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DE4208778C1 - - Google Patents

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Publication number
DE4208778C1
DE4208778C1 DE4208778A DE4208778A DE4208778C1 DE 4208778 C1 DE4208778 C1 DE 4208778C1 DE 4208778 A DE4208778 A DE 4208778A DE 4208778 A DE4208778 A DE 4208778A DE 4208778 C1 DE4208778 C1 DE 4208778C1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
hydrogen
acetamino
acid
radical
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE4208778A
Other languages
German (de)
Inventor
Michael Dr. 1000 Berlin De Ganzer
Reinhold Dr. 1000 Berlin De Puttner
Hartmut Dr. 3303 Vechelde De Seba
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE4208778A priority Critical patent/DE4208778C1/de
Priority to IL104810A priority patent/IL104810A0/en
Priority to TW082101521A priority patent/TW213915B/zh
Priority to PCT/EP1993/000598 priority patent/WO1993019065A1/en
Priority to JP5516237A priority patent/JPH07504671A/en
Priority to HU9402674A priority patent/HU211068B/en
Priority to EP93906536A priority patent/EP0631579A1/en
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

Process for the preparation of compounds of formula (I), in which R1 is alkyl, alkenyl or alkynyl, via formulas (II), (III), (V), (VI), (VII), (IX), (XI) and (XII). New intermediates of formulas (V), (VI), (VII), (IX) and (XI).

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von substituierten D,L-2-(7-Fluor-3-oxo-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)-perhydroimidazo-[1,5-a]- pyridin-1,3-dionen der allgemeinen Formel IThe invention relates to a process and intermediates for the production of substituted D, L-2- (7-fluoro-3-oxo-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl) perhydroimidazo- [1,5-a] - pyridine-1,3-diones of the general formula I

in der
R¹ einen C₁-C₆-Alkylrest, einen C₂-C₆-Alkenylrest oder einen C₃-C₆-Alkinylrest bedeutet.in the
R¹ is a C₁-C₆ alkyl group, a C₂-C₆ alkenyl group or a C₃-C₆ alkynyl group.

Die Verbindungen der Formel I weisen herbizide Aktivität gegenüber einem breiten Spektrum monokotyler und dikotyler Unkrautarten in landwirtschaftlichen Hauptkulturen auf. Ihre Herstellung und Verwendung ist in der EP 03 11 135 beschrieben.The compounds of the formula I have herbicidal activity against a broad range Spectrum of monocotyledonous and dicotyledonous weed species in main agricultural crops. Their manufacture and use is described in EP 03 11 135.

Die bekannte Synthese ausgehend von 2-Nitro-5-fluorphenol führt über 6 Stufen in einer Gesamtausbeute von 26% zu I. Dabei werden schwerlösliche 7-Fluor-2H-benzoxazin-3(4H)- on-Derivate durchlaufen. Beispielsweise ist die Zwischenstufe 7-Fluor-6-amino-2H-1,4- benzoxazin-3(4H)-on in einer Vielzahl von Lösungsmitteln nur schwer löslich, so daß die Verbindung, die umweltverträglich durch katalytische Hydrierung erhalten wird, nur unter großen Schwierigkeiten von Katalysator abgetrennt werden kann. Dieses Verfahren hat weiterhin den Nachteil, daß bei der Synthese Isocyanat-Zwischenstufen durchlaufen werden, zu deren Herstellung einerseits das giftige Phosgen oder Triphosgen eingesetzt werden muß, andererseits die Anwesenheit weiterer reaktiver Gruppen im Molekül nur sehr begrenzt möglich ist. Dieses hat zur Konsequenz, daß die Einführung des gegebenenfalls sehr teuren Restes R¹ noch vor der Stufe des Isocyanats vorgenommen werden muß, was die Herstellung der Endprodukte erheblich verteuert. Aus industrieller Sicht ist dieser Prozeß daher für einen Produktion in großem Maßstab wenig geeignet. The known synthesis starting from 2-nitro-5-fluorophenol leads over 6 steps in one Overall yield of 26% to I. Here, sparingly soluble 7-fluoro-2H-benzoxazin-3 (4H) - go through derivatives. For example, the intermediate 7-fluoro-6-amino-2H-1,4- benzoxazin-3 (4H) -one hardly soluble in a variety of solvents, so that the compound, which is obtained in an environmentally friendly manner by catalytic hydrogenation, only under great difficulty can be separated from the catalyst. This procedure has further the disadvantage that isocyanate intermediates are run through in the synthesis, the toxic phosgene or triphosgene must be used to produce them, on the other hand, the presence of other reactive groups in the molecule is very limited is possible. The consequence of this is that the introduction of what may be very expensive Rest of R¹ must be done before the isocyanate step, which is the preparation of the end products considerably more expensive. From an industrial point of view, this process is therefore for one Not very suitable for large-scale production.  

Das Verfahren nach dem Stand der Technik verläuft nach folgendem SchemaThe method according to the prior art proceeds according to the following scheme

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, welches eine problemlose Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I im industriellen Maßstab unter milden Reaktionsbedingungen unter Vermeidung der genannten Nachteile ermöglicht.The object of the invention is to provide a method which a problem-free preparation of the compounds of general formula I in industrial Scale under mild reaction conditions while avoiding the disadvantages mentioned enables.

