DE4407135A1 - Arylcycloalkylamine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Arylcycloalkylamine, deren Salze mit physiologisch verträglichen organischen und anorga­ nischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese dar, insbesondere Inhibitoren des En­ zyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase, eines Schlüsselen­ zyms der Cholesterolbiosynthese. Die erfindungsgemäßen Ver­ bindungen sind geeignet zur Behandlung und Prophylaxe von Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien und der Atherosklero­ se. Weitere mögliche Anwendungsgebiete ergeben sich für die Behandlung von hyperproliferativen Haut- und Gefäßerkrankun­ gen, Tumoren, Gallensteinleiden sowie von Mykosen.

Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingreifen, sind für die Behandlung einer Reihe von Krankheitsbildern von Bedeutung. Hier sind vor allem Hypercholesterolämien und Hyperlipidämien zu nennen, die Risikofaktoren für das Ent­ stehen atherosklerotischer Gefäßveränderungen und ihrer Folgeerkrankungen wie beispielsweise koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens und Gangrän darstellen.

Die Bedeutung überhöhter Serum-Cholesterol-Spiegel als Haupt­ risikofaktor für das Entstehen atherosklerotischer Gefäßver­ änderungen wird allgemein anerkannt. Umfangreiche klinische Studien haben zu der Erkenntnis geführt, daß durch Erniedri­ gung des Serumcholesterols das Risiko, an koronaren Herz­ krankheiten zu erkranken, verkleinert werden kann (Current Opinion in Lipidology 2(4), 234 [1991]). Da der größte Teil des Cholesterols im Organismus selbst synthetisiert und nur ein geringer Teil mit der Nahrung aufgenommen wird, stellt die Hemmung der Biosynthese einen besonders attraktiven Weg dar, den erhöhten Cholesterolspiegel zu senken.

Daneben werden als weitere mögliche Anwendungsgebiete von Cholesterolbiosynthesehemmern die Behandlung hyperprolifera­ tiver Haut- und Gefäßerkrankungen sowie von Tumorerkrankun­ gen, die Behandlung und Prophylaxe von Gallensteinleiden so­ wie der Einsatz bei Mykosen beschrieben. Hierbei handelt es sich im letzten Fall um einen Eingriffin die Ergosterolbio­ synthese in Pilzorganismen, welche weitgehend analog der Cholesterolbiosynthese in Säugerzellen verläuft.

Die Cholesterol- bzw. die Ergosterolbiosynthese verläuft, ausgehend von Essigsäure, über eine größere Zahl von Reak­ tionsschritten. Dieser Vielstufenprozeß bietet eine Reihe von Eingriffsmöglichkeiten, von denen als Beispiele genannt seien:

Für die Inhibition des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl- Coenzym A (HMG-CoA)-Synthase werden β-Lactone und β-Lactame mit potentieller antihypercholesterolämischer Wirkung er­ wähnt (siehe J. Antibiotics 40, 1356 [1987], US-A-4,751,237, EP-A-0 462 667, US-A-4,983,597).

Inhibitoren des Enzyms HMG-CoA-Reduktase stellen 3,5-Dihy­ droxycarbonsäuren vom Mevinolintyp und deren δ-Lactone dar, deren Vertreter Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin in der Therapie von Hypercholesterolämien Verwendung finden. Weitere mögliche Anwendungsgebiete dieser Verbindungen sind Pilzinfektionen (US-A-4,375,475, EP-A-0 113 881, US-A-5,106,992), Hauterkrankungen (EP-A-0 369 263) sowie Gallensteinleiden und Tumorerkrankungen (US-A-5,106,992; Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Die Hemmung der Proliferation glatter Muskelzellen durch Lovastatin ist beschrieben in Car­ diovasc. Drugs. Ther. 5, Suppl. 3, 354 [1991].

Inhibitoren des Enzyms Squalen-Synthetase sind z. B. Isopre­ noid-(phosphinylmethyl)phosphonate, deren Eignung zur Behand­ lung von Hypercholesterolämien, Gallensteinleiden und Tumor­ erkrankungen beschrieben ist in EP-A-0 409 181 sowie J. Med. Chemistry 34, 1912 [1991], ferner die Squalestatine mit cho­ lesterolsenkender und antimykotischer Wirkung (J. Antibotics 45, 639-647 [1992] und J. Biol. Chemistry 267, 11705-11708 [1992].

Als Inhibitoren des Enzyms Squalen-Epoxidase sind bekannt Allylamine wie Naftifin und Terbinafin, die als Mittel gegen Pilzerkrankungen Eingang in die Therapie gefunden haben, so­ wie das Allylamin NB-598 mit antihypercholesterolämischer Wirkung (J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078, [1990]) und Fluorsqualen-Derivate mit hypocholesterolämischer Wirkung (US-A-5,011,859). Des weiteren sind Piperidine und Azadeca­ line mit potentieller hypocholesterolämischer und/oder anti­ fungaler Wirkung beschrieben, deren Wirkmechanismus nicht eindeutig geklärt ist und welche Squalenepoxidase- und/oder 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase-Inhibitoren darstellen (EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5,084,461 und EP-A-0 468 457).

Beispiele für Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lano­ sterol-Cyclase sind Diphenylderivate (EP-A-0 464 465), Amino­ alkoxybenzol-Derivate (EP-A-0 410 359) sowie Piperidin-Deri­ vate (J. Org. Chem. 57, 2794-2803, [1992]), die eine anti­ fungale Wirkung besitzen. Des weiteren wird dieses Enzym in Säugetierzellen durch Decaline, Azadecaline und Indanderi­ vate (WO 89/08450, J. Biol. Chemistry 254, 11258-11263 [1981], Biochem. Pharmacology 37, 1955-1964 [1988] und J 64 003 144), ferner durch 2-Aza-2,3-dihydrosqualen und 2,3-Epiminosqualen (Biochem. Pharmacology 34, 2765-2777 [1985]), durch Squalenoid-Epoxid-Vinylether (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 461) und 29-Methyliden-2,3-oxidosqua­ len (J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-9674 [1991]) inhibiert.

Schließlich sind als Inhibitoren des Enzyms Lanosterol-14α- Demethylase noch Steroidderivate mit potentieller antihyper­ lipämischer Wirkung zu nennen, die gleichzeitig das Enzym HMG-CoA-Reduktase beeinflussen (US-A-5, 041,432, J. Biol. Chemistry 266, 20070-20078 [1991] , US-A-5,034,548) . Außer­ dem wird dieses Enzym durch die Antimykotika vom Azol-Typ inhibiert, welche N-substituierte Imidazole und Triazole dar­ stellen. Zu dieser Klasse gehören beispielsweise die auf dem Markt befindlichen Antimykotika Ketoconazol und Fluconazol.

Die Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel I sind neu. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sie sehr wirksame Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol- Cyclase (Internationale Klassifizierung: EC5.4 .99.7) dar­ stellen.

Das Enzym 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase katalysiert einen Schlüsselschritt der Cholesterol- bzw. Ergosterol-Bio­ synthese, nämlich die Umwandlung des 2,3-Epoxisqualens in das Lanosterol, die erste Verbindung mit Steroidstruktur in der Biosynthesekaskade. Inhibitoren dieses Enzyms lassen ge­ genüber Inhibitoren früherer Biosyntheseschritte, wie bei­ spielsweise HMG-CoA-Synthase und HMG-CoA-Reduktase, den Vor­ teil der höheren Selektivität erwarten, da die Inhibierung dieser frühen Biosyntheseschritte zur Abnahme biosynthetisch gebildeter Mevalonsäure führt und dadurch auch die Biosyn­ these der mevalonsäureabhängigen Substanzen Dolichol, Ubi­ chinon und Isopentenyl-t-RNA negativ beeinflussen kann (vgl. J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]).

Bei Inhibierung von Biosyntheseschritten nach der Umwandlung von 2,3-Epoxisqualen in Lanosterol besteht die Gefahr der Anhäufung von Intermediärprodukten mit Steroidstruktur im Organismus und der Auslösung dadurch bedingter toxischer Ef­ fekte. Dies ist beispielsweise für Triparanol, einem Desmo­ sterol-Reduktase-Inhibitor, beschrieben. Diese Substanz mußte wegen Bildung von Katarakten, Ichthyosis und Alopecie vom Markt genommen werden (zitiert in J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]).

Wie bereits eingangs dargelegt sind Inhibitoren der 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase vereinzelt in der Lite­ ratur beschrieben. Die Strukturen dieser Verbindungen sind jedoch völlig verschieden von der Struktur der erfindungsge­ mäßen Verbindungen der nachstehend genannten allgemeinen Formel I.

Die Erfindung betrifft die Bereitstellung von antihypercho­ lesterolämischen Substanzen, die zur Behandlung und Prophy­ laxe der Atherosklerose geeignet sind und, im Vergleich zu bekannten Wirkstoffen, durch eine bessere antihyperchole­ sterolämische Wirkung bei erhöhter Selektivität und damit erhöhter Sicherheit ausgezeichnet sind. Da die erfindungsge­ mäßen Verbindungen auf Grund ihrer hohen Wirksamkeit als In­ hibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase auch die Ergosterol-Biosynthese im Pilzorganismus inhibieren können, sind sie auch zur Behandlung von Mykosen geeignet.

Die Arylcycloalkylamine der vorliegenden Erfindung und ihre Salze besitzen die allgemeine Formel I. Die Verbindungen kön­ nen gegebenenfalls auch in Form von Enantiomeren, Diastereo­ meren oder deren Gemischen vorliegen.

In der allgemeinen Formel I bedeuten
n die Zahlen 0 oder 1,
m die Zahlen 1 oder 2,
p die Zahlen 0 oder 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylen­ gruppe mit 2 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylen­ gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine <NR¹¹-Gruppe,
R¹ bis R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom oder
einer, zwei oder drei der Reste R¹ bis R⁶, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Dialkylamino­ gruppe oder durch eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe substituiert sein kann, oder eine Alkoxycarbonylgruppe und die übrigen der Reste R¹ bis R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom, wobei einer, zwei oder alle drei der Reste R¹, R³ und R⁵ auch eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe oder ein Ha­ logenatom substituierte Phenylgruppe bedeuten können,
R⁷ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alk­ oxygruppe,
R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R⁹ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Propargyl- oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Ben­ zylgruppe,
R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Alkylsulfonyl- oder Phenylgruppe substituierte Phe­ nylgruppe, eine durch zwei Trifluormethylgruppen, zwei bis fünf Halogenatome oder durch ein Halogenatom und eine Alkyl­ gruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Fluoratom substituierte Naphthyl- oder Tetrahydronaph­ thylgruppe, eine Pyridylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe substituierte Thienyl­ gruppe,
R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl­ gruppe und R¹⁰ ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- und Alkylsulfonylreste jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können und die vorstehend erwähnten Halogenatome jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten können.

Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
n die Zahlen 0 oder 1,
m die Zahlen 1 oder 2,
p die Zahlen O oder 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Alkeny­ lengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Y ein Sauerstoffatom oder eine < NR¹¹-Gruppe,
R¹ bis R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom oder
einer oder zwei der Reste R¹ bis R⁴ unabhängig voneinan­ der jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und die übrigen der Reste R¹ bis R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom,
R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R⁷ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe,
R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R⁹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, fünf Fluoratome, eine Alkylgruppe, eine oder zwei Trifluormethylgruppen oder durch ein Halogenatom und eine Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine in 4-Posi­ tion gegebenenfalls durch ein Fluoratom substituierte 1-Naph­ thylgruppe, eine 2-Naphthylgruppe, eine 1,2,3,4-Tetrahydro- 2-naphthylgruppe, eine Pyridyl- oder 4-Biphenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Thie­ nylgruppe und
R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl­ gruppe und R¹⁰ ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome ent­ halten können und die vorstehend erwähnten Halogenatome je­ weils ein Fluor- oder Chloratom bedeuten können, deren Enan­ tiomere, Diastereomere und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen For­ mel I, in der
n die Zahl 0
in die Zahl 1,
p die Zahl 1,
A eine Einfachbindung,
X eine Carbonylgruppe,
Y ein Sauerstoffatom,
R¹ bis R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom,
R⁷ und R⁸ jeweils ein Wasserstoffatom,
R⁹ eine Methylgruppe,
R¹⁰ eine in Position 4 gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierte Phenylgruppe bedeuten,
und deren Salze,
insbesondere jedoch die Verbindung

• (1) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(2-oxazolin- 2-yl)phenyl]cyclohexylamin.

Herstellungsmethoden

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich herstel­ len durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II,

in der
m, p, A, X und R⁷ bis R¹⁰ wie eingangs definiert sind und R¹² einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

in der n, Y und R¹ bis R⁶ wie eingangs definiert sind.

Die Umsetzungen werden zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Propanol, in einem Ether wie beispielsweise Diethyl­ ether, Di-n-propylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Di­ methylformamid, Dimethylsulfoxid oder in einem Gemisch der vorstehend erwähnten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwe­ senheit eines halogenwasserstoffbindenden Mittels wie ter­ tiäre Amine, Natriumcarbonat oder Calciumcarbonat bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion jedoch in einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur zwischen 20 und 80°C durchge­ führt. Vorteilhafterweise werden die Verbindungen der allge­ meinen Formel II als Salze, vorzugsweise als Hydrochloride, eingesetzt und die Reaktion in Gegenwart von anorganischen oder organischen Basen, vorzugsweise tertiären organischen Aminen wie Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin oder einem Überschuß der Verbindungen der allgemeinen Formel III durch­ geführt.

Die nach dem vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindun­ gen der allgemeinen Formel I lassen sich nach bekannten Me­ thoden, z. B. Kristallisation, Destillation oder Chromato­ graphie reinigen und isolieren.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemei­ nen Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze, siologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder orga­ nischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier­ für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe­ felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch­ säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können der an den Cycloalkylring gebundene Arylrest sowie das Stick­ stoffatom entweder äquatoriale oder axiale Anordnung einneh­ men. Die Erfindung umfaßt sowohl die reinen Isomeren als auch die Gemische der verschiedenen Isomeren.

Herstellung der Ausgangsverbindungen

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich wie folgt darstellen:

Zunächst wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,

in der m, p, R⁷ und R⁸ wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der Formel R⁹NH₂ reduktiv aminiert und anschließend mit einem Acylierungsmittel der Formel V,

R¹⁰-A-X-Z (V)

in der R¹⁰, A und X wie eingangs definiert sind und Z eine reaktive Austrittsgruppe wie beispielsweise ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt zu einer entsprechenden Verbindung der Formel VI,

Die Verbindungen der Formel VI lassen sich nach bekannten Me­ thoden (Chem. Ber. 9388 (1960) sowie Chem. Ber. 107, 1221-1227 (1974)) in die entsprechenden Cyanoverbindungen der all­ gemeinen Formel VII,

umwandeln, die sich durch Behandeln mit einem Alkohol der For­ mel R¹²OH in Gegenwart von Chlorwasserstoff in die Verbindun­ gen der Formel II überführen lassen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interes­ sante biologische Eigenschaften. Sie stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese, insbesondere Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase dar. Aufgrund ihrer bio­ logischen Eigenschaften sind sie besonders geeignet zur Be­ handlung und Prophylaxe von Hyperlipidämien, insbesondere der Hypercholesterolämie, der Hyperlipoproteinämie und der Hypertriglyceridämie und den daraus resultierenden atheros­ klerotischen Gefäßveränderungen mit ihren Folgeerkrankungen wie koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens, Gangrän und andere.

Zur Behandlung dieser Erkrankungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dabei entweder alleine zur Monothe­ rapie eingesetzt werden oder in Kombination mit anderen cho­ lesterol- oder lipidsenkenden Substanzen zur Anwendung ge­ langen, wobei die Verbindungen vorzugsweise als orale Formu­ lierung, gegebenenfalls auch in Form von Suppositorien als rektale Formulierung verabreicht werden können. Als Kombina­ tionspartner kommen dabei beispielsweise in Frage:

• - gallensäurebindende Harze wie z. B. Cholestyramin, Chole­ stipol und andere,
• - Verbindungen, die die Cholesterolresorption hemmen, wie z. B. Sitosterol und Neomycin,
• - Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingrei­ fen, wie z. B. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Lovasta tin, Simvastatin, Pravastatin und andere,
• - Squalen-Epoxidaseinhibitoren wie beispielsweise NB 598 und analoge Verbindungen sowie
• - Squalen-Synthetaseinhibitoren wie beispielsweise Vertreter der Klasse der Isoprenoid-(phosphinylmethyl)phosphonate und Squalestatin.

