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DE592881C - Process for the preparation of long-lasting emulsions suitable for injection of medicinal products which are insoluble or sparingly soluble in water - Google Patents

Process for the preparation of long-lasting emulsions suitable for injection of medicinal products which are insoluble or sparingly soluble in water

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DE592881C
DE592881C DEW88600D DEW0088600D DE592881C DE 592881 C DE592881 C DE 592881C DE W88600 D DEW88600 D DE W88600D DE W0088600 D DEW0088600 D DE W0088600D DE 592881 C DE592881 C DE 592881C
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

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Description

Verfahren zur Herstellung haltbarer, für Injektionszwecke geeigneter Emulsionen von in Wasser unlöslichen oder schwer löslichen Arzneimitteln Für die Herstellung von Injektionslösungen werden je nach der Art und Löslichkeit des betreffenden Arzneimittels als Lösungsmittel im allgemeinen Wasser oder Öle, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme sog. Lösungsvermittler, verwendet. Für Arzneimittel, die in Wasser unlöslich oderschwer löslich sind, ist man dabei im allgemeinen auf ölige Lösungen angewiesen. Diese sind aber trotz. sonstiger Vorzüge für intravenöse Injektionen nicht unbedenklich, da bei solchen Fette oder mineralische Öle enthaltenden Lösungen die Gefahr besteht, daß durch. Öltröpfchen Embolie hervorgerufen wird. Eine solche kann ferner auch bei intramuskulärer Injektion derartiger öliger Lösungen entstehen, falls dabei Verletzung eines Blutgefäßes erfolgt. Es wurde nun gefunden, daß man derartige in Wasser unlösliche oder schwer lösliche Arzneimittel unter Vermeidung der Mitverwendung von Öl in eine für Injektionszwecke und insbesondere auch für intravenöse Injektionen außerordentlich gut geeignete Form überführen kann, wenn man sie in Benzylalkohol löst und die so erhaltene Lösung mit natürlichem oder künstlichem Serum zu einer Emulsion vereinigt oder das Arzneimittel in .einer aus Benzylalkohol und Serum hergestellten Emulsion verteilt bzw. löst. Die so hergestellten Emulsionen zeichnen sich durch gute Haltbarkeit aus und ergeben beim Verdünnen mit weiterem Serum und Wasser klare, ebenfalls gut haltbare Lösungen.Process for making more durable, suitable for injection purposes Emulsions of medicinal products which are insoluble or sparingly soluble in water For the Preparation of injection solutions will vary depending on the nature and solubility of the subject Drug as solvent generally water or oils, optionally under With the help of so-called solubilizers, used. For medicines that are in water are insoluble or sparingly soluble, one is generally on oily solutions reliant. But these are in spite of this. other benefits for intravenous injections not harmless, because with such fats or mineral oils containing solutions there is a risk that through. Oil droplet embolism is caused. Such can also arise with intramuscular injection of such oily solutions, if a blood vessel is injured in the process. It has now been found that one such drugs which are insoluble or sparingly soluble in water are avoided the use of oil in one for injection purposes and especially for Intravenous injections can be extremely suitable form, though they are dissolved in benzyl alcohol and the resulting solution with natural or artificial Serum combined to form an emulsion or the medicinal product in one made from benzyl alcohol and serum produced emulsion distributes or dissolves. The emulsions thus produced are characterized by their good durability and result when diluted with further Serum and water are clear, also long-lasting solutions.

Diese erfindungsgemäß gegebene Möglichkeit ist um so überraschender, als z. B. bei einem sonst gleichen Vorgehen unter Verwendung von Äthylalkohol an Stelle von Benzylalkohol Koagulation des Serumeiweißes eintritt und weiter die Vereinigung z. B. einer 2o°/oigen Lösung von Kampfer in Olivenöl mit der 4fachen Menge Serum zu einer Emulsion ebenfalls nicht möglich ist. Es tritt dabei vielmehr sofort nach dem Vermischen wieder eine Abscheidung des Kampferöles ein, während sieh eine 2o°/oige Lösung von Kampfer in Benzylalkohol reit der 4fachen Menge Serum zu einer haltbaren Emulsion vereinigen läßt.This possibility given according to the invention is all the more surprising, as z. B. with an otherwise identical procedure using ethyl alcohol Place of benzyl alcohol coagulation of the serum protein occurs and the union continues z. B. a 20% solution of camphor in olive oil with four times the amount of serum to an emulsion is also not possible. Rather, it occurs immediately afterwards a separation of the camphor oil again after mixing, while a 20 per cent Solution of camphor in benzyl alcohol equals 4 times the amount of serum to make a durable one Can unite the emulsion.