Die erfindungsgemäße Aufgabe wird dadurch gelöst, daß manThe object of the invention is achieved in that

  • a) 2-Amino-5-fluorphenol der Formel II mit Acetylchlorid oder Acetanhydrid gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt,a) 2-Amino-5-fluorophenol of the formula II with acetyl chloride or acetic anhydride, if appropriate in the presence of an acid-binding agent, if appropriate in a suitable solvent,
  • b) das so gebildete Acetanilid der Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in der R⁴ Wasserstoff oder einen C₁-C₄-Alkylrest und Y ein Halogenatom, einen Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrest bedeuten, umsetzt, b) the acetanilide of the formula III thus formed with a compound of general formula IV in which R⁴ denotes hydrogen or a C₁-C₄ alkyl radical and Y represents a halogen atom, a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy radical,
  • c) das so gebildete Phenoxyessigsäurederivat der allgemeinen Formel V mit Salpetersäure oder einem ihrer anorganischen oder organischen Derivate gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel nitriert,c) the phenoxyacetic acid derivative of the general formula V thus formed nitrated with nitric acid or one of its inorganic or organic derivatives, optionally in a suitable solvent,
  • d) das so gebildete Phenoxyessigsäurederivat der allgemeinen Formel VI mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem inerten Lösungsmittel hydriert oder mit einem chemischen Reduktionsmittel in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels reduziert,d) the phenoxyacetic acid derivative of the general formula VI thus formed hydrogenated with hydrogen in the presence of a suitable catalyst in an inert solvent or reduced with a chemical reducing agent in the presence of an inert solvent,
  • e) das so gebildete Phenoxyessigsäurederivat der allgemeinen Formel VII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII in der X für die Halogen-, Nitro- oder Cyanogruppe steht und n eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zusatz eines organischen oder anorganischen säurebindenden Mittels umsetzt,e) the phenoxyacetic acid derivative of the general formula VII thus formed with a compound of general formula VIII in which X represents the halogen, nitro or cyano group and n represents an integer from 0 to 5, if appropriate in a suitable inert solvent with the addition of an organic or inorganic acid-binding agent,
  • f) das so gebildete Phenoxyessigsäurederivat der allgemeinen Formel IX mit einem Piperidin-2-carbonsäurederivat der allgemeinen Formel X in der R² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zugabe eines anorganischen oder organischen säurebindenden Mittels umsetzt,f) the phenoxyacetic acid derivative of the general formula IX thus formed with a piperidine-2-carboxylic acid derivative of the general formula X in which R² is hydrogen, methyl or ethyl, optionally in an inert solvent with the addition of an inorganic or organic acid-binding agent,
  • g) das gebildete Hydantoin der allgemeinen Formel XI gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base unter gleichzeitiger Abspaltung der Acetylgruppe zum Benzoxazinon cyclisiert und schließlich g) the hydantoin of general formula XI formed optionally cyclized to benzoxazinone in the presence of an acid or base with simultaneous cleavage of the acetyl group and finally
  • h) das gebildete Hydantoin der allgemeinen Formel XII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIIIR¹-W XIII,in der R¹ die in Formel I genannte Bedeutung hat und W für Chlor, Brom, Jod, den p-Toluolsulfonyloxyrest oder den Methansulfonyloxyrest steht, gegebenenfalls unter Zusatz einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt.h) the hydantoin of general formula XII formed with a compound of the general formula XIIIR¹-W XIII, in which R¹ has the meaning given in formula I and W represents chlorine, bromine, iodine, the p-toluenesulfonyloxy radical or the methanesulfonyloxy radical, optionally with the addition of a base in a suitable solvent.

Obwohl das erfindungsgemäße Verfahren über 8 Verfahrensstufen läuft, d. h. zwei Verfahrensstufen mehr als das bekannte Verfahren umfaßt, wird überraschender Weise eine doppelte Gesamtausbeute im Verhältnis zu der Ausbeute nach dem bekannten Verfahren erhalten.Although the process according to the invention runs over 8 process stages, i. H. two Process steps more than the known method surprisingly becomes a double total yield in relation to the yield by the known method receive.

Die Verfahrensstufe a) wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man die Ausgangsmaterialien mit oder ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C zur Reaktion bringt. Die Reaktion kann gegebenenfalls auch in einem Zweiphasengemisch, wie zum Beispiel Wasser/ Methylisobutylketon, durchgeführt werden.Process stage a) is advantageously carried out in such a way that the starting materials with or without solvent, optionally with the addition of an inorganic or organic base at temperatures between 0 and 150 ° C to react. The The reaction can optionally also be carried out in a two-phase mixture, such as water / Methyl isobutyl ketone.

Als Basen können Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate beziehungsweise -hydrogencarbonate, tertiäre aliphatische Amine sowie heterocyclische Basen eingesetzt werden. Beispielsweise seien Natrium- und Kaliumhydroxid, Natrium und Kalium-hydrogencarbonat, Triethylamin und Pyridin genannt.Alkali and alkaline earth metal hydroxides, alkali and alkaline earth metal carbonates can be used as bases or bicarbonates, tertiary aliphatic amines and heterocyclic Bases are used. For example, sodium and potassium hydroxide, sodium and Potassium hydrogen carbonate, triethylamine and pyridine called.

