DE4419973A1 - Monohydratform des (R)-2-Cycloheptylmethylaminomethyl-8-methoxy-chroman-hydrochlorids - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Monohydratform des (R)-2-Cycloheptylmethylamino­ methyl-8-methoxy-chroman-hydrochlorids, ein Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung.

In der EP 540 914 werden 2-Aminomethyl-chromane, wie beispielsweise das (R)- 2-Cycloheptylmethylaminomethyl-8-methoxy-chroman, und deren Salze beschrie­ ben. Es handelt sich hierbei um Verbindungen, die sich zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems eignen.

Das Hydrochlorid der oben genannten Verbindung besitzt zwar eine bessere Was­ serlöslichkeit als die entsprechende freie Base, ist aber hygroskopisch, wodurch sich Schwierigkeiten bei der technischen Darstellung großer Mengen, der Lager­ fähigkeit und der Haltbarkeit von diese Verbindung enthaltenden Tabletten erge­ ben.

Es wurde nun die Monohydratform des (R)-2-Cycloheptylmethylaminomethyl-8- methoxychroman-hydrochlorids der Formel (I)

gefunden.

Im Gegensatz zu dem aus der EP 540 914 bekannten Hydrochlorid ist die neue Hydratform des Hydrochlorids der Formel (I) an der feuchten Luft stabil und ermöglicht somit eine einfache, technische Darstellung großer Mengen, sowie eine wesentlich bessere Lagerfähigkeit und Haltbarkeit, beispielsweise von Tabletten, die diese Verbindung enthalten.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) wird hergestellt, indem man das entsprechende Hydrochlorid der Formel (II)

zunächst in demineralisiertem Wasser in der Siedehitze löst, anschließend die Lö­ sung am Rotationsverdampfer einengt und nach Abkühlung zur Kristallisation bringt. Die Aufarbeitung erfolgt wie üblich durch Abfiltrieren des Feststoffes.

Das kristalline Hydrat wird dann bei Temperaturen, die +80°C nicht überschreiten dürfen, gegebenenfalls im Vakuum getrocknet.

Das Verfahren kann durch folgendes Formelschema erläutert werden:

Das Verfahren wird mit 1-3 l Wasser, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der Formel (II), bei Siedetemperatur von Wasser und Normaldruck durchgeführt.

Die Verbindung der Formel (II) ist aus der Publikation EP 540 914 bekannt und kann beispielsweise nach dem dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Aufgrund seiner Stabilität und extrem geringen Hygroskopizität eignet sich die erfindungsgemäße Verbindung hervorragend zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere festen Arzneimitteln wie Tabletten, Pillen, Dragees und ähnliche übliche Arzneimittelformen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die neben inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und Träger­ stoffen die Verbindung der Formel (I) enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Der Wirkstoff der Formel (I) soll in diesen Zubereitungen in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.

Neben dem Wirkstoff der Formel (I) können die pharmazeutischen Zubereitungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den Hilfs- oder Trägerstoffen.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den Wirkstoff der Formel (I) in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugt in Gesamtmengen von etwa 0,02 mg/kg bis 1 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen.

Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des be­ handelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.

Beispiel Cycloheptylmethylaminomethyl-8-methoxy-chroman-hydrochlorid Monohydrat

13,1 g (0,38 mmol) (R)-2-Cycloheptylmethylaminomethyl-8-methoxy-chroman­ hydrochlorid (EP 540 914) werden in der Hitze in 1 l demineralisiertem Wasser gelöst. Nach Abfiltration von wenig Ungelöstem wird die heiße Lösung am Rota­ tionsverdampfer auf 400 ml eingeengt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und mit wenig Wasser nachgewaschen. Nach Trocknen bei 80°C im Umlufttrockenschrank (4 Stunden) erhält man 7,65 g (56% d.Th.) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle (ee < 97%).
Schmp.: 149-150°Cα = -96,3 [c = 1, CH₃OH]
Wassergehalt (Karl-Fischer-Wasserbestimmung) 5,3% (berechnet für C₁₉H₂₉NO₂ × HCl × H₂O: 5,0%)
Elementaranalyse:
C₁₉H₂₉NO₂ × 1,0 HCl × 1,0 H₂O (MW = 357,9)
Berechnet:
C 63,7, H 9,0, N 3,9, Cl 9,9, O 13,4;
Gefunden:
C 63,4, H 8,9, N 4,0, Cl 9,7, O 13,4,
C 63,5, H 9,1, N 4,0, Cl 9,8, O 13,5.

Claims (9)

1. Monohydratform des (R)-2-Cycloheptylmethylaminomethyl-8-methoxy­ chroman-hydrochlorids der Formel (I)

2. Monohydratform des (R)-2-Cycloheptylmethylaminomethyl-8-methoxy­ chroman-hydrochlorids nach Anspruch 1 zur therapeutischen Anwendung.

3. Verfahren zur Herstellung des Monohydrates nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man das entsprechende Hydrochlorid der Formel (II) zunächst in demineralisiertem Wasser in der Siedehitze löst, anschließend die Lösung am Rotationsverdampfer einengt und die eingeengte Lösung nach Abkühlung zur Kristallisation bringt.

4. Arzneimittel enthaltend das Monohydrat nach Anspruch 1.

5. Arzneimittel nach Anspruch 4 zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems.

6. Arzneimittel nach Anspruch 4 und 5 in fester Form.

7. Arzneimittel nach Anspruch 6 in Form von Tabletten, Pillen, Dragees und Kapseln.

8. Verwendung der Monohydratform nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.

9. Verwendung der Hydratform nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arznei­ mitteln zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems.