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DE4430091A1 - Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen - Google Patents

Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen

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Publication number
DE4430091A1
DE4430091A1 DE4430091A DE4430091A DE4430091A1 DE 4430091 A1 DE4430091 A1 DE 4430091A1 DE 4430091 A DE4430091 A DE 4430091A DE 4430091 A DE4430091 A DE 4430091A DE 4430091 A1 DE4430091 A1 DE 4430091A1
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DE
Germany
Prior art keywords
phenothiazine
hydrogen
carbon atoms
straight
chain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4430091A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Dr Urbahns
Hans-Georg Dr Heine
Bodo Dr Junge
Rudolf Dr Schohe-Loop
Henning Dr Sommermeyer
Thomas Dr Glaser
Reilinde Dr Wittka
Jean De Dr Vry
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE4430091A priority Critical patent/DE4430091A1/de
Priority to TW084107282A priority patent/TW408117B/zh
Priority to CA002198256A priority patent/CA2198256A1/en
Priority to AU33453/95A priority patent/AU3345395A/en
Priority to US08/793,619 priority patent/US5861394A/en
Priority to JP8507759A priority patent/JPH10504820A/ja
Priority to EP95929864A priority patent/EP0777481A1/de
Priority to PCT/EP1995/003212 priority patent/WO1996005837A1/de
Priority to MYPI95002437A priority patent/MY132077A/en
Priority to IL11502795A priority patent/IL115027A/xx
Priority to ZA957113A priority patent/ZA957113B/xx
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen zur Herstellung von Arzneimitteln, neue Wirkstoffe, ein Verfahren zu deren Herstellung, insbesondere die Verwendung als cerebral wirksame Mittel.
Es ist bereits bekannt, daß 10-Carboxamidsubstituierte Phenothiazine eine Antitumor Wirkung besitzen [vgl. JP 561 66 183 A2, 1981]. Außerdem werden in der Publikation US 4 833 138 Phenothiazinderivate zur Behandlung von neurotoxischen Erkrankungen beschrieben. Weiterhin werden in der Publikation Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 173 (1), 44-55, (1968) Effekte einiger Phenothiazine in dem intrapleural fluid Test aufgeführt.
Es wurde nun gefunden, daß N-substituierte Phenothiazine der allgemeinen Formel (I),
in welcher R¹ für einen Rest der Formel -(CH₂)a-CO-R⁶, -(CH₂)a-CO-NR⁷R⁸ oder -(CH₂)b-R⁹ steht,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei letzteres durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,
R⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
R⁸ Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Pyridyl, Phenyl, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
R⁹ Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet
R², R³, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl stehen
und deren Salze überraschenderweise eine modulierende Wirkung auf Kalium­ kanäle besitzen und somit geeignet sind zur Verwendung bei der Bekämpfung von cerebralen Erkrankungen.
Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze sind im allgemeinen Salze der erfindungs­ gemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Brom­ wasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumar­ säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen existie­ ren, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für einen Rest der Formel -(CH₂)a-CO-R⁶, -(CH₂)a-CO-NR⁷R⁸ oder -(CH₂)b-R⁹ steht,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeuten,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei letzteres durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiert sein kann,
R⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Chlor substituiert ist,
R⁸ Wasserstoff, Pyridyl, Phenyl, Amino, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
R⁹ Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl steht,
R³, R⁴ und R⁵ für Wasserstoff stehen,
und deren Salze,
bei der Bekämpfung von cerebralen Erkrankungen.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für einen Rest der Formel -(CH₂)a-CO-R⁶, -(CH₂)a-CO-NR⁷R⁸ oder -(CH₂)b-R⁹ steht,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeuten,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei letzteres durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiert sein kann,
R⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Chlor substituiert ist,
R⁸ Wasserstoff, Pyridyl, Phenyl, Amino, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
R⁹ Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl steht,
R³, R⁴ und R⁵ für Wasserstoff stehen
und deren Salze,
bei der Bekämpfung von cerebralen Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie sind Kanalmodulatoren mit Selektivität für calciumabhängige Kalium-Kanäle großer Leitfähigkeit (BK(Ca)-Kanäle), insbesondere des zentralen Nervensystems.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften können sie für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von zentral degenerativen Erkrankungen eingesetzt werden, wie zum Beispiel bei Auftreten von Demenzen wie Multiinfarktdemenz (MID), primär degenerativer Demenz (PDD), präseniler und seniler Demenz vom Typ der Alzheimerschen Krankheit, HIV-Demenz und andere Demenzformen. Ferner sind sie geeignet zur Behandlung von Parkinsonscher Krankheit oder amyotrophischer Lateralsklerose sowie multipler Sklerose.