Als Lösungsmittel kommen Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Methylenchlorid oder Chloroform, Ether wie zum Beispiel Diethylether oder Tetrahydrofuran, Alkohole wie zum Beispiel Methanol oder Ethanol, Ketone wie zum Beispiel Aceton, Butanon oder Methylisobutylketon, oder auch Nitrile wie zum Beispiel Acetonitril, oder auch Zweiphasengemische mit Wasser in Frage. Hydrocarbons such as toluene and chlorinated hydrocarbons are used as solvents such as methylene chloride or chloroform, ethers such as Diethyl ether or tetrahydrofuran, alcohols such as methanol or ethanol, Ketones such as acetone, butanone or methyl isobutyl ketone, or nitriles such as for example acetonitrile, or two-phase mixtures with water in question.  

Die Verfahrensstufe b) wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man die Ausgangsmaterialien in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, bevorzugt bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, zur Reaktion bringt.Process stage b) is advantageously carried out in such a way that the starting materials in an inert solvent, optionally with the addition of an inorganic or organic base at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at the boiling temperature of the solvent.

Als Basen können Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate, beziehungsweise -hydrogencarbonate, tertiäre aliphatische Amine sowie heterocyclische Basen eingesetzt werden. Beispielhaft seien Natrium- und Kaliumhydroxid, Natrium und Kalium-hydrogencarbonat, Triethylamin und Pyridin genannt.Alkali and alkaline earth metal hydroxides, alkali and alkaline earth metal carbonates, or bicarbonates, tertiary aliphatic amines and heterocyclic Bases are used. Examples include sodium and potassium hydroxide, sodium and Potassium hydrogen carbonate, triethylamine and pyridine called.

Als Lösungsmittel kommen Wasser, Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Methylenchlorid oder Chloroform, Ether wie zum Beispiel Diethylether oder Tetrahydrofuran, Alkohole wie zum Beispiel Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Ketone wie zum Beispiel Aceton, Butanon oder Methylisobutylketon, oder auch Nitrile wie zum Beispiel Acetonitril in Frage. Es kann aber auch in einem Zweiphasengemisch mit Wasser und einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zugabe eines Phasentransferkatalysators gearbeitet werden.Water, hydrocarbons such as toluene and chlorinated solvents are used as solvents Hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform, ethers such as Example diethyl ether or tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, ketones such as, for example, acetone, butanone or methyl isobutyl ketone, or nitriles such as acetonitrile are also possible. But it can also be in a two-phase mixture with water and an immiscible organic solvent optionally with the addition of a phase transfer catalyst.

Die erhaltenen 2-(2-Acetamino-5-fluorphenoxy)-essigsäurederivate sind neu.The 2- (2-acetamino-5-fluorophenoxy) acetic acid derivatives obtained are new.

Die Verfahrensstufe c) wird zweckmäßigerweise gemäß den bekannten Verfahren für die Nitrierung von Phenylethern, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl, Band X/1, Seite 566 ff., beschrieben sind, durchgeführt.Process step c) is expediently carried out in accordance with the known processes for Nitration of phenyl ethers, as described, for example, in Houben-Weyl, volume X / 1, page 566 ff., are described, carried out.

Die Nitrierung des Aromaten in schwefelsaurer Lösung unter Zugabe von Schwefelsäure/ Salpetersäuregemischen unter Eiskühlung hat sich hierbei bewährt.The nitration of the aromatics in sulfuric acid solution with the addition of sulfuric acid / Nitric acid mixtures under ice cooling have proven themselves here.

Die erhaltenen 2-(2-Acetamino-5-fluor-4-nitrophenoxy)-essigsäurederivate sind neu.The 2- (2-acetamino-5-fluoro-4-nitrophenoxy) acetic acid derivatives obtained are new.

Die Verfahrensstufe d) wird zweckmäßigerweise gemäß den bekannten Verfahren für die Reduktion einer aromatischen Nitrogruppe, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl, Band XI/1, Seite 360 ff., beschrieben sind, durchgeführt.Process stage d) is expediently carried out in accordance with the known processes for Reduction of an aromatic nitro group, as described, for example, in Houben-Weyl, volume XI / 1, page 360 ff., Are carried out.

Die Hydrierung mit Wasserstoff in einem geeigneten Lösungsmittel unter Zugabe eines Katalysators ist bevorzugt anwendbar. The hydrogenation with hydrogen in a suitable solvent with the addition of a Catalyst is preferably applicable.  

Als Lösungsmittel kommen Wasser, Kohlenwasserstoff wie zum Beispiel Toluol, Xylol oder Hexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Methylenchlorid oder Chloroform, Ether wie zum Beispiel Diethylether, Diisopropylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Alkohole wie zum Beispiel Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Ester wie zum Beispiel Essigester, oder auch Säureamide wie zum Beispiel Dimethylformamid in Frage.Water, hydrocarbon such as toluene, xylene or Hexane, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform, Ethers such as, for example, diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, Alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, esters such as Ethyl esters, or acid amides such as dimethylformamide in question.

Als Katalysator kommen alle bekannten Hydrierungskatalysatoren in Frage. Beispielsweise seien Raney-Nickel, Palladium oder Platinoxid genannt.All known hydrogenation catalysts can be used as catalysts. For example Raney nickel, palladium or platinum oxide may be mentioned.

Das Verfahren kann innerhalb einer breiten Temperaturbereiches von 0 bis 150°C, bevorzugt aber zwischen 20°C und 100°C durchgeführt werden. Die Reaktion kann unter normalem Druck durchgeführt werden. Es ist aber auch möglich, bei erhöhten Drücken zu arbeiten.The process can be carried out within a wide temperature range from 0 to 150 ° C, but preferably be carried out between 20 ° C and 100 ° C. The reaction can take place under normal pressure. But it is also possible to increase the pressure work.

