DE4338948A1 - Verwendung von PDE-Inhibitoren bei der Behandlung erektiler Dysfunktionen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Inhibitoren der Phosphodiesterase III (sPDE III) zur Behandlung erektiler Dysfunktionen.

Die physiologische Informationsübertragung zur Relaxation (Erschlaffung) glatter Muskelzellen wird durch Überträgerstoffe des Blutes (Hormone) oder der Nerven (Neurotransmitter) bewirkt. Diese Neurotransmitter bewirken innerhalb der glatten Muskelzelle einen Anstieg von cAMP und cGMP, was eine Relaxation zur Folge hat. cAMP und cGMP wiederum werden durch Phosphodiesterasen (PDE) abgebaut. Inhibitoren der PDE wiederum vermindern den Abbau von cAMP und cGMP, was zu einem Anstieg dieser Moleküle innerhalb der Zelle und dadurch zu einer Relaxation der glatten Muskelzelle führt. Dieses ist beispielsweise beschrieben von Torphy, Undem in Thorax 46, 512, 1991.

Aus dieser Veröffentlichung und aus TIPS 12, 19, 1991 sowie Br. J. Pharmacol. 104, 471, 1991 ist weiterhin eine Unterscheidung der PDE in verschiedene Unteresterasen, die spezifischen Phosphodiesterasen (sPDE), bekannt. Dabei wird in fünf verschiedene sPDE unterschieden, in den einzelnen Organen und Organsystemen unterschiedlich verteilt sind und je nach Verteilung in der Zelle eine verschieden starke Wirksamkeit besitzen. In den genannten Veröffentlichungen sowie in J. Histochem. Cytochem. 35, 72, 1987, J. Urol. 139, 1988 und J. Pharmacol. Exp. Therap. 247, 630, 1988 wird auch das Vorkommen der verschiedenen Isoenzyme in diversen Geweben diskutiert, unter anderem auch das Vorkommen von sPDE I im Ureter (Harnleiter).

Etwa 5% der Männer im 40. Lebensjahr und 20% im 60. Lebensjahr leiden an einer erektilen Dysfunktion. Durch den Verlust der Potenz wird das körperliche, seelische und soziale Selbstverständnis des Mannes, insbesondere des jungen Mannes, erschüttert. Patienten mit chronischer erektiler Dysfunktion sind in Ihrer Sexualität und Persönlichkeit verunsichert und als krank anzusehen.

Zur Behandlung von bis in die siebziger Jahre überwiegend auf psychische Ursachen zurückgeführten Potenzstörungen wurden neben psychotherapeutischen Maßnahmen Testosterone oder Aphrodisiaka von umstrittenem Wert eingesetzt. Erst durch die Erforschung der Physiologie des Erektionsablaufs wurde festgestellt, daß bei mehr als 60% der Patienten organische Ursachen die Erektionsstörung bewirken, wobei autonome Efferenzen aus dem parasympathischen Anteil des Sakralmarkes, Neurotransmitter, Dilatation der Penisarterien, Relaxation der cavernösen Räume und Konstriktion der Venen eine Rolle spielen. In über 70% der Fälle sind vaskuläre Faktoren ursächlich beteiligt, wie pathologische arterielle Blutversorgungen oder abnorm gesteigerter venöser Abfluß aus den kavernösen Räumen. Neurogene Störungen sind zu etwa 20% beteiligt.

Die orale Therapie dieser organisch bedingten Dysfunktionen mit vasoaktiven Substanzen wie Yohimbin, Phenoxybenzamin, Terbutalin, Bethanechol, Levodopa, Verapamil oder Theophyllin erwies sich als erfolglos. Neben der Anwendung von Prothesenimplantationen oder Revaskularisierungsoperationen erwies sich eine intrakavernöse Injektion von Papaverin (Virag, Lancet, 2, 938, 1982), dem α-Rezeptorenblocker Phenoxybenzamin (Brindley, Br. J. Psychiatr., 143, 332, 1983) und eine Kombination von Papaverin und dem α-Rezeptorenblocker Phentolamin (Stief, Urologe A, 25, 63, 1986) als erfolgreich. Letztere Therapiemethode läßt sich vom Patienten selbständig durchführen und wird auch als Schwellkörper- Autoinjektionstherapie (SKAT) bezeichnet.

Nachteilig erwiesen sich jedoch eine teilweise unerwünscht verlängerte Erektion mit der Gefahr des Priapismus bei der Verwendung von Papaverin, unerwünschte Schmerzhaftigkeit bei der Anwendung von Phenoxybenzamin sowie eine mögliche Cancerogenität dieser Verbindung.

