DE4403814A1

DE4403814A1 - Verfahren zur Herstellung von Cumarinen sowie neue Zwischenprodukte und deren Herstellung

Info

Publication number: DE4403814A1
Application number: DE19944403814
Authority: DE
Inventors: Manfred Dr Julius; Hagen Dr Jaedicke
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1994-02-08
Filing date: 1994-02-08
Publication date: 1995-09-07

Description

Die Erfindung betrifft ein vorteilhaftes Verfahren zur Her stellung von ggf. substituierten Cumarinen ausgehend von Orthoal kansäurearyldialkylestern über teilweise neue 3,3,Dialkoxy-alkan säurearylester und ggf. 3-Alkoxy-2-alkensäurearylester als Zwi schenprodukte.

Cumarin hat heute eine weltweite Bedeutung in der Parfüm- und Seifenindustrie. Sein starker charakteristischer Duft, das "riechende Prinzip des Waldmeisters" hat das Cumarin zu einem bedeutenden Riechstoff werden lassen. Es kommt in über 70 ver schiedenen Pflanzenarten vor, jedoch jeweils nur in so geringen Mengen, daß eine Isolierung aus Pflanzen überaus aufwendig ist. Es hat daher nicht an Versuchen gefehlt Cumarin und Derivate davon auf synthetischem Wege herzustellen. Cumarine verschiedener Substitutionsmuster sind begehrte Wirkstoffe.

Bei der klassischen Cumarin-Synthese nach W.H. Perkin wird Salicylaldehyd mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von wasser freiem Natriumacetat bei 150 bis 170°C kondensiert (vgl. J. John son in Org. React. 1 (1942) 210-265). Nachteilig an diesem Ver fahren ist, daß sowohl die Herstellung der Ausgangsprodukte als auch die Durchführung der Reaktion recht aufwendig und umweltbe lastend sind und daß die erzielbaren Ausbeuten für ein techni sches Verfahren unbefriedigend sind.

Eine weitere Möglichkeit zur technischen Herstellung von Cumarinen liegt in der Umsetzung von β-Keto-estern, wie Acetessig säureethylester, mit reaktiven Phenolen (Pechmann-Synthese; vgl. Organ. Reaktions, Vol. 7, John Wiley and Sons, Inc., New York (1953) Seiten 1-58 und J. Heterocyl. Chem. 2 (1965) 91f)). Nachteilig an diesem Verfahren ist, daß man auf in 4-Stellung substituierte Cumarine beschränkt ist.

Gemäß Chem. Ber. 120 (1987) Seiten 373-78 werden Cumarine durch Acylieren von Phenolen mit 3-Alkoxy-acrylsäurechloriden und anschließende Cyclisierung der erhaltenen 3-Alkoxy-acrylsäure arylester in POCl₃ oder Oleum erhalten. Nachteilig an diesem Ver fahren ist, daß einerseits die Reaktionsmedien für die Cyclisierung eine extrem hohe Umweltbelastung bedeuten und andererseits die erzielbaren Ausbeuten nicht befriedigen.

Weiterhin können Cumarine gemäß J. Org. Chem. 27 (1962), Seiten 3083-85 dadurch erhalten werden, daß man aktivierte Phe nole mit 3,3-Dialkoxy-propionsäureethylestern umsetzt und an schließend cyclisiert. Nachteilig an diesem Verfahren ist, daß konzentrierte Mineralsäuren als Cyclisierungsmedium verwendet werden müssen, wodurch das Verfahren teuer und umweltbelastend wird. Nachteilig ist ferner, daß nur durch entsprechende Substi tuenten aktivierte Phenole verwendet werden können und daher kein unsubstituiertes Cumarin erhalten werden kann.

Es war daher die Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Cumarinen zu entwickeln, mit dessen Hilfe man die Nachteile der bekannten Verfahren überwinden kann, d. h. mit dem man substituierte und unsubstituierte Cumarine auf möglichst ein fache und umweltschonende Weise und in möglichst guten Ausbeuten herstellen kann.

Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von Cumarinen der allgemeinen Formel I

in der R¹ für Wasserstoff, eine C₁- bis C₄-Alkylgruppe, Halogen eine C₁- bis C₄-Alkoxygruppe oder eine Dialkylaminogruppe mit C₁- bis C₄-Alkylgruppen steht und R⁴ für Wasserstoff oder eine C₁- bis C₄-Alkylgruppe steht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen 3,3-Dialkoxy-alkansäurearylester der allgemeinen Formel II

in der R¹ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben und R² und R⁵ für eine C₁- bis C₄-Alkylgruppe stehen, oder aber R² und R³ ge meinsam für eine Alkylengruppe mit 2 bis 3 C-Atomen, die noch mit niederen Alkylgruppen, vorzugsweise eine oder mehrere Methyl gruppen, substituiert sein kann,
oder einen 3-Alkoxy-acrylsäurearylester der allgemeinen Formel III

in der
R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
durch Umsetzen mit einer Lewissäure, vorzugsweise mit einem Alu miniumhalogenid, BF₃, oder Zinkchlorid, insbesondere AlCl₃ oder BF₃ in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 120°C, vorzugsweise 20 bis 50°C oder in der Gasphase an einem he terogenen sauren Katalysator, insbesondere an Zeolithen, saurem Al₂O₃ oder SiO₂, bei Temperaturen von 200 bis 400°C cyclisiert.

Sehr vorteilhaft gestaltet sich das erfindungsgemäße Verfahren, wenn man einen 3,3-Dialkoxy-alkansäurearylester der allgemeinen Formel II durch Umsetzen mit einer Lewissäure, insbesondere mit AlCl₃ als Lewissäure cyclisiert. Mit besonderem Vorteil arbeitet man, wenn man dabei einen 3,3-Dialkoxy-alkansäurearylester der allgemeinen Formel II einsetzt, der durch Umsetzen von einem Orthoalkansäurearyldialkylester der allgemeinen Formel IV

in der
R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Keten in Dioxan oder Tetrahydrofuran und in Gegenwart von BF₃ oder einem BF₃-etherat als Katalysator erhalten wurde.

Ganz besonders vorteilhaft gestaltet sich das erfindungsgemäße Verfahren, wenn man einen 3,3-Dialkoxy-propionsäurearylester ein setzt, der durch Umsetzen von einem Orthoameisensäurearyldialkyl ester der allgemeinen Formel IV mit Keten in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und in Gegenwart eines Bortrifluoridetherats als Lewissäure erhalten wurde.

Die 3,3-Dialkoxy-alkansäurearylester der allgemeinen Formel II, in der R¹ für Wasserstoff, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, Halogen, eine C₁- bis C₄-Alkoxygruppe oder eine Dialkylaminogruppe mit C₁- bis C₄-Alkyl steht, sind zum großen Teil neu. Die neuen 3,3-Dialkoxy alkansäurearylester werden daher auch als neue Zwischenprodukte beansprucht. Ausgenommen von dem Anspruch sind die 3,3-Dialkoxy alkansäurearylester der allgemeinen Formel II, in der R¹ für eine p-Methoxygruppe oder eine p-Methylgruppe steht während R² und R³ für eine Methylgruppe stehen und R⁴ Wasserstoff bedeutet sowie die Verbindung der Formel II, in der R¹ für eine p-Methoxygruppe steht während R² und R³ zusammen für eine Ethylengruppe stehen und R⁴ eine Methylgruppe bedeutet. Die ausgenommenen Verbindungen sind bereits aus Tetrahedron 43 (1987) Seiten 143-148 in einem anderem Zusammenhang bekannt.

Darüber hinaus wird zwar in US 2,449,471 die Herstellung von u. a. Propionsäureestern der Formel

(RO)₂CH-CH₂-COOR

durch Umsetzen der entsprechenden Ester von aliphatischen Ortho- Carbonsäuren der Formel

(RO)₃CH

mit Keten beschrieben, wobei erwähnt wird, daß R für eine Alkyl gruppe oder eine Arylgruppe stehen kann, jedoch werden im einzel nen ausschließlich solche Orthocarbonsäureester beschrieben, die drei gleiche aliphatische Reste (RO) enthalten. In den Beispielen wird ausschließlich die Umsetzung von Ethyl-ortho-formiat mit Keten ohne Mitverwendung eines Lösungsmittels aufgezeigt. Die Um setzung von Arylalkylorthoformiaten mit Keten wurde nicht be schrieben und damit auch nicht die überraschende chemoselektive Insertion von Keten unter Bildung von 3,3-Dialkoxy-propionsäure arylestern.

Auch in CA 49 (1955) 175c und CA 113 (1990) 190 761 w wird nur die Umsetzung von Orthoameisensäuretrialkylestern, wie CH(OC₂H₅)₃ bzw. CH(OCH₃)₃ beschrieben.

