DE4414537A1 - Kombinationspräparate mit einem Gehalt an einem p-Oxybenzoesäurederivat und einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer - Google Patents
Kombinationspräparate mit einem Gehalt an einem p-Oxybenzoesäurederivat und einem HMG-CoA-Reduktase-HemmerInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Präparate mit hypolipidämischer
Wirkung und insbesondere Kombinationspräparate mit einem
Gehalt an einem p-Oxybenzoesäurederivat, wie Lifibrol (4-(4′-
tert.-Butylphenyl)-1-(4′-carboxyphenoxy)-2-butanol), und
einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-
Coenzym A-Reduktase-Hemmer).
Arteriosklerose und Herzinfarkte gehören zu den
häufigsten Todesursachen. Diese Erkrankungen sind direkt mit
den Konzentrationen an Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin
(Low Density Lipoprotein-Cholesterin) im Serum korreliert.
Daher ist es das Ziel der Therapie von Patienten mit diesen
Erkrankungen, eine möglichst effektive Senkung des Serum-LDL-
Cholesterins zu erreichen. Bei Patienten mit einer manifesten
Arteriosklerose wird eine Reduktion der Konzentration an LDL-
Cholesterin unter 100 bis 120 mg/100 ml Serum gefordert, wie
es z. B. in Fortschritte der Medizin, Bd. 111 (1993), S. 3-4,
dargelegt wird. Mit der Applikation von einzelnen Substanzen
ist dieses Ziel bisher nicht erreichbar.
Die nach dem Stand der Technik bekannten Substanzklassen,
die die bisher stärksten Senkungen der LDL-Cholesterin-
Konzentration bewirken, sind die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer
(vgl. R.H. Bradford et al., Arch. Intern. Med., Bd. 151
(1991), S. 43-49) sowie bestimmte p-Oxybenzoesäurederivate,
die aus EP-A-0 133 935 bekannt sind. Dazu zählt insbesondere
Lifibrol (H. Hasibeder et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., Bd.
40 [Supp. 1] (1991), S. 91-94). Die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer
hemmen die Cholesterinbiosynthese an einer frühen Vorstufe
des Cholesterins. Der Wirkungsmechanismus von Lifibrol ist
komplexer und zur Zeit noch nicht vollständig geklärt. Eine
Hemmung der Cholesterinsynthese und der Cholesterinresorption
wurde bereits nachgewiesen (vgl. M. Schliack et al., XI.
International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism;
Florenz, 13.-16. Mai 1992).
Werden Patienten mit Hypercholesterinämie mit HMG-CoA-
Reduktase-Hemmern behandelt, erreicht man im Idealfall eine
Absenkung des LDL-Cholesterins um etwa 30%, nicht aber die
geforderten niedrigen Werte, die vorstehend genannt wurden
(vgl. R.H. Bradford et al., Arch. Intern. Med., Bd. 151
(1991), S. 43-49).
Bisherige klinische Untersuchungen mit Lifibrol an
Patienten mit Hypercholesterinämie zeigen, daß auch mit
dieser Substanz eine Senkung der Konzentration an LDL-
Cholesterin unter 100 mg/100 ml Serum nicht erreicht werden
kann (P. Schwandt, 62nd EAS Congress, Jerusalem, 5.-9.
September 1993)).
Allenfalls die kombinierte Therapie mit einem
Ionenaustauscherharz (wie Colestipol oder Cholestyramin) und
einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer senkt das LDL-Cholesterin auf
den gewünschten Wert (vgl. Fortschritte der Medizin, Bd. 111
(1993), S. 3-4). Da aber in diesem Fall zwischen 15 und 20 g
des Ionenaustauscherharzes appliziert werden müssen und diese
Therapie praktisch lebenslang durchgeführt werden muß,
scheitert diese Therapie meist an mangelnder Compliance des
Patienten.
Substanzen aus der Klasse der Fibrate, wie Bezafibrat,
Clofibrat, Ciprofibrat und Gemfibrozil, reduzieren primär die
Triglyceride und haben nur einen geringen Einfluß auf das
Serumcholesterin. Die Kombination mit HMG-CoA-Reduktase-
Hemmern kann wegen der dabei auftretenden schweren
Nebenwirkungen nicht ohne weiteres zur Therapie eingesetzt
werden (vgl. D.R. Illingworth und S. Bacon, Circulation, Bd.
79 (1989), S. 590-596)).
