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DE60002193T2 - Metalloprotease inhibitoren - Google Patents

Metalloprotease inhibitoren

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DE60002193T2
DE60002193T2 DE60002193T DE60002193T DE60002193T2 DE 60002193 T2 DE60002193 T2 DE 60002193T2 DE 60002193 T DE60002193 T DE 60002193T DE 60002193 T DE60002193 T DE 60002193T DE 60002193 T2 DE60002193 T2 DE 60002193T2
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piperidin
methylphenyl
mmol
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preparation
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DE60002193T
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Kevin Neil Dack
Michael Jonathan Fray
Mark Llewellyn Lewis
Nicholas Murray Thomson
Gavin Alistair Whitlock
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Pfizer Corp Belgium
Pfizer Inc
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Description

  • Diese Erfindung betrifft eine Serie von substituierten α-Aminosulfonylacetohydroxamsäuren, die Inhibitoren Zink-abhängiger Metalloproteaseenzyme sind. Die Verbindungen sind insbesonders Inhibitoren bestimmter Mitglieder der Matrixmetalloprotease(MMP)familie.
  • Matrixmetalloproteasen (MMPs) stellen eine Familie strukturell ähnlicher Zink-enthaltender Metalloproteasen dar, die an dem Rekonstruieren und dem Abbau extrazellulärer Matrixproteine beteiligt sind, sowohl als Teil normaler physiologischer Prozesse als auch pathologischer Zustände. Da sie ein hohes destruktives Potential besitzen, unterliegen MMPs üblicherweise genauer Regulierung und das Versagen, die MMP-Regulierung aufrecht zu erhalten, wurde als Bestandteil einer Vielzahl von Erkrankungen und Zuständen angesehen, einschließlich pathologischer Zustände, wie atherosklerotischer Plaqueruptur, Herzinsuffizienz, Restenose, Wurzelhauterkrankung, Ulzeration des Gewebes, Karzinommetastase, Tumorangiogenese, altersbedingte Makuladegeneration, fibrotische Erkrankung, rheumatoide Arthritis, Osteoarthrose und Entzündungserkrankungen, die von migratorischen entzündlichen Zellen abhängen.
  • Eine weitere wichtige Funktion bestimmter MMPs ist die Aktivierung verschiedener Enzyme, einschließlich anderer MMPs, durch Abspalten der Pro-Domänen von ihren Proteasedomänen. Daher wirken einige MMPs auf die Regulierung der Wirksamkeit anderer MMPs, so dass die Überproduktion einer MMP zu übermässiger Proteolyse extrazellulärer Matrix bei einer anderen führt. Außerdem weisen MMPs verschiedene Substratpreferenzen (dies wird in der folgenden Tabelle für ausgewählte Familienmitglieder gezeigt) und verschiedene Funktionen innerhalb normaler und pathologischer Zustände auf. Für neuste Übersichten zu MMPs siehe Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 624 und Exp. Opin. Ther. Patents, 1996, 6, 1305. Tabelle
  • Es wird vermutet, dass übermässige Produktion von MMP-3 für das pathologische Gewebsversagen, das einer Vielzahl von Erkrankungen und Zuständen zu Grunde liegt, verantwortlich ist. Zum Beispiel wurde MMP-3 in der Synovialis und dem Cartilago von Patienten mit Osteoarthrose und rheumatoider Arthritis gefunden, was MMP-3 mit Gelenkschäden, die durch diese Erkrankungen hervorgerufen wurden, in Zusammenhang bringt: siehe Biochemistry, 1989, 28, 8691 und Biochem. J., 1989, 258, 115. Es wird ebenfalls angenommen, dass MMP-13 eine wichtige Rolle bei der Pathologie von Osteoarthrose und rheumatoider Arthritis spielt: siehe Lab. Invest., 1997, 76. 717 und Arthritis Rheum., 1997, 40, 1391.
  • Die Über-Expression von MMP-3 wurde ebenfalls mit Gewebeschäden und der Chronizität von chronischen Wunden in Verbindung gebracht, wie Venengeschwüre, diabetische Geschwüre, Wundgeschwüre: siehe Brit. J. Dermatology, 1996, 135, 52. Kürzlich wurde Kollagenase-3 (MMP-13) auch mit der Pathologie von chronischen Wunden in Zusammenhang gebracht (J Invest Dermatol, 1997, 109, 96-101).
  • Weiterhin kann die Produktion von MMP-3 ebenfalls Gewebeschäden in Zuständen hervorrufen, bei denen Geschwürbildung beim Colon (wie bei Colitis ulcerosa und Crohn'scher Erkrankung: siehe J. Immunol., 158, 1582 und J. Clin. Pathol., 1994, 47, 113) oder beim Zwölffingerdarm (siehe Am. J. Pathol., 1996, 148, 519) auftritt.
  • Darüber hinaus wird angenommen, dass MMP-3 in Hautkrankheiten, wie dystrophische Epidermolysis bullosa (siehe Arch. Dermatol. Res., 1995, 287, 428) und herpesartige Dermatitis (siehe J. Invest. Dermatology, 1995, 105, 184) involviert ist.
  • Es wurde ebenfalls atherosklerotische Plaqueruptur durch MMP-3 beschrieben (siehe z. B. Circulation, 1997, 96, 396). Daher finden Inhibitoren von MMP-3 Verwendung in der Behandlung von Zuständen, die durch embolische Phänomene, wie kardiale oder cerebrale Infarkte, hervorgerufen oder kompliziert werden.
  • Untersuchungen an humanen Krebsarten haben gezeigt, dass MMP-2 auf der invasiven Tumorzelloberfläche aktiviert wird (siehe J. Biol. Chem. 1993, 268, 14033) und es wurde berichtet, dass BB-94, ein nicht-selektiver Peptidhydroxamat-MMP-Inhibitor, die Tumorlast verringert und das Überleben von Mäusen, die humane Ovarcarcinoma-Xeneotransplantate tragen, verlängert (siehe Cancer Res., 1993, 53, 2087).
  • In der Literatur sind verschiedene MMP-Inhibitoren aufgeführt, die eine Carbonyleinheit (CO) und eine Sulfoneinheit (SO&sub2;) mit einem Zweiatom-"Abstandselement" dazwischen aufweisen. Zum Beispiel sind α-Arylsulfonamido-substituierte Acetohydroxamsäuren in EP- A-0606046, WO-A-9627583 und WO-A-9719068 offenbart, während EP-A-0780386 bestimmte verwandte Sulfon-substituierte Hydroxamsäuren offenbart.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen eine neue Verbindungsklasse dar und sie sind Inhibitoren für einige Mitglieder der MMP-Familie. Insbesondere sind sie Inhibitoren von MMP-3 und/oder MMP-13, wobei bestimmte Verbindungen verschiedene Grade an Selektivität gegenüber anderen MMP's, wie MMP-1, MMP-2, MMP-9 und MMP-14 zeigen. Deshalb könnten sie bei der Behandlung von Erkrankungen und Zuständen, die durch Vermittlung von MMP's, insbesondere MMP-3 und/oder MMP-13 auftreten, nützlich sein.
  • Eine Reihe von Verbindungen, die mit der vorliegenden Erfindung in Zusammenhang stehen, sind in der Internationalen Patentanmeldung WO 99/29667 offenbart.
  • Entsprechend einem Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ("A") wird eine Verbindung der Formel (I) zur Verfügung gestellt:
  • und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon und Solvate davon,
  • wobei die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung darstellt;
  • X ist eine monocyclische aromatische Linkereinheit, ausgewählt aus Phenylen, Pyridinylen, Pyrazolylen, Thiazolylen, Thienylen, Furylen, Pyrimidinylen, Pyrazinylen, Pyridazinylen, Pyrrolylen, Oxazolylen, Isoxazolylen, Oxadiazolylen, Thiadiazolylen, Imidazolylen, Triazolylen oder Tetrazolylen;
  • R ist Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder NR&sup4;R&sup5; oder OH oder R ist C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, OH und NR&sup4;R&sup5;;
  • R¹ und R² sind unabhängig voneinander H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl;
  • oder R¹ und R² bilden zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7- gliedrigen Ring, der gegebenenfalls eine Heteroeinheit beinhaltet, ausgewählt aus O, S, SO, SO&sub2; und NR&sup6; und wobei der 3- bis 7-gliedrige Ring gegebenenfalls mit einem oder mehreren OH substituiert ist;
  • R³ ist H, Halogen, Methyl oder Methoxy;
  • R&sup4; und R&sup5; sind unabhängig voneinander H oder C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, C&sub1;- bis C&sub4;-Alkoxy oder Aryl,
  • oder R&sup4; und R&sup5; können zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7- gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls eine weitere Hetreoeinheit beinhaltet, ausgewählt aus O, S, SO&sub2;, und NR&sup7;; und
  • R&sup6; und R&sup7; sind unabhängig voneinander H oder C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl.
  • Entsprechend einem weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ("B") wird eine Verbindung der Formel (I) zur Verfügung gestellt:
  • und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon und Solvate davon,
  • wobei die punktierte Linie eine Zusatz-Bindung darstellt;
  • X ist eine monocyclische aromatische Linkereinheit, ausgewählt aus Pyrazolylen, Thiazolylen, Pyrazinylen, Pyridazinylen, Pyrrolylen, Oxazolylen, Isoxazolylen, Oxadiazolylen, Thiadiazolylen, Imidazolylen, Triazolylen oder Tetrazolylen;
  • R ist Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, NR&sup4;R&sup5; oder OH oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus (C&sub1;&submin; &sub4;-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit OH), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, OH und NR&sup4;R&sup5;;
  • R¹ und R² sind unabhängig voneinander H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl;
  • oder R¹ und R² bilden zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7- gliedrigen Ring, der gegebenenfalls eine Heteroeinheit beinhaltet, ausgewählt aus O, S, SO, SO&sub2; und NR&sup6; und wobei der 3- bis 7-gliedrige Ring gegebenenfalls mit einem oder mehreren OH substituiert ist;
  • R³ ist H, Halogen, Methyl oder Methoxy;
  • R&sup4; und R&sup5; sind unabhängig voneinander H oder C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, C&sub1;- bis C&sub4;-Alkoxy oder Aryl,
  • oder R&sup4; und R&sup5; können zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7- gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls eine weitere Hetreoeinheit beinhaltet, ausgewählt aus O, S, SO&sub2;, und NR&sup7;; und
  • R&sup6; und R&sup7; sind unabhängig voneinander H oder C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl.
  • Entsprechend einem weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ("C") wird eine Verbindung der Formel (I) zur Verfügung gestellt:
  • und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon und Solvate davon,
  • wobei die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung darstellt;
  • X ist eine monocyclische aromatische Linkereinheit, ausgewählt aus Phenylen, Pyridinylen, Pyrazolylen, Thiazolylen, Thienylen, Furylen, Pyrimidinylen, Pyrazinylen, Pyridazinylen, Pyrrolylen, Oxazolylen, Isoxazolylen, Oxadiazolylen, Thiadiazolylen, Imidazolylen, Triazolylen oder Tetrazolylen;
  • R ist C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert mit NR&sup4;R&sup5;, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert mit NR&sup4;R&sup5; oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert mit 2 Substituenten, ausgewählt aus (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, OH und NR&sup4;R&sup5;;
  • R¹ und R² sind unabhängig voneinander H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl;
  • oder R¹ und R² bilden zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7- gliedrigen Ring, der gegebenenfalls eine Heteroeinheit beinhaltet, ausgewählt aus O, S, SO, SO&sub2; und NR&sup6; und wobei der 3- bis 7-gliedrige Ring gegebenenfalls mit einem oder mehreren OH substituiert ist;
  • R³ ist H, Halogen, Methyl oder Methoxy;
  • R&sup4; und R&sup5; sind unabhängig voneinander H oder C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, C&sub1;- bis C&sub4;-Alkoxy oder Aryl,
  • oder R&sup4; und R&sup5; können zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7- gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls eine weitere Hetreoeinheit beinhaltet, ausgewählt aus O, S, SO&sub2;, und NR&sup7;; und
  • R&sup6; und R&sup7; sind unabhängig voneinander H oder C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl.
  • Entsprechend einem weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ("D") wird eine Verbindung der Formel (I) zur Verfügung gestellt:
  • und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon und Solvate davon,
  • wobei die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung darstellt;
  • X ist eine monocyclische aromatische Linkereinheit, ausgewählt aus Phenylen, Pyridinylen, Pyrazolylen, Thiazolylen, Thienylen, Furylen, Pyrimidinylen, Pyrazinylen, Pyridazinylen, Pyrrolylen, Oxazolylen, Isoxazolylen, Oxadiazolylen, Thiadiazolylen, Imidazolylen, Triazolylen oder Tetrazolylen;
  • R ist Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, NR&sup4;R&sup5; oder OH oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus (C&sub1;&submin; &sub4;-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit OH), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, OH und NR&sup4;R&sup5;;
  • R¹ und R² sind unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert mit OH;
  • oder R¹ und R² bilden zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7- gliedrigen Ring, der gegebenenfalls eine Heteroeinheit beinhaltet, ausgewählt aus O, S, SO, SO&sub2; und NR&sup6; und wobei der 3- bis 7-gliedrige Ring gegebenenfalls mit einem oder mehreren OH substituiert ist;
  • R³ ist H, Halogen, Methyl oder Methoxy;
  • R&sup4; und R&sup5; sind unabhängig voneinander H oder C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, C&sub1;- bis C&sub4;-Alkoxy oder Aryl,
  • oder R&sup4; und DA können zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7- gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls eine weitere Hetreoeinheit beinhaltet, ausgewählt aus O, S, SO&sub2;, und NR&sup7;; und
  • R&sup6; und R&sup7; sind unabhängig voneinander H oder C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl.
  • In all den vorstehenden Definitionen A, B, C und D, haben Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, etc. Gruppen, sofern es nicht anderweitig angezeigt ist, drei oder mehr Kohlenstoffatome und können gerad- oder verzweigtkettig sein.
  • Alle Verbindungen der Formel (I), der Gesichtspunkte A, B, C und D vorstehend, können ein oder mehrere chirale Zentren aufweisen und können daher als Stereoisomere vorkommen, d. h. als Enantiomere oder Diastereomere, wie auch als Gemische davon. Die Erfindung schließt sowohl die einzelnen Stereoisomeren der Verbindungen der Formel (I) ein, als auch beliebige Gemische davon. Die Trennung der Diastereomeren kann durch übliche Techniken erreicht werden, z. B. durch Umkristallisation oder Chromatographie (einschließlich HPLC) eines diastereomeren Gemischs einer Verbindung der Formel (I) oder eines geeigneten Salzes oder Derivats davon. Ein einzelnes Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) kann aus einem entsprechenden optisch reinen Zwischenprodukt oder durch Aufspalten hergestellt werden, entweder durch HPLC des Racemats unter Verwendung eines geigneten chiralen Trägermaterials oder, wo es geeignet ist, durch fraktionierende Kristallisation der diastereomeren Salze, die durch Umsetzen des Racemats mit einer geeigneten optisch aktiven Base oder Säure gebildet wurden, wie es für die spezifische Verbindung, die aufgespalten werden soll, geeignet ist. Weiterhin kann eine Verbindung der Formel (I), die Alkenylgruppen enthält, als cis- und trans- geometrische Isomere vorkommen. Wiederum schließt die Erfindung sowohl die abgetrennten einzelnen geometrischen Isomere als auch Gemisch davon ein. Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können tautomer sein und alle möglichen Tautomeren sind im Umfang der Erfindung eingeschlossen. Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können zwitterionisches Verhalten aufweisen und alle möglichen Zwitterionen sind im Umfang dieser Erfindung eingeschlossen. Ebenfalls in der Erfindung eingeschlossen, sind radiomarkierte Derivate der Verbindungen der Formel (I), die für biologische Untersuchungen geeignet sind.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Salze aller Verbindungen der Formel (I) schließen Säureadditionssalze und Basensalze davon ein. Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglich" bedeutet geeignet für die Verwendung am Menschen oder die nicht-menschliche Tiermedizin.
  • Geeignete Säureadditionssalze werden aus Säuren gebildet, die nicht-toxische Salze bilden und schließen zum Beispiel Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Nitrat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Laktat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Succinat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Benzolsulfonat- und p- Toluolsulfonatsalze ein.
  • Geeignete Basensalze werden aus Basen gebildet, die nicht-toxischen Salze bilden und schließen zum Beispiel Aluminium-, Calcium-, Lithium-, Magnesium-, Kalium-, Natrium-, Zink-, Tris-, Meglumin-, Cholin-, Olamin-, Diolamin-, Ethylendiamin-, Benethamin-, Benzathen-, Glucosamin-, Nicotinamid-, Ornithin-, Guanidin-, Guanin-, Arginin- und Procainsalze ein.
  • Für einen Überblick über geeignete Salze siehe zum Beispiel Berge et al., 3. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
  • Solvate (z. B. Hydrate) der erfindungsgemäßen Verbindungen und Salze der Gesichtspunkte A, B, C und D sind in der Erfindung eingeschlossen. In einigen Fällen kann das Solvat das direkte Produkt einer Umsetzung sein, bei der eine erfindungsgemäße Verbindung oder Salz in einem Lösemittel hergestellt wird, wobei in diesem Fall kein weiterer Überführungsschritt notwendig ist. In anderen Fällen können Solvate durch Methoden, die im Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden, wie Kristallisation aus einem Lösemittel.
  • Vorläuferarzneimittel der erfindungsgemäßen Verbindungen der Gesichtspunkte A, B, C und D, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate davon, sind ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung. Als Literaturangabe zur Herstellung von Vorläuferarzneimitteln siehe Standardtexte in diesem Bereich wie zum Beispiel "Design of Prodrugs" Ed. H. Bundgaard (1985, Elsevier, Amsterdam/New York/Oxford).
  • In den erfindungsgemäßen Gesichtspunkten C und D ist X bevorzugt Phenylen, Pyridinylen, Pyrazolylen oder Thiazolylen.
  • In den erfindungsgemäßen Gesichtspunkten C und D ist X stärker bevorzugt 1,3-Phenylen, 2,6-Pyridinylen, 1,3-Pyrazolylen oder 2,5-Thiazolylen.
  • In dem erfindungsgemäßen Gesichtspunkt B ist X bevorzugt Pyrazolylen oder Thiazolylen.
  • In dem erfindungsgemäßen Gesichtspunkt B ist X stärker bevorzugt 1,3-Pyrazolylen oder 2,5- Thiazolylen.
  • In den erfindungsgemäßen Gesichtspunkten B und D ist R bevorzugt H, Methoxy, O(CH&sub2;)&sub2;OH, O(CH&sub2;)&sub2;OCH&sub3;, O(CH&sub2;)&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;, O(CH&sub2;)&sub2;NHCH&sub3;, O(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;, CH&sub2;NHCH&sub3;, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethoxy, 2R-2,3-Dihydroxy-1-propyloxy, 2S-2,3-Dihydroxy- 1-propyloxy oder 1,3-Dihydroxy-2-propyloxy.
  • In den erfindungsgemäßen Gesichtspunkten B und D ist R am stärksten bevorzugt O(CH&sub2;)&sub2;OH oder O(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;.
  • In dem erfindungsgemäßen Gesichtspunkt C ist R bevorzugt O(CH&sub2;)&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;, O(CH&sub2;)&sub2;NHCH&sub3;, O(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;, CH&sub2;NHCH&sub3;, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethoxy, 2R- 2,3-Dihydroxy-1-propyloxy, 2S-2,3-Dihydroxy-1-propyloxy oder 1,3-Dihydroxy-2- propyloxy.
  • In dem erfindungsgemäßen Gesichtspunkt C ist R am stärksten bevorzugt O(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;.
  • In den erfindungsgemäßen Gesichtspunkten B und C sind R¹ und R² bevorzugt unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH,
  • oder R¹ und R² bilden zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7- gliedrigen Ring, der gegebenenfalls eine Heteroeinheit beinhaltet, ausgewählt aus O, S, SO, SO&sub2; und NR&sup6; und wobei der 3- bis 7-gliedrige Ring gegebenenfalls mit einem oder mehreren OH substituiert ist.
  • In den erfindungsgemäßen Gesichtspunkten B und C sind R¹ und R² stärker bevorzugt jeweils CH&sub3;,
  • oder R¹ und R² bilden zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, eine Tetrahydropyran-4-yliden-, Piperidin-4-yliden-, 1-Methylpiperidin-4-yliden- oder 3,4- Dihydroxycyclopentylideneinheit.
  • In den erfindungsgemäßen Gesichtspunkten B und C bilden R¹ und R² noch stärker bevorzugt zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind eine Tetrahydropyran-4-yliden-, cis- 3,4-Dihydroxycyclopentyliden-, trans-3,4-Dihydroxycyclopentylideneinheit oder Piperidin-4- ylideneinheit.
  • In den erfindungsgemäßen Gesichtspukten B und C bilden R¹ und R² am stärksten bevorzugt zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind eine Tetrahydropyran-4-yliden-, Piperidin-4-yliden- oder cis-3,4-Dihydroxycyclopentylidengruppe, wobei die Hydroxysubstituenten eine cis-Stellung zu der Hydroxamateinheit aufweisen.
  • In dem erfindungsgemäßen Gesichtspunkt D bilden R¹ und R² bevorzugt zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind eine 3,4-Dihydroxycyclopentylideneinheit.
  • In dem erfindugsgemäßen Gesichtspunkt D bilden R¹ und R² am stärksten bevorzugt zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, eine cis-3,4- Dihydroxycyclopentylidengruppe, wobei die Hydroxysubstituenten eine cis-Stellung zu der Hydroxamateinheit aufweisen.
  • In den erfindungsgemäßen Gesichtspunkten A, B, C und D ist R&sub3; bevorzugt Methyl.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Substanzen sind solche, die aus den Verbindungen der Beispiele und der pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate davon ausgewählt wurden, insbesondere die Verbindungen der Beispiele 3, 6 und 14 nachstehend und Salze und Solvate davon.
  • Die Erfindung stellt weiterhin Synthesemethoden zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, Salzen und Solvaten davon zur Verfügung, die nachstehend und in den Beispielen beschrieben sind. Der Durchschnittsfachmann erkennt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen und Salze durch andere Methoden hergestellt werden können, als durch die hierin beschriebenen, durch Adaption der hierin beschriebenen Methoden und/oder Adaption von Methoden, die im Stand der Technik bekannt sind, zum Beispiel der Stand der Technik, der hierin beschrieben ist. Der spezifische Stand der Technik, der erwähnt werden sollte, schließt ein WO 99/29667, "Comprehensive Organic Transformations" von RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989), "Advanced Organic Chemistry" von J March, Wiley Interscience (1985), "Designing Organic Synthesis" von S Waffen, Wiley Interscience (1978), "Organic Synthesis - The Disconnection Approach" von S Waffen, Wiley Interscience (1982), "Guidebook to Organic Synthesis" von RK Mackie und DM Smith, Longman (1982), "Protective Groups in Organic Synthesis" von TW Greene und PGM Wuts, John Wiley and Sons Inc. (1999), und PJ Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag (1994), Referenzen darin und jede Neuauflage der vorstehend erwähnten Standardwerke.
  • Wo es gewünscht wird oder notwendig ist, kann die Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführt werden, geeigneterweise durch Mischen von Lösungen einer Verbindung dei Formel (I) und der gewünschten Säure oder Base, so wie es geeignet ist. Das Salz kann aus der Lösung ausgefällt und abfiltriert werden oder es kann durch andere Mittel abgetrennt werden, wie durch Abdampfen des Lösemittels. In einigen Fällen kann das Salz das direkte Produkt einer Umsetzung sein, bei der eine erfindungsgemäße Verbindung oder Salz in einem Lösemittel hergestellt wird und in diesem Fall ist kein weiterer Überführungsschritt notwendig.
  • Es ist verständlich, dass die synthetischen Überführungsmethoden, die hierin erwähnt werden, in mehreren unterschiedlichen Abläufen durchgeführt werden können, damit die gewünschten Verbindungen wirkungsvoll zusammengebaut werden können. Der durchschnittliche Chemiker kann die wirkungsvollste Reaktionssequenz zur Herstellung einer vorgegebenen Zielverbindung aufgrund seiner Kenntnisse und Erfahrungen auffinden.
  • Es ist für den Durchschnittsfachmann offensichtlich, dass empfindliche funktionelle Gruppen während der Snthese einer erfindungsgemäßen Verbindung geschützt und entschützt werden müssen. Dies kann durch übliche Methoden, wie sie zum Beispiel in "Protective Groups in Organic Synthesis" von TW Greene und PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999) beschrieben sind, durchgeführt werden.
  • Die folgenden Methoden sind erläuternd für die allgemeinen Syntheseverfahren, die verwendet werden können, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhalten.
  • In den nachstehenden Synthesemethoden sind die Substituenten, sofern es nicht anderweitig angegeben ist, wie vorstehend unter Bezugnahme auf die Verbindungen der Formel (I) definiert, wie sie im Hinblick auf die Gesichtspunkte A, B, C und D vorstehend definiert sind.
  • Eine Verbindung der Formel (I) kann direkt aus der entsprechenden Säure oder Säurederivat der Formel (II) hergestellt werden:
  • wobei Z Chlor, Brom, Iod, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyloxy oder HO ist.
  • Wenn direkt aus dem Ester der Formel (II) hergestellt, wobei Z C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyloxy ist, kann die Umsetzung durch Behandeln des Esters mit Hydroxylamin, bevorzugt bis zu dreimaligem Überschuss von Hydroxylamin, in einem geeigneten Lösemittel bei etwa Raumtemperatur bis etwa 85ºC, durchgeführt werden. Das Hydroxylamin wird üblicherweise in situ aus einem geeigneten Salz, wie seinem Hydrochloridsalz gebildet, indem die Umsetzung in Gegenwart einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetallcarbonat oder- hydrogencarbonat, z. B. Kaliumcarbonat, durchgeführt wird. Bevorzugt ist das Lösemittel ein Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran und die Reaktionstemperatur ist von etwa 65 bis 70ºC.
  • Alternativ dazu kann der Ester (II, wo Z C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyloxy ist) durch übliche Hydrolyse in die entsprechende Carbonsäure (II, Z ist HO) überführt werden, die dann in die geforderte Hydroxamsäure der. Formel (I) überführt wird. [Falls die R- , R¹- oder R²-Einheiten freie Hydroxylgruppen enthalten, sollten diese mit Gruppen geschützt werden, die gegenüber diesem Reaktionsablauf des gegenseitigen Ineinanderüberführens der funktionellen Gruppen inert sind und anschließend unter Verwendung von Standardmethoden freigesetzt werden].
  • Bevorzugt wird die Hydrolyse des Esters unter basischen Bedingungen, unter Verwendung von etwa 2- bis 6-fachem Überschuß eines Alkalimetallhydroxids in wässriger Lösung, gegebenenfalls in Gegenwart eines Co-Lösemittels, bei etwa Raumtemperatur bis etwa 85ºC, durchgeführt. Üblicherweise ist das Co-Lösemittel ein Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran oder ein Gemisch aus Methanol und 1,4-Dioxan und die Reaktionstemperatur ist etwa 40 bis etwa 70ºC.
  • Der anschließende Kopplungsschritt kann unter Verwendung üblicher Amidbindungsbildender Techniken erreicht werden, z. B. über das Acylhalogenidderivat (II, Z ist Cl, I oder Br) und Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart eines Überschusses an einem tertiären Amin, wie Triethylamin oder Pyridin, die als Säurefänger dienen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie 4-Dimethylaminopyridin, in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlormethan, bei etwa 0ºC bis etwa Raumtemperatur. Aus Zweckmässigkeit kann ebenfalls Pyridin als Lösemittel verwendet werden. Solche Acylhalogenidsubstrate sind aus der entsprechenden Säure durch übliche Methoden verfügbar.
  • Insbesondere kann eine beliebige aus einer Reihe von Aminosäurekopplungsvariationen verwendet werden. Zum Beispiel kann die Säure der Formel (II), in der Z HO ist, unter Verwendung eines Carbodiimids, wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (oft bezeichnet als "wasserlösliches Carbodiimid" oder "WSCDI"), gegebenenfalls in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol oder 1-Hydroxy-7-aza-1H-1,2,3-benzotriazol (HOAt) und/oder einem Katalysator, wie 4- Dimethylaminopyridin, oder durch Verwendung von HOAt oder einem Halogentrisaminophosphoniumsalz, wie Bromtris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorphosphat, aktiviert werden. Jeder Kopplungstyp wird in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlormethan, N-Methylpyrrolidin (NMP) oder Dimethylformamid (DMF), durchgeführt, gegebenenfalls in Gegenwart von Pyridin oder einem tertiären Amin, wie N-Methylmorpholin oder N-Ethyldiisopropylamin (zum Beispiel, wenn entweder das Hydroxylamin oder das Aktivierungsreagenz in Form eines Säureadditionssalzes vorhanden ist), bei etwa 0ºC bis etwa Raumtemperatur. Üblicherweise werden 1,1 bis 2,0 Moläquivalente des Aktivierungsreagenzes und 1,0 bis 4,0 Moläquivalente eines gegebenenfalls vorhandenen tertiären Amines eingesetzt.
  • Bevorzugte Reagenzien zur Vermittlung der Kopplungsreaktion sind HOAt, WSCDI und O- (7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU).
  • Bevorzugt wird eine Lösung der Säure (II, Z ist HO) und N-Ethyldiisopropylamin in einem geeigneten Lösemittel, wie wasserfreiem Dimethylformamid oder wasserfreiem 1- Methylpyrrolidin-2-on, unter Stickstoff mit bis zu einem 1,5-fachen Überschuss an HATU bei etwa Raumtemperatur, nach etwa 15 bis 30 Minuten gefolgt von einem bis etwa 3-fachen Überschuss an Hydroxylaminhydrochlorid und bis zu einem etwa 4-fachen Überschuss an N- Ethyldiisopropylamin, gegebenenfalls in demselben Lösemittel bei derselben Temperatur, umgesetzt.
