylhalogenid in der Anwesenheit eines Phosphinpromoters und Cu(I), wahlweise in der Anwesenheit einer organischen Base. Vorzugsweise ist die organische Base Triethylamin. Eine Zusammenfassung der Verfahren, Reagenzien und Lösungsmittel zum Verknüpfen terminaler Alkine mit Arylhalogeniden ist beschrieben in Tetrahedron Lett., 1975, 50, 4467-4470.
Die Propargylcarbamatderivate können mit Boran-THF in aprotischen Lösungsmitteln bei Temperaturen von ungefähr -20°C bis ungefähr Raumtemperatur derivatisiert werden, um Vinylboronsäurederivate zu liefern. Die Vinylboronsäurederivate können unter Suzuki Bedingungen reagiert werden mit Arylhalogenidreagenzien, Katalysatoren und Promotern, um Allylprodukte bereitzustellen, ähnlich zu der Heck Verknüpfungsreaktion des Arylhalogenids, wie oben beschrieben, zu liefern. Eine gründliche Diskussion von Suzuki Bedingungen wird in Chemical Reviews, 1995, Band 95, Nr. 7, 2457-2483 bereitgestellt.
In vitro Assay von antibakterieller Aktivität
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden folgendermaßen in vitro auf ihre antibakterielle Aktivität untersucht: zwölf Petrischalen, die aufeinanderfolgend wässerige Verdünnungen der Testverbindung, gemischt mit 10ml sterilisiertem Hirn-Herz-Infusions (Brain Heart Infusion, BHI), -Agar (Difco 0418-01-5) enthielten, wurden hergestellt. Jede Platte wurde mit 1:100 (oder 1:10 für langsam wachsende Stämme, wie beispielsweise Microcaccus und Streptococcus) Verdünnungen von bis zu 32 unterschiedlichen Mikroorganismen inokuliert, unter Verwendung eines Steers Replikatorblocks. Die inokulierten Platten wurden bei 35-37°C für 20 bis 24 Stunden inkubiert. Zusätzlich wurde, unter Verwendung von BHI Agar, der keine Testverbindung enthielt, eine Kontrollplatte hergestellt und inkubiert am Anfang und am Ende jedes Tests.
Eine zusätzliche Platte, die eine Verbindung mit bekannten Empfindlichkeitsmustern für die Organismen enthielt, die getestet wurden, und die zur gleichen Antibiotika-Klasse wie die Testverbindung gehört, wurde auch hergestellt und inkubiert als eine weitere Kontrolle, und ebenso um eine Test-zu-Test-Vergleichbarkeit zu liefern. Erythromycin A wurde für diesen Zweck verwendet.
Nach der Inkubation wurde jede Platte visuell untersucht. Die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde als die niedrigste Konzentration an Arzneistoff definiert, die zu keinem Wachstum, einem schwachen Schleier oder zu spärlich isolierten Kolonien auf dem Inokulum-Fleck führte, verglichen mit der Wachstumskontrolle. Die Ergebnisse dieses Assays, die sich auf die antibakterielle Aktivität der Verbindungen der Erfindung beziehen, sind unten in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 MIC's von gewählten Verbindungen
In einem getrennten Assay wurden repräsentative Verbindungen der Erfindung in vitro untersucht auf ihre antibakterielle Aktivität gegen den H. Influenza Dill AMP R Stamm und S. Pneumonia, gemäß dem oben beschriebenen Protokoll. Die Ergebnisse dieses Assays, die sich auf die antibakterielle Aktivität von Verbindungen der Erfindung gegen die H. Influenza Dill AMP R und S. Pneumonia Organismen beziehen, sind unten in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Die Verbindungen und Verfahren der Erfindung werden besser verstanden werden in Zusammenhang mit den folgenden Beispielen, die beabsichtigt sind als eine Veranschaulichung und nicht als eine Begrenzung des Schutzumfangs der Erfindung, wie in den angehängten Ansprüchen definiert.
BEISPIELE
Beispiel 1
Verbindung von Formel (IV-A): worin A -O- ist; X ist N-OH; -M- ist abwesend, R² ist Phenyl; und R^P ist Wasserstoff.
Schritt 1(a)
Verbindung 13 aus Schema 8, worin V N-O-(1-Isopropoxyzyklohexyl) ist; R ist -C(O)-M-R², worin -M- abwesend ist und R² ist Phenyl ; R^P ist Benzoyl ; und R^P2 ist Benzoyl.
Zu Verbindung 2',4''-bis-O-Benzylerythromycin A 9-[O-(1-Isopropoxyzyklohexyl)oxim] (2mg; 1,82mmol) in 5ml CH₂Cl₂ bei 0°C wurde Benzoylisocyanat (CH₂Cl₂ Lösung, c= 1mg/ml, 0,402ml, 402mg, 2,73mmol) tropfenweise hinzugefügt. Der Reaktion wurde erlaubt sich langsam auf Raumtemperatur zu erwärmen und sie wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Weitere 2,73 mmol Benzoylisocyanatlösung wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für weitere 24 Stunden gerührt. McOH wurde hinzugefügt, um den Überschuß an Isocyanat abzulöschen und die Mischung wurde bis zur Trockne unter Vakuum verdampft. Säulenchromatographie mit 10-20% Aceton/Hexanen lieferte die Titelverbindung.

