DE4305536A1

DE4305536A1 - Verwendung von Enzym-Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels

Info

Publication number: DE4305536A1
Application number: DE4305536A
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dr Wabnitz; Jutta Dr Riedl; Rainer Prof Ansorg; Harald Prof Goebell
Original assignee: ASCHE AG
Current assignee: ASCHE AG
Priority date: 1993-02-19
Filing date: 1993-02-19
Publication date: 1994-08-25
Also published as: EP0804184A1; WO1994018964A1; AU6205394A; JP2002515002A

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Enzym-Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Helicobacter pylori assoziierten Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes.

Helicobacter pylori ist ein spiraliges mit Flagellen bestücktes gramnegatives Bakterium, dessen natürlicher Lebensraum die Magenschleimhaut ist. Dorthin sondert es eine Vielzahl von Enzymen ab, die die Magenschleimhaut angreifen und die Ursache für Gastrititiden, Läsionen und Ulcera im Magen und Duodenum sind.

So haben beispielsweise über 80% der Menschen, die an chronischer Gastritis leiden eine Helicobacter pylori Infektion.

Da die durch Helicobacter pylori induzierte Gastritis als Risikofaktor für Zwölffinger darmgeschwüre (Ulcus duodeni) gilt, ist nicht überraschend, daß , man bei 95% aller Patienten, die an diesen Geschwüren leiden, auch eine Helicobacter pylori Infektion nachweisen kann. Ähnlich verhält es sich bei Magengeschwüren (Ulcus ventriculi); hier konnte bei 65% aller Patienten eine Helicobacter pylori Infektion nachgewiesen werden. Nach den vorliegenden Untersuchungen ist das Risiko der mit Helicobacter pylori infizierten Menschen, an Magenkrebs zu erkranken, zwei- bis sechsmal so hoch, wie das der nicht infizierten.

Die Behandlung der Helicobacter pylori Infektionen mit Antibiotika als Monotherapie hat sich als relativ ineffektiv erwiesen, so daß man meist zu einer Kombinationstherapie aus Antibiotika (zum Beispiel Tetracyclin, Amoxycillin) Metronidazol und Wismut oder mit dem Protoneninhibitor Omeprazol übergeht, Behandlungsmethoden die nicht unproblematisch sind.

Es wurde nun gefunden, daß sich Enzym-Inhibitoren überraschenderweise recht gut zur Behandlung von Helicobacter pylori Infektionen und den von diesen induzierten Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes eignen.

Eine Liste betreffend Publikationen zum Thema Enzym-Inhibitoren findet man beispielsweise in "Römpp Chemie Lexikon" Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 9. Auflage unter dem Stichwort "Inhibitoren" (Seite 1983 und 1984).

Als besonders geeignet haben sich Protease-Inhibitoren erwiesen (siehe hierzu "Römpp Chemie Lexikon" Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 9. Auflage die Literatursammlung unter dem Stichwort "Proteasen"; Seite 3647 und 3648). Geeignet sind auch Kombinationen von Protease-Inhibitoren und Lipase-Inhibitoren.

Besonders geeignet sind solche Enzym-Inhibitoren die ein breites Spektrum von Enzymen hemmen.

Derartige Inhibitoren sind beispielsweise die bekannten ω-Guanidinocarbonsäureester, wie die ω-Guanidinoalkancarbonsäureester (Biochem. Biophys. Acta 242, 1971, 203-208, 268, 1972 221-224 und 285, 1972, 224-234 sowie DE-B 20 50 484) und insbesondere die p- Guanidinobenzoesäureester (Biochem. Biophys. Acta 484, 1977, 417-422 sowie DE-B 25 48 886, Proteinase-Inhibition, Universitätsdruckerei und Verlag, Dr. C. Wolf & Sohn, München, 1982).

