DE4339144A1 - Topische, pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Atmungsallergien - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine topische, pharmazeutische Zusammen­ setzung für die Behandlung von Atmungsallergien, also pharma­ zeutische Zusammensetzungen für örtliche Verwendung, die Sub­ stanzen enthalten, die mit Calcium einen Komplex bilden und bei der Verwendung von Allergien der Atmungswege nützlich sind.

Man schätzt, daß 10% der Bevölkerung in industrialisierten Län­ dern an Allergien an den Atmungswegen leiden und daß diese Zahl immer größer wird. Unter dem Namen von Allergien für die At­ mungswege oder Atmungsallergien sind sehr bekannte Leiden wie allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, allergisches Asthma und die verschiedenen Formen von Allergien, die auf Staub, Felle usw. zurückzuführen sind, enthalten.

Es sind zahlreiche Arzneimittel für die Behandlung solcher Lei­ den verfügbar, sowohl für allgemeinen als auch für örtlichen Einsatz. Zur Zeit werden örtliche Behandlungen stärker bevor­ zugt, um eine maximale therapeutische Wirkung bei einer Minimi­ sierung der Möglichkeit von Nebenwirkungen zu erzielen.

Diese örtlichen Behandlungen werden im allgemeinen durch Verab­ reichung von Sprühmitteln oder Aerosolen vollzogen: α-adrenergische Entkrampfer, (Pseudoephedrin, Phenylpropano­ lamin, Oximetalozin, Tramazolin), adrenergische Bronchiodilata­ toren (Epinephrin, Isoproterenol, und die β₂-selektiven Proca­ terol, Salbutamol, Terbutalin, Pirbuterol und Metaproterenol), Antihistaminika (Azelastin, Levocabastin), Cortikosteroide (Beclometason Dipropionat, Flunisolid) und die spezifischeren Sodium Chromoglicate und Ipatropium Bromide (E.R. McFadden Jr. in "Harrison Principi di medicina interna" 1988, XI ed., 1355 - 61, McGraw Hill Italia; R.M. Naclerio, N. Engl. J. Med., 1991, Sep. 19, 325, 860-9).

Die fundamentale Rolle, die Calcium in manchen pathophysiologi­ schen Verfahren spielt, ist sehr bekannt, wie dies auch in den allergischen Reaktionen bekannt ist. Obwohl die Mechanismen in jedem Fall verschieden sind und nicht immer klar verstanden werden, ist es bekannt, daß eine Änderung der Verfügbarkeit von freien Calciumionen die pathophysiologische Reaktion beein­ flussen kann. So kann z. B. eine Verringerung der Calciumkonzen­ tration bei Verwendung antagonistischer Substanzen, eine Ver­ ringerung der Reaktion bei allergischem Asthma bewirken (E. Middleton Jr., J. Pharm.Sci., 1980, 60/2, 243-50). Diese Ant­ agonisten bewirken mittelbar die Verringerung der Calciumkon­ zentration, hauptsächlich indem sie als Calcium-Kanal-Blocker oder als Calcium-Freisetzung-Blocker wirken (P.M. Vanhoutte, Amer. J. Cardiol., 1987, 59 : 3A-8A).

Ausgehend von diesen Voraussetzungen besteht das Ziel der vor­ liegenden Erfindung darin, pharmazeutische Zusammensetzungen auf der Basis einer Komplexbildung zu schaffen, die für örtli­ chen Einsatz bei der Behandlung von Allergien der Atmungswege dienen. Diese Verwendung von mit Calcium einen Komplex bilden­ den Stoffen ist niemals in der bisherigen Literatur beschrieben worden; auch sind die calciumantagonistischen Substanzen in den oben genannten Dokumenten nicht aufgeführt worden, auch sind die für Allergien vorgeschlagenen Medikamente nicht aufgeführt worden, die geeignet sind, Komplexe mit Calcium unter physiolo­ gischen Bedingungen zu bilden.

Unglücklicherweise haben viele der oben erwähnten Drogen oder Medikamente den Nachteil, daß sie ungewünschte Nebeneffekte er­ zeugen, selbst wenn sie örtlich angewendet werden. Diese Tatsa­ che hat Unruhen oder Sorgen unter dem professionellen Personal hervorgerufen, insbesondere für diese Patienten, die übermäßige Mengen von Medikamenten in der Hoffnung verwenden, störende Symptome, selbst wenn diese nicht ernstlich sind, so schnell wie möglich zu entfernen, zu beheben (E.D. Meltzer, J. Occup. Med., 1990 Apr., 32/4, 327-34; E. Vaigham, Occup. Health Saf., 1991 Apr. 60/4, 28-30; F. Asole, Corriere della Sera, Medicina Pratica, 12 ott. 1992, 5).

