DE4218268C2

DE4218268C2 - Verfahren zur Reinigung bioresorbierbarer Polyester

Info

Publication number: DE4218268C2
Application number: DE19924218268
Authority: DE
Inventors: Berthold Dr Buchholz; Harald Dipl Biol Dr Liedtke
Original assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date: 1992-06-03
Filing date: 1992-06-03
Publication date: 1997-01-16
Anticipated expiration: 2012-06-04
Also published as: DE4218268A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes und industriell anwendbares Reinigungsverfahren für bioresorbierbare Polyester - insbesondere von bioresorbierbaren Polyestern auf der Basis von α-Hydroxycarbonsäuren, mit dem insbesondere die Abtrennung von Restmonomeren als auch von Katalysatorrückständen erreicht wird.

Bioresorbierbare Polymere - d. h.: von menschlichem oder tierischem Gewebe resorbierbare Polymere, insbesondere Polyester - finden in jüngster Zeit in einer immer größeren Vielzahl von Anwendungsformen Verwendung, so z.B. im Bereich der Chirurgie als Nahtmaterial, Klammern oder Gewebe, im Bereich der Osteosynthese - beispielsweise als Knochenschienen und Knochenschrauben - oder z. B. als implantierbare Wirkstofffreigabesysteme mit einer vorherbestimmten Freigabecharakteristik.

Wie durch zahlreiche wissenschaftliche Publikationen auf diesem Gebiet belegt ist, liegt der große Vorteil dieser resorbierbaren Polyester, insbesondere derer auf der Basis von Milchsäure oder Glykolsäure, in der Tatsache begründet, daß sie im menschlichen oder tierischen Organismus vollständig zu körpereigenen Verbindungen abgebaut werden können. Die resultierenden Abbauprodukte gelangen in den normalen biochemischen Stoffwechsel und werden letztendlich zu Wasser und Kohlendioxid metabolisiert.

Die Herstellung derartiger bioresorbierbarer Polyester erfolgt entweder auf dem Wege der Kondensation bzw. Cokondensation entsprechend geeigneter Hydroxycarbonsäuren - insbesondere von Glykolsäure und/oder Milchsäure - oder vorzugsweise durch ringöffnende Polymerisation von Lactonen oder Dilactonen (Lactiden) in Gegenwart von geeigneten Metallkatalysatoren.

Während auf dem Wege der Polykondensationsreaktion in der Regel relativ niedermolekulare Polymere - vorzugsweise mit einem Molekulargewicht im Bereich von 2000 bis 4000 erhalten werden -, sind im Rahmen der ringöffnenden Polymerisation resorbierbare Polyester mit höheren Molekulargewichten zugänglich.

Wie im Verlauf der letzten Jahre gezeigt werden konnte, sind die Einsatzmöglichkeiten von bioresorbierbaren Polyestern sehr stark von deren chemischen und physikalischen Eigenschaften abhängig.

Durch Variation der Zusammensetzung von Copolymeren, der Polymerisationsverfahren und durch die Auswahl entsprechender Polymerisationskatalysatoren ist es möglich, in Abhängigkeit vom beabsichtigten Verwendungszweck (Einsatz als Nahtmaterial, Weiterverarbeitung zu Osteosynthesevorrichtungen oder zu galenischen Darreichungsformen) entsprechend modifizierte Polymere herzustellen.

Aus der Literatur ist eine Vielzahl von Katalysatoren bekannt, die zu dem obengenannten Zweck eingesetzt werden können. In der Hauptsache werden Zinn- oder Zinkverbindungen eingesetzt, worunter Zinn(II)chlorid und Zinn(II)ethylhexanoat in besonders hohem Umfange Verwendung finden.

Je nach Polymerisationsbedingungen weisen die so hergestellten Polymere nach Abschluß der Polymerisation im unterschiedlichen Ausmaß Restmengen an nicht umgesetzten Monomeren und von Katalysatorrückständen auf.

Beide Verunreinigungen sind jedoch in hohem Maße unerwünscht, da zum einen die Anwesenheit von Restmonomeren einen nachteiligen Einfluß auf das Abbauverhalten hat und - zum anderen - der Gehalt von Metallverbindungen - insbesondere von Zinnorganylen - aus toxikologischer Sicht im Hinblick auf eine Anwendung am menschlichen oder tierischen Organismus höchst problematisch ist.

Somit ergibt sich die Notwendigkeit, daß an die Reinheit der Polymerisationsprodukte extrem hohe Maßstäbe anzulegen sind.

Reinigungsmethoden zum Entfernen von Restmonomeren oder auch oligomeren Verbindungen aus polymeren Verbindungen sind aus dem Stand der Technik bekannt. Je nach physikalischer Struktur und der Löslichkeit des Polymeren in organischen Lösungsmitteln haben sich in der Praxis verschiedene Extraktions- oder Umfällverfahren bewährt [US 45 23 591, FR 23 70 767, WO 84/04311].

Dagegen ist aus dem Stand der Technik kein Verfahren zur Reduzierung oder Entfernung von Metallverbindungen aus resorbierbaren Polyestern bekannt, welches im industriellen Maßstab durchführbar ist.

So offenbart die EP 0 270 987 A2 ein Verfahren zur Herstellung katalysatorfreier Polyester in dem zunächst ein katalysatorhaltiges Polymer in einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst wird und in einem innigen Kontakt mit Wasser oder mit einer wäßrigen Phase, die eine nichtorganischen Säure, eine wasserlösliche organische Säure oder einen wasserlöslichen Komplexbildner enthält, gebracht wird. Die organische Phase wird daraufhin abgetrennt und das Polymer nach an sich bekannten Verfahren isoliert.

In der industriellen Praxis ist dieses Verfahren jedoch nicht anwendbar, da die Abtrennung der organischen von der wäßrigen Phase aufgrund der hohen Viskosität der Polymerlösungen auf ganz erhebliche Schwierigkeiten stößt. Weiterhin ist an diesem Verfahren nachteilig, daß es mit einem hohen Verbrauch an chlorierten Kohlenwasserstoffen oder anderen nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln verbunden ist.

Die DE 37 08 916 A1 beschreibt ein Verfahren zur Reinigung resorbierbarer Polyester, in dem das resorbierbare Polymer in einem Lösungsmittel gelöst, die Polymerlösung anschließend mit einem Fällungsmittel unter Einwirkung von hohen Scherkräften in einem turbulenten Scherfeld in Kontakt gebracht wird, so daß das ausfallende Polymer in kleinste Teilchen zerteilt wird. Gemäß der dort aufgeführten Beispiele 8, 10 und 11 ist ein Entfernen von Zinnrückständen durch ein Umfällen des in 1.4-Dioxan gelösten Polymers oder Copolymers mit Wasser möglich. Auch dieses Verfahren hat keinen Eingang in die industrielle Praxis gefunden. Da 1.4-Dioxan im Verdacht steht, krebserregende Eigenschaften zu besitzen, sind außerdem Reste dieses Lösungsmittels in resorbierbaren Polymeren nicht zu tolerieren.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein industriell anwendbares Verfahren zum Entfernen von Verunreinigungen aus bioresorbierbaren Polyestern zur Verfügung zu stellen, das es ermöglicht, insbesondere Restmonomere und Katalysatorrückstände in einem Verfahrensschritt und unter Verwendung aus toxikologischer Sicht unbedenklicher und umweltverträglicher Chemikalien aus den Polymeren abzutrennen.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man das zu reinigende Polymer in einer flüssigen niederen Carbonsäure bevorzugt in Essigsäure - löst, oder in Abhängigkeit vom Lösungsverhalten des Polymeren oder Copolymeren suspendiert und entweder durch Zutropfen von Wasser zu der polymerhaltigen Lösung oder durch Eindüsen der Polymerlösung in Wasser das Polymer oder Copolymer umfällt - oder die Suspension unter Rühren extrahiert. - Die weitere Aufarbeitung des Polymerisats oder Copolymerisats erfolgt durch bekannte Verfahrensschritte - wie Filtration oder Zentrifugation und Trocknung.

Vor der Trocknung kann gegebenenfalls eine Auswaschung von Säurerückständen mit Wasser erfolgen.

Als niedere Carbonsäure für beide Verfahrensweisen hat sich die Verwendung von Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure als vorteilhaft erwiesen, wobei Essigsäure besonders bevorzugt wird.

Im Falle die Polymere lösen sich in der flüssigen niederen Carbonsäure, kann die Konzentration der Polymerlösung in weiten Bereichen variiert werden und - in Abhängigkeit von der inhärenten Viskosität des Polymeren oder Copolymeren - bis zu 40 Gew.-% betragen. Dabei werden hochmolekulare Polymere vorzugsweise in verdünnter Lösung verarbeitet um die Fließ- bzw. Pumpfähigkeit der Polymerlösung zu gewährleisten.

Ebenso kann bei Anwendung der Extraktion das Verhältnis von Extraktionsmitteln zu Polymer bzw. Copolymer in einem sehr weiten Rahmen variiert werden und wird lediglich durch die Rührfähigkeit der Suspension begrenzt. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, das Extraktionsmittel im Überschuß einzusetzen.

Die Herstellung der Polymerlösung oder Suspension sowie die Umfällung als auch die Extraktion können bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden: im allgemeinen wird jedoch bei Raumtemperatur (ca. 20°C) gearbeitet, um die Gefahr eines thermisch induzierten Molekulargewichtsabbaus des Polymeren möglichst klein zu halten.

Bei der Extraktion richten sich die erforderlichen Extraktionszeiten sowohl nach dem Katalysator- und Restmonomerengehalt im Polymeren, als auch nach der Korngröße des zu extrahierenden Polymers oder Copolymers; die Zeiten liegen im allgemeinen in einem Zeitintervall von einer bis 30 Stunden.

Das Verfahren ist auf sämtliche Homopolymere und Copolymere auf der Basis von Hydroxycarbonsäuren, Lactonen, Dilactonen und cyclischen Carbonaten anwendbar, im Falle von Copolymeren sowohl auf statistische Polymerisate als auch auf Blockcopolymere. Besonders bevorzugt hierbei sind:
Poly(L-lactid)
Poly(D-lactid)
Poly(DL-lactid)
Poly(meso-lactid)
Poly(glycolid)
Poly(methylglycolid)
Poly(dioxanon)
Poly(trimethylencarbonat)
Poly(dimethyltrimethylencarbonat)
Poly(L-lactid-co-DL-lactid)
Poly(L-lactid-co-D-lactid)
Poly(L-lactid-co-glycolid)
Poly(DL-lactid-co-glycolid)
Poly(DL-lactid-co-trimethylencarbonat)
Poly(L-lactid-co-trimethylencarbonat)
Poly(glycolid-co-trimethylencarbonat)
Poly(DL-lactid-co-methylglycolid).

Hinsichtlich des Molekulargewichtes der zu reinigenden Polymere gibt es keine Beschränkungen. Es können sowohl sehr hoch- als auch sehr niedermolekulare Polymere eingesetzt werden.

Im Gegensatz zu bekannten Verfahren der Katalysatorentfernung ist das neue Verfahren auch im industriellen Maßstab durchführbar. Es benötigt lediglich eine niedere Carbonsäure - z. B. Essigsäure - und Wasser als Lösungsmittel. Eine industrielle Durchführung ist somit umweltfreundlich. Potentielle Rückstände in den Polymeren sind physiologisch verträglich. Durch die Möglichkeit des Entfernens von Restmonomeren und Metallkatalysatoren in einem Verfahrensschritt ist ebenfalls eine wirtschaftliche Durchführung möglich.

Durch die Möglichkeit einer nachträglichen Entfernung von Katalysatorrückständen aus resorbierbaren Polymeren wird weiterhin die Möglichkeit eröffnet, die Polymerisationsverfahren unter Zusatz größerer Katalysatormengen durchzuführen. Dies ist insbesondere für die Herstellung von Copolymeren vorteilhaft, wenn eine statistische Verteilung der Einheiten gewünscht ist.

Die eingangs genannten Aufgaben werden durch die in den Beispielen 1-5 beschriebenen Verfahren gelöst. Verschiedenartige, andere Ausgestaltungen des Verfahrens werden für den Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich.

Beispiele Vorbemerkung

Die Herstellung der in den Beispielen eingesetzten Polymere erfolgte unter Zusatz von Zinnoctoat als Katalysator (Ausnahmen sind angegeben).

Die Bestimmung des Zinngehaltes erfolgte mittels Atomadsorptionsspektroskopie. Der Gehalt ist berechnet in ppm Zinn. Die Bestimmung des Restmonomergehaltes erfolgte mittels Gaschromatographie. Die Bestimmung der inhärenten Viskosität erfolgte in 0.1%iger Lösung in Chloroform bei 25°C.

Alle Reinigungsoperationen wurden bei Raumtemperatur durchgeführt.

6.2 Analytische Angaben zu den eingesetzten Polymeren

Polymer 1:
Poly(DL-lactid-co-glycolid) 75/25 Mol-%,
inh. Visk. 0.94 dl/g, 47 ppm Sn.
Polymer 2:
Poly(DL-lactid), inh. Visk. 1.6 dl/g, 50 ppm Sn.
Polymer 3:
Poly(trimethylencarbonat), inh. Visk. 1.7
dl/g, 20 ppm Sn (polymerisiert mit Zinn(II)chlorid)
Polymer 4:
Poly(L-lactid), inh. Visk. 6.25 dl/g, Restmonomerengehalt 0.9%, 138 ppm Sn.
Polymer 5:
Poly(L-lactid-co-DL-lactid) 90/10, inh. Visk. 7.3 dl/g, 140 ppm Sn.

Beispiel 1

5.0 g Polymer 1 werden in 95 g Essigsäure gelöst. Die Lösung wird über einen Zeitraum von 18 Stunden gerührt und anschließend unter starkem Rühren in 600 ml Wasser eingetropft. Das ausgefällte Polymer wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 96%
inh. Viskosität: 0.94 dl/g
Zinngehalt: < 1 ppm (Nachweisgrenze)

Beispiel 2

Die Versuchsdurchführung erfolgt entsprechend Beispiel 1. Abweichend hiervon wird jedoch Polymer 2 eingesetzt. Die Polymerlösung wird vor der Ausfällung 6 Stunden gerührt.
Ausbeute: 83%
inh. Viskosität: 1.60 dl/g
Zinngehalt: 1 ppm

Beispiel 3

Entsprechend der Versuchsdurchführung in Beispiel 1 wird eine Umfällung mit Polymer 3 durchgeführt.
Ausbeute: 95%
inh. Viskosität: 1.70 dl/g
Zinngehalt: 6 ppm

Beispiel 4

10.0 g Polymer 4 werden mit 90 g Essigsäure über einen Zeitraum von 6 Stunden ausgerührt. Das Polymer wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 99%
inh. Viskosität: 6.0 dl/g
Monomergehalt: < 0.1% (Nachweisgrenze)
Zinngehalt: 9 ppm

Beispiel 5

10.0 g Polymer 5 werden über einen Zeitraum von 18 Stunden mit 90 g Essigsäure ausgerührt. Das Polymer wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 98%
inh. Viskosität: 6.93 dl/g
Zinngehalt: 4 ppm

Claims

1. Verfahren zur Reinigung bioresorbierbarer Polyester, die sich von Hydroxycarbonsäuren, Lactonen, Dilactonen und cyclischen Carbonaten ableiten, dadurch gekennzeichnet, daß man den zu reinigenden Polyester in einer flüssigen niederen Carbonsäure löst oder suspendiert und diese Lösung mit Wasser behandelt, wobei das Polymer - sofern es gelöst ist - ausfällt und das so behandelte Polymer isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Polyester
Poly(L-lactid)
Poly(D-lactid)
Poly(DL-lactid)
Poly(meso-lactid)
Poly(glycolid)
Poly(methylglycolid)
Poly(dioxanon)
Poly(trimethylencarbonat)
Poly(dimethyltrimethylencarbonat)
Poly(L-lactid-co-DL-lactid)
Poly(L-lactid-co-D-lactid)
Poly(L-lactid-co-glycolid)
Poly(DL-lactid-co-glycolid)
Poly(DL-lactid-co-trimethylencarbonat)
Poly(L-lactid-co-trimethylencarbonat)
Poly(glycolid-co-trimethylencarbonat)
Poly(DL-lactid-co-methylglycolid)
einsetzt.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß man als niedere Carbonsäure Essigsäure einsetzt.