DE4118014A1 - (4-((omega)-arylalkyl)-2-thienyl)alkansaeuren, ihre salze und/oder ihre derivate - Google Patents
(4-((omega)-arylalkyl)-2-thienyl)alkansaeuren, ihre salze und/oder ihre derivateInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Alkansäuren, ihre Salze und/oder
ihre Derivate sowie entsprechende Verfahren zur Herstellung derartiger
Verbindungen und derartige Verbindungen aufweisende pharmazeutische
Präparate.
Leukotrien B₄ (LTB₄) wurde 1979 als Metabolit der Arachidonsäure
entdeckt (B. Samuelson et al., Prostaglandins 19, 645 (1980); 17, 785
(1979)). Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lipoxygenase
zunächst als zentrales Zwischenprodukt das Leukotrien A₄ gebildet, das
dann durch eine spezifische Hydrolase in das LTB₄ umgewandelt wird.
LTB₄ ist ein wichtiger Entzündungsmediator für entzündliche Krankheiten,
bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern (The
Leukotrienes, Chemistry and Biology eds. L. W. Chakrin, D. M. Bailey,
Academic Press 1984; J. W. Gillard et al., Drugs of the Future 12, 453
(1987); B. Samuelson et al., Science 237, 1171 (1987); C. W. Parker, Drug
Development Research 10, 277 (1987)).
Bisher waren als LTA₄-Hydrolasehemmer lediglich LTA₃ (J. F. Ewans et al.,
J. Biol. Chem. 260, 10 966-10 970 (1985) und LTA₃-Derivate (J. F. Evans et
al., Prostaglandins, Leukotriens and Medicine 23, 167 ff. (1986)) bekannt.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Alkansäuren,
ihre Salze und/oder ihre Derivate der angegebenen Art zur Verfügung zu
stellen.
Diese Aufgabe wird durch [4-(ω-Arylalkyl)-2-thienyl]alkansäuren,ihre
Salze und/oder ihre Derivate der allgemeinen, nachstehend wiederge
gebenen Formel I gelöst:
In dieser Formel I bedeuten:
R Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe, oder ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium;
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylaminogruppe;
R₄ eine (-CH₂)m-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)l-Gruppe oder eine
R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe, oder ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium;
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylaminogruppe;
R₄ eine (-CH₂)m-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)l-Gruppe oder eine
mit m = 0-6 und l = 0-5; sowie
R₅ eine (-CH₂)n-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)n-l-Gruppe oder eine
R₅ eine (-CH₂)n-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)n-l-Gruppe oder eine
mit n = 3-6.
Insbesondere gehören zu den erfindungsgemäßen Verbindungen solche
Alkansäuren, ihre Salze und/oder ihre Derivate, bei der in der
vorstehend wiedergegebenen allgemeinen Formel I R₁ und R₃ jeweils
Wasserstoff sind und bei der R₄ und R₅ entweder die Bedeutung (-CH₂)m
bzw. (-CH₂)n oder
mit m = 0-6, n = 3-6 und
l = 0-5 haben.
Desweiteren gehören insbesondere zu den erfindungsgemäßen Alkansäuren
allgemein Pentansäuren, Hexansäuren, Heptansäuren oder Octansäuren,
vorzugsweise die nachfolgend aufgeführten speziellen Pentan-, Hexan-,
Heptan- oder Octansäuren.
5-(4-Phenyl-2-thienyl)-pentansäure
6-(4-Phenyl-2-thienyl)-hexansäure
7-(4-Phenyl-2-thienyl)-heptansäure
8-(4-Phenyl-2-thienyl)-octansäure
5-[4-(2-Phenylethyl)-2-thienyl]-pentansäure
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6-Oxo-6-[5-methyl-4-(benzyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-Oxo-7-[5-methyl-4-(benzyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-Oxo-8-[5-methyl-4-(benzyl)-2-thienyl]-octansäure
5-Oxo-5-[5-methyl-4-(phenylethyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-Oxo-6-[5-methyl-4-(phenylethyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-Oxo-7-[5-methyl-4-(phenylethyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-Oxo-8-[5-methyl-4-(phenylethyl)-2-thienyl]-octansäure
5-Oxo-5-[5-methyl-4-(phenylpropyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-Oxo-6-[5-methyl-4-(phenylpropyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-Oxo-7-[5-methyl-4-(phenylpropyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-Oxo-8-[5-methyl-4-(phenylpropyl)-2-thienyl]-octansäure
5-Oxo-5-[5-methyl-4-(phenylbutyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-Oxo-6-[5-methyl-4-(phenylbutyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-Oxo-7-[5-methyl-4-(phenylbutyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-Oxo-8-[5-methyl-4-(phenylbutyl)-2-thienyl]-octansäure
2-Methyl-5-[5-methyl-4-(2-phenylethyl)-2-thienyl]-pentansäure
2-Methyl-6-[5-methyl-4-(2-phenylethyl)-2-thienyl]-hexansäure
2-Methyl-7-[5-methyl-4-(2-phenylethyl)-2-thienyl]-heptansäure
2-Methyl-8-[5-methyl-4-(2-phenylethyl)-2-thienyl]-octansäure
2-Methyl-5-(5-methyl-4-benzyl-2-thienyl)-pentansäure
2-Methyl-6-(5-methyl-4-benzyl-2-thienyl)-hexansäure
2-Methyl-7-(5-methyl-4-benzyl-2-thienyl)-heptansäure
2-Methyl-8-(5-methyl-4-benzyl-2-thienyl)-octansäure
2-Methyl-5-[5-methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-pentansäure
2-Methyl-6-[5-methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-hexansäure
2-Methyl-7-[5-methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-heptansäure
2-Methyl-8-[5-methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-octansäure
2-Methyl-5-[5-methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-pentansäure
2-Methyl-6-[5-methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-hexansäure
2-Methyl-7-[5-methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-heptansäure
2-Methyl-8-[5-methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-octansäure
2-Methyl-5-[5-methyl-4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäure
2-Methyl-6-[5-methyl-4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-hexansäure
2-Methyl-7-[5-methyl-4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-heptansäure
2-Methyl-8-[5-methyl-4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-octansäure
6-(4-Phenyl-2-thienyl)-hexansäure
7-(4-Phenyl-2-thienyl)-heptansäure
8-(4-Phenyl-2-thienyl)-octansäure
5-[4-(2-Phenylethyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[4-(2-Phenylethyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[4-(2-Phenylethyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[4-(2-Phenylethyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[4-(3-Phenylpropyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[4-(3-Phenylpropyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[4-(3-Phenylpropyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[4-(3-Phenylpropyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[4-(4-Phenylbutyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[4-(4-Phenylbutyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[4-(4-Phenylbutyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[4-(4-Phenylbutyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[5-Methyl-4-(2-phenylethyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[5-Methyl-4-(2-phenylethyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[5-Methyl-4-(2-phenylethyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[5-Methyl-4-(2-phenylethyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[5-Methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[5-Methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[5-Methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[5-Methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[5-Methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[5-Methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[5-Methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[5-Methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[5-Methyl-4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[5-Methyl-4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[5-Methyl-4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[5-Methyl-4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-octansäure
5-(4-Benzyl-2-thienyl)-pentansäure
6-(4-Benzyl-2-thienyl)-hexansäure
7-(4-Benzyl-2-thienyl)-heptansäure
8-(4-Benzyl-2-thienyl)-octansäure
5-[4-(2-Oxo-2-phenylethyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[4-(2-Oxo-2-phenylethyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[4-(2-Oxo-2-phenylethyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[4-(2-Oxo-2-phenylethyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[4-(3-Oxo-3-phenylpropyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[4-(3-Oxo-3-phenylpropyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[4-(3-Oxo-3-phenylpropyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[4-(3-Oxo-3-phenylpropyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[4-(4-Oxo-4-phenylbutyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[4-(4-Oxo-4-phenylbutyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[4-(4-Oxo-4-phenylbutyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[4-(4-Oxo-4-phenylbutyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[4-(5-Oxo-5-phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[4-(5-Oxo-5-phenylpentyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[4-(5-Oxo-5-phenylpentyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[4-(5-Oxo-5-phenylpentyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[4-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[4-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[4-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[4-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[4-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[4-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[4-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[4-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[4-(4-Hydroxy-4-phenylbutyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[4-(4-Hydroxy-4-phenylbutyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[4-(4-Hydroxy-4-phenylbutyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[4-(4-Hydroxy-4-phenylbutyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[4-(5-Hydroxy-5-phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[4-(5-Hydroxy-5-phenylpentyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[4-(5-Hydroxy-5-phenylpentyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[4-(5-Hydroxy-5-phenylpentyl)-2-thienyl]-octansäure
5-{4-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-2-thienyl}-pentansäure
6-{4-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-2-thienyl}-hexansäure
7-{4-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-2-thienyl}-heptansäure
8-{4-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-2-thienyl}-octansäure
5-{4-[3-(4-Chlorphenyl)-propyl]-2-thienyl}-pentansäure
6-{4-[3-(4-Chlorphenyl)-propyl]-2-thienyl}-hexansäure
7-{4-[3-(4-Chlorphenyl)-propyl]-2-thienyl}-heptansäure
8-{4-[3-(4-Chlorphenyl)-propyl]-2-thienyl}-octansäure
5-{4-[4-(4-Chlorphenyl)-butyl]-2-thienyl}-pentansäure
6-{4-[4-(4-Chlorphenyl)-butyl]-2-thienyl}-hexansäure
7-{4-[4-(4-Chlorphenyl)-butyl]-2-thienyl}-heptansäure
8-{4-[4-(4-Chlorphenyl)-butyl]-2-thienyl}-octansäure
5-{4-[5-(4-Chlorphenyl)-pentyl]-2-thienyl}-pentansäure
6-{4-[5-(4-Chlorphenyl)-pentyl]-2-thienyl}-hexansäure
7-{4-[5-(4-Chlorphenyl)-pentyl]-2-thienyl}-heptansäure
8-{4-[5-(4-Chlorphenyl)-pentyl]-2-thienyl}-octansäure
5-{4-[2-(4-Methoxyphenyl)-ethyl]-2-thienyl}-pentansäure
6-{4-[2-(4-Methoxyphenyl)-ethyl]-2-thienyl}-hexansäure
7-{4-[2-(4-Methoxyphenyl)-ethyl]-2-thienyl}-heptansäure
8-{4-[2-(4-Methoxyphenyl)-ethyl]-2-thienyl}-octansäure
5-{4-[3-(4-Methoxyphenyl)-propyl]-2-thienyl}-pentansäure
6-{4-[3-(4-Methoxyphenyl)-propyl]-2-thienyl}-hexansäure
7-{4-[3-(4-Methoxyphenyl)-propyl]-2-thienyl}-heptansäure
8-{4-[3-(4-Methoxyphenyl)-propyl]-2-thienyl}-octansäure
5-{4-[4-(4-Methoxyphenyl)-butyl]-2-thienyl}-pentansäure
6-{4-[4-(4-Methoxyphenyl)-butyl]-2-thienyl}-hexansäure
7-{4-[4-(4-Methoxyphenyl)-butyl]-2-thienyl}-heptansäure
8-{4-[4-(4-Methoxyphenyl)-butyl]-2-thienyl}-octansäure
5-{4-[5-(4-Methoxyphenyl)-pentyl]-2-thienyl}-pentansäure
6-{4-[5-(4-Methoxyphenyl)-pentyl]-2-thienyl}-hexansäure
7-{4-[5-(4-Methoxyphenyl)-pentyl]-2-thienyl}-heptansäure
8-{4-[5-(4-Methoxyphenyl)-pentyl]-2-thienyl}-octansäure
5-{4-[2-(4-Hydroxyphenyl)-ethyl]-2-thienyl}-pentansäure
6-{4-[2-(4-Hydroxyphenyl)-ethyl]-2-thienyl}-hexansäure
7-{4-[2-(4-Hydroxyphenyl)-ethyl]-2-thienyl}-heptansäure
8-{4-[2-(4-Hydroxyphenyl)-ethyl]-2-thienyl}-octansäure
5-{4-[3-(4-Hydroxyphenyl)-propyl]-2-thienyl}-pentansäure
6-{4-[3-(4-Hydroxyphenyl)-propyl]-2-thienyl}-hexansäure
7-{4-[3-(4-Hydroxyphenyl)-propyl]-2-thienyl}-heptansäure
8-{4-[3-(4-Hydroxyphenyl)-propyl]-2-thienyl}-octansäure
5-{4-[4-(4-Hydroxyphenyl)-butyl]-2-thienyl}-pentansäure
6-{4-[4-(4-Hydroxyphenyl)-butyl]-2-thienyl}-hexansäure
7-{4-[4-(4-Hydroxyphenyl)-butyl]-2-thienyl}-heptansäure
8-{4-[4-(4-Hydroxyphenyl)-butyl]-2-thienyl}-octansäure
5-{4-[5-(4-Hydroxyphenyl)-pentyl]-2-thienyl}-pentansäure
6-{4-[5-(4-Hydroxyphenyl)-pentyl]-2-thienyl}-hexansäure
7-{4-[5-(4-Hydroxyphenyl)-pentyl]-2-thienyl}-heptansäure
8-{4-[5-(4-Hydroxyphenyl)-pentyl]-2-thienyl}-octansäure
5-Oxo-5-[5-methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-Oxo-6-[5-methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-Oxo-7-[5-methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-Oxo-8-[5-methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-octansäure
5-Oxo-5-[5-methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-Oxo-6-[5-methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-Oxo-7-[5-methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-Oxo-8-[5-methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-octansäure
5-Oxo-5-[5-methyl-4-(benzyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-Oxo-6-[5-methyl-4-(benzyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-Oxo-7-[5-methyl-4-(benzyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-Oxo-8-[5-methyl-4-(benzyl)-2-thienyl]-octansäure
5-Oxo-5-[5-methyl-4-(phenylethyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-Oxo-6-[5-methyl-4-(phenylethyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-Oxo-7-[5-methyl-4-(phenylethyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-Oxo-8-[5-methyl-4-(phenylethyl)-2-thienyl]-octansäure
5-Oxo-5-[5-methyl-4-(phenylpropyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-Oxo-6-[5-methyl-4-(phenylpropyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-Oxo-7-[5-methyl-4-(phenylpropyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-Oxo-8-[5-methyl-4-(phenylpropyl)-2-thienyl]-octansäure
5-Oxo-5-[5-methyl-4-(phenylbutyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-Oxo-6-[5-methyl-4-(phenylbutyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-Oxo-7-[5-methyl-4-(phenylbutyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-Oxo-8-[5-methyl-4-(phenylbutyl)-2-thienyl]-octansäure
2-Methyl-5-[5-methyl-4-(2-phenylethyl)-2-thienyl]-pentansäure
2-Methyl-6-[5-methyl-4-(2-phenylethyl)-2-thienyl]-hexansäure
2-Methyl-7-[5-methyl-4-(2-phenylethyl)-2-thienyl]-heptansäure
2-Methyl-8-[5-methyl-4-(2-phenylethyl)-2-thienyl]-octansäure
2-Methyl-5-(5-methyl-4-benzyl-2-thienyl)-pentansäure
2-Methyl-6-(5-methyl-4-benzyl-2-thienyl)-hexansäure
2-Methyl-7-(5-methyl-4-benzyl-2-thienyl)-heptansäure
2-Methyl-8-(5-methyl-4-benzyl-2-thienyl)-octansäure
2-Methyl-5-[5-methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-pentansäure
2-Methyl-6-[5-methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-hexansäure
2-Methyl-7-[5-methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-heptansäure
2-Methyl-8-[5-methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-octansäure
2-Methyl-5-[5-methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-pentansäure
2-Methyl-6-[5-methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-hexansäure
2-Methyl-7-[5-methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-heptansäure
2-Methyl-8-[5-methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-octansäure
2-Methyl-5-[5-methyl-4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäure
2-Methyl-6-[5-methyl-4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-hexansäure
2-Methyl-7-[5-methyl-4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-heptansäure
2-Methyl-8-[5-methyl-4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-octansäure
Bevorzugte Derivate der erfindungsgemäßen Alkansäure sind die Ester,
insbesondere Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder Benzylester, der zuvor
allgemein oder speziell aufgeführten Pentan-, Hexan-, Heptan- oder
Octansäuren. Insbesondere gehören zu den beanspruchten Alkansäurederivaten
die nachfolgend aufgeführten speziellen Verbindungen:
5-(4-Phenyl-2-thienyl)-pentansäure-methylester
5-(4-Phenyl-2-thienyl)-pentansäure-ethylester
5-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäuremethylester
5-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäureethylester
5-(4-Phenyl-2-thienyl)-pentansäure-ethylester
5-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäuremethylester
5-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäureethylester
Auch kann die erfindungsgemäß beanspruchte Alkansäure in Form eines
Salzes, insbesondere eines Alkali- oder Erdalkalisalzes und vorzugsweise
in Form eines Natrium- oder Kaliumsalzes, vorliegen. Besonders hervorzuheben
sind hierbei die nachfolgend aufgeführten speziellen Salze:
5-(4-Phenyl-2-thienyl)-pentansäure-Natriumsalz
5-(4-Phenyl-2-thienyl)-pentansäure-Kaliumsalz
5-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäure-Natriumsalz
5-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäure-Kaliumsalz
5-(4-Phenyl-2-thienyl)-pentansäure-Kaliumsalz
5-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäure-Natriumsalz
5-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäure-Kaliumsalz
Die vorliegende Erfindung betrifft des weiteren Verfahren zur Herstellung
der zuvor genannten Verbindungen.
So sieht eine erste erfindungsgemäße Verfahrensvariante zur Herstellung
der zuvor beschriebenen Verbindungen vor, daß man von der nachfolgend
durch die allgemeine Formel II wiedergegebenen Phenyl-Alkylthiophen-Verbindung
ausgeht.
Hierbei bedeutet in Formel II
R Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylamino-Gruppe; und
R₄ eine (-CH₂)m-Gruppe, eine -CHOH(CH₂)l-Gruppe oder eine
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylamino-Gruppe; und
R₄ eine (-CH₂)m-Gruppe, eine -CHOH(CH₂)l-Gruppe oder eine
mit m = 0-6 und l = 0-5.
Diese Phenyl-Alkylthiophen-Verbindung der vorstehend wiedergegebenen
Formel II wird dann in einer Friedel-Crafts-Reaktion mit einem
Säurechlorid der allgemeinen Formel III acyliert.
In dieser Formel III bedeutet:
R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₂ eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe; und
R₅ eine (-CH₂)n-l-Gruppe mit n = 3-6.
R₂ eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe; und
R₅ eine (-CH₂)n-l-Gruppe mit n = 3-6.
Der bei der zuvor beschriebenen Acylierung entstandene Ester der Formel
IV
wird dann zur entsprechenden Alkansäure hydrolysiert, wobei in der
Formel IV R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ sowie n und m in den vorstehenden
Formeln II und III angegebenen Bedeutungen haben.
Die zuvor beschriebene Friedel-Crafts-Acylierung wird vorzugsweise in
Gegenwart von geeigneten Katalysatoren, z. B. Aluminiumchlorid oder
Zinntetrachlorid, in indifferenten Lösungsmitteln, wie beispielsweise
Dichlormethan, Nitrobenzol oder Nitromethan, durchgeführt.
Eine weitere Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens sieht vor,
daß man den zuvor beschriebenen Alkansäureester der Formel IV oder die
hieraus hergestellte Alkansäure reduziert. Hierbei kann der Ester bzw.
die Säure so weit reduziert werden, daß die Carbonylgruppe in 2-Stellung
zum Thiophenring in eine entsprechende CH₂-Gruppe umgewandelt wird.
Besonders geeignet ist es bei dem erfindungsgemäßen Verfahren, wenn man
diese vollständige Reduktion mit Hydrazin nach Wolff-Kishner oder
Huang-Minlon durchführt. Hierbei wird diese Reduktion mit Hydrazin dann
vorzugsweise in Gegenwart von Alkalihydroxid, wie beispielsweise
Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in hochsiedenden Lösungsmitteln,
wie beispielsweise Diglykol oder Triethylenglykol, bei Temperaturen
zwischen 190°C und 200°C ausgeführt.
Ist hingegen eine Reduktion der in 2-Stellung am Thiophenring
vorgesehenen Carbonylgruppen zur entsprechenden Hydroxygruppe erwünscht,
so führt man vorzugsweise diese Reduktion unter den üblichen Bedingungen
mit Natriumborhydrid durch.
Die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten
Thienylalkansäureester können dann zur Herstellung des entsprechenden
Salzes verseift, zur Herstellung der freien Säure hydrolisiert oder in
beliebiger Weise zur Herstellung eines speziellen Esters umgeestert
werden.
Um die bei dem zuvor beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren als
Ausgangsverbindungen eingesetzten Phenyl-Alkylthiophen-Verbindungen der
vorstehend wiedergegebenen Formel II herzustellen, geht man vorzugsweise
von 4-Thiophenaldehyden der nachfolgend wiedergegebenen allgemeinen
Formel V aus.
Hierbei bedeutet in Formel V
R Wasserstoff oder eine Methylgruppe.
Durch Umsetzung dieser 4-Thiophenaldehyd-Verbindung der Formel V mit
einer entsprechenden Grignard-Verbindung und einer anschließenden Behandlung
mit Pyridiniumchlorchromat entsteht dann die nachstehend durch
die allgemeine Formel VI wiedergegebene Phenyl-Alkylthiophen-Verbindung,
die dann entsprechend mit Hydrazin unter den üblichen Bedingungen einer
Wolff-Kishner- oder Huang-Minlon-Reaktion oder mit Natriumborhydrid
reduziert wird, wie dies vorstehend beschrieben ist.
In Formel VI bedeuten
R Wasserstoff oder eine Methylgruppe
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylamino-Gruppe und l = 0-5.
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylamino-Gruppe und l = 0-5.
Die vorliegende Erfindung betrifft des weiteren pharmazeutische
Präparate, die als pharmazeutischen Wirkstoff mindestens eine Verbindung
der nachfolgend wiedergegebenen Formel I neben üblichen
pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthalten.
In der Formel I bedeuten
R Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe, oder ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium;
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylamino-Gruppe;
R₄ eine (-CH₂)m-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)l-Gruppe, oder eine
R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe, oder ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium;
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylamino-Gruppe;
R₄ eine (-CH₂)m-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)l-Gruppe, oder eine
mit m = 0-6 und l = 0-5; sowie
R₅ eine (-CH₂)n-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)n-l-Gruppe oder eine
R₅ eine (-CH₂)n-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)n-l-Gruppe oder eine
mit n = 3-6.
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat, das mindestens einen
Wirkstoff der vorstehend wiedergegebenen allgemeinen Formel I und
insbesondere der eingangs aufgeführten speziellen Verbindungen aufweist,
zeigt eine stark entzündungshemmende Wirksamkeit, die sich insbesondere
für die Behandlung von chronisch entzündlichen Prozessen und
vorzugsweise zur Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen
Formenkreises eignet.
Diese entzündungshemmende Wirksamkeit ist auf eine ausgeprägte
Leukotrien-A₄-Hydrolasehemmende Aktivität zurückzuführen. Diese
Leukotrien-A₄-Hydrolase steuert die Biosynthese des Leukotrien B₄ aus
Leukotrien A₄, einem Metabolit der Arachidonsäure. Somit können
insbesondere solche krankhaften Prozesse besonders wirksam gehemmt
werden, die in einem Überangebot des Leukotriens B₄ ihre Ursache haben.
Hierzu gehören insbesondere Psoriasis und andere Hautkrankheiten,
entzündliche Darmläsionen, insbesondere des Dünndarmes, rheumatische
Arthritis, Allergien und Asthma.
Wie festgestellt wurde, bewirken die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Produkte eine ausgeprägte LTA₄-Hydrolasehemmung, wie dies im einzelnen
auch anhand der nachfolgend wiedergegebenen Tabelle 1 zu entnehmen ist.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können enteral, so zum
Beispiel oral oder rektal, sowie parenteral verabreicht werden. Vorteilhafterweise
wird das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat in
der Form von Einzeldosen gegeben, wobei die jeweilige Anwendungskonzentration
üblicherweise zwischen 1 mg und 500 mg pro Dosis,
vorzugsweise zwischen 10 mg und 150 mg pro Dosis, liegt. Hierbei kann
ein derartiges Präparat als Tablette, Dragee, Kapsel, Suppositorium,
Granulat, Lösung, Emulsion oder Suspension verabreicht werden.
Vorteilhafte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie
der erfindungsgemäßen Verfahren sind in den Unteransprüchen angegeben.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen
näher erläutert. Die in den Ausführungsbeispielen
angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510-Schmelzpunktbestimmungsapparat
gemessen und sind nicht korrigiert. Die IR-Spektren
wurden mit einem Gerät MAT-311-A aufgenommen.
Zur Bestimmung der LTA₄-Hydrolasehemmung und der LTB₄-Produktion wurden
nach Standardmethoden isolierte Schweinegranulozyten verwendet. 1 × 10⁸
Zellen/ml wurden in Ca²⁺-haltigem Phosphatpuffer suspendiert und in
Anwesenheit bzw. Abwesenheit der Testsubstanz mit Arachidonsäure und
Calcium-Ionophor A 23 187 inkubiert. Nach fünf Minuten wurden die von der
Arachidonsäure abstammenden Produkte aus dem angesäuerten Inkubationsmedium
extrahiert und mit einem für die Trennung der 5,12-Dihydroxy-eicosatetraensäuren
geeigneten Laufmittel mittels HPLC getrennt (P. Kuhl
et al., Prostaglandins 28, S. 783, 1984)
| Hemmung der Leukotrien-B₄-Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer Konzentration von 20 µmol/l | |
| Verbindung gemäß Beispiel | |
| Hemmung (%) | |
| 2 | |
| 32 | |
| 5 | 49 |
| 6 | 30 |
| 8 | 42 |
| 10 | 70 |
Zu einer Grignard-Lösung, hergestellt aus 125 g
2-Phenylethylbromid, 16,4 g Magnesiumspänen und 750 ml
Tetrahydrofuran, wurde bei 0°C in 1,75 Stunden eine
Lösung von 60 g Thiophen-3-aldehyd in 300 ml
Tetrahydrofuran zugetropft. Anschließend wurde 1 Stunde
unter Rückfluß erhitzt. Unter Eiskühlung wurden dann
200 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und
anschließend 500 ml 2N-Salzsäure zugetropft. Nach
Phasentrennung wurde die Wasserphase zweimal mit je
300 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen wurden mit 400 ml gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung und zweimal mit je 300 ml
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingeengt.
Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
(Kieselgel; Dichlormethan) gereinigt.
Ausbeute: 111,3 g (95%) Öl.
Zu einer Mischung aus 110 g Pyridiniumchlorochromat, 11 g
Natriumacetat und 800 ml Dichlormethan wurde unter
Rühren in 15 Minuten eine Lösung aus 111 g 3-Phenyl-1-(3-thienyl)-1-propanol
in 300 ml Dichlormethan
zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur auf 40°C
stieg. Nach einer Stunde Rühren bei 40°C wurde auf
Raumtemperatur abgekühlt. Die schwarze
Reaktionsmischung wurde durch eine 6 cm hohe
Kieselgelschicht (d = 10 cm) filtriert und das
Filtrationsmittel mit 31 Dichlormethan eluiert. Die
vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt und der
Rückstand ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe
eingesetzt.
Ausbeute: 103 g (94%) Öl.
Eine Mischung aus 103 g ungereinigtem 3-Phenyl-1-(3-thienyl)-1-propanon
(Beispiel 1b)), 75 g Hydrazinhydrat,
1 l Triethylenglykol und 112 g Kaliumhydroxid wurde 3
Stunden auf 210°C erhitzt und danach langsam ein
Gemisch aus Hydrazin und Wasser abdestilliert (1
Stunde). Nach Abkühlen wurde mit 1 l Eiswasser
hydrolysiert, mit Salzsäure angesäuert und dreimal mit
je 600 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen wurden zweimal mit je 500 ml Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde
destilliert.
Ausbeute: 74 g (76%) Öl mit Kp0,01 mbar = 80-85°C.
Zu einer Mischung aus 20 g 3-(3-Phenylpropyl)-thiophen,
15,6 g Pentandisäure-methylester-chlorid und 150 ml 1,2-Dichlorethan
wurden in 1,25 Stunden bei 5-10°C 31,3 g
Zinntetrachlorid zugetropft. Anschließend wurde eine
Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Hydrolysieren
mit 300 ml Eiswasser wurden die Phasen getrennt und die
Wasserphase zweimal mit je 200 ml Dichlormethan
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden
zweimal mit je 150 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
(Kieselgel; Diethylether-Petrolether 20-80) gereinigt.
Ausbeute: 11 g (33%) Öl (polarere Komponente).
Eine Mischung aus 10 g 5-Oxo-5-[4-(3-phenylpropyl)-2-
thienyl]-pentansäuremethylester, 3,6 g Natriumhydroxid
und 120 ml Ethanol wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt.
Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert,
der Rückstand wurde in 300 ml Wasser aufgenommen, mit
1N-Salzsäure auf pH 5 eingestellt und zweimal mit je
200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten
Etherphasen wurden mit 150 ml Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe
eingesetzt.
Ausbeute: 8,9 g (93%) Öl.