Es kann aber auch eine naßchemische Reduktion durchgeführt werden. Beispielsweise hat sich die Reduktion mit Eisenpulver in verdünnter Essigsäure in Gegenwart von Eisessig und Essigester bewährt.However, a wet chemical reduction can also be carried out. For example the reduction with iron powder in dilute acetic acid in the presence of glacial acetic acid and Proven ethyl acetate.

Die erhaltenen 2-(2-Acetamino-4-amino-5-fluorphenoxy)-essigsäurederivate sind neu.The 2- (2-acetamino-4-amino-5-fluorophenoxy) acetic acid derivatives obtained are new.

Die Verfahrensstufe e) wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß die Ausgangsmaterialien in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C zur Reaktion gebracht werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls auch in einem Zweiphasengemisch mit Wasser und einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zugabe eines Phasentransferkatalysators durchgeführt werden.Process stage e) is expediently carried out in such a way that the starting materials in a suitable solvent, optionally with the addition of a inorganic or organic base at temperatures between 0 and 50 ° C for the reaction to be brought. The reaction can optionally also take place in a two-phase mixture Water and an immiscible organic solvent, if appropriate be carried out with the addition of a phase transfer catalyst.

Als Basen können Alkali- und Erdalkalihydroxyide, Alkali- und Erdalkalicarbonate beziehungsweise -hydrogencarbonate oder Erdalkalioxide, tertiäre aliphatische Amine sowie heterocyclische Basen eingesetzt werden. Beispielhaft seien Natrium- und Kaliumhydroxid, Natrium und Kaliumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumoxid, Triethylamin und Pyridin genannt.As bases, alkali and alkaline earth hydroxides, alkali and alkaline earth carbonates respectively -hydrogen carbonates or alkaline earth oxides, tertiary aliphatic amines and heterocyclic bases are used. Examples include sodium and potassium hydroxide, Sodium and potassium hydrogen carbonate, calcium carbonate, magnesium oxide, triethylamine and Called pyridine.

Als Lösungsmittel kommen Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Methylenchlorid oder Chloroform, Ether wie zum Beispiel Diethylether oder Tetrahydrofuran oder auch Ketone wie zum Beispiel Aceton, Butanon oder Methylisobutylketon in Frage. Hydrocarbons such as toluene and chlorinated hydrocarbons are used as solvents such as methylene chloride or chloroform, ethers such as Diethyl ether or tetrahydrofuran or ketones such as acetone, butanone or Methyl isobutyl ketone in question.  

Die erhaltenen 2-(2-Acetamino-5-fluor-4-phenoxycarbonylaminophenoxy)-essigsäurederi-vate sind neu.The 2- (2-acetamino-5-fluoro-4-phenoxycarbonylaminophenoxy) acetic acid derivatives obtained are new.

Die Verfahrensstufe f) wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß die Reaktionspartner in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20 bis 130°C, gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Base, zur Reaktion gebracht werden. Die Reaktionszeit beträgt 0,5 bis 10 Stunden.Process step f) is advantageously carried out so that the reactants in an inert solvent at a temperature of 20 to 130 ° C, optionally under Addition of an inorganic or organic base to be reacted. The Response time is 0.5 to 10 hours.

Als Basen können Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkalialkoholate, Alkali- und Erdalkalicarbonate beziehungsweise -hydrogencarbonate, tertiäre aliphatische und aromatische Amine sowie heterocyclische Basen eingesetzt werden. Beispielsweise seien Natrium- und Kaliumhydroxid, Kaliumtertiärbutanolat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Triethylamin und Pyridin genannt.Alkali and alkaline earth metal hydroxides, alkali metal alcoholates, alkali metal and alkaline earth metal carbonates can be used as bases or bicarbonates, tertiary aliphatic and aromatic amines and heterocyclic bases are used. For example, sodium and potassium hydroxide Potassium tertiary butanolate, sodium and potassium hydrogen carbonate, triethylamine and Called pyridine.

Als Lösungsmittel kommen Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Methylenchlorid oder Chloroform, Ether wie zum Beispiel Diethylether oder Tetrahydrofuran, Ketone wie zum Beispiel Aceton, Butanon oder Methylisobutylketon, oder auch Nitrile wie zum Beispiel Acetonitril in Frage.Hydrocarbons such as toluene and chlorinated hydrocarbons are used as solvents such as methylene chloride or chloroform, ethers such as Diethyl ether or tetrahydrofuran, ketones such as, for example, acetone, butanone or methyl isobutyl ketone, or nitriles such as acetonitrile.

Es ist bekannt, daß Hydantoine aus α-Aminocarbonsäureester und Isocyanaten gebildet werden, siehe beispielsweise EP 02 72 594. Als Nachteil ist dabei die Herstellung des entsprechenden Isocyanats entweder mit dem giftigen Phosgen oder Triphosgens zu nennen. Weiterhin ist bei dem bekannten Verfahren die Anwesenheit weiterer reaktiver Funktionen nicht möglich, da sich die entsprechenden Isocyanate nicht herstellen lassen.It is known that hydantoins are formed from α-aminocarboxylic acid esters and isocyanates see, for example, EP 02 72 594. The disadvantage here is the production of the appropriate isocyanate to name either with the toxic phosgene or triphosgene. Furthermore, the presence of further reactive functions is in the known method not possible because the corresponding isocyanates cannot be produced.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die Herstellung von Hydantoinen auch mit weiteren Funktionen, wie sie in den Verbindungen der allgemeinen Formel XI enthalten sind, wobei außerdem auf die Verwendung von Phosgen oder Triphosgen verzichtet werden kann.The method according to the invention also allows the production of hydantoins with others Functions as contained in the compounds of general formula XI, wherein the use of phosgene or triphosgene can also be dispensed with.

Die erhaltenen 2-(5-Acetamino-4-carbonylmethoxy-2-fluorphenyl)-perhydro-imidazo[1,5--a]- pyridin-1,3-dion-derivate sind neu.The 2- (5-acetamino-4-carbonylmethoxy-2-fluorophenyl) perhydro-imidazo [1,5 - a] - obtained pyridine-1,3-dione derivatives are new.

Die Verfahrensstufe g) wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man die Ausgangsmaterialien gegebenenfalls in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure, bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C, bevorzugt bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, zur Reaktion bringt. Es kann aber auch ohne ein zusätzliches Lösungsmittel gearbeitet werden, indem man beispielsweise die Ausgangsmaterialien direkt in der entsprechenden Säure oder deren Mischungen löst.Process step g) is expediently carried out in such a way that the starting materials optionally in a suitable inert solvent, optionally under Add an inorganic or organic acid, at temperatures between 20 and 150 ° C, preferably at the boiling point of the solvent. It can  but can also be worked without an additional solvent, for example by dissolves the starting materials directly in the corresponding acid or mixtures thereof.

Als Säuren seien beispielsweise die anorganischen Säuren Salzsäure und Schwefelsäure, als organische Säuren Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure genannt.Examples of acids are the inorganic acids hydrochloric acid and sulfuric acid organic acids called acetic acid or p-toluenesulfonic acid.

Als Lösungsmittel kommen Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Toluol, Xylol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Dichlormethan und 1,2-Dichlorethan in Frage.Hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, Toluene, xylene or chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane in question.

Die Verfahrensstufe h) wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man die Ausgangsmaterialien in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Base, bei Temperaturen zwischen -10 und 150°C zur Reaktion bringt. Die Reaktion kann auch unter Zugabe eines Phasentransferkatalysators in einem Zweiphasensystem mit Wasser durchgeführt werden.Process stage h) is expediently carried out in such a way that the starting materials in a suitable solvent, optionally with the addition of a inorganic or organic base, at temperatures between -10 and 150 ° C for Brings reaction. The reaction can also be carried out with the addition of a phase transfer catalyst a two-phase system with water.

Als Basen können Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate oder -hydrogencarbonate, Alkalihydride, tertiäre aliphatische Amine sowie heterocyclische Basen eingesetzt werden. Beispielhaft seien Natrium- und Kaliumhydroxid, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrid, Triethylamin und Pyridin genannt.Alkali and alkaline earth metal hydroxides, alkali and alkaline earth metal carbonates or -hydrogen carbonates, alkali hydrides, tertiary aliphatic amines and heterocyclic bases be used. Examples include sodium and potassium hydroxide, sodium and potassium hydrogen carbonate, Sodium hydride, triethylamine and pyridine called.

Als Lösungsmittel kommen Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Methylenchlorid oder Chloroform, Ether wie zum Beispiel Diethylether oder Tetrahydrofuran, Ketone wie zum Beispiel Aceton, Butanon oder Methylisobutylketon, Amide wie zum Beispiel Dimethylformamid oder auch Nitrile wie zum Beispiel Acetonitril in Frage.Hydrocarbons such as toluene and chlorinated hydrocarbons are used as solvents such as methylene chloride or chloroform, ethers such as Diethyl ether or tetrahydrofuran, ketones such as, for example, acetone, butanone or methyl isobutyl ketone, Amides such as dimethylformamide or nitriles such as Example acetonitrile in question.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I, XI und XII sind optisch aktiv. Die Verbindungen können gegebenenfalls als reine Enantiomere oder als deren Gemische vorliegen. The compounds of the general formulas I, XI and XII are optically active. The connections can optionally be present as pure enantiomers or as mixtures thereof.  

Nachstehend wird das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren beispielmäßig erläutert.The production method according to the invention is explained below by way of example.

Verfahrensstufe a)Process stage a) N-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)-acetamidN- (4-fluoro-2-hydroxyphenyl) acetamide

Man löst 97 g 5-Fluor-2-aminophenol in 500 ml Ethanol und gibt 84 g Essigsäureanhydrid tropfenweise zu. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, wobei das Produkt zum Teil auskristallisiert. Man saugt die Kristalle ab und engt den Rückstand im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 115 g=89% der Theorie,
Fp.: 174-176°C.97 g of 5-fluoro-2-aminophenol are dissolved in 500 ml of ethanol and 84 g of acetic anhydride are added dropwise. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature, some of the product crystallizing out. The crystals are filtered off and the residue is concentrated in vacuo. The residue is washed with hexane and dried in vacuo.
Yield: 115 g = 89% of theory,
Mp .: 174-176 ° C.