Erfindungsgemäß wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man in dem Fall, daß einer der drei OR-Reste in dem Orthoester eine Aryloxy-gruppe bedeutet und man die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel vornimmt, in einer chemoselektiven Reaktion aus schließlich 3,3-Dialkoxy-alkansäure-arylester der allgemeinen Formel II erhält, und nicht etwa 3-Alkoxy-3-aryloxy-alkansäu realkylester oder Mischungen aus diesem und den 3,3-Dialkoxy-al kansäure-arylestern der Formel II.

3,3-Dialkoxy-alkansäurearylester der Formel II werden auch erhal ten, wenn man Keten in Gegenwart einer Lewissäure in die Lösung eines Gemisches aus einem Trialkylortho-ester und Phenol bzw. pa ra-Kresol einleitet. In den meisten Fällen werden aber besonders gute Ausbeuten und Selektivitäten an den Arylestern der Formel II erhalten, wenn der Arylrest bereits im Orthoester fixiert ist.

Da die 3,3-Dialkoxy-alkansäurearylester erfindungsgemäß überra schend einfach und leicht zu Cumarinen cyclisiert werden können, ergibt sich ein äußerst vorteilhaftes Gesamtverfahren zur Her stellung von Cumarinen der allgemeinen Formel I das dadurch ge kennzeichnet ist, daß man

A. einen Orthoalkansäurearyldialkylester der allgemeinen Formel IV in der
R¹ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat und R² und R³ für eine C₁- bis C₄-Alkylgruppe oder R² und R³ zusammen für eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 C-Atomen stehen, die noch durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, vorzugsweise eine Methylgruppe, substituiert sein kann, in einem polaren inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran oder Dioxan, und in Gegenwart von Bortrifluorid oder einem Bortri fluoridetherat, bei Temperaturen von -30 bis 50°C, vorzugs weise -10 bis 10°C mit Keten umsetzt und
B. den erhaltenen 3,3-Dialkoxy-alkansäurearylester der allgemei nen Formel II durch Umsetzen bei Temperaturen von 10 bis 120°C, vorzugs weise 20 bis 50°C in einem inerten Lösungsmittel, vorzugs weise einem als Lösungsmittel geeigneten Kohlenwasserstoff oder Halogenkohlenwasserstoff, mit einer Lewissäure, vorzugs weise mit Aluminiumtrichlorid, oder in der Gasphase an einem heterogenen sauren Katalysator, vorzugsweise an Zeolithen, saurem Al₂O₃ oder SiO₂, bei Temperaturen von 200 bis 400°C cyclisiert.
Diethylphenylorthoformiat ist eine handelsübliche Verbindung, die aus Phenol und Triethylorthoformiat unter HCl-Katalyse zugänglich ist (vgl. Chem. Ber. 103 (1970) Seiten 643-44). Die übrigen Orthoalkansäurearyldialkylester können auf ana loge Weise hergestellt werden.

Zur Cyclisierung der 3,3-Dialkoxy-alkansäurearylester der For mel II bzw. der 3-Alkoxy-acrylsäurearylester der Formel III geht man erfindungsgemäß mit Vorteil so vor, daß man den sauren Kata lysator in dem inerten Lösungsmittel vorlegt und hierzu unter Rühren und leichtem Kühlen den Alkansäure- bzw. Acrylsäurearyl ester langsam zufügt. Als saure Katalysatoren sind hierfür ge eignet:
Lewissäuren, wie Aluminiumhalogenide, Bortrifluorid, Bortrifluo ridetherate, vorzugsweise Aluminiumhalogenide, Bortrifluorid oder ZnCl₂, insbesondere Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid.

Geeignete inerte Lösungsmittel für diesen Schritt sind als Lösungsmittel geeignete Kohlenwasserstoffe oder Halogenwasser stoffe, Ketone, Ester und Alkanole, vorzugsweise Kohlenwasser stoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe mit 4 bis 10 C-Atomen, ins besondere Pentan, Hexan, Heptan und Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Ethylenchlorid.

Die Reaktionstemperaturen betragen im allgemeinen 0 bis 120°C, vorzugsweise 20 bis 50°C.

Den Katalysator verwendet man im allgemeinen in Mengen von 0,01 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Mol pro Mol Substrat.

Für die Umsetzung in der Gasphase werden als saure Katalysatoren beispielsweise Zeolithe, saures Al₂O₃ oder SiO₂ verwendet.

Zur erfindungsgemäßen Herstellung der 3,3-Dialkoxy-alkansäure arylester geht man im allgemeinen so vor, daß man in eine Lösung des Orthoalkansäurearyldialkylesters in dem polaren inerten Lösungsmittel den sauren Katalysator einträgt und anschließend Ketengas einleitet.

