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DE4231543C2 - Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung - Google Patents

Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung

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DE4231543C2
DE4231543C2 DE4231543A DE4231543A DE4231543C2 DE 4231543 C2 DE4231543 C2 DE 4231543C2 DE 4231543 A DE4231543 A DE 4231543A DE 4231543 A DE4231543 A DE 4231543A DE 4231543 C2 DE4231543 C2 DE 4231543C2
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gram
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Description

Die Erfindung betrifft Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung, insbesondere zur Behandlung von Entzündungen der Haut. Die erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung von Entzündungen der Haut enthalten Zellwandfrak­ tionen gram-positiver Eubakterien. Bevorzugt sind gram-posi­ tive Eubakterien, deren Basenzusammensetzung der DNS einen hohen Guanin- und Cytosinanteil (G+C Mol-% : größer 50%) aufweist, insbesondere der Bakterienspezies Micrococcus luteus. Des weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung von gram-positiven Eubakterien der Spezies Micrococcus luteus oder Cellulomonas flavigena oder Arthrobacter globiformis.
Die Bedeutung von UV-Absorbern und bestimmten Antioxydan­ tien, die Hautschäden und der beschleunigten, lichtbedingten Hautalterung vorbeugen, für den Lichtschutz aus dermatologi­ scher Sicht ist seit längerer Zeit bekannt. Jüngste Fort­ schritte der Photochemie mit Erkenntnissen bezüglich inflam­ matorischer Prozesse auf zellulärer Ebene zeigen auf, daß der lichtbedingten Hautalterung durch topischen Einsatz be­ stimmter Substanzen wirkungsvoll vorgebeugt werden kann. Epidermis-Zellen reagieren auf UV-Strahlen in vielfältiger Weise, was man als "inflammmatory response" bezeichnet. Eine lokale und systemische Entzündungsreaktion nach UVB-Bestrah­ lung wurde beschrieben. Ausgelöst wurde die Reaktion durch die Freisetzung von Zytokinen wie Interleukin 1 und 6 (IL-1, IL-6), Tumornekrose-Faktor α (TNF-α) u. a. Eine signifikante Abnahme in der Ausschleusung von IL-6 nach Applikation von Corticosteroiden als anti-entzündliches Agens wurde beobach­ tet.
Daneben können Entzündungsreaktionen nicht nur von UVB- son­ dern auch von UVA-Bestrahlung und PUVA-Behandlung (Psoralen plus UVA) ausgelöst werden. Freie Radikale führen zur Per­ oxidation von Zellmembran-Lipiden. Durch Phospholipase-Akti­ vierung wird Arachidonsäure freigesetzt, die einer­ seits über den Cyclooxygenase-Weg in Prostaglandine, Throm­ boxane und Prostacyclin und andererseits über den Lipoxy­ genase-Weg in Leukotriene und verschiedene mono-, di- und trihydroxylierte Eicosantetraensäuren (HETE′s) metaboli­ siert.
Die durch Arachidonsäure-Freisetzung eingeleitete Entzün­ dungsreaktion reduziert gleichzeitig die Aktivität der anti­ oxydativ wirkenden Enzyme Katalase und Superoxid Dismutase (SOD). Das geschieht nicht nur nach UVB-Einwirkung, sondern auch nach UVA-Bestrahlung.
Irritations- bzw. Sensibilierungs-Potentiale von Inhaltstof­ fen kosmetischer oder pharmazeutischer Präparate als mögli­ che Auslöser von Entzündungsreaktionen sind ebenfalls als Faktoren beschleunigter Hautalterung bekannt.
Daneben können UV-Strahlen direkt Reaktionen katalysieren, ohne daß diese durch Entzündungsprozesse ausgelöst werden. Die durch die helikale Konformation der DNS benachbarten Thymin-Bausteine eines Stranges dimerisieren unter Lichtein­ fluß. Ein zellendogenes enzymatisches Reparatursystem kann diesen Schaden erkennen, das Segment mit dem Dimer her­ austrennen und nach Neusynthese korrekt ersetzen (Excisions­ reparatur). Ist dieser Reparaturprozeß altersbedingt redu­ ziert oder durch zu starke Strahlung überfordert, kann die­ ses Thymin-Dimer durch Verzerrung der räumlichen Anordnung der DNS Ursache für Mutationen sein. Kosmetische Mittel mit inaktivierten Kulturen aus Bifidobakterien, die den natürli­ chen DNS-Repair-Prozeß fördern, sind in EP-A 43128 beschrie­ ben.