Als weitere mögliche Kombinationspartner sind noch zu erwäh­ nen die Klasse der Fibrate, wie Clofibrat, Bezafibrat, Gem­ fibrozil und andere, Nikotinsäure, ihre Derivate und Analoge wie beispielsweise Acipimox sowie Probucol.

Desweiteren sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zellproliferation im Zusammenhang stehen. Cholesterol ist ein essentieller Zellbestandteil und muß für die Zellproli­ feration, d. h. Zellteilung, in ausreichender Menge vorhan­ den sein. Die Inhibierung der Zellproliferation durch Inhi­ bierung der Cholesterolbiosynthese ist am Beispiel der glat­ ten Muskelzellen mit dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor des Me­ vinolintyps Lovastatin, wie eingangs erwähnt, beschrieben.

Als Beispiele für Erkrankungen, die mit überhöhter Zellpro­ liferation zusammenhängen sind zunächst Tumorerkrankungen zu nennen. In Zellkultur- und in-vivo-Experimenten wurde ge­ zeigt, daß die Senkung des Serumcholesterols oder der Ein­ griff in die Cholesterolbiosynthese durch HMG-CoA-Reduktase­ inhibitoren das Tumorwachstum vermindert (Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind deshalb aufgrund ihrer cholesterolbiosynthese­ inhibitorischen Wirkung potentiell für die Behandlung von Tumorerkrankungen geeignet. Sie können dabei alleine oder zur Unterstützung bekannter Therapieprinzipien Verwendung finden.

Als weitere Beispiele sind hyperproliferative Hauterkrankun­ gen wie beispielsweise Psoriasis, Basalzellkarzinome, Plat­ tenepithelkarzinome, Keratosis und Keratinisierungsstörungen zu nennen. Der hier verwendete Ausdruck "Psoriasis" bezeich­ net eine hyperproliferativ-entzündliche Hauterkrankung, die den Regulierungsmechanismus der Haut verändert. Insbesondere werden Läsionen gebildet, die primäre und sekundäre Verände­ rungen der Proliferation in der Epidermis, entzündliche Re­ aktionen der Haut und die Expression regulatorischer Mole­ küle wie Lymphokine und Entzündungsfaktoren beinhalten. Pso­ riatische Haut ist morphologisch durch einen verstärkten Um­ satz von Epidermiszellen, verdickte Epidermis, abnormale Ke­ ratinisierung entzündlicher Zellinfiltrate in die Dermis­ schicht und polymorphonucleäre Leukozyteninfiltration in die Epidermis, die eine Zunahme des Basalzellzyklus bedingt, ge­ kennzeichnet. Zusätzlich sind hyperkeratotische und parake­ ratotische Zellen anwesend. Der Ausdruck "Keratosis", "Ba­ salzellkarzinome", "Plattenepithelkarzinome" und "Keratini­ sierungsstörungen" bezieht sich auf hyperproliferative Haut­ erkrankungen, bei denen der Regulierungsmechanismus für die Proliferation und Differenzierung der Hautzellen unterbro­ chen ist.

Die Verbindungen der Formel I sind wirksam als Antagonisten der Hauthyperproliferation, d. h. als Mittel, die die Hyper­ proliferation menschlicher Keratinozyten hemmen. Die Verbin­ dungen sind infolgedessen als Mittel zur Behandlung hyper­ proliferativer Hauterkrankungen wie Psoriasis, Basalzellkar­ zinomen, Keratinisierungsstörungen und Keratosis geeignet. Zur Behandlung dieser Krankheiten können die Verbindungen der Formel I entweder oral oder topisch appliziert werden, wobei sie entweder alleine in Form der Monotherapie oder in Kombination mit bekannten Wirkstoffen eingesetzt werden kön­ nen.

Des weiteren zu nennen sind durch chirurgische Maßnahmen wie PTCA (perkutane transluminale coronare Angioplastie) oder Bypass-Operationen ausgelöste hyperproliferative Gefäßer­ krankungen wie Stenosen und Gefäßverschlüsse, die auf der Proliferation glatter Muskelzellen beruhen. Wie eingangs er­ wähnt läßt sich diese Zellproliferation bekanntlich durch HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren vom Mevinolintyp, wie Lovasta­ tin, unterdrücken. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Cholesterolbiosynthese sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Behandlung und Prophy­ laxe dieser Erkrankungen, wobei sie entweder alleine oder in Kombination mit bekannten Wirkstoffen, wie z. B. intravenös appliziertes Heparin, vorzugsweise in oraler Applikation Ver­ wendung finden können.

Eine weitere Einsatzmöglichkeit der erfindungsgemäßen Ver­ bindungen der allgemeinen Formel I ist die Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden. Die Gallensteinbildung wird dadurch ausgelöst, daß die Cholesterolkonzentration in der Galle die maximale Löslichkeit des Cholesterols in der Gallenflüssigkeit überschreitet, wodurch es zur Ausfällung des Cholesterols in Form von Gallensteinen kommt. Lipidsenker aus der Klasse der Fibrate führen zu einer erhöhten Ausschei­ dung von Neutralsteroiden über die Galle und erhöhen die Nei­ gung zur Gallensteinbildung.