Weiterhin eignen sich die Wirkstoffe zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen im Alter, des hirnorganischen Psychosyndroms (HOPS, Organic Brain Syndrom, OBS) und von altersbedingten Gedächtnisstörungen (age associated memory impairment, AAMI).
Sie sind geeignet zur Prophylaxe, zur Behandlung und zur Bekämpfung der Folgen cerebraler Durchblutungsstörungen wie cerebraler Ischämien, Schlaganfällen, Schädel-Hirn-Traumata und von Subarachnoidalblutungen.
Sie sind wertvoll zur Behandlung von Depressionen und Psychosen, z. B. Schizophrenie. Außerdem eignen sie sich zur Behandlung von Störungen der neuroendokrinen Sekretion sowie der Neurotransmittersekretion und damit zu­ sammenhängenden gesundheitlichen Störungen wie Manie, Alkoholismus, Drogen­ mißbrauch, Sucht oder krankhaftem Eßverhalten. Weitere Anwendungsgebiete sind die Behandlung von Migräne, Schlafstörungen und von Neuropathien. Darüber hinaus sind sie als Schmerzmittel geeignet.
Die Wirkstoffe sind ferner geeignet zur Behandlung von Störungen des Immun­ systems, insbesondere der T-Lymphocyten-Proliferation und zur Beeinflussung der glatten Muskulatur, insbesondere von Uterus, Harnblase und Bronchialtrakt und zur Behandlung damit zusammenhängender Krankheiten wie z. B. Asthma und urinärer Inkontinenz und zur Behandlung von Bluthochdruck, Arrhythmie, Angina und Diabetes.
Die Erfindung betrifft außerdem neue Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
und deren Salze
mit den in der folgenden Tabelle angegebenen Substituentenbedeutungen:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden herge­ stellt, indem man
entweder direkt Phenothiazin mit den entsprechenden Säuren, Estern oder Amiden der allgemeinen Formel (II)
E-R¹ (II)
in welcher
E für eine typische Abgangsgruppe, wie beispielsweise Chlor oder Iod, bevorzugt für Chlor steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base, gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre umsetzt
oder
im Falle der Amide -(CH₂)a-CO-NR⁷R⁸ ausgehend von den entsprechenden Säurechloriden der allgemeinen Formel (Ib)
in welcher
R² bis R⁵ und a die angegebene Bedeutung haben
mit Aminen der allgemeinen Formel (III)
H-NR⁷R⁸ (III)
in welcher
R⁷ und R⁸ den angegebenen Bedeutungsumfang haben
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer weiteren Base und gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Diethylenglykol­ dimethylether, Acetonitril, oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.
Als Basen eignen sich im allgemeinen Alkalihydride- oder -alkoholate, wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert.butylat, oder cyclische Amine, wie beispielsweise Piperidin, Dimethylaminopyridin oder C₁-C₄-Alkylamine, wie beispielsweise Triethylamin. Bevorzugt sind in Abhängigkeit der jeweiligen Reaktionsschritte Triethylamin und Natriumhydrid.
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren ist das Verhältnis der an der Reaktion beteiligten Stoffe beliebig. Im allgemeinen arbeitet man jedoch bei molaren Mengen der Reaktanden.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen -10°C und -150°C, vorzugsweise zwischen 0°C und +100 C, insbesondere bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösemittels.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder ernie­ drigtem Druck (z. B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Für einige Reaktionsschritte ist die Umsetzung unter Schutzgasatmosphäre angebracht.
Zur Aktivierung der Carbonsäure eignen sich die üblichen Reagenzien wie an­ organische Halogenide, beispielsweise Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid, oder Carbonyldiimidazol, Carbodiimide wie Cyclohexyl­ carbodiimid oder 1-Cyclohexyl-3-[2-(N-methylmorphdino)ethyl]-carbodiimid-p- toluolsulfonat oder N-Hydroxyphthalimid oder N-Hydroxy-benztriazol.
Die enantiomerenreinen Verbindungen sind auch zugänglich durch Chromato­ graphie der racemischen Ester auf chiralen Phasen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind bekannt.
Die Phenothiazin-10-carbonsäurechloride der allgemeinen Formel (Ia) sind teilweise bekannt oder neu und können dann beispielsweise wie oben beschrieben durch Umsetzung von Phenothiazin mit den entsprechenden Säurechloriden hergestellt werden.