Unter den vielfältigen Möglichkeiten der lichtbedingten Schadensauslösung mit der Folge der beschleunigten Hautalte­ rung haben Entzündungsreaktionen auf zellulärer Ebene eine besondere Bedeutung. Entzündungen, ausgelöst durch UV-Be­ strahlung, Irritantien oder toxische Agentien, setzen di­ verse Mediatoren frei, wie Histamin, Prostaglandine oder Leukotriene. Verbunden damit sind epidermale Zellschäden (sunburn cells), Bildung apoptotischer Zellen, DNS-Schäden, die zur Bildung maligner Melanome oder von Basalzellen-Kar­ zinomen führen.
Daneben laufen degenerative Prozesse ab, wie die aktinische Degeneration: Elastische Fasern wandeln sich um zu verklump­ tem amorphen Material; Kollagenfibrillen verlieren Elastizi­ tät durch Quervernetzung.
Besonders kritisch sind länger anhaltende Reize, die zu chronischen Entzündungen führen. Die erzwungene Neubildung der Haut wird durch eine erhöhte Zellteilung erreicht. Da bei der komplizierten Zellteilung aber das Reparatursystem weitgehend lahmgelegt ist, kommt es bei anhaltendem Reizein­ fluß zu Schäden an der DNS und damit zu Veränderungen der Erbanlagen.
Diese Zusammenhänge belegen die Bedeutung von Stoffen zur Behandlung von Entzündungen der Haut.
Entzündungsprozesse werden üblicherweise mit Antiphlogistika wie Corticosteroid- oder Acetylsalicylsäure-Präparaten be­ handelt. Zur Behandlung der Haut können diese Stoffe auch topisch appliziert werden. Aufgrund ihrer Resorption über den Kreislauf werden sie im ganzen Körper verteilt, so daß man auch hier von einer systemischen Wirkung spricht.
Fraktionen aus Pflanzenextrakten mit einer antientzündlichen Aktivität sind bekannt. Tragni, E., Galli, C.L., Tubaro, A., Del Negro, P., "Anti-Inflammatory Activity of Echinacea Angustifolia Fractions Separated on the Basis of Molecular Weight", Pharm. Res. Comm. 20, Suppl. V. 87-90 (1988).
Als aktiv haben sich im besonderen Substanzen erwiesen, die am Aufbau von Zellwänden beteiligt sind.
Während die Pflanzenzellwand hauptsächlich aus Polysacchari­ den und Lignin besteht, ist der Aufbau der Zellwand z. B. bei gram-positiven Bakterien erheblich differenzierter. In Zell­ wänden gram-positiver Bakterien finden sich nämlich neben Polysacchariden vielfältig strukturierte Verbindungen, wie Peptidoglycane (Mureine) und "accessory polymers" wie Teichonsäuren, Teichuronsäuren oder andere amphiphile Makro­ moleküle.
Somit läßt bei gram-positiven Bakterien die Vielfalt biolo­ gischer Zellwandbestandteile ein größeres Potential zur Ge­ winnung von Fraktionen mit spezifischen Eigenschaften zu.
Es wurden bereits unterschiedliche biologische Aktivitäten von Zellwandbestandteilen verschiedener Mikroorganismen be­ schrieben.
Beispielsweise wird in der EP 0 201 332 eine antiinfektiöse (antibakterielle) Wirkung bei Darminfektionen durch Poly­ saccharide aus Zellwänden von Bifidobakterien beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung zur Verfügung zu stellen, ins­ besondere zur Behandlung von Entzündungen der Haut. Derar­ tige dermatologische Mittel leisten einen wichtigen Beitrag zum Schutz der Haut gegen beschleunigte Alterung durch die Einwirkung von UV-Licht oder Irritantien.
Es wurde überraschend gefunden, daß Zellwandfraktionen von gram-positiven Eubakterien eine hohe entzündungshemmende Wirkung besitzen. Bevorzugt sind gram-positive Eubakterien, deren Basenzusammensetzung der DNS einen hohen Guanin- und Cytosinanteil aufweist (G+C Mol-%; größer 50%), insbeson­ dere der Bakterienspezies Micrococcus luteus.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Zell­ wandfraktionen aus gram-positiven Eubakterien als entzün­ dungshemmender Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Arzneimittel, ent­ haltend Zellwandfraktionen aus gram-positiven Eubakterien, wobei die Zellwandfraktion erhältlich ist durch Aufschluß der Zellen, Abtrennung des Cytoplasmas und enzymatische Zellwandhydrolyse.