HRMS (m/e) Ber. für C₆₉H₉₆N₃O₁₉ (M+H) =1270.6633, Beobachtet=1270.6628.
¹³C NMR(100MHz, CDCl₃): δ 175.9. l 66.0, 165.5. 165.1, 164.4, 153.5, 148.3, 133.2, 132.7, 132.7, 132.6, 130.8, 129.6, 129.5, 128.7, 126.7, 128.4, 1282, 127.9, 104.6, 992, 95.3, 87.4, 85.2, 81.7, 78.4, 77.8. 77.4, 75.1, 73.3, 72.7, 67.6, 64.8, 63.3, 63.1, 49.4, 45.5, 40.5, 38.9, 35.5, 35.5, 35.1. 33.4, 32.9, 3 1.6, 25.9, 25.4, 24.4, 24.3. 22.9, 22.9. 21.8. 21.8, 21.4, 21.0, 18.7, 17.5, 16.3,15.1, l2.4, 10.2, 9.5.

Schritt 1(b)
Verbindung 14 aus Schema 8, worin V N-OH ist; R ist -C(O)-M-R², worin -M- abwesend ist und R² ist Phenyl; und R^P ist Benzoyl.
Zu einer Lösung der Verbindung aus Schritt 1(a) (1,0g, 0,79mmol) in Ethanol (50ml) wurden 50ml 2N HCl bei 25°C hinzugefügt. Die Mischung wurde auf 50°C für vier Stunden, dann über Nacht bei Raumtemperatur erhitzt. Die Mischung wurde auf einen pH von 8~9 mit Natriumcarbonat neutralisiert und wurde in Ethylacetat (50ml) aufgenommen und mit gesättigtem NaHCO₃, Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels lieferte die Titelverbindung.

MS m/e (M+H) =868.

Schritt 1(c)
Verbindung 14 aus Schema 8, worin V N-OAc ist; R ist -C(O)-M-R², worin -M- abwesend ist und R² ist Phenol; und R^P ist Benzoyl.
Zu der Lösung der Verbindung, die aus Schritt 1(b) erhalten wurde (860mg, 1mmol) in 5ml CH₂Cl₂, wurde Essigsäureanhydrid (0,139ml, 1,5 Äquivalente) hinzugefügt, gefolgt von Et₃N (0,197ml, 1,5 Äquivalente) bei 0°C. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt sich auf Raumtemperatur zu erwärmen und sie wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit 200ml Ethylacetat aufgenommen, die organische Schicht wurde mit NaHCO₃, Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Entfernen der Lösungsmittel und Säulenchromatographie mit 20% Aceton/Hexanen lieferte die Titelverbindung.

MS m/e (M+H)=910.

Schritt 1(d)
Verbindung von Formel (IV-A), worin A -O- ist, X ist N-OAc; -M- ist abwesend; R² ist Phenyl; und R^P ist Benzoyl.
Zu der Lösung von NCS (131mg, 2 Äquivalente) in 4ml CH₂Cl₂ bei -10°C, wurde Me₂S (0,071ml, 2 Äquivalente) tropfenweise hinzugefügt. Ein weißes Präzipität wurde gebildet. 30 Minuten später wurde die Verbindung, die aus Schritt 1(c) erhalten wurde (450mg, 0,495mmol, 1 Äquivalent), in 2ml CH₂Cl₂, langsam zu der Mischung über einen Zeitraum von zehn Minuten hinzugefügt. Die Mischung wurde für 40 Minuten bei -10°C gerührt und Et₃N wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde mit 200ml Ethylacetat aufgenommen, die organische Schicht wurde mit NaHCO₃, Salzlösung gewaschen und über Na₂O₄ getrocknet. Das Entfernen der Lösungsmittel und Säulenchromatographie mit 20% Aceton/Hexanen ergab die Titelverbindung.

MS m/e (M+H) =908.

Schritt 1(e)
Verbindung von Formel (IV-A), worin A -O- ist; X ist N-OH; -M- ist abwesend; R² ist Phenyl; und R^P ist Wasserstoff.
Die Titelverbindung wurde erhalten durch Erhitzen der Verbindung, die in Schritt 1(d) erhalten wurde, unter Rückfluß in Methanol, gefolgt durch Entfernen der Lösungsmittel und Säulenchromatographie mit 3% McOH/CH₂Cl₂.

HRMS (m/e) Ber. für C₃₈H₅₅N₃O₁₃ (M+H) =762.3808, Beobachtet= 762.3807.
¹³C NMR(100MHz, CDCl₃): δ 203.9, 171.5, 167.6, 164.7, 153.3, 147.9, 132.8, 132.7, 123.8, 127.9, 102.9, 86.2, 85.0, 82.4, 76.6, 76.2, 70.2, 69.4, 66.1, 50.8, 46.0, 40.2, 37.0, 33.3, 28.7, 25.3, 21.9, 21.2, 21.1, 18.6, 15.3, 15.2, 13.0, 12.7, 10.0.

Beispiel 2
Verbindung von Formel (II-A), worin A -O- ist; X ist N-OH; -M- ist abwesend, R² ist Wasserstoff, und R^P ist Wasserstoff.
Schritt 2(a)
Verbindung 13 aus Schema 8, worin V -N-O-(1-Isopropoxyzyklohexyl) ist; R ist -C(O)CCl₃; R^P ist Benzoyl; und R^P2 ist Benzoyl.
Zu Verbindung 2',4''-bis-O-Benzylerythromycin A 9-[O-(1-Isopropoxyzyklohexyl)oxim] (10,58, 9,6mmol) in 20ml CH₂Cl₂ bei 0°C wurde Trichloracetylisocyanat (3,4ml, 5,4g, 3 Äquivalente) tropfenweise hinzugefügt. Der Reaktion wurde erlaubt, sich langsam auf Raumtemperatur zu erwärmen und sie wurde bei Raumtemperatur für 56 Stunden gerührt. McOH wurde hinzugefügt, um den Überschuß Isocyanat abzulöschen und die Mischung wurde unter Vakuum bis zur Trockenheit verdampft. Säulenchromatographie mit 10-20% Aceton/Hexanen lieferte die Titelverbindung.

MS m/e (M+H)=1310.