  • Stärker bevorzugt wird die Säure (II, Z is HO) mit Carbodiimid, HOBt und Hydroxylaminhydrochlorid in Pyridin in einem geeigneten Co-Lösemittel, wie Dichlormethan, umgesetzt.
  • Ein Ester der Formel (II, Z ist C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyloxy) kann aus einem geeigneten Amin der Formel (III) durch Sulfonierung mit einer geeigneten Verbindung der Formel (IV), wobei R¹&sup0; C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyloxy ist und Z¹ eine Abgangsgruppe wie Br, I oder Cl ist, hergestellt werden.
  • Z¹ ist bevorzugt Chlor.
  • Die Umsetzung kann in der Gegenwart einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösemittel bei von etwa 0ºC bis etwa Raumtemperatur durchgeführt werden. Wenn sowohl R¹ als auch R² Wasserstoff sind, ist zum Beispiel 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en eine geeignete Base und Dichlormethan ein geeignetes Lösemittel. Alternativ dazu kann die Base Natriumimidazolid sein. Eine alternative Methode ist die Herstellung eines N- Trialkylsilylderivats von (III) und Mischen mit (IV) bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran (THF) in der Gegenwart einer katalytischen Menge von Benzolsulfonsäure (BSA).
  • Bestimmte Ester der Formel (II, Z ist C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyloxy), in denen wenigstens einer von R¹ und R etwas anderes als Wasserstoff ist, können geeigneterweise aus dem α-Carbonion eines Esters der Formel (II), in dem wenigstens einer von R¹ oder R² Wasserstoff ist, durch übliche C-Alkylierungsverfahren unter Verwendung eines Alkylierungsmittels der Formel (VA) oder (VB), erhalten werden:
  • R¹Z¹ oder R²Z¹ (VA)
  • Z²(CH&sub2;)qZ³ (VB),
  • wobei die (CH&sub2;)q-Einheit von (VB) gegebenenfalls eine Heteroeinheit beeinhaltet, ausgewählt aus O, S, SO, SO&sub2; und NR&sup6; und gegebenenfalls mit einer oder mehreren gegebenenfalls geschützten OH substituiert ist und die NR&sup6;-Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, wobei R¹ und R² kein Wasserstoff sind, Z² und Z³ können dasselbe oder verschieden sein und sind geeignete Abgangsgruppen, wie Chlor, Brom, Iod, C&sub1;-C&sub4;-Alkansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy (z. B. Benzolsulfonyloxy oder p- Toluolsulfonyloxy) und q ist 3, 4, 5, 6 oder 7. Andere Bedingungen sind nachstehend dargelegt - Abschnitte vii) und x).
  • Bevorzugt sind Z² und Z³ ausgewählt aus Brom, Iod und p-Toluolsulfonyloxy.
  • Das Carbonion kann unter Verwendung einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösemittel, gegebenenfalls in der Gegenwart eines Phasentransferkatalysators (PTC) erzeugt werden. Übliche Base-Lösemittel-Kombinationen können ausgewählt sein aus Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydrid, Lithium-, Natrium- oder Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid und Butyllithium, Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kalium-t-butoxid, zusammen mit Toluol, Ether, DMSO, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, 1-Methylpyrrolidin-2-on und beliebige Gemische davon.
  • Bevorzugt ist die Base Lithiumhydrid und das Lösmittel Dimethylformamid, gegebenenfalls mit Tetrahydrofuran als Co-Lösemittel oder 1-Methylpyrrolidin-2-on. Für die Monoalkylierung werden bis zu etwa 10% Überschuss an Base verwendet, während für die Dialkylierung allgemein von etwa 2 bis etwa 3 molare Äquivalente geeignet sind.
  • Üblicherweise wird das Carbonion bei etwa Raumtemperatur unter Stickstoff erzeugt und anschließend mit dem erforderlichen Alkylierungsmittel bei derselben Temperatur umgesetzt.
  • Wenn Dialkylierung erforderlich ist und R¹ und R² verschieden sind, können die Substituenten zusammen in einer Einstufenreaktion oder in separaten Schritten eingeführt werden.
  • Ein Amin der Formel (III) kann durch chemische Standardverfahren erhalten werden.
  • Andere Amine der Formel (III) können, wenn sie weder käuflich erhältlich noch anschließend beschrieben sind, entweder analog zu den nachstehend im Herstellungsabschnitt beschriebenen Verfahren oder durch übliche Syntheseverfahren in Übereinstimmung mit Standardlehrbüchern der organischen Chemie oder vorstehender Literatur, aus einfach zugänglichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung geeigneter Reagenzien und Reaktionsbedingungen, erhalten weden.
  • Ein weiterer Herstellungsweg von Verbindungen der Formel (II), in denen ZCO eine Estereinheit ist, ist über den Reaktionsablauf
  • Das geeignete Sulfonylchlorid (V) wird mit der Verbindung (III - siehe vorstehend) gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und in einem geeigneten Lösemittel umgesetzt. Das erhaltene Sulfonamid (VI) wird mit einer geeigneten Base, wie n-Butyllithium, Natriumhydrid oder Kalium-t-butoxid, in einem geeigneten wasserfreien nicht-protischen Lösemittel umgesetzt, wodurch das Carbonion α zu der Sulfonamideinheit erzeugt wird, das dann zum Beispiel mit Dimethylcarbonat oder Methylchlorformiat, unter geeigneten Bedingungen, umgesetzt wird, wobei jedes der Reagenzien die Verbindung (II) ergeben würde, in der Z Methoxy ist.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen R eine freie NH-, NH&sub2;- und/oder OH-Gruppe beinhaltet (abgesehen von der Hydroxamsäureeinheit), können geeigneterweise aus einer entsprechenden N- oder O-geschützten Spezies (VII nachstehend) hergestellt werden. Verbindungen der Formel (VII), in denen Rp eine O- und/oder N-geschützte Version einer entsprechenden Verbindung der Formel (I) ist, sind als solche innerhalb des Bereichs der Erfindung, im Hinblick auf die Gesichtspunkte A, B, C und D der Erfindung und der hierin erwähnten spezifischen Verbindungen der Formel (I), sowie auch diejenigen, die soweit es angemessen ist, in den nachstehenden Herstellungen beschrieben sind. Geeignete Schutz- /Entschützungssysteme sind im Stand der Technik gut bekannt, wie solche, die in "Protective Groups in Organic Synthesis" von TW Greene und PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999) erwähnt sind.
  • Geeignete OH-Schutzgruppen und Systeme schließen die Ether, wie t-Butyloxy, Tri(C&sub1;&submin; 4)silyloxy, etc., und Ester, wie Carbonate, Sulfonate, C&sub1;&submin;&sub4;-Acylate, etc., ein, wie es von Greene und Wuts, ibid. in Kapitel 2 erwähnt wird. Geeignete NH-Schutzgruppen und Systeme können in Greene und Wuts, ibid. Kapitel 7 gefunden werden und schließen Amide, wie "Boc", Amine, wie Benzyl, etc., ein.
  • Verbindungen der Formel (VII) können durch Methoden, die hierin beschrieben sind und/oder durch Variation von hierin beschriebenen Methoden, die der Durchschnittsfachmann als Routinevariationen erkennen wird, hergestellt werden.
  • Ein Beispiel einer geeigneten OH-Schutzgruppe ist die Trimethylsilylgruppe (TMS) und der Ablauf von Schutz, Umsetzung, Entschützung kann durch die nachstehenden Schritte a) bis c) zusammengefaßt werden:
  • a) ClSiMe&sub3; (1,1 Äquivalente pro OH), WSCDI (1,1 bis 1,2 Äquivalente), FIOBt oder HOAT (1 bis 1,1 Äquivalente),
  • b) NH&sub2;OH·HCl (3 Äquivalente) in DMF/Pyridin oder CH&sub2;Cl&sub2;/Pyridin (3/1 zu 1/1) bei IRT für zwischen 4 und 20 Stunden.
  • c) Die TMS-Gruppe wird durch Säureaufarbeitung entfernt.
  • Ein weiteres Beispiel einer geeigneten OH-Schutzgruppe ist die t-Butylgruppe (tBu), die durch das Syntheseverfahren mitgeführt werden kann und im letzten Verfahrensschritt entfernt wird. Ein Beispiel des Weges ist in dem nachstehenden Schema dargelegt (in Bezug auf die Snthese der Verbindung des Beispiels 3 - über Verbindungen der nachstehend erwähnten Herstellungen).
  • Ein Beispiel einer geeigneten NH-Schutzgruppe ist die t-Butoxycarbonylgruppe (Boc). Diese Gruppe kann auf Standardwegen eingeführt werden, wie diejenigen, die in den nachstehenden Beispiels- und Herstellungsabschnitten dargelegt werden. Nachdem die Hydroxamsäureeinheit eingeführt worden ist, kann die Boc-Gruppe zum Beispiel durch Umsetzen der N-Boc- Verbindung in Methanol oder Dichlormethan, das mit HCL-Gas gesättigt ist, bei Raumtemperatur ihr 2 bis 4 Stunden, entfernt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ und/oder R² entweder unabhängig voneinander oder zusammen eine freie NH-, NH&sub2;- und/oder OH-Gruppe (abgesehen von der Hydroxamsäureeinheit) enthalten, können geeigneterweise aus einer entsprechenden N- und/oder O-geschützten Species (XII nachstehend) hergestellt werden. Verbindungen der Formel (XII), in denen R1p und/oder R2p eine O- und/oder N-geschützte Version einer entsprechenden Verbindung der Formel (I) ist, sind als solche im Bereich der Erfindung eingeschlossen, im Hinblick auf die Gesichtspunkte A, B, C und D der Erfindung und der hierin erwähnten spezifischen Verbindungen der Formel (I), sowie auch solche Verbindungen der Formel (XII), die soweit es angemessen ist, in den nachstehenden Herstellungen beschrieben sind. Geeignete Schutz-/Entschützungssysteme sind im Stand der Technik gut bekannt, wie solche, die in "Protective Groups in Organic Synthesis" von TW Greene und PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999) erwähnt sind.
  • Geeignete OH-Schutzgruppen und Systeme schließen die Ether, wie t-Butyloxy, Tri(C&sub1;&submin; &sub4;)silyloxy, etc., und Ester, wie Carbonate, Sulfonate, C&sub1;&submin;&sub4;-Acylate, etc., ein, wie es von Greene und Wuts, ibid. in Kapitel 2 erwähnt wird. Geeignete NH-Schutzgruppen und Systeme können in Greene und Wuts, ibid. Kapitel 7 gefunden werden und schließen Amide, wie "Boc", Amine, wie Benzyl, etc., ein.
  • Verbindungen der Formel (XII) können durch Methoden, die hierin beschrieben sind und/oder durch Variation von hierin beschriebenen Methoden, die der Durchschnittsfachmann als Routinevariationen erkennen wird, hergestellt werden.
  • Ein Beispiel einer geeigneten OH-Schutzgruppe ist die Trimethylsilylgruppe (TMS) und der Ablauf von Schutz, Umsetzung, Entschützung können durch die nachstehenden Schritte a) bis c) zusammengefaßt werden:
  • a) ClSiMe&sub3; (1,1 Äquivalente pro OH), WSCDI (1,1 bis 1,2 Äquivalente), HOBt oder HOAT (1 bis 1,1 Äquivalente),
  • b) NH&sub2;OH·HCl (3 Äquivalente) in DMF/Pyridin oder CH&sub2;Cl&sub2;/Pyridin (3/1 zu 1/1) bei RT für zwischen 4 und 20 Stunden.
  • c) Die TMS-Gruppe wird durch Säureaufarbeitung entfernt.
  • Ein weiteres Beispiel einer geeigneten OH-Schutzgruppe ist die t-Butylgruppe (tBu), die durch das Syntheseverfahren mit geführt werden kann und im letzten Verfahrensschritt entfernt wird. Ein Beispiel des Weges ist in dem nachstehenden Schema dargelegt (in Bezug auf die Snthese der Verbindung des Beispiels 3 - über Verbindungen der nachstehend erwähnten Herstellungen).
  • Ein Beispiel einer geeigneten NH-Schutzgruppe ist die t-Butoxycarbonylgruppe (Boc). Diese Gruppe kann auf Standardwegen eingeführt werden, wie diejenigen, die in den nachstehenden Beispiels- und Herstellungsabschnitten dargelegt werden. Nachdem die Hydroxamsäureeinheit eingeführt worden ist, kann die Boc-Gruppe zum Beispiel durch Umsetzen der N-Boc- Verbindung in Methanol oder Dichlormethan, das mit HCl-Gas gesättigt ist, bei Raumtemperatur für 2 bis 4 Stunden, entfernt werden.
  • Eine Erweiterung des Vorstehenden ist es, wenn die Verbindungen der Formel (I) eine freie OH-, NH- und/oder NH&sub2;-Gruppe in R¹, R² und R enthalten (z. B. einige der nachstehenden Beispiele). In diesem Fall könnte ein geeigneter Vorläufer die nachstehende Verbindung der Formel (XIII) sein:
  • in der die Substituenten wie vorstehend definiert sind.
  • Verbindungen der Formel (I) und geeignete Zwischenprodukte dazu, in denen R¹ und R² zusammen 3,4-Dihydroxycyclopentyliden bilden, können über den entsprechenden Zwischenschritt einer der entsprechenden Cyclopent-3-enylideneinheit hergestellt werden, viz.:
  • Cyclopentyliden-Zwischenprodukte können unter Verwendung von Standardmethoden zu dem entsprechenden Epoxid epoxidiert werden. Das Epoxid kann mittels einer Vielzahl von verschiedenen Methoden umgesetzt weden, wodurch das Diol-Produkt erhalten wird. Durch die geeignete Wahl von Reagenzien, Bedingungen etc., kann der Durchschnittschemiker, unter Verwendung von gut bekannten Methoden, Diole mit beliebiger gewünschter Stereochemie herstellen.
  • Die nachstehenden Verbindungen der Formel (VIII) und (IX) sind als solche im Hinblick auf die Gesichtspunkte A, B, C und D in den Bereich der Erfindung eingeschlossen und ebenfalls im Hinblick auf die Zwischenprodukte geeigneter Einzelverbindungen der Formel (I), wie sie hier erwähnt sind.
  • Ebenfalls in die Erfindung eingeschlossen sind Zwischenprodukte der Formeln (X) und (XI), in denen Rp wie vorstehend für die Verbindungen der Formel (VII) definiert ist, in denen P und P¹ Standard-OH- und 1,2-Diolschutzgruppen darstellen, wie es in Greene und Wuts, ibid., Kapitel 2 erwähnt ist. P und P¹ werden bevorzugt zusammen genommen und bilden eine Acetonideinheit.
  • Bestimmte spezifische Verbindungen der Formeln (VIII), (IX), (X) und (XI) werden in den nachstehenden Herstellungen erwähnt.
  • Der Durchschnittsfachmann wird darüber hinaus Variationen von und Alternativen zu den hierin beschriebenen Verfahren, einschließlich der Beispiels- und Herstellungsabschnitte kennen, die es ermöglichen, Verbindungen, wie sie durch Formel (I) definiert sind, zu erhalten, so wie das Durchführen bestimmter Reaktionen in verschiedener Reihenfolge mit denen Bindungen gebildet oder funktionelle Gruppen ineinander überführt werden.
  • Beispiele für die Herstellung einiger Zwischenprodukte und Endprodukte sind in den folgenden Syntheseschemata dargelegt, wobei die verwendeten Abkürzungen Standard und einem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind. Durch routinemäßige Variation dieser Wege können alle erforderlichen erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten werden. Weg 1 (Pyridylalkohole)
  • i = NaH (1,1 Äquivalente), HOCH&sub2;CHR11'OR10 (1 Äquivalent) in Toluol, Rückfluß für 2 bis 5 Stunden.
  • ii = n-BuLi (1,1 Äquivalente), Bu&sub3;SNCl (1,1 Äquivalente), THF, -70ºC bis Raumtemperatur, oder Pd(PPh&sub3;)&sub4; (0,01 bis 0,05 Äquivalente), [SnMe&sub3;]&sub2; (1,1 Äquivalente), Dioxan, Rückfluß für 2 bis 5 Stunden.
  • iii = BSA (0,5 Äquivalente), MeO&sub2;CCH&sub2;SO&sub2;Cl (1,2 Äquivalente), THF, RT für 18 Stunden.
  • iv = MeSO&sub2;Cl (1,2 Äquivalente), Et&sub3;N (1,4 Äquivalente), CH&sub2;Cl&sub2;, RT für eine Stunde.
  • v = Et&sub3;SiH (3 Äquivalente), CF&sub3;SO&sub3;H (0,1 Äquivalente), TFA : CH&sub2;Cl&sub2; (1 : 1), RT, für 1-24 Stunden.
  • vi: NaH (2 Äquivalente), Me&sub2;CO&sub3; (4 Äquivalente), Toluol, Rückfluß für 2 Stunden.
  • R10-Alkoholschutzgruppe - z. B. Benzyl oder Dioxalan (für Diole)
  • R11'-H oder ein geschützter Alkohol
  • vii = (VB) (1,3 Äquivalente), K&sub2;CO&sub3; (3 Äquivalente), DMSO, RT, 18-24 Stunden, oder KotBu (2,5 Äquivalente), (VA) oder (VB) (Überschuss), in THF, RT für 72 Stunden.
  • viii = Stille Kopplung-Pd(PPh&sub3;)&sub4; (0,05 Äquivalente), Stannan (1,5 Äquivalente), Toluol, Rückfluß für 4 bis 20 Stunden,
  • oder PdCl&sub2;(PPh&sub3;)&sub2; (0,05 Äquivalente), Stannan (1,1 Äquivalente), THF, Rückfluß für 17 Stunden).
  • ix = NH&sub4;&spplus;HCO&sub3;&supmin; (Überschuss) Pd(OH)&sub2;/C, AcOH, MeOH, Rückfluß für 20 Stunden,
  • oder 10% Pd/C, in MeOH oder EtOH, 3,3 Atmosphären, Raumtemperatur, für 6 bis 17 Stunden, - beide Methoden entschützen ebenfalls beliebige Benzylgruppen. (2 N HCl, Dioxan (3 : 1), RT, 75 Minuten bei RT - entschützt das Dioxalan),
  • oder Pd(OH)&sub2;/C, NH&sub4;&spplus;HCO&sub3;&supmin; (Überschuss), in MeOH : Dioxan (2,5 : 1), 60ºC für 2 Stunden.
  • R11 = H oder entschützter Alkohol
    • Ähnlich
  • Wenn R1R2, wenn sie zusammen genommen werden, eine Piperidingruppe bilden:
  • x = NaH (3 Äquivalente), n-Bu&sub4;NBr (1 Äquivalent), BnN(CH&sub2;CH&sub2;Cl)&sub2; (0,95 Äquivalente), NMP, 60ºC für 6 Stunden.
  • xi = Wenn R12 Me ist, Formaldehyd (4 Äquivalente), Na(OAc)&sub3;BH (2 Äquivalente), CH&sub2;Cl&sub2;, 20 Stunden bei RT.
  • Wenn R12 Boc ist, (Boc)&sub2;O (1,05 Äquivalente), Et&sub3;N (1,1 Äquivalente), CH&sub2;Cl&sub2;, RT für eine Stunde. Weg 2 (Phenylalkohole)
  • xii = nBuLi (1,1 Äquivalente), B[OCH(CH&sub3;)&sub2;]&sub3; (1,5 Äquivalente), THF. -70ºC bis RT.
  • xiii = Suzuki Kopplung - Arylboronsäure (1,2 bis 1,5 Äquivalente), CsF (2 bis 2,6 Äquivalente), P(o-Tol)&sub3; (0,1 Äquivalente), Pd&sub2;(dba)&sub3; (0,005 Äquivalente), DME, Rückfluß für 6 bis 50 Stunden.
  • xiv = Et&sub3;SiH (3 Äquivalente), TFA : CH&sub2;Cl&sub2; (1 : 1), RT für 2 bis 24 Stunden.
  • xv = R/S Glycidol (1 Äquivalent), Et&sub3;N (katalytisch), MeOH, Rückfluß für 20 Stunden, oder Mitsunobu-Reaktion - DEAD (1,5 Äquivalente), PPh&sub3; (1,5 Äquivalente), HOCH(R11')CH&sub2;OR13'(1,5 Äquivalente) in THF, RT für 3 Stunden.
  • R11' ist H oder ein gegebenenfalls geschützter Alkohol
  • Und R13' ist ein gegebenenfalls geschützter Alkohol.
  • Für die Herstellungen 50 bis 51 erfordert die Bn-Entschützung die Verwendung der in ix beschriebenen Bedingungen. Alternativer Weg
  • xxiv = i-NaH (2,2 Äquivalente), Me&sub2;CO&sub3; (5 Äquivalente), Toluol, MeOH (katalytisch), 90ºC, über Nacht.
  • ii-O(CH&sub2;CH&sub2;Br)&sub2; (1,3 Äquivalente), NMP, 90ºC, 20 Stunden.
  • xxv = Grignards-Reagens (1,1 Äquivalente), THF, -78ºC bis RT über etwa Stunde.
  • R15'- gegebenenfalls geschützter Alkohol, in Herstellung 48 ist dies ein t-Butylether.
  • R15-OH, für Herstellung 48. Weu 3 (Phenylaminoalkohole)
  • Wenn R15 eine Schutzgruppe ist, z. B. Benzyl, kann das Entschützung auf das das Schützen unter Verwendung einer alternativen Gruppe, wie z. B. Boc, folgt, wie nachstehend gezeigt, verwendet werden:
  • xvi = 1 N HCl (1 bis 2,3 Äquivalente), Aceton : Dioxan (1 : 1), 70ºC für 2 bis 6 Stunden.
  • xvii = Reduktive Aminierung-Amin (5,5 Äquivalente), Na(OAc)&sub3;BH (3 bis 4 Äquivalente), CH&sub2;Cl&sub2;, RT, über Nacht.
  • xviii = Pd(OH)&sub2;/C, MeOH, 50 psi, RT, 18 Stunden.
  • xix = Wenn R16 Boc ist,
  • (Boc)&sub2;O (1 bis 1,1 Äquivalente), Et&sub3;N (wahlweise, 1 Äquivalent), DMAP (wahlweise, katalytisch), CH&sub2;Cl&sub2;, RT, 3 Stunden. Weg 4 (Aminoalkylphenyle) Weg 5 (Heterocyclen)
  • xx = iso-PrSO&sub2;Cl (1 Äquivalent), Et&sub3;N (1,1 Äquivalente), CH&sub2;Cl&sub2;, 3 Stunden bei RT.
  • xxi = n-BuLi (1,1 Äquivalente), MeOCOCl (1,2 Äquivalente), THF, -78ºC bis RT.
  • xxii = 2,6-di-t-Bu-4-Me Pyridin (2,5 Äquivalente), (CF&sub3;SO&sub2;)&sub2;O (2,5 Äquivalente), CH&sub2;Cl&sub2;, 4ºC bis RT, 5 Tage.
  • xxiii = Pd&sub2;(dba)&sub3; (0,02 Äquivalente), Vinyltriflat (1,1 Äquivalente), Ph&sub3;As (0,21 Äquivalente), CuI (0,1 Äquivalente) in NMP, 75ºC für 5 Stunden. Thiazole Weg 6 (Cyclopentandiole)
  • xxvi = NaH (1,1 Äquivalente), n-Bu&sub4;NBr (1 Äquivalent), ClCH&sub2;CHCHCH&sub2;Cl (1,1 Äquivalente), NMP, RT für 3 Stunden, dann NaH (1,1 Äquivalente), 2 Tage.
  • xxvii = NMO (1,1 Äquivalente), OsO&sub4; (3 Mol%), Dioxan/Wasser, Rt, 18 Stunden oder
  • a) AgOAc (2,3 Äquivalente), I&sub2; (1 Äquivalent), AcOH, RT für 18 Stunden b) 1 N NaOH, Dioxan/Wasser.
  • xxviii = 2,2-Dimethoxypropan (2 Äquivalente), TsOH (0,1 Äquivalente), DMF, 50ºC für 4,5 Stunden.
    • Biologische Testmethoden
  • Die biologischen Wirksamkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch die folgenden Testmethoden bestimmmt, die auf der Fähigkeit der Verbindungen basieren, das Aufspalten verschiedener fluorogener Peptide durch die MMP's 1, 2, 3, 9, 13 und 14 zu hemmen.
  • Die Untersuchungen der MMP's 2, 3, 9 und 14 basieren auf dem ursprünglichen Protokoll, das in Fed. Euro. Biochem. Soc., 1992, 296, 263 beschrieben ist, mit den nachstehend beschriebenen geringfügigen Modifikationen.
    • Hemmung von MMP-1 Enzymherstellung
  • Catalytic domaine MMP-1 wurde in den Pfizer Zentralforschungslaboratorien auf übliche Weise aus Quellen hergestellt, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, einschließlich einiger der hier erwähnten Referenzen. Eine Stammlösung von MMP-1 (1 uM) wurde durch Zugabe von Aminophenylquecksilberdiacetat (APMA) bei einer Endkonzentration von 1 mM, 20 Minuten bei 37ºC, aktiviert. MMP-1 wurde dann in Tris-HCl Untersuchungspuffer (50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl&sub2;, 20 uM ZnSO&sub4; und 0,05% Brij 35, pH 7,5) auf eine Konzentration von 10 nM verdünnt. Die Endkonzentration des bei der Untersuchung verwendeten Enzyms betrug 1 nM.
    • Substrat
  • Das bei dieser Untersuchung verwendete fluorogene Substrat war Dnp-Pro-β-Cyclohexyl- Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys-(N-Me-Ala)-NH&sub2;, wie es ursprünglich in Anal. Biochem. 1993, 212, 58 beschrieben ist. Die in der Untersuchung verwendete Endkonzentration an Substrat betrug 10 uM.
    • Bestimmung der Enzymhemmung
  • Die Testverbindung wurde in Dimethylsulfoxid aufgelöst und mit Untersuchungspuffer verdünnt, so dass nicht mehr als 1% Dimethylsulfoxid vorhanden war. Testverbindung und Enzym wurden in jede Vertiefung einer 96-Lochplatte gegeben und vor Zugabe des Substrats 15 Minuten bei 37ºC in einem Orbital(Umlauf)schüttler äquilibriert. Die Platten wurden dann 1 Stunden bei 37ºC inkubiert, bevor die Fluoreszenz (Substrataufspaltung) unter Verwendung eines Fluorimeters (Fluostar; BMG LabTechnologies, Aylesbury, UK) bei einer Anregungswellenlänge von 355 nm und einer Emissionswellenlänge von 440 nm bestimmt wurde. Die Wirksamkeit der Hemmung wurde an Hand der Menge der Substrataufspaltung gemessen, die unter Verwendung einer Reihe von Testverbindungskonzentrationen erhalten worden war und an Hand der erhaltenen Dosis-Wirkung-Kurve wurde ein IC&sub5;&sub0;-Wert (die Konzentration des Hemmstoffs, die benötigt wird um 50% der Enzymaktivität zu hemmen) berechnet.
    • Hemmung von MMP-2, MMP-3 und MMP-9 Enzymherstellung
  • Catalytic domains MMP-2, MMP-3 und MMP-9 wurden in den Pfizer Zentralforschungslaboratorien auf übliche Weise an Hand von Quellen hergestellt, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, einschließlich einiger der hier erwähnten Referenzen. Eine Stammlösung von MMP-2, MMP-3 oder MMP-9 (1 uM) wurde durch Zugabe von APMA aktiviert. Zu MMP-2 und MMP-9 wurde eine Endkonzentration von 1 mM APMA hinzugefügt, gefolgt von einer einstündigen Inkubation bei 37ºC. MMP-3 wurde durch die Zugabe von 2 mM APMA aktiviert, gefolgt von einer dreistündigen Inkubation bei 37ºC. Die Enzyme wurden dann in Tris-HCl Untersuchungspuffer (100 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl&sub2; und 0,16% Brij 35, pH 7,5) auf eine Konzentration von 10 nM verdünnt. Die Endkonzentration des bei den Untersuchungen verwendeten Enzyms betrug 1 nM.
    • Substrat
  • Das bei diesem Screening verwendete fluorogene Substrat war Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr- Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH&sub2; (Bachem Ltd., Essex, UK), wie es ursprünglich in J. Biol. Chem., 1994, 269, 20952 beschrieben ist. Dieses Substrat wurde ausgewählt, da es ein ausgeglichenes Hydrolyseverhältnis gegenüber den MMP's 2, 3 und 9 (kKat./km von 54000, 59400 beziehungsweise 55300 s&supmin;¹M&supmin;¹) aufweist. Die in der Untersuchung verwendete Endkonzentration an Substrat betrug 5 uM.
    • Bestimmung der Enzymhemmung
  • Die Testverbindung wurde in Dimethylsulfoxid aufgelöst und mit Untersuchungspuffer verdünnt, so dass nicht mehr als 1% Dimethylsulfoxid vorhanden war. Testverbindung und Enzym wurden in jede Vertiefung einer 96-Lochplatte gegeben und vor Zulabe des Substrats 15 Minuten bei 37ºC in einem Orbital(Umlauf)schüttler äquilibriert. Die Platten wurden dann 1 Stunden bei 37ºC inkubiert, bevor die Fluoreszenz unter Verwendung eines Fluorimeters (Fluostar; BMG LabTechnologies, Aylesbury, UK) bei einer Anregungswellenlänge von 328 nm und einer Emissionswellenlänge von 393 nm bestimmt wurde. Die Wirksamkeit der Hemmung wurde an Hand der Menge der Substrataufspaltung gemessen, die unter Verwendung einer Reihe von Testverbindungskonzentrationen erhalten worden war und aus der erhaltenen Dosis-Wirkung-Kurve wurde ein IC&sub5;&sub0;-Wert (die Konzentration des Hemmstoffs, die benötigt wird um 50% der Enzymaktivität zu hemmen) berechnet.