Vorteilhaft für die Gewinnung von Zellwandfraktionen aus gram-positiven Bakterien gegenüber solchen aus Pflanzen ist die bessere Reproduzierbarkeit des Ausgangsmaterials durch Einsatz biotechnologischer Prozesse. Weiterhin ist die Sepa­ rierung bestimmter Zellwandfraktionen aus Bakterien verfah­ renstechnisch einfacher, weil aus pflanzlichen Extrakten eine erheblich größere Zahl an unerwünschten Begleitstoffen abgetrennt werden muß.
Pflanzen sind darüber hinaus in ihrer Qualität Einflußfakto­ ren wie Reifegrad, Bodenbeschaffenheit oder Klima unterwor­ fen.
In der beiliegenden Zeichnung zeigt Fig. 1 das Gelpermea­ tionschromatogramm des Zellwandlyophilisats des Micrococcus luteus.
Die grundsätzliche Differenzierung von gram-positiven Eubak­ terien (nicht zu verwechseln mit der Gattung Eubacterium, die jedoch ebenfalls zu den gram-positiven Eubakterien zählt) in Hoch- und Niedrig-GC-Subdivisionen wurde erst kürzlich etabliert und von Woese et al. phylogenetisch be­ gründet.
(Woese, C.R., Stackebrandt, E., Macke, T.J., and Fox, G.E. 1985. A phylogenetic definition of the major eubacterial taxa. System. Appl. Microbiol. 6: 143-151).
Als besonders geeignet hat sich die Gattung Micrococcus und hier wiederum die Spezies Micrococcus luteus erwiesen.
In Bergey′s Manual of Systematic Bacteriology, Vol. 2, 1986, S. 1003-1008, werden u. a. die Nährstoffansprüche und die ta­ xonomischen Charakteristika von Micrococcus luteus beschrie­ ben.
Die Zellwand von Micrococcus luteus setzt sich hauptsächlich aus dicken, festen Peptidoglykan-Schichten zusammen. Schlei­ fer und Kandler fanden bei Micrococcen insgesamt sechs ver­ schiedene Peptidoglykan-Typen in der Zellwand. (Schleifer, K.H. and O. Kandler. 1972. Peptidoglycan types of bacterial cell walls and their taxonomic implications. Bacteriol. Rev. 36: 407-477.)
Teichonsäure fehlt, wohingegen Teichuronsäure nachgewiesen wurde. Yamada, M., A. Hirose und M. Matsuhashi. 1975. Asso­ ciation of lack of cell wall teichuronic acid with formation of cell packets of Micrococcus lysodeikticus (luteus) mutants. J. Bacteriol. 123: 678-686).
Säugetierhaut wird als "primary natural habitat" des Micro­ coccus luteus angesehen.
Der Wirkstoff kann in folgender Weise, z. B. aus der Spezies Micrococcus luteus, hergestellt werden:
Der Micrococcus luteus als Aerobier wird unter gewöhnlichen Bedingungen kultiviert und nach Erreichen der frühstatio­ nären Wachstumsphase bei 60-65°C für 30 bis 60 Min. pa­ steurisiert.
Die Zellernte erfolgt mittels Zentrifugation (5 Min., bei 5000 g). Mit steriler physiologischer Kochsalzlösung oder vorzugsweise mit sterilem, neutralen 0,1 molarem Phosphat­ puffer wird zwei- bis dreimal gewaschen. Der Zellaufschluß erfolgt unter Einsatz herkömmlicher mechanischer Verfahren, beispielsweise unter Einsatz von Ultraschall, Zellmühle, Hochdruckhomogenisator oder Einsatz der genannten Verfahren in Kombination.
Der Erfolg des Aufschlusses kann im Phasenkontrastmikroskop bei 1000facher Vergrößerung verfolgt werden.
Die Separierung von Cytoplasma und Zellwand erfolgt durch Zentrifugation (20 000 g für 20 Minuten). Das Sediment wird zweimal mit 0,01 molarem sterilen Phosphatpuffer, pH 7,0, gewaschen. Das Zellwandmaterial wird gefriergetrocknet.
Die Gewinnung aktiver Oligopeptidoglykane (Mureinbestand­ teile) und Polysaccharide erfolgt mittels enzymatischer Lyse des Rohzellwandmaterials, das mit Proteinen und Nukleinsäu­ ren verunreinigt ist.
Im ersten Schritt der enzymatischen Zellwandhydrolyse werden Proteasen, beispielsweise Trypsin, eingesetzt, um Reste cytoplasmatischer Proteine und Membran-Proteine abzubauen.