Verfahrensstufe b)Process stage b) 2-(2-Acetamino-5-fluorphenoxy)-essigsäure-ethylester2- (2-Acetamino-5-fluorophenoxy) ethyl acetate

Man löst 80 g N-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)-acetamid in 2 Liter Methylisobutylketon und gibt 80 g Kaliumcarbonat sowie 71 g Chloressigsäureethylester hinzu. Man erwärmt 3 Stunden am Rückfluß und läßt anschließend auf Raumtemperatur abkühlen. Die ausgefallenen Salze werden abgesaugt. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in der Wärme mit Hexan ausgerührt. Die Kristalle werden abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 119 g=89% der Theorie,
Fp.: 71°C.80 g of N- (4-fluoro-2-hydroxyphenyl) acetamide are dissolved in 2 liters of methyl isobutyl ketone and 80 g of potassium carbonate and 71 g of ethyl chloroacetate are added. The mixture is heated under reflux for 3 hours and then allowed to cool to room temperature. The precipitated salts are suctioned off. The filtrate is concentrated in vacuo. The oily residue is stirred with hexane while warm. The crystals are suctioned off and dried in vacuo.
Yield: 119 g = 89% of theory,
Mp: 71 ° C.

Verfahrensstufe c)Process stage c) 2-(2-Acetamino-5-fluor-4-nitrophenoxy)-essigsäure-ethylester2- (2-Acetamino-5-fluoro-4-nitrophenoxy) ethyl acetate

Man löst 300 g 2-(2-Acetamino-5-fluorphenoxy)-essigsäure-ethylester bei 10 bis 15°C in 1200 g konzentrierter Schwefelsäure (96%ig). Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und langsam ein Gemisch aus 120 g konzentrierter Salpetersäure (65%ig) und 240 g konzentrierter Schwefelsäure (96%ig) zugetropft. Man rührt 60 Minuten bei 0°C nach und gießt anschließend in 3 Liter Eiswasser. Man extrahiert mehrmals mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutral und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird aus Methyltertiärbutylether bei 50°C ausgerührt.
Ausbeute: 331 g=94% der Theorie,
Fp.: 114°C. 300 g of ethyl 2- (2-acetamino-5-fluorophenoxy) -acetate are dissolved in 1200 g of concentrated sulfuric acid (96%) at 10 to 15 ° C. The solution is cooled to 0 ° C. and a mixture of 120 g of concentrated nitric acid (65%) and 240 g of concentrated sulfuric acid (96%) is slowly added dropwise. The mixture is stirred at 0 ° C for 60 minutes and then poured into 3 liters of ice water. It is extracted several times with dichloromethane, the combined organic phases are washed neutral with sodium bicarbonate solution and the solvent is removed in vacuo. The residue is extracted from methyl tert-butyl ether at 50 ° C.
Yield: 331 g = 94% of theory,
Mp .: 114 ° C.

Verfahrensstufe d)Process stage d) 2-(2-Acetamino-4-amino-5-fluorphenoxy)-essigsäure-ethylester2- (2-Acetamino-4-amino-5-fluorophenoxy) ethyl acetate

Man löst 100 g 2-(2-Acetamino-5-fluor-4-nitrophenoxy)-essigsäure-ethylester in 660 ml Essigester und gibt 5 g Palladium auf Aktivkohle zu. Es wird 7 Stunden bei 40°C und 50 mbar Wasserstoffüberdruck hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Der Katalysator wird abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen.
Ausbeute: 89 g=99% der Theorie,
Fp.: 95°C.100 g of ethyl 2- (2-acetamino-5-fluoro-4-nitrophenoxy) acetic acid are dissolved in 660 ml of ethyl acetate and 5 g of palladium on activated carbon are added. The mixture is hydrogenated at 40 ° C. and 50 mbar hydrogen pressure for 7 hours until no more hydrogen is taken up. The catalyst is suctioned off and the solvent is removed in vacuo.
Yield: 89 g = 99% of theory,
Mp: 95 ° C.

Verfahrensstufe e)Process stage e) 2-(2-Acetamino-5-fluor-4-phenoxycarbonylaminophenoxy)-essigsäure-eth-ylesterEthyl 2- (2-acetamino-5-fluoro-4-phenoxycarbonylaminophenoxy) acetic acid

Man legt 120 ml Wasser und 60 ml Dichlormethan vor und gibt 0,6 g Magnesiumoxid und 5,0 g 2-(2-Acetamino-4-amino-5-fluorphenoxy)-essigsäure-ethylester hinzu. Bei Raumtemperatur wird eine Lösung von 2,9 g Chlorameisensäurephenylester in 10 ml Dichlormethan innerhalb von 20 Minuten zugetropft. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur nach und läßt anschließend über Nacht stehen. Man verdünnt mit 150 ml Wasser, trennt die Phasen und schüttelt 3mal mit Dichlormethan aus. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Feststoff wird mit Diisopropylether ausgerührt.
Ausbeute: 6,2 g=86% der Theorie,
Fp.: 128-130°C.120 ml of water and 60 ml of dichloromethane are added and 0.6 g of magnesium oxide and 5.0 g of ethyl 2- (2-acetamino-4-amino-5-fluorophenoxy) -acetate are added. A solution of 2.9 g of phenyl chloroformate in 10 ml of dichloromethane is added dropwise at room temperature within 20 minutes. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature and then left to stand overnight. It is diluted with 150 ml of water, the phases are separated and shaken out three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with water and dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The solid is extracted with diisopropyl ether.
Yield: 6.2 g = 86% of theory,
Mp .: 128-130 ° C.