Im Gegensatz dazu führen Cholesterolbiosynthesehemmer wie Lovastatin oder Pravastatin zu keiner erhöhten Gallenstein­ bildung, sondern können im Gegenteil eine Reduktion der Cho­ lesterolkonzentration in der Galle bewirken und damit den so­ genannten lithogenen Index, ein Maß für die Wahrscheinlich­ keit der Gallensteinbildung, vermindern. Dies ist beschrie­ ben in Gut 31, 348-350 [1990] sowie in Z. Gastroenterol. 29, 242-245 [1991].

Darüber hinaus ist in Gastroenterology 102, No. 4, Pt. 2, A 319 [1992] die Wirksamkeit von Lovastatin bei der Auflö­ sung von Gallensteinen, insbesondere in Kombination mit Ur­ sodeoxycholsäure beschrieben. Aufgrund ihrer Wirkungsweise sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I deshalb auch für die Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden von Bedeutung. Sie können dabei entweder allein oder in Kombina­ tion mit bekannten Therapien wie beispielsweise der Behand­ lung mit Ursodeoxycholsäure oder der Schockwellenlithotripsie vorzugsweise in oraler Applikation Verwendung finden.

Schließlich sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Therapie von Infektionen durch pathogene Pilze wie z. B. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. und an­ dere. Wie bereits eingangs erwähnt ist das Endprodukt der Sterolbiosynthese im Pilzorganismus nicht Cholesterol, son­ dern das für die Integrität und Funktion der Pilzzellmembra­ nen essentielle Ergosterol. Die Inhibierung der Ergosterol­ biosynthese führt deshalb zu Wachstumsstörungen und gegebe­ nenfalls zur Abtötung der Pilzorganismen.

Zur Behandlung von Mykosen können die Verbindungen der all­ gemeinen Formel I entweder oral oder topisch appliziert wer­ den. Dabei können sie entweder alleine oder in Kombination mit bekannten antimykotischen Wirkstoffen eingesetzt werden, insbesondere mit solchen, die in andere Stufen der Sterol­ biosynthese eingreifen, wie beispielsweise den Squalen- Epoxidasehemmern Terbinafin und Naftifin oder den Lanoste­ rol-14α-Demethylaseinhibitoren vom Azol-Typ wie beispiels­ weise Ketoconazol und Fluconazol.

Eine weitere Verwendungsmöglichkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I betrifft die Anwendung in der Geflügel­ haltung. Die Senkung des Cholesterolgehaltes von Eiern durch Verabreichung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors Lovastatin an Legehennen ist beschrieben (FASEB Journal 4, A 533, Abstracts 1543 [1990]). Die Erzeugung cholesterolarmer Eier ist von Interesse, da die Cholesterolbelastung des Körpers durch Eier mit reduziertem Cholesterolgehalt ohne eine Änderung der Ernährungsgewohnheiten vermindert werden kann. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Cholesterolbiosynthese können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in der Geflügelzucht zur Erzeugung cholesterolarmer Eier Verwendung finden, wobei die Substanzen vorzugsweise als Zusatz zum Futter verabreicht werden.

Die biologische Wirkung von Verbindungen der allgemeinen For­ mel I wurde nach folgenden Methoden bestimmt:

I. Messung der Hemmung des ¹⁴C-Acetat-Einbaus in die mit Digi­ tonin fällbaren Steroide Methode

Humane Hepatoma-Zellen (HEP-G2) werden nach 3-tägiger An­ zucht für 16 Stunden in cholesterolfreiem Medium stimuliert. Die zu testenden Substanzen (gelöst in Dimethylsulfoxid, End­ konzentration 0,1%) werden während dieser Stimulationsphase zugesetzt. Anschließend wird nach Zugabe von 200 µMol/l 2-¹⁴C- Acetat für weitere zwei Stunden bei 37°C im Brutschrank weiter inkubiert.

Nach Ablösung der Zellen und Verseifen der Sterolester wer­ den nach Extraktion Sterole mit Digitonin zur Fällung ge­ bracht. Das in digitoninfällbare Sterole eingebaute ¹⁴C-Ace­ tat wird durch Szintillationsmessung bestimmt.

Die Untersuchung der Hemmwirkung wurde bei Testkonzentratio­ nen von 10^-7 Mol/l und 10^-8 Mol/l durchgeführt.

Die Verbindung

• (1) = trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(2-oxazolin- 2-yl)phenyl]cyclohexylamin

besitzt bei diesen Konzentrationen eine Hemmwirkung von -88,19% bzw. -70,51%.

Wie eingangs erwähnt, sind in der Literatur vereinzelt Inhi­ bitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase be­ schrieben, die sich jedoch strukturell sehr stark von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I unterscheiden. Die zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I strukturell nächstverwandten Verbindungen sind in der EP 0 468 457 A1 beschrieben. Zum Vergleich wurde deshalb das Beispiel 1 die­ ser Publikation nach der oben beschriebenen Bestimmungsme­ thode in Testkonzentrationen von 10^-5 Mol/l und 10^-6 Mol/l geprüft. Die dabei gefundenen Hemmwerte von 41% bzw. 13% zeigen, daß diese Verbindungen den erfindungsgemäßen Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I deutlich unterlegen sind.