Die Suspendierung der lyophilisierten Rohzellwände erfolgt in 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,6) unter Einsatz kurzzeitiger Ultraschall-Behandlung. Nach Zusatz von Trypsin erfolgt der Abbau unter konventionellen Bedingungen. Danach wird bei 20 000 g für ca. 20 Minuten zentrifugiert und das Sediment durch mehrfaches Waschen mit obiger Pufferlösung von Trypsin befreit. Die gelartige Konsistenz des Sediments beruht auf Anwesenheit von Nukleotiden, die nach herkömmlichen Methoden durch Nukleasen abgebaut werden können.
Nach Beseitigung der Verunreinigungen erfolgt die Solubili­ sierung der Zellwände mittels Lysozym. Die Zellwandfraktion wird im 50 mM Tris-HCI-Puffer (pH 7,6) unter Ultrabeschal­ lung suspendiert und Lysozym in erforderlicher Menge zuge­ setzt. Die Zellwandhydrolyse ist abgeschlossen, wenn kein Transmissionsanstieg der Proben mehr meßbar ist.
Lysozyminaktivierung erfolgt vorzugsweise mittels Proteinase K, die selbst wiederum durch kurzzeitiges Temperieren auf ca. 80°C inaktiviert wird.
Nach Dialyse und Lyophilisierung liegen die Zellwandfraktio­ nen in der gewünschten löslichen Form vor.
Die analytische Charakterisierung des Zellwandlyophilisats erfolgt durch Gelpermeationschromatographie (siehe Fig. 1).
Säule: Nucleogel® GFC 300-8 (Macherey-Nagel)
Element: HPLC-Wasser mit 0,02% NaN3
Flow: 1 ml/min
Detektor: R I
Polymer-Standard: Pullulan, (Mp (Dalton) 5800- 186 000)
Ergebnis: Das lösliche Zellwandmaterial setzt sich aus Fraktionen mit einer mittleren Mole­ kulargewichtsverteilung zwischen 10 000 und 200 000 Dalton zusammen. (Ausschlußgrenze der Trennsäule bei ca. 300 000 Dalton)
Wirkungsnachweise:
In vitro Test an Zellkulturen
Zellwandfraktionen, hergestellt nach dem vorhergehend be­ schriebenen Verfahren, der folgenden gram-positiven Eubakte­ rien, deren Basenzusammensetzung der DNS durch einen hohen Guanin- und Cytosinanteil (G+C Mol-%: größer 50%) gekenn­ zeichnet ist, wurden beispielhaft für die Testung herangezo­ gen:
Cellulomonas flavigena
Arthrobacter globiformis
Micrococcus luteus.
Das Testziel läßt sich an Makrophagenkulturen realisieren, da Makrophagen im Entzündungsgeschehen eine zentrale Rolle spielen.
Auf vielfache exogene Stimuli reagieren Makrophagen durch Ausschleusung proinflammatorischer Substanzen (endogene Me­ diatoren), welche sind: Zytokine, Prostaglandine, Leuko­ triene, Hydroxylinolsäuren und reaktive Sauerstoffspezies.
Versuchsplan:
Zeitkinetik. Dosisfindung.
Zunächst wurden in Zellkulturen der murinen Makrophagen-Zellinie (J 774) Dosis-Wirkungsbe­ ziehungen und eine Zeitkinetik für die Induktion der Zyto­ kine Tumornekrose-Faktor α (TNF), Interleukin 6 (IL 6) und den Lipidmediator Prostacyklin (PGI2) ermittelt. Kulturen wurden mit Dosen zwischen 1 µg und 1 mg Trockenmasse pro ml (log Verdünnungen) für 1, 2, 4 und 24 h inkubiert und in den Überständen wurde TNF (Bioassay), IL 6 (Bioassay) und PGI2 (RIA, als 6-keto-PGF2 α) bestimmt.
Der Versuch wurde in Mikrotiterplatten in Triplikaten ge­ trennt für die TNF/IL 6 Bestimmung bzw. PGI2 Bestimmung durchgeführt.
Hemmung der Bildung von Mediatoren.
J774-Zellkulturen wur­ den mit Endotoxin (Lipopolysaccharid, LPS) in Gegenwart der Zellwandfraktionen stimuliert.
