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DE4220368A1 - Neue anellierte Dihydropyridinessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Neue anellierte Dihydropyridinessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE4220368A1
DE4220368A1 DE19924220368 DE4220368A DE4220368A1 DE 4220368 A1 DE4220368 A1 DE 4220368A1 DE 19924220368 DE19924220368 DE 19924220368 DE 4220368 A DE4220368 A DE 4220368A DE 4220368 A1 DE4220368 A1 DE 4220368A1
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DE
Germany
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alkyl
phenyl
alkoxy
hydrogen
acid
Prior art date
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Ceased
Application number
DE19924220368
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English (en)
Inventor
Dietrich Dr Arndts
Walter Dipl Chem Dr Loesel
Otto Dipl Chem Dr Roos
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim GmbH
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Priority to JP6502020A priority patent/JPH07508513A/ja
Priority to PCT/EP1993/001554 priority patent/WO1994000435A1/de
Priority to KR1019940704684A priority patent/KR100291706B1/ko
Priority to PL93306804A priority patent/PL177745B1/pl
Priority to EP99112223A priority patent/EP0957092A1/de
Priority to AU43273/93A priority patent/AU691468B2/en
Priority to EP93913009A priority patent/EP0647220A1/de
Priority to CA002138788A priority patent/CA2138788A1/en
Priority to MX9303753A priority patent/MX9303753A/es
Priority to CN93107618A priority patent/CN1056832C/zh
Priority to IL106097A priority patent/IL106097A0/xx
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Description

Die Erfindung betrifft anellierte Dihydropyridinessig­ säurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Die Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I
worin
A einen Benzo-, Thieno-, Pyrrolo oder Indolorest bedeutet; worin, wenn A Benzo ist, m 2 und R11 Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido, oder zwei benachbarte Substituenten R11 zusammen -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O- sein können;
R1 (C4-C6)Cycloalkyl oder (C4-C6)Cycloalkyl (C1-C5)alkyl bedeutet oder wenn A Pyrrolo bedeutet, R1 auch Wasserstoff, (C1-C10)Alkyl, Phenyl (C1-C5)alkyl, (C1-C4)Alkoxy oder -NHCOX (worin X (C1-C5)Alkyl ist) bedeuten kann;
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C5)Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
R5 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet;
R4 (C1-C4)Alkoxy oder eine -NR9R10-Gruppe bedeutet, worin
R9 und R10 unabhängig voneinander R4 (C1-C4)Alkoxy oder eine -NR9R10-Gruppe bedeutet, worin
R9 und R10 unabhängig voneinander
  • a) Wasserstoff,
  • b) verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • c) verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder
  • d) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei das Alkyl substituiert sein kann durch
    Hydroxy,
    (C1-C4)Alkoxy
    Di(C1-C4 )Alkylamino,
    Furyl,
    Pyridyl,
    Pyrrolidinyl,
    Morpholino,
    Indolyl,
    Nitrilo,
    Thienyl,
    Phenyl oder Phenyl, das ein oder mehrfach durch Hydroxy, Methoxy, Fluor -NHSO2CH3 oder CH3SO2O- oder durch die Brücke -O-CH2-O- substituiert ist;
oder R9 Wasserstoff bedeutet und R10 Phenyl, Fluorophenyl, Pyridyl oder N-Benzylpiperidyl;
oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidinyl Piperidinyl Morpholinyl- oder Piperazinyl bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch Methyl, unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(C1-C4)alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder Phenyl (C1-C4) alkyl N-substituiert sein kann;
und ihre physiologisch unbedenklichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
Verbindungen der Formel I, worin R5 Wasserstoff ist, bilden Tautomere der Formel Ia.
Die Tautomeren sind nach bekannten Methoden trennbar z. B. durch Säulenchromatographie oder selektive Reduktion (NaBH4 beziehungsweise katalytische Reduktion). Verbindungen beider Strukturen, in denen R5 (C1-C4)Alkyl bedeutet, sind stabil.
Die Definition der allgemeinen Formel I ist so zu verstehen, daß sie auch die Verbindungen der Struktur Ia, worin R5 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet, umfaßt.
Der Pyrrolo- und Indolorest (A) kann in Stellung 1 durch (C1-C4)Alkyl substituiert sein.
Die neuen Verbindungen haben wertvolle therapeutisch nutzbare Eigenschaften. Sie sind als cardioprotektive Mittel, als hirnprotektive Mittel (insbesondere bei der Behandlung von Patienten, die einen Schlaganfall erlitten haben oder gefährdet sind, einen Schlaganfall zu erleiden), als Mittel für die Behandlung chronisch inflammatorischer Prozesse (z. B. Bronchialasthma, Arthritis) und als Mittel zur Hemmung der Blutgerinnung bzw. Blutplättchenaggregation verwendbar.
Von den Verbindungen der Formel I können folgende als besonders interessant hervorgehoben werden:
Verbindungen
  • - worin R4 Methoxy oder Ethoxy ist;
  • - worin R4 eine -NR9R10-Gruppe bedeutet, worin R9 und R10 unabhängig voneinander (a) Wasserstoff, (b) Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Di(C1-C4)Alkylamino, Furyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Pyridinyl oder die Gruppe worin Ar, R12 und n′ wie nachstehend definiert sind) (d) Dimethylamino, (f) Phenyl, (g) Morpholinyl, (h) Pyridyl bedeuten, wobei R9 und R10 nicht gleichzeitig Wasserstoff, Dimethylamino oder Di(C1-C4)alkylaminomethyl sein können;
oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(C1-C4)alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder Phenyl-(C1-C4)alkyl N-substituiert sein kann;
insbesondere Verbindungen, worin R4 eine -NR9R10-Gruppe ist, worin R9 und/oder R10 unsubstituiertes Phenyl, Fluorphenyl, Morpholino oder 2- oder 3-Pyridyl bedeutet;
worin R4 eine -NR9R10-Gruppe ist, worin R9 und/oder R10 (C1-C4)Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, bedeutet; oder
worin R4 eine -NR9R10-Gruppe ist, worin R9 und/oder R10 (C2 oder C3)Alkyl bedeutet, das durch Hydroxy, Methoxy, Dimethylamin, Furyl, Morpholino, Pyrrolidinyl oder Pyridyl substituiert ist;
worin R4 eine -NR₉R₁₀-Gruppe ist, worin R9 Wasserstoff ist.
Ferner sind Verbindungen (I) hervorzuheben,
worin R4 eine -NR₉R₁₀-Gruppe ist, worin R9 Wasserstoff ist und R10 ein substituiertes Alkyl der Formel VII ist,
worin p 0, 1 oder 2 ist;
R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C5)Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet;
R12 (C1-C4)Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet,
oder zwei benachbarte Substituenten R12 zusammen -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O- sind und n′ 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist, und n′, 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist;
insbesondere Verbindungen
worin R12 (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R12 zusammen -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O- sind;
worin R12 Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R12 zusammen -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O- sind;
worin R12 Hydroxy, Methoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R12 zusammen -O-CH2-O- sind;
besonders Verbindungen
worin R12 Methoxy ist;
worin n′ null ist;
worin Ar Phenyl und n′ zwei ist, vorzugsweise worin die beiden Substituenten R12 in den Positionen 2 und 3 sind.
Hervorzuheben sind ferner Verbindungen (I), worin R4 eine NR9R10-Gruppe ist, worin R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino, Pyrrolidinyl oder Piperazinyl (das durch Methoxyphenyl, Phenethyl oder 2-Pyrimidinyl N-substituiert ist) bedeuten; Von den genannten Verbindungsgruppen sind solche bevorzugt,
  • - worin R1 Wasserstoff, (C1-C10)Alkyl, Phenyl (C1-C5)alkyl oder -NHCOX (worin X (C1-C5)Alkyl ist) bedeutet; und
    R11 (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R11 zusammen -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O- sind;
  • - worin R1 Wasserstoff, (C1-C10)Alkyl oder -NHCOX (worin X (C1-C5Alkyl ist) bedeutet;
    R2 und R3 Wasserstoff bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
    R11 Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R11 zusammen -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O- sind;
  • - worin R1 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, oder -NHCOCH3 bedeutet;
  • - worin R5 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet;
  • - worin R2 und R3 Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
  • - worin R11 Hydroxy, Methoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R11 zusammen -O-CH2-O- sind;
  • - worin, wenn A ein Benzorest ist, m 2 bedeutet, und vorzugsweise die beiden Substituenten R11 in meta- beziehungsweise para-Position zu den Fusionspunkten des Restes A stehen;
  • - worin R11 Methoxy ist.
Bevorzugt sind Verbindungen, worin A Benzo, R11 Methoxy, m zwei, R1 Wasserstoff oder (C1-C5)Alkyl, R2, R3 und R5 Wasserstoff und R4 Morpholino, Methylamino, Diethylamino oder Phenethylamino bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, vorzugsweise nach der in der deutschen Patentanmeldung P 37 18 570.5 und EP 358 957 beschriebenen Methode.
In Gegenwart eines Kondensationsmittels kann ein Malonsäurediamid der allgemeinen Formel IV
in der R, m, R5 und R6 wie oben definiert sind und Ar Phenyl, 2- oder 3-Indolyl oder 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Pyrrolyl bedeutet, zu den entsprechenden Verbindungen cyclisiert werden.
Als Kondensationsmittel für dieses Verfahren eignen sich starke Lewis-Säuren, wie z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Titantetrachlorid, Bortrifluorid, Zinntetrachlorid, aber auch anorganische Säuren, wie z . B. Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Fluorsulfonsäure und Fluorwasserstoffsäure, oder Gemische von Kondensationsmitteln wie z. B. ein Gemisch von Phorphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid, oder ein Gemisch von Phosphorpentoxid und (C1-C4) Alkylsulfonsäure z. B. mit einem P2O5-Anteil von ca. 10 Gewichtsprozenten.
Die Cyclisierung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignet sind alle inerten Lösungsmittel, soweit sie eine ausreichende Löslichkeit für die Reaktionspartner besitzen und einen ausreichend hohen Siedepunkt aufweisen, beispielsweise Benzol, Alkylbezole (z. B. Toluol( Xylol), Chlorbenzole, Chloroform, Acetonitril, Dekalin. Eine bevorzugte Variante des Verfahrens besteht darin, das Kondensationsmittel, beispielsweise Phosphoroxychlorid oder ein (C1-C4)Alkylsulfonsäure-/Phosphorpentoxid-Gemisch, ohne Zusatz von Lösungsmittel zu verwenden.
Bevorzugt erfolgt die Cyclisierung mit Phosphoroxychlorid oder in schwierigen Fällen mit einem Gemisch von Phosphorpentoxid und (C1-C4)Alkylsulfonsäure (bevorzugt Methansulfonsäure). Die Umsetzung kann innerhalb eines großen Temperaturbereichs, vorzugsweise unter Erwärmen oder Erhitzen auf 50°C bis etwa den Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden.
Die erforderliche Reaktionsdauer liegt je nach Ausgangsverbindung IV zwischen 2 und 15 Stunden.
Die Tautomeren der allgemeinen Formeln II und II′, worin R4 Wasserstoff ist, können nach bekannten Verfahren getrennt werden, wie z. B. durch Säulenchromatographie.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure.
Die Verbindungen können sowohl enteral als auch parenteral verabreicht werden. Als Dosis für die orale Anwendung werden 0,1 bis 500 mg Wirkstoff pro Dosis, für die i.v.-Anwendung von 0,05 bis 150 mg pro Dosis vorgeschlagen. Die gewünschte therapeutische Dosis ist von der Indikation und Darreichungsform abhängig und kann experimentell bestimmt werden.
Die Arzneimittel sind für orale oder parenterale Verabreichung geeignet. Als Arzneimittelformen dienen vorwiegend Tabletten, Dragees, Ampullen und Saftzubereitungen. Die Einzeldosis zu diesen Arzneimittelformen beträgt zwischen 1,0 und 200 mg, vorzugsweise 20 und 50 mg pro 75 kg Körpergewicht. Je nach der Schwere des Falles sind täglich im allgemeinen 1 bis 3 Einzeldosen zu verabreichen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Pharmazeutische Anwendungsbeispiele
a) Dragees
1 Drageekern enthält:
Wirkstoff der allgemeinen Formel I 30,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke 75,0 mg
Gelatine 3,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
210,0 mg
Herstellung
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wässerigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässerigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
b) Tabletten
Wirkstoff der allgemeinen Formel I|30,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke 70,0 mg
löslich Stärke 7,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
210,0 mg
Herstellung
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässerigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 210 mg Gewicht verpreßt.
c) Kapseln
Wirkstoff gemäß Formel I|20,0 mg
Milchzucker 230,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Talk 10,0 mg
300,0 mg
Herstellung
Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermengt. Das Gemisch wird nochmals in den Mischer gegeben, gründlich mit dem Talk vermengt und maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Claims (2)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel I worin
    A einen Benzo, Thieno- oder Indolorest bedeutet;
    worin, wenn A Benzo ist, m 2 und R11 Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido, oder zwei benachbarte Substituenten R11 zusammen -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-sein können;
    R1 (C4-C6)Cycloalkyl oder (C4-C6)Cycloalkyl (C1-C5)alkyl bedeutet oder wenn A Pyrrolo bedeutet, R1 auch Wasserstoff, (C1-C10)Alkyl, Phenyl(C1-C5)alkyl, (C1-C4)Alkoxy oder -NHCOX (worin X (C1-C5)Alkyl ist) bedeuten kann;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C5)Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
    R5 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet;
    R4 (C1-C4)Alkoxy oder eine -NR9R10-Gruppe bedeutet, worin
    R9 und R10 unabhängig voneinander
    • a) Wasserstoff,
    • b) verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    • c) verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder
    • d) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei das Alkyl substituiert sein kann durch
      Hydroxy,
      (C1-C4)Alkoxy,
      Di(C1-C4)Alkylamino,
      Furyl,
      Pyridyl,
      Pyrrolidinyl,
      Morpholino,
      Indolyl,
      Nitrilo,
      Thienyl,
      Phenyl oder Phenyl, das ein oder mehrfach durch Hydroxy, Methoxy, Fluor -NHSO2CH3 oder CH3SO2O oder durch die Brücke -O-CH2-O- substituiert ist;
  2. oder R9 Wasserstoff bedeutet und R10 Phenyl, Fluorophenyl, Pyridyl oder N-Benzylpiperidyl;
    oder R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidinyl Piperidinyl Morpholinyl- oder Piperazinyl bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch Methyl, unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(C1-C4)alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder Phenyl(C1-C4)alkyl N-substituiert sein kann;
    und ihre physiologisch unbedenklichen Salze mit einer anorganischen und organischen Säure.
DE19924220368 1992-06-22 1992-06-22 Neue anellierte Dihydropyridinessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Ceased DE4220368A1 (de)

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