Neben der Ölfreiheit bedingt diese Haltbarkeit der erfindungsgemäß hergestellten Emulsionen deren außerordentlich gute Eignung für Injektionszwecke, wie es denn auch bekannt ist (vgl. z. B. Stuber und Heim, Biochem. Zeitschrift, Band 77, 29r6, S. 333 ff .), , daß sich haltbare Emulsionen ohne Emboliegefahr intravenös injizieren lassen.In addition to the absence of oil, this durability determines the invention produced emulsions whose extremely good suitability for injection purposes, as it is known (cf. e.g. Stuber and Heim, Biochem. Journal, Volume 77, 29r6, p. 333 ff.), That durable emulsions can be intravenously without the risk of embolism get injected.

Weitere Vorzüge der nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen Emulsionen bestehen darin, daß diese auf Grund der anästhesierenden Eigenschaften des Benzylalkohols auch reizlos injizierbar sind und daß die konservierenden Eigenschaften des Benzylalkohols eine besondere Sterilisation der fertigen Emulsionen überflüssig machen, also eine weitgehendste Schonung des gelösten bzw. emulgierten Arzneimittels ermöglichen. Auch auf das Serum als solches wirkt Benzvlalkoliol konservierend, so daß eine aus Serum und Benzylalkohol bestehende Emulsion beliebig lange haltbar ist.Further advantages of the emulsions obtainable by the present process exist in that this is due to the anesthetic properties of benzyl alcohol can also be injected without irritation and that the preservative properties benzyl alcohol, a special sterilization of the finished emulsions is superfluous make, i.e. the greatest possible sparing of the dissolved or emulsified drug enable. Benzylalkoliol also has a conserving effect on the serum as such, so that an emulsion consisting of serum and benzyl alcohol can be kept for any length of time is.

Als in Wasser unlösliche oder schwer lösliche Arzneimittel, von welchen sich nach dem vorliegenden Verfahren haltbare, für Injektionszwecke geeignete Emulsionen bzw. Lösungen herstellen lassen, sind die folgenden zu nennen: Alkaloidbasen und Salze derselben, Glykoside, Purinderivate, Barbitursäuren, Salicylsäure und Derivate derselben, Terpene und Kampfer, Phenylcinclioninsäure u. dgl. mehr. Ebenso wie chemisch definierte Arzneimittel kommen ferner als solche verwendete bzw. verwertbare, in Wasser unlösliche oder schwer lösliche pflanzliche Extrakte und Auszüge bzw. Wirkungsstoffe animalischen Ursprungs, z. B. Organpräparate, in Betracht. Die Menge des zur i Ierstellung der Lösungen bzw. Emulsionen anzuwendender Benzylalkoliols und Serums kann in weiten Grenzen schwanken und richtet sich insbesondere nach der Art des- Arzneimittels und der für die Emulsion 1zzNv. Lösung jeweils gewünschten Konzentration. Beispiele r. 2 Teile Kampfer werden in io Teilen Benzylalkohol gelöst und mit 3o Teilen Serum durch Schütteln zu einer Emulsion vereinigt. Man erhält eine haltbare Emulsion, die gegebenenfalls mit weiterem Serum und Wasser unter Erzielung einer klaren, ebenfalls gut haltbaren Lösung verdünnt werden kann.As water-insoluble or sparingly soluble drugs, of which emulsions suitable for injection purposes which are stable according to the present process or have solutions prepared, the following are to be mentioned: Alkaloidbasen und Salts thereof, glycosides, purine derivatives, barbituric acids, salicylic acid and derivatives the same, terpenes and camphor, phenylcine clionic acid and the like more. As well as chemically defined drugs are also used or usable as such, in Water-insoluble or sparingly soluble herbal extracts and extracts or active ingredients of animal origin, e.g. B. organ preparations into consideration. The amount of material to be created the solutions or emulsions of benzyl alcohols and serums to be used can in wide Limits vary and depends in particular on the type of drug and that for the emulsion 1zzNv. Solution in each case desired concentration. Examples r. 2 parts of camphor are dissolved in 10 parts of benzyl alcohol and mixed with 3o parts of serum combined by shaking to form an emulsion. A durable emulsion is obtained, which, if necessary, with further serum and water to achieve a clear, likewise well-preserved solution can be diluted.