Analog Beispiel 1c) aus:
8,7 g 5-Oxo-5-[4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-pentansäure
5,25 g Hydrazinhydrat
50 ml Triethylenglykol
7,7 g Kaliumhydroxid
5,25 g Hydrazinhydrat
50 ml Triethylenglykol
7,7 g Kaliumhydroxid
Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel;
Dichlormethan/Methanol 98/2).
Ausbeute: 5,4 g (64%) Öl
IR: 1707 cm-1.
IR: 1707 cm-1.
Analog Beispiel 1d) aus:
20 g 3-(3-Phenylpropyl)-thiophen (Beispiel 1c))
15,5 g Hexandisäure-methylester-chlorid (hergestellt nach Archer et al., J. Am. Chem. Soc. 66 (1944), 1636)
150 ml 1,2-Dichlorethan 27,2 g Zinntetrachlorid
15,5 g Hexandisäure-methylester-chlorid (hergestellt nach Archer et al., J. Am. Chem. Soc. 66 (1944), 1636)
150 ml 1,2-Dichlorethan 27,2 g Zinntetrachlorid
Ausbeute: 8,8 g (26%). Polarere Komponente mit einem
Schmelzpunkt von 52°C.
Analog Beispiel 1e) aus:
8,8 g 6-Oxo-6-[4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-
hexansäuremethylester
3,1 g Natriumhydroxid
160 ml Ethanol
3,1 g Natriumhydroxid
160 ml Ethanol
Ausbeute: 8,2 g (97%) Öl.
Analog Beispiel 1c) aus:
8,2 g 6-Oxo-6-[4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-hexansäure
4,7 g Hydrazinhydrat
60 ml Triethylenglykol
7 g Kaliumhydroxid
4,7 g Hydrazinhydrat
60 ml Triethylenglykol
7 g Kaliumhydroxid
Ausbeute: 3,8 g (48%) Öl
IR: 1708 cm-1.
IR: 1708 cm-1.
Analog Beispiel 1a) aus:
147 g 4-Phenyl-2-brombutan
16,7 g Magnesiumspänen
1,05 l Tetrahydrofuran
61,8 g Thiophen-3-aldehyd
16,7 g Magnesiumspänen
1,05 l Tetrahydrofuran
61,8 g Thiophen-3-aldehyd
Ausbeute: 113 g (84%) Öl.
Analog Beispiel 1b) aus:
108 g 5-Phenyl-1-(3-thienyl)-1-pentanol
95 g Pyridiniumchlorochromat
9,5 g Natriumacetat
1,1 l Dichlormethan
95 g Pyridiniumchlorochromat
9,5 g Natriumacetat
1,1 l Dichlormethan
Ausbeute: 105 g (98%) Öl.
Analog Beispiel 1c) aus:
160 g 5-Phenyl-1-(3-thienyl)-1-pentanol
124 g Hydrazinhydrat
800 ml Triethylenglykol
147 g Kaliumhydroxid
124 g Hydrazinhydrat
800 ml Triethylenglykol
147 g Kaliumhydroxid
Ausbeute: 114 g (75%) Öl, Kp0,04 mbar = 118°C
Analog Beispiel 1d) aus:
20 g 3-(5-Phenylpentyl)-thiophen
15,5 g Pentandisäure-ethylester-chlorid
150 ml 1,2-Dichlorethan
27,2 g Zinntetrachlorid
15,5 g Pentandisäure-ethylester-chlorid
150 ml 1,2-Dichlorethan
27,2 g Zinntetrachlorid
Ausbeute: 7,9 g (24%) Öl (polarere Komponente)
Analog Beispiel 1e) aus:
7,9 g
5-Oxo-5-[4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-
pentansäureethylester
140 ml Ethanol
2,5 g Natriumhydroxid
140 ml Ethanol
2,5 g Natriumhydroxid
Ausbeute: 6,9 g (94%) Öl.
Analog Beispiel 1c) aus:
6,9 g 5-Oxo-5-[4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäure
3 g Hydrazinhydrat
50 ml Triethylenglykol
5,6 g Kaliumhydroxid
3 g Hydrazinhydrat
50 ml Triethylenglykol
5,6 g Kaliumhydroxid
Ausbeute: 1,5 g (23%) Öl
IR: 1707 cm-1.
IR: 1707 cm-1.
Analog Beispiel 1d) aus:
15 g 3-(5-Phenylpentyl)-thiophen (Beispiel 3c))
11,6 g Hexandisäure-methylester-chlorid
100 ml 1,2-Dichlorethan
20,4 g Zinntetrachlorid
11,6 g Hexandisäure-methylester-chlorid
100 ml 1,2-Dichlorethan
20,4 g Zinntetrachlorid
Ausbeute: 8 g (33%) Öl (polarere Komponente).
Analog Beispiel 1e) aus:
8 g 6-Oxo-6-[4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-
hexansäuremethylester
160 ml Ethanol
2,6 g Natriumhydroxid
160 ml Ethanol
2,6 g Natriumhydroxid
Ausbeute: 7,5 g (97%) Öl.
Analog Beispiel 1c) aus:
7,5 g 6-Oxo-6-[4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-hexansäure
4,6 ml Hydrazinhydrat
60 ml Triethylenglykol
6,8 g Kaliumhydroxid
4,6 ml Hydrazinhydrat
60 ml Triethylenglykol
6,8 g Kaliumhydroxid
Ausbeute: 3,3 g (46%) Öl.
IR: 1707 cm-1.
IR: 1707 cm-1.
Analog Beispiel 1d) aus:
15 g 3-(5-Phenylpentyl)-thiophen
15 g Heptandisäure-ethylester-chlorid (hergestellt nach Wilds et al., J. Am. Chem. Soc. 70 (1948), 2427)
100 ml 1,2-Dichlorethan
20,3 g Zinntetrachlorid
15 g Heptandisäure-ethylester-chlorid (hergestellt nach Wilds et al., J. Am. Chem. Soc. 70 (1948), 2427)
100 ml 1,2-Dichlorethan
20,3 g Zinntetrachlorid
Ausbeute: 9,9 g (38%) Öl (polarere Komponente).