Als geeignete polare inerte Lösungsmittel für diese sogenannte Keteninsertion seien vor allem Dioxan und Tetrahydrofuran, vor zugsweise Tetrahydrofuran genannt.

Man verwendet das Lösungsmittel in solchen Mengen, daß sich etwa 1- bis 3-molare, vorzugsweise 1,5- bis 2,5-molare Lösungen an dem Orthoester ergeben. Verwendet man weniger Lösungsmittel, so sinkt die Ausbeute an dem gewünschten Arylester.

Als geeignete Bortrifluoridetherate seien Dimethyl- und Diethyl etherate genannt.

Mit besonderem Vorteil arbeitet man mit einem BF₃-dimethyletherat.

BF₃-Gas oder das BF₃-etherat verwendet man im allgemeinen in Men gen von 0,1 bis 0,07, vorzugsweise 0,04 bis 0,06 Mol pro Mol Orthoester. Besonders gute Ausbeuten werden erhalten, wenn man als Orthoalkansäurearyldialkylester Orthoameisensäurearyldialkyl ester einsetzt.

Die Umsetzung wird mit Vorteil bei Temperaturen von etwa -30 bis +50°C, vorzugsweise -10 bis +10°C durchgeführt.

Die erfindungsgemäß ebenfalls für die Cyclisierung zu Cumarinen einsetzbaren 3-Alkoxy-acrylsäurearylester der Formel III sind be kannte Verbindungen. Sie können nach dem Stand der Technik bei spielsweise durch Umsetzen von 3-Alkoxy-acrylsäurehalogeniden mit Phenol hergestellt werden (vgl. Chem. Ber. 120 (1987) Sei ten 373 f). Sie können aber auch durch Alkanolabspaltung aus den 3,3-Dialkoxy-alkansäurearylestern der Formel II durch Erhitzen mit Brönsted-Säuren, wie Trialkylammoniumsalzen, vorzugsweise Triethylaminhydrochlorid auf Temperaturen von etwa 180-220°C er halten werden. Mit Vorteil setzt man dem Reaktionsgemisch noch Radikalfänger, wie 2,6-Di-tert.-butyl-4-methyl-phenol (BHT) zu, um eine Polymerisation des gebildeten Acrylsäureesters zu vermei den.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens können die als Riech stoffe bzw. Wirkstoffe begehrten Cumarine der allgemeinen For mel I ausgehend von einfachen Ausgangsstoffen auf relativ einfa che und umweltschonende Weise und mit guten Ausbeuten erhalten werden.

Beispiele Beispiel 1 Umsetzung von Orthoameisensäurearyldialkylestern mit Keten a) Herstellung von 3,3-Dimethoxy-propionsäurephenylester

In einem 1 l Doppelmantelreaktor mit Blattrührer, Ablaßhahn und Thermometer wurden 168,2 g (1,0 mol) Phenyldimethylortho formiat (Reinheit nach ¹H-NMR ca. 98%) in 500 ml Tetrahydro furan (THF) vorgelegt. Anschließend leitete man während 80 Minuten (min) Ketengas (durch Aceton-Pyrolyse in einem Ke tengenerator erzeugt; ca. 0,9 mol Keten/h) unter Rühren ein. Während der ersten 10 min der Gaseinleitung wurden 2,28 g (1,84 ml, 0,02 mol) BF₃_*O(CH₃)₂ zugetropft. Man kühlte die Re aktionsmischung auf -6 bis 9°C (exotherme Reaktion). Die klare Mischung nahm während der Reaktion eine zunehmend gelb liche Färbung an. Der Umsatz an Phenyldimethylorthoformiat war nach 80 min (gemäß gaschromatographischer Analyse (GC) 98%ig), bei einer Selektivität von 79% (GC-Bedingungen: 30 m DB-5, 100-240°C, 10°/min, R_t = 9,4 min). Zur Aufarbeitung wurde der Reaktorinhalt auf Eiswasser gegeben, mit 500 ml tert-Butylmethylether verdünnt, zweimal mit je 250 ml Wasser, dann mit 250 ml einer gesättigten NaHCO₃-Lösung und ein wei teres Mal mit 250 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat, Filtrieren und Einengen am Rotationsverdampfer erhielt man 287,1 g einer gelben Flüssigkeit. Die anschließende Dünnfilmdestillation bei 170°C/0,7 mbar lie ferte 173,2 g des Phenylesters als klare, farblose Flüssig keit. (Als Rückstand verblieben 107,4 g eines braunen Öls, das hauptsächlich aus Poly-THF bestand).
Ausbeute an isoliertem Produkt: 75%
Reinheit nach GC: 90,6%.