Im Tierexperiment (Cynomolgus) wurden zudem bei 1-2 Intracavernös-Injektionen Papaverin wöchentlich über 12 Monate ausgedehnte Fibrosierungen weiter Teile des Schwellkörpers festgestellt, was beim Menschen zu äußerst negativen Langzeitergebnissen führen würde, da bei einer Fibroisierung des corpus cavernosum keine Erektion mehr erfolgen kann.

Die Anwendung von Acetylcholin ist bei nur kurzzeitiger Erektion mit starken systemischen Nebenwirkungen verbunden und die Injektion von Prostaglandin E₁ wird von den Patienten wegen zu großer Schmerzhaftigkeit abgelehnt.

Aufgabe der Erfindung war daher die Entwicklung und Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von neurogenen, arteriellen, neurotransmitterbedingten, myopathischen, venösen oder psychogenen erektilen Dysfunktionen bei Säugetieren, bevorzugt beim Menschen, ohne die genannten Nebenwirkungen.

Es wurde nun gefunden, daß sich im menschlichen Corpus cavernosum (Schwellkörper des männlichen Gliedes) drei verschiedene sPDE befinden, nämlich sPDE III, sPDE IV und sPDE V. Überraschenderweise führt eine Hemmung der sPDE III schon in kleinsten Dosen zu einer Relaxation des Corpus cavernosum, ohne daß nennenswerte Effekte an anderen Organen in dieser Dosierung zu beobachten waren. Bereits bei Konzentrationen von 10^-5 mol/l wirkt beispielsweise Quazinon, ein sPDE III Inhibitor, wie in Fig. 1 dargestellt, ausgeprägt relaxierend, während die Hemmer der anderen sPDE′s in diesen Konzentrationen noch keine nennenswerte Wirkung zeigen.

Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Inhibitoren der sPDE III, bevorzugt von

• 1. 6,7-Dichlor-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on (Anagrelid),
• 2. [1,6-Dihydro-2-methyl-6-oxo[3,4′-bipyridin]-5-carbonitril (Milrinon),
• 3. 4-Ethyl-5-isonicotinoyl-4-imidazolin-2-on (Piroximon),
• 4. 4,5-Dihydro-6-[2-(4-methoxyphenyl)-5-benzimidazolyl]-5- methyl-3(2H)-pyridazinon (Pimobendan),
• 5. N-Cyclohexyl-4-[-(1,2-dihydro-2-oxo-6-chinolyl)oxy]-N- methylbutyramid (Cilostamid),
• 6. N-[4-(4,5-Dihydro-5-oxopyrazinyl)phenyl]-acetamid (SKF 94120),
• 7. N-Cyano-N′-methyl-N′′-[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6- oxo-3-pyridazinyl)phenyl]-guanidin (Siguazodan),
• 8. N-Cyclohexyl-N-methyl-4-[(1,2,3,5-tetrahydro-2- oxoimidazo[2,1-b]chinazolin-7-yl)oxy]-butanamid (Lixazinone),
• 9. 4,5-Dihydro-6-[4-(1-imidazolyol)phenyl]-3(2H)-pyridazinon (Imazodan),
• 10. N-Hydroxy-5,6-dimethoxy-benzo(b)thiophen-2-carboximidamid (Org 30029),
• 11. N-[4-(1,6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]-N′-methyl­ harnstoff (ICI 118233),
• 12. 6-[4-(Difluormethoxy)-3-methoxyphenyl]-3(2H)-pyridazinon (Zardaverin),
• 13. 6-(3,6-Dihydro-6-methyl-2-oxo-2H-1,3,4-thiadiazin-5-yl)-1- (3,4-dimethoxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-chinolin (EMD 54622),
• 14. 3,3-Dimethyl-5-(1,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-2- indolinon (Indolidan),
• 15. 4-Methyl-5-[4-(methylthio)benzoyl]-4-imidazolin-2-on (Enoximon) und
• 16. (R)-6-Chlor-1,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]chinazolin- 2-(3H)-one (Quazinon),

sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung erektiler Dysfunktionen bei Säugetieren, bevorzugt beim Menschen, sowie die Behandlung erektiler Dysfunktionen bei Säugetieren und Menschen mittels der Inhibitoren der sPDE III.

Die pharmakologisch verträglichen Salze werden in üblicher Weise durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Säuren erhalten. Als anorganische Säuren kommen zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure, als organische Säuren zum Beispiel Carbon-, Sulfo- oder Sulfonsäuren wie Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gerbsäure, Succinsäure, Alginsäure, Benzoesäure, 2- Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, 3- Aminosalicylsäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Oxalsäure, Aminosäuren, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Ethan-1,2- disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure in Frage.

