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DE4116582A1 - New bi:cyclic 1-aza-cycloalkane 5HT antagonists - for treating Alzheimer's disorders, and for improving memory - Google Patents

New bi:cyclic 1-aza-cycloalkane 5HT antagonists - for treating Alzheimer's disorders, and for improving memory

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Publication number
DE4116582A1
DE4116582A1 DE19914116582 DE4116582A DE4116582A1 DE 4116582 A1 DE4116582 A1 DE 4116582A1 DE 19914116582 DE19914116582 DE 19914116582 DE 4116582 A DE4116582 A DE 4116582A DE 4116582 A1 DE4116582 A1 DE 4116582A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
optionally substituted
optionally
carbon atoms
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19914116582
Other languages
German (de)
Inventor
Gerhard Dipl Chem Dr Walther
Ulrike Dipl Chem Kuefner-Muehl
Werner Dipl Chem Dr Stransky
Karl-Heinz Dipl Chem Dr Weber
Helmut Dipl Chem Dr Ensinger
Franz Josef Dr Kuhn
Enzio Prof Dr Mueller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim GmbH
Priority to DE19914116582 priority Critical patent/DE4116582A1/en
Publication of DE4116582A1 publication Critical patent/DE4116582A1/en
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
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    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Bicyclic 1-aza-cycloalkane derivatives of formula (I), their enantiomers, racemates, diastereomers, acid addition salts and quaternary salts are new. R = 1-6C alkyl, 3-6C alkenyl or 3-6C alkynyl (all optionally substituted by phenyl, bipheny, oxetan or 5-7 membered heterocycle, themselves optionally substituted). R may also be phenyl, biphenyl or 5-7 membered heterocycle (all optionally substituted). X = O or S. A, B, C = independently CH2 or a direct bond. n = 0-2. (+)-propargyloxymethyl) -1-azabicyclo(2.2.2)octane is specifically claimed. (I) is prepared by reacting the corresponding alcohol or thiol (whose ring N atom is protected) with an alkylating reagent of formula R-Y, where Y is a leaving gp.. USE/ADVANTAGE - As 5HT receptor antagonists for the treatment of Alzheimer's disease, senile dementia and cognitive disorders, and for improving memory. Unit dose is 1-100 mg., administered orally or by injection.

Description

Die Erfindung betrifft bicyclische 1-Aza-cycloalkane der allgemeinen Formel I, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.The invention relates to bicyclic 1-aza-cycloalkanes the general formula I, method for their Production and its use as a medicinal product.

Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen FormelThe new compounds correspond to the general ones formula

worin
R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkyl-, Alkenyl oder Alkinylrest durch Phenyl, substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Biphenyl, ein gegebenenfalls substituiertes Oxetan oder einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann, oder
R ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Biphenyl, einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus;
X Sauerstoff oder Schwefel,
A, B und C unabhängig voneinander CH₂ oder eine Einfachbindung und
n = 0, 1 oder 2
bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihre Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze wie auch ihre Quartärsalze.wherein
R is an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl radical having 3 to 6 carbon atoms, an alkynyl radical having 3 to 6 carbon atoms, wherein the alkyl, alkenyl or alkynyl radical is phenyl, substituted phenyl, optionally substituted biphenyl, an optionally substituted oxetane or an optionally substituted 5-, 6- or 7-membered heterocycle may be substituted, or
R is an optionally substituted phenyl, optionally substituted biphenyl, an optionally substituted 5-, 6- or 7-membered heterocycle;
X oxygen or sulfur,
A, B and C independently CH₂ or a single bond and
n = 0, 1 or 2
optionally, in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures and optionally their pharmacologically acceptable acid addition salts as well as their quaternary salts.

Als Alkylgruppen im Sinne dieser Erfindung werden verzweigte oder unverzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl wie auch deren verzweigte Isomere, wie z. B. iso-Propyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, sec.-Butyl u. a., verstanden; unter Alkenylgruppen werden verzweigte oder unverzweigte Alkenylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen - wie z. B. Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl - mit einer Doppelbindung; und unter Alkinylgruppen werden verzweigte oder unverzweigte Alkinylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen - wie z. B. Propinyl, Butinyl und Pentinyl - mit einer Dreifachbindung verstanden. Bevorzugt sind solche Alkenyl- oder Alkinylreste, in denen die Doppel- bzw. Dreifachbindung endständig angeordnet ist.As alkyl groups in the context of this invention branched or unbranched alkyl radicals having 1 to 6 Carbon atoms, such as. Methyl, ethyl, propyl, Butyl, pentyl and hexyl as well as their branched Isomers, such as. Iso-propyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl u. a., understood; under alkenyl groups become branched or unbranched alkenyl radicals with 3 to 6 carbon atoms - such. For example, propenyl, butenyl, Pentenyl and hexenyl - with one double bond; and alkynyl groups are branched or unbranched alkynyl radicals having 3 to 6 carbon atoms - such. As propynyl, butynyl and pentynyl - with a Triple bond understood. Preferred are such Alkenyl or alkynyl radicals in which the double or Triple bond is arranged terminally.

Als substituiertes Phenyl werden - soweit nicht anders bezeichnet - Phenylreste verstanden, die ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, Hydroxy- und/oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₅- Hydroxyalkyl, Amino, mono- oder disubstituiertes C₁-C₄-Alkyamino substituiert sind. Gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Biphenyl, wobei der zweite Phenylring auch wie oben angegeben, substituiert sein kann. As substituted phenyl are - if not otherwise - understood phenyl radicals, the one-, two- or triply by halogen, hydroxy and / or branched or unbranched alkyl having 1 to 5 Carbon atoms, C₃-C₆-cycloalkyl, C₁-C₅- Hydroxyalkyl, amino, mono- or disubstituted C₁-C₄-alkylamino are substituted. Optionally substituted cycloalkyl, biphenyl, wherein the second phenyl ring is also as indicated above, may be substituted.  

Als Beispiele werden genannt:
2-Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 4-Pentylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Trifluoromethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 2-Propoxyphenyl, 4-Butoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl.Examples are:
2-chlorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 2-bromophenyl, 3-fluorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 4-hydroxyphenyl, 2-methylphenyl, 4-methylphenyl, 3-ethylphenyl, 4-propylphenyl, 4-isopropylphenyl, 4- Butylphenyl, 4-tert-butylphenyl, 4-pentylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3-ethoxyphenyl, 2-propoxyphenyl, 4-butoxyphenyl, 2,4 Dimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl.

Heterocyclus im Rahmen der oben angegebenen Definition steht unter anderem für einen 5- bis 7gliedrigen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthält und an den gegebenenfalls ein weiterer aromatischer Ring, bevorzugt ein Phenylring, ankondensiert sein kann.Heterocycle within the definition given above stands inter alia for a 5- to 7-membered ring, as heteroatoms oxygen, sulfur and / or Contains nitrogen and the optionally one another aromatic ring, preferably a phenyl ring, may be condensed.

Als Beispiele für gesättigte heterocycliche 6gliedrige Ringe werden beispielsweise genannt:
1,4 und 1,3-Dioxan, Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Piperazin, 4- C₁ bis C₄-Alkylpiperazin, N-Hydroxy- C₁ bis C₄-Alkylpiperazin, 2,5-Diketopiperazin, Tetrahydropyran. Als Beispiele für gesättigte heterocyclische 5gliedrige Ringe werden beispielsweise genannt: Tetrahydropyrrol, Tetrahydrofuran, Prolin, Tetrahydropyrazol, Imidazolidin, Hydroxyprolin, Pyrrolidin, Pyrazolidin, Pyrrolidon, Thiolan, Butyrolacton, 1,2-Oxathiolan.Examples of saturated heterocyclic 6-membered rings include, for example:
1,4 and 1,3-dioxane, morpholine, thiomorpholine, piperidine, piperazine, 4-C₁ to C₄-alkylpiperazine, N-hydroxy-C₁ to C₄-alkylpiperazine, 2,5-diketopiperazine, tetrahydropyran. Examples of saturated heterocyclic 5-membered rings include, for example, tetrahydropyrrole, tetrahydrofuran, proline, tetrahydropyrazole, imidazolidine, hydroxyproline, pyrrolidine, pyrazolidine, pyrrolidone, thiolane, butyrolactone, 1,2-oxathiolane.

Als Beispiele für 5-, 6- und 7gliedrige ein- und mehrfach ungesättigte heterocyclische Ringe werden beispielsweise genannt:
Imidazol, Imidazolin, 1,2,4- und 1,2,3-Triazol, Tetrazol, Isothiazol, Furan, Dihydrofuran, Thiophen, Pyridin, Pyrimidin, Pyran, 2,5-Dihydropyrrol, Thiazol, Thiadiazin, Azepin, 1,2-Oxathiepan, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrazolin, Dimethylpyrrol, 2-Acylfuran, Dihydrothiophen. Als weitere Heteroarylreste seien beispielsweise Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Indolyl genannt.As examples of 5-, 6- and 7-membered mono- and polyunsaturated heterocyclic rings, mention may be made, for example:
Imidazole, imidazoline, 1,2,4- and 1,2,3-triazole, tetrazole, isothiazole, furan, dihydrofuran, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyran, 2,5-dihydropyrrole, thiazole, thiadiazine, azepine, 1,2 -Oxathiepan, pyrrole, pyrroline, pyrazoline, dimethylpyrrole, 2-acylfuran, dihydrothiophene. Examples of further heteroaryl radicals which may be mentioned are pyrazinyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolyl, quinoxalyl, thiazolyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl and indolyl.

Bevorzugter heterocyclischer Rest ist beispielsweise der Pyridinrest, dieser kann 1- bis 4fach, bevorzugt 1- bis 2fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, NH₂, mono oder di (C₁-C₄-)Alkylamino, Halogen, CF₃, CN oder Nitro substituiert sein.Preferred heterocyclic radical is, for example the pyridine radical, this may be 1 to 4 times, preferred 1 to 2 times the same or different by hydroxy, C₁-C₄alkyl, C₁-C₄alkoxy, NH₂, mono or di (C₁-C₄) alkylamino, halogen, CF₃, CN or Nitro be substituted.

Als über ein Stickstoffatom gebundener 5, 6 oder 7gliedriger heterocyclischer Ring werden außerdem beispielhaft genannt:
Phenantridin-6-on, Chinolin-2-on, Isochinolin-1,3-dion, Benz[c,d]indol, 1,4-Benzoxazin-3-on, Indol-2,3-dion, Indol-2-on, 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridin-3-on, 1,2-Benzisothiazol-3-on, 1H-Indazol, 1H-Benzimidazol, 1H-Benztriazol, Benzothiazin-3-on, Benz[d,e]isochinolin-1,3-dion, 4-Chinazolinon, Isoindol-1-on, Pyrrolo[1,2-c]imidazol-1,3-dion, 1,3-Dihydro-2H-indol-2-on, Tetrahydro-1H-isoindol-1,3- dion, 3,7-Dihydro-1H-Purin-2,6-dion, Indol, Indazol, Benzimidazol, Benzimidazol-2-on, 1,4-Benzothiazin-3-on-, 1H-Isoindol-1,3-dion. As a 5, 6 or 7-membered heterocyclic ring bonded via a nitrogen atom, there are also mentioned by way of example:
Phenantridin-6-one, quinolin-2-one, isoquinoline-1,3-dione, benz [c, d] indole, 1,4-benzoxazin-3-one, indole-2,3-dione, indole-2 on, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridin-3-one, 1,2-benzisothiazol-3-one, 1H-indazole, 1H-benzimidazole, 1H-benzotriazole, benzothiazin-3-one, Benz [d, e] isoquinoline-1,3-dione, 4-quinazolinone, isoindol-1-one, pyrrolo [1,2-c] imidazole-1,3-dione, 1,3-dihydro-2H-indole 2-one, tetrahydro-1H-isoindole-1,3-dione, 3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione, indole, indazole, benzimidazole, benzimidazol-2-one, 1,4-benzothiazine 3-one, 1H-isoindole-1,3-dione.

Der Heterocyclus kann ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, verzweigtes oder unverzweigtes C₁ bis C₄ Alkyl, C₁ bis C₄ Hydroxyalkyl und/oder C₁ bis C₄ Alkoxy substituiert sein. Der Heterocyclus kann eine Ketofunktion enthalten, wie z. B. Dihydrotetrafuranon.The heterocycle may be mono- or polysubstituted by halogen, Hydroxy, branched or unbranched C₁ to C₄ Alkyl, C₁ to C₄ hydroxyalkyl and / or C₁ to Be substituted C₄ alkoxy. The heterocycle can contain a keto function, such as. B. Dihydrotetrafuranon.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, worin X Sauerstoff, n=0 oder 1 und der Substituent (CH₂)n-X-R in α oder β-Position zum carbocyclischen Brückenkopf steht, und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6gliedrigen aromatischen Heterocyclus bedeutet.Preferred compounds of the general formula I are those in which X is oxygen, n = 0 or 1 and the substituent (CH₂) n -XR in α or β position to the carbocyclic bridgehead, and R is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkenyl group having 3 or 4 carbon atoms, an alkynyl group having 3 or 4 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocycle.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Quinuclidine, worin n=0 oder 1, X=Sauerstoff und R=eine gegebenenfalls substituiertes Pyridin, Thiophen, Furan, Pyrimidin, Imidazol, Pyrazol, 1,2,4-Triazol, Oxetan, Tetrahydrofuran, Pyrrolidin oder Oxolan, ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest ist, wobei die Seitenkette in der 3-Position des Quinuclidin- Systems angeordnet ist.Preferred compounds of general formula I are Quinuclidines, wherein n = 0 or 1, X = oxygen and R = an optionally substituted pyridine, Thiophene, furan, pyrimidine, imidazole, pyrazole, 1,2,4-triazole, oxetane, tetrahydrofuran, pyrrolidine or Oxolane, an optionally substituted phenyl radical, is an optionally substituted benzyl radical, wherein the side chain in the 3-position of quinuclidine Systems is arranged.

Bevorzugte 1-Azabicyclo[2.2.1]heptane der allgemeinen Formel I sind solche, worin X=Sauerstoff, n=0 oder 1 und R eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 3 oder Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls substituiertes Pyridin, Thiophen, Furan, Pyrimidin, Imidazol, Pyrazol, 1,2,4-Triazol, Oxetan, Tetrahydrofuran, Pyrrolidin oder Oxolan, ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest, wobei die Seitenkette in der 3-Position des bicyclischen Systems angeordnet ist.Preferred 1-azabicyclo [2.2.1] heptanes of the general Formula I are those wherein X = oxygen, n = 0 or 1 and R is an alkyl group having 1-3 carbon atoms, an alkenyl group having 3 or 4 carbon atoms or an alkynyl group having 3 or carbon atoms optionally substituted pyridine, thiophene, furan, Pyrimidine, imidazole, pyrazole, 1,2,4-triazole, oxetane,  Tetrahydrofuran, pyrrolidine or oxolane optionally substituted phenyl radical optionally substituted benzyl radical, wherein the Side chain in the 3-position of the bicyclic system is arranged.

Bevorzugte 1-Aza-bicyclo[3.2.1]octane der allgemeinen Formel I sind solche, worin X=Sauerstoff, n=0 oder 1 und R eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls substituiertes Pyridin, Thiophen, Furan, Pyrimidin, Imidazol, Pyrazol, 1,2,4-Triazol, Oxetan, Tetrahydrofuran, Pyrrolidin oder Oxolan, ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest, wobei die Seitenkette in der 3- oder 6-Position des Bicyclus angeordnet ist.Preferred 1-azabicyclo [3.2.1] octanes of the general Formula I are those wherein X = oxygen, n = 0 or 1 and R is an alkyl group having 1-3 carbon atoms, an alkenyl group having 3 or 4 carbon atoms or an alkynyl group having 3 or 4 carbon atoms optionally substituted pyridine, thiophene, furan, Pyrimidine, imidazole, pyrazole, 1,2,4-triazole, oxetane, Tetrahydrofuran, pyrrolidine or oxolane optionally substituted phenyl radical optionally substituted benzyl radical, wherein the Side chain in the 3- or 6-position of the bicyclic nerve is arranged.

Bevorzugte 1-Aza-bicyclo[3.3.1]nonane der allgemeinen Formel I sind solche, worin X=Sauerstoff, n=0 oder 1 und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls substituiertes Pyridin, Thiophen, Furan, Pyrimidin, Imidazol, Pyrazol, 1,2,4-Triazol, Oxetan, Tetrahydrofuran, Pyrrolidin oder Oxolan, ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest, wobei die Seitenkette bevorzugt in der 3-Position des Bicyclus angeordnet ist. Preferred 1-azabicyclo [3.3.1] nonanes of the general Formula I are those wherein X = oxygen, n = 0 or 1 and R is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkenyl group having 3 or 4 carbon atoms, one Alkynyl group having 3 or 4 carbon atoms, a optionally substituted pyridine, thiophene, furan, Pyrimidine, imidazole, pyrazole, 1,2,4-triazole, oxetane, Tetrahydrofuran, pyrrolidine or oxolane optionally substituted phenyl radical optionally substituted benzyl radical, wherein the Side chain prefers in the 3-position of the bicyclic is arranged.  

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen FormelParticularly preferred are compounds of the general formula

worin n=0 oder 1; und
R einen Rest der Formelwherein n = 0 or 1; and
R is a radical of the formula

worin
R₁ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Methyl, C₁-C₄-Alkoxy, bevorzugt Methoxy, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino, Halogen, Hydroxy, C₁-C₆-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, =0;
k 1, 2 oder 3, wobei k<1 alle R₁ gleich oder verschieden sein können,
R₂ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Methyl, C₁-C₄-Alkoxy, bevorzugt Methoxy, Halogen, =0;
l 1 oder 2, bevorzugt 1, wobei bei 1=2 R₂ gleich oder verschieden sein kann;
R₃ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Methyl bedeuten können.wherein
R₁ is hydrogen, C₁-C₄-alkyl, preferably methyl, C₁-C₄-alkoxy, preferably methoxy, amino, C₁-C₄-alkylamino, C₁-C₄-dialkylamino, halogen, hydroxy, C₁-C₆-cycloalkyl, optionally substituted phenyl, = 0;
k 1, 2 or 3, where k <1 all R₁ may be the same or different,
R₂ is hydrogen, C₁-C₄-alkyl, preferably methyl, C₁-C₄-alkoxy, preferably methoxy, halogen, = 0;
l is 1 or 2, preferably 1, wherein when 1 = 2 R₂ may be the same or different;
R₃ is hydrogen, C₁-C₄-alkyl, preferably methyl.

Bevorzugt sind ferner Reste der allgemeinen FormelPreference is furthermore given to radicals of the general formula

worin
n = Null oder 1, bevorzugt Null;
R = C₃-Alkinyl, C₃-Alkenyl, einen Rest der allgemeinen Formel wherein
n = zero or 1, preferably zero;
R = C₃-alkynyl, C₃-alkenyl, a radical of the general formula

worin
R₁, R₂, k und l wie zuvor definiert sind;
bevorzugt sind ferner Reste der allgemeinen Formelwherein
R₁, R₂, k and l are as previously defined;
furthermore preferred radicals of the general formula

worin
n = Null oder 1;
R = C₃-Alkinyl, C₃-Alkenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, wherein
n = zero or 1;
R = C₃-alkynyl, C₃-alkenyl, methyl, ethyl, propyl,

worin
R₁, R₂, k und l wie zuvor definiert sind, in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze wie auch ihre Quartärsalze.wherein
R₁, R₂, k and l are as defined above, in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures and their pharmacologically acceptable acid addition salts as well as their quaternary salts.

Aus dem Stand der Technik sind bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben. So zum Beispiel aus der nicht vorveröffentlichten Europäischen Patentanmeldung 3 70 415, aus der Quinuclidine der allgemeinen Formel I, worin R einen unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bedeutet, bekannt sind. Diese Verbindungen sind zu disclaimen. In der Europäischen Patentanmeldung sind die optisch aktiven Verbindungen dieses Typs jedoch nicht namentlich genannt.From the prior art are certain compounds the general formula I described. For example from the non-pre-published European Patent Application 3 70 415, from the quinuclidines of general formula I, wherein R is unsubstituted Alkyl, alkenyl or alkynyl radical is known are. These links are to be disclaimed. In the European patent application, the optical However, active compounds of this type are not named by name.

Die Trennung der Enantiomere erfolgt, wie im Beispiel 3 jetzt erstmals beschrieben, ausgehend von den racemischen Verbindungen unter Verwendung von optisch aktiven Salzen, z. B. (+) oder (-) Weinsäure, nach an sich bekannten Verfahren. The separation of the enantiomers is carried out as in Example 3 now described for the first time, starting from the racemic compounds using optically active salts, eg. B. (+) or (-) tartaric acid, after known methods.  

Anhand der Bindungsstudien an den Muskarinsubtypen M₁, M₂ und M₃ (Ratte) und anhand der Stimulation des Phosphatidylino-sitol-turnovers (CHO-Zellkulturen mit human-m₁-Rezeptorsubtyp) erwies sich in vitro die Verbindung (+)-(Propargyloxymethyl)-1-aza-bicyclo- [2.2.2]octan gegenüber dem Razemat und dem (-)-Enantiomer als stärker wirksam. Die cholinomimetische in-vivo-Wirksamkeit von (+)-(Propargyloxymethyl)-1-aza-bicyclo-[2.2.2]octan wurde am Kaninchen mittels EEG (Thetawellenzunahme) nachgewiesen.Based on the binding studies on the muscarinic subtypes M₁, M₂ and M₃ (rat) and based on the stimulation of the phosphatidylinositol turnover (CHO cell cultures with human-m₁ receptor subtype) proved in vitro the Compound (+) - (propargyloxymethyl) -1-aza-bicyclo- [2.2.2] octane towards the racemate and the (-) - Enantiomer as more effective. The cholinomimetic in vivo efficacy of (+) - (propargyloxymethyl) -1-aza-bicyclo [2