Das Produkt kann durch fraktionierte Destillation über eine 10 cm Vigreux-Kolonne in einer Reinheit < 98% erhalten wer den.
Sdp.: 82-84°C/0,3 mbar (nach destillativer Reinigung).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 2,90 (d, 2H), 3,43 (s, 6H), 4,96 (t, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,38 (m, 2H).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 39,11 (t), 53,67 (q, 2C), 101,30 (d), 121,54 (d, C_ortho), 125,92 (d, C_para), 129,43 (d, C_meta), 150,57 (s, C_ipso), 168,33 (d).
IR (Film): 1762 (s), 1593 (w), 1493 (w), 1312 (w), 1196 (s), 1164 (m), 1115 (s), 1076 (m), 690 (w).
MS (CI), m/z (relative Intensität): 211 (M+H⁺, 5), 179 (100), 164 (21), 147 (5), 137 (52), 117 (14), 102 (8).

b) Herstellung von 3,3-Diethoxy-propionsäurephenylester

Phenyldiethylorthoformiat wurde analog Beispiel 1a mit Keten umgesetzt.

Dabei erzielter Umsatz: 100%, Selektivität: 77% (nach GC).
Ausbeute an isoliertem Produkt: 75%
Sdp.: 99-103°C/0,4 mbar.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1,22 (t, 6H), 290 (d, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 5,08 (t, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,37 (m, 2H).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 15,30 (q, 2C), 40,13 (t), 62,14 (t, 2C), 99,65 (d), 121,57 (d, C_ortho), 125,88 (d, C_para), 129,43 (d, C_meta), 150,67 (s, C_ipso), 168,50 (s).
IR (Film): 2977 (m), 1761 (s), 1493 (m), 1374 (m), 1196 (s), 1163 (m), 1104 (s), 1065 (s), 690 (m).
MS (CI), m/z (relative Intensität): 239 (M+H⁺, 3), 193 (100), 164 (9), 145 (8).

c) Herstellung von 3,3-Dimethoxy-propionsäure-p-(methyl)phenyl ester

p-Methyl-phenyldimethylorthoformiat wurde analog Beispiel 1a mit Keten umgesetzt.

Dabei erzielter Umsatz: 100%, Selektivität: 76% (nach GC).
Ausbeute an isoliertem Produkt: 67%.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 2,32 (s, 3H), 2,88 (d, 2H), 3,42 (s, 6H), 4,95 (t, 1H), 6,97 und 7,16 (AB-System, 4H).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 20,84 (q), 39,12 (t), 53,64 (q, 2C), 101,36 (d), 121,22 (d, C_ortho), 129,93 (d, C_meta), 135,54 (s, C_para), 148,38 (s, C_ipso), 168,53 (s).

d) Herstellung von 3,3-Dimethoxy-propionsäure-p-chlor-phenyl ester

p-Chlor-phenyldimethylorthoformiat wurde analog Beispiel 1a mit Keten umgesetzt.

Dabei erzielter Umsatz: 99%, Selektivität: 84% (nach GC).
Ausbeute an isoliertem Produkt: 60%.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 2,90 (d, 2H), 3,42 (s, 6H), 4,95 (t, 1H), 7,03 und 7,33 (AB-System, 4H).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 39,03 (t), 53,66 (q, 2C), 101,19 (d), 122,94 (d, C_ortho), 129,49 (d, C_meta), 131,33 (s, C_para), 149,03 (s, C_ipso), 168,11 (s).

e) Herstellung von 2-(Phenoxycarbonylmethyl)-4-methyl- 1,3-dioxolan

2-Phenoxy-4-methyl-1,3-dioxolan wurde analog Beispiel 1a mit Keten umgesetzt. Das Dioxolan der Formel

fiel nach der Reaktion als 82 : 18 Diastereomerengemisch an (nach GC).