Zur Herstellung der wird neben den üblichen Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffen eine wirksamen Dosis der Inhibitoren der sPDE III oder deren Salze zur Behandlung der genannten Dysfunktionen verwendet. Die Dosierung ist abhängig von Spezies, Körpergewicht, Alter, individuellem Zustand und Applikationsart.

Als Applikationsformen kommen orale, intravenöse, intracavernöse oder topische Zubereitungen in Frage. Letztere sind beispielsweise Lotionen, Cremes, Lösungen, Gele, Sprays, elastische Flüssig-Pflaster, transdermale Systeme oder Beschichtungen für Kondome.

Zubereitungen zur parenteralen Applikation enthalten 0,5 µg bis 1 mg, bevorzugt 5 bis 500 µg der Verbindungen der allgemeinen Formel II pro Dosiseinheit und können in separaten Dosiseinheitsformen wie z. B. Ampullen oder Vials vorliegen. Vorzugsweise werden Lösungen des Wirkstoffes verwendet, bevorzugt wäßrige Lösungen und vor allem isotonische Lösungen, aber auch Suspensionen. Diese Injektionsformen können als Fertigpräparat zur Verfügung gestellt werden oder erst direkt vor der Anwendung durch Mischen der wirksamen Verbindung, zum Beispiel des Lyophilisats, gegebenenfalls mit weiteren festen Trägerstoffen, mit dem gewünschten Lösungs- oder Suspensionsmittel zubereitet werden.

Zur oralen Anwendung kommen die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, dispergierbare Pulver, Granulate, wässerige oder ölige Suspensionen, Sirupe, Säfte oder Tropfen.

Feste Arzneiformen können inerte Hilfs- und Trägerstoffe enthalten, wie z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat, Lactose, Stärke, Alginate, Gelatine, Guar­ gummi, Magnesium- oder Aluminiumstearat, Talkum, Silikonöl, oder pflanzliche oder tierische Fette und Öle.

Flüssige Arzneiformen können sterilisiert sein und/oder gegebenenfalls Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Penetrationsmittel, Emulgatoren, Spreitmittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regelung des osmotischen Drucks oder zur Pufferung und/oder Viskositätsregulatoren enthalten.

Derartige Zusätze sind zum Beispiel Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Athylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze). Zur Regelung der Viskosität kommen hochmolekulare Polymere in Frage wie beispielweise flüssiges Polyethylenoxid, Carboxymethylcellulosen, Polyvinylpyrrolidone, Dextrane oder Gelatine. Feste Trägerstoffe sind zum Beispiel Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykol).

Ölige Suspensionen für parenterale oder topische Anwendungen können vegetabile synthetische oder semisynthetische Öle wie beispielsweise flüssige Fettsäureester mit jeweils 8 bis 22 C- Atomen in den Fettsäureketten, zum Beispiel Palmitin-, Laurin-, Tridecyl-, Margarin-, Stearin-, Arachin-, Myristin-, Behen-, Pentadecyl-, Linol-, Elaidin-, Brasidin-, Eruca- oder Ölsäure, die mit ein- bis dreiwertigen Alkoholen mit 1 bis 6 C-Atomen wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol oder deren Isomere, Glycol oder Glycerol verestert sein. Derartige Fettsäureester sind beispielsweise handelsübliche Miglyole, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, PEG 6-Caprinsäure, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen, Polyoxyethylenglyceroltrioleate, Ethyloleat, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Kokosfettsäure-isopropylester, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Milchsäureethylester, Dibuthylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, Polyol- Fettsäureester u. a. Ebenso geeignet sind Silikonöle verschiedener Viskosität oder Fettalkohole wie Isotridexylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-Alkohol oder Oleylalkohol, Fettsäuren wie beispielsweise Ölsäure. Weiterhin können vegetabile Öle wie Rizinusöl, Mandelöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Erdnußöl oder Sojabohnenöl Verwendung finden. Die genannten Stoffe haben zudem die Eigenschaften eines Spreitmittels, das heißt es erfolgt eine besonders gute Verteilung auf der Haut.

Als Lösungsmittel, Gelbildner und Lösungsvermittler kommen in Frage Wasser oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel. Geeignet sind zum Beispiel Alkohole wie beispielsweise Ethanol oder Isopropylalkohol, Benzylalkohol, 2-Octyldodecanol, Polyethylenglykole, Phthalate, Adipate, Propylenglyklol, Glycerin, Di- oder Tripropylenglykol, Wachse, Methylcellosolve, Cellosolve, Ester, Morpholine, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Cyclohexanon etc.