II. Messung der in-vivo-Wirkung an der Ratte nach oraler Gabe

Die Inhibierung des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyc­ lase bewirkt eine Erhöhung der 2,3-Epoxisqualenspiegel in Leber und Plasma. Die Menge an gebildetem 2,3-Epoxisqualen dient daher als direktes Maß für die Wirkstärke am Ganztier. Die Bestimmung wird nach folgender Methode durchgeführt:

Männlichen Wistar-Ratten (160-190 g Körpergewicht) wird die in 1,5%iger wäßriger Methylcellulose suspendierte Prüfsub­ stanz via Schlundsonde appliziert. 5 Stunden nach Applika­ tion wird Blut retroorbital aus dem Venenplexus gewonnen. Plasma wird nach der Methode von Bligh und Dyer (Canad. J. Biochem. Physiol. 37, 912, [1959]) aufgearbeitet, über eine Vorsäule gereinigt und danach mittels HPLC analysiert. Die erhaltenen Peaks werden über Eichsubstanzen identifiziert und quantifiziert. Ein interner Standard dient der Überprü­ fung der Reproduzierbarkeit der Ergebnisse.

Die Untersuchungen wurden mit Konzentrationen von 0,1 bzw. 1,0 mg/kg durchgeführt.

Die Verbindung zeigte dabei eine 2,3-Epoxisqualen-Konzentra­ tion von 0,52 bzw. 2,75 µg/ml im Plasma der Ratte.

Bei den Kontrolltieren treten unter den Versuchsbedingungen keine meßbaren 2,3-Epoxisqualenspiegel auf.

Von keinem der in der Literatur beschriebenen Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase ist bisher eine Inhibierung der Cholesterolbiosynthese am Ganztier be­ schrieben.

Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen für die orale, rektale und topische Verabreichung einarbeiten.

Formulierungen für die orale Verabreichung umfassen bei­ spielsweise Tabletten, Dragees und Kapseln, für die rektale Verabreichung kommen vorzugsweise Suppositorien in Betracht. Die Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 1200 mg für einen Men­ schen mit 60 kg Körpergewicht, bevorzugt ist jedoch eine Ta­ gesdosis von 5 bis 100 mg für einen Menschen mit 60 kg Kör­ pergewicht. Die Tagesdosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Ein­ zelgaben aufgeteilt.

Bei topischer Anwendung können die Verbindungen in Zuberei­ tungen, die etwa 1 bis 1000 mg, insbesondere 10 bis 300 mg Wirkstoff pro Tag enthalten, verabreicht werden. Die Tages­ dosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt.

Topische Formulierungen umfassen Gele, Cremes, Lotionen, Salben, Puder, Aerosole und andere herkömmliche Formulierun­ gen zur Anwendung von Heilmitteln auf der Haut. Die Wirk­ stoffmenge für die topische Anwendung beträgt 1 bis 50 mg pro Gramm Formulierung, vorzugsweise jedoch 5 bis 20 mg pro Gramm Formulierung. Neben der Anwendung auf der Haut können die topischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung auch angewandt werden bei der Behandlung von Schleimhäuten, die der topischen Behandlung zugänglich sind. Beispielsweise können die topischen Formulierungen auf die Schleimhäute des Mundes, des unteren Colons und andere aufgebracht werden.

Zur Anwendung in der Geflügelzucht zur Erzeugung choleste­ rolarmer Eier werden die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I den Tieren nach den üblichen Methoden als Zusatz zu geeigne­ ten Futtermitteln verabreicht. Die Konzentration der Wirk­ stoffe im Fertigfutter beträgt normalerweise 0,01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0,05 bis 0,5%.

Die Wirkstoffe können als solche dem Futter zugesetzt wer­ den. So enthalten die erfindungsgemäßen Futtermittel für Le­ gehennen neben dem Wirkstoff und gegebenenfalls neben einer üblichen Vitamin-Mineral-Mischung beispielsweise Mais, Soja­ bohnenmehl, Fleischmehl, Futterfett und Sojaöl. Zu diesem Futter wird eine der eingangs erwähnten Verbindungen der Formel I als Wirkstoffin einer Konzentration von 0,01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0,05 bis 0,5% zugemischt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen R_f-Werte wurden an Fertigplatten der Firma E. Merck, Darmstadt bestimmt und zwar an:

• a) Aluminiumoxid F-254 (Typ E)
• b) Kieselgel 60 F-254.

Beispiele zur Herstellung der Ausgangsmaterialien:

Beispiel A cis- und trans-N-Methyl-4-phenylcyclohexylamin

22,4 g 4-Phenylcyclohexanon und 150 ml einer 9%-igen Lösung von Methylamin in Toluol werden mit 10 g Molekularsieb 4 Å ver­ setzt und drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wird vom Molekularsieb abgesaugt und das Toluol verdampft. Der Rück­ stand wird in 100 ml Methanol gelöst und bei 0°C werden 4,5 g Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Es wird zwei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, das Methanol verdampft, der Rückstand mit Wasser verrieben, mit Essigsäureethyleter über­ schichtet, mit 2N-Salzsäure angesäuert und anschließend mit 6N-Natronlauge auf einen pH-Wert von 12 eingestellt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat ge­ trocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchro­ matographie an Aluminiumoxid gereinigt (Petrolether/Essig­ säureethylester = 1 : 1, v:v). Man erhält zunächst 4,5 g der cis-Verbindung vom R_f-Wert 0,52 und dann 9,7 g der trans-Ver­ bindung vom R_f-Wert 0,27.

Beispiel B trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-phenylcyclohexylamin

9,7 g trans-N-Methyl-4-phenylcyclohexylamin und 5,7 g Triethylamin werden in 300 ml Essigsäureethylester vorgelegt und und es wird bei Raumtemperatur 9,9 g 4-Chlorbenzoylchlorid zugetropft. Nach einer Stunde wird nacheinander mit Wasser, Natronlauge, Wasser und abschließend mit gesättigter Kochsalz­ lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und einge­ dampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureethylester umkristal­ lisiert. Man erhält 13,2 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 146°C.