⁸⁶Rubidium-Efflux aus C6-BU1-Glioma-Zellen
Die Versuche wurden mit geringfügigen Veränderungen entsprechend der von Tas et al. (Neurosci. Lett. 94, 279-284, (1988)) beschriebenen Methode durchgeführt. Dazu werden Ratten C6-BU1-Glioma-Zellen in 24-well-Kulturschalen kultiviert; am Versuchstag wird das Kulturmedium entfernt, und die Zellen werden gründlich mit Inkubationsmedium, bestehend aus Hepes-gepufferter Salzlösung (HBS, Hepes 20 mM, NaCl 150, KCL 5,4, CaCl₂ 1,8, MgCl₂ 0,8, NaHPO₄ 0,84, Glucose 5,5) gewaschen. Anschließend werden die Zellen für 60 min mit ⁸⁶Rubidium (⁸⁶Rb, 0,25 uCi/well) in Inkubationsmedium beladen. Nach Absaugen der ⁸⁶Rb-Lösung und Waschen der Zellen wird zur Stimulation des ⁸⁶Rb-Effluxes 1 uM Ionomycin in Ab- und Anwesenheit von Prüfsubstanz in Inkubationspuffer (Gesamtvolumen 0,5 ml) zupipettiert und 10 min bei 37°C inkubiert. Zur Bestimmung des Effluxes wird der Überstand in Zählfläschchen überführt. Zur Bestimmung des noch verbliebenen intrazellulären ⁸⁶Rb werden die Zellen 30 min mit 0,5 M NaOH/0,1% Triton × 100 behandelt. Anschließend wird die Lösung in Zählfläschchen überführt. Die in den Zählfläschchen enthaltene Menge an ⁸⁶Rb wird im Flüssigszitillationszähler bestimmt. Aus den Daten wird die durch Ionomycin hervorgerufene Erhöhung des Effluxes über den Basalefflux berechnet und als 100% gesetzt. Die Stimulationen in Gegenwart von Prüfsubstanzen werden dann auf diesen Wert bezogen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die neben inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formeln (I)/(Ia)/(Ib) enthalten, oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoffe sollen in diesen Zubereitungen in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
Neben den Wirkstoffen können die pharmazeutischen Zubereitungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den Hilfs- oder Trägerstoffen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugt in Gesamtmengen von etwa 1 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen.
Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des behandelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
Schlüssel für die DC-Laufmittelgemische
a: Methylenchlorid/AcOEt 10+1
b: Methylenchlorid/MeOH 10+1
c: PE/AcOEt 7+3
d: PE/AcOEt 1+1
e: Toluol/AcOEt 10 : 1
f: Toluol/AcOEt 3 : 1
g: Toluol/AcOEt 1 : 1
Herstellungsbeispiele Beispiel 1
Phenothiazin-10-essigsäure-N,N-diethylamid
29,9 g (150 mmol) Phenothiazin werden in 400 ml Dimethylformamid unter Stickstoff bei 25°C portionsweise mit insgesamt 3,9 g (160 mmol) Natriumhydrid versetzt. Nach 30 min. Nachrühren werden 25,0 g (160 mmol) 2-Chlor-N,N′- diethylacetamid (97%) in 50 ml Dimethylformamid innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Nach Rühren über Nacht bei 25°C wird der Ansatz auf Eis gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird 2 mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 1000 g Kieselgel mit Toluol/Ethylacetat (Gradient) chromatographiert und liefert 18,8 g farblose Kristalle. Schmp. 129-130°C (aus Dichlormethan/Diethylether).
Beispiel 2
Phenothiazin-10-carbonsäure-N,N-di-n-butylamid
5,3 g (20 mmol) Phenothiazin-10-carbonsäurechlorid werden in 80 ml Dichlormethan bei 0°C nacheinander mit 2,6 g (20 mmol) Di-n-butylamin sowie 2,8 g (20 mmol) Triethylamin versetzt und 72 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 1 n Salzsäure versetzt, anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Blitzchromatographie) und ergibt 4,5 g (63%) farblose Kristalle. Schmp. 42-43°C (aus Petrolether, Sdp. 40°C).
Beispiel 3
Phenothiazin-10-propionsäure-N-n-butylamid
4,2 g (150 mmol) Phenothiazin-10-propionsäuremethylester und 2,2 g (30 mmol) n-Butylamin werden unter Stickstoff 18 h auf 100°C erhitzt. Das in 60 ml Methylenchlorid aufgenommene Reaktionsprodukt wird mit 1 N Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (4,9 g ) wird über Kieselgel (Blitzchromatographie) filtriert. Man erhält 4,8 g (98% d.Th.) farblose Kristalle. Schmp. 106-107°C (aus Dichlormethan/Petrolether).