Die Nebenwirkungen sind besonders bedeutend während der Hoch- Dosen-Behandlung von akuten Leiden oder während der Schwanger­ schaft, des Stillens, bei der Behandlung von Kindern (H.F. Krause in: Otolaryngologic clinics of North America, 1992, 25/1, 135-149) und bei der Verringerung von Bronchialkrämpfen, schon im Hinblick darauf, daß die therapeutische Behandlung oder der therapeutische Behandlungsversuch im Falle von Asthma gewöhnlicherweise auf die Verabreichung von mehr als einer Arz­ nei (E.R. McFadden Jr. in: "Harrison Principi di medicina in­ ternall 1988, XI ed. 1359, Mc Graw Hill Italia) beruht.

Demzufolge haben wir gedacht, daß die Forschung in Richtung auf leicht giftige Substanzen gerichtet werden sollte.

Wir haben nunmehr gefunden - und das ist genau gesagt der Ge­ genstand der vorliegenden Erfindung - daß einige Zusammenset­ zungen, die in der Lage sind, eine Verringerung in der örtli­ chen Verfügbarkeit von Calciumionen zu erzeugen, d. h. Zusammen­ setzungen, die entweder löslich oder unlöslich Calciumkomplexe­ bilden, das Entfernen oder eine Verbesserung des Zustandes bei Allergien der Atmungswege begünstigen, wie allergische Rhini­ tis, allergisches Bronchialasthma und andere Zustände im Nasen- und Bronchialbereich, bei denen der Luftdurchgang behindert oder verhindert wird, andere unmittelbare hypersensitive Zu­ stände, wie z. B. allergische Konjunktivitis.

Eine bevorzugte Form der Erfindung sieht die Verwendung als Komplexe mit Calcium bildende Substanzen von pharmakologisch akzeptablen organischen und anorganischen Säuren, ihren analo­ gen Ersatzstoffen, ihren funktionellen Ableitungen und ihrer Salze. Insbesondere bevorzugt werden Zusammensetzungen, die einen hohen Koeffizienten Octanol/Wasser oder/und ein niederes Molekulargewicht, das niemals höher als 350 Dalton ist, haben. Solche Zusammensetzungen ergeben den Vorteil einer hohen Ab­ sorption durch die Haut. Besonders bevorzugt werden Zusammen­ setzungen, die aus den normalen Bestandteilen des menschlichen Organismus gewählt werden, die eine eindeutig festlegbare oder beweisbare vernachlässigbare Toxizität oder Giftigkeit aufwei­ sen. Diese bieten den Vorteil einer größeren Akzeptabilität oder Annehmbarkeit.

Als Beispiele solcher verwendeten Zusammensetzungen können ge­ nannt werden die Säuren: Kohlensäure, Phosphorsäure, Pyrophos­ phorsäure, DL-α-Glycerophosphorsäure, Phosphorgluconsäure, Phosphorpyruvinsäure, Schwefelsäure, Malonsäure, Succinsäure, Glutalsäure, Fumarsäure, ihre analogen Ersatzstoffe, deren funktionale Ableitungen und deren pharmakologisch annehmbaren oder akzeptablen Salze. Beispiele von analogen Ersatzstoffen sind Säuren, die eine oder mehrere Gruppen der Typen alchyl-, aryl-, acyl-, oxo-, alcoxy-, hydroxy-, amino- usw. wie Apfel­ säure, Asparaginsäure, N-Acetylasparaginsäure, Acetylglyce­ rophosphorsäure, Phosphorhydroxipyruvinsäure, Zitronensäure, 2-Oxosuccinsäure, α-Ketoglutarsäure, Glutaminsäure usw. haben.

Beispiele von funktionalen Abzweigungen sind Anhydride, Lac­ tone, Lactide, wie z. B. Karbonanhydrid, Phosphorgluconolacton, Apfelsäurelactide, usw. Beispiele von pharmakologisch annehm­ baren Salzen sind Salze des Lithiums, Natriums, Kaliums, Eisens und andere nicht-giftige Metalle, Ammonium, organische Amine, wie z. B. Methylamin, Diethylamin, Monoethanolamin, Piperazin, Glucosamin, Galactosamin, Imidazol, usw.