Dabei erzielter Umsatz: 98%, Selektivität: 79% (nach GC).
Ausbeute an isoliertem Produkt: 28%
Sdp.: 119-124°C/0,3 mbar.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): Hauptdiastereomer δ = 1,28 (d, 3H), 2,89 (d, 2H), 3,45 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 5,57 (t, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,37 (m, 2H).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): Hauptdiastereomer [Signale des Min derdiastereomeren in Klammern]: δ = 18,10 (q), [18,38 (q)], 40,47 (t), 71,77 (t), [71,05 (t)], 72,34 (d), [73,39 (d)), 100,39 (d), [100,92 (d)], 121,58 (d, C_ortho), 125,89 (d, C_para), 129,38 (d, C_meta), 150,56 (s, C_ipso), 167,91 (s).
IR (Film), 2980 (w), 1761 (s), 1593 (m), 1493 (m), 1195 (s), 1127 (s), 1048 (m), 1023 (m), 935 (w).
MS (EI), m/z (relative Intensität): 222 (M⁺, 0,6), 180 (12), 129 (7), 94 (18), 87 (100), 77 (5), 59 (21).

Beispiel 2 Herstellung von (E)-3-Alkoxy-acrylsäurearylestern a) Herstellung von (E)-3-Ethoxy-acrylsäurephenylester

65,0 g (0,27 mol) 3,3-Diethoxy-propionsäurephenylester (Rein heit nach GC: 99%) wurden mit 0,66 g (3 mmol) 2,6-Di-tert.- butyl-4-methylphenol (BHT) und mit 0,65 g (4,7 mmol) Triethylamin-hydrochlorid versetzt. Man erwärmte die Reak tionsmischung für 2 Stunden (h) auf 180-220°C, wobei 10,8 g (0,23 mol) Ethanol abdestillierten. Nach GC betrug der Umsatz 99% bei einer Selektivität von 86% (GC-Bedingungen: 30 m DB-5, 100-240°C, 10°/min, R_t = 10,3 min). Die anschließende Destillation unter vermindertem Druck über eine Claisenbrücke lieferte im Hauptlauf den (E)-3-Ethoxy-acrylsäurephenylester als klare, farblose Flüssigkeit.

Ausbeute an isoliertem Produkt: 34,8 g (0,18 mol), 67%. Weitere 4,7 g (25 mmol, 9%), waren nach GC im Vorlauf enthalten.
Reinheit nach GC: 96%
Sdp.: 112-132°C/0,3-1,0 mbar.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1,37 (t, 3H), 3,97 (q, 2H), 5,39 (d, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,78 (d, 1H).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 14,42 (q), 67,14 (t), 95,77 (d), 121,83 (d, C_ortho), 125,47 (d, C_para), 129,30 (d, C_meta), 150,88 (s, C_ipso), 163,95 (d), 166,28 (s).

b) Herstellung von (E)-3-Methoxy-acrylsäurephenylester

3,3-Dimethoxy-propionsäurephenylester wurde analog Bei spiel 2a umgesetzt.

Um eine Phenolabspaltung während der Destillation zu vermei den, mußte das Rohprodukt zuvor mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung und NaCl-Lösung gewaschen werden.

Dabei erzielter Umsatz: 96%, Selektivität: 73% (nach GC).
Ausbeute an isoliertem Produkt: 51%
Sdp.: 98-100°C/0,5 mbar
Smp.: 60-61°C.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3,67 (s, 3H), 5,36 (d, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,35 m, 2H), 7,78 (d, 1H).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 57,52 (q), 95,36 (d), 121,83 (d,C_ortho), 125,50 (d,C_para), 129,31 (d, C_meta), 150,87 (s, C_ipso), 164,66 (d), 166,00 (s).
IR (Film); 1729 (s), 1644 (w), 1627 (s), 1493 (w), 1330 (w), 1249 (w), 1224 (w), 1198 (s), 1163 (w), 1113 (s).
MS (EI), m/z (relative Intensität): 179 (M+H⁺, 22), 178 (M+, 7), 147 (64), 137 (45), 85 (100), 77 (29).

Beispiel 3 Cyclisierung von 3,3-Dimethoxy-propionsäurephenylester

In eine Suspension von 20 g AlCl₃ in 100 ml Heptan wurden inner halb von 5 min unter Rühren und leichter Kühlung (Innentemperatur 20-25°C) 10 g 3,3-Dimethoxy-propionsäurephenylester eingetropft. Man rührte anschließend noch 10 min und versetzte dann mit 400 g Eiswasser. Nach Abtrennen der organischen Phase und Extraktion des Wassers mit Heptan wurde aus den vereinigten Lösungen des Cu marins das Heptan unter vermindertem Druck abdestilliert.

Man erhielt so 6,1 g Cumarin einer Reinheit von 99%. Das ent spricht einer Ausbeute von 92% der Theorie, bezogen auf einge setzten 3,3-Dimethoxy-propionsäurephenylester.