Danach wurde der Gehalt an TNF im Überstand bestimmt. Die Zellwandfraktionen wurden wiederum in Konzentrationen zwi­ schen 1 µg und 1 mg Trockenmasse pro ml (log Verdünnungen) für 0, 1, 2, 4 und 24 h vorinkubiert, mit LPS stimuliert und in den Überständen wurde TNF/IL 6 bestimmt. Der Versuch wurde in Mikrotiterplatten in Triplikaten durch­ geführt. Auch hier wurden getrennte Ansätze für die Wirkung auf die Synthese von PGI2 durchgeführt. Die beste antiinflammatorische Aktivität zeigten überra­ schend die aus Micrococcus luteus hergestellten Zellwand­ fraktionen.
Es wurde gleichzeitig an Makrophagen geprüft, ob von den ak­ tiven Zellwandfraktionen von sich aus Entzündungsreaktionen induziert werden. Als Ergebnis zeigte sich, daß nach Einwir­ kung von Zellwandfraktionen aus Micrococcus luteus keine Zy­ tokine ausgeschleust werden, d. h. der erfindungsgemäße Wirk­ stoff induziert selbst keine proinflammatorischen Reaktio­ nen.
Der erfindungsgemäße Wirkstoff - z. B. Zellwandfraktionen aus Micrococcus luteus, gelöst in einer schwach sauren Pufferlö­ sung - kann in unterschiedlichsten Darreichungsformen in Kombination mit üblichen, physiologisch verträglichen In­ halt- und Grundstoffen eingearbeitet werden. Der erfindungs­ gemäße Wirkstoff kann in üblicher Weise oral, intravenös oder auch topisch verabreicht werden. Sowohl die Dosierung als auch Applikationsart hängen von Alter, Zustand und Ge­ wicht des Patienten sowie von der Art und Schwere der Ent­ zündung ab. Der Wirkstoff kann in üblichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig verwendet werden, z. B. als Salbe oder Gel, als Aerosol, insbesondere für die per­ orale oder inhalative Anwendung, als Tabletten, Kapseln oder Lösungen. Besonders bevorzugt sind topische dermatologische Mittel, z. B. Salbe oder Gele.
Im Gegensatz zu den topischen Corticosteroid- oder Acetyl­ salicylsäure-Präparaten entfalten die erfindungsgemäßen der­ matologischen Mittel keine systemische Wirkung.
Die folgenden dermatologischen Rezepturen stellen eine exemplarische Auswahl dar.
Beispiel 1
Salbe O/W
a) Gemisch aus Partialglyceriden, Fettalkoholen Wachsestern und ethoxylierten Fettalkoholen (Emulgade® SE)
3%
Capryl-Caprinsäureester gesättigter Fettalkohole (Cetiol® LC)
5%
Partialglyceride und Ester langkettiger Fettsäuren (Cutina® BW) 2% @ Stearylalkohol 3% @ Konservierungsmittel q.s. @ b) Wasser, destilliert 71,9% @ Konservierungsmittel q.s. @ Glycerin 3,0% @ Polyacrylat (Carbopol® 954) 0,3% @ Kaliumhydroxid (10%ig) 1,2% @ c) Zellwandfraktionen 10,0%
Beispiel 2
Salbe W/O
a) Polysilixan-polyalkyl-polyether-Copolymer (Abil® EM 90)
2,5%
Oleyl-Erucat (Cetiol® I 600)
8,0%
Isopropylmyristat 14,0% @ Bienenwachs 5,0% @ Paraffinum subliquidum 5,0% @ Stearylalkohol 5,0% @ Konservierungsmittel q.s. @ b) Wasser, destilliert 44,4% @ Konservierungsmittel q.s. @ Glycerin 5,0% @ Natriumchlorid 0,5% @ c) Zellwandfraktionen 10,0%
Beispiel 3
Gel
a) Glycerin Polyacrylat (Hispagel® 200)
20,0%
Xanthan Gum (1%ig)
30,0%
Wasser, destilliert 35,7% @ Konservierungsmittel q.s. @ Oleyl-Erucat (Cetiol® I 600) 4,0% @ b) Zellwandfraktionen 10,0%

Claims (3)

1. Verwendung von Zellwandfraktionen aus gram-positiven Eu­ bakterien zur Behandlung von Entzündungen, wobei der verwendete Bakterienstamm der Spezies Micrococcus luteus oder Cellulomonas flavigena oder Arthrobacter globiformis angehört.
2. Verwendung von Zellwandfraktionen aus gram-positiven Eubakterien zur Behandlung von Ent­ zündungen der Haut.
5. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die DNA-Basen­ zusammensetzung der gram-positiven Eubakterien einen Guanin- und Cytosinanteil (G + C Mol-%) größer 50% auf­ weist.
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