Nach den vorstehenden Ausführungen besteht ein dringender
Bedarf an einem hochgradig wirksamen und dennoch gut
verträglichen Mittel mit hypolipidämischer Wirkung.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht daher darin, ein neues
Arzneimittel mit hypolipidämischer Wirkung bereitzustellen.
Insbesondere soll mit der vorliegenden Erfindung ein Mittel
zur Senkung der Konzentration an LDL-Cholesterin im Blut
bereitgestellt werden.
Dabei soll angesichts der Tatsache, daß eine
Hyperlipidämie in der Regel eine Langzeittherapie erfordert,
besondere Aufmerksamkeit auf eine gute Verträglichkeit des
Mittels gerichtet werden. Ferner soll berücksichtigt werden,
daß für eine erfolgreiche Langzeittherapie die Compliance des
Patienten unerläßlich ist und das Mittel daher einfach und
ohne erhebliche Belastung des Patienten verabreichbar sein
muß.
Eine weitere Aufgabe besteht in der Bereitstellung eines
Verfahrens zur Herstellung eines Arzneimittels mit den
vorstehend genannten Eigenschaften.
Es wurde nun festgestellt, daß die vorstehend genannten
Aufgaben gelöst werden, indem ein Kombinationspräparat mit
einem Gehalt an einem oder mehreren p-Oxybenzoesäurederivaten
der nachstehend angegeben Formel und einem oder mehreren HMG-
CoA-Reduktase-Hemmern sowie ein Verfahren zur Herstellung des
Präparats bereitgestellt werden.
Das Wesen der Erfindung besteht also darin, daß die
Verabreichung von mindestens zwei Substanzen mit
hypolipidämischer Wirkung ermöglicht wird, wobei mindestens
eine der Substanzen unter p-Oxybenzoesäurederivaten und
mindestens eine weitere unter HMG-CoA-Reduktase-Hemmern
ausgewählt ist.
Insbesondere wird erfindungsgemäß ein Arzneimittel
bereitgestellt, das eine Kombination aus einem p-
Oxybenzoesäurederivat der allgemeinen Formel
worin
R¹ = -H oder eine geradkettige oder verzweigte C₁- C₄-Alkylgruppe, insbesondere -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, oder -C(CH₃)₂CH₂OH, -C(CH₃)₂-COOH,
n = 1, 2
X = -CH(OH)-, -CO-
R² = -OH, -NHCH₂COOH bedeuten,
oder einem physiologisch verträglichen Salz davon und einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (3-Hydroxy-3- methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Hemmer) sowie übliche Trägerstoffe, Hilfsmittel und/oder Zusatzstoffe enthält.
R¹ = -H oder eine geradkettige oder verzweigte C₁- C₄-Alkylgruppe, insbesondere -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, oder -C(CH₃)₂CH₂OH, -C(CH₃)₂-COOH,
n = 1, 2
X = -CH(OH)-, -CO-
R² = -OH, -NHCH₂COOH bedeuten,
oder einem physiologisch verträglichen Salz davon und einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (3-Hydroxy-3- methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Hemmer) sowie übliche Trägerstoffe, Hilfsmittel und/oder Zusatzstoffe enthält.
Vorzugsweise hat in der vorstehenden allgemeinen Formel
R¹ die Bedeutung -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -C(CH₃)₂CH₂OH oder
-C(CH₃)₂COOH.
Insbesondere handelt es sich bei dem p-
Oxybenzoesäurederivat um Lifibrol (4-(4′-tert.-Butylphenyl)-
1-(4′-carboxyphenoxy)-2-butanol).
Unter HMG-CoA-Reduktase-Hemmern werden erfindungsgemäß
alle das Enzym HMG-CoA-Reduktase hemmende Substanzen
verstanden. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, nimmt man
an, daß die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Cholesterinsynthese
in der Leber hemmen. Die verringerte Konzentration an
Cholesterin in der Leber stimuliert dann die Synthese von
LDL-Rezeptoren, wodurch die Serumspiegel der LDL und VLDL
(Very Low Density Lipoprotein) reduziert werden.
Beispiele für HMG1-CoA-Reduktase-Hemmer sind kompetitive
Hemmer und nicht-kompetitive Hemmer. Bei kompetitiven Hemmern
kann es sich z. B. um strukturelle Analoga von 3-Hydroxy-3-
methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) handeln.
Erfindungsgemäß wird der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer
vorzugsweise unter Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin und
anderen Statinen ausgewählt.