Schritt 2(b)
Verbindung 14 aus Schema 8, worin V -N-OH ist; R ist -M-R², worin -M- abwesend ist und R² ist Wasserstoff; und R^P ist Benzoyl.
Zu einer Lösung der Verbindung, die aus Schritt 2(a) erhalten wurde (1,7g, 1,2mmol) in Ethanol (50ml) wurden 50ml 2N HCl bei 25°C hinzugefügt. Die Mischung wurde auf 50°C für vier Stunden erhitzt, dann über Nacht bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde auf einen pH von 8~9 mit Natriumcarbonat neutralisiert und wurde in Ethylacetat (50ml) aufgenommen und mit gesättigtem NaHCO₃, Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Entfernen der Lösungsmittel ergab die Titelverbindung.

MS m/e (M+H) =764.

Schritt 2 (c)
Verbindung 14 aus Schema 8, worin V -N-OAc ist; R ist -M-R², worin -M- abwesend ist und R² ist Wasserstoff; und R^P ist Benzoyl.
Zu der Lösung der Verbindung, die in Schritt 2(b) erhalten wurde (1,4g, 1,83mmol) in 5ml CH₂Cl₂, wurde Essigsäureanhydrid (0,259ml, 1,5 Äquivalente) hinzugefügt, gefolgt von Et₃N (0,393ml, 1,5 Äquivalente) bei 0°C. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen und sie wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit 200ml Ethylacetat aufgenommen, die organische Schicht wurde mit NaHCO₃, Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Entfernen der Lösungsmittel und Säulenchromatographie mit 20% Aceton/Hexanen ergab die Titelverbindung.

MS m/e (M+H) =806.

Schritt 2(d)
Verbindung von Formel (II-A), worin A -O- ist; X ist N-OAc; -M- ist abwesend; R² ist Wasserstoff und R^P ist Benzoyl.
Zu der Lösung von NCS (244mg, 1,7 Äquivalente) in 10ml CH₂Cl₂ bei -10°C wurde Me₂S (0,198ml, 2,5 Äquivalente) tropfenweise hinzugefügt. Weißes Präzipität wurde gebildet. Dreißig Minuten später wurde die Verbindung, die aus Schritt 2(c) erhalten wurde (870mg, 1,08mmol, 1 Äquivalent) in 2ml CH₂Cl₂ langsam über einen Zeitraum von 15 Minuten zu der Mischung hinzugefügt. Die Mischung wurde für 40 Minuten bei -10°C gerührt und Et₃N wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde mit 200ml Ethylacetat aufgenommen, die organische Schicht wurde mit NaHCO₃, Salzlösung gewaschen, und über Na₂SO₄ getrocknet. Entfernen der Lösungsmittel und Säulenchromatographie mit 1025% Aceton/Hexanen ergab die Titelverbindung.

MS m/e (M+H)=804.

Schritt 2(e)
Verbindung von Formel (II-A), worin A -O- ist; X ist N-OH; -M- ist abwesend; R² ist Wasserstoff; und R^P ist Wasserstoff.
Die Titelverbindung wurde durch unter Rückfluss Erhitzen der Verbindung erhalten, die aus Schritt 2(d) erhalten wurde, in Methanol, gefolgt durch Entfernen der Lösungsmittel und Säulenchromatographie mit 50% Aceton/Hexanen.

HRMS (m/e) Ber. für C₃₁H₅₁N₃O₁₃ (M+H)=658.3551, Beobachtet= 658.3557.
¹³C NMR(100MHz, CDCl₃): δ 204.9, 170.9, 166.0, 155.1, 153.6, 103.0, 84.9, 83.7, 82.7, 77.6. 76.5. 70.3, 69.3, 65.9, 50.6, 45.2, 40.1, 37.1, 32.8, 28.4, 25.2, 22.2, 21.1, 20.7, 18.8, 15.5, 15.3. 12.7, 12.6, 10.2.

Beispiel 3
Verbindung von Formel (II-A): worin A -O- ist; X ist N-OH; -Mist -CH₂-CH=CH- und R¹ ist 3-Chinolyl; und R^P ist Wasserstoff.
Schritt 3(a)
Verbindung 13 aus Schema 8, worin V N-O-(1-Isopropoxyzyklohexyl) ist; R ist -M-R¹, worin -M- -CH₂-CH=CH- ist und R¹ ist Wasserstoff; R^P ist H und R^P2 ist Benzoyl.
Zu einer Verbindung, die aus Beispiel 2, Schritt 2(a) erhalten wurde, (1,0g, 0,76mmol) in McOH (50ml) wurde Wasser (25ml) und Triethylamin (2ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluß für 2 Stunden und bei Raumtemperatur über Nacht erhitzt. Die Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat (400ml) aufgelöst und mit wässerigem NaHCO₃, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Entfernen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung als ein rohes Produkt, das wie in Schritt 3(b) verwendet wurde.

MS m/e (M+H)=1062.

Schritt 3(b)
Verbindung 13 aus Schema 8, worin V N-O-(1-Isopropyloxyzyklohexyl) ist; R ist -M-R¹, worin -M -CH₂-CH=CH- ist und R¹ ist Wasserstoff; R^P ist Benzoyl; und R^P2 ist Benzoyl.
Zu dem rohen Produkt aus Schritt 3(a) (806mg, 0,76mmol) in CH₂Cl₂ (15ml) bei 0°C wurde Benzoesäureanhydrid (382mg, 1,52mmol) und Triethylamin (0,317ml, 2,28mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt und mit Ethylacetat verdünnt und mit wässerigem NaHCO₃, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Entfernen des Lösungsmittels und Säulenchromatographie auf lOg Silicagel mit 25% EtOAc/Hexanen ergab die Titelverbindung (800mg).

MS m/e (M+H)=1166.