z. Bei einer Doppelampulle (sog. Isoainpulle) füllt man die eine Ampulle mit einem Teil einer roo%oigen Lösung von Chinidin in Benzylalköhol, die andere Ampulle mit einem Teil sterilem Rinderblutserum. Vor der Injektion werden die Flüssigkeiten in üblicher Weise zusammengebracht und durch kurzes Schütteln ernulsioniert: 3. Nach der Ausführungsform gemäß Beispiel 2 läßt sich in gleicher Weise eine Emulsion aus einem Teil einer io°;,'oigen Lösung von Coffein in Benzylalkohol und einem Teil sterilem Pferdeblutserum herstellen.z. With a double ampoule (so-called Isoainpulle) you fill one ampoule with one part of a 100% solution of quinidine in benzyl alcohol, the other Ampoule with a part of sterile bovine blood serum. Before the injection, the fluids are brought together in the usual way and emulsified by brief shaking: 3. According to the embodiment according to Example 2, an emulsion can be produced in the same way from one part of a 100% solution of caffeine in benzyl alcohol and one part Prepare sterile horse blood serum.

Es ist bereits der Vorschlag gemacht worden, therapeutisch verwertbare Öllösungen von an sich in Ölen unlöslichen oder schwer - löslichen Lipoiden dadurch lierzustellen, daß man diese Stoffe vor dein Zusatz des Öles in Benzylalkohol löst oder dieselben in einem Gemisch von BenzyIalhohol und öl in Lösung bringt, wobei der Lösevorgang gegebenenfalls noch durch Hilfsstoffe, wie Urethan, begünstigt werden kann. Die danach hergestellten fertigen Lösungen enthalten also Lipoide, Benzylalkohol und öl und sind damit für intravenöse Injektionen nicht geeignet, da, wie bereits eingangs erwähnt wurde, bei solchen Fette oder mineralische öle enthaltenden Lösungen die Gefahr bestellt, daß durch Öltröpfchen Embolie hervorgerufen wird.The suggestion has already been made to be therapeutically useful Oil solutions of lipoids which are insoluble or sparingly soluble in oils To ensure that these substances are dissolved in benzyl alcohol before the oil is added or brings them into solution in a mixture of benzyl alcohol and oil, with the dissolving process may also be promoted by auxiliaries such as urethane can. The finished solutions produced after this contain lipoids, benzyl alcohol and oil and are therefore not suitable for intravenous injections because, as before was mentioned at the beginning, in the case of such fats or solutions containing mineral oils there is a danger that embolism will be caused by oil droplets.

Durch diesen Vorschlag ist also an sich wohl bekannt gewesen, daß der für das genannte Verfahren verwendete Lösungsvermittler, nämlich Benzylalkohol, auch für sich allein die Eigenschaft besitzt, therapeutisch zu verwendende, in ölen schwer oder nicht lösliche Stoffe, wie Lecithin, Cholesterin u. dgl., zu lösen. Es ist jedoch nicht bekannt gewesen und war auch aus dem erwähnten Vorschlag nicht zu entnehmen, daß benzylalkoholische Lösungen voll derartigen Arzneimitteln und darüber hinaus ganz allgemein von in Wasser unlöslichen und schwer löslichen Arzneimitteln, wie Alkalöidbasen und deren Salzen, Glykosiden, Purinderivaten. Barbitursäure, Salicylsäure, Terpenen, Kampfer, Pflanzenextrakten, Organpräparaten usw., mit Serum Emulsionen ergeben, die haltbar sind, sowie finit weiteren lleilgeii Serum und Wasser ohne Ausscheidung oder Beeinträchtigung ihrer Haltbarkeit verdünnt werden können und damit auch für intr avellöse Injektionen gut geeignet sind.From this proposal it was therefore well known that the solubilizer used for the process mentioned, namely benzyl alcohol, also has the property in itself that it can be used therapeutically in oils Soluble or insoluble substances such as lecithin, cholesterol and the like. However, it was not known, nor was it from the suggestion mentioned it can be seen that benzyl alcoholic solutions are full of such drugs and in addition, in general, medicines that are insoluble and sparingly soluble in water, such as alkali acid bases and their salts, glycosides, purine derivatives. Barbituric acid, salicylic acid, Terpenes, camphor, plant extracts, organ preparations, etc., with serum emulsions result, which are durable, as well as finit further lleilgeii serum and water without Excretion or impairment of their shelf life can be diluted and so they are also well suited for intravellar injections.

Dieser erfindungsgemäß festgestellte, Beilz-,-lalkoliol im Gegensatz zu anderen Lösungsmitteln für Arzneistoffe zukommende überraschende technische Effekt beruht darauf, daß Benzylalkohol im Gegensatz zu anderen Lösungsmitteln, wie z. B. Äthylalkohol, die Eigenschaft besitzt, auf Serum nicht koagulierend zu wirken, sondern sich in demselben gleichmäßig zu verteilen bzw. sich mit ihm gut emulsionieren zu lassen und sich dabei, ebenfalls im Gegensatz zu anderen Lösungsinitteln, z. B. ölen, nicht wieder zu entmischen. Durch diesen eigenartigen Effekt sind dann erst die besonderen therapeutischen Vorzüge der erfindungsgemäß hergestellten Präparate bedingt, die, wie bereits gesagt, darin bestehen, daß diese sich ohne Emboliegefahr in jeder Weise injizieren lassen, eben weil die Emulsionen nicht nur ölfrei, sondern auch haltbar und beim Zusammentreffen mit dem Serum des Patienten ohne jede Komplikationen verdünnbar sind.This according to the invention, Beilz -, - lalkoliol in contrast surprising technical effect due to other solvents for pharmaceuticals is based on the fact that benzyl alcohol, in contrast to other solvents, such as. B. Ethyl alcohol, which has the property of not having a coagulating effect on serum, but rather to distribute evenly in it or to emulsify well with it to let and thereby, also in contrast to other solvents such. B. oil, not to separate again. Because of this peculiar effect are then only the special therapeutic advantages of the preparations produced according to the invention conditional, which, as already said, consist in the fact that this is without the risk of embolism Let it be injected in any way, precisely because the emulsions are not only oil-free, but also durable and without any complications when it comes into contact with the patient's serum are dilutable.

Zur Illustrierung dieses besonderen technischen Effektes des vorliegenden Verfahrens mögen im einzelnen noch die nachstehenden Vergleichsversuche dienen: i. Eine 2o°/oige Lösung von Kampfer in Benzylalkohol wird mit Serum im Verhältnis I : 5 kurz geschüttelt.To illustrate this particular technical effect of the present one Procedure like the following comparative experiments in detail serve: i. A 20 per cent solution of camphor in benzyl alcohol is proportioned with serum I: 5 shaken briefly.

2. Eine 2o°/oige Lösung von Kampfer in Olivenöl wird mit Serum im Verhältnis I : 5 stark .geschüttelt.2. A 20 per cent solution of camphor in olive oil is mixed with serum Ratio I: 5 strongly shaken.

Trotz des starken Schüttelns tritt bei Versuch 2 sofort eine Abscheidung des Kampferöles ein, während; bei Versuch i trotz des kurzen Schüttelns die erhaltene Emulsion völlig unverändert und beliebig lange haltbar bleibt.In spite of the strong shaking, a separation occurs immediately in test 2 of camphor oil a while; in test i the obtained despite the brief shaking Emulsion remains completely unchanged and can be kept for as long as you like.

Claims (1)

PA:TRN T ANSPRUCII Verfahren zur Herstellung haltbarer, für Injektionszwecke geeigneter Emulsionen von in Wasser unlöslichen oder schwer löslichen Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man dieselben in Benzylalkohol löst und die so erhaltene Lösung mit natürlichem oder künstlichem Serum zu einer Emulsion vereinigt oder das Arzneimittel in einer aus Benzylalkohol und Serum hergestellten Emulsion verteilt bzw. löst, die gegebenenfalls mit weiterem Serum und Wasser verdünnt werden kann.PA: TRN T ANSPRUCII Method of making more durable, for injection purposes suitable emulsions of medicinal products that are insoluble or sparingly soluble in water, characterized in that the same is dissolved in benzyl alcohol and the thus obtained Solution combined with natural or artificial serum to form an emulsion or that Medicines distributed in an emulsion made from benzyl alcohol and serum or dissolves, which can be diluted with more serum and water if necessary.
DEW88600D 1932-03-27 1932-03-27 Process for the preparation of long-lasting emulsions suitable for injection of medicinal products which are insoluble or sparingly soluble in water Expired DE592881C (en)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE943792C (en) * 1949-02-18 1956-06-01 Organon Nv Process for the manufacture of injectable hormone preparations
EP0143305A1 (en) * 1983-10-28 1985-06-05 Bayer Ag Medicament preparation

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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