Verfahrensstufe f)Process stage f) D,L-2-(5-Acetamino-4-ethoxycarbonylmethyloxy-2-fluorphenyl)-perhydro--imidazo [1,5-a]pyridin-1,3-dionD, L-2- (5-acetamino-4-ethoxycarbonylmethyloxy-2-fluorophenyl) perhydro-imidazo [1,5-a] pyridine-1,3-dione

Man legt 30 ml Tetrahydrofuran vor und gibt 2,1 g Kaliumcarbonat und 5,8 g 2-(2- Acetamino-5-fluor-4-phenoxycarbonylaminophenoxy)-essigsäure-ethylest-er hinzu. Nun wird bei 60°C eine Lösung von 2,9 g Piperidin-2-carbonsäureethylester in 10 ml Tetrahydrofuran innerhalb einer Stunde zugetropft und ein Stunde nachgerührt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird auf 30 ml 2n Salzsäure gegeben, die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird 3mal mit Essigester extrahiert. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen 2mal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird aus Diisopropylether umkristallisiert.
Ausbeute: 5,1 g=84% der Theorie,
Fp.: 177-179°C.30 ml of tetrahydrofuran are introduced and 2.1 g of potassium carbonate and 5.8 g of ethyl 2- (2-acetamino-5-fluoro-4-phenoxycarbonylaminophenoxy) acetic acid are added. A solution of 2.9 g of ethyl piperidine-2-carboxylate in 10 ml of tetrahydrofuran is then added dropwise at 60 ° C. in the course of an hour and the mixture is stirred for an hour. The cooled reaction mixture is added to 30 ml of 2N hydrochloric acid, the phases are separated and the aqueous phase is extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is recrystallized from diisopropyl ether.
Yield: 5.1 g = 84% of theory,
Mp .: 177-179 ° C.

Verfahrensstufe g)Process stage g) D,L-2-(7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)-perhydroimi-dazo [1,5-a]pyridin-1,3-dionD, L-2- (7-fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl) perhydroimi-dazo [1,5-a] pyridine-1,3-dione

Man löst 2,5 g D,L-2-(5-Acetamino-4-ethoxycarbonylmethoxy-2-fluorphenyl)-perhydro­ imidazo[1,5-a]pyridin-1,3-dion in 20 ml Eisessig und gibt 6 ml 20%ige Schwefelsäure hinzu. Es wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird auf 50 ml Eiswasser gegossen und 3mal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 2mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Diisopropylether umkristallisiert.
Ausbeute: 1,9 g=98% der Theorie,
Fp.: 220-222°C.2.5 g of D, L-2- (5-acetamino-4-ethoxycarbonylmethoxy-2-fluorophenyl) perhydro imidazo [1,5-a] pyridine-1,3-dione are dissolved in 20 ml of glacial acetic acid and 6 ml are added Add 20% sulfuric acid. It is boiled under reflux for 2 hours. After cooling, it is poured onto 50 ml of ice water and extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is recrystallized from diisopropyl ether.
Yield: 1.9 g = 98% of theory,
Mp .: 220-222 ° C.

Verfahrensstufe h)Process stage h) D,L-2-(7-Fluor-3-oxo-4-(2-propinyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6--yl)-perhydro­ imidazo[1,5-a]pyridin-1,3-dionD, L-2- (7-fluoro-3-oxo-4- (2-propynyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl) perhydro imidazo [1,5-a] pyridine-1,3-dione

Man legt 1,0 g D,L-2-(7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)-perhydro­ imidazo[1,5-a]pyridin-1,3-dion, 0,4 g Kaliumcarbonat und 0,5 g 3-Brompropin in 20 ml Dimethylformamid vor und erhitzt 5 Stunden auf 60°C. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in 30 ml 2n wäßriger Salzsäure auf, extrahiert 3mal mit Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1,0 g=90% der Theorie,
Fp.: 204°C.1.0 g of D, L-2- (7-fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl) -perhydroimidazo [1,5-a] pyridine are added -1,3-dione, 0.4 g potassium carbonate and 0.5 g 3-bromopropine in 20 ml dimethylformamide and heated for 5 hours at 60 ° C. The solvent is distilled off in vacuo and the residue is taken up in 30 ml of 2N aqueous hydrochloric acid, extracted 3 times with ethyl acetate, the combined organic phases are washed with water, dried with magnesium sulfate and concentrated. The residue is recrystallized from ethanol.
Yield: 1.0 g = 90% of theory,
Mp: 204 ° C.