Schritt 3(c)
Verbindung 13 aus Schema 8, worin V -N-O-(1-Isopropoxyzyklohexyl) ist; R ist -M-R¹, worin -M- -CH₂-CH=CH- ist und R¹ ist Wasserstoff; R^P ist Benzoyl und R^P2 ist Benzoyl.
Zu einer Verbindung aus Schritt 3(b) (960mg, 0,823mmol) Diphenylphosphinobutan (4,2mg, 0,0098mmol), Pd₂(dba)₃ (4,5mg, 0,0049mmol) und t-Butylallylcarbonat (195mg, 1,23mmol) wurden in einem flammengetrockneten Kolben getrocknetes Tetrahydrofuran hinzugeladen (3ml) und es wurde entgast. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten getrocknet, dann unter Rückfluß für 3 Stunden erhitzt. Entfernen des Lösungsmittels und Säulenchromatographie auf Silicagel mit 5% Aceton/Hexanen mit 10% Aceton/Hexanen ergab die Titelverbindung (750mg).

MS m/e (M+H)=1206.

Schritt 3(d)
Verbindung 13 aus Schema 8, worin V N-OH ist; R ist -M-R¹, worin M -CH₂-CH=CH- ist und R¹ ist Wasserstoff, R^P ist Benzoyl; und R^P2 ist Benzoyl.
Zu einer Verbindung aus Schritt 3(c) (710mg, 0,588mmol) in Acetonitril (8ml) bei Raumtemperatur wurde Essigsäure (3ml) und Wasser (4ml) hinzugefügt, und es wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt, dann auf einen pH von ~8-9 mit Triethylamin eingestellt. Die organischen Lösungsmittel wurden teilweise entfernt und mit Ethylacetat verdünnt, und mit wässerigem NaHCO₃, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Entfernen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung (500mg).

MS m/e (M+H)=1066.

Schritt 3(e)
Verbindung 13 aus Schritt 8, worin V N-OH ist, R ist -M-R¹, worin -M- -CH₂-CH=CH- ist und R¹ ist 3-Chinolyl; R^P ist Benzoyl; und R^P2 ist Benzoyl.
Eine Aufschlämmung des Produkts aus Schritt 3(d) (500mg, 0,47mmol), 3-Bromchinolin (194mg, 0,94mmol), Pd(OAc)₂ (31mg, 0,141mmol), tri-o-Tolylphosphin (86mg, 0,282mmol) und Triethylamin (0,163ml) in entgastem Acetonitril (5ml) wurde bei 90°C in einem verschlossenen Gefäß für 72 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 5% wässerigem NaHCO₃, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Entfernen des Lösungsmittels und Säulenchromatographie mit 40% EtOAc/Hexanen, dann 25% Aceton/Hexanen, ergab die Titelverbindung (180mg).

MS m/e (M+H)=1193.

Schritt 3(f)
Verbindung 14 aus Schema 8, worin V N-OH ist; R ist -M-R¹, worin -M -CH₂CH=CH- ist und R¹ ist 3-Chinolyl; und R^P ist Benzoyl.
Eine Suspension des Produkts aus Schritt 3(e) in Ethanol/Wasser (1:2) wurde mit 1N HCL (10 Äquivalente) behandelt, gerührt bei 50°C für 6 Stunden, dann auf 0°C abgekühlt und mit 2N NaOH basisch gemacht auf einen pH von ~9-10. Die Mischung wurde konzentriert, um das meiste von Ethanol zu entfernen und sie wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Entfernen der Lösungsmittel und Reinigung auf einer Silicagelsäule lieferte die Titelverbindung.
Schritt 3(g)
Verbindung 14 aus Schema 8, worin V N-OAc ist; R ist -M-R¹, worin -M- -CH₂-CH=CH- ist und R¹ ist 3-Chinolyl; und R^P ist Benzoyl.
Zu der Lösung der Verbindung, die in Schritt 3(f) erhalten wurde (1 Äquivalent) in CH₂Cl₂, wurde Essigsäureanhydrid (1,5 Äquivalente) hinzugefügt, gefolgt von Et₃N (1,5 Äquivalente) bei 0°C. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen und sie wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat aufgenommen, die organische Schicht wurde mit NaHCO₃, Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels und Säulenchromatographie mit 20% Aceton/Hexanen ergibt die Titelverbindung.
Schritt 3(h)
Verbindung von Formel (II-A): worin A -O- ist; X ist N-OH; -M ist -CH₂-CH=CH-; R² ist 3-Chinolyl; und R^P ist Benzoyl.
Zu der Lösung von NCS (1,7 Äquivalente) in CH₂Cl₂ bei -10°C wurde Me₂S (2,5 Äquivalente) tropfenweise hinzugefügt. Weißes Präzipitat wurde gebildet. Dreißig Minuten wurde die Verbindung, die aus Schritt 3(g) erhalten wurde (1 Äquivalent) in CH₂Cl₂ langsam zu der Mischung über einen 15 Minuten Zeitraum hinzugefügt. Die Mischung wurde für 40 Minuten bei -10°C gerührt und Et₃N wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat aufgenommen und wurde mit NaHCO₃, Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Entfernen der Lösungsmittel und Säulenchromatographie mit 10~25% Aceton/Hexanen ergibt die Titelverbindung.
Schritt 3(i)
Verbindung von Formel (II-A): worin A -O- ist; X ist N-OH; -M ist -CH₂-CH=CH-; R² ist 3-Chinolyl; und R^P ist Wasserstoff.
Eine Lösung einer Verbindung aus Schritt 3(h) in Methanol wurde unter Rückfluß für 4 Stunden erhitzt. Entfernen des Lösungsmittel und Säulenchromatographie mit 10% Methanol/CH₂Cl ergibt die Titelverbindung.
Beispiel 4
Verbindung von Formel (II): worin W abwesend ist; R⁴ ist H; X ist O; -M- ist -CH₂-CH=CH-; R¹ ist Wasserstoff; und R^P ist Wasserstoff.
Schritt 4(a)
Verbindung 2 aus Schema 1, worin V N-O-(1-Isopropoxyzyklohexyl) ist; R ist -M-R¹, worin -M -CH₂-CH=CH- ist und R¹ ist Wasserstoff ; R^P ist Benzoyl ; und R^P2 ist Benzoyl .
Zur Verbindung 2',4''-bis-O-Benzoylerythromycin A 9-[O-(1-Isopropoxyzyklohexyl)-oxim] (200mg, 0,182mmol) in 1,5ml THF bei 0°C wurde Allylisocyanat (30mg, 0,364mmol) hinzugefügt, gefolgt von CuCl (3mg, 0,031mmol). Der Reaktion wurde erlaubt, sich auf Raumtemperatur langsam zu erwärmen und sie wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in Ethylacetat (200ml) aufgenommen und mit gesättigtem NaHCO₃, Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Entfernen der Lösungsmittel und Säulenchromatographie mit 20% Ethylacetat/Hexanen lieferte die Titelverbindung.