    • Hemmung von MMP-13 Enzymherstellung
  • Humane rekombinante MMP-13 wurde von Pan Vera Corporation (Madison, Wisconsin) hergestellt und in den Pfizer Zentralforschungslaboratorien charakterisiert. Eine Stammlösung von 1,9 mg/ml wurde mit 2 mM APMA 2 Stunden bei 37ºC aktiviert. MMP-13 wurde dann in Untersuchungspuffer (50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl&sub2;, 20 uM ZnCl&sub2; und 0,02% Brij 35, pH 7,5) auf eine Konzentration von 5,3 nM verdünnt. Die Endkonzentration des bei der Untersuchung verwendeten Enzyms betrug 1,3 nM.
    • Substrat
  • Das bei diesem Screening verwendete fluorogene Substrat war Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)- His-Ala-Lys(NMA)-NH&sub2;. Die in der Untersuchung verwendete Endkonzentration des Substrats betrug 10 uM.
    • Bestimmung der Enzymhemmung
  • Die Testverbindung wurde in Dimethylsulfoxid aufgelöst und mit Untersuchungspuffer verdünnt, so dass nicht mehr als 1% Dimethylsulfoxid vorhanden war. Testverbindung und Enzym wurden in jede Vertiefung einer 96-Lochplatte gegeben. Durch Zugabe des Substrats zu jeder Vertiefung wurde die Reaktion gestartet. Die Fluoreszenzintensität wurde unter Verwendung eines 96-Lochplattenfluorimeters (Cytofluor II; PerSeptive Biosystems, Inc., Framingham, MA) bei einer Anregungswellenlänge von 360 nm und einer Emissionswellenlänge von 460 nm bestimmt. Die Wirksamkeit der Hemmung wurde an Hand der Menge der Substrataufspaltung gemessen, die unter Verwendung einer Reihe von Testverbindungskonzentrationen erhalten worden war und aus der erhaltenen Dosis-Wirkung- Kurve wurde ein IC&sub5;&sub0;-Wert (die Konzentration des Hemmstoffs, die benötigt wird um 50% der Enzymaktivität zu hemmen) berechnet.
    • Hemmung von MMP-14 Enzymherstellung
  • Catalytic domain MMP-14 wurde in den Pfizer Zentralforschungslaboratorien auf übliche Weise an Hand von Quellen hergestellt, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, einschließlich einiger der hier erwähnten Referenzen. Eine Enzymstammlösung von 10 uM wurde 20 Minuten bei 25ºC aktiviert, gefolgt von der Zugabe von 5 ug/ml Trypsin (Sigma, Dorset, UK). Die Trypsinwirksamkeit wurde dann durch Zugabe von 50 ug/ml Sojabohnen- Trypsinhemmstoff (Sigma, Dorset, Uk) neutralisiert, bevor diese Enzymstammlösung in Tris- HCl Untersuchungspuffer (100 mM Tris, 100 nM NaCl, 10 mM CaCl&sub2; und 0,16% Brij 35, pH 7,5) auf eine Konzentration von 10 nM verdünnt wurde. Die Endkonzentration des bei der Untersuchung verwendeten Enzyms betrug 1 nM.
    • Substrat
  • Das bei dieser Untersuchung verwendete fluorogene Substrat war Mca-Pro-Leu-Gly-Leu- Dpa-Ala-Arg-NH&sub2; (Bachem Ltd., Essex, UK), wie es in J. Biol. Chem. 1996, 271, 17119 beschrieben ist.
    • Bestimmung der Enzymhemmung
  • Dieses wurde auf dieselbe Weise, wie es für die MMP's 2, 3 und 9 beschrieben ist, durchgeführt.
  • Zur Verwendung bei Säugetieren, einschließlich Menschen, können die Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze oder Solvate solcher Verbindungen oder Salze, alleine verabreicht werden, sie werden jedoch im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutisch oder tierärztlich veträglichen Verdünnungsmittel oder Träger, ausgewählt im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und der üblichen pharmazeutischen Praxis, verabreicht. Zum Beispiel können sie oral, einschließlich sublingual, verabreicht werden, in Form von Tabletten, die solche Excipienten wie Stärke oder Laktose enthalten oder in Kapseln oder Ovula entweder alleine oder im Gemisch mit Excipienten oder in Form von Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, die Geschmacks- oder Färbemittel enthalten. Die Verbindung oder das Salz können in Kapseln oder Tabletten zum gezielten Erreichen des Colons oder des Zwölffingerdarms über eine verzögerte Auflösung der Kapseln oder Tabletten für eine bestimmte Zeit nach der oralen Verabreichung, inkorporiert wurden. Die Auflösung kann durch die Empfindlichkeit der Formulierung gegenüber Bakterien, die im Zwölffingerdarm oder Colon vorhanden sind, kontrolliert werden, so dass keine wesentliche Auflösung vor Erreichen des Zielgebiets des gastrointestinal Traktes stattfindet. Die Verbindungen oder Salze können parenteral injiziert werden, zum Beispiel intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung oder Suspension verwendet, die andere Substanzen enthalten kann, wie zum Beispiel genug Salz oder Glukose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen. Sie können topisch in Form von sterilen Cremes, Gelen, Suspensionen, Lotionen, Salben, Puder, Sprays, mit Arzneimittel versehenem Verbandstoff oder über ein Hautpflaster verabreicht werden. Zum Beispiel können sie in einer Creme inkorporiert sein, die aus einer wässrigen oder öligen Emulsion von Polyethylenglykolen oder flüssigem Paraffin besteht, oder sie können in einer Salbe inkorporiert sein, die aus einer Grundlage aus weißem Wachs/weichem Paraffin, besteht, oder als Hydrogel mit Cellulose oder Polyacrylatderivaten oder anderen Viskositätsmodifikatoren, oder als Trockenpuder oder Flüssigspray oder als Aerosol mit Butan/Propan, HFA- oder CFC-Treibmittel, oder als ein mit Arzmittel versehener Verbandstoff, entweder als ein Tüllverbandstoff, mit weißem weichem Paraffin oder mit Polyethylenglykolen imprägnierte Gazeverbandstoffe oder mit Hydrogel-, Hydrokolloid-, Alginat- oder Filmverbandstoffe. Die Verbindung oder das Salz können ebenfalls intraocular als Augentropfen mit geeigneten Puffern, Viskositätsmodifikatoren (z. B. Cellulosederivaten), Konservierungsstoffen (z. B. Benzalkoniumchlorid (BZK)) und Mitteln zur Einstellung der Tonizität (z. B. Natriumchlorid) verabreicht werden. Solche Formulierungstechniken sind im Stand der Technik gut bekannt. In einigen Fällen können die Formulierungen vorteilhafterweise ebenfalls ein Antibiotikum enthalten. Alle diese Formulierungen können ebenfalls geeignete Stabilisatoren und Konservierungsmittel enthalten.
  • Zur tierarzneilichen Verwendung wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein tierarzneilich verträgliches Salz davon oder ein tierarzneilich verträgliches Solvat eines der beiden als eine geeignete Formulierung in Übereinstimmung mit der üblichen tierarzneilichen Praxis verabreicht und der Tierarzt kann den Dosisbereich und den Verabreichungsweg, die am besten für das bestimmte Tier geeignet sind, bestimmen.
  • Wenn eine Behandlung erwähnt wird, schließt dies Prophylaxe wie auch Linderung bestehender Zustände oder derer Symptome ein.
  • Zur oralen und parenteralen Verabreichung an tierische (einschließlich menschliche) Patienten beträgt die tägliche Dosishöhe der Verbindung der Formel (I) oder ihrer Salze 0,001 bis 20, bevorzugt 0,01 bis 20, stärker bevorzugt 0,1 bis 10 und am meisten bevorzugt 0,5 bis 5 mg/kg (in Einzel- oder geteilten Dosen). Deshalb enthalten Tabletten oder Kapseln der Verbindungen 0,1 bis 500, bevorzugt 50 bis 200 mg des Wirkstoffs zur einmaligen oder zweimaligen oder öfteren Verabreichung, so wie es geeignet ist.
  • Zur topischen Verabreichung an tierische (einschließlich menschliche) Patienten mit chronischen Wunden, kann die tägliche Dosishöhe der Verbindungen in Suspension oder anderen Formulierungen, 0,001 bis 30 mg/ml, bevorzugt 0,01 bis 10 mg/ml betragen.
  • Der Arzt oder der Tierarzt wird in jedem Fall die aktuelle Dosis, die am besten für einen individuellen Patienten geeignet ist, bestimmen und diese wird mit dem Alter, Gewicht und der Reaktion des bestimmten Patienten variieren. Die vorstehenden Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittsfall; es können jedoch natürlich individuelle Fälle auftreten, bei denen höhere oder niedrigere Dosireungsbereiche vorteilhaft sind und solche befinden sich innerhalb des Bereichs dieser Erfindung.
  • Deshalb stellt die Erfindung ein Arzneimittel zur Verfügung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein Solvat davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Die Erfindung stellt ebenfalls eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder Solvat davon oder ein Arzneimittel, das eines der Vorstehenden enthält, zur Verwendung als ein Humanmedikament, zur Verfügung.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Humanmedikaments zur Behandlung eines Zustandes, der durch eine oder mehrere MMP's hervorgerufen worden ist, zur Verfügung.
  • Weiterhin stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Humanmedikaments zur Behandlung von atherosklerotischer Plaqueruptur, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Restenose, Herzschlag, Wurzelhauterkrankung, Ulzeration des Gewebes, Wunden, Hautkrankheiten, Karzinommetastase, Tumorangiogenese, altersbedingter Makuladegeneration, fibrotischer Erkrankung, rheumatoider Arthritis, Osteoarthrose und Entzündungserkrankungen, die von migratorischen entzündeten Zellen abhängen, zur Verfügung.
  • Zusätzlich stellt die Erfindung eine Methode zur Behandlung eines medizinischen Zustandes bei einem Tier, wie einem Säugetier (einschließlich einem Menschen), für den ein MMP Hemmstoff angezeigt ist, zur Verfügung, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats eines der beiden oder eines Arzneimittels, das eines der Vorstehenden enthält, an das Tier.
  • Darüber hinaus stellt die Erfindung eine Methode zur Behandlung von atherosklerotischer Plaqueruptur, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Restenose, Herzschlag, Wurzelhauterkrankung, Ulzeration des Gewebes, Wunden, Hautkrankheiten, Karzinommetastase, Tumorangiogenese, altersbedingter Makuladegeneration, fibrotischer Erkrankung, rheumatoider Arthritis, Osteoarthrose und Entzündungserkrankungen, die von migratorischen entzündeten Zellen abhängen, bei einem Tier (einschließlich einem Menschen) zur Verfügung, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch oder tierarzneilich verträglichen Salzes davon oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats eines der beiden oder eines Arzneimittels, das eines der Vorstehenden enthält, an das Tier. Biologische Daten Die Verbindungen der Beispiele 3, 4, 5, 6, 7, 10 und 14 ergaben in den vorstehend erwähnten Tests die folgenden IC&sub5;&sub0;-Werte (in nM Konzentrationen):
  • Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Zwischenprodukte zur Verwendung dabei, sind durch die folgenden Beispiele und Herstellungen erläutert.
    • Beispiele und Herstellungen
  • Raumtemperatur (RT) bedeutet 20 bis 25ºC. Flashchromatographie bezieht sich auf Säulenchromatographie über Kieselgel (Kieselgel 60, 230-400 Mesh). Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die ¹H-Kernmagnetische Resonanzspektren (NMR) wurden unter Verwendung eines Bruker AC300, eines Varian Unity Inova-300 oder eines Varian Unity Inova-400 Spektrometers aufgenommen und sie stimmten in allen Fällen mit den vorgeschlagenen Strukturen überein. Charakteristische chemische Verschiebungen werden in parts-per-Million Tieffeld gegenüber Tetramethylsilan, unter Verwendung üblicher Abkürzungen zur Bezeichnung der Hauptpeaks angegeben: z. B. s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; br, breit. Massenspektren wurden unter Verwendung eines Finnigan Mat. TSQ 7000 oder eines Fisons Instruments Trio 1000 Massenspektrometer aufgenommen. LRMS bedeutet Nieder(Normal)auflösungsmassenspektrum und die angeführten berechneten und beobachteten Ionen beziehen sich auf die isotopische Zusammensetzung der niedrigsten Masse. Hexan bezeichnet ein Gemisch aus Hexanen (Hplc- Grad), Sdp.: 65-70ºC. Ether bezeichnet Diethylether. Essigsäure bezeichnet Eisessig. 1- Hydroxy-7-aza-1H-1,2,3-benzotriazol (HOAt), N-[(Dimethylamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]pyridin-1-ylmethylen]-N-methylmethaniniumhexafluorophosphat N-Oxid (HATU) und 7- Azabenzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorophosphat (PyAOP) wurden von PerSeptive Biosystems U.K. Ltd. erworben. "Me" ist Methyl, "Bu" ist Butyl, "Bn" ist Benzyl. Weitere Abkürzugen und Ausdrücke werden in Verbindung mit der üblichen chemischen Praxis verwendet. Beispiel 1 N-Hydroxy-2-[(4-{4-[6-(2-hydroxyethoxy)pyridin-2-yl]-3-methylphenyl}piperidin-1- yl)sulfonyl]-2-methylpropanamid
  • N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde zu einer Lösung der Säure aus Herstellung 70 (430 mg, 0,93 mmol) in Pyridin (5 ml) hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe von Chlortrimethylsilan (130 ul, 1,03 mmol) und die Lösung wurde 1,5 Stunden gerührt. 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (215 mg, 1,11 mmol) und 1- Hydroxybenzotriazolhydrat (130 mg, 0,93 mmol) wurden hinzugefügt und die Umsetzung wurde weitere 2 Stunden gerührt. Hydroxylaminhydrochlorid (195 mg, 2,8 mmol) wurde dann hinzugefügt und die Umsetzung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung von 2 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert, eine Stunde gerührt und der pH auf einen Wert von 4 wiedereingestellt. Es wurde dann Wasser (50 ml) hinzugefügt, der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Dieser Feststoff wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak (90 : 10 : 1) als Eluent gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (220 mg, 49%) erhalten wurde.
  • Smp.: 137-140ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ: 1,50 (s, 6H), 1,61 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,72 (m, 4H), 4,25 (t, 2H), 4,79 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 9,00 (s, 1H), 10,55 (s, 1H). Beispiel 2 N-Hydroxy-2-{[4-(4-{6-[2-(methoxy)ethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1- yl]sulfonyl}-2-methylpropananamid
  • O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (425 mg, 0,95 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin (150 ul, 0,70 mmol) wurden zu einer Lösung der Säure aus Herstellung 71 (300 mg, 0,63 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) hinzugefügt und die Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden Hydroxylaminhydrochlorid (158 mg, 1,9 mmol) und zusätzlich N-Ethyldiisopropylamin (410 ul, 1,9 mmol) hinzugefügt und die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (20 ml) und Pufferlösung mit pH 7 (20 ml) verdünnt und dann mit Ethylacetat (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (3 ·) und Wasser (2 ·) gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben, wodurch die Titelverbindung als grauweißer Feststoff (220 mg, 71%) erhalten wurde.
  • Smp.: 134-138ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ: 1,48 (s, 6H), 1,61 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,38 (t, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,76 (m, 1H).
  • Anal. Gefunden: C, 59,65; H, 7,12; N, 7,69. C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub6;S; 0,2 i-Pr&sub2;O erfordert C, 59,59; H, 7,04; N, 8,04%. Beispiel 3 N-Hydroxy-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1- yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid
  • Chlortrimethylsilan (2,1 ml, 16,46 mmol) wurde zu einer Lösung der Säure aus Herstellung 72 (7,55 g, 14,96 mmol) in N,N-Dimethylformamid (150 ml) und Pyridin (150 ml) hinzugefügt und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (3,44 g, 17,95 mmol) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (2,04 g, 14,96 mmol) wurden hinzugefügt und es wurde weitere 45 Minuten gerührt. Es wurde dann Hydroxylaminhydrochlorid (3,12 g, 44, 8 mmol) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert, 30 Minuten gerührt und der pH-Wert wurde dann unter Verwendung von 1 N Natriumhydroxidlösung auf pH 4 wiedereingestellt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 x) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent gereinigt und aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (3,75 g, 48%) erhalten wurde.
  • Smp.: 193-194ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) δ: 1,61 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,36 (m, 5H), 2,62 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,82 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (br., t, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,94 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 520 (M + 1)&spplus;.
  • Anal. Gefunden: C, 57,73; H, 6,39; N, 7,99. C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub7;S erfordert C, 57,79; H, 6,40; N, 8,09%.
  • Alternativer Weg: Chlorwasserstoffgas wurde durch eine Lösung des tert.-Butylethers aus Herstellung 133 (3,0 g, 5,22 mmol) in wasserfreier Trifluoressigsäure (30 ml) und Dichlormethan (30 ml) für 10 Minuten hindurchperlen gelassen, dann wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Stickstoffgas wurde eine Stunde lang durch das Reaktionsgemisch hindurchperlen gelassen und dann wurde 5 N NaOH-Lösung hinzugefügt bis die Lösung einen pH-Wert von 6 aufwies. Der erhaltene Niederschlag wurde auf 0ºC gekühlt, filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde in heißen Ethylacetat (500 ml) aufgelöst und die organische Schicht wurde mit Wasser (3 · 250 ml) und Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen und dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Über Nacht wurde auf 0ºC abgekühlt, wodurch sich ein Feststoff bildete, der abfiltriert wurde, mit kaltem Ethylacetat gewaschen und getrocknet wurde. Die Titelverbindung wurde als beiger Feststoff (1,6 g, 60%) erhalten. Beispiel 4 N-Hydroxy-4-{[4-(4-{6-[(2S)-2,3-dihydroxy-1-propoxy]pyridin-2-yl}-3- methylphenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid
  • Chlortrimethylsilan (168 ul, 1,32 mmol) wurde zu einer Lösung der Säure aus Herstellung 73 (318 mg, 0,60 mmol) in Dichlormethan (6 ml) und Pyridin (2 ml) hinzugefügt und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (138 mg, 0,72 mmol) und 1- Hydroxy-7-azabenzotriazol (90 mg, 0,66 mmol) wurden hinzugefügt und es wurde eine weitere Stunde gerührt. Es wurde dann Hydroxylaminhydrochlorid (124 mg, 1,80 mmol) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum abgedampft, der Rückstand in Methanol aufgelöst, die Lösung unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure (2 M) auf pH 1 angesäuert und dann 10 Minuten gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt, der pH-Wert auf 6 eingestellt und der erhaltene Niederschlag filtriert und getrocknet. Der Feststoff wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (90 : 10) als Eluent gereinigt und aus Methanol/Diisopropylether umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (200 mg, 60%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) δ: 1,61 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,36 (m, SH), 2,63 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 3,08-3,31 (m, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,68-3,89 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,56 (br., s, 1H), 4,80 (br., s, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 9,14 (s, 1H), 10,96 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 550 (M + 1)&spplus;.
  • Anal. Gefunden: C, 50,70; H, 6,00; N, 6,93. C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub8;S; 0,6 H&sub2;O erfordert C, 50,97; H, 6,21; N, 6,86%. Beispiel 5 N-Hydroxy-4-{[4-(4-{6-[(2R)-2,3-dihydroxy-1-propoxy]pyridin-2-yl}-3- methylphenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Säure aus Herstellung 74 hergestellt, wobei das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren befolgt wurde. Das Rohprodukt wurde durch Kristallisation aus Ethylacetat gereinigt, wodurch ein grauweißer Feststoff (180 mg, 58%) erhalten wurde.
  • Smp.: 125-130ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) δ: 1,60 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,36 (m, 5H), 2,64 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,80 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 9,14 (s, 1H), 10,95 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 572 (M + 23)&spplus;.
  • Anal. Gefunden: C, 55,32; H, 6,57; N, 7,28. C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub8;S; H&sub2;O erfordert C, 55,02; H; 6,57; N, 7,40%. Beispiel 6 N-Hydroxy-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1- yl]sulfonyl}piperidin-4-carboxamiddihydrochlorid
  • Es wurde Chlorwasserstoffgas durch eine eiskalte Lösung der Hydroxamsäure aus Herstellung 87 (135 mg, 0,22 mmol) in Methanol (20 ml) hindurchperlen gelassen und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Methanol azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde aus Methanol/Ether umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (88 mg, 64%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) δ: 1,63 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,56-2,72 (m, 5H), 2,08 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 3,72 (m, 4H), 4,24 (t, 2H), 4,44-4,67 (br., s, 2H), 6,76 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,97 (m, 1H), 9,18 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 519 (M + 1)&spplus;. Beispiel 7 N-Hydroxy-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1- yl]sulfonyl}-1-methylpiperidin-4-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Säure aus Herstellung 75 und Hydroxylaminhydrochlorid hergestellt, wobei ein ähnliches Verfahren wie das, das in Beispiel 1 beschrieben ist, befolgt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert. Dieses Gemisch wurde 45 Minuten gerührt und dann unter Verwendung von Natriumhydroxidlösung (2 N) auf einen pH-Wert von 8 basisch eingestellt. Diese Lösung wurde mit Ethylacetat (3 ·) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde bei 60ºC unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Titelverbindung (39 mg, 8%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) δ: 1,60 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,59-2,75 (m, 3H), 3,01 (m, 2H), 3,68 (m, 4H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 9,06 (br., s, 1H), 10,88 (br., s, 1H).
  • LRMS: m/z 533 (M + 1)&spplus;.
  • Anal. Gefunden: C, 57,91; H, 6,82; N, 10,24. C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub6;S; 0,3 H&sub2;O erfordert C, 58,04; H, 6,86; N, 10,41%. Beispiel 8 N-Hydroxy-2-[4-(4-{3-[(2S)-2,3-dihydroxy-1-propoxy]phenyl}1-3-methylphenyl)piperidin-1- ylsulfonyl]-2-methylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Säure aus Herstellung 77 hergestellt, wobei ein ähnliches Verfahren wie das, das in Beispiel 3 beschrieben ist, befolgt wurde. Das Rohprodukt wurde aus Methanol/Diisopropylether umkristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt (75 mg, 24%) als weißer Feststoff erhalten wurde. Die Mutterlösungen wurden unter Vakuum abgedampft und durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Eluationsgradienten aus Dichlormethan : Methanol (98 : 2 bis 95 : 5) gereinigt, wodurch zusätzliches gewünschtes Produkt (38 mg, 12%) erhalten wurde.
  • Smp.: 152-154ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) δ: 1,44 (s, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,61 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,71 (m, 3H), 3,82 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,56 (m, IH), 4,82 (m, 1H), 6,82 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 8,94 (s, 1H), 10,69 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 529 (M + 23)&spplus;.
  • Anal. Gefunden: C, 58,10; H, 6,70; N, 5,09. C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub7;S; 0,5 MeOH erfordert C, 58,60; H, 6,94; N, 5,36%. Beispiel 9 N-Hydroxy-4-{4-[4-(3-[(2R)-2,3-dihydroxy-1-propoxy]phenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1- ylsulfonyl}-tetrahydro-(2H)-pyran-4-carboxamid
  • Chlortrimethylsilan (45 ul, 0,37 mmol) wurde zu einer Lösung der Säure aus Herstellung 79 (90 mg, 0,17 mmol) in Dichlormethan (2 ml) und Pyridin (1 ml) hinzugefügt und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodimidhydrochlorid (40 mg, 0,21 mmol) und 1-Hydroxy- 7-azabenzotriazol (26 mg, 0,19 mmol) wurden hinzugefügt und es wurde eine weitere Stunde gerührt. Es wurde dann Hydroxylaminhydrochlorid (36 mg, 0,51 mmol) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methanol (5 ml) verdünnt, unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert und das Gemisch wurde eine Stunde heftig gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 · 30 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über. Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (90 : 10) als Eluent gereinigt, wodurch die Titelverbindung als grauweißer Feststoff (40 mg, 43%) erhalten wurde.
  • Smp.: 141-145ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) δ: 1,60 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,66-3,90 (m, 6H), 4,01 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,84 (m, 3H), 7,14 (m, 3H), 7,30 (m 1H), 9,18 (s, 1H), 10,98 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 571 (M + 23)&spplus;.
  • Anal. Gefunden: C, 59,22; H, 6,80; N, 5,11. C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub8;S erfordert C, 59,11; H, 6,61; N, 5,11%. Beispiel 10 N-Hydroxy-4-{4-[4-(3-[(2S)-2,3-dihydroxy-1-propoxy]phenyl)-3-methylphenyl]pi-peridin-1- ylsulfonyl}-tetrahydro-(2H)-pyran-4-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Säure aus Herstellung 80 hergestellt, wobei ein ähnliches Verfahren wie das, das in Beispiel 9 beschrieben ist, befolgt wurde. Das Rohprodukt wurde mit Methanol/Diisopropylether verrieben und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung als gelbbrauner Feststoff (158 mg, 45%) erhalten wurde.
  • Smp.: 132-134ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) δ: 1,60 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,42 (dd, 2H), 3,68-3,90 (m, 6H), 4,00 (m, 1H), 4,60 (t, IH), 4,97 (d, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,08 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,29 (dd, 1H), 9,14 (s, 1H), 10,98 (s, 1H). Beispiel 11 N-Hydroxy-4-{4-[4-(3-{1,3-dihydroxy-2-propoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1ylsulfonyl}-tetrahydro-(2H)-pyran-4-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff (25%) aus der Säure aus Herstellung 78 und Hydroxylaminhydrochlorid unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie das, das in Beispiel 9 beschrieben ist, erhalten.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) δ: 1,60 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,70 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 4,78 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 9,18 (br., s, 1H).
  • LRMS: m/z 570 (M + 23)&spplus;.
  • Anal. Gefunden: C, 56,98; H, 6,65; N, 5,15. C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub8;S: H&sub2;O erfordert C, 57,22; H, 6,76; N, 4,94%. Beispiel 12 N-Hydroxy-2-{[4-(4-{3-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1- yl]sulfonyl}-2-methylpropanamidhydrochlorid
  • Mit Chlorwasserstoffgas gesättigtes Dichlormethan (12 ml), wurde zu einer Lösung der Hydroxamsäure aus Herstellung 88 (120 mg, 0,2 mmol) in Dichlormethan (1 ml) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, dann mit Dichlormethan und Ether gewaschen, dann unter vermindertem Druck bei 60ºC getrocknet, wodurch die Titelverbindung als Feststoff (90 mg, 85%) erhalten wurde.
  • Smp.: 180-184ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) δ: 1,44 (s, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,59 (m, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,23 (t, 2H), 6,90 (m, 3H), 7,08 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 8,83 (br s, 2H), 10,80 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 490 (M + 1)&spplus;.
  • Anal. Gefunden: C, 54,25; H, 6,93; N, 7,44. C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;S; HCl; H&sub2;O; 0,1 CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C, 54,56; H, 6,97; N, 7,60%. Beispiel 13 N-Hydroxy-2-[4-(4-{3-(2-aminoethoxy)phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]-2- methylpropanamidhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde als ein Feststoff (76%) aus der Hydroxamsäure aus Herstellung 89 erhalten, wobei das Verfahren, das in Beispiel 12 beschrieben ist, befolgt wurde.
  • Smp.: 244-206ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) δ: 1,48 (s, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,20 (t, 2H), 6,94 (m, 3H), 7,12 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 8,01 (br s, 1H), 8,99 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 476 (M + 1)&spplus;.
  • Anal. Gefunden: C, 55,21; H, 6,74; N, 7,83. C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub5;S; HCl; 0,5 H&sub2;O; erfordert C, 55,32; H, 6,77; N, 8,06%. Beispiel 14 N-Hydroxy-4-{[4-(4-{3-[2-aminoethoxy]phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl]- tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamidhydrochlorid
  • Eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoffgas in Dichlormethan (250 ml), wurde zu einer Lösung der Hydroxamsäure aus Herstellung 90 (4,5 g, 7,28 mmol) in Dichlormethan (30 ml) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Dichlormethan und dann Ether gewaschen. Der Feststoff wurde dann unter vermindertem Druck bei 70ºC getrocknet, wodurch die Titelverbindung (3,1 g, 77%) erhalten wurde.
  • Smp.: 208-210ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) δ: 1,60 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,19 (m, 6H), 3,70 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,18 (t, 2H), 6,92 (m, 3H), 7,06 (s, 2H), 7,17 (s, IH), 7,35 (m, 1H), 9,12 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 518 (M + 1)&spplus;. Beispiel 15 N-Hydroxy-2-[4-(4-{3-(2-N,N-dimethylaminoethoxy)phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1- ylsulfonyl]-2-methylpropanamid
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (130 mg, 1,68 mmol) und 1- Hydroxy-7-azabenzotriazol (80 mg, 0,59 mmol) wurden zu einer Lösung der Säure aus Herstellung 83 (270 mg, 0,55 mmol) in Pyridin (6 ml) und Dichlormethan (6 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt und die Suspension wurde 30 Minuten gerührt. N,N- Dimethylformamid (5 ml) wurde hinzugefügt und die Umsetzung wurde auf 50ºC erwärmt, wodurch eine Lösung erhalten wurde. Es wurde Hydroxylaminhydrochlorid (115 mg, 1,65 mmol) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und einer Pufferlösung von pH 7 (30 ml) verteilt und die Phasen wurden abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 · 30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol (3 ·) und Ethylacetat (2 ·) destilliert und unter Vakuum bei 60ºC getrocknet, wodurch die Titelverbindung als Feststoff (180 mg, 65%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) δ: 1,48 (s, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,19 (s, 9H), 2,60 (m, 3H), 3,03 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,80 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,28 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 504 (M + 1)&spplus;.