Ein bekannter ω-Guanidinoalkancarbonsäureester ist beispielsweise das Gabexate = 4-[6- [[(Aminoiminomethyl)-amino]-1-oxo-benzoesäureethylester. Bekannte p-Guanidino benzoesäureester sind das Camostate = 4-[[4-[(Aminoiminomethyl)-amino]-benzoyl]- oxy]-2-(dimethylamino)-2-oxoethyl-phenylessigsäureester, dessen aktiver Metabolit das FOY-251 = 4-((4-[(Aminoiminomethyl)-amino]-benzoyl]-oxy-phenylessigsäureester (C.A. 102, 1984, 106774v) und das Nafamostat = 4-[(Aminoiminomethyl)-amino]-benzoesäure- 6-(aminoiminomethyl)-2-naphthylester sowie deren Salze, wie zum Beispiel deren Mesylate oder Tosylate.

Zur Herstellung der Arzneimittel werden die Enzym-Inhibitoren mit den üblichen Füllstoffen und Hilfsstoffen vermischt und zu Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Schäume oder Sprays verarbeitet.

Zur Herstellung von Dragees, Kapseln oder Tabletten eignen sich als Füllstoffe beispielsweise Zuckeralkohole, wie Mannit, Monosaccharide, wie Glucose, Galactose oder Fruktose, Disaccharide, wie Saccharose oder Lactose, Polysaccharide, wie Amylose, Stärke oder Zellulose, chemisch modifizierte Polysaccharide, wie Methylzellulose oder Hydroxypropylmethylzellulose oder anorganische Füllstoffe, wie Magnesiumoxid, Talkum oder disperse Kieselsäure. Geeignete Hilfsstoffe sind beispielsweise die üblichen Formtrennmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Calziumbehenat und gegebenenfalls auch Geschmackskorregentien.

Um eine gesteuerte Wirkstofffreisetzung zu erzielen, kann man die Arzneimittel beispielsweise so formulieren, wie dies der DE-A 34 04 595, der EP-B 0142 561 oder der EP-B 0274498 beschrieben ist.

Es ist selbstverständlich auch möglich freie Kombinationen einzusetzen oder Kombinationspräparate zu bereiten, die neben den Enzym-Inhibitoren zusätzlich noch Wirkstoffe enthalten, die üblicherweise zur Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen verwendet werden. Solche zusätzlichen Wirkstoffe sind beispielsweise die Schleimhaut schützenden Präparate, wie Antazida, Sucralfat oder Wismut, die gastrale Sekretion hemmende Substanzen, wie Anticholin ergika, Antimuskarinika, Prostaglandin-Analoga, Histamin-H₂-Rezeptor-Antagonisten oder Benzimidazol-Derivate oder sonstige Medikamente, wie Gastro-Prokinetika, Carbenoxolon-Natrium, Succus liquiritiae, spezielle Psychopharmaka, Somatostatin-Analoga oder Simethicon aber auch Antimykotica (Tioconazol, Miconazol, Bifonazol, Ketoconazol, Clotrimazol, Econazol, Isoconazol, Fluconazol, Itraconazol) und antiparasitäre Mittel.

Die Herstellung von Suspensionen, Schäume und Sprays erfolgt ebenfalls in konventioneller Weise.

In den Arzneimitteln beträgt die Konzentration an Enzym-Inhibitor normalerweise 5 bis 200 mg pro Dosiseinheit. Üblicherweise werden dem Patienten 1 bis 3 Dosiseinheiten pro Tag verabfolgt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1 Filmtabletten

In der dem Fachmann geläufigen Weise werden der Wirkstoff mit Lactose und Maisstärke gemischt und mit einer 1-5%igen wäßrigen Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung granuliert. Nach der Trocknung bei 30-70°C unter Vakuum wird der Ansatz mit Magnesiumstearat versetzt, 1 bis 5 Minuten gemischt und in üblicher Weise verpreßt.

Der so erhaltene Kern wird anschließend mit einer wäßrigen Suspension aus Hydroxypropylmethylcellulose, Farbpigment, Talcum und Polyethylenglykol überzogen. Geeignet hierfür sind beispielsweise Wirbelschichtcoater mit einem kontinuierlichen Lackauftrag über Sprühpistolen.