Beispiel 4 Cyclisierung von 3-Ethoxy-acrylsäurephenylester

6 g 3-Ethoxy-acrylsäurephenylester wurden innerhalb von 7 min unter Rühren und leichter Kühlung (Innentemperatur 20-25°C) in eine Suspension von 12 g AlCl₃ in 70 ml Methylenchlorid getropft. Anschließend wurde noch 10 min gerührt und dann mit 400 g Eiswas ser versetzt. Nach Abtrennen der organischen Phase und Extrahie ren der wäßrigen Phase mit Methylenchlorid wurde aus den verei nigten organischen Phasen das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhielt so 4,3 g reines Cumarin. Das entspricht einer Ausbeute von 93% der Theorie, bezogen auf ein gesetzten 3-Ethoxy-acrylsäurephenylester.

Beispiel 5 Umsetzung von Orthoessigsäurearyldialkylester mit Keten a) Herstellung von 3,3-Diethoxy-buttersäurephenylester

157,5 g (0,75 mol) Diethylphenylorthoacetat wurden analog Beispiel 1a) mit Keten umgesetzt. Dabei erzielter Umsatz: 73%; Selektivität: 52% (nach GC),

b) Herstellung von (Z)-3-Ethoxycrotonsäurephenylester

Das gemäß Beispiel 5a) erhaltene Rohprodukt enthielt nach GC und gekoppelter Gaschromatographie/Massenspektrometrie (GC-MS) 27% Diethylphenylorthoacetat und 38% 3,3-Diethoxy buttersäurephenylester (GC-MS: M⁺ = 252). Bei der destillativen Aufarbeitung wurde aus dem 3,3-Diethoxy-butter säurephenylester durch thermische Ethanol-Eliminierung (Z)-3-Ethoxy-crotonsäurephenylester erhalten. Ausbeute an isoliertem Produkt: 28%, bezogen auf eingesetztes Diethyl phenylorthoacetat.
Sdp.: ca. 105°C/0,5 mbar.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1,38 (t,3H), 2,35 (s,3H), 3,90 (q,2H), 5,22 (s,1H), 7,08-7,40 (m,5H).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 14,19 (q), 19,51 (q), 64,19 (t), 90,23 (d), 122,02 (d,C_ortho), 125,36 (d, C_para), 129,30 (d,C_meta), 151,03 (s, C_ipso), 166,71 (s), 174,80 (s).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Cumarinen der allgemeinen Formel I in denen R¹ für Wasserstoff, eine C₁- bis C₄-Alkylgruppe, eine C₁- bis C₄-Alkoxygruppe, Halogen oder eine Dialkylaminogruppe steht und R⁴ für Wasserstoff oder eine C₁- bis C₄-Alkylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3,3-Dialkoxy-al kansäurearylester der allgemeinen Formel II in der R¹ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben
und R² und R³ für eine C₁- bis C₄-Alkylgruppe stehen, oder aber R² und R³ zusammen für eine Alkylengruppe mit 2 bis 3 C-Atomen stehen, die noch mit niederen Alkylgruppen substituiert sein kann,
oder einen 3-Alkoxy-acrylsäurearylester der allgemeinen Formel III in der
R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, durch Um setzen mit einer Lewissäure in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 120, vorzugsweise 20 bis 50°C oder in der Gasphase an einem heterogenen sauren Katalysator bei Temperaturen von 200 bis 400°C cyclisiert.

2. Verfahren zur Herstellung von Cumarinen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3,3-Dialkoxy-alkan säurearylester der allgemeinen Formel II durch Umsetzen mit einer Lewissäure in einem inerten Lösungs mittel cyclisiert.

3. Verfahren zur Herstellung von Cumarinen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3,3-Dialkoxy-alkan säurearylester der allgemeinen Formel II oder einen 3-Alkoxy acrylsäureester der allgemeinen Formel III durch Umsetzen mit Aluminiumtrichlorid als Lewissäure cyclisiert.

4. Verfahren zur Herstellung von Cumarinen der allgemeinen For mel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3,3-Dialkoxy-alkansäurearylester der allgemeinen Formel II einsetzt, der durch Umsetzen von einem Orthoalkansäurearyl dialkylester der allgemeinen Formel IV in der
R¹, R², R³ und R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung ha ben, mit Keten in einem polaren inerten Lösungsmittel und in Gegenwart von Bortrifluorid oder einem Bortrifluoridetherat als Katalysator erhalten wurde.