  • Anal. Gefunden: C, 60,43; H, 7,50; N, 8,08. C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub5;S; 0,75 H&sub2;O; erfordert C, 60,38; H, 7,50; N, 8,12%. Beispiel 16 N-Hydroxy-4-{[4-(4-{3-(N-methylaminomethyl)phenyl}-3-methylpheny)piperidin-1- yl]sulfonyl}-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamidyhdrochlorid
  • Eine Lösung von Dichlormethan, die mit Chlorwasserstoffgas gesättigt ist, (20 ml) wurde zu einer Lösung der Hydroxamsäure aus Herstellung 91 (347 mg, 0,58 mmol) in Dichlormethan (10 ml) hinzugefügt und die Lösung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingengt und der Rückstand wurde mit heißem Methanol/Diisopropylether verrieben, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (202 mg, 64%) erhalten wurde.
  • Smp.: 213-214ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) δ: 1,60 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 7,10 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,43 (m, 3H), 9,10 (br, s, 1H), 10,92 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 502 (M + H)&spplus;.
  • Anal. Gefunden: C, 57,16; H, 6,72; N, 7,64. C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;S; HCl; 0,5 H&sub2;O; erfordert C, 57,08; H, 6,82; N, 7,68%. Beispiel 17 N-Hydroxy-4-{[4-(3-methyl-4-{3-[4-morpholinylmethyl]}phenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}- tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (265 mg, 1,38 mmol) und 1- Hydroxy-7-azabenzotriazol (157 mg, 1,15 mmol) wurden zu einer Lösung der Säure aus Herstellung 86 (625 mg, 1,15 mmol) in Pyridin (6 ml) und N,N-Dimethylformamid (6 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt und die Suspension wurde 1 Stunde gerührt. Hydroxylaminhydrochlorid (210 mg, 3,45 mmol) wurde hinzugefügt und die Umsetzung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und einer Pufferlösung von pH 7 verteilt, die Phasen abgetrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (95 : 5) als Eluent gereinigt und aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (398 mg, 62%) erhalten wurde.
  • Smp.: 177-179ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) δ: 1,60 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (m, 6H), 2,60 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,70 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 7,06 (m, 7H), 9, 10 (s, 1H), 10,92 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 558 (M + 1)&spplus;:
  • Anal. Gefunden: C, 62,15; H, 7,01; N, 7,40. C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub6;S erfordert. C, 62,46; H, 7,05; N, 7,53%. Beispiel 18 N-Hydroxy-2-({4-[4-(3-methoxy-1H-pyrazol-1-yl)-3-methylphenyl]piperidin-1-yl}sulfonyl)- 2-methylpropanamid
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (129 mg, 0,67 mmol) und 1- Hydroxy-7-azabenzotriazol (76 mg, 0,56 mmol) wurden zu einer Lösung der Säure aus Herstellung 103 (235 mg, 0,56 mmol) in Pyridin (1,5 ml) und Dichlormethan (3 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt und die Suspension wurde 30 Minuten gerührt. Es wurde Hydroxylaminhydrochlorid (78 mg, 1,12 mmol) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat (100 ml) gegossen und mit einer Pufferlösung von pH 7 (2 · 50 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der zurückbleibende weiße Feststoff wurde aus heißem Ethylacetat umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff(156 mg, 64%) erhalten wurde.
  • Smp.: 172-173ºC.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD, 400 MHz) δ: 1,58 (s, 6H), 1,74 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,87 (m, SH), 5,84 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,48 (s, 1H).
  • Anal. Gefunden: C, 55,04; H, 6,42; N, 12,77. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub5;S erfordert C, 55,03; H, 6,47; N, 12,83%. Beispiel 19 N-Hydroxy-2-[(4-{4-[3-(2-hydroxyethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-3-methylphenyl}piperidin-1- yl)sulfonyl]-2-methylpropanamid
  • Pyridin (6 ml) wurde zu einer Suspension der Säure aus der Herstellung 104 (325 mg, 0,72 mmol) in Dichlormethan (6 ml) hinzugefügt und die Lösung wurde mit Stickstoff purgiert. Es wurde Chlortrimethylsilan (858 mg, 0,79 mmol) hinzugefügt und die Lösung wurde eine Stunde gerührt, dann wurde 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol) hinzugefügt, gefolgt von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (166,8 mg, 0,87 mmol) und die Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt. Dann wurde Hydroxylaminhydrochlorid (150 mg, 2,16 mmol) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde zwischen Ethylacetat und einer Pufferlösung mit pH 7 verteilt und der pH-Wert des Gemischs wurde vorsichtig unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure (2 N) auf pH 3 eingestellt. Die Schichten wurden abgetrennt, die organische Phase getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit Ether verrieben. Der erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert, dann in einer Lösung aus Eisessig (10 ml), Wasser (10 ml) und Methanol (10 ml) aufgelöst und dieses Gemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in eine Pufferlösung mit pH 7 (300 ml) gegossen, mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol und Ethylacetat destilliert und mehrmals mit Ether verrieben, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (141 mg, 42%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) δ: 1,43 (s, 6H), 1,59 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,66 (m, 4H), 4,05 (t, 2H), 4,72 (br., t, 1H), 5,84 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 10,66 (s, 1H).
  • Anal. Gefunden: C, 53,85; H, 6,49; N, 11,86. C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub6;S erfordert C, 54,06; H, 6,48; N, 12,01%. Beispiel 20 N-Hydroxy-2-methyl-2-({4-[3-methyl-4-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]piperidin-1- yl}sulfonyl)propanamid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Säure aus Herstellung 105 hergestellt, wobei das Verfahren, das in Beispiel 18 beschrieben ist, befolgt wurde. Das Rohprodukt wurde aus einem minimalen Volumen an Methanol kristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (58 mg, 35%) erhalten wurde.
  • Smp.: 199-201ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) δ: 1,45 (s, 6H), 1,60 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,14 (s, 2H), 3,72 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,82 (br., s, 1H), 10,60 (s, 1H).
  • Anal. Gefunden: C, 53,51; H, 5,92; N, 9,75. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;S&sub2; erfordert C, 53,88; H, 6,95; N, 9,92%. Beispiel 21 (1α,3α,4α)-N,3,4-Trihydroxy-1-[(4-{4-[6-(2-hydroxyethoxy)pyridin-2-yl]-3- methylphenyl}piperidin-1-yl)sulfonyl]cyclopentancarboxamid
  • Chlorwasserstoffgas wurde durch eine Lösung des tert.-Butylethers aus Herstellung 121 (260 mg, 0,412 mmol) in Trifluoressigsäure (10 ml) und Dichlormethan (10 ml) für 5 Minuten hindurchperlen gelassen und die Umsetzung wurde 5,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum abgedampft und das erhaltene Öl wurde azeotrop mit Toluol (· 2) destilliert, bevor es zwischen Ethylacetat (50 ml) und einer Phosphat-Pufferlösung mit pH 7 (40 ml) verteilt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der erhaltene Rückstand, der etwas der Ausgangsverbindung enthielt, wurde nochmals den Reaktionsbedingungen unterworfen. Nach 5 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde Stickstoffgas für 15 Minuten durch das Reaktionsgemisch hindurchperlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum abgedampft und das zurückbleibende Öl azeotrop mit Toluol (· 2) destilliert, bevor es zwischen Ethylacetat (50 ml) und einer Phosphat-Pufferlösung mit einem pH 7 (40 ml) verteilt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der erhaltene Feststoff wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (98 : 2 bis 93 : 7) als Eluent gereinigt. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff (30 mg, 15%) isoliert.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) δ: 1,59 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,99 (t, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,90 (s, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,75 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 8,95 (s, 1H), 10,69 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 536 (M + 1)&spplus;.
  • Smp.: 215-218ºC.
  • Anal. Gefunden: C, 49,73; H, 5,67; N, 6,45. C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub8;S; TFA, 0,5 MeOH erfordert C, 49,62; H, 5,45; N, 6,31%. Beispiel 22 (1α,3α,4α)-1-({4-[4-(6-Ethoxypyridin-2-yl)-3-methylphenyl]piperidin-1-yl}sulfonyl)-N,3,4- trihydroxycyclopentancarboxamid
  • 2 N Chlorwasserstoffsäure (2 ml) wurde zu einer Lösung von Dioxolan aus Herstellung 122 in Dioxan (2 ml) und Tetrahydrofuran (2 ml) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum abgedampft und der erhaltene Feststoff wurde zwischen einer Phosphat-Pufferlösung mit pH 7 (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 · 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (95 mg, 70%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) δ: 1,25 (t, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,99 (t, 2H), 3,66 (d, 2H), 3,85 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,71 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 9,00 (s, 1H), 10,78 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 520 (M + 1)&spplus;.
  • Smp.: 204-205ºC.
  • Anal. Gefunden: C, 57,42; H, 6,36; N, 7,98. C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub7;S; 0,25 H&sub2;O erfordert C, 57,29; H, 6,44; N, 8,02% Beispiel 23 (1α,3β,4β)-1-({4-[4-(6-Ethoxypyridin-2-yl)-3-methylphenyl]piperidin-1-yl}sulfonyl)-N,3,4- trihydroxycyclopentancarboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus Dioxolan aus Herstellung 123 in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 22 beschrieben ist, hergestellt. Hierdurch wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (50 mg, 55%) erhalten.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) δ: 1,27 (t, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,61 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,69 (m, 4H), 4,29 (q, 2H), 4,49 (s, 2H), 6, 69 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 8,92 (s, 1H), 10,71 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 520 (M + 1)&spplus;.
  • Smp.: 196-197ºC.
  • Anal. Gefunden: C, 56,83; H, 6,32; N, 7,83. C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub7;S; 0,5 H&sub2;O erfordert C, 56,80; H, 6,48; N, 7,95%. Beispiel 24 (1α,3α,4α)-N,3,4-Trihydroxy-1-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1- ylsulfonyl}cyclopentancarboxamid
  • 2 N Chlorwasserstoffsäure (2 ml) wurde zu einer Lösung von Dioxolan aus Herstellung 124 in Dioxan (3 ml) und Tetrahydrofuran (2 ml) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum abgedampft und der erhaltene Feststoff wurde zwischen Wasser (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 · 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (60 mg, 46%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) δ: 1,58 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,99 (t, 2H), 3,71 (m, 5H), 3,79 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,11 (m, 3H), 7,32 (t, 1H), 8,97 (s, 1H), 10,70 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 527 (M + 23)&spplus;.
  • Smp.: 201-202ºC.
  • Anal. Gefunden: C, 58,85; H, 6,36; N, 5,51. C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub7;S; 0,25 H&sub2;O erfordert C, 58,98; H, 6,43; N, 5,50%. Beispiel 25 (1α,3β,4β)-N,3,4-Trihydroxy-1-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1- ylsulfonyl}cyclopentancarboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus Dioxolan aus Herstellung 125 in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 22 beschrieben ist, hergestellt. Hierdurch wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (55 mg, 50%) erhalten.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) δ: 1,59 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,99 (t, 2H), 3,70 (m, 7H), 4,61 (s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,12 (m, 3H), 7,32 (t, 1H), 9,00 (s, 1H), 10,82 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 503 (M - 1)&spplus;.
  • Smp.: 188-189ºC.
  • Anal. Gefunden: C, 58,97; H, 6,50; N, 5,49. C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub7;S; 0,25 H&sub2;O erfordert C, 58,98; H, 6,43; N, 5,50%. Herstellung 1 2-[2-(Benzyloxy)ethoxy]-6-brompyridin
  • Natriumhydrid (900 mg, 60% Dispersion in Mineralöl, 22,5 mmol) wurde portionsweise zu einer eiskalten Lösung von 2-(Benzyloxy)ethanol (3,0 g, 20,0 mmol) in Toluol (100 ml) hinzugefügt und die Lösung wurde 30 Minuten gerührt. 2,6 Dibrompyridin (4,75 g, 20,0 mmol) wurde hinzugefügt und die Umsetzung wurde unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl (quantitativ) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 3,82 (t, 2H), 4,52 (t, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,22-7,46 (m, 6H). Herstellung 2 2-Brom-6-{[(4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy}pyridin
  • Natriumhydrid (1,62 g, 60% Dispersion in Mineralöl, 40,5 mmol) wurde portionsweise zu einer eiskalten Lösung von (R)-(-)-1,2-O-Isopropylidenglycerol (4,86 g, 36,8 mmol) in Toluol (100 ml) hinzugefügt, und nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 30 Minuten gerührt. 2,6 Dibrompyridin (8,72 g, 36,8 mmol) wurde hinzugefügt und die Umsetzung wurde unter Rückfluß 5 Stunden erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, die Schichten abgetrennt und die wässrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl (quantitativ) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,39 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 3,83 (dd, 1H), 4,16 (dd, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H). Herstellung 3 2-Brom-6-{[(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy}pyridin
  • Die Titelverbindung wurde als gelbes Öl (quantitativ) aus (S)-(-)-1,2-O-Isopropylidenglycerol und 2,6-Dibrompyridin erhalten, wobei das in Herstellung 2 beschriebene Verfahren befolgt wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,40 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 3,83 (dd, 1H), 4,16 (dd, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,41 (m/dd, 1H). Herstellung 4 2-[2-(Benzyloxy)ethoxy]-6-(tributylstannyl)pyridin
  • n-Butyllithium (13,8 ml, 1,6 M Lösung in Hexanen, 22,0 mmol) wurde tropfenweise zu einer gekühlten (-78ºC) Lösung des Bromids aus Herstellung 1 (20,0 mmol) in wasserfreiem THF (100 ml) so hinzugefügt, daß die Innentemperatur auf < -70ºC gehalten wurde und die Lösung wurde 20 Minuten gerührt. Tri-n-butylzinnchlorid (6,0 ml, 22,0 mmol) wurde langsam hinzugefügt, damit die Temperatur auf < -70ºC gehalten wurde und die Umsetzung wurde dann über eine Stunde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Umsetzung wurde mit Wasser verdünnt, das Gemisch mit Et&sub2;O (2 · 100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Pentan : Et&sub2;O (98 : 2) als Eluent gereinigt, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl (7,0 g, 67%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta;: 0,88 (t, 9H), 1,06 (m, 6H), 1,35 (m, 6H), 1,58 (m, 6H), 3,83 (t, 2H), 4,56 (t, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,24-7,40 (m, 6H). Herstellung 5 2-{[(4R)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy}-6-(tributylstannyl)pyridin
  • Die Titelverbindung wurde als Öl (quantitaiv) aus dem Bromid der Herstellung 2 unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie dem, das in Herstellung 4 beschrieben ist, hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta;: 0,88 (t, 9H), 1,06 (t, 6H), 1,25-1,40 (m, 9H), 1,45 (s, 3H), 1,50-1,70 (m, 6H), 3,83 (dd, 1H), 4,15 (dd, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H). Herstellung 6 2-{[(4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy}-6-(tributylstannyl)pyridin
  • Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl (71%) aus dem Bromid der Herstellung 3 erhalten, wobei ein Verfahren befolgt wurde, das zu dem in Herstellung 5 beschriebenen ähnlich war.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta;: 0,89 (t, 9H), 1,07 (t, 6H), 1,35 (m, 6H), 1,40 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,58 (m, 6H), 3,83 (dd, 1H), 4,16 (dd, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H). Herstellung 7 3-Brom-1-(tert.-butoxy)benzol
  • Kondensiertes Isobutylen (100 ml) wurde über einen trockenen Eis/Aceton Kühlfinger bei -30ºC zu Dichlormethan (70 ml) hinzugefügt, gefolgt von einer Lösung von 3-Bromphenol (21,5 g, 125 mmol) in Dichlormethan (30 ml). Trifluormethansulfonsäure (1,5 g, 10,0 mmol) wurde tropfenweise hinzugefügt, die Umsetzung auf -75ºC gekühlt und 2 Stünden gerührt. Triethylamin (1,4 ml, 10,0 mmol) wurde dann hinzugefügt, die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann zum Entfernen des Isobutylens unter Vakuum eingeengt. Die verbleibende Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und abgedampft, wodurch das gewünschte Produkt als blaßgelbes Öl (33 g, leicht unrein) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,37 (s, 9H), 6,89 (d, 1H), 7,04-7,20 (m, 3H). Herstellung 8 3-(tert.-Butoxy)phenylboronsäure
  • n-Butyllithium (40 ml, 2,5 M in Hexanen, 100 mmol) wurde tropfenweise zu einer gekühlten (-78ºC) Lösung des Bromids aus Herstellung 7 (23,9 g, 90 mmol) in Tetrahydrofuran (300 ml) so hinzugefügt, daß die Temperatur unterhalb von -70ºC gehalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde gerührt und Triisopropylborat (30,6 ml, 135 mmol) wurde tropfenweise über 10 Minuten hinzugefügt. Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, mit Ether (150 ml) verdünnt und dann mit Natriumhydroxidlösung (1 N) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit Ether gewaschen und dann unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure (2 N) erneut auf pH 2 angesäuert. Dieses wässrige Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 · 200 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde heftig in Pentan gerührt, filtriert (zweimal) und dann unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (13,1 g, 75%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,39 (s, 9H), 7,19 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,88 (m, 1H). Herstellung 9 1-Brom-3-(2,2-diethoxyethoxy)benzol
  • Ein Gemisch aus Kaliumcarbonat (1,5 g, 10,9 mmol), 3-Bromphenol (1,73 g, 10,0 mmol) und Bromacetaldehyddiethylacetal (1,5 ml, 9,67 mmol) in Dimethylsulfoxid (10 ml) wurde 1,5 Stunden bei 160ºC erhitzt. Die gekühlte Umsetzung wurde zwischen Wasser (50 ml) und Ethylacetat (100 ml) verteilt und die Phasen getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Lösungen wurden aufeinander folgend mit 1 N Natriumhydroxidlösung, Wasser (2 ·), Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie bei mittlerem Druck über Kieselgel unter Verwendung eines Eluationsgradienten von Ether : Pentan (0 : 100 bis 5 : 95) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (2,01 g, 72%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,22 (t, 6H), 3,60 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,97 (d, 2H), 4,80 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,07 (m, 3H). Herstellung 10 3-(2,2-Diethoxyethoxy)phenylboronsäure
  • n-Butyllithium (18,5 ml, 2,5 M in Hexanen, 46,25 mmol) wurde tropfenweise zu einer gekühlten (-78ºC) Lösung des Bromids aus Herstellung 9 (11,4 g, 39,6 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) so hinzugefügt, daß die Innentemperatur unterhalb von -70ºC gehalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde gerührt und dann wurde Triisopropylborat (1,13 g, 6,0 mmol) tropfenweise langsam hinzugefügt und die Umsetzung wurde über 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, unter Verwendung von 2 N Chlorwasserstofflösung auf PH 4 angesäuert und schnell mit Ethylacetat (2 · 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie bei mittlerem Druck über Kieselgel unter Verwendung eines Eluationsgradienten von Ether : Pentan (0 : 100 bis 50 : 50) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (8,24 g, 82%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,14 (t, 6H), 3,58 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,94 (d, 2H), 4,80 (t, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,37 (M, 2H), 8,00 (s, 2H). Herstellung 11 1-Methylsulfonylpiperidin-4-onethylenketal
  • Methansulfonylchlorid (24,8 g, 0,217 Mol) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 4- Piperidonethylenketal (28,2 g, 0,197 Mol) und Triethylamin (30,2 ml, 0,217 Mol) in Ether (280 ml) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde nacheinanderfolgend mit Wasser (2 ·), Chlorwasserstoffsäure (1 N) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, filtriert und getrocknet, wodurch das gewünschte Produkt als ein grauweißer Feststoff (41,6 g, 95%) erhalten wurde.
  • Smp.: 107-109ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,78 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 3,32 (m, 4H), 3,92 (s, 4H).
  • Anal. Gefunden: C, 43,23; H, 6,85; N, 6,23. C&sub8;H&sub1;&sub5;NO&sub4;S erfordert C, 43,42; H, 6,83; N, 6,33%. Herstellung 12 1-Isoproplsulfonylpiperidin-4-onethylenketal
  • Isopropylsulfonylchlorid (5,6 ml, 50 mmol) wurde tropfenweise zu einer eiskalten Lösung aus 4-Piperidonethylenketal (6,4 ml, 50 mmol) und Triethylamin (7,7 ml, 55 mmol) in Dichlormethan (100 ml) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (2 x) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ether/Pentan kristallisiert, wodurch die Titelverbindung als Feststoff (10,55 g, 85%) erhalten wurde.
  • Smp.: 66-67ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,34 (d, 6H), 1,77 (m, 4H), 3,18 (m, 1H), 3,43 (m, 4H), 3,98 (s, 4H).
  • Anal. Gefunden: C, 48,19; H, 7,74; N, 5,50. C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub9;NO&sub4;S erfordert C, 48,15; H, 7,75; N, 5,56%. Herstellung 13 Methyl-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-ylsulfonyl)acetat
  • Kalium tert.-butoxid (24,6 g, 219 mmol) wurde portionsweise zu einer Lösung des Ethylenketals aus Herstellung 11 (32,3 g, 146 mmol) und Dimethylcarbonat (61 ml, 730 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) hinzugefügt, und nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Umsetzung über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Umsetzung wurde in ein Gemisch aus Chlorwasserstoffsäure (1 N) und Ether gegossen und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Diisopropylether suspendiert, das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert, wodurch die Titelverbindung als Feststoff (26,7 g, 65%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,77 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,95 (s, 4H).
  • Anal. Gefunden: C, 42,69; H, 6,16; N, 4,93. C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub7;NO&sub6;S erfordert C, 43,00; H, 6,14; N, 5,02%. Herstellung 14 Methyl-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-ylsulfonyl)-2-methylpropanoat
  • n-Butyllithium (28 ml, 1,6 M in Hexanen, 44,1 mmol) wurde tropfenweise zu einer gekühlten (-78ºC) Lösung des Sulfonamids aus Herstellung 12 (10 g, 40,1 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) so hinzugefügt, daß die Innentemperatur unterhalb von -45ºC gehalten wurde. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Lösung auf 0ºC erwärmen gelassen und dann wiederum auf -78ºC abgekühlt. Methylchlorformiat (3,7 ml, 48,1 mmol) wurde tropfenweise so hinzugefügt, daß die Temperatur unterhalb von -45ºC gehalten wurde, die Umsetzung wurde 30 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt wurde mit Ether verrieben, wodurch die Titelverbindung als Feststoff (9,88 g, 80%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,60 (s, 6H), 1,76 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,98 (s, 4H).
  • Anal. Gefunden: C, 46,80; H, 6,87; N, 4,49. C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub1;NO&sub6;S erfordert C, 46,89; H, 6,89; N, 4,56%. Herstellung 15 Methyl-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-ylsulfonyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat
  • Natriumhydrid (880 mg, 60% Dispersion in Mineralöl, 22 mmol) wurde zu einer Lösung des Sulfonamids aus Herstellung 11 (2,21 g, 10 mmol) und Dimethylcarbonat (4,2 ml, 50 mmol) in trockenem Toluol (40 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde 90 Minuten bei 90ºC erhitzt. Die DC-Analyse zeigte, daß noch Ausgangsmaterial vorhanden war, so daß Methanol (20 ul) hinzugefügt wurde und die Umsetzung über Nacht bei 90ºC gerührt wurde. 1-Methyl- 2-pyrrolidinon (10 ml) und Bis(2-bromethyl)ether (1,63 ml, 13 mmol) wurden hinzugefügt und die Umsetzung wurde weitere 20 Stunden bei 90ºC und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 1 N Zitronensäure und Ether verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,05 g, 30%) erhalten wurde.
    • Alternative Methode
  • Kalium tert.-butoxid (220 ml, 1 M in Tetrahydrofuran, 220 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung des Acetats aus Herstellung 13 (27,9 g, 100 mmol) und Bis(-bromethyl)ether (16,3 ml, 130 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) und 1-Methyl-2-pyrrolidinon (20 ml) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die DC-Analyse zeigte, daß noch Ausgangsmaterial vorhanden war, so daß Tetrabutylammoniumiodid (3,7 g, 10 mmol) und Natriumhydrid (2,0 g, 60% Dispersion in Mineralöl, 50 mmol) hinzugefügt wurden und die Umsetzung weitere 72 Stunden gerührt wurde. Es wurden zusätzliches 1-Methyl-2-pyrrolidinon (100 ml), Natriumhydrid (4,0 g, 60%Dispersion in Mineralöl, 100 mmol) und Bis(2-bromethyl)ether (12,6 ml, 100 mmol) hinzugefügt und die Umsetzung wurde weitere 24 Stunden fortgesetzt. Die Umsetzung wurde in ein Gemisch aus Ether und 10% Zitronensäurelösung gegossen und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Ether suspendiert, das Gemisch unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und der erhaltene Niederschlag filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (7,2 g, 21%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,70 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,94 (m, 6H).
  • LRMS: m/z 372 (M + 23)&spplus;. Herstellung 16 Methyl-4-(4-oxopiperidin-1-ylsulfonyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat
  • Chlorwasserstoffsäure (20 ml, 1 N) wurde zu einer Lösung des Ethylenketals aus Herstellung 15 (7,1 g, 20,3 mmol) in Aceton (20 ml) und 1,4-Dioxan (20 ml) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 6 Stunden bei 60ºC gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Die Umsetzung wurde durch portionsweise Zugabe von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dieses Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, dann mit Ethylacetat (3 ·) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt wurde mit Ether/Diisopropylether verrieben, wodurch das gewünschte Produkt als ein Feststoff (4,1 g, 66%) erhalten wurde.
  • Smp.: 158-160ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 2,18 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 3,26 (m, 2H), 3,60 (br., m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,98 (m, 2H).
  • Anal. Gefunden: C, 47,14; H, 6,28; N, 4,54. C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;NO&sub6;S erfordert C, 47,20; H, 6,27; N, 4,59%. Herstellung 17 Methyl-2-methyl-2-(4-oxo-piperidin-1-ylsulfonyl)propanoat
  • Die Titelverbindung wurde als Feststoff (98%) aus dem Ethylenketal aus Herstellung 14 nach Verreiben mit Pentan erhalten, wobei eine ähnliche Methode wie die, die in Herstellung 16 beschrieben ist, befolgt wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,67 (s, 6H), 2,57 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 3,80 (s, 3H).
  • Anal. Gefunden: C, 45,51; H, 6,52; N, 5,14. C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub7;NO&sub5;S erfordert C, 45,61; H, 6,51; N, 5,32%. Herstellung 18 Tert.-Butyl-4-[4-(4-brom-3-methylphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-carboxylat
  • Eine 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (38 ml, 94 mmol) wurde über etwa 10 Minuten zu einem Gemisch aus 2-Brom-5-iod-toluol (28 g, 94 mmol) in wasserfreiem Ether (500 ml) unter Stickstoff bei etwa -75ºC unter Rühren hinzugefügt. Nach weiteren 15 Minuten wurde eine Lösung von t-Butyl-4-oxopiperidin-1-carboxylat (17 g, 85 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) in solcher Geschwindigkeit hinzugefügt, daß die Reaktionstemperatur unterhalb von -60ºC gehalten wurde.
  • Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei etwa -75ºC gerührt und auf 0ºC erwärmen gelassen und mit wässriger Ammoniumchloridlösung gequericht. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Pentan aufgelöst und auf 0ºC gekühlt, damit die Titelverbindung auskristallisiert, die durch Filtration als farbloser Feststoff (20,1 g, 64%) erhalten wurde.
  • Smp.: 102-103ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 1,48 (s, 9H), 1,51 (s, 1H), 1,70 (d, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 4,02 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,50 (d, 1H).
  • LRMS: m/z 369/371 (M + H)&spplus;.
  • Anal. Gefunden: C, 55,14; H, 6,58; N, 3,76. C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;BrNO&sub3; erfordert C, 55,14; H, 6,53; N, 3,78%. Herstellung 19 4-(4-Brom-3-methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • Trifluoressigsäure (100 ml) wurde zu einer Lösung des Bromids aus Herstellung 18 (20 g, 54 mmol) in Dichlormethan (100 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren hinzugefügt. Nach weiteren 18 Stunden wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 2 M wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH > 12 basisch gestellt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ether extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter vermindertem Dnack abgedampft, wodurch die Titelverbindung als niedrig schmelzender Feststoff (13,6 g, 100%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 1,60 (br., s, 1H), 2,40 (m, 5H), 3,10 (t, 2H), 3,52 (m, 2H), 6,10 (br., s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,46 (d, 1H).
  • LRMS: m/z 251/253 (M + 1)&spplus;.
    • Alternative Methode
  • Para-toluolsulfonsäure (10,27 g, 54 mmol) wurde zu einer Lösung des Bromids aus Herstellung 18 (10 g, 27 mmol) in Toluol (130 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren hinzugefügt. Das gelatinöse Gemisch wurde in einem Dean-Stark-Apparat 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt, wodurch sich ein dicker weißer Niederschlag bildete. Das Gemisch wurde mit 2 M Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und mit Ethylacetat (3 ·) extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck abgedampft, wodurch die Titelverbindung als niedrig schmelzender Feststoff (6,8 g, 100%) erhalten wurde. Herstellung 20 4-(4-Brom-3-methylphenyl)-1-methylsulfonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • Methansulfonylchlorid (17,5 ml, 227 mmol) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von Triethylamin (34,4 ml, 247 mmol) und dem Amin aus Herstellung 19 (51,8 g, 206 mmol) in Dichlormethan (400 ml) hinzugefügt und die Umsetzung wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. DC-Analyse zeigte, das noch Ausgangsmaterial vorhanden war, so daß zusätzliches Methansulfonylchlorid (1,75 ml, 22,7 mmol) und Triethylamin (5 ml, 35,9 mmol) hinzugefügt wurden und es wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Umsetzung wurde mit Chlorwasserstoffsäure (200 ml, 2 N) und Wasser (300 ml) verdünnt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 · 250 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit Isopropylether verrieben, filtriert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung als blaßgelber Feststoff (65,1 g, 96%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta;: 2,40 (s, 3H), 2,62 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 6,04 (m, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,50 (d, 1H).