MS m/e (M+H)=1180.

Schritt 4(b)
Verbindung 4 aus Schema 2, worin R -M-R¹ ist, worin -M- -CH₂-CH=CH- ist und R¹ ist Wasserstoff , R^P ist Benzoyl ; und R^P2 ist Benzoyl.
Eine Suspension des Produkts aus Schritt 4(a) in Acetonitril wurde nacheinander behandelt mit Wasser und Eisessig, bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 5% wässerigem Natriumcarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), gefiltert und konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern.
Schritt 4(c)
Verbindung 5 aus Schema 3, worin R -M-R¹ ist, worin -M- -CH₂-CH=CH- ist und R¹ ist Wasserstoff; R^P ist Benzoyl; und R^P2 ist Benzoyl.
Eine Lösung des Produkts aus Schritt 4(b) in Ethanol/Wasser (1:1) wurde mit Natriumnitril (4 Äquivalente) behandelt, bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt, mit 4M HCl (4 Äquivalente) über 15 Minuten behandelt, für zwei Stunden erhitzt auf 70°C, auf Raumtemperatur abgekühlt, verdünnt mit Ethylacetat, nacheinander mit 5% wässerigem Natriumcarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), gefiltert und konzentriert. Reinigung des Rückstands durch Flashchromatographie auf Silicagel mit 98:1:1 Dichlormethan:Methanol:Ammoniumhydroxid lieferte die Titelverbindung.
Schritt 4(d)
Verbindung 6 aus Schema 4, worin V -O- ist, R ist -M-R¹, worin -M- -CH₂-CH=CH- ist und R¹ ist Wasserstoff; und R^P ist Benzoyl.
Eine Suspension des Produkts aus Schritt 4(c) in Ethanol/Wasser (1:2) wurde mit 1N HCl (10 Äquivalenten) behandelt, bei 50°C für 6 Stunden gerührt, dann auf 0°C abgekühlt und mit 2N NaOH basisch gemacht auf einen pH von ~9-10. Die Mischung wurde konzentriert, um das meiste von Ethanol zu entfernen, und sie wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Entfernen der Lösungsmittel und die Reinigung auf einer Silicagelsäule lieferte die Titelverbindung.
Schritt 4(e)
Verbindung 7 aus Schema 4, worin V -O- ist, R ist -M-R¹, worin -M- -CH₂-CH=CH- ist und R¹ ist Wasserstoff; und R^P ist Benzoyl.
Zu der Lösung von NCS (1,7 Äquivalente) in CH₂Cl₂ bei -10°C wurde Me₂S (2,5 Äquivalente) tropfenweise hinzugefügt. Weißes Präzipitat wurde gebildet. Dreißig Minuten später wurde die Verbindung, die aus Schritt 4(d) erhalten wurde (1 Äquivalent) in CH₂Cl₂, langsam zu der Mischung über einen 15 Minuten Zeitraum hinzugefügt. Die Mischung wurde für 40 Minuten bei -10°C gerührt und Et₃N wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat aufgenommen und wurde mit NaHCO₃, Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Entfernen der Lösungsmittel und Säulenchromatographie mit 1025% Aceton/Hexanen ergibt die Titelverbindung.
Schritt 4(f)
Verbindung 8 aus Schema 5, worin R -M-R¹ ist, worin -M- -CH₂-CH=CH- ist und R¹ ist Wasserstoff; und R^P ist Benzoyl.
Eine Lösung des Produkts aus Schritt 4(e) (1 Äquivalent) in THF und DMF wurde bei Raumtemperatur behandelt mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (3 Äquivalente), auf 0°C gekühlt, mit Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl, 1,4 Äquivalente) über 1 Stunde behandelt, zusätzliche 30 Minuten bei 0°C gerührt und bei Raumtemperatur für 2 Tage, verdünnt mit Ethylacetat, nacheinander gewaschen mit 5% wässerigem Natriumcarbonat, Wasser und Salzlösung, getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und konzentriert, um die Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung in Schritt 4(g) verwendet wurde, zu liefern.
Schritt 4(g)
Verbindung von Formel (II): worin W abwesend ist, R⁴ ist H; X ist O; -M- ist -CH₂-CH=CH- und R¹ ist Wasserstoff; und R^P ist Benzoyl.
Eine Lösung des Produkts aus Schritt 4(f) in Acetonitril bei -78°C wurde mit flüssigem Ammonium in einem verschlossenen Reaktionsgefäß behandelt, bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt, konzentriert, erst durch Verdampfen des Ammoniums bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck, und endgültig konzentriert, um das Acetonitril zu entfernen. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel mit einer Aceton/Hexanen Mischung gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Schritt 4(h)
Verbindung von Formel (II): worin W abwesend ist, R⁴ ist H, X ist O; -M- ist -CH₂-CH=CH- und R¹ ist Wasserstoff; und R^P ist Wasserstoff.
Eine Lösung einer Verbindung aus 4(g) in Methanol wurde unter Rückfluß für 4 Stunden erhitzt. Entfernen des Lösungsmittels und Säulenchromatographie mit 10% Methanol/CH₂Cl₂ ergibt die Titelverbindung.
Beispiel 5
Verbindung von Formel (II-A): worin A -NH- ist; X ist O; -M- ist -CH₂-CH=CH-; R² ist 3-Chinolyl; und R^P ist Wasserstoff.
Eine Aufschlämmung des Produkts aus Beispiel 4, Schritt 4(g) (0,20mmol), 3-Bromchinolin (0,40mmol), Pd(OAc)₂ (10mg, 0,04mmol), tri-o-Tolylphosphin (18mg, 0,060mmol) und Triethylamin (84ml, 0,60mmol) in entgastem Acetonitril (2ml) wurde bei 90°C in einem verschlossenen Gefäß für 24 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 5% wässerigem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und konzentriert. Der rohe Rückstand wurde in Methanol unter Rückfuß für 4 Stunden gerührt, konzentriert und durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel mit 90:10:0,5 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.