Als Filmbildner können Celluloseether verwendet werden, die sich sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln lösen bzw. anquellen können und nach dem Trocknen eine Art Film bilden, wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose oder lösliche Stärken.

Mischformen zwischen Gel- und Filmbildnern sind durchaus ebenfalls möglich. Hier kommen vor allem ionische Makromoleküle zur Anwendung, wie z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure und deren Salze, Natriumamylopektinsemiglykolat, Alginsäure oder Propylenglykol- Alginat als Natriumsalz, Gummi arabicum, Xanthan-Gummi, Guar- Gummi oder Carrageenan.

Als weitere Formulierungshilfsmittel können eingesetzt werden: Glycerin, Paraffin unterschiedlicher Viskosität, Triethanolamin, Collagen, Allantoin, Novantisolsäure, Parfümöle.

Auch die Verwendung von Tensiden, Emulgatoren oder Netzmitteln kann zur Formulierung notwendig sein, wie zum Beispiel von Na- Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfaten, Di-Na-N-lauryl-β- iminodipropionat, polyoxyethyliertes Rizinusöl oder Sorbitan- Monooleat, Sorbitan-Monostearat, Cetylalkohol, Lecithin, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylenstearat, Alkylphenolpolyglykolether, Cetyltrimethylammoniumchlorid oder Mono-/Dialkylpolyglykolether-orthophosphorsäure­ monoethanolaminsalze.

Stabilisatoren wie Montmorillonite oder kolloidale Kieselsäuren zur Stabilisierung von Emulsionen oder zur Verhinderung des Abbaus der aktiven Substanzen wie Antioxidantien, beispielsweise Tocopherole oder Butylhydroxyanisol, oder Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäureester, können ebenfalls zur Zubereitung der gewünschten Formulierungen gegebenenfalls erforderlich sein.

Zur Förderung der Penetration enthalten transdermale Formulierungen vorzugsweise organische, gut hautverträgliche Lösungsmittel wie Ethanol, Methylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Oleylalkohol, Octanol, Linolsäure, Triacetin, Propylenglykol, Glycerin, Solketal oder Dimethylsulfoxid.

Die Herstellung, Abfüllung und die Verschließung der Präparate erfolgt unter den üblichen antimikrobiellen und aseptischen Bedingungen. Auch für topischen beziehungsweise transdermalen Einsatz erfolgt eine Abpackung möglichst in separaten Dosiseinheiten zur Erleichterung der Handhabung, auch hier wie bei parenteralen Formen gegebenenfalls aus Stabilitätsgründen durch separate Abpackung der Wirkstoffe beziehungsweise deren Kombinationen als Lyophilisat, gegebenenfalls mit festen Trägerstoffen, und den erforderlichen Lösungsmitteln etc.

Beispiel 1 - Injektionslösung

50 mg Quazinon werden mit 750 mg NaCl in destilliertem Wasser gelöst, mit 1N HCl auf pH 3,7 eingestellt und mit destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt und in 0,5 ml-Ampullen abgepackt.

Beispiel 2 - Lösung zur topischen Applikation

Aus 500 mg Quazinon, 2 ml Isopropylmyristat und 10 ml Ethanol wird eine Lösung zur topischen Applikation bereitet und zu Dosiseinheiten von jeweils 2 ml abgepackt.

Beispiel 3 - Spray

In einer Mischung von 3,5 ml Miglyol 812 und 0,08 g Benzylalkohol werden 200 µg Quazinon suspendiert. Diese Suspension wird in einen Behälter mit Dosierventil eingefüllt. Es werden nun 5 ml Freon 12 unter Druck durch das Ventil in den Behälter gefüllt. Durch Schütteln wird das Freon in der Miglyol-Benzylalkoholmischung gelöst.