  • LRMS: m/z 347/349 (M + 18)&spplus;. Herstellung 21 Methyl-2-[4-(4-brom-3-methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]acetat
  • N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (0,9 ml, 4,0 mmol) wurde zu einer Lösung des Amins aus Herstellung 19 (2,0 g, 7,9 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur unter Rühren hinzugefügt. Eine Lösung von Methylchlorsulfonylacetat (1,64 g, 9,5 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Vakuum abgedampft und zwischen Ethylacetat und wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Eluent gereinigt, gefolgt von Kristallisation aus Diisopropylether, wodurch die Titelverbindung als farbloser Feststoff (1,65 g, 55%) erhalten wurde.
  • Smp.: 110-112ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 2,40 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,07 (m, 2H), 6,02 (br., s, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,50 (d, 1H).
  • LRMS: m/z 404/406 (M + 18)&spplus;.
  • Anal. Gefunden: C, 46,32; H, 4,62; N, 3,55. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;BrNO&sub4;S erfordert C, 46,40; H, 4,67; N, 3,61%. Herstellung 22 Methyl-2-[4-(4-brom-3-methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]-2- methylpropanoat
  • Iodmethan (2 ml, 32,1 mmol) wurde zu einem Gemisch des Acetats aus Herstellung 21 (5 g, 12,9 mmol) und Kaliumcarbonat (5,4 g, 39,1 mmol) in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (50 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur unter Rühren hinzugefügt. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ether und Wasser verteilt, getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Diethylether : Pentan (40 : 60 bis 100 : 0) als Eluent gereinigt, gefolgt von Kristallisation aus Diisopropylether, wodurch die Titelverbindung als farbloser Feststoff (4,7 g, 87%) erhalten wurde.
  • Smp.: 100-101ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 1,67 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,80 (s, 3H) 4,08 (m, 2H), 6,00 (br., s, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,49 (d, 1H).
  • Anal. Gefunden: C, 49,00; H, 5,33; N, 3,28. C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;BrNO&sub4;S erfordert C, 49,04; H, 5,33; N, 3,36%. Herstellung 23 Methyl-4-[4-(4-brom-3-methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H- pyran-4-carboxylat
  • Bis-2-iodethylether (3,9 g, 12,0 mmol) wurde zu einem Gemisch des Acetats aus Herstellung 21 (3,6 g, 9,3 mmol) und Kaliumcarbonat (3,8 g, 27,8 mmol) in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (50 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur unter Rühren hinzugefügt. Nach 18 Stunden wurde das Reaktionsgemisch zwischen Diethylether und Wasser verteilt, getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatogrphie unter Verwendung eines Gemischs aus Dichlormethan und Methanol (99 : 1) als Eluent gereinigt, gefolgt von Kristallisation aus Diisopropylether, wodurch die Titelverbindung als farbloser Feststoff (3,43 g, 80%) erhalten wurde.
  • Smp.: 128-130ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 2,23 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,00-4,10 (m, 4H), 6,00 (br., s, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H); 7,49 (d, 1H).
  • LRMS: m/z 477 (M + 18)&spplus;.
  • Anal.: Gefunden: C, 49,92; H, 5,40; N, 2,90. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;BrNO&sub5;S erfordert C, 49,78; H, 5,28; N, 3,06%. Herstellung 24 4-(4-Brom-3-methylphenyl)-1-(methylsulfonyl)piperidin
  • Triethylsilan (47,2 ml, 296 mmol), gefolgt von Trifluormethansulfonsäure (1,73 ml, 19,7 mmol) wurden zu einer Lösung des Sulfonamids aus Herstellung 20 (65,0 g, 197 mmol) in Dichlormethan (300 ml) und Trifluoressigsäure (300 ml) hinzugefügt und die Umsetzung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die DC-Analyse zeigte, daß noch Ausgangsmaterial vorhanden war, so daß zusätzliches Triethylsilan (75,2 ml, 471 mmol) und Trifluormethansulfonsäure (0,86 ml, 9,8 mmol) hinzugefügt wurden und die Umsetzung weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Umsetzung wurde unter Vakuum eingeengt, der Rückstand in gesättigte wässrige Kaliumcarbonatlösung gegossen und das Gemisch mit Dichlormethan (3 · 650 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit heißem Methanol/Hexan verrieben, filtriert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung als gelbbrauner Feststoff (52,43 g, 80%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,78 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,52 (m, IH), 2,77 (m, 5H), 3,94 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,42 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 354, 356 (M + 23)&spplus; Herstellung 25 Methyl-2-[4-(4-brom-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]acetat
  • Natriumhydrid (12,2 g, 60% Dispersion in Mineralöl, 305 mmol) wurde zu einer Lösung des Sulfonamids aus Herstellung 24 (50,61 g, 152 mmol) und Dimethylcarbonat (63,8 ml, 760 mmol) in Toluol (600 ml) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde zwischen Ethylacetat (1000 ml) und gekühlter Chlorwasserstoffsäure (600 ml, 1 N) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (500 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (3 · 300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben und der Feststoff abfiltriert. Dieser wurde aus Diisopropylether umkristallisiert und unter Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung als gelbbraune Kristalle (40,9 g, 69%) erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,77 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,96 (m, 4H), 6,84 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,42 (d, 1H).
  • LRMS: m/z 412, 414 (M + 23)&spplus; Herstellung 26 Methyl-2-[4-(4-brom-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]-2-methylpropanoat
  • Triethylsilan (1,43 ml, 9,0 mmol), gefolgt von Trifluormethansulfonsäure (0,02 ml, 0,3 mmol) wurden zu einer Lösung des 1,2,3,6-Tetrahydropyridins aus Herstellung 22 (1,25 g, 3,0 mmol) und Trifluoressigsäure (15 ml) in Dichlormethan (15 ml) hinzugefügt und die Umsetzung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Dichlormethan (25 ml) verdünnt und dann zwischen Ethylacetat (150 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml) verteilt und die Schichten getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacet (2 · 35 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (963 mg, 77%) erhalten wurde.
  • Smp.: 103-106ºC
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,52 (m, 8H), 1,77 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,70 (m, 5H), 6,98 (dd, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H).
  • Anal. Gefunden: C, 48,42; H, 5,74; N, 3,27. C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;BrNSO&sub4; erfordert C, 48,81; H, 5,78; N, 3,35%. Herstellung 27 Methyl-4-[4-(4-brom-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4- carboxylat
  • Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl, 1,16 g, 29,0 mmol) wurde zu einer Lösung des Acetats aus Herstellung 25 (10,14 g, 26,0 mmol) in N-Methylpyrrolidinon (60 ml) bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff unter Rühren hinzugefügt. Nach 45 Minuten wurde bis-2-Bromethylether (4,26 ml, 33,8 mmol) unter Rühren zu einem Gemisch hinzugefügt und nach 150 Minuten wurde eine zusätzliche Portion Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl; 1,16 g, 29 mmol) hinzugefügt und das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und die Rückstände wurden zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat und Diisopropylether kristallisiert, wodurch die Titelverbindung als farbloser Feststoff (7,34 g, 61%) erhalten wurde. Das Filtrat wurde abgedampft und durch Flashchromatographie und Eluieren mit Dichlormethan gereinigt und durch Kristallisation aus Ethylacetat und Diisopropylether wurde eine zusätzliche Charge der Titelverbindung als farbloser Feststoff (1,86 g, 15%) erhalten. Eine kleine Probe wurde aus Ethylacetat für die weitere Charakterisierung umkristallisiert.
  • Smp.: 162-163ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 1,65-1,83 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,87-4,00 (m, 4H), 6,83 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,41 (d, 1H).
  • LRMS: m/z 460/462 (M + 1)&spplus;.
  • Anal. Gefunden: C, 49, 49; H, 5,68; N, 2,93. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;BrNO&sub5;S erfordert C, 49,57; H, 5,69; N, 3,04%.
  • Alternativer Weg: Triethylsilan (50 ml, 0,30 Mol) wurde tropfenweise über 2 Minuten zu einer Lösung des Carbinols aus Herstellung 130 (60 g, 0,12 Mol) in Dichlormethan (150 ml) und Trifluoressigsäure (150 ml) bei 0ºC unter Stickstoff hinzugefügt. Triflicsäure (0,53 ml, 6,0 mmol) wurde tropfenweise über 10 Minuten hinzugefügt und das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei 0ºC gerührt Dichlormethan (300 ml) und demineralisiertes Wasser (300 ml) wurden hinzugefügt und die wässrige Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (200 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 · 200 ml) und demineralisiertem Wasser (200 ml) gewaschen und dann unter Vakuum zu einem farblosen Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde 20 Minuten in heißem Ethylacetat (300 ml) aufgeschlämmt und das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt und dann filtriert. Der Rückstand wurde unter Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung als farbloser Feststoff (53 g, 92%) erhalten wurde. Herstellunu 28 Methyl-1-benzyl-4-[4-(4-brom-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]4-peridincarboxylat
  • Das Acetat aus Herstellung 25 (4,17 g, 10,7 mmol) wurde portionsweise zu einer Suspension aus Natriumhydrid (994 mg, 60% Dispersion in Mineralöl, 33,1 mmol) in 1-Methyl-2- pyrrolidinon (40 ml) hinzugefügt und die erhaltene Lösung wurde eine Stunde gerührt. Tetrabutylammoniumbromid (3,44 g, 10,7 mmol) und N-Benzylbis-(2-chlorethyl)amin (2,73 g, 10,1 mmol) wurden portionsweise hinzugefügt und sobald die Zugabe vollständig war, wurde die Umsetzung 6 Stunden bei 60ºC gerührt. Die abgekühlte Umsetzung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die Schichten abgetrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel zweimal unter Verwendung eines Eluierungsgradienten von Dichlormethan : Ether (100 : 0 bis 90 : 10) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (3,04 g, 52%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,63-1,81 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,82 (m, 5H), 6,83 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,22 (m, 5H), 7,40 (d, 1H).
  • LRMS: m/z 549/551 (M + 1)&spplus;. Herstellung 29 Methyl-2-methyl-2-{4-[trifluormethansulfonyloxy]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1- ylsulfonyl}propanoat
  • 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylpyridin (3,7 g, 18 mmol) wurde zu einer Lösung des Ketons aus Herstellung 17 (3,8 g, 14,5 mmol) in Dichlormethan (50 ml) hinzugefügt und die Lösung wurde dann auf 4ºC abgekühlt. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (2,95 ml, 17,5 mmol) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Umsetzung wurde dann 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die DC-Analyse zeigte, daß noch Ausgangsmaterial vorhanden war, so daß zusätzliches 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylpyridin (3,7 g, 18 mmol) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (2,7 ml, 16 mmol) während der folgenden 4 Tage portionsweise unter Rühren zu der Umsetzung hinzugefügt wurden. Das Gemisch wurde dann filtriert, das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Ether verrieben. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum abgedampft. Dieses Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Eluierungsgradienten von Hexan : Ethylacetat (91 : 9 bis 50 : 50) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (4,25 g, 74%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,64 (s, 6H), 2,56 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 5,80 (m, 1H).
  • Anal. Gefunden: C, 33,62; H, 4,03; N, 3,43. C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;F&sub3;NO&sub7;S&sub2; erfordert C, 33,42; H, 4,08; N, 3,54%. Herstellung 30 Methyl-2-[4-(4-{3-formylphenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H- pyran-4-carboxylat
  • Ein Gemisch aus dem Bromid aus Herstellung 27 (4,02 g, 8,73 mmol), 3- Formylphenylboronsäure (1,83 g, 11,56 mmol), Cäsiumfluorid (3,46 g, 22,8 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)palladium (0) (430 mg, 0,47 mmol) und Tri(o-tolyl)phosphin (284 mg, 0,93 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (70 ml) wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Umsetzung wurde mit Wasser verdünnt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 ·) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Eluierungsgradienten von Ethylacetat : Hexan (25 : 75 bis 40 : 60) gereinigt und mit Diisopropylether verrieben, wodurch die Titelverbindung als Feststoff (2,69 g, 63%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,75-1,95 (m, 4H), 2,20 (m, 5H), 2,40 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,82-4,02 (m, 7H), 7,07 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 10,02 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 508 (M + 23)&spplus;. Herstellung 31 Methyl-2-[4-(4-{6-[2-benzyloxy]ethoxypyridin-2-yl}-3-methylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]-2-methylpropanoat
  • Ein Gemisch aus dem Stannan aus Herstellung 4 (2,8 g, 5,4 mmol) und dem Bromid aus Herstellung 22 (1,5 g, 3,62 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (205 mg, 0,18 mmol) in Toluol (35 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde unter Vakuum eingengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Pentan : Ethylacetat (75 : 25) als Eluent gereinigt, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl (1,7 g, 83%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta;: 1,69 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,82 (m, 5H), 4,14 (m, 2H), 4,56 (t, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,22- 7,42 (m, 8H), 7,62 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 565 (M + 1)&spplus;. Herstellung 32 Methyl-4-[4-(4-{6-[2-benzyloxy]ethoxypyridin-2-yl}-3-methylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat
  • Ein Gemisch aus dem Stannan aus Herstellung 4 (1,74 g, 3,36 mmol) und dem Bromid aus Herstellung 23 (1,1 g, 2,4 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (138 mg, 0,14 mmol) in Toluol (16 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und das Gemisch wurde mit Ether (3 ·) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), durch Arbocel® filtriert und unter Vakuum eingengt. Das zurückbleibende gelbe Öl wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Eluierungsgradienten von Pentan : Ether (50 : 50 bis 25 : 75) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als blaßgelbes Öl (1,18 g, 81%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 2,22 (m, 2H), 2,42 (m, 5H), 2,62 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,01 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 4,55 (t, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,05 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,21-7,41 (m, 78H), 7,61 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 607 (M + 1)&spplus;. Herstellung 33 Methyl-1-benzyl-4-{[4-(4-{6-[2-benzyloxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1- yl]sulfonyl}piperidin-4-carboxylat
  • Das Stannan aus Herstellung 4 (4,05 g, 7,8 mmol), gefolgt von Tris(triphenylphosphin)palladium (0) (410 mg, 0,35 mmol) wurden zu einer Lösung des Bromids aus Herstellung 28 (3,91 g, 7,1 mmol) in Toluol (50 ml) hinzugefügt und die Umsetzung wurde entgast, dann unter einer Stickstoffatmosphäre 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde eine wässrige Kaliumfluoridlösung (20 ml, 25%) zu der abgekühlten Lösung hinzugefügt, das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Arbocel® filtriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde zweimal durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Eluierungsgradienten von Ethylacetat : Hexan (40 : 60 bis 60 : 40) gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt als gelber kristalliner Feststoff (2,77 g, 56%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,74-1,95 (m, 6H), 2,17 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,80 (m, 5H), 3,88 (m, 2H), 4,52 (t, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,18-7,37 (m, 11H), 7,58 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 699 (M + 1)&spplus;. Herstellung 34 Methyl-2-[4-(4-{3-[2,2-diethoxyethoxy]phenyl}-3-methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin- 1-ylsulfonyl]-2-methylpropanoat
  • Ein Gemisch aus Cäsiumfluorid (1,81 g, 11,92 mmol), Tri-o-tolylphosphin (180 mg, 0,59 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (280 mg, 0,31 mmol) und der Boronsäure aus Herstellung 10 (1,83 g, 7,2 mmol) und dem Bromid aus Herstellung 22 (2,5 g, 6,0 mmol) in wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan (60 ml) wurde 5,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und dieses Gemisch wurde durch Arbocel® filtriert. Das Filtrat wurde abgetrennt, die organische Phase mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende grüne Öl wurde durch Säulenchromatographie bei mittlerem Druck über Kieselgel unter Verwendung eines Eluierungsgradienten von Pentan : Ethylacetat (100 : 0 bis 85 : 15) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (3,04 g, 93%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta;: 1,24 (t, 6H), 1,69 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,80 (m, 5H), 4,04 (d, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,84 (t, 1H), 6,06 (m, 1H), 6,92 (m, 3H), 7,14- 7,38 (m, 4H).
  • LRMS: m/z 563 (M + 18)&spplus;. HerstellunE 35 Methyl-2-[(4-{4-[6-(2-hydroxyethoxy)pyridin-2-yl]-3-methylphenyl}piperidin-1-yl)sulfonyl]- 2-methylpropanoat
  • Ein Gemisch aus dem Benzylether aus Herstellung 31 (1,7 g, 3,0 mmol), Ammoniumformiat (3,0 g, 50,0 mmol), Palladiumhydroxid auf Kohle (500 mg) und Essigsäure (10 ml) in Methanol (30 ml) wurden über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Es wurde zusätzliches Ammoniumformiat (1,5 g, 25,0 mmol) und Palladiumhydroxid auf Kohle (1,5 g) hinzugefügt und die Umsetzung wurde weitere 72 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde durch Arbocel® filtriert und der Filterkuchen wurde gut mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter Verwendung von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft, wodurch die Titelverbindung als farbloser Feststoff (1,2 g, 84%) erhalten wurde.
  • Smp.: 108-111ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta;: 1,64 (s, 6H), 1,78-1,94 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,97 (m, 4H), 4,50 (t, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,65 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 477 (M + 1)&spplus;. Herstellunu 36 Methyl-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1- yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Benzylether aus Herstellung 32 in 93% Ausbeute hergestellt, wobei ein ähnliches Verfahren, wie das in Beispiel 35 beschriebene, befolgt wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta;: 1,70-1,95 (m, 4H), 2,22 (m, 2H), 2,40 (m, 5H), 2,64 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,92 (m, 7H), 4,00 (m, 2H), 4,50 (t, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,65 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 419 (M + 1)&spplus;. Herstellung 37 Methyl-4-({4-[4-(6-{[(4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy}pyridin-2-yl)-3- methylphenyl]piperidin-1-yl}sulfonyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat
  • Ein Gemisch aus dem Stannan aus Herstellung 5 (2,0 g, 4,97 mmol) und dem Bromid aus Herstellung 27 (1,76 g, 3,82 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (242 mg, 0,21 mmol) in Toluol (50 ml) wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde zweimal durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Eluierungsgradienten von Ether : Pentan (66 : 34 bis 34 : 66) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,29 g, 57%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta;: 1,40 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,77-1,95 (m, 4H), 2,21 (m, 2H), 2,40 (m, 5H), 2,64 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,81-4,04 (m, 8H), 4,15 (dd, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,62 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 611 (M + 23)&spplus;. Herstellung 38 Methyl-4-({4-[4-(6-{[(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy}pyridin-2-yl)-3- methylphenyl]piperidin-1-yl}sulfonyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde nach Umkristallisieren aus Methanol als weißer Feststoff (65%) aus dem Stannan aus Herstellung 6 und dem Bromid aus Herstellung 27 erhalten, wobei ein ähnliches Verfahren, wie das in Beispiel 37 beschriebene, befolgt wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta;: 1,40 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,78-1,95 (m, 4H), 2,21 (m, 2H), 2,42 (m, 5H), 2,65 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,81-4,05 (m, 8H), 4,14 (dd, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,62 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 589 (M + 1)&spplus;. Herstellung 39 Methyl-4-{[4-(4-{6-[(2S)-2,3-dihydroxy-1-propoxy]pyridin-2-yl}-3-methyhphenyl)piperidin- 1-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat
  • Eine Lösung des Dioxolans aus Herstellung 37 (799 mg, 1,36 mmol) in 1,4 Dioxan (10 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von Chlorwasserstoffsäure (30 ml, 2 N) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 75 Minuten gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) gegossen und der erhaltene Niederschlag wurde filtriert und getrocknet. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat/Diisopropylether umkristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt als weißes Pulver (642 mg, 86%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta;: 1,70-2,42 (m, 12H), 2,64 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,63 (m, 6H), 3,84-4,19 (m, 5H), 4,50 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,68 (m, 1H). Herstellung 40 Methyl-4-{[4-(4-{6-[(2R)-2,3-dihydroxy-1-propoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin- 1-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde als weißer kristalliner Feststoff (86%) aus dem Dioxolan aus Herstellung 38 erhalten, wobei das Verfahren, das in Herstellung 39 beschrieben ist, befolgt wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,76-1,92 (m, 4H), 2,21 (m, 2H), 2,40 (m, 5H), 2,50 (t, 1H), 2,64 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,72 (m, 5H), 4,00 (m, 3H), 4,12 (d, 1H), 4,50 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,68 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 571 (M + 23)&spplus;. Herstellung 41 Methyl-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1- yl]sulfonyl}piperidin-4-carboxylat
  • Ein Gemisch aus dem Benzylpiperidin aus Herstellung 33 (3,32 g, 4,76 mmol), Ammoniumformiat (3,0 g, 47,6 mmol) und Palladiumhydroxid auf Kohle (3,32 g) in einer Lösung aus Essigsäure : Methanol : Tetrahydrofuran (2 : 2 : 1, 30 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Umsetzung wurde durch Arbocel® filtriert, gründlich mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Eluierungsgradienten von Dichlormethan : Methanol (90 : 10 bis 85 : 15) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (1,28 g, 52%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,73-1,88 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,42-2,64 (m, SH), 3,02 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,85 (m, 7H), 4,46 (t, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,60 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 518 (M + 1)&spplus;. Herstellung 42 Methyl-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1- yl]sulfonyl}-1-methylpiperidin-4-carboxylat
  • Formaldehyd (0,49 ml, 37 Gewichtsprozent in Wasser, 4,9 mmol) wurde zu einer Lösung des Piperidins aus Herstellung 41 (634 mg, 1,22 mmol) in Dichlormethan (30 ml) hinzugefügt und die Lösung wurde heftig 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (519 mg, 2,45 mmol) wurde hinzugefügt und die Umsetzung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (95 : 5) als Eluent gereinigt, wodurch die Titelverbindung (559 mg, 86%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,76-1,95 (m, 6H), 2,20 (m, SH), 2,38 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,94 (m, 4H), 4,48 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,63 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 554 (M + 23)&spplus;. Herstellung 43 Methyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3- methylphenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}-4-piperidincarboxylat
  • Triethylamin (175 ul, 1,26 mmol) wurde zu einer Lösung des Amins aus Herstellung 41 (594 mg, 1,15 mmol) in Dichlormethan (100 ml) hinzugefügt, gefolgt von der portionsweisen Zugabe von di-tert.-Butyldicarbonat (262 mg, 1,20 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann unter Vakuum zu einem Volumen von 20 ml eingeengt. Die Lösung wurde mit Ether (150 ml) verdünnt, mit Chlorwasserstoffsäure (0,5 N) und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (95 : 5) als Eluent gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Schaum (653 mg, 92%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,42 (s, 9H), 1,75-1,90 (m, 4H), 2,01 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,63 (m, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,87 (m, 7H), 4,17 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,62 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 640 (M + 23)&spplus;. Herstellung 44 Methyl-2-[4-(4-{3-tert.-butoxyphenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]acetat
  • Stickstoff wurde durch ein Gemisch aus Cäsiumfluorid (3,71 g, 24,44 mmol), Triotolylphosphin (34 mg, 0,11 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (50 mg, 0,05 mmol), dem Bromid aus Herstellung 25 (4,27 g, 11,0 mmol) und der Boronsäure aus Herstellung 8 (3,2 g, 16,5 mmol) in wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan (40 ml) hindurchperlen gelassen. Die Umsetzung wurde dann unter einer Stickstoffatmosphäre 50 Stunden bei 90ºC erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, das Gemisch wurde mit Wasser (3 ·) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Eluierungsgradienten von Hexan : Ethylacetat (95 : 5 bis 50 : 50) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Öl erhalten wurde, das bei Stehenlassen kristallisierte (3,15 g, 62%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,36 (s, 9H), 1,83 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,98 (m, 4H), 6,94 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,23 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 582 (M + 23)&spplus;. Herstellung 45 Methyl-2-[4-(4-{3-tert.-butoxyphenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]-2- methylpropanoat
  • Kalium-tert.-butoxid (13,63 ml, 1 M in Tetrahydrofuran, 13,63 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung des Acetats aus Herstellung 44 (2,5 g, 5,45 mmol) und Methyliodid (3,4 ml, 54,5 mmol) in Tetrahydrofuran hinzugefügt und sobald die Zugabe vollständig war, wurde die Umsetzung 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die Schichten getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft, wodurch die rohe Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde, erhalten wurde (3,1 g).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,36 (s, 9H), 1,63 (s, 6H), 1,77-1,94 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 6,90-7,10 (m, 5H), 7,18 (m, 1H), 7,24 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 488 (M + 1)&spplus;. Herstellung 46 Methyl-4-[4-(4-{3-tert.-butoxyphenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H- pyran-4-carboxylat
  • Stickstoff wurde durch ein Gemisch aus Cäsiumfluorid (2,19 g, 14,43 mmol), Triotolylphosphin (20 mg, 0,065 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (30 mg, 0,032 mmol), dem Bromid aus Herstellung 27 (2,9 g, 6,5 mmol) und der Boronsäure aus Herstellung 8 (1,78 g, 9,75 mmol) in wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan (40 ml) hindurchperlen gelassen. Die Umsetzung wurde dann unter einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Phase getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben, der Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wodurch das gewünschte Produkt als cremefarbener Feststoff (2,0 g, 58%) erhalten wurde. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt und das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Eluierungsgradienten von Hexan : Dichlormethan : Methanol (50 : 50 : 0 bis 0 : 100 : 0 bis 0 : 99 : 1) gereinigt, wodurch zusätzliche Titelverbindung (630 mg, 18%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,37 (s, 9H), 1,76-1,92 (m, 4H), 2,20 (m, 5H), 2,40 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,86 (m, 5H), 3,98 (m, 2H), 6,94 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,22 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 552 (M + 23)&spplus;. Herstellung 47 Methyl-2-[4-(4-{3-hydroxyphenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]-2- methylpropanoat
  • Trifluoressigsäure (25 ml) wurde zu einer Lösung des tert.-Butoxyethers aus Herstellung 45 (4,8 g, 9,80 mmol) in Dichlormethan (50 ml) hinzugefügt und die Lösung wurde 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde zweimal durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Eluierungsgradienten von Dichlormethan : Methanol (10 : 0 bis 95 : 5) gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt (536 mg, 13%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,62 (s, 6H), 1,76-1,92 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 454 (M + 23)&spplus;.
  • Anal. Gefunden: C, 63,70; H, 6,70; N, 3,20. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;NO&sub5;S erfordert C, 64,01; H, 6,77; N, 3,25%. Herstellung 48 Methyl-4-[4-(4-{3-hydroxyphenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H- pyran-4-carboxylat
  • Triethylsilan (2 ml, 13,05 mmol), gefolgt von Trifluoressigsäure (5 ml) wurde zu einer Eisgekühlten Lösung des tert.-Butylethers aus Herstellung 46 (2,3 g, 4,35 mmol) in Dichlormethan (5 ml) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Toluol azeotrop destilliert. Der erhaltene Schaum wurde mit Diisopropylether verrieben, filtriert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung als Feststoff (1,94 g, 94%) erhalten wurde.
    • Alternative Methode
  • Palladium(II)acetat (300 mg, 1,34 mmol) und Triphenylphosphin (708 mg, 2,70 mmol) wurden in Aceton (90 ml) suspendiert und 2 Minuten mit Ultraschall behandelt. Die Suspension wurde dann zu einem Gemisch aus 5-Brom-2-iodtoluol (7,9 g, 27 mmol) und der Boronsäure aus Herstellung 8 (5,7 g, 29,4 mmol) in wässriger Natriumcarbonatlösung (42 ml, 2 N) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und mit Wasser verdünnt (300 ml). Dieses Gemisch wurde mit Ether (2 · 250 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Hexan : Ether (99 : 1) als Eluent gereinigt, wodurch 3-(4-Brom-2- methylphenyl)phenyl-tert.-butylether (7,9 g) erhalten wurde.
  • Eine Lösung dieses Zwischenethers (480 mg, 1,5 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml), gefolgt von einem Iodkristall wurden zu Magnesium (45 mg, 1,8 mmol) hinzugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit Tetrahydrofuran (3 ml) verdünnt, auf -78ºC gekühlt und eine Lösung des Ketons aus Herstellung 16 (425 mg, 1,4 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -78ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Wässrige Ammoniumchloridlösung wurde hinzugefügt, das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Pentan : Ethylacetat (50 : 50) gereinigt, wodurch Methyl- 4-[4-(4-{3-tert.-butoxyphenyl}-3-methylphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-ylsulsulfonyl]tetrahydro- 2H-pyran-4-carboxylat als klares Öl (280 mg) erhalten wurde.