Versuche der pharmakologischen Aktivität

Es wurden drei Gruppen von Freiwilligen ausgewählt, jede beste­ hend aus zwei Männern und zwei Frauen, die auf der Basis ihrer medikalischen Beschwerden und der Sensibilität ihrer Atmungs­ wege-Allergie ausgesucht worden sind. Die erste Gruppe zeigte Symptome von allergischer Rhinitis; die zweite von Rhinokon­ junktivitis; die dritte von Rhinopharyngitis in Verbindung mit Asthma.

Nach acht Wochen ohne Behandlung mit Antihistaminen und zwei Wochen ohne Behandlung mit irgend einer anderen Arznei sind sie in Berührung mit Allergenen gebracht worden und eine Woche lang Versuchen mit jeder Art der in den unten aufgeführten Beispie­ len aufgezählten Sprühmitteln unterzogen worden. Zwischen jedem Sprühmitteltest wurden alle Behandlungen für eine Woche unter­ brochen, es wurde auch keine andere Arznei verabreicht.

Die Behandlung bestand aus zwei oralen Sprühmittelzuführungen von ungefähr 0,1 ml für die Freiwilligen mit Symptomen von Pha­ ryngitis und Asthma, und aus zwei Sprühmittelzuführungen für jedes Nasenloch für diejenigen, die Symptome der Rhinitis oder der Rhinokonjunktivitis aufwiesen. Im Falle einer strengen Rhi­ norräe wurden die besten Ergebnisse erzielt durch eine anstei­ gende Zahl von Sprühmittelzuführungen, so daß das Mittel die Schleimhautwand durchdringen und in unmittelbarer Berührung mit dem Nasenepithel kommen kann.

Die Symptomatologie der drei Gruppen wurde unter Bezugnahme auf die verschiedenen Behandlungen während der verschiedenen Wochen notiert und es wurde festgestellt, daß:

• - es keine bedeutenden Unterschiede in den Ergebnissen bei Männern und bei Frauen gab;
• - die Präparate gemäß den Ausführungsbeispielen 1 und 3 die besten Wirkungen gezeigt haben mit einer vollständigen Re­ mission der Symptome in 42% der Fälle und Erleichterung in 50/58%;
• - das Präparat gemäß Ausführungsbeispiel 2 eine vollständige Remission der Symptome in 8% der Fälle und eine Erleichte­ rung oder Abschwächung in 66% ergab;
• - in allen Fällen der Rhinopharyngitis, die mit den Präpara­ ten gemäß Ausführungsbeispiel 1 und 3 behandelt worden sind, sich mindestens eine Erleichterung oder Besserung selbst in der asthmatischen Symptomatologie ergab;
• - in allen Fällen der behandelten Rhinokonjunktivitis das Augenjucken in etwa sechs Minuten seit der Anwendung ver­ schwunden ist;
• - Wirkungen mit Bezug auf die anderen Symptome (Rhinorräe, Nieshäufigkeit, Bronchialkrampf, Rachenjucken) nach etwa 20 Minuten nach der Anwendung festgestellt worden sind, während die therapeutischen Besserungen oder Wohltaten durchschnittlich innerhalb der folgenden 120 Minuten ge­ spürt worden sind.

In Fällen, in denen ein längerer Schutz verlangt wird, kann die aktive Dauer der Behandlungen ausgedehnt werden, indem man so­ genannte Arzneimittel-Stellvertreter (prodrugs) verwendet, wie z. B. die oben genannten funktionellen Ableitungen, oder Zusam­ mensetzungen, welche die pharmakologische Aktivität teilweise verzögern.