Claims

Eine Verbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus: einer Verbindung der Formel
einer Verbindung der Formel
einer Verbindung der Formel
einer Verbindung der Formel
einer Verbindung der Formel
einer Verbindung der Formel
einer Verbindung der Formel
einer Verbindung der Formel
und einer Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Ester oder Prodrug davon, worin: R^p Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist; A ist -O- oder -NH; M ist entweder abwesend oder gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) – (CH₂)₁-, worin 1 1 bis 5 ist, (b) -(CH₂)_m-CH=CH-, worin m 0 bis 3 ist, (c) -(CH₂)_n-C=C-, worin n 0 bis 3 ist; R¹ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff, (b) Aryl, (c) substituiertem Aryl, (d) Heteroaryl, (e) substituiertem Heteroaryl, und (f) Ar₁-Ar₂, worin Ar₁ und Ar₂ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (i) Aryl, (ii) substituiertem Aryl, (iii) Heteroaryl, und (iv) substituiertem Heteroaryl; R² ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Aryl, (b) substituiertem Aryl, (c) Heteroaryl, (d) substituiertem Heteroaryl, und (e) Ar₁-Ar₂, worin Ar₁ und Ar₂ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (i) Aryl, (ii) substituiertem Aryl, (iii) Heteroaryl, und (iv) substituiertem Heteroaryl; X ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) 0 (b) N-OH (c) N-O-U-R³, worin U gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (i) -C(O) (ii) -C₁-C₆ Alkyl, (iii) -C₁-C₆ Alkenyl, und (iv) -C₁-C₆ Alkenyl, und R3 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Wasserstoff, (ii) Aryl, (iii) substituiertem Aryl, (iv) Heteroaryl, (v) substituiertem Heteroaryl, und (vi) Ar₁-Ar₂, worin Ar₁ und Ar₂ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (1) Aryl, (2) substituiertem Aryl, (3) Heteroaryl, und (4) substituiertem Heteroaryl; W ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) -NH-(CH₂)_p-, worin p 0 bis 5 ist, (b) -(CH₂)_q-, worin q 0 bis 5 ist, (c) -O-(CH₂)_r-, worin r 0 bis 5 ist, (d) -NH-C₁-C₆ Alkenyl-, (e) -C₁-C₆ Alkenyl-, (f) -O-C₁-C₆ Alkenyl-, (g) -NH-C₁-C₆ Alkinyl-, (h) -C₁-C₆ Alkinyl-, und (i) -O-C₁-C₆ Alkinyl-, R⁴ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff, (b) Aryl, (c) substituiertem Aryl, (d) Heteroaryl, (e) substituiertem Heteroaryl, und (f) Ar₁-Ar₂, worin Ar₁ und Ar₂ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (i) Aryl, (ii) substituiertem Aryl, (iii) Heteroaryl, und (iv) substituiertem Heteroaryl; und R^a, R^b, R^c und R^d sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) C₁-C₆ Alkyl, wahlweise substituiert mit ein oder mehr Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) -L-M-R¹ oder -L-M-R², worin M, R¹ und R² wie oben definiert sind und L ist entweder abwesend oder gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (1) -C(O)NH-; (2) -NHC(O)-; (3) -NH-; (4) -N(CH₃)-; (5) -O-; (6) -S(O)_x-, worin x 0, 1 oder 2 ist; (7) -C(=NH)NH-; (8) -C(O)O-; (9) -OC(O)-; (10) -OC(O)NH-; (11) -NHC(O)O-; und (12) -NHC(O)NH-; und (ii) Halogen; (c) C₃-C₇ Cycloalkyl; (d) Heterocycloalkyl; und (e) substituiertem Heterocycloalkyl; oder irgendein Paar der Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus R^aR^b, R^aR^c, R^aR^d, R^bR^c, R^bR^d oderR^cR^d zusammengenommen mit dem Atom oder den Atomen, an welche sie gebunden sind, bilden einen 3- bis 7-gliedrigen Ring, der wahlweise eine Heterofunktion enthält, gewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-; -NH-; -N(C₁-C₆ Alkyl)-; -N(Aryl-C₁-C₆ Alkyl-)-; -N (substituiertes Aryl-C₁-C₆ Alkyl-)-; -N (Heteroaryl-C₁-C₆ Alkyl-)-; -N(substituiertes Heteroaryl-C₁-C₆ Alkyl-)-; -S(O)_x-, worin x 0, 1 oder 2 ist; -C(O)-NH-; -NH-C(O)-; -C(O)-NR¹²-; und -NR¹²-C(O-; worin R¹² Wasserstoff ist, C₁-C₃ Alkyl, C₁-C₃ Alkyl substituiert mit Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, dargestellt durch die Formel:
worin R¹ wie oben in Anspruch 1 definiert ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, dargestellt durch die Formel:
worin R¹ wie oben in Anspruch 1 definiert ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, dargestellt durch die Formel:
worin R¹ wie oben in Anspruch 1 definiert ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, dargestellt durch die Formel:
worin R¹ wie oben in Anspruch 1 definiert ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, dargestellt durch die
worin R⁴ wie oben in Anspruch 1 definiert ist und p ist 0 bis
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, dargestellt durch eine Formel:
worin R⁴ wie oben in Anspruch 1 definiert ist und p ist 0 bis 5.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, gewählt aus der Gruppe bestehend aus: Verbindung von Formel (IV-A): worin A -O- ist; X ist N-OH; -M ist abwesend; R² ist Phenyl; und Rp ist Wasserstoff; Verbindung von Formel (II-A): worin A -O- ist; X ist N-OH; -M- ist abwesend; R² ist Wasserstoff; und R^p ist Wasserstoff; Verbindung von Formel (II-A): worin A -O- ist; X ist N-OH; -M- ist -CH₂-CH=CH-; R² ist 3-Chinolyl; und R^p ist Wasserstoff; Verbindung von Formel (II): worin W abwesend ist, R⁹ ist H; X ist O; -M- ist -CH₂-CH=CH- R¹ ist Wasserstoff; und R^P ist Wasserstoff; und Verbindung von Formel (II-A): worin A -NH- ist, X ist 0; -Mist -CH₂-CH=CH-; R² ist 3-Chinolyl; und R^p ist Wasserstoff.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus: einer Verbindung von Formel
einer Verbindung von Formel
einer Verbindung von Formel
einer Verbindung von Formel
einer Verbindung von Formel
einer Verbindung von Formel
einer Verbindung von Formel
einer Verbindung von Formel
einer Verbindung von Formel
oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz, Solvat, Ester oder Prodrug davon, worin: R^p Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist; A ist -O- oder -NH-; M ist entweder abwesend oder gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) – (CH₂)₁-, worin 1 1 bis 5 ist, (b) -(CH₂)_m-CH=CH-, worin m 0 bis 3 ist, (c) – (CH₂)-C=C-, worin n 0 bis 3 ist; R¹ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff, (b) Aryl, (c) substituiertem Aryl, (d) Heteroaryl, (e) substituiertem Heteroaryl, und (f) Ar₁-Ar₂, worin Ar₁ und Ar₂ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (i) Aryl, (ii) substituiertem Aryl, (iii) Heteroaryl, und (iv) substituiertem Heteroaryl; R² ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Aryl, (b) substituiertem Aryl, (c) Heteroaryl, (d) substituiertem Heteroaryl, und (e) Ar₁-Ar₂, worin Ar₁ und Ar₂ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (i) Aryl, (ii) substituiertem Aryl, (iii) Heteroaryl, und (iv) substituiertem Heteroaryl; X ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) 0 (b) N-OH (c) N-O-U-R³, worin U gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (i) -C(O) (ii) -C₁-C₆ Alkyl, (iii) -C₁-C₆ Alkenyl, und (iv) -C₁-C₆ Alkinyl, und R³ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (i) Wasserstoff, (ii) Aryl, (iii) substituiertem Aryl, (iv) Heteroaryl, (v) substituiertem Heteroaryl, und (vi) Ar₁-Ar₂, worin Ar₁ und Ar₂ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (1) Aryl, (2) substituiertem Aryl, (3) Heteroaryl, und (4) substituiertem Heteroaryl; W ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) -NH-(CH₂)_P-, worin p 0 bis 5 ist, (b) –(CH₂)_q-, worin q 0 bis 5 ist, (c) -O-(CH₂)_r-, worin r 0 bis 5 ist, (d) -NH-C₁-C₆ Alkenyl-, (e) -C₁-C₆ Alkenyl-, (f) -O-C₁-C₆ Alkenyl-, (g) -NH-C₁-C₆ Alkinyl-, (h) -C₁-C₆ Alkinyl-, und (i) -O-C₁-C₆ Alkinyl-, R⁴ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff, (b) Aryl, (c) substituiertem Aryl, (d) Heteroaryl, (e) substituiertem Heteroaryl, und (f) Ar₁-Ar₂, worin Ar₁ und Ar₂ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (i) Aryl, (ii) substituiertem Aryl, (iii) Heteroaryl, und (iv) substituiertem Heteroaryl; und R^a, R^b, R^c und R^d sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) C₁-C₆ Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehr Substituenten gewählt aus der Gruppe bestellend aus: (i) -L-M-R¹ oder -L-M-R², worin M, R¹ und R² wie oben definiert sind und L ist entweder abwesend oder gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (1) -C(O)NH-; (2) -NHC(O)-; (3) -NH-; (4) -N(CH₃)-; (5) -O-; (6) -S(O)_x-, worin x 0, 1 oder 2 ist; (7) -C(=NH)NH-; (8) -C(O)O-; (9) -OC(O)-; (10) -OC(O)NH-; (11) -NHC(O)O-; und (12) -NHC(O)NH-; und (ii) Halogen; (c) C₃-C₇ Cycloalkyl; (d) Heterocycloalkyl; und (e) substituiertem Heterocycloalkyl; oder irgendein Paar von Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus R^aR^b, R^aR^c, R^aR^d, R^bR^c, R^bR^d oderR^cR^d, zusammengenommen mit dem Atom oder den Atomen, an welche sie gebunden sind, bilden einen 3- bis 7-gliedrigen Ring, der wahlweise eine Heterofunktion enthält, gewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-; -NH-; -N(C₁-C₆ Alkyl)-; -N(Aryl-C₁-C₆ Alkyl-)-; -N(substituiertes Aryl-C₁-C₆ Alkyl-)-; -N(Heteroaryl-C₁-C₆ Alkyl-)-; -N(substituiertes Heteroaryl-C₁-C₆ Alkyl-)-; -S(O)_x-, worin x 0, 1 oder 2 ist; -C(O)-NH-; -NH-C(O)-; -C(O)-NR¹²-; und -NR¹²-C(O)-; worin R¹² Wasserstoff ist, C₁-C₃ Alkyl, C₁-C₃ Alkyl substituiert mit Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl; folgende Schritte umfassend: (a) Reagieren einer Verbindung mit einer Formel:
worin V gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (i) O, (ii) N-O- (CH₂)₅-R^x, worin s 0 bis 5 ist und R^x ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (1) Wasserstoff, (2) Alkyl, (3) substituiertem Alkyl, (4) Aryl, (5) substituiertem Aryl, (6) Heteroaryl, und (7) substituiertem Heteroaryl, (iii) N-O-C(O)–(CH-)₅-R^x, worin s und R^x wie oben definiert sind, (iv) N-O-C (R^y) (R²) -O-R^x, worin R^x wie oben definiert ist und R^y und R² sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (5) Wasserstoff, (6) unsubstituiertem C₁-C₁₂-Alkyl, (7) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Aryl, und (8) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, oder R^y und R^z zusammengenommen mit dem Kohlenstoff, an welches sie gebunden sind, bilden einen C₃-C₁₂-Cycloalkylring; und R^p und R^p2 sind wie oben definiert; mit entweder (i) einem Isocyanatreagenz der Formel O=C=N-M-R¹, O=C=N-M-R², O=C=N-C (O) -M-R¹, O=C=N-C (O) -M-R², O=C=N-S (O) z-M-R¹ oder O=C=N-S (O) z-M-R², worin M, R¹ und R² wie oben definiert sind, oder (ii) einem aktivierten Isocyanatderivat gefolgt von Alkylierung mit einer Verbindung von Formel X₁-M-R¹ oder X₁-M-R², worin M, R¹ und R² wie oben definiert sind und X₁ ist ein Halid oder eine Abgangsgruppe, und wahlweise Entfernen der Aktivierungsgruppe; (b) Durchführen eines oder mehrerer der folgenden Schritte in irgendeiner geeigneten Reihenfolge: (i) Entfernen irgendeiner Hydroxy-Schutzgruppe, die anwesend sein kann; (ii) Entfernen einer Schutzgruppe auf dem C9-Oxim; (iii) Umwandeln des C9-Oxims in einen Ketoanteil; (iv) Entfernen des Cladinosezuckers und Oxidieren der resultierenden Hydroxygruppe, (v) Umwandeln des 11,12-Diols in ein 11,12-Carbonat; (vi) Umwandeln des 11,12-Diols in ein 11,12-Carbamat wahlweise substituiert auf dem Stickstoffatom; und (vi) Herstellen eines trizyklischen Iminderivats aus dem 11,12-Carbamat.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 9, worin das 11,12-Carbonat hergestellt wird durch Behandeln der Verbindung der Formel:
worin R gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -M-R¹, -M-R², -C(O)-M-R¹, -C(O)-M-R², -S(O)₂-M-R¹, -S(O)₂-M-R², mit Carbonyldiimidazol und Natriumhexamethyldisilazid und wahlweisem Entfernen der 2'-Hydroxygruppe.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 9, worin das 11,12-Carbamat, das wahlweise auf dem Stickstoffatom substituiert ist, durch die folgenden Schritte hergestellt wird: (a) Behandeln der Verbindung der Formel:
worin R gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -M-R¹, -M-R², -C(O)-M-R¹, -C(O)-M-R², -S(O)₂-M-R^l, -S(O)₂-M-R², wahlweise mit einer Reagenzkombination gewählt aus der Gruppe bestehend aus: (1) einem Alkalimetallhydrid und einem Phosgenreagenz gewählt aus Phosgen, Diphosgen und Triphosgen, unter wasserfreien Bedingungen, gefolgt von einer Basenkatalysierten Decarboxylierung, und (2) Reaktion mit Methansulfonsäureanhydrid in Pyridin, gefolgt von der Behandlung mit einer Aminbase, (b) Behandeln der Verbindung von Formel (i) oder (ii) oder der Verbindung, die in Schritt (a) erhalten wurde, mit einer Alkalimetallhydridbase und Carbonyldiimidazol; (c) Reagieren der Verbindung, die in Schritt (b) erhalten wurde, mit einem Amin der Formel H₂N-W-R⁴, worin W und R⁴ wie oben definiert sind, wässerigem Ammoniak oder Ammoniumhydroxid. (d) wahlweise Entfernen des Cladinosezuckers und Oxidieren der resultierenden Hydroxygruppe; (e) wahlweise Entfernen irgendeiner Hydroxy-Schutzgruppe, die anwesend sein kann.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 11, worin das trizyklische Imin hergestellt wird durch die folgenden Schritte: (a) Behandeln einer Verbindung der Formel:
worin R wie oben definiert ist, mit einem Diamin der Formel:
worin Ra, Rb, R^c und Rd wie in Anspruch 9 definiert sind; (b) Cyclisieren der Verbindung, die in Schritt (a) erhalten wurde; (c) wahlweise Entfernen des Cladinosezuckers und Oxidieren der resultierenden Hydroxygruppe; (d) wahlweise Entfernen irgendeiner Hydroxy-Schutzgruppe, die anwesend sein kann.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung von Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer bakteriellen Infektion durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge davon.
Eine Verbindung von Anspruch 1 zur Verwendung als ein therapeutisches Mittel.