1 Tablette enthält:

Kern:
Camostate	100,00 mg
Lactose	80,00 mg
Maisstärke	100,00 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	15,00 mg
Viskosität 5 @	Magnesiumstearat	1,5 mg

Hülle:
Hydroxypropylmethylcellulose	4,00 mg
Viskosität 5 @	Polyethylenglykol 3000-6000	1,00 mg
Eisenoxid-Farbpigment	2,00 mg
Talcum	1,00 mg

Beispiel 2 (Magenlösliches Pulver in Beuteln)

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen in einem Ansatz gemischt und in Beutel abgefüllt. Gegebenenfalls wird anschließend aromatisiert. Die Zusammensetzung lautet wie folgt:

Camostate\|100,00 mg
Saccharose	200,00 mg
Natriumcarboxymethylcellulose	2,00 mg
Polysorbat oder @	Polyoxyethylenstearat	1,00 mg
Anisöl	0,3 mg

Beispiel 3 (Weichgelatinekapsel)

In der üblichen Weise (z. B. Scherer-Verfahren) wird der Kapselinhalt zwischen die zu verschweißende Kapselhülle dosiert. Diese wird separat vom Kapselinhalt durch Quellen der Gelatine in konserviertem Wasser und Glycerol, verrühren der Pigmente und gezieltem Trocknen hergestellt.

Die endgültige Zusammensetzung ist:

Glycerol\|50,00 mg
H₂O	30,00 mg
Eisenoxid-Farbpigment	2,00 mg
P-Hydroxybenzoesäuremethylesterpropylester	0,5 mg
Gelatine	300,00 mg

Der Kapselinhalt besteht überwiegend aus Erdnußöl, in dem der Wirkstoff suspendiert wird. Zur besseren Benetzung wird dem zähflüssigen Ansatz Soja-Lecithin zugegeben. Zum Schutz vor Oxidation dient 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol, welches zuvor in Erdnußöl gelöst wird.

Der Kapselinhalt enthält schließlich

Camostate\|100,00 mg
Soja-Lecithin	5,00 mg
2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol	0,1 mg
Erdnußöl ad	800,00 mg

Beispiel 4 (Retard-Hartgelatinekapseln)

Eine handelsübliche Hartgelatinekapsel geeigneter Größe wird mit einer Masse befüllt, die folgende Zusammensetzung besitzt:

Camostate\|100,00 mg
Lactose	100,00 mg
hydriertes Rizinusöl	50,00 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps	100,00 mg
Talkum	40,00 mg
Magnesiumstearat	10,00 mg

Die Masse wird durch Verreiben des Wirkstoffes mit Lactose und Vermischen mit dem hydrierten Rizinusöl und Hydrokollid hergestellt. Anschließend werden Talkum und Magnesiumstearat zugegeben und über 5-15 Minuten untergemischt.

Claims

1. Verwendung von Enzym-Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Helicobacter pylori assoziierten Erkrankungen des Magen-Darm- Traktes.

2. Verwendung von Enzym-Inhibitoren gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese Protease-Inhibitoren sind.

3. Verwendung von Enzym-Inhibitoren gemäß Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß diese ω-Guanidinocarbonsäureester sind.

4. Verwendung von Enzym-Inhibitoren gemäß Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß diese p-Guanidinobenzoesäureester oder ε-Guanidinocapronsäureester sind.

5. Verwendung von Enzym-Inhibitoren gemäß Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß diese Camostate, Naphamostate, FOY-251 und/oder Gabexate und deren Salze sind.

6. Verwendung von Enzym-Inhibitoren gemäß Patentanspruch 1 bis 5, dadurch gekenn zeichnet, daß das hergestellte Arzneimittel zusätzlich noch Wirkstoffe enthält, die üblicherweise zur Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen verwendet werden.