In einer klinischen Untersuchung an Patienten mit starken
Hypercholesterinämien wurde die kombinierte Verabreichung von
p-Oxybenzoesäurederivaten und HMG-CoA-Reduktase-Hemmern auf
die hypolipidämische Wirkung hin untersucht.
Die Auswertung der klinischen Untersuchungen mit einer
kombinierten Applikation eines HMG-CoA-Reduktase-Hemmers und
des Lifibrols haben gezeigt, daß bei der Behandlung von
Patienten mit Hypercholesterinämie eine Senkung der
Konzentration an LDL-Cholesterin unter 100 mg/100 ml erreicht
werden kann. Die besondere Wirkung durch die gleichzeitig
applizierten Substanzen ist sowohl im Wirkungsmechanismus des
Lifibrols begründet, das die Cholesterinbiosynthese und die
Cholesterinresorption hemmt, als auch im Mechanismus des HMG-
CoA-Reduktase-Hemmers. Die Stärke der Wirkung ist allerdings
aufgrund einer reinen Addition der Wirkung der
Einzelkomponenten nicht zu erwarten gewesen.
Diese überraschenderweise festgestellte synergistische
Wirkung hat insofern eine besondere Bedeutung, als sie eine
niedrige Dosierung der Einzelkomponenten zuläßt. Dies
wiederum führt bei einer Langzeittherapie zu erheblich
geringeren Nebenwirkungen. Da nur geringe Mengen an
Wirkstoffen verabreicht werden müssen, wird ferner die
Compliance des Patienten erhöht.
Die genaue Dosierung hängt vom Alter, Körpergewicht und
Zustand des Patienten ab. Insbesondere hängt sie vom
gewünschten Ausmaß der Verringerung der Konzentration an LDL-
Cholesterin im Serum ab. Dementsprechend kann die Dosierung
individuell für einen Patienten vom Arzt eingestellt werden.
Im allgemeinen beträgt die bei dieser Therapie
erforderliche Menge des Lifibrols jedoch etwa 150 mg bis 600
mg pro Tag. Die zu applizierende Menge des HMG-CoA-Reduktase-
Hemmers liegt im unteren Bereich der jeweils empfohlenen
Dosis. Beispielsweise liegt für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer
Lovastatin und Pravastatin eine geeignete Dosis bei 20 bis 80
mg pro Tag, insbesondere bei etwa 20 bis 40 mg pro Tag und
ganz besonders bei etwa 20 mg pro Tag. Für Simvastatin liegt
eine geeignete Dosis bei der Hälfte der vorstehend
angegebenen Werte. Die Dosierung in der Kombination liegt für
Lifibrol, das Oxybenzoesäurederivat, insbesondere zwischen
100 mg bis 400 mg pro Tag. Für den Kombinationspartner wird
die empfohlene Basisdosis eingesetzt.
Die kombinierte Applikation von Lifibrol und HMG-CoA-
Reduktase-Hemmern (alle das Enzym HMG-CoA-Reduktase hemmende
Substanzen, wie beispielsweise Lovastatin, Simvastatin,
Pravastatin usw.) führt bei Arteriosklerose-gefährdeten
Patienten mit Hypercholesterinämie zu der geforderten Senkung
des Serum-LDL-Cholesterins unter 100 mg/100 ml.
Für die therapeutische Anwendung als hypolipidämische
Arzneimittel können die erfindungsgemäßen Präparate auf
beliebige Weise verabreicht werden; vorzugsweise werden sie
jedoch oral verabreicht. Die Verabreichung kann in einer oder
mehreren geteilten Dosen pro Tag erfolgen. Beide Wirkstoffe
können in einem Präparat vereinigt oder in getrennten
Präparaten verabreicht werden. Als galenische Form wird eine
Kapsel oder Tablette bevorzugt.
Dazu können die Wirkstoffe mit üblichen Trägerstoffen,
Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen gemischt werden. Als
pharmazeutische Trägerstoffe eignen sich gängige Hilfsstoffe,
wie Lactose, Saccharose, Mannit, Kartoffel- oder Maisstärke,
Cellulosederivate oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz
von Gleitmitteln, wie z. B. Magnesium- oder Calciumstearat,
sowie Polyethylenglykole.