Die oben beschriebenen Zusammensetzungen sind bei der örtlichen Behandlung von Allergien der Atmungswege nützlich und werden in der vorbeugenden oder heilenden Therapie von z. B. allergischer Rhinitis, allergischem Bronchialasthma, und anderen Zuständen des Nasen-Bronchien-Bereiches, bei denen der Luftdurchtritt be­ hindert oder verhindert wird, oder anderen Zuständen der unmit­ telbaren Hypersensitivität, wie allergischer Konjunktivitis, zur Anwendung verwendet. Die in dieser Anmeldung diskutierten Zusammensetzungen, die bei der Behandlung von Allergien der At­ mungswege verwendet werden, werden in topischen pharmazeuti­ schen Zusammensetzungen formuliert. Die Zusammensetzung, die eine oder mehrere der oben genannten chemischen Zusammensetzun­ gen enthalten und mit pharmazeutisch annehmbaren oder akzeptab­ len Bindemitteln (Exzipienten) gemischt sind, liegen innerhalb der Grenzen dieser Erfindung. Topische pharmazeutische Zusam­ mensetzungen können hergestellt werden, indem man übliche Ver­ fahren verwendet, wie sie z. B. in Remington′s Pharmaceutical Sciences Handbook, Mac Pub. Co. XVII ed., N.Y., U.S.A. be­ schrieben sind. Beispiele von pharmazeutischen Zusammensetzun­ gen gemäß der Erfindung sind: Lösungen oder Suspensionen zum Einträufeln, Inhalieren oder Einblasen. Der ph-Wert solcher Zu­ sammensetzungen ist neutral oder leicht basisch. Das Vehikel oder Beförderungsmittel ist hauptsächlich ein wäßriges oder organisches Lösungsmittel, oder es kann auch ein Gemisch dieser beiden sein. Außer den Lösungsmitteln können pharmazeutisch ak­ zeptable Bindemittel (Exzipienten) wie dispergierende Agentien, Lösungsmittel oder Lösungsverbesserer, Geschmacks- oder Aroma­ agentien, antimikrobische Mittel usw., wie auch Öle oder übli­ che Träger für die Zusammensetzung von Artikeln mit verzögerter Freisetzung, verwendet werden.

In allen Fällen ist der Anteil der aktiven Ingredienzen zur ge­ samten Zusammensetzung hoch genug, um die gewünschte Aktivität bei jeder Anwendung sicherzustellen.

Die vorgeschriebenen Dosen unterscheiden sich gemäß dem aktiven Ingrediens, der gewählten Zusammensetzung, der Art der ge­ wünschten vorbeugenden oder heilenden Behandlung und der Strenge der zu behandelnden Symptome.

Die erwarteten Nebeneffekte von therapeutischen Dosen sind un­ bedeutend. Die nachfolgenden Beispiele beschreiben weiterhin die Erfindung.

Beispiel 1
Aktives Agens:
Dreibasisches Natriumcitrat	1,3 g
Bindemittel (Exzipienten): @	Menthol	0,005 g
Antimikrobika	0,01-0,20 g
Wasser	q.b. bei 100 ml

Beispiel 2
Aktives Agens:
Bibasisches Natrium DL-α-Glycerophosphat	1,1 g
Bindemittel (Exzipienten): @	Antimikrobika	0,01-0,20 g
Wasser	q.b. bei 100 ml

Beispiel 3
Aktives Agens:
Kaliumbikarbonat	0,8 g
Bindemittel (Exzipienten): @	Antimikrobika	0,01-0,20 g
Sorbital	3g
Wasser	q.b. bei 100 ml

Claims (4)

1. Topische, pharmazeutische Zusammensetzung für die Behand­ lung von Atmungsallergien, die als aktives Agens minde­ stens eine organische oder anorganische Mischung mit einem Molekulargewicht von weniger als 350 D enthält, die in der Lage ist, einen Komplex mit Calcium zu bilden.

2. Topische, pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere der fol­ genden normale Bestandteile des menschlichen Organismus bildenden Stoffe enthält: Kohlensäure, Phosphorsäure, Py­ rophosphorsäure, DL-α-Glycerophosphorsäure, Phosphorglu­ konsäure, Phosphorpyruvinsäure, Schwefelsäure, Malonsäure, Succinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, ihre analogen Er­ satzstoffe, die ein oder mehrere hinzugefügten (added) Gruppen der Typen alchyl-, aryl-, acyl-, oxo-, alcoxy-, hydroxy-, amino-, ihre funktionellen Derivate der Typen Anhydride, Laktone, Laktide und ihre entsprechenden phar­ mazeutisch annehmbaren (akzeptablen) Salze.

3. Topische pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, in Gestalt von Lösung oder Suspension zum Einträu­ feln, Inhalieren oder Einblasen.

4. Topische pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3 mit kontrollierter Freigabe des aktiven Agens.