Beispiel C trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-formylphenyl)cyclo­ hexylamin

Zu 8,5 g trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-phenylcyclo­ hexylamin in 80 ml Methylenchlorid werden bei -5°C 14,9 g Ti­ tantetrachlorid zugegeben. Zu der orangefarbenen Lösung werden ohne äußere Kühlung 12,0 g Dichlormethyl-methylether rasch zu­ getropft. Beim Erwärmen auf 30-35°C setzt Chlorwasserstoffent­ wicklung ein und es bildet sich ein dunkler Niederschlag. Nach etwa 4 Stunden wird auf 200 ml Eiswasser gegossen und 25 Minu­ ten gerührt. Es wird dreimal mit je 100 ml Ether extrahiert, der organische Extrakt mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird eingedampft. Man erhält 8,93 g eines gel­ ben Feststoffes.

Beispiel D trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-cyanophenyl)­ cyclohexylamin

Zu 8,37 g trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-formyl­ phenyl)cyclohexylamin in 30 ml Pyridin werden zuerst 1,72 g Hydroxylaminhydrochlorid in 6 ml Wasser und dann 5 g Triethyl­ amin gegeben. Nach 45 Minuten wird mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt und es werden 1,175 g Kupfer-II-sulfat (Pentahydrat) zugegeben. Nach 30 Minuten werden 5,8 g N,N′-Dicyclohexyl­ carbodiimid in 15 ml Methylenchlorid und nach einer Stunde 2 g Kupfer-II-sulfat (Pentahydrat) zugefügt. Nach zwei Stunden bei 40°C wird etwas Ameisensäure zugegeben, mit Ether verdünnt, abgesaugt, das Filtrat mit 2N-Salzsäure, Wasser, Natriumbicar­ bonat und nochmals Wasser ausgeschüttelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Säulenchromatographie (Kie­ selgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 1 : 1) erhält man 4 g der Titelverbindung als farblosen Schaum.

Beispiel E trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-methoxyimidoyl­ phenyl)cyclohexylamin-hydrochlorid

In eine Lösung von 4 g trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4- cyanophenyl)cyclohexylamin in 85 g Methanol werden 70 g Chlor­ wasserstoffgas eingeleitet. Nach Rühren über Nacht bei Raum­ temperatur wird eingedampft, in Methanol gelöst und nochmals eingedampft. Man erhält 5 g der Titelverbindung als farblose Kristalle.

Beispiel zur Herstellung der Endprodukte:

Beispiel 1 trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)­ phenyl]cyclohexylamin

5 g (11,9 mMol) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4- methoxyimidoylphenyl) cyclohexylamin-hydrochlorid, 3 g (23,8 mMol) Ethyldiisopropylamin, 0,943 g (15,4 mMol) Etha­ nolamin werden in 30 ml Ethanol gelöst und zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es wird eingedampft, mit 50 ml Wasser ver­ rieben und abgesaugt. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol = 40 : 1, v:v) erhält man 2,3 g (48,9% der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 200°C.

¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃), Signale bei ppm: 1,3-1,5 (m,1H); 1,6-2,1 (m,7H); 2,4-2,6 (m,1H); 2,8-3,1 (m,3H); 3,6 und 4,6 (2m,1H); 4,0 (t,2H); 4,4 (t,2H); 7,1-7,4 (m,6H) 7,75 (d,2H).

Im folgenden wird die Herstellung pharmazeutischer Anwendungs­ formen anhand einiger Beispiele beschrieben:

Beispiel I Tabletten mit 5 mg trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4- (2-oxazolin-2-yl)phenyl]cyclohexylamin

Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirkstoff	5,0 mg
Milchzucker	148,0 mg
Kartoffelstärke	65,0 mg
Magnesiumstearat	2,0 mg
	220,0 mg

Herstellungsverfahren

Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerie­ ben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten ver­ preßt.
Tablettengewicht: 220 mg
Stempel: 9 mm.

Beispiel II Drag´es mit 5 mg trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4- (2-oxazolin-2-yl)penyl]cyclohexylamin

Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach be­ kanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesent­ lichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drag´egewicht: 300 mg.

Beispiel III Suppositorien mit 5 mg trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl- 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)penyl]cyclohexylamin

Zusammensetzung
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff	5,0 mg
Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45®)	1 695,0 mg
	1 700,0 mg

Herstellungsverfahren

Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus.
Zäpfchengewicht: 1,7 g.

Beispiel IV Kapseln mit 5 mg trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl- 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)penyl]cyclohexylamin

Zusammensetzung
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz	5,0 mg
Lactose	82,0 mg
Stärke	82,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
	170,0 mg

Herstellungsverfahren

Die Pulvermischung wird intensiv gemischt und auf einer Kap­ selabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln der Größe 3 abgefüllt, wobei das Endgewicht laufend überprüft wird.