Die Wirksamkeit der Arzneimittel für die erfindungsgemäße Lehre wird durch folgende pharmakologischen Untersuchungen belegt:

Frisch bei der Operation entnommenes humanes Corpus Cavernosum wird in kleine Streifen geschnitten (ca. 3×10 mm). Diese werden dann in ein Bad mit einer Nährlösung installiert, die das Überleben der Organstreifen gewährleistet. Durch ein Ankoppeln der Organstreifen an einen Meßfühler können Längenveränderungen des Organstreifens registriert werden und so Wirkungen von Medikamenten, die in die Organbad-Nährlösung gegeben werden, anhand der Längenänderung (Zu- oder Abnahme) des Organstreifens untersucht werden. Zu Versuchsbeginn werden die Organstreifen mit einem hierzu geeigneten Standardmedikament z. B. Noradrenalin kontrahiert. Nach eingetretener Kontraktion der Organstreifen wird nun in ansteigender Dosierung (10^-7, 10^-6, 10^-5 etc. mol/l) ein Inhibitor einer spezifischen Phosphodiesterase in die Organbadlösung gegeben und die dadurch ausgelöste Relaxation gemessen. Die gewonnen Ergebnisse sind auf den Gesamtorganismus im wesentlichen übertragbar, da humanes Gewebe verwandt wurde und die untersuchten Stoffwechselvorgänge im Gesamtorganismus schneller ablaufen und daher die Medikamente noch schneller wirken.

In Fig. 1 sind die Ergebnisse dieser Organbadversuche dargestellt. Es wurden Untersuchungen mit spezifischen Hemmern der sPDE III (Quazinon), der sPDE IV (Rolipram) und der sPDE V (Zaprinast) bei jeweils 5 bis 7 Messungen bei den einzelnen Meßpunkten. Aus der Darstellung ist ersichtlich, daß ein Inhibitor der sPDE III bereits bei wesentlich geringeren Konzentrationen zu einer ausgeprägten Relaxation führt als die Inhibitoren der anderen sPDE′s.

Der Nachweis, ob eine Verbindung für den erfindungsgemäßen Zweck geeignet ist, d. h. ein Inhibitor der sPDE III ist, erfolgt nach bekannten Methoden, wie z. B. beschrieben von Galwan et al., Arch. Pharmacol. 1990, 342, 221-227 oder Nicholson, Br. J. Pharmacol., 1989, 79, 889-897, beispielsweise nach folgender allgemeiner Methode:

Frisches, intraoperativ gewonnenes Gewebe wird homogenisiert und dann ultrazentrifugiert. Anschließend wird der Überstand abpipettiert und chromatographiert. Von den 100 Fraktionen von 70 bis 1000 mM (millimolar) werden dann je 5 Ansätze von 30 µl der Enzympräparation hergestellt; jede Enzympräparation einer Fraktion wird mit a) radioaktiv markiertem cAMP, b) radioaktiv markiertem cGMP, c) radioaktiv markiertem cAMP plus Calcium plus Calmodulin, d) radioaktiv markiertem cGMP plus Calcium plus Calmodulin oder e) radioaktiv markiertem cAMP plus cGMP plus Calcium plus Calmodulin versetzt. Nach Inkubation und Beendigung der Reaktion sowie erneuter Zentrifugation wird die Radioaktivität der Proben gemessen. Die Bestimmung der Radioaktivität erlaubt die Berechnung der Enzymaktivität in pmol/ml×min. Die Auftragung der Aktivitätskurve erlaubt die Identifikation von Fraktionen, bei denen die Phosphodiesteraseaktivität besonders hoch ist. Die Phospodiesteraseaktivität eines jeden Peaks zeigt eine unterschiedliche Zusammensetzung bezüglich der Aktivität der 5 verschiedenen Ansätze. Diese spezielle Zusammensetzung der Phospodiesteraseaktivität läßt eine Zuordnung zu einer spezifischen Phosphodiesterase (sPDE) zu. Ein Inhibitor einer sPDE ist nun diejenige Substanz, deren Konzentration, die nötig ist, um 50% der Substrathydrolyse zu hemmen (IC₅₀), bei der betreffenden Peakfraktion, die die spezifische Phosphodiesterase enthält, um mindestens 20 mal kleiner ist als bei anderen Peakfraktionen. Dazu werden wiederum, wie oben beschrieben, Enzympräparationen hergestellt. Vor der Inkubation der Enzymansätze nach a) bis e) der Peakfraktionen wird aber nun die zu testende Verbindung zugesetzt. Die erneute Bestimmung und Auftragung der Enzymaktivität erlaubt dann gemäß der oben aufgeführten Definition die Identifikation einer Substanz als Inhibitor der spezifischen Phosphodiesterase.

Claims (2)

1. Verwendung von Inhibitoren der Phosphodiesterase III bei der Behandlung erektiler Dysfunktionen.

2. Verwendung von Anagrelid, Milrinon, Pimobendan, Cilostamid, Siguazodan, Lixazinone, Imazodan, Zardaverin, Indolidan, Enoximon, Quazinon, SKF 94120, Org 30029, ICI 118233 oder EMD 54622 oder deren pharmakologisch verträglicher Salze gemäß Anspruch 1.