Bevorzugte Verabreichungsformen sind Steckkapseln aus
Hartgelatine sowie geschlossene Weichgelatinekapseln. In
Steckkapseln kann gegebenenfalls der reine Wirkstoff,
eventuell mit einem geringen Zusatz an Gleitmitteln,
enthalten sein. Bei entsprechenden physikalischen
Eigenschaften der Wirkstoffe ist eine Verarbeitung zu
Granulaten möglich, wobei als Hilfsstoffe Kartoffel- oder
Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Cellulosederivate,
Gelatine oder auch hochdisperse Kieselsäuren mitverwendet
werden.
Bei Konfektionierung in Weichgelatinekapseln wird der
reine Wirkstoff in geeigneten Flüssigkeiten gelöst oder
suspendiert, z. B. in flüssigen Polyethylenglykolen oder
Pflanzenölen.
Dementsprechend wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur
Herstellung eines Arzneimittels bereitgestellt, wobei ein p-
Oxybenzoesäurederivat der allgemeinen Formel
worin
R¹ = H oder eine geradkettige oder verzweigte C₁- C₄-Alkylgruppe, insbesondere -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃ oder -C(CH₃)₂CH₂OH, -C(CH₃)₂-COOH,
n = 1, 2
X = -CH(OH)-, -CO-
R² = -OH, -NHCH₂COOH bedeuten,
oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und ein HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (3-Hydroxy-3- methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Hemmer) in an sich bekannter Weise mit üblichen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen gemischt und in die gewählte Zubereitungsform, wie eine Tablette oder Kapsel, gebracht werden.
R¹ = H oder eine geradkettige oder verzweigte C₁- C₄-Alkylgruppe, insbesondere -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃ oder -C(CH₃)₂CH₂OH, -C(CH₃)₂-COOH,
n = 1, 2
X = -CH(OH)-, -CO-
R² = -OH, -NHCH₂COOH bedeuten,
oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und ein HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (3-Hydroxy-3- methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Hemmer) in an sich bekannter Weise mit üblichen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen gemischt und in die gewählte Zubereitungsform, wie eine Tablette oder Kapsel, gebracht werden.
Vorzugsweise hat in der vorstehenden allgemeinen Formel
R¹ die Bedeutung -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃ oder -C(CH₃)₂CH₂OH
oder -C(CH₃)₂-COOH.
Insbesondere handelt es sich bei dem p-
Oxybenzoesäurederivat um Lifibrol (4-(4′-tert.-Butylphenyl)-
1-(4′-carboxyphenoxy)-2-butanol).
Claims (4)
1. Arzneimittel, enthaltend eine Kombination aus einem p-
Oxybenzoesäurederivat der allgemeinen Formel
worin
R¹ = H oder eine geradkettige oder verzweigte C₁- C₄-Alkylgruppe, insbesondere -CH(CH₃)₂ oder -C(CH₃)₃ oder -C(CH₃)₂CH₂OH oder -C(CH₃)₂-COOH,
n = 1, 2
X = -CH(OH)-, -CO-
R² = -OH, -NHCH₂COOH bedeuten,
oder einem physiologisch verträglichen Salz davon und einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (3-Hydroxy-3- methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Hemmer) sowie übliche Trägerstoffe, Hilfsmittel und/oder Zusatzstoffe.
R¹ = H oder eine geradkettige oder verzweigte C₁- C₄-Alkylgruppe, insbesondere -CH(CH₃)₂ oder -C(CH₃)₃ oder -C(CH₃)₂CH₂OH oder -C(CH₃)₂-COOH,
n = 1, 2
X = -CH(OH)-, -CO-
R² = -OH, -NHCH₂COOH bedeuten,
oder einem physiologisch verträglichen Salz davon und einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (3-Hydroxy-3- methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Hemmer) sowie übliche Trägerstoffe, Hilfsmittel und/oder Zusatzstoffe.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem p-
Oxybenzoesäurederivat um Lifibrol (4-(4′-tert.-
Butylphenyl)-1-(4′-carboxyphenoxy)-2-butanol) handelt.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, wobei der HMG-CoA-
Reduktase-Hemmer unter Lovastatin, Pravastatin,
Simvastatin und anderen Statinen ausgewählt ist.
4. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, wobei ein
p-Oxybenzoesäurederivat der allgemeinen Formel
worin
R¹ = H oder eine geradkettige oder verzweigte C₁- C₄-Alkylgruppe, insbesondere -CH(CH₃)₂ oder -C(CH₃)₃ oder -C(CH₃)₂CH₂OH oder -C(CH₃)₂-COOH,
n = 1, 2
X = -CH(OH)-, -CO-
R² = -OH, -NHCH₂COOH bedeuten,
oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und ein HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (3-Hydroxy-3- methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Hemmer) in an sich bekannter Weise mit üblichen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen gemischt und in die gewählte Zubereitungsform, wie eine Tablette oder Kapsel, gebracht werden.