  • Triethylsilan (0,5 ml, 3,14 mmol), gefolgt von Trifluoressigsäure (5 ml) wurde zu einer Lösung dieses Zwischenprodukts (350 mg, 0,64 mmol) in Dichlormethan (5 ml) hinzugefügt und die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt, der Rückstand azeotrop mit Toluol destilliert und der erhaltene Feststoff unter Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung (300 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,74-1,90 (m, 4H), 2,20 (m, 5H), 2,40 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,87 (m, 5H), 3,98 (m, 2H), 6,77 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,21 (m, IH). Herstellung 49 Methyl-2-[4-(4-{3-[(2S)-2,3-dihydroxypropoxy]phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1- ylsulfonyl]-2-methylpropanoat
  • Ein Gemisch aus dem Alkohol aus Herstellung 47 (800 mg, 1,86 mmol), S-Glycidol (0,12 ml, 1,86 mmol) und Triethylamin (10 ul, 0,09 mmol) in Methanol (10 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die DC-Analyse zeigte, daß noch Ausgangsmaterial vorhanden war, so daß das Gemisch auf ein geringes Volumen eingeengt wurde und weitere 4 Tage unter Rückfluß erhitzt wurde. Die abgekühlte Umsetzung wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Eluierungsgradienten von Hexan : Ethylacetat (91 : 9 bis 50 : 50) gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde als Öl erhalten, das beim Trocknen unter Vakuum einen weißen Schaum (391 mg, 42%) ergab.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,50 (s, 6H), 1,58 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,74 (m, 6H), 3,83 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,26 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 528 (M + 23)&spplus;. Herstellung 50 Methyl-4-[4-(4-{3-[1,3-dibenzyloxy-2-propoxy]phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1- ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat
  • Ein Gemisch aus dem Alkohol aus Herstellung 48 (300 mg, 0,63 mmol), Diethylazodicarboxylat (150 ul, 0,95 mmol), Triphenylphosphin (250 mg, 0,95 mmol) und 1,3-Dibenzyloxy-2-propanol (260 mg, 0,95 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die DC-Analyse zeigte, daß noch Ausgangsmaterial vorhanden war, so daß zusätzliches 1,3-Dibenzyloxy-2-propanol (80 mg, 0,3 mmol), Triphenylphosphin (80 mg, 0,3 mmol) und Diethylazodicarboxylat (50 ul, 0,32 mmol) hinzugefügt wurden und eine weitere Stunde gerührt wurde. Das Gemisch wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Pentan : Ethylacetat (66 : 34) als Eluent gereinigt, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl (400 mg, 87%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,75-1,94 (m, 4H), 2,20 (m, 5H), 2,40 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,89 (m, 5H), 3,99 (m, 2H), 4,57 (m, 5H), 6,89 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,24 (m, 11H). Herstellung 51 Methyl-4-[4-(4-{3-[1,3-dihydroxy-2-propoxy]phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1- ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat
  • Ein Gemisch aus dem Dibenzylether aus Herstellung 50 (770 mg, 1,06 mmol), Ammoniumformiat (1,4 g, 11,0 mmol) und Palladiumhydroxid auf Kohle (400 mg) in Methanol (40 ml) wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die DC-Analyse zeigte, daß noch Ausgangsmaterial vorhanden war, so daß zusätzliches Palladiumhydroxid (300 mg) hinzugefügt wurde und die Umsetzung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde durch Arbocel® filtriert und das Filtrat unter Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat : Pentan (84 : 16) als Eluent gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Schaum (375 mg, 65%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,76-1,94 (m, 6H), 2,20 (m, 5H), 2,40 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,90 (m, 10H), 3,99 (m, 2H), 6,94 (m, 3H), 7,03 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,30 (m, 1H). Herstellung 52 Methyl-4-[4-(4-{3-[(2R)-2,3-dihydroxypropoxy]phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1- ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung (17%) wurde aus der Verbindung aus Herstellung 48 und R-Glycidol erhalten, wobei ein Verfahren, das dem in Herstellung 49 beschriebenen ähnlich war, befolgt wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,75-1,97 (m, 4H), 2,20 (m, 5H), 2,40 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,58-4,14 (m, 12H), 6,84 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,26 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 570 (M + 23)&spplus;. Herstellung 53 Methyl-4-[4-(4-{3-[(2S)-2,3-dihydroxypropoxy]phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1- ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Alkohol aus Herstellung 48 und S-Glycidol nach dem Umkristallisieren aus Diisopropylether als weißer Feststoff (52%) erhalten, wobei ein Verfahren, das dem in Herstellung 49 beschriebenen ähnlich war, befolgt wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) &delta;: 1,50-1,66 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,19- 2,34 (m, 5H), 2,70 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,70-3,98 (m, 9H), 4,00 (dd, 1H), 4,60 (t, 1H), 4,90 (d, 1H), 6,80-6,95 (m, 3H), 7,15 (m, 3H), 7,31 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 570 (M + 23)&spplus;. Herstellung 54 Methyl-2-[4-(4-{3-(2,2-diethoxyethoxy)phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]-2- methylpropanoat
  • 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (250 mg) wurde zu einer Lösung aus 1,2,3,6- Tetrahydropyridin aus Herstellung 34 (3,0 g, 5,5 mmol) und Ammoniumformiat (1,04 g, 16,5 mmol) in Methanol (70 ml) und 1,4-Dioxan (28 ml) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 2 Stunden bei 60ºC gerührt. Es wurde zusätzliches Ammoniumformiat (1,0 g, 15,8 mmol) und Palladiumhydroxid auf Kohle (250 mg) hinzugefügt und es wurde weitere 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, durch Arbocel® filtriert und der Filterkuchen wurde gut mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ether verteilt. Die Schichten wurden getrennt, die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl (2,8 g, 93%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta;: 1,22 (t, 6H), 1,68 (s, 6H), 1,78-1,96 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,64 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,60-3,82 (m, 7H), 3,94-4,05 (m, 4H), 4,84 (t, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,09 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,29 (d, 1H).
  • Anal. Gefunden: C, 63,43; H, 7,75; N, 2,46. C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub1;NO&sub7;S erfordert C, 63,60; H, 7,55; N, 2,56%. Herstellung 55 Methyl-4-[4-(4-{3-(2,2-diethoxyethoxy)phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1- ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat
  • Ein Gemisch aus Cäsiumfluorid (4,3 g, 28,3 mmol), Tri-o-tolylphosphin (352 mg, 1,15 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (535 mg, 0,59 mmol) und der Boronsäure aus Herstellung 10 (3,89 g, 14,95 mmol) und dem Bromid aus Herstellung 27 (5,0 g, 10,86 mmol) in wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan (70 ml) wurde 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde auf die Hälfte seines Volumens unter Vakuum eingeengt und dann zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die Schichten wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 ·) extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen wurden durch Arbocel® filtriert. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende grüne Öl wurde zweimal durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Eluierungsgradienten von Dichlormethan : Methanol (100 : 0 bis 97 : 3) gereinigt und dann mit Diisopropylether verrieben, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (2,38 g, 37%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,20 (t, 6H), 1,76-1,94 (m, 4H), 2,20 (m, 5H), 2,40 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,90 (m, 5H), 4,00 (m, 3H), 4,80 (m, 1H), 6,85 (m, 3H), 7,03 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,24 (m, 2H).
  • LRMS: m/z 612 (M + 23)&spplus;. Herstellung 56 Methyl-2-methyl-2-[4-(4-{3-(2-oxoethoxy)phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1- ylsulfonyl]propanoat
  • Chlorwasserstoffsäure (19 ml, 1 N, 19 mmol) wurde zu einer Lösung des Diethylketals aus Herstellung 54 (4,43 g, 8,1 mmol) in Aceton (19 ml) und 1,4 Dioxan (22 ml) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 2 Stunden bei 70ºC gerührt. Das abgekühlte Gemisch wurde unter Verwendung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Ether und Wasser verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum angedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat azeotrop destilliert, wodurch die Titelverbindung (quantitativ) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta;: 1,67 (s, 6H), 1,78-1,96 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,86 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 9, 90 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 491 (M + 18)&spplus;. Herstellung 57 Methyl-4-[4-(4-{3-(2-oxoethoxy)phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]tetrahydro- 2H-pyran-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus Diethylketal aus Herstellung 55 als weißer Schaum (quantitativ) erhalten, wobei ein Verfahren, das dem in Herstellung 56 beschriebenen ähnlich war, befolgt wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,77-1,93 (m, 4H), 2,21 (m, 5H), 2,40 (d, 2H), 2,62 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,88 (m, 5H), 3,99 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,94 (d, IH), 7,03 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 9,83 (s, 1H).
  • Anal. Gefunden: C, 61,79; H, 6,66; N, 2,46. C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;NO&sub7;&sub5;; 0,25 CH&sub3;CO&sub2;C&sub2;H&sub5;; 0,4 H&sub2;O erfordert C, 61,72; H, 6,62; N, 2,57%. Herstellung 58 Methyl-2-methyl-2-[4-(4-{3-(2-methylaminoethoxy)phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1- ylsulfonyl]propanoat
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (1,5 g, 7,08 mmol) wurde über 1 Stunde portionsweise zu einer Lösung des Aldehyds aus Herstellung 56 (1,0 g, 2,1 mmol) und Methylamin (5,8 ml, 2 N in Tetrahydrofuran, 11,6 mmol) in Dichlormethan (50 ml) hinzugefügt und sobald die Zugabe vollständig war, wurde die Umsetzung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt und die Schichten getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft, wodurch ein farbloses Öl erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie bei mittlerem Druck über Kieselgel unter Verwendung eines Eluierungsgradienten von Dichlormethan : Methanol (100 : 0 bis 90 : 10) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Schaum (650 mg, 63%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,62 (s, 6H), 1,76-1,90 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,61 (m, 1H), 3,04 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,12 (t, 2H), 6,83 (m, 3H), 7,03 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,24 (m, 1H).
  • Anal. Gefunden: C, 58,39; H, 6,90; N, 4,97. C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub5;S; 0,75 CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C, 58,17; H, 6,84; N, 5,07%.
    • Herstellungen 59 bis 63
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel:
  • wurden aus den entsprechenden Aldehyden und Aminen hergestellt, wobei Verfahren, die denen in Herstellung 58 beschriebenen ähnlich waren, befolgt wurden.
  • 1 = Gereinigt durch Kristallisation aus Ethylacetat/Dichlormethan/Diisopropylether.
  • 2 = Gereinigt durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat : Pentan (75 : 25) als Eluent und umkristallisiert aus Ethylacetat. Herstellung 64 Methyl-2-[4-(4-{3-(2-[(N-tert.-butoxycarbonyl)(N-methyl)amino]ethoxy)phenyl}-3- methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]-2-methylpropanoat
  • Ein Gemisch aus der Verbindung aus Herstellung 58 (640 mg, 1,31 mmol), Triethylamin (180 ul, 1,30 Mol), di-tert.-Butyldicarbonat (290 mg, 1,33 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (katalytisch) in Dichlormethan (10 ml) wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie bei mittlerem Druck über Kieselgel unter Verwendung eines Eluierungsgradienten von Pentan : Dichlormethan : Methanol (100 : 0 : 0 bis 0 : 99,5 : 0,5) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Gummi (590 mg, 77%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,42 (s, 9H), 1,62 (s, 6H), 1,77-1,90 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,25 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 611 (M + 23)&spplus;.
  • Anal. Gefunden: C, 60,51; H, 7,19; N, 4,47. C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub7;S; 0,4 CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C, 60,56; H, 7,25; N, 4,50%. Herstellung 65 Methyl-2-[4-(4-{3-(2-aminoethoxy)phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]-2- methylpropanoat
  • Ein Gemisch des Amins aus Herstellung 60 (1,2 g, 2,12 mmol) und 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (250 mg) in Methanol (75 ml) wurde bei 50 psi 18 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Arbocel® filtriert und der Filterkuchen wurde gut mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter Vakuum abgedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie bei mittlerem Druck über Kieselgel unter Verwendung eines Eluierungsgradienten von Dichlormethan : Methanol (100 : 0 bis 90 : 10) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (610 mg, 60%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta;: 1,66 (s, 6H), 1,78-1,97 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,99 (m, 4H), 6,88 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,30 (m, 1H).
  • LRM S: m/z 475 (M + 1)&spplus;.
  • Anal. Gefunden: C, 61,26; H, 7,09; N, 5,63. C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub5;S; 0,25 Dichlormethan erfordert C, 61,16; H, 7,01; N, 5,65%. Herstellung 66 Methyl-4-[4-(4-{3-(2-aminoethoxy)phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1- ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung aus Herstellung 61 als Feststoff (65%) erhalten, wobei ein Verfahren, das dem in Herstellung 65 beschriebenen ähnlich war, befolgt wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,76-1,92 (m, 4H), 2,20 (m, 5H), 2,40 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 3,04 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 3,88 (m, 5H), 3,98 (m, 4H), 6,82 (m, 3H), 7,03 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,22 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 517 (M + 1)&spplus;.
  • Anal. Gefunden: C, 62,30; H, 6,98; N, 5,40. C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub6;S; 0,05 CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C, 62,37; H, 6,99; N, 5,38%. Herstellung 67 Methyl-2-[4-(4-{3-(2-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]ethoxy)phenyl}-3- methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]-2-methylpropanoat
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Amin aus Herstellung 65 als weißer Schaum (69%) erhalten, wobei ein Verfahren, das dem in Herstellung 64 beschriebenen ähnlich war, befolgt wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta;: 1,44 (s, 9H), 1,65 (s, 6H), 1,78-1,95 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,64 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 4,04 (t. 2H), 4,99 (br., s, 1H), 6,80-6,94 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,32 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 597 (M + 23)&spplus;.
  • Anal. Gefunden: C, 62,49; H, 7,46; N, 4,78. C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub7;S erfordert C, 62,69; H, 7,37; N, 4,87%. Herstellung 68 Methyl-4-[4-{4-(3-(2-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]ethoxy)phenyl}-3- methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat
  • Di-tert.-Butyldicarbonat (300 mg, 1,37 mmol) wurde zu einer Lösung des Amins aus Herstellung 66 (650 mg, 1,26 mmol) in Dichlormethan (10 ml) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, dann mit Wasser (2 ·) und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie bei mittlerem Druck über Kieselgel unter Verwendung eines Eluierungsgradienten von Dichlormethan : Methanol (99,5 : 0,5 bis 99 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Schaum (710 mg, 91%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,40 (s, 9H), 1,78-1,92 (m, 4H), 2,20 (m, 5H), 2,40 (d, 2H), 2,61 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,88 (m, 5H), 4,00 (m, 4H), 4,86 (br. s, 1H), 6,82 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 639 (M + 23)&spplus;.
  • Anal. Gefunden: C, 62,15; H, 7,20; N, 4,47. C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub8;S erfordert C, 62,32; H, 7,19; N, 4,54%. Herstellung 69 Methyl-4-[4-(4-{3-([N-tert.-butoxycarbonyl-N-methylamino]methyl)phenyl}-3- methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Amin aus Herstellung 62 hergestellt, wobei ein Verfahren, das dem in Herstellung 64 beschriebenen ähnlich war, befolgt wurde. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Eluierungsgradienten von Ethylacetat : Pentan (25 : 75 bis 50 : 50) gereinigt und mit Diisopropylether verrieben, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (714 mg, 65%) erhalten wurde.
  • Smp.: 122-123ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,42 (s, 9H), 1,75-1,92 (m, 4H), 2,20 (m, 5H), 2,40 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,85 (m, 5H), 3,99 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,17 (m, 4H), 7,35 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 623 (M + 23)&spplus;.
  • Anal. Gefunden: C, 63,92; H, 7,36; N, 4,57. C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub7;S erfordert C, 63,98; H, 7,38; N, 4,66%. Herstellung 70 2-[4-{4-[6-(2-Hydroxyethoxy)pyridin-2-yl]-3-methylphenyl}piperidin-1-ylsulfonyl]-2- methylpropansäure
  • Ein Gemisch aus dem Methylester aus Herstellung 35 (4,1 g, 8,6 mmol) und wässriger Natriumhydroxidlösung (17 ml, 1 N, 17,0 mmol) in Methanol (50 ml) wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Die Umsetzung wurde unter Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser (200 ml) aufgelöst und die Lösung wurde auf pH 4 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, unter Vakuum getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (3,15 g, 79%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) &delta;: 1,42-1,70 (m, 8H), 1,80 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,70 (t, 1H), 3,06 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,80 (br., s, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,77 (m, 1H), 13,38 (br., s, 1H).
  • Anal. Gefunden: C, 58,35; H, 6,38; N, 5,83. C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub6;S; 0,5 H&sub2;O erfordert C, 58,85; H, 6,62; N, 5,94%. Herstellung 71 2-(4-{4-[6-(2-Methoxyethoxy)pyridin-2-yl]-3-methylphenyl}piperidin-1-ylsulfonyl)-2- methylpropansäure
  • Natriumhydrid (60 mg, 60% Dispersion in Mineralöl, 1,5 mmol) wurde zu einer Lösung des Methylesters aus Herstellung 35 (300 mg, 0,63 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugefügt und die Lösung wurde 15 Minuten gerührt. Methyliodid (200 ul, 3,3 mmol) wurde hinzugefügt und die Umsetzung wurde 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Es wurden dann wässrige Natriumhydroxidlösung (2 ml, 1 N, 2,0 mmol) und Methanol (5 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser (20 ml) verdünnt und auf pH 4 angesäuert. Diese Lösung wurde mit Dichlormethan (3 · 30 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft, wodurch die Titelverbindung als blaßgelber Schaum (quantitativ) erhalten wurde.
  • Smp.: 142-146ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta;: 1,68 (s, 6H), 1,78-1,96 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,78 (t, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,52 (t, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,61 (d, 1H).
  • LRMS: m/z 433 (M - CO&sub2;)&spplus;. Herstellung 72 4-[4-(4-{6-[2-Hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1- ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carbonsäure
  • Eine wässrige Natriumhydroxidlösung (5,56 ml, 1 N, 5,56 mmol) wurde zu einer Lösung des Methylesters aus Herstellung 36 (720 mg, 1,39 mmol) in Methanol (20 ml) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt, um das Methanol zu entfernen und die Lösung wurde unter Verwendung von Essigsäurelösung auf pH 4 angesäuert. Dieses wurde mit Ethylacetat (3 ·) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde aus Ethylacetat/Diisopropylether umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als Feststoff (517 mg, 74%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) &delta;: 1,62 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 3,09 (t, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,64-3,82 (m, 4H), 3,94 (dd, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,80 (br. s, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 13,82 (br. s, 1H).
  • LRMS: m/z 527 (M + 18)&spplus;. Herstellung 73 4-[4-(4-{6-[(2S)-2,3-Dihydroxy-1-propoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1- ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carbonsäure
  • Wässrige Natriumhydroxidlösung (3,5 ml, 1 M, 3,5 mmol) wurde zu einer Lösung des Methylesters aus Herstellung 39 (640 mg, 1,17 mmol) in Methanol (15 ml) und 1,4-Dioxan (15 ml) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die DC- Analyse zeigte, daß noch Ausgangsmaterial vorhanden war, so daß zusätzliches Natriumhydroxid (2 ml, 1 M, 2 mmol) hinzugefügt wurde und die Umsetzung wurde weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgelöst und der pH-Wert unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure (2 N) auf 4 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet und das Filtrat wurde mit Dichlormethan (2 ·) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft und das Produkt wurde mit dem abfiltrierten Feststoff vereinigt. Dieses wurde zweimal aus Dichlormethan/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (579 mg, 92%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,60 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,23 (d, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,17-3,42 (m, 3H), 3,78 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 4,14 (dd, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,60 (br. s, 1H), 4,85 (br., s, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,74 (dd, 1H).
  • LRMS: m/z 557 (M + 23)&spplus;. Herstellung 74 4-[4-(4-{6-[(2R)-2,3-Dihydroxy-1-propoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1- ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Methylester aus Herstellung 40 als weißer Feststoff (87%) erhalten, wobei ein Verfahren, das dem in Herstellung 73 beschriebenen ähnlich war, befolgt wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) &delta;: 1,61 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 3,14-3,44 (m, 4H), 3,78 (m, 3H), 3,93 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4, 84 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,76 (m, 1H), 13,80 (br., s, 1H).
  • LRMS: m/z 557 (M + 23)&spplus;. Herstellung 75 4-[4-(4-{6-[2-Hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]-1- methylpiperidin-4-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus dem Methylester aus Herstellung 42 (200 mg, 0,38 mmol) und wässriger Natriumhydroxidlösung (1,5 ml, 1 N, 1,5 mmol) in Methanol (8 ml) und 1,4-Dioxan (8 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Umsetzung wurde unter Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde unter Verwendung von Essigsäure auf pH 4 angesäuert und es wurde die Extraktion mit Ethylacetat versucht. Es bildete sich ein Niederschlag in der organischen Schicht, der abfiltriert wurde und mit dem restlichen Feststoff im Scheidetrichter vereinigt wurde, was die gewünschte Verbindung als weißes Pulver (quantitativ) lieferte.
  • LRMS: m/z 518 (M + 1)&spplus;. Herstellung 76 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3- methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]piperidin-4-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Methylester aus Herstellung 43 als weißer Feststoff (87%) erhalten, wobei ein Verfahren, das dem in Herstellung 75 beschriebenen ähnlich war, befolgt würde.
  • Smp.: 148-149ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta;: 1,42 (s, 9H), 1,80 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,58-2,79 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 3,92 (m, 5H), 4,44 (m, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,65 (m, 1H). Herstellung 77 2-[4-(4-{3-[(2S)-2,3-Dihydroxy-1-propoxy]phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]- 2-methylpropansäure
  • Wässrige Natriumhydroxidlösung (1,55 ml, 1 M, 1,55 mmol) wurde zu einer Lösung des Methylesters aus Herstellung 49 (391 mg, 0,77 mmol) in Methanol (5 ml) hinzugefügt und die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Chlorwasserstoffsäure (2 N) verteilt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit Diisopropylether verrieben, filtriert und unter Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (320 mg, 85%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,48 (s, 6H), 1,59 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,64 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,78 (m, 3H), 3,82 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,57 (br., s, 1H), 4,82 (br., s, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 13,25 (br., s, 1H).
  • Anal. Gefunden: C, 60,77; H, 6,89; N, 2,78. C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;NO&sub7;S erfordert C, 61,08; H, 6,77; N, 2,85%. Herstellung 78 4-[4-(4-{3-[2,3-Dihydroxy-2-propoxy]phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1- ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus dem Methylester aus Herstellung 51 (370 mg, 0,68 mmol) und wässriger Natriumhydroxidlösung (3 ml, 1 M, 3 mmol) in Methanol (5 ml) und 1,4-Dioxan (5 ml) wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Umsetzung wurde unter Vakuum eingeengt und dann mit Wasser verdünnt. Diese wässrige Lösung wurde unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure (2 N) auf pH 2 angesäuert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch das gewünschte Produkt (270 mg, 74%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,60 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,19 (m, 5H), 2,63 (m, 1H), 3,02 (m, 4H), 3,56 (m, 4H), 3,76 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 6,78-6,95 (m, 3H), 7,08 (m, 3H), 7,25 (m, 1H). Herstellung 79 4-[4-(4-{3-[(2R)-2,3-Dihydroxy-1-propoxy]phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1- ylsulfonyl]tetrahydro-(2H)-pyran-4-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus dem Methylester aus Herstellung 52 (110 mg, 0,20 mmol) und wässriger Natriumhydroxidlösung (1 ml, 1 M, 1 mmol) in Methanol (5 ml) und 1,4-Dioxan (5 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Umsetzung wurde unter Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser aufgelöst und unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure (1 N) auf pH 1 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (91 mg, 85%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,60 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,20 (m, 5H), 2,65 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,18-3,48 (m, 4H), 3,77 (m, 3H), 3,88 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,89 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,30 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 556 (M + 23)&spplus;. Herstellung 80 4-[4-(4-{3-[(2S)-2,3-Dihydroxy-1-propoxy]phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1- ylsulfonyl]tetrahydro-(2H)-pyran-4-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Methylester aus Herstellung 53 als Feststoff (66%) erhalten, wobei dem Verfahren aus Herstellung 79 gefolgt wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,60 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,22 (m, 5H), 2,68 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,42 (d, 2H), 3,78 (m, 3H), 3,90 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,31 (dd, 1H). Herstellung 81 2-[4-(4-{3-(2-[N-tert.-Butoxycarbonyl-N-methylamino)ethoxy)phenyl}-3- methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]-2-methylpropansäure
  • Ein Gemisch aus dem Methylester aus Herstellung 64 (540 mg, 0,92 mmol) und wässriger Natriumhydroxidlösung (6 ml, 1 N, 6,0 mmol) in 1,4-Dioxan (2,3 ml) und Methanol (6 ml) wurde 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde unter Vakuum zum Entfernen der organischen Lösemittel eingeengt und die zurückbleibende wässrige Lösung wurde unter Verwendung von Essigsäure auf pH 4 angesäuert. Diese wurde mit Ethylacetat (2 ·) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol, mit Ethylacetat und schließlich mit Dichlormethan destilliert, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum (520 mg, 98%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,41 (s, 9H), 1,64 (s, 6H), 1,78-1,94 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 3,59 (m, 2H) 3,98 (m, 2H), 4,08 (t, 2H), 6,83 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,26 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 597 (M + 23)&spplus;.
  • Anal. Gefunden: C, 61,17; H, 7,27; N, 4,65. C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub7;S; 0,2 CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C, 61,30; H, 7,22; N, 4,73%.
    • Herstellungen 82 bis 86
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel:
  • wurden aus den entsprechenden Methylestern hergestellt, wobei Verfahren, die denen in Herstellung 81 beschriebenen ähnlich waren, befolgt wurden.
  • 1 = Isoliert durch Filtration aus wässriger Essigsäurelösung.
  • 2 = Umkristallisiert aus Ethylacetat/Methanol.
  • 3 = Verrieben mit Diisopropylether. Herstellung 87 N-Hydroxy-1-(tert.-butoxycarbonyl)-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3- methylphenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}piperidin-4-carboxamid
  • Chlortrimethylsilan (70 ul, 0,55 mmol) wurde zu einer Lösung der Säure aus Herstellung 76 (300 mg, 0,50 mmol) in Dichlormethan (4 ml) und Pyridin (2 ml) hinzugefügt und die Lösung wurde 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (115 mg, 0,60 mmol) und 1- Hydroxy-7-azabenzotriazol (75 mg, 0,55 mmol) wurden hinzugefügt und es wurde eine weitere Stunde gerührt. Hydroxylaminhydrochlorid (104 mg, 1,50 mmol) wurde hinzugefügt und die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, die Lösung unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure (2 M) auf pH 1 angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (148 mg, 48%) erhalten wurde.
  • Smp.: 180-181ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,39 (s, 9H), 1,55-1,81 (m, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,62 (m, 3H), 3,03 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 4,24 (t, 2H), 4,78 (br., t, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 9,16 (s, 1H), 11,00 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 617 (M - 1)&spplus;. Herstellung 88 N-Hydroxy-2-[4-(4-{ 3-(2-[(N-tert.-butoxycarbonyl-N-methyl)amino]ethoxy)phenyl}-3- methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]-2-methylpropanamid
  • O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (540 mg, 1,42 mmol) wurde zu einer Lösung der Säure aus Herstellung 81 (520 mg, 0,90 mmol) und N- Ethyldiisopropylamin (193 ul, 1,12 mmol) in N-Methylpyrrolidinon (10 ml) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 40 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Hydroxylaminhydrochlorid (210 mg, 3,02 mmol) und zusätzliches N- Ethyldiisopropylamin (730 ul, 4,23 mmol) wurden hinzugefügt und die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und einer Pufferlösung mit pH 7 verteilt und die Schichten getrennt. Die organische Phase wurde aufeinanderfolgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie bei mittlerem Druck über Kieselgel unter Verwendung eines Eluierungsgradienten von Dichlormethan : Methanol (99,5 : 0,5 bis 98 : 2 bis 80 : 20) gereinigt, wobei die Titelverbindung (180 mg, 34%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,40 (s, 9H), 1,63 (s, 6H), 1,78 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,61 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,64 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 8,99 (s, 1H), 10,75 (s, 1H).
  • Anal. Gefunden: C, 60,96; H, 7,33; N, 7,11. C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub3;N&sub3;O&sub7;S erfordert C, 61,10; H, 7,35; N, 7,12%. Herstellung 89 N-Hydroxy-2-[4-(4-{3-(2-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]ethoxy)phenyl}-3- methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]-2-methylpropionamid
  • Die Titelverbindung (49%) wurde aus der Säure aus Herstellung 82 erhalten, wobei ein Verfahren, das dem in Herstellung 88 beschriebenen ähnlich war, befolgt wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,37 (s, 9H), 1,48 (s, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,64 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,98 (1, 2H), 6,80-6,98 (m, 4H), 7,10 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 8,99 (s, 1H), 10,55 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 598 (M + 23)&spplus;
  • Anal. Gefunden: C, 59,25; H, 7,09; N, 7,38. C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub7;S; 0,1 CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C, 59,83; H, 7,11; N, 7,19%. Herstellung 90 N-Hydroxy-4-[4-(4-{3-(2-[(N-tert.-butoxycarbonyl)amino]ethoxy)phenyl}-3- methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (260 mg, 1,36 mmol) und 1- Hydroxy-7-azabenzotriazol (150 mg, 1,1 mmol) wurden zu einer Lösung der Säure aus Herstellung 84 (620 mg, 1,03 mmol) in Pyridin (2 ml) und Dichlormethan (6 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hydroxylaminhydrochlorid (155 mg, 2,25 mmol) wurde hinzugefügt und die Umsetzung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und einer Pufferlösung mit pH 7 verteilt und die Schichten getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Lösungen wurden nochmals mit der Pufferlösung mit pH 7 und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert und dann durch Säulenchromatographie bei mittlerem Druck über Kieselgel unter Verwendung eines Eluierungsgradienten von Dichlormethan : Methanol (100 : 0 bis 90 : 10) gereinigt. Das Produkt wurde aus Ethylacetat/Pentan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als Feststoff (340 mg, 53%) erhalten wurde.