Beispiel V Creme für die topische Verabreichung mit 1 g trans-N- (4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)penyl]­ cyclohexylamin

Eine Formulierung für die topische Verabreichung der Verbin­ dungen der Formel I kann folgende Zusammensetzung aufweisen:

1. Wirkstoff|1,0 g
2. Stearylalkohol	4,0 g
3. Cetylalkohol	4,0 g
4. Mineralöl	3,0 g
5. Polysorbat 60	4,5 g
6. Sorbitanstearat	4,5 g
7. Propylenglycol	10,0 g
8. Methylparaben	0,18 g
9. Propylparaben	0,02 g
10. Wasser q·s. ad	100,00 g

Die Bestandteile 2-6 werden auf 80°C erwärmt bis alles ge­ schmolzen ist. Danach wird Bestandteil 1 in der öligen Phase gelöst. Bestandteil 7 und 10 werden auf 90°C erwärmt und die Bestandteile 8 und 9 werden in der so erhaltenen wäßrigen Phase gelöst. Danach wird die wäßrige Phase zur Ölphase ge­ geben und rasch gerührt, so daß eine Emulsion erhalten wird. Danach läßt man langsam auf 50°C abkühlen um die Emulsion zu verfestigen. Unter weiterem Rühren wird das Präparat auf Raum­ temperatur abgekühlt.

Das folgende Beispiel beschreibt die Herstellung eines Futter­ mittels für Legehennen:

Beispiel VI Futtermittel für Legehennen, enthaltend als Wirkstoff trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(2-oxazolin- 2-yl)penyl]cyclohexylamin

Mais
633 g/kg
Sojabohnenmehl	260 g/kg
Fleischmehl	40 g/kg
Futterfett	25 g/kg
Sojaöl	17 g/kg
Bicalciumphosphat	12 g/kg
Calciumcarbonat	6 g/kg
Vitamin-Mineralstoffmischung	5 g/kg
Wirkstoff	2 g/kg

Diese Komponenten in den angegebenen Mengen ergeben nach sorg­ fältigem Mischen 1 kg Futter.

Claims (11)

1. Arylcycloalkylamine der allgemeinen Formel I, in der
n die Zahlen 0 oder 1,
m die Zahlen 1 oder 2,
p die Zahlen 0 oder 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylen­ gruppe mit 2 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylengrup­ pe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine <NR¹¹-Gruppe,
R¹ bis R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom oder
einer, zwei oder drei der Reste R¹ bis R⁶, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Dialkylamino­ gruppe oder durch eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe substituiert sein kann, oder eine Alkoxycarbonylgruppe und die übrigen der Reste R¹ bis R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom,
wobei einer, zwei oder alle drei der Reste R¹, R³ und R⁵ auch eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe oder ein Ha­ logenatom substituierte Phenylgruppe bedeuten können,
R⁷ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alk­ oxygruppe,
R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R⁹ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Propargyl- oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Ben­ zylgruppe,
R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Alkylsulfonyl- oder Phenylgruppe substituierte Phe­ nylgruppe, eine durch zwei Trifluormethylgruppen, zwei bis fünf Halogenatome oder durch ein Halogenatom und eine Alkyl­ gruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Fluoratom substituierte Naphthyl- oder Tetrahydronaph­ thylgruppe, eine Pyridylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe substituierte Thienyl­ gruppe,
R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl­ gruppe und R¹⁰ ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- und Alkylsulfonylreste jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können und die vorstehend erwähnten Halogenatome jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten können,
deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.

2. Arylcycloalkylamine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1,
in der
n die Zahlen 0 oder 1,
m die Zahlen 1 oder 2,
p die Zahlen O oder 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Alkeny­ lengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Y ein Sauerstoffatom oder eine < NR¹¹-Gruppe,
R¹ bis R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom oder
einer oder zwei der Reste R¹ bis R⁴ unabhängig voneinander je­ weils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und die übrigen der Reste R¹ bis R⁴ je­ weils ein Wasserstoffatom,
R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, ein Was­ serstoffatom oder eine Methylgruppe,
R⁷ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe,
R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R⁹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, fünf Fluoratome, eine Alkylgruppe, eine oder zwei Trifluormethylgruppen oder durch ein Halogenatom und eine Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine in 4-Posi­ tion gegebenenfalls durch ein Fluoratom substituierte 1-Naph­ thylgruppe, eine 2-Naphthylgruppe, eine 1,2,3,4-Tetrahydro- 2-naphthylgruppe, eine Pyridyl- oder 4 -Biphenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Thie­ nylgruppe und
R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl­ gruppe und R¹⁰ ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome ent­ halten können und die vorstehend erwähnten Halogenatome je­ weils ein Fluor- oder Chloratom bedeuten können,
deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.

3. Arylcycloalkylamine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1,
in der
n die Zahl 0
m die Zahl 1,
p die Zahl 1,
A eine Einfachbindung,
X eine Carbonylgruppe,
Y ein Sauerstoffatom,
R¹ bis R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom,
R⁷ und R⁸ jeweils ein Wasserstoffatom,
R⁹ eine Methylgruppe,
R¹⁰ eine in Position 4 gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierte Phenylgruppe bedeuten,
und deren Salze.

4. Folgende Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1:

• (1) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)­ phenyl]cyclohexylamin

und deren Salze.

5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min­ destens einem der Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder or­ ganischen Säuren.

6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträg­ liches Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur In­ hibition der Cholesterolbiosynthese, zur Behandlung oder Prophylaxe von Hyperlipidämien, zur Behandlung von Erkran­ kungen, die mit überhöhter Zellproliferation im Zusammenhang stehen, zur Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden oder zur Behandlung von Mykosen.

8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Futtermittels für Lege­ hennen zur Erzeugung cholesterolarmer Eier.

9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der m, p, A, X und R⁷ bis R¹⁰ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 defi­ niert sind und R¹² einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der n, Y und R¹ bis R⁶ wie wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.