5. Verfahren zur Herstellung von Cumarinen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3,3-Dialkoxy-alkansäu rearylester einsetzt, der durch Umsetzen von einem Orthoal kansäurearyldialkylester der allgemeinen Formel IV mit Keten in Tetrahydrofuran als polarem inertem Lösungsmittel in Ge genwart eines Bortrifluoridetherats als Lewissäure erhalten wurde.

6. Verfahren zur Herstellung von Cumarinen der allgemeinen For mel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3-Alkoxy-acrylsäurephenylester der allgemeinen Formel III einsetzt, der durch Umsetzen von einem Orthoalkansäurearyl dialkylester der allgemeinen Formel IV in der
R¹, R², R³ und R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeu tung haben, mit Keten in einem polaren inerten Lösungsmittel und in Gegenwart von Bortrifluorid oder einem Bortrifluorid etherat und anschließende Abspaltung eines Alkanols aus dem dabei erhaltenen 3,3-Dialkoxy-alkansäurearylester in Gegen wart einer Brönsted-Säure erhalten wurde.

7. Verfahren zur Herstellung von Cumarinen der allgemeinen Formel I in der R¹ und R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man

A. einen Orthoalkansäurearyldialkylester der allgemeinen Formel IV in der
R¹ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben und R² und R³ für eine C₁- bis C₄-Alkylgruppe stehen oder aber R² und R³ zusammen für eine Alkylengruppe mit 2 bis 3 C-Atomen stehen, die noch durch eine oder mehrere niedere Alkyl gruppen substituiert sein kann, in einem polaren inerten Lösungsmittel und in Gegenwart von Bortrifluorid oder einem Bortrifluoridetherat bei Temperaturen von -30 bis 50°C, vorzugsweise -10 bis 10°C mit Keten umsetzt und
B. den erhaltenen 3,3-Dialkoxy-alkansäurearylester der all gemeinen Formel II bei Temperaturen von 0 bis 120°C, vorzugsweise 20 bis 50°C in einem inerten Lösungsmittel mit einer Lewissäure oder in der Gasphase an einem sauren Katalysator bei Tem peraturen von 200 bis 400°C cyclisiert.

8. Verfahren zur Herstellung von Cumarinen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man im Reaktionsschritt

A. als Orthoalkansäurearyldialkylester der allgemeinen For mel IV einen Orthoameisensäurearyldialkylester einsetzt und diesen in Dioxan oder Tetrahydrofuran als Lösungs mittel und in Gegenwart eines Bortrifluoridetherats als Lewissäure bei Temperaturen von -30 bis +50°C mit Keten umsetzt und im Reaktionsschritt
B. den erhaltenen 3,3-Dialkoxy-propionsäurearylester der allgemeinen Formel II durch Umsetzen mit Aluminiumtri chlorid oder -bromid in einem als Lösungsmittel geeigne ten Kohlenwasserstoff oder Halogenkohlenwasserstoff bei Temperaturen von 10 bis 100, vorzugsweise 20 bis 50°C cyclisiert.

9. Verfahren zur Herstellung von 3,3-Dialkoxy-alkansäurearyl estern der allgemeinen Formel II in der
R¹, R², R³ und R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung ha ben, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Orthoalkansäure aryldialkylester der allgemeinen Formel IV in der
R¹, R², R³ und R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Dioxan oder Tetrahydrofuran in Gegenwart von Bor trifluorid oder eines Bortrifluoridetherats mit Keten um setzt.

10. 3,3-Dialkoxy-alkansäurearylester der allgemeinen Formel II in der R¹ für Wasserstoff, Halogen, eine C₁- bis C₄-Alkyl gruppe, eine C₁- bis C₄-Alkoxygruppe oder eine Dialkylamino gruppe steht, R⁴ für Wasserstoff oder eine C₁- bis C₄-Alkyl gruppe steht, R² und R³ für eine C₁- bis C₄-Alkylgruppe stehen oder R² und R³ zusammen für eine C₂- bis C₃-Alkylengruppe ste hen, die noch durch eine oder mehrere Methylgruppen substi tuiert sein kann, ausgenommen die Verbindungen der allgemei nen Formel II, in der R¹, für eine p-Methoxygruppe oder eine p-Methylgruppe steht, während R² und R³ für eine Methylgruppe und R⁴ für Wasserstoff stehen sowie die Verbindung der allge meinen Formel II, in der R¹ für eine p-Methoxygruppe steht, während R² und R³ zusammen für eine Ethylengruppe stehen und R⁴ für eine Methylgruppe steht.