Analog Beispiel 1e) aus:
9,8 g
7-Oxo-7-[4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-
heptansäureethylester
100 ml Ethanol
3,3 g Natriumhydroxid
100 ml Ethanol
3,3 g Natriumhydroxid
Ausbeute: 6,8 g (75%) Öl.
Analog Beispiel 1c) aus:
6,7 g 7-Oxo-7-[4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-heptansäure
3,4 ml Hydrazinhydrat
60 ml Triethylenglykol
5 g Kaliumhydroxid
3,4 ml Hydrazinhydrat
60 ml Triethylenglykol
5 g Kaliumhydroxid
Ausbeute: 4,9 g (75%) Öl.
IR: 1707 cm-1.
IR: 1707 cm-1.
Eine Mischung aus 54 g 2-Benzoyl-3-(3-thienyl)-
propionsäureethylester, hergestellt durch Alkylierung
von Benzoylessig-säureethylester mit 3-Chlormethyl-thiophen,
Kp0,15 torr = 145°C und 225 g 5%iger Natronlauge
wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach
Zugabe von 10 ml 6N-Natronlauge wurde 24 Stunden bei
Rückflußtemperatur gerührt. Nach Abkühlen wurde mit
Salzsäure angesäuert und zweimal mit je 400 ml
Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen wurden mit 200 ml Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand
destilliert.
Ausbeute: 31 g (76%) Öl, Kp0,01 mbar = 120°C
Zu einer Mischung aus 36,3 g Aluminiumtrichlorid und
80 ml 1,2-Dichlorethan wurde bei 10°C in 30 Minuten eine
Lösung von 27,3 g Heptandisäure-ethylester-chlorid in
80 ml 1,2-Dichlorethan zugetropft. Anschließend wurde
eine Mischung aus 26 g 1-Phenyl-3-(3-thienyl)-1-propanon
und 80 ml 1,2-Dichlorethan in 1 Stunde bei 10°C zugetropft.
Nach zweistündigem Rühren bei 25°C wurde die
Reaktionsmischung auf 500 ml Eiswasser gegeben, die
Phasen wurden getrennt und die Wasserphase wurde
zweimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je
150 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
(Kieselgel; Diethylether/Petrolether
50/50) gereinigt.
Ausbeute: 12 g (25%) (polarere Komponente). Kristalle
mit einem Schmelzpunkt von 66-68°C.
Analog Beispiel 1e) aus:
12 g 7-Oxo-7-[4-(3-oxo-3-phenyl-propyl)-2-thienyl]-
heptansäureethylester
3,6 g Natriumhydroxid
200 ml Ethanol
3,6 g Natriumhydroxid
200 ml Ethanol
Reinigung durch Umkristallisation aus Essigsäureethylester
unter Verwendung von Aktivkohle.
Ausbeute: 6,8 g (67%). Weiße Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 128-129°C
IR (in KBr): 1658, 1682, 1709 cm-1.
IR (in KBr): 1658, 1682, 1709 cm-1.
Zu einer Lösung von 0,73 g 7-Oxo-7-[4-(3-oxo-3-phenyl
propyl)-2-thienyl]-heptansäure (Beispiel 6) in 10 ml
Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 80 mg
Natriumborhydrid in 0,25 ml Wasser hinzugefügt. Nach 16
Stunden bei Raumtemperatur wurde nochmals eine Lösung
von 160 mg Natriumborhydrid in 0,5 ml Wasser hinzugefügt
und weitere 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wurde im Vakuum eingeengt und der
Rückstand in 50 ml Wasser gelöst. Nach Ansäuern mit
verdünnter Salzsäure wurde dreimal mit je 50 ml
Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen
Phasen wurden eingeengt und der Rückstand wurde durch
Säulenchromatographie (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol
95/5) gereinigt.
Ausbeute: 0,56 g (75%) Öl.
IR: 1708 cm-1.
IR: 1708 cm-1.
Analog Beispiel 1c) aus:
8,7 g 7-Oxo-7-[4-(3-oxo-3-phenyl-propyl)-2-thienyl]-
heptansäure (Beispiel 6)
4,6 g Hydrazinhydrat
60 ml Triethylenglykol
6,75 g Kaliumhydroxid
4,6 g Hydrazinhydrat
60 ml Triethylenglykol
6,75 g Kaliumhydroxid
Ausbeute: 5 g (62%) Öl.
IR: 1707 cm-1.
IR: 1707 cm-1.
Analog Beispiel 1d) aus:
14,89 g 3-Phenylthiophen (hergestellt nach Tamao et al.,
Tetrahedron 38 (1982), 3347-3354)
19,21 g Heptandisäure-ethylester-chlorid
150 ml Dichlorethan
29,07 g Zinntetrachlorid
19,21 g Heptandisäure-ethylester-chlorid
150 ml Dichlorethan
29,07 g Zinntetrachlorid
Das Zinntetrachlorid wurde bei -5°C zugetropft.
Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel;
Hexan/Essigsäureethylester 9/1).
Ausbeute: 12,4 g (40,4%) Öl.
Analog Beispiel 1c) aus:
12,4 g 7-Oxo-7-(4-phenyl-2-thienyl)-
heptansäureethylester
5,63 g Hydrazinhydrat
8,4 g Kaliumhydroxid
100 ml Triethylenglykol
5,63 g Hydrazinhydrat
8,4 g Kaliumhydroxid
100 ml Triethylenglykol
Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel;
Hexan/Essigsäureethylester 9/1). Der Rückstand wurde
zweimal aus Toluol umkristallisiert.
Ausbeute: 6,2 g (57,3%). Weißliche Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 98°C
IR (KBr): 1697 cm-1.
IR (KBr): 1697 cm-1.
Analog Beispiel 1d) aus:
15,41 g 3-Benzylthiophen
18,28 g Heptandisäure-ethylester-chlorid
100 ml Dichlorethan
27,69 g Zinntetrachlorid
18,28 g Heptandisäure-ethylester-chlorid
100 ml Dichlorethan
27,69 g Zinntetrachlorid
Das Zinntetrachlorid wurde bei -5°C zugetropft.
Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (Kieselgel
30-60 µm; Hexan/Essigsäureethylester 9/1).
Ausbeute: 11,4 g (37,6%) Öl (polarere Komponente)
Analog Beispiel 1c) aus:
11,4 g 7-Oxo-7-(4-benzyl-2-thienyl)-
heptansäureethylester
4,95 g Hydrazinhydrat
7,4 g Kaliumhydroxid
100 ml Triethylenglykol
4,95 g Hydrazinhydrat
7,4 g Kaliumhydroxid
100 ml Triethylenglykol
Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel;
Dichlormethan).
Ausbeute: 8,95 g (89,8%) gelbliche Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 39°C.
IR (KBr): 1708 cm-1.
IR (KBr): 1708 cm-1.
Claims (16)
1. [4-(ω-Arylalkyl)-2-thienyl]alkansäuren, ihre Salze und/oder ihre
Derivate der allgemeinen Formel I
worin
R Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe, oder ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium;
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylaminogruppe;
R₄ eine (-CH₂)m-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)l-Gruppe oder eine mit m = 0-6 und l = 0-5; sowie
R₅ eine (-CH₂)n-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)n-l-Gruppe oder eine mit n = 3-6 bedeuten.
R Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe, oder ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium;
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylaminogruppe;
R₄ eine (-CH₂)m-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)l-Gruppe oder eine mit m = 0-6 und l = 0-5; sowie
R₅ eine (-CH₂)n-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)n-l-Gruppe oder eine mit n = 3-6 bedeuten.
2. Alkansäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₃
jeweils Wasserstoff sind und daß R₄ und R₅ die Bedeutung (-CH₂)m bzw.
(-CH₂)n oder
mit m = 0-6, n = 3-6 und
l = 0-5 haben.
3. Alkansäure nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die
Alkansäure eine Pentan-, Hexan-, Heptan- oder Octansäure ist.
4. Alkansäurederivat nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß es ein Alkansäureester, insbesondere ein Methyl-,
Ethyl-, Isopropyl- oder Benzylester, ist.
5. Verfahren zur Herstellung der Alkansäure nach einem der vorangehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
- a) daß man eine Phenyl-Alkylthiophen-Verbindung der allgemeinen Formel
II
worin
R Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₄ eine (-CH₂)m-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)l-Gruppe oder eine mit m = 0-6 und l = 0-5; sowie
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylamino-Gruppe bedeuten
in einer Friedel-Crafts-Reaktion mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel III acyliert, worin
R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe; und
R₅ eine (-CH₂)n-l-Gruppe mit n = 3-6 bedeuten, - b) und daß man den entstandenen Ester der Formel IV zur entsprechenden Alkansäure hydrolysiert, wobei in der Formel IV R, R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ die in den Formeln II und III angegebenen Bedeutungen haben.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man den Alkansäureester
der Formel IV oder die hieraus hergestellte Alkansäure derart
reduziert, daß die in 2-Stellung am Thiophenring befindliche
Carbonylgruppe in eine CH₂-Gruppe umgewandelt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Reduktion nach Wolff-Kishner oder Huang-Minlon mit Hydrazin durchführt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Alkansäure verestert oder aus der Alkansäure durch Zugabe
einer Alkalilauge das entsprechende Salz herstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man den
Alkansäureester der Formel IV oder die hieraus hergestellte Alkansäure
mit Natriumborhydrid derart reduziert, daß die in 2-Stellung am
Thiophenring befindliche Carbonylgruppe in eine CHOH-Gruppe umgewandelt
wird.
10. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es als
pharmazeutischen Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I
neben üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthält,
worin
R Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe, oder ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium;
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylamino-Gruppe;
R₄ eine (-CH₂)m-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)l-Gruppe oder eine mit m = 0-6 und l = 0-5; sowie eine (-CH₂)n-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)n-l-Gruppe oder eine mit n = 3-6 bedeuten.
R Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe, oder ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium;
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylamino-Gruppe;
R₄ eine (-CH₂)m-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)l-Gruppe oder eine mit m = 0-6 und l = 0-5; sowie eine (-CH₂)n-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)n-l-Gruppe oder eine mit n = 3-6 bedeuten.
11. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
daß es die mindestens eine Verbindung der Formel I in einer Konzentration
zwischen 1 mg und 500 mg, vorzugsweise in einer Konzentration
zwischen 10 mg und 150 mg, pro Dosis aufweist.
12. Verwendung des pharmazeutischen Präparates nach Anspruch 10 oder 11
als Hemmer der LTB₄-Biosynthese durch Inhibition der LTA₄-Hydrolase bei
allen Erkrankungen, an denen das Leukotrien B₄ beteiligt ist.
13. Verwendung des pharmazeutischen Produktes nach Anspruch 10 oder 11
zur Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen oder Hautreizungen,
insbesondere von Ekzemen, Psoriasis und/oder Aknen.
14. Verwendung des pharmazeutischen Präparates nach Anspruch 10 oder 11
zur Behandlung von Arthritis.
15. Verwendung des pharmazeutischen Präparates nach Anspruch 10 oder 11
zur Behandlung von Asthma oder Rhinitis.
16. Verwendung des pharmazeutischen Präparates nach Anspruch 10 oder 11
zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19914118014 DE4118014A1 (de) | 1991-06-01 | 1991-06-01 | (4-((omega)-arylalkyl)-2-thienyl)alkansaeuren, ihre salze und/oder ihre derivate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19914118014 DE4118014A1 (de) | 1991-06-01 | 1991-06-01 | (4-((omega)-arylalkyl)-2-thienyl)alkansaeuren, ihre salze und/oder ihre derivate |
Publications (1)
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|---|---|
| DE4118014A1 true DE4118014A1 (de) | 1992-12-03 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19914118014 Withdrawn DE4118014A1 (de) | 1991-06-01 | 1991-06-01 | (4-((omega)-arylalkyl)-2-thienyl)alkansaeuren, ihre salze und/oder ihre derivate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4118014A1 (de) |
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