R¹ = H oder eine geradkettige oder verzweigte C₁- C₄-Alkylgruppe, insbesondere -CH(CH₃)₂ oder -C(CH₃)₃ oder -C(CH₃)₂CH₂OH oder -C(CH₃)₂-COOH,
n = 1, 2
X = -CH(OH)-, -CO-
R² = -OH, -NHCH₂COOH bedeuten,
oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und ein HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (3-Hydroxy-3- methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Hemmer) in an sich bekannter Weise mit üblichen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen gemischt und in die gewählte Zubereitungsform, wie eine Tablette oder Kapsel, gebracht werden.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4414537A DE4414537A1 (de) | 1994-04-26 | 1994-04-26 | Kombinationspräparate mit einem Gehalt an einem p-Oxybenzoesäurederivat und einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer |
| EE9400258A EE9400258A (et) | 1994-04-26 | 1994-11-11 | Kombinatsioonpreparaadid p- hüdroksübensoehappe derivaadi ja HMG- CoA- reduktaasi pärssija sisaldusega |
| PCT/EP1995/001566 WO1995028924A1 (de) | 1994-04-26 | 1995-04-25 | KOMBINATIONSPRÄPARATE MIT EINEM GEHALT AN EINEM p-OXYBENZOESÄUREDERIVAT, Z.B. LIFIBROL, UND EINEM HMG-CoA-REDUKTASE-HEMMER, Z.B. LOVASTATIN, PRAVASTATIN ODER SIMVASTATIN |
| AU24078/95A AU2407895A (en) | 1994-04-26 | 1995-04-25 | Combined preparations containing a p-oxybenzoic acid derivative such as lifibrol and an hmg-coa-reductase inhibitor such as lovastatin, pravastatin or simvastatin |
| ZA953418A ZA953418B (en) | 1994-04-26 | 1995-04-26 | Combination preparations with an amount of a p-oxybenzoic acid derivative and an HMG-CoA reductase inhibitor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4414537A DE4414537A1 (de) | 1994-04-26 | 1994-04-26 | Kombinationspräparate mit einem Gehalt an einem p-Oxybenzoesäurederivat und einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4414537A1 true DE4414537A1 (de) | 1995-11-02 |
Family
ID=6516472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4414537A Withdrawn DE4414537A1 (de) | 1994-04-26 | 1994-04-26 | Kombinationspräparate mit einem Gehalt an einem p-Oxybenzoesäurederivat und einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer |
Country Status (5)
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|---|---|
| AU (1) | AU2407895A (de) |
| DE (1) | DE4414537A1 (de) |
| EE (1) | EE9400258A (de) |
| WO (1) | WO1995028924A1 (de) |
| ZA (1) | ZA953418B (de) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3326164A1 (de) * | 1983-07-20 | 1985-01-31 | Klinge Pharma GmbH, 8000 München | Neue p-oxibenzoesaeure-derivate, sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| CA2003478A1 (en) * | 1988-12-12 | 1990-06-12 | Leonard G. Dennick | Combination of an hmg coa reductase inhibitor and other type of serum cholesterol reducing agent and method for lowering serum cholesterol using such combination |
| CA2048395A1 (en) * | 1990-08-23 | 1992-02-24 | Henry Y. Pan | Method for preventing onset of or treating type iii hyperlipoproteinemia employing pravastatin |
| DE4032037A1 (de) * | 1990-10-09 | 1992-04-16 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue p-oxibenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5202029A (en) * | 1991-03-13 | 1993-04-13 | Caron Kabushiki Kaisha | Process for purification of hmg-coa reductase inhibitors |
-
1994
- 1994-04-26 DE DE4414537A patent/DE4414537A1/de not_active Withdrawn
- 1994-11-11 EE EE9400258A patent/EE9400258A/xx unknown
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1995
- 1995-04-25 AU AU24078/95A patent/AU2407895A/en not_active Abandoned
- 1995-04-25 WO PCT/EP1995/001566 patent/WO1995028924A1/de not_active Ceased
- 1995-04-26 ZA ZA953418A patent/ZA953418B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1995028924A1 (de) | 1995-11-02 |
| ZA953418B (en) | 1996-01-11 |
| AU2407895A (en) | 1995-11-16 |
| EE9400258A (et) | 1996-02-15 |
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