Beispiel 4
2-Chlor-phenothiazin-10-propionsäure-N-n-butylamid
Zu 5,1 g (16 mmol) 2-Chlor-phenothiazin-10-propionsäurechlorid in 100 ml Dichlormethan werden unter Eiskühlung und Rühren nacheinander 1,2 g (16 mmol) n-Butylamin und 1,6 g (2,2 ml, 16 mmol) Triethylamin zugegeben. Nach 20 h Rühren bei 25°C wird die Reaktionslösung in Eiswasser eingetragen und mit Ammoniakwasser alkalisch gestellt (pH 9). Extrahieren mit Dichlormethan, Waschen der Dichlormethanextrakte mit Wasser und anschließendes Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat liefern nach Eindampfen im Vakuum und Chromatographie des Rückstands an Kieselgel (100 g) mit Toluol/Ethylacetat 5,3 g kristallines Produkt. Kristallisation aus Dichlormethan/Petrolether ergibt 4,2 g (36% d.Th.). der Titelverbindung. Schmp. 113-14°C.
In Analogie zu den oben aufgeführten Herstellungsvorschriften werden die in den Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Tabelle 1

Claims (10)

1. Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen der allgemeinen Formel (I) in welcher
R¹ für einen Rest der Formel -(CH₂)a-CO-R⁶, -(CH₂)a-CO-NR⁷R⁸ oder -(CH₂)b-R⁹ steht,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei letzteres durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,
R⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
R⁸ Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Pyridyl, Phenyl, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
R⁹ Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R², R³, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff- Halogen oder Trifluormethyl stehen
und deren Salze
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von cerebralen Erkrankungen.
2. Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R¹ für einen Rest der Formel -(CH₂)a-CO-R⁶, -(CH₂)a-CO-NR⁷R⁸ oder -(CH₂)b-R⁹ steht,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeuten,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei letzteres durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiert sein kann,
R⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Chlor substituiert ist,
R⁸ Wasserstoff, Pyridyl, Phenyl, Amino, Cyclopropyl, Cyclo­ pentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
R⁹ Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl steht,
R³, R⁴ und R⁵ für Wasserstoff stehen,
und deren Salze,
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von cerebralen Erkrankungen.
3. Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R¹ für einen Rest der Formel -(CH₂)a-CO-R⁶, (CH₂)a-CO-NR⁷R⁸ oder -(CH₂)b-R⁹ steht,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeuten,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei letzteres durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiert sein kann,
R⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Chlor substituiert ist,
R⁸ Wasserstoff- Pyridyl, Phenyl, Amino, Cyclopropyl, Cyclo­ pentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
R⁹ Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R² für Wasserstoff- Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl steht,
R³, R⁴ und R⁵ für Wasserstoff stehen
und deren Salze,
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von cerebralen Erkrankungen.
4. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von zentral degenerativen Erkrankungen.
5. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen im Alter.
6. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe der Folgen cerebraler Durchblutungsstörungen.
7. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Depressionen und Psychosen.
8. N-substituierte Phenothiazine der Reihe
  • - Phenothiazin-10-carbonsäure-N-(pyrid-4-yl)amid
  • - Phenothiazin-10-carbonsäure-N-methyl-N-phenyl-amid
  • - 10-(1-Chlor-2-oxo-propyl)phenothiazin
  • - Phenothiazin-10-carbonsäure-N,N-di-n-butyl-amid
  • - Phenothiazin-10-carbonsäure-N-hexyl-N-methyl-amid
  • - 2-Chlor-phenothiazin-10-propionsäure-N-ethylamid
  • - 2-Chlor-phenothiazin-10-propionsäure-N-propylamid
  • - 1-Chlor-(2-chlorphenothiazin-10-yl)butan-2-on
  • - 1-Chlor-4-phenothiazin-10-yl-butan-2-on
  • - 3-(2-Chlor-phenothiazin-10-yl)-propionsäure-N-(pyrid-4-ylmethyl)­ amid
  • - Phenothiazin-10-propionsäure-propylamid
  • - 2-Chlor-phenothiazin-10-propionsäure-ethylamid
  • - Phenothiazin-10-essigsäure-diethylamid
  • - Phenothiazin-10-carbonsäure-pyrolidimid
  • - Phenothiazin-10-carbonsäure-morpholinimid
  • - Phenothiazin-10-carbonsäure-azacycloheptylimid
  • - Phenothiazin-10-essigsäure-di-butylamid
  • - Phenothiazin-10-essigsäure-iso-propyl-amid
  • - Phenothiazin-10-essigsäure-ethylamid
  • - Phenothiazin-10-essigsäure-butylamid.
9. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Phenothiazinen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man
Phenothiazin direkt mit den entsprechenden Säuren, Estern oder Amiden in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre umsetzt
oder die entsprechenden Phenothiazinsäurechloride mit Aminen in inerten Lösemitteln gegebenenfalls in Anwesenheit einer weiteren Base umsetzt.
10. Arzneimittel enthaltend mindestens ein N-substituiertes Phenothiazin nach Anspruch 8 sowie übliche Formulierungshilfsmittel.
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