  • Smp.: 181-182ºC
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,35 (s, 9H), 1,60 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 6,79-6,95 (m, 4H), 7,08 (s, 2H), 7,15 (s, 11H), 7,28 (m, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,93 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 640 (M + 23)&spplus;
  • Anal. Gefunden: C, 60,27; H, 7,04; N, 6,63. C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub3;N&sub3;O&sub8;S erfordert C, 60,27; H, 7,02; N, 6,88%. Herstellung 91 N-Hydroxy-4-[4-(4-{3-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-methyl)aminomethyl)phenyl}-3- methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (216 mg, 1,12 mmol) und 1- Hydroxy-7-azabenzotriazol (128 mg, 0,94 mmol) wurden zu einer Lösung der Säure aus Herstellung 85 (550 mg, 0,94 mmol) in Pyridin (2 ml) und N,N-Dimethylformamid (6 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hydroxylaminhydrochlorid (195 mg, 2,82 mmol) wurde hinzugefügt und die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und einer Pufferlösung mit pH 7 verteilt und die Schichten getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (· 2) extrahiert, die vereinigten organischen Lösungen wurden mit 2 N Chlorwasserstoffsäure gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol/Ethylacetat kristallisiert, wobei die Titelverbindung als Feststoff (393 mg, 70%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,36 (s, 9H), 1,59 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 7,09 (m, 3H), 7,18 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 9, 10 (s, 1H), 10,92 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 624 (M + 1)&spplus; Herstellung 92 1-(4-Brom-2-methylphenyl)-1H-pyrazol-3-ol
  • Kalium-tert.-butoxid (20 ml, 1 M in tert.-Butanol, 20,0 mmol) wurde zu 1-(4-Brom-2- methylphenyl)hydrazin (J. Chem. Soc. 109; 1916; 582) (2,01 g, 10,0 minol) hinzugefügt, wodurch eine dunkelbraune Suspension erhalten wurde. Ethylpropiolat (1,02 ml, 10 mmol) wurde dann tropfenweise über 10 Minuten unter Kühlen hinzugefügt und sobald die Zugabe vollständig war, wurde die Umsetzung 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und dieses Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 · 50 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure (2 N) angesäuert, mit Dichlormethan (5 · 100 ml) extrahiert, diese vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (98 : 2) als Eluent gereinigt und mit Ether/Diisopropylether verrieben, wobei die Titelverbindung als Feststoff (615 mg, 24%) erhalten wurde.
  • Smp.: 208-210ºC
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 2,26 (s, 3H), 5,75 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 10,00 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 253, 255 (M + 1)&spplus;
  • Anal. Gefunden: C, 47,31; H, 3,52; N, 10,99. C&sub1;&sub0;H&sub9;BrN&sub2;O erfordert C, 47,46; H, 3,58; N, 11,07%. Herstellung 93 1-(4-Brom-2-methylphenyl)-3-methoxy-1H-pyrazol
  • Ein Gemisch aus dem Pyrazol aus Herstellung 92 (1,52 g, 6,0 mmol), Kaliumcarbonat (828 mg, 6,0 mmol) und Dimethylsulfat (624 ul, 6,6 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (15 ml) wurde 5 Stunden bei 90ºC erhitzt. Die DC-Analyse zeigte, daß noch Ausgangsmaterial vorhanden war, so daß zusätzliches Kaliumcarbonat (828 mg, 6,0 mmol) und Dimethylsulfat (624 ul, 6,6 mmol) hinzugefügt wurden und es wurde weitere 18 Stunden bei 90ºC gerührt. Die abgekühlte Umsetzung wurde in Wasser (200 ml) gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (3 · 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Eluent gereinigt, wobei das gewünschte Produkt als blaßgelbes Öl (970 mg, 61%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 2,30 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,30 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,43 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 267, 269 (M + 1)&spplus; Herstellung 94 1-(4-Brom-2-methylphenyl)-3-(2-hydroxyethoxy)-1H-pyrazol
  • 2-Bromethanol (1,55 ml, 21,8 mmol) wurde zu einem Gemisch aus clem Alkohol aus Herstellung 92 (2,76 g, 10,9 mmol) und Kaliumcarbonat (3,01 g, 21,8 mmol) in N,N- Dimethylformamid (50 ml) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 5 Stunden bei 80ºC gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat (250 ml) suspendiert und das Gemisch mit Wasser (5 · 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Ether (80 : 20) als Eluent gereinigt und aus Diisopropylether kristallisiert, wobei das gewünschte Produkt als gelbbraune Kristalle (1,61 g, 50%) erhalten wurde.
  • Smp.: 104-105ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 2,24 (s, 3H), 2,58 (br., s, 1H), 3,92 (m, 2H), 4,36 (t, 2H), 5,84 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,40 (s, 1H).
  • Anal. Gefunden: C, 48,38; H, 4,30; N, 9,34. C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;BrN&sub2;O&sub2; erfordert C, 48,50; H, 4,41; N, 9,43%. Herstellung 95 3-(2-Benzyloxyethoxy)-1-(4-brom-2-methylphenyl)-1H-pyrazol
  • Eine Lösung aus dem Alkohol aus Herstellung 94 (1,55 g, 5,2 mmol) in Tetrahydrofuran (12 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (229 mg, 60% Dispersion in Mineralöl, 5,73 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugefügt und das erhaltene Gemisch wurde 2 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Benzylbromid (681 ul, 5,73 mmol) wurde dann hinzugefügt und die Umsetzung wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in Kochsalzlösung (70 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Eluierungsgradienten von Hexan : Ethylacetat (90 : 10 bis 80 : 20) gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl (1,93 g, 96%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 2,24 (s, 3H), 3,80 (t, 2H), 4,38 (t, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,66 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,40 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 409, 411 (M + 23)&spplus;. Herstellung 96 3-Methoxy-1-[(2-methyl-4-trimethylstannyl)phenyl]-1H-pyrazol
  • Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (30 mg, 0,026 mmol) wurde zu einer Lösung des Bromids aus Herstellung 93 (659 mg, 2,47 mmol) und Hexamethyldizinn (889 mg, 2,71 mmol) in 1,4-Dioxan (8 ml) hinzugefügt und es wurde Stickstoff durch das erhaltene Gemisch hindurch perlen gelassen. Die Umsetzung wurde 4, 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann zeigte die DC-Analyse, das noch Ausgangsmaterial vorhanden war. Es wurden zusätzliches Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (48 mg) hinzugefügt und die Umsetzung wurde weitere 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde wässrige Kaliumfluoridlösung (5 ml) zu der abgekühlten Umsetzung hinzugefügt, das Gemisch 15 Minuten gerührt, dann durch Arbocel® filtriert und gründlich mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Pentan : Ether (90 : 10) als Eluent gereinigt, wobei die Titelverbindung als blaßgelbes Öl (598 mg, 69%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 0,27 (s, 9H), 2,26 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,80 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,35 (m, 2H). Herstellung 97 3-(2-Benzyloxyethoxy)-1-[2-methyl-4-(trimethylstannyl)phenyl]-1H-pyrazol
  • Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (286 mg, 0,25 mmol) wurde zu einer Lösung des Bromids aus Herstellung 95 (1,92 g, 4,96 mmol) und Hexamethyldizinn (1,78 g, 5,45 mmol) in 1,4-Dioxan (18 ml) hinzugefügt und es wurde Stickstoff durch das erhaltene Gemisch hindurch perlen gelassen. Die Umsetzung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt. Es wurde Kaliumfluoridlösung (5 ml, 50%) hinzugefügt, das Gemisch 30 Minuten gerührt und durch Arbocel® filtriert und gründlich mit Ethylacetat (150 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung (2 · 30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Das Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Hexan : Ether (84 : 16) als Eluent gereinigt, wobei das gewünschte Produkt als kristalliner Feststoff(1,87 g, 80%) erhalten wurde.
  • Smp.: 50-52ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 0,28 (s, 9H), 2,24 (s, 3H), 3,80 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,82 (s, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,33 (m, 6H).
  • Anal. Gefunden: C, 56,21; H, 5,97; N, 5,95. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;Sn erfordert C, 56,08; H, 5,99; N, 5,95%. Herstellung 98 Methyl-2-{4-[4-(3-methoxy-1H-pyrazol-1-yl}-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1- ylsulfonyl}-2-methylpropanoat
  • Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (30,7 mg, 0,034 mmol) wurde zu einer Lösung des Vinyltriflats aus Herstellung 29 (727 mg, 1,84 mmol), dem Stannan aus Herstellung 96 (590 mg, 1,68 mmol) und Triphenylarsin (104 mg, 0,36 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (4 ml) hinzugefügt und die Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Kupfer(I)iodid (16 mg, 0,17 mmol) wurde hinzugefügt, die Lösung entgast und die Umsetzung wurde dann 30 Minuten bei 60ºC und dann weitere 4, 5 Stunden bei 75ºC gerührt. Kaliumfluoridlösung (3 ml, 50%) wurde zu der abgekühlten Umsetzung hinzugefügt, es wurde weitere 15 Minuten gerührt und das Gemisch wurde durch Arbocel® filtriert und gründlich mit Ethylacetat (150 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser (30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der zurückbleibende orange Schaum wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Pentan : Ether (50 : 50) gereinigt, wobei die Titelverbindung als blaßgelber Gummi (588 mg, 81%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,63 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 5,81 (d, 1H), 6,00 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,36 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 434 (M + 1)&spplus;. Herstellung 99 Methyl-2-{4-[4-(3-{2-benzyloxyethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6- tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanoat
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Triflat aus Herstellung 29 und dem Stannan aus Herstellung 97 als gelbes Öl (75%) erhalten, wobei eine Methode, die der in Herstellung 98 beschriebenen ähnlich war, befolgt wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,64 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,80 (t, 2H), 4,09 (m, 2H), 4,39 (t, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,85 (s, 1H), 6,00 (m, 1H), 7,21 (m, 4H), 7,34 (m, 5H).
  • LRMS: m/z 576 (M + 23)&spplus;. Herstellung 100 Methyl-2-{4-[4-(3-methoxy-1H-pyrazol-1-yl}-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2- methylpropanoat
  • 10% Palladium auf Kohle (60 mg) wurde zu einer Lösung des 1,2,3,6-Tetrahydropyridins aus Herstellung 98 (580 mg, 1,38 mmol) in Methanol (20 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde 6 Stunden bei 50 psi und Raumtemperatur hydriert. Die DC-Analyse zeigte, daß noch Ausgangsmaterial vorhanden war, so daß zusätzliche 10% Palladium auf Kohle (50 mg) hinzugefügt wurden und das Gemisch wurde weitere 18 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Arbocel® filtriert, das Filtrat in Dichlormethan (50 ml) suspendiert, nochmals durch Arbocel® filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum abgedampft, wobei das gewünschte Produkt als farbloser Feststoff (365 mg, 61%) erhalten wurde.
  • Smp.: 109-110ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,61 (s, 6H), 1,75-1,86 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,94 (m, 5H), 5,80 (d, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,21 (m, 2H).
  • LRMS: m/z 458 (M + 23)&spplus;. Herstellung 101 Methyl-2-{4-[4-(3-{2-hydroxyethoxy}-1H-pyrazol-1-yl}-3-methylphenyl]piperidin-1- ylsulfonyl}-2-methylpropanoat
  • Ein Gemisch aus dem Benzylether aus Herstellung 99 (790 mg, 1,42 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (160 mg) in Ethanol (35 ml) wurde 17 Stunden bei 50 psi bei Raumtemperatur hydriert. Die DC-Analyse zeigte, daß noch Ausgangsverbindung vorhanden war, so daß Essigsäure (2 ml) und zusätzliche 10% Palladium auf Kohle (80 mg) hinzugefügt wurden und die Umsetzung wurde für weitere 48 Stunden fortgeführt, wobei zusätzliche 10% Palladium auf Kohle (160 mg) portionsweise hinzugefügt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde durch Arbocel® filtriert, gründlich mit Ethanol gewaschen und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat. (100 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) verteilt, die Schichten getrennt und die organische Phase getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft, wobei die Titelverbindung als farbloses 41 (630 mg, 95%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,46-1,62 (m, 8H), 1,80 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,71 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,62-3,79 (m, 5H), 4,10 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 5,84 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,69 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 488 (M + 23)&spplus;. Herstellung 102 Methyl-2-methyl-2-{4-[3-methyl-4-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}propanoat
  • Bis(triphenylphosphin)palldium(II)chlorid (49 mg, 0,07 mmol) wurde zu einer Lösung des Bromids aus Herstellung 26 (577 mg, 1,38 mmol) und 2-(Trimethylstannyl)-1,3thiazol (Synthesis, 1986, 757) (372 mg, 1,5 mmol) in Tetrahydrofuran (3,5 ml) hinzugefügt und das erhaltene Gemisch wurde entgast und unter eine Argonatmosphäre gegeben. Die Umsetzung wurde 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die DC-Analyse zeigte, daß noch Ausgangsmaterial vorhanden war, so daß zusätzliches 2-(Trimethylstannyl)-1,3-thiazol (173 mg, 0,8 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (49 mg, 0,07 mmol) hinzugefügt wurden, das Gemisch wurde entgast und dann weitere 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Eluierungsgradienten von Hexan : Ethylacetat (91 : 9 bis 66 : 34) gereinigt. Das Produkt wurde nochmals durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Ether als Eluent gereinigt, wobei die Titelverbindung als gelbbrauner Feststoff (240 mg, 40%) erhalten wurde.
  • Smp.: 111-114ºC
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,52 (s, 6H), 1,58 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 3,74 (m, 5H), 7,18 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,92 (d, 1H).
  • LRMS: m/z 445 (M + 23)&spplus;.
  • Anal. Gefunden: C, 56,64; H, 6,19; N, 6,55. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;S&sub2;O&sub4; erfordert C, 56,85; H, 6,20; N, 6,63%: Herstellung 103 2-{4-[4-(3-Methoxy-1H-pyrazol-1-yl}-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2- methylpropansäure
  • Ein Gemisch aus dem Methylester aus Herstellung 100 (355 mg, 0,82 mmol) und wässriger Natriumhydroxidlösung (5,9 ml, 1 M, 5,9 mmol) in Methanol (5 ml) und 1,4-Dioxan (5 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Umsetzung wurde mit Wasser verdünnt und unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure (2 N) auf pH 3 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 75ºC getrocknet, wobei die Titelverbindung als weißes Pulver (281 mg, 82%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,63 (s, 6H), 1,70-1,90 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 5,80 (s, 1H), 7,04 (m, 3H), 7,32 (m, 1H).
  • Anal. Gefunden: C, 56,78; H, 6,40; N, 9,71. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub5;S erfordert C, 56,99; H, 6,46; N, 9,97%. Herstellung 104 2-{4-[4-(3-{2-Hydroxyethoxy}-1H-pyrazol-1-yl}-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2- methylpropansäure
  • Ein Gemisch aus dem Methylester aus Herstellung 101 (520 mg, 1,2 mmol) und wässriger Natriumhydroxidlösung (2,6 ml, 1 M, 3,6 mmol) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Umsetzung wurde zwischen Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) verteilt, unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure (2 N) auf pH 2 angesäuert und die Phasen getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 · 35 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Lösungen getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal mit Ether verrieben, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (338 mg, 62%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) &delta;: 1,47 (s, 6H), 1,59 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 4,09 (t, 2H), 4,62 (m, 1H), 5,84 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 13,1 (br., s, 1H).
  • LRMS: m/z 474 (M + 23)&spplus;. Herstellung 105 2-Methyl-2-{4-[3-methyl-4-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}propansäure
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Methylester aus Herstellung 102 als weißer Feststoff (92%) erhalten, wobei ein Verfahren, das dem in Herstellung 104 beschriebenen ähnlich war, befolgt wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,47 (s, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 13,37 (br., s, 1H).
  • Anal. Gefunden: C, 55,28; H, 5,90; N, 6,70. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;S&sub2; erfordert C, 55,86; H, 5,92; N, 6,86%. Herstellung 106 Methyl-1-{[4-(4-brom-3-methylphenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}-3-cyclopenten-1-carboxylat
  • Eine Suspension aus Natriumhydrid (1,1 g, 60% Dispersion in Mineralöl, 28 mmol) in wasserfreiem N-Methylpyrrolidinon (30 ml) wurde unter Stickstoff auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung des Esters aus Herstellung 25 (10 g, 26 mmol) in N-Methylpyrrolidinon (70 ml) wurde tropfenweise unter Rühren hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde über 50 Minuten auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. 1,4-Dichlorbut-2-en (3,0 ml, 28 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (8,3 g, 26 mmol) wurden zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt und nach weiteren 3 Stunden wurde eine zusätzliche Portion an Natriumhydrid (1,1 g, 60% Dispersion in Mineralöl, 28 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde weitere 2 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat (300 ml) und Wasser (300 ml) verteilt und die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie und Eluieren mit Dichlormethan gereinigt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (7,4 g, 65%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,45 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,64 (m, 1H), 2,95 (m, 4H), 3,14 (d, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 5,63 (s, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,43 (d, 1H).
  • LRMS: m/z 464/466 (M + 23)&spplus;. Herstellung 107 Methyl-(1&alpha;,3&alpha;,4&alpha;)-1-{[4-(4-brom-3-methylphenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}-3,4- dihydroxycyclopentancarboxylat
  • N-Methylmorpholin-N-oxid (580 mg, 4,97 mmol) und Osmiumperoxid (2,5 Gewichtsprozent in tert.-Butanol, 1,1 ml, 0,136 mmol) wurden zu einer Lösung des Cyclopentens aus Herstellung 106 (2,0 g, 4,52 mmol) in Dioxan (20 ml) und Wasser (0,1 ml) hinzugefügt und die Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwixschen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (300 ml) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit. Ethylacetat (2 · 200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (100 : 0 bis 97 : 3) als Eluent gereinigt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff(1,2 g, 56%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,47 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,28 (m, 5H), 2,42 (s, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 3,75 (m, 5H), 3,85 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,43 (d, 1H).
  • LRMS: m/z 498/500 (M + 23)&spplus;. Herstellung 108 Methyl-(1&alpha;,3&beta;,4&beta;)-1-{[4-(4-brom-3-methylphenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}-3,4- dihydroxycyclopentancarboxylat
  • Silberacetat (2,1 g, 12,46 mmol) und Iod (1,5 g, 5,81 mmol) wurden zu einer Lösung des Cyclopentens aus Herstellung 106 (2,45 g, 5,54 mmol) in Eisessig (125 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde feuchte Essigsäure (2,5 ml eines 1 : 25 Wasser/Eisessig-Gemischs) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 3 Stunden auf 95ºC erhitzt und dann 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Natriumchlorid wurde zu dem Gemisch hinzugefügt und der erhaltene Niederschlag wurde durch Arbocel® filtriert und dann mit Toluol gewaschen. Das erhaltene Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt und azeotrop mit Toluol destilliert, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der mit Diisopropylether verrieben wurde. Dieser Feststoff wurde weiterhin durch Flashchromatographie und Eluieren mit Dichlormethan gereinigt, wodurch die Zwischen- Monoacetatverbindung als beiger Feststoff (1,35 g, 50%) erhalten wurde. 1 N Natriumhydroxidlösung (4 ml) wurde zu einer Lösung des Monoacetat-Zwischenprodukts in Dioxan/Methanol (12 ml/8 ml) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylaceat (50 ml) und Wasser (75 ml) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (875 mg, 70%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,55 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,63 (m, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,72 (m, 7H), 4,68 (s, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,43 (d, 1H).
  • LRMS: m/z 498/500 (M + 23)&spplus;. Herstellung 109 Methyl-(3a&alpha;,5&alpha;,6a&alpha;)-5-{[4-(4-brom-3-methylphenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}-2,2- dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-5-carboxylat
  • 2,2-Dimethoxypropan (0,74 ml, 6 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (60 mg, 0,3 mmol) wurden zu einer Lösung des Diols aus Herstellung 107 (1,43 g, 3 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (10 ml) unter Stickstoff hinzugefügt. Die Umsetzung wurde 4, 5 Stunden auf 50ºC erwärmt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) und Wasser (40 ml) verdünnt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltenen Feststoff wurde aus Ethylacetat/Diisopropylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,05 g, 70%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,17 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,47 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,65 (m, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,72 (m, 5H), 4,64 (s, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,43 (d, 1H).
  • LRMS: m/z 538/540 (M + 23)&spplus;. Herstellung 110 Methyl-(3a&beta;,5&alpha;,6a&beta;)-5-{[4-(4-brom-3-methylphenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}-2,2- dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-5-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Diol aus Herstellung 108 hergestellt, wobei ein Verfahren, das dem in Herstellung 109 beschriebenen ähnlich war, befolgt wurde. Die Titelverbindung wurde als blaßgelber Feststoff (1,3 g, 75%) isoliert.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,11 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 3,72 (m, 5H), 4,58 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,43 (d, 1H).
  • LRMS: m/z 538/540 (M + 23)&spplus;. Herstellung 111 Methyl-(3&alpha;&alpha;,5&alpha;,6a&alpha;)-5-{[4-(4-{6-[2-(tert.-butoxy)ethoxyl]pyridin-2-yl}-3- methylphenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol- 5-carboxylat
  • Ein Gemisch aus dem Stannan aus Herstellung 127 (2,3 g, 4,78 mmol) und dem Arylbromid aus Herstellung 109 (1,9 g, 3,68 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (213 mg, 0,18 mmol) in Toluol (25 ml) wurde 10 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt und dann 7 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum abgedampft und zu dem erhaltenen Öl wurden Ethylacetat (30 ml) und wässrige Kaliumfluoridlösung (20 ml) hinzugefügt und es wurde 10 Minuten rasch gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Arbocel® filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde sich abtrennen gelassen und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel und Verwendung von Pentan : Ethylacetat (98 : 2 bis 60 : 40) als Eluent gereinigt. Der erhaltenen Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,4 g, 60%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,13 (s, 9H), 1,17 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,69 (m, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,72 (m, 5H), 4,29 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,73 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,75 (t, 1H).
  • LRMS: m/z 654 (M + 23)&spplus;. Herstellung 112 Methyl-(3a&alpha;,5&alpha;,6a&alpha;)-5-({4-[4-(6-ethoxypyridin-2-yl)-3-methylphenyl]piperidin-1- yl}sulfonyl)-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-5-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Arylbromid aus Herstellung 109 und dem Stannan aus Herstellung 129 hergestellt, wobei ein Verfahren, das dem in Herstellung 111 beschriebenen ähnlich war, befolgt wurde. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff (1,1 g, 50%) isoliert.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,15 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,65 (m, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,72 (m, 3H), 4,28 (q, 2H), 4,66 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,72 (t, 1H).
  • LRMS: m/z 581 (M + 23)&spplus;. Herstellung 113 Methyl-(3a&beta;,5&alpha;,6a&beta;)-5-({4-[4-(6-ethoxypyridin-2-yl)-3-methylphenyl]piperidin-1- yl}sulfonyl)-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-5-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Arylbromid aus Herstellung 110 und dem Stannan aus Herstellung 129 hergestellt, wobei ein Verfahren, das dem in Herstellung 111 beschriebenen ähnlich war, befolgt wurde. Die Titelverbindung wurde als weißer Schaum (413 mg, 60%) isoliert.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,21 (s, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,28 (q, 2H), 4,56 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,72 (t, 1H).
  • LRMS: m/z 559 (M + 1)&spplus;. Herstellung 114 Methyl-(3a&alpha;,5&alpha;,6a&alpha;)-5-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}- 2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-5-carboxylat
  • Ein Gemisch aus dem Arylbromid aus Herstellung 109 (1,03, 1,99 mmol), 3- Methoxyphenylboronsäure (364 mg, 2,40 mmol), Cäsiumfluorid (606 mg, 4,00 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (91 mg, 0,1 mmol) und Tri(o-tolyl)phosphin (61 mg, 0,2 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (25 ml) wurde 9 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Umsetzung wurde mit Wasser und Ethylacetat verdünnt, durch Arbocel® filtriert, das mit Wasser und Ethylacetat gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Pentan : Ethylacetat (95 : 5 bis 60 : 40) als Eluent gereinigt. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff (630 mg, 60%) erhalten.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,15 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,18 (m, 5H), 2,65 (m, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,65 (m, 8H), 4,64 (m, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,10 (m, 3H), 7,29 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 566 (M + 23)&spplus;. Herstellung 115 Methyl-(3a&beta;,5&alpha;,6a&beta;)-5-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}- 2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-5-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Arylbromid aus Herstellung 110 in einem Verfahren, das dem in Herstellung 114 beschriebenen ähnlich war, hergestellt. Sie wurde als weißer Schaum (310 mg, 45%) isoliert.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,20 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,18 (m, 5H), 2,67 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,75 (m, 8H), 4,57 (m, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,10 (m, 3H), 7,29 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 566 (M + 23)&spplus;. Herstellung 116 (3a&alpha;,5&alpha;,6a&alpha;)-5-{[4-(4-{6-[2-(tert.-Butoxy)ethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1- yl]sulfonyl}-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-5-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus dem Methylester aus Herstellung 111 (1,4 g, 2,22 mmol) und wässriger Natriumhydroxidlösung (5,5 ml, 2 N, 11,1 mmol) in Methanol (7 ml) und Dioxan (7 ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann abkühlen gelassen. Die Umsetzung wurde unter Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser (20 ml) aufgelöst und die Lösung mit Eisessig auf pH 4 angesäuert. Die wässrige wurde mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene ölige Feststoff wurde azeotrop mit Toluol destilliert, dann mit kaltem Ethylacetat verrieben, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,0 g, 75%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,13 (s, 9H), 1,16 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,26 (m, 5H), 2,59 (m, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,72 (d, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,58 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 12,9 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 617 (M + 1)&spplus;. Herstellung 117 (3a&alpha;,5&alpha;,6a&alpha;)-5-({4-[4-(6-Ethoxypyridin-2-yl)-3-methylphenyl]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2,2- dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-5-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus dem Methylester aus Herstellung 112 (780 mg, 1,40 mmol) und wässriger. Natriumhydroxidlösung (3,5 ml, 2 N, 6,98 mmol) wurde in Methanol (5 ml) und Dioxan (5 ml) gelöst und 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann abkühlen gelassen. Die Umsetzung wurde unter Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser (20 ml) aufgelöst und die Lösung mit Eisessig auf pH 4 angesäuert. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Hierdurch wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (240 mg, 85%) erhalten.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 0,93 (s, 3H), 1,14 (m, 6H), 1,41 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,43 (m, 3H), 2,78 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 6,48 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6, 91 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 13,10 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 545 (M + 1)&spplus;. Herstellung 118 (3a&beta;,5&alpha;,6a&beta;)-5-({4-[4-(6-Ethoxypyridin-2-yl)-3-methylphenyl]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2,2- dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-5-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Methylester aus Herstellung 113 in einem Verfahren, das dem in Herstellung 117 beschriebenen ähnlich war, hergestellt. Sie wurde als weißer Schaum (250 mg, 65%) isoliert.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,21 (s, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,80 (d, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,78 (d, 2H), 4,28 (q, 2H), 4,56 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 13,65 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 545 (M + 1)&spplus;. Herstellung 119 (3a&alpha;,5&alpha;,6a&alpha;)-5-{4-[4-(3-Methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2,2- dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-5-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus dem Methylester aus Herstellung 114 (630 mg, 1,16 mmol) und wässriger Natriumhydroxidlösung (3,0 ml, 2 N, 5,80 mmol) wurde in Methanol (5 ml) und Dioxan (5 ml) gelöst und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann abkühlen gelassen. Die Umsetzung wurde unter Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser (20 ml) aufgelöst und die Lösung mit 2 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Hierdurch wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (500 mg, 83%) erhalten.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,13 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,18 (m, 5H), 2,62 (m, 3H), 2,97 (t, 2H), 3,71 (m, 5H), 4,64 (m, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,06 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,29 (t, 1H).
  • LRMS: m/z 528 (M - 1)&supmin;. Herstellung 120 (3a&beta;,5&alpha;,6a&beta;)-5-{4-[4-(3-Methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2,2- dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-5-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Methylester aus Herstellung 115 in einem Verfahren, das dem in Herstellung 119 beschriebenen ähnlich war, hergestellt. Sie wurde als weißer Schaum (250 mg, 85%) isoliert.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,20 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,99 (t, 2H), 3,77 (m, 5H), 4,56 (m, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,10 (m, 3H), 7,29 (t, 1H), 13,78 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 528 (M - 1)&spplus;. Herstellung 121 (3a&alpha;,5&alpha;,6a&alpha;)-N-Hydroxy-5-{[4-(4-{6-[2-(tert.-butoxy)ethoxy]pyridin-2-yl}-3- methylphenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol- 5-carboxamid
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (190 mg, 0,973 mmol) und 1- Hydroxy-7-azabenzotriazol (121 mg, 0,892 mmol) wurden zu einer Lösung der Säure aus Herstellung 116 (500 mg, 0,811 mmol) in N,N-Dimethylformamid (6 ml) und Pyridin (3 ml) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 50 Minuten unter Stickstoff gerührt. Hydroxylaminhydrochlorid (170 mg, 2,43 mmol) wurde dann hinzugefügt und die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit einer Phosphat-Pufferlösung mit pH 7 (30 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung und dann Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (260 mg, 50%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,15 (s, 9H), 1,16 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,66 (d, 2H), 2,99 (t, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,64 (d, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,62 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,85 (s, 1H), 10,82 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 632 (M + 1)&spplus;. Herstellung 122 (3a&alpha;,5&alpha;,6a&alpha;)-N-Hydroxy-5-({4-[4-(6-ethoxypyridin-2-yl)-3-methylphenyl]piperidin-1- yl}sulfonyl)-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-5-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Säure aus Herstellung 117 in einem Verfahren, das dem in Herstellung 121 beschriebenen ähnlich war, hergestellt. Sie wurde als weißer Feststoff (150 mg, 60%) isoliert.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,13 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,77 (d, 2H), 2,99 (t, 2H), 3,63 (d, 2H), 4,25 (q, 2H), 4,63 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 8,86 (s, 1H), 10,82 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 560 (M + 1)&spplus;. Herstellung 123 (3a&beta;,5&alpha;,6a&beta;)-N-Hydroxy-5-({4-[4-(6-ethoxypyridin-2-yl)-3-methylphenyl]piperidin-1- yl}sulfonyl)-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-5-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Methylester aus Herstellung 118 in einem Verfahren, das dem in Herstellung 121 beschriebenen ähnlich war, hergestellt. Die Titelverbindung wurde nach Säulenchromatographie (unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 99 : 1 als Eluent) als weißer Feststoff (107 mg, 45%) isoliert.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,20 (s, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,80 (d, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,97 (m, 4H), 3,70 (d, 2H), 4,28 (q, 2H), 4,45 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 9,00 (s, 1H), 10,39 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 560 (M + 1)&spplus;. Herstellung 124 (3a&alpha;,5&alpha;,6a&alpha;)-N-Hydroxy-5-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1- ylsulfonyl}-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-5-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Säure aus Herstellung 119 in einem Verfahren, das dem in Herstellung 121 beschriebenen ähnlich war, hergestellt. Sie wurde als weißer Feststoff (110 mg, 43%) isoliert.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,13 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,18 (m, 5H), 2,58 (m, 1H), 2,75 (d, 2H), 2,98 (t, 2H), 3,65 (d, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,63 (m, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,08 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 8,85 (s, 1H), 10,82 (s, 1H). Herstellung 125 (3a&beta;,5&alpha;,6a&beta;)-N-Hydroxy-5-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1- ylsulfonyl}-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-5-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus der Säure aus Herstellung 120 in einem Verfahren, das dem in Herstellung 121 beschriebenen ähnlich war, hergestellt. Die Titelverbindung wurde nach Säulenchromatographie (unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 98 : 2 als Eluent) als weißer Feststoff (130 mg, 50%) isoliert.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,20 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,95 (m, 4H), 3,67 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,42 (m, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,08 (s, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 9,09 (s, 1H), 10,49 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 543 (M - 1)&supmin;. Herstellung 126 2-[2-(tert.-Butoxy)ethoxy]-6-brompyridin
  • Natriumhydrid (6,8 g, 60% Dispersion in Mineralöl, 0,169 Mol) wurde portionsweise unter Stickstoff zu einer Eisgekühlten Lösung aus 2-(tert.-Butoxy)ethanol (20,0 g, 0,169 Mol) in Toluol (500 ml) hinzugefügt und die Lösung wurde 30 Minuten während des Erwärmens auf Umgebungstemperatur gerührt. 2,6-Dibrompyridin (40,0, 0,169 Mol) wurde hinzugefügt und die Umsetzung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und wurde mit Wasser (1000 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 · 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft, wobei die Titelverbindung als gelbes Öl (quantitativ) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,21 (s, 9H), 3,67 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 6,68 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,38 (t, 1H).
  • LRMS: m/z 296/298 (M + 23)&spplus;. Herstellung 127 2-[2-(tert.-Butoxy)ethoxy]-6-(tributylstannyl)pyridin
  • n-Butyllithium (71 ml, 2,5 M Lösung in Hexanen, 0,177 Mol) wurde tropfenweise unter Stickstoff zu einer gekühlten (-78ºC) Lösung des Bromids aus Herstellung 126 (46,3 g, 0,169 Mol) in wasserfreiem THF (1000 ml) hinzugefügt, so daß die Innentemperatur < -70ºC gehalten wurde, und die Lösung wurde 10 Minuten gerührt. Tri-n-butylzinnchlorid (48 ml, 0,177 Mol) wurde langsam hinzugefügt, so daß die Innentemperatur < -70ºC gehalten wurde, und die Umsetzung wurde dann über 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Umsetzung wurde mit Wasser (1000 ml) verdünnt, das Gemisch mit Et&sub2;O (2 · 1000 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), ültriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Pentan Et&sub2;O (100 : 1 bis 98 : 2) als Eluent gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl (45,5 g, 55%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 0,86 (t, 9H), 1,04 (m, 6H), 1,21 (s, 9H), 1,35 (m, 6H), 1,58 (m, 6H), 3,69 (t, 2H), 4,43 (t, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,37 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 506/508 (M + 23)&spplus;. Herstellung 128 2-Brom-6-ethoxypyridin
  • Natriumethoxid (1,5 g, 63 mmol Natrium, in Ethanol (30 ml)) wurde zu 2,6-Dibrompyridin (15 g, 63 mmol) in Toluol (150 ml) unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur hinzugefügt und die Umsetzung wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Pentan/Ethylacetat (100 : 0 bis 95 : 5) als Eluent gereinigt, wobei die Titelverbindung als gelbes Öl (quantitativ) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 1,37 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 6,62 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,38 (t, 1H).
  • LRMS: m/z 202/204 (M + 1)&spplus;. Herstellung 129 2-Ethoxy-6-(tributylstannyl)pyridin
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Bromid aus Herstellung 128 in einem Verfahren, das dem in Herstellung 127 beschriebenen ähnlich war, hergestellt. Sie wurde als farbloses Öl (1,3 g, 6%) isoliert.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) &delta;: 0,86 (t, 9H), 1,04 (m, 6H), 1,36 (m, 9H), 1,57 (m, 6H), 4,38 (q, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,37 (m, 1H).
  • LRMS: m/z 434/436 (M + 23)&spplus;. Herstellung 130 Methyl-4-{[4-(4-brom-3-methylphenyl)-4-hydroxy-1-piperidin-1-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H- pyran-4-carboxylat
  • Isopropylbromid (20 ml, 0,21 Mol) wurde tropfenweise unter Stickstoff und unter Rühren innerhalb einer Stunde zu einem Gemisch aus Magnesium (4,7 g, 0,19 Mol) in THF (50 ml) und Toluol (50 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung aus 2-Brom-5-iodtoluol (57 g, 0,19 Mol) in Toluol (50 ml) wurde tropfenweise über 30 Minuten zwischen 0 und 5ºC hinzugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Das Gemisch wurde dann tropfenweise über 45 Minuten unter Rühren zu einer Suspension des Ketons aus Herstellung 16 (50 g, 0,16 Mol) in Toluol (250 ml) unter Stickstoff zwischen 0 und 5ºC hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt und dann wurden Zitronensäurelösung (10%, 400 ml) und Ethylacetat (200 ml) hinzugefügt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde erneut mit Ethylacetat (2 · 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (200 ml) gewaschen und unter Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der durch Umkristallisieren aus Toluol (500 ml) gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff(66 g, 84%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta;: 1,70-1,77 (m, 2H), 2,02-2,26 (m, 4H), 2,38-2,42 (m, 5H), 3,30 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,67-3,75 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,99 (dd, 2H), 7,14 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,50 (d, 1H). Herstellung 131 Methyl-4-{[4-(4-{6-[2-(tert.butoxy)ethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)paperidin-1- yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat
  • Eine Lösung aus n-Butyllithium in Hexanen (2,5 M, 3,1 ml, 7,7 mmol) wurde tropfenweise unter Stickstoff über 5 Minuten zu einer Lösung des Brompyridins aus Herstellung 126 (2,0 g, 7,3 mmol) in THF (20 ml) bei -78ºC hinzugefügt. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei -78ºC gerührt und dann wurde Triisopropylborat (1,9 ml, 8,0 mmol) tropfenweise über 10 Minuten hinzugefügt. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei -78ºC gerührt und dann über 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Arylbromid aus Herstellung 27 (2,7 g, 5,8 mmol), Palladiumacetat (82 mg, 0,36 mmol), Triphenylphosphin (191 mg, 0,73 mmol), Ethanol (20 ml) und wässrige Natriumcarbonatlösung (2 M, 20 ml) wurden hinzugefügt und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Ethylacetat (50 ml) und demineralisiertes Wasser (50 ml) wurden hinzugefügt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde erneut mit Ethylacetat (2 · 30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit demineralisiertem Wasser (50 ml) gewaschen und dann unter Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Durch Reinigung durch Umkristallisieren aus Methanol (30 ml) wurde die Titelverbindung als farbloser Feststoff(2,0 g, 60%) erhalten.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz) &delta;: 1,12 (s, 9H), 1,50-1,69 (m, 2H), 1,72-1,88 (m, 2H), 1,91 -2,05 (m, 2H), 2,24-2,30 (m, 2H), 2,34 (m, 3H), 2,65-2,78 (m, 1H), 3,00-3,23 (m, 4H), 3,61 (t, 2H), 3,70-3,78 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,87-3,95 (m, 2H), 4,30 (t, 2H), 6,74 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,10-7,17 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,73 (t, 1H).
  • LCMS: m/z 575 (M + H)&spplus;. Herstellung 132 4-{[4-(4-{6-[2-tert.Butoxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1- yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus dem Methylester aus Herstellung 131 (9,1 g, 16,0 mmol) und wässriger Natriumhydroxidlösung (80 ml, 1 N, 80,0 mmol) in Dioxan (250 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Methanol (100 ml) und wässrige Natriumhydroxidlösung (40 ml, 1 N, 40,0 mmol) wurden hinzugefügt und das Gemisch wurde weiter 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Die Umsetzung wurde unter Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde in Wasser (200 ml) aufgelöst und die Lösung wurde mit Eisessig auf pH 4 angesäuert. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 · 200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (200 ml) und dann Wasser (2 · 200 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene ölige Feststoff wurde azeotrop mit Toluol destilliert und dann mit kaltem Diisopropylether verrieben, wobei die Titelverbindung als blaßgelber Feststoff (7,66 g, 85%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,13 (s, 9H), 1,61 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,66 (m, IH), 3,05 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,76 (d, 2H), 3,88 (m, 2H), 4, 28 (t, 2H), 6,73 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 13,77 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 583 (M + 23)&spplus;. Herstellung 133 N-Hydroxy-4-[(4-{4-[6-(2-tert.butoxyethoxy)pyridin-2-yl]-3-methylphenyl}piperidin-1- yl)sulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (3,15 g, 16,0 mmol) und 1- Hydroxy-7-azabenzotriazol (2,05 g, 15,0 mmol) wurden zu einer Lösung aus der Säure aus Herstellung 132 (7,66 g, 14 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (80 ml) und Pyridin (80 ml) hinzugefügt und die Umsetzung wurde unter Stickstoff 1 Stunde gerührt. Hydroxylaminhydrochlorid (2,85 g, 41,0 mmol) wurde hinzugefügt und die Umsetzung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit. Dichlormethan (200 ml) verdünnt und mit einer Phosphat-Pufferlösung mit pH 7 (200 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 · 200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit verdünnter wässriger Essigsäure (150 ml), Kochsalzlösung (150 ml) und dann Wasser (150 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde azeotrop mit Toluol destilliert und dann aus Ethylacetat und Diisopropylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (6,3 g, 75%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz) &delta;: 1,13 (s, 9H), 1,61 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,37 (m, 5H), 2,62 (m, 1H), 3,05 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,73 (d, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,28 (t, 2H), 6,73 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 9,05 (s, 1H), 10,90 (s, 1H).
  • LRMS: m/z 598 (M + 23)&spplus;.

Claims (39)

1. N-Hydroxy-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1- yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid und die pharmazeutisch veträglichen Salze davon und Solvate davon.
2. Verbindung ausgewählt aus:
N-Hydroxy-2-[(4-{4-[6-(2-hydroxyethoxy)pyridin-2-yl]-3-methylphenyl}piperidin-1-yl)sulfonyl]-2-methylpropanamid;
N-Hydroxy-2-{[4-(4-{6-[2-(methoxy)ethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1- yl]sulfonyl}-2-methylpropanamid;
N-Hydroxy-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1- yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid;
N-Hydroxy-4-{[4-(4-{6-[(2S)-2,3-dihydroxy-1-propoxy]pyridin-2-yl}-3- methylphenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid;
N-Hydroxy-4-{[4-(4-{6-[(2R)-2,3-dihydroxy-1-propoxy]pyridin-2-yl}-3- methylphenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid;
N-Hydroxy-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1- yl]sulfonyl}piperidin-4-carboxamiddihydrochlorid;
N-Hydroxy-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1- yl]sulfonyl}-1-methylpiperidin-4-carboxamid;
N-Hydroxy-2-[4-(4-{3-[(2S)-2,3-dihydroxy-1-propoxy]phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1- ylsulfonyl]-2-methylpropanamid;
N-Hydroxy-4-{4-[4-(3-[(2R)-2,3-dihydroxy-1-propoxy]phenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1- ylsulfonyl}tetrahydro-(2H)-pyran-4-carboxamid;
N-Hydroxy-4-{4-[4-(3-[(2S)-2,3-dihydroxy-1-propoxy]phenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1- ylsulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid;
N-Hydroxy-4-{4-[4-(3-{1,3-dihydroxy-2-propoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1- ylsulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid;
N-Hydroxy-2-{[4-(4-(3-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1- yl]sulfonyl}-2-methylpropanamidhydrochlorid;
N-Hydroxy-2-[4-(4-{3-(2-aminoethoxy)phenyl)-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]-2- methylpropanamidhydrochlorid;
N-Hydroxy-4-{[4-(4-{3-[2-aminoethoxy]phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1- yl]sulfonyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamidhydrochlorid;
N-Hydroxy-2-[4-(4-{3-(2-N,N-dimethylaminoethoxy)phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1- ylsulfonyl]-2-methylpropanamid;
N-Hydroxy-4-{[4-(4-{3-(N-methylaminomethyl)phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1- yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamidhydrochlorid;
N-Hydroxy-4-{[4-(3-methyl-4-{3-[4-morpholinylmethyl)}phenyl)piperidin-1- yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid;
N-Hydroxy-2-({4-[4-(3-methoxy-1H-pyrazol-1-yl)-3-methylphenyl]piperidin-1-yl}sulfonyl)- 2-methylpropanamid;
N-Hydroxy-2-[(4-{4-[3-(2-hydroxyethoxy)-1H-pyrazol-1yl]-3-methylphenyl}piperidin-1- yl)sulfonyl]-2-methylpropanamid;
N-Hydroxy-2-methyl-2-({4-[3-methyl-4-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]piperidin-1-yl}sulfonyl)¬ propanamid;
(1&alpha;,3&alpha;,4&alpha;)-N,3,4-Trihydroxy-1-[(4-{4-[6-(2-hydroxyethoxy)pyridin-2-yl]-3-methylphenyl}piperidin-1-yl)sulfonyl]cyclopentancarboxamid;
(1&alpha;,3&alpha;,4&alpha;)-1-({4-[4-(6-Ethoxypyridin-2-yl)-3-methylphenyl]piperidin-1-yl}sulfonyl)-N,3,4- trihydroxycyclopentancarboxamid;
(1&alpha;,3&beta;,4&beta;)-1-({4-[4-(6-Ethoxypyridin-2-yl)-3-methylphenyl)piperidin-1-yl}sulfonyl)-N,3,4- trihydroxycyclopentancarboxamid;
(1&alpha;,3&alpha;,4&alpha;)-N,3,4-Trihydroxy-1-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1- ylsulfonyl}cyclopentancarboxamid; und
(1&alpha;,3&beta;,4&beta;)-N,3,4-Trihydroxy-1-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1- ylsulfonyl}cyclopentancarboxamid,
und die pharmazeutisch veträglichen Salze davon und Solvate davon.
3. N-Hydroxy-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1- yl]sulfonyl}piperidin-4-carboxamid und die pharmazeutisch veträglichen Salze davon und Solvate davon.
4. N-Hydroxy-4-{[4-(4-(6-[2-aminoethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1- yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid und die pharmazeutisch veträglichen Salze davon und Solvate davon.
5. Verbindung der Formel (I):
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon und Solvate davon,
wobei die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung darstellt;
X ist eine monocyclische aromatische Linkereinheit ausgewählt aus Pyrazolylen, Thiazolylen, Pyrazinylen, Pyridazinylen, Pyrrolylen, Oxazolylen, Isoxazolylen, Oxadiazolylen, Thiadiazolylen, Imidazolylen, Triazolylen oder Tetrazolylen;
R ist Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder NR&sup4;R&sup5; oder OH oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, OH und NR&sup4;R&sup5;;
R¹ und R² sind unabhängig voneinander H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl;
oder R¹ und R² bilden zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7- gliedrigen Ring, der gegebenenfalls eine Heteroeinheit beinhaltet, ausgewählt aus O, S, SO, SO&sub2; und NR&sup6; und wobei der 3- bis 7-gliedrige Ring gegebenenfalls mit einem oder mehreren OH substituiert ist;
R³ ist H, Halogen, Methyl oder Methoxy;
R&sup4; und R&sup5; sind unabhängig voneinander H oder C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, C&sub1;- bis C&sub4;-Alkoxy oder Aryl,
oder R&sup4; und R&sup5; können zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind einen 3- bis 7- gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls eine weitere Hetreoeinheit beinhaltet, ausgewählt aus O, S, SO&sub2;, und NR&sup7;; und
R&sup6; und R&sup7; sind sind unabhängig voneinander H oder C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl.
6. Verbindung der Formel (I):
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon und Solvate davon,
wobei die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung darstellt;
X ist eine monocyclische aromatische Linkereinheit ausgewählt aus Phenylen, Pyridinylen, Pyrazolylen, Thiazolylen, Thienylen, Furylen, Pyrimidinylen, Pyrazinylen, Pyridazinylen, Pyrrolylen, Oxazolylen, Isoxazolylen, Oxadiazolylen, Thiadiazolylen, Imidazolylen, Triazolylen oder Tetrazolylen;
R ist C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert mit NR&sup4;R&sup5;, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert mit NR&sup4;R&sup5; oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert mit 2 Substituenten ausgewählt aus (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, OH und NR&sup4;R&sup5;;
R¹ und R² sind unabhängig voneinander H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl;
oder R¹ und R² bilden zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7- gliedrigen Ring, der gegebenenfalls eine Heteroeinheit beinhaltet, ausgewählt aus O, S, SO, SO&sub2; und NR&sup6; und wobei der 3- bis 7-gliedrige Ring gegebenenfalls mit einem oder mehreren OH substituiert ist;
R³ ist H, Halogen, Methyl oder Methoxy;
R&sup4; und R&sup5; sind unabhängig voneinander H oder C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, C&sub1;- bis C&sub4;-Alkoxy oder Aryl,
oder R&sup4; und R&sup5; können zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind einen 3- bis 7- gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls eine weitere Hetreoeinheit beinhaltet, ausgewählt aus O, S, SO&sub2;, und NR&sup7;; und
R&sup6; und R&sup7; sind unabhängig voneinander H oder C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl.
7. Verbindung der Formel (I):
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon und Solvate davon,
wobei die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung darstellt;
X ist eine monocyclische aromatische Linkereinheit ausgewählt aus Phenylen, Pyridinylen, Pyrazolylen, Thiazolylen, Thienylen, Furylen, Pyrimidinylen, Pyrazinylen, Pyridazinylen, Pyrrolylen, Oxazolylen, Isoxazolylen, Oxadiazolylen, Thiadiazolylen, Imidazolylen, Triazolylen oder Tetrazolylen;
R ist Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, NR&sup4;R&sup5; oder OH oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus (C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl gegebenenfalls substituiert mit OH), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, OH und NR&sup4;R&sup5;;
R¹ und R² sind unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, substituiert mit OH;
oder R¹ und R² bilden zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7- gliedrigen Ring, der gegebenenfalls eine Heteroeinheit beinhaltet, ausgewählt aus O, S, SO, SO&sub2; und NR&sup6; und wobei der 3- bis 7-gliedrige Ring gegebenenfalls mit einem oder mehreren OH substituiert ist;
R³ ist H, Halogen, Methyl oder Methoxy;
R&sup4; und R&sup5; sind unabhängig voneinander H oder C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, C&sub1;- bis C&sub4;-Alkoxy oder Aryl,
oder R&sup4; und R&sup5; können zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind einen 3- bis 7- gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls eine weitere Hetreoeinheit beinhaltet, ausgewählt aus O, S, SO&sub2;, und NR&sup7;; und
R&sup6; und R&sup7; sind unabhängig voneinander H oder C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl.
8. Verbindung, Salz oder Solvat gemäß Anspruch 6 oder Anspruch 7, wobei X Phenylen, Pyridinylen, Pyrazolylen oder Thiazolylen ist.
9. Verbindung, Salz oder Solvat gemäß Anspruch 8, wobei X 1,3-Phenylen, 2,6-Pyridinylen, 1,3-Pyrazolylen oder 2,5-Thiazolylen ist.
10. Verbindung, Salz oder Solvat gemäß Anspruch 5, wobei X Pyrazolylen oder Thiazolylen ist.
11. Verbindung, Salz oder Solvat gemäß Anspruch 10, wobei X 1,3-Pyrazolylen oder 2,5- Thiazolylen ist.
12. Verbindung, Salz oder Solvat gemäß Anspruch 5 oder Anspruch 7, wobei R Wasserstoff, Methoxy, O(CH&sub2;)&sub2;OH, O(CH&sub2;)&sub2;OCH&sub3;, O(CH&sub2;)&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;, O(CH&sub2;)&sub2;NHCH&sub3;, O(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;, CH&sub2;NHCH&sub3;, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethoxy, 2R-2,3-Dihydroxy-1-propyloxy, 2S- 2,3-Dihydroxy-1-propyloxy oder 1,3-Dihydroxy-2-propyloxy ist.
13. Verbindung, Salz oder Solvat gemäß Anspruch 12, wobei R O(CH&sub2;)&sub2;OH oder O(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2; ist.
14. Verbindung, Salz oder Solvat gemäß Anspruch 6, wobei R O(CH&sub2;)&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;, O(CH&sub2;)&sub2;NHCH&sub3;, O(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;, CH&sub2;NHCH&sub3;, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethoxy, 2R- 2,3-Dihydroxy-1-propyloxy, 2S-2,3-Dihydroxy-1-propyloxy oder 1,3-Dihydroxy-2-propyloxy ist.
15. Verbindung, Salz oder Solvat gemäß Anspruch 14, wobei R O(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2; ist.
16. Verbindung, Salz oder Solvat gemäß Anspruch 5 oder Anspruch 6, wobei R¹ und R² unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, sind,
oder R¹ und R² zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7- gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls eine Heteroeinheit beinhaltet, ausgewählt aus O, S, SO, SO&sub2; und NR&sup6; und wobei der 3- bis 7-gliedrige Ring gegebenenfalls mit einem oder mehreren OH substituiert ist.
17. Verbindung, Salz oder Solvat gemäß Anspruch 16, wobei R¹ und R² CH&sub3; sind,
oder R¹ und R² zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind eine Tetrahydropyran- 4-yliden-, Piperidin-4-yliden-, 1-Methylpiperidin-4-yliden- oder 3,4-Dihydroxycyclopentylideneinheit bilden.
18. Verbindung, Salz oder Solvat gemäß Anspruch 17, wobei R¹ und R² zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind eine Tetrahydropyran-4-yliden-, cis-3,4- Dihydroxycyclopentyliden-, trans-3,4-Dihydroxycyclopentyliden- oder Piperidin-4- ylideneinheit bilden.
19. Verbindung, Salz oder Solvat gemäß Ansprüch 18, wobei R¹ und R² zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind eine Tetrahydropyran-4-yliden-, Piperidin-4-yliden- oder cis-3,4-Dihydroxycyclopentylidengruppe bilden, wobei die Hydroxysubstituenten eine cis- Stellung zu der Hydroxamateinheit aufweisen.
20. Verbindung, Salz oder Solvat gemäß Anspruch 7, wobei R¹ und R² zusammen mit dem C- Atom an das sie gebunden sind eine 3,4-Dihydroxycyclopentylideneinheit bilden.
21. Verbindung, Salz oder Solvat gemäß Anspruch 20, wobei R¹ und R² zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind eine cis-3,4-Dihydroxycyclopentylidengruppe bilden, wobei die Hydroxysubstituenten eine cis-Stellung zu der Hydroxamateinheit aufweisen.
22. Verbindung, Salz oder Solvat gemäß einem der Ansprüche 5 bis 21, wobei R³ Methyl ist und die gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung, die als punktierte Linie in Formel (I) dargestellt ist, nicht vorhanden ist.
23. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel, Hilfsstoff oder Träger.
24. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Verwendung als Medikament.
25. Verwendung einer Verbindung gemäß einer der Ansprüche 1 bis 22 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer MMP-vermittelten Erkrankung, Zustandes oder Verlaufs.
26. Verbindung ausgewählt aus:
Methyl-4-(4-oxopiperidin-1-ylsulfonyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat;
Methyl-4-{[4-(4-bromo-3-methylphenyl)-4-hydroxy-1-piperidin-1-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H- pyran-4-carboxylat;
Methyl-4-{[4-(4-{6-[2-(tert.-butoxy)ethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1- yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat;
4-{[4-(4-{6-[2-tert.-Butoxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1- yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carbonsäure; und
N-Hydroxy-4-[(4-{4-[6-(2-tert.-butoxyethoxy)pyridin-2-yl]-3-methylphenyl}piperidin-1- yl)sulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid.
27. Verbindung ausgewählt aus:
N-Hydroxy-1-(tert.-butoxycarbonyl)-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxyl]pyridin-2-yl}-3- methylphenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}piperidin-4-carboxamid;
1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]piperidin-4-carbonsäure;
Methyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}-4-piperidincarboxylat;
Methyl-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxy)pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}piperidin-4-carboxylat;
Methyl-1-benzyl-4-{[4-(4-{6-[2-benzyloxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1- yl]sulfonyl}piperidin-4-carboxylat;
Methyl-1-benzyl-4-[4-(4-bromo-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]-4-piperidincarboxylat und Methyl-2-[4-(4-bromo-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]acetat.
28. Verbindung ausgewählt aus:
N-Hydroxy-4-[4-(4-{3-(2-[(N-tert.-butoxycarbonyl)amino]ethoxy)phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid;
N-Hydroxy-4-[4-(4-{3-(2-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]ethoxy)phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat;
Methyl-4-[4-(4-{3-(2-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]ethoxy)phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat;
Methyl-4-[4-(4-{3-(2-aminoethoxy)phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat;
Methyl-4-[4-(4-{3-(2-[N-henzylamino]ethoxy)phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat;
Methyl-4-[4-(4-{3-(2-oxoethoxy)phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]tetrahydro- 2H-pyran-4-carboxylat; und
Methyl-4-[4-(4-{3-(2,2-diethoxyethoxy)phenyl}-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat.
29. Verbindung ausgewählt aus:
4-[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl}-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carbonsäure;
Methyl-4-{[4-(4-{6-[2-hydroxyethoxy]pyridin-2-yl]-3-methylphenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat;
Methyl-4-[4-(4-{6-[2-benzyloxy]ethoxypyridin-2-yl}-3-methylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat; und
Methyl-4-[4-(4-bromo-3-methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]tetrahydro- 2H-pyran-4-carboxylat.
30. Verbindung der Formel (VI):
wobei die Substituenten R¹, R², R³ X und R wie vorstehend im Zusammenhang mit einem der Ansprüche 5, 6 oder 7, definiert sind
31. Verbindung der Formel (VII):
wobei R¹, R², R³ und X wie in einem der Ansprüche 5, 6 oder 7 definiert sind und wobei Rp eine NH- und/oder OH-geschützte Version der entsprechenden Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 5, 6 oder 7 definiert, ist und wobei die entsprechende Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 5, 6 oder 7 definiert, eine freie NH-, NH&sub2;- oder OH-Gruppe enthalt.
32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie intsprechender Ansprüche 5, 6 oder 7 definiert, wobei R eine freie NH-, NH&sub2;- oder OH-Gruppe enthält, das dass Entschützen einer entsprechenden Verbindung der Formel (VII), wie in Anspruch 31 definiert, umfasst.
33. Verbindung der Formel (VIII)!!wie in Anspr (IX):
wobei R³, X und R wie in einem der Ansprüche 5, 6 oder 7 definiert sind.
34. Verbindung der Formel (X) oder (XI):
wobei R³, X und R wie in einem der Ansprüche 5, 6 oder 7 definiert sind, Rp wie in Anspruch 31 definiert ist und P und P¹ OH-Schutzgruppen sind, die unabhängig voneinander oder zusammenhängend sein können.
35. Verbindung der Formel (XII):
wobei R³, X und R wie in einem der Ansprüche 5, 6 oder 7 definiert sind und R1p und R2p eine N- und/oder O-geschützte Vorstufe darstellt, die beim Entschützen eine entsprechende Verbindung der Formel (I), wie in den entsprechenden Ansprüchen 5, 6 oder 7 definiert, ergibt.
36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 5, 6 oder 7 definiert, wobei R¹ und/oder R² eine freie NH-, NH&sub2;- oder OH-Gruppe enthalten, das dass Entschützen einer entsprechenden Verbindung der Formel (XII), wie in Anspruch 35 definiert, umfasst.
37. Verbindung der Formel (II):
wobei R¹, R², R³, X und R wie in einem der Ansprüche 5, 6 oder 7 definiert sind und wobei Z eine Abgangsgruppe, wie Chlor, Brom, Iod, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyloxy oder HO ist.
38. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 5, 6 oder 7 definiert, das dass Umsetzen einer Verbindung der Formel (II), wie in Anspruch 37 definiert, mit Hydroxylamin umfasst.
39. Verbindung der Formel (XIII):
wobei R³, X und R wie in einem der Ansprüche 5, 6 oder 7 definiert sind und R1p, R2p und Rp unabhängig voneinander eine N- und/oder O-geschützte Vorstufe darstellen, die beim Entschützen eine entsprechende Verbindung der Formel (I), wie in den entsprechenden Ansprüchen 5, 6 oder 7 definiert, ergibt, wobei R¹, R² und R eine freie NH-, NH&sub2;- und/oder OH-Gruppe enthalten.
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