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten D,L-2-(7-Fluor-3-oxo-dihydro-2H-1,4- benzoxazin-6-yl)-perhydroimidazo[1,5-α]pyridin-1,3-dionen der allgemeinen Formel I in der
R¹ einen C₁-C₆-Alkylrest, einen C₂-C₆-Alkenylrest oder einen C₃-C₆-Alkinylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) 2-Amino-5-fluorphenol der Formel II mit Acetylchlorid oder Acetanhydrid gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt,
  • b) das so gebildete Acetanilid der Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in der R⁴ Wasserstoff oder einen C₁-C₄-Alkylrest und Y ein Halogenatom, einen Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrest bedeuten, umsetzt
  • c) das so gebildete Phenoxysäurederivat der allgemeinen Formel V mit Salpetersäure oder einem ihrer anorganischen oder organischen Derivate gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel nitriert,
  • d) das so gebildete Phenoxyessigsäurederivat der allgemeinen Formel VI mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem inerten Lösungsmittel hydriert oder mit einem chemischen Reduktionsmittel in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels reduziert,
  • e) das so gebildete Phenoxyessigsäurederivat der allgemeinen Formel VII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII in der X für die Halogen-, Nitro- oder Cyanogruppe steht und n eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zusatz eines organischen oder anorganischen säurebindenden Mittels umsetzt,
  • f) das so gebildete Phenoxyessigsäurederivat der allgemeinen Formel IX mit einem Piperidin-2-carbonsäurederivat der allgemeinen Formel X in der R² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zugabe eines anorganischen oder organischen säurebindenden Mittels umsetzt,
  • g) das gebildete Hydantoin der allgemeinen Formel XI gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base unter gleichzeitiger Abspaltung der Acetylgruppe zum Benzoxazinon cyclisiert und schließlich
  • h) das gebildete Hydantoin der allgemeinen Formel XII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIIIR¹-W XIII,in der R¹ die in Formel I genannte Bedeutung hat und W für Chlor, Brom, Jod, den p-Toluolsulfonyloxyrest oder den Methansulfonyloxyrest steht, gegebenenfalls unter Zusatz einer Base in einem geeigneten Lösungsmittels umsetzt.
1. Process for the preparation of substituted D, L-2- (7-fluoro-3-oxo-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl) -perhydroimidazo [1,5-α] pyridine-1,3 dions of the general formula I. in the
R¹ is a C₁-C₆-alkyl radical, a C₂-C₆-alkenyl radical or a C₃-C₆-alkynyl radical, characterized in that
  • a) 2-Amino-5-fluorophenol of the formula II with acetyl chloride or acetic anhydride, if appropriate in the presence of an acid-binding agent, if appropriate in a suitable solvent,
  • b) the acetanilide of the formula III thus formed with a compound of general formula IV in which R⁴ represents hydrogen or a C₁-C₄ alkyl radical and Y represents a halogen atom, a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy radical
  • c) the phenoxy acid derivative of the general formula V thus formed nitrated with nitric acid or one of its inorganic or organic derivatives, optionally in a suitable solvent,
  • d) the phenoxyacetic acid derivative of the general formula VI thus formed hydrogenated with hydrogen in the presence of a suitable catalyst in an inert solvent or reduced with a chemical reducing agent in the presence of an inert solvent,
  • e) the phenoxyacetic acid derivative of the general formula VII thus formed with a compound of general formula VIII in which X represents the halogen, nitro or cyano group and n represents an integer from 0 to 5, if appropriate in a suitable inert solvent with the addition of an organic or inorganic acid-binding agent,
  • f) the phenoxyacetic acid derivative of the general formula IX thus formed with a piperidine-2-carboxylic acid derivative of the general formula X in which R² is hydrogen, methyl or ethyl, optionally in an inert solvent with the addition of an inorganic or organic acid-binding agent,
  • g) the hydantoin of the general formula XI formed optionally cyclized to benzoxazinone in the presence of an acid or base with simultaneous cleavage of the acetyl group and finally
  • h) the hydantoin of the general formula XII with a compound of the general formula XIIIR¹-W XIII, in which R¹ has the meaning given in formula I and W represents chlorine, bromine, iodine, the p-toluenesulfonyloxy radical or the methanesulfonyloxy radical, optionally with the addition of a base in a suitable solvent.
2. 2-(2-Acetamino-5-fluorphenoxy)-essigsäurederivate der allgemeinen Formel in der R⁴ Wasserstoff oder einen C₁-C₄-Alkylrest bedeutet. 2. 2- (2-acetamino-5-fluorophenoxy) acetic acid derivatives of the general formula in which R⁴ is hydrogen or a C₁-C₄ alkyl radical. 3. 2-(2-Acetamino-5-fluor-4-nitrophenoxy)-essigsäurederivate der allgemeinen Formel in der R⁴ Wasserstoff oder einen C₁-C₄-Alkylrest bedeutet.3. 2- (2-acetamino-5-fluoro-4-nitrophenoxy) acetic acid derivatives of the general formula in which R⁴ is hydrogen or a C₁-C₄ alkyl radical. 4. 2-(2-Acetamino-4-amino-5-fluorphenoxy)-essigsäurederivate der allgemeinen Formel in der R⁴ Wasserstoff oder einen C₁-C₄-Alkylrest bedeutet.4. 2- (2-acetamino-4-amino-5-fluorophenoxy) acetic acid derivatives of the general formula in which R⁴ is hydrogen or a C₁-C₄ alkyl radical. 5. 2-(2-Acetamino-5-fluor-4-phenoxycarbonylaminophenoxy)-essigsäurederiva-te der allgemeinen Formel in der R⁴ Wasserstoff oder einen C₁-C₄-Alkylrest bedeutet.5. 2- (2-acetamino-5-fluoro-4-phenoxycarbonylaminophenoxy) acetic acid derivatives of the general formula in which R⁴ is hydrogen or a C₁-C₄ alkyl radical. 6. 2-(5-Acetamino-4-carbonylmethoxy-2-fluorphenyl)-perhydro-imidazo[1,5-a-]pyridin- 1,3-dionderivate der allgemeinen Formel in der R⁴ Wasserstoff oder einen C₁-C₄-Alkylrest bedeutet.6. 2- (5-acetamino-4-carbonylmethoxy-2-fluorophenyl) perhydro-imidazo [1,5-a-] pyridine-1,3-dione derivatives of the general formula in which R⁴ is hydrogen or a C₁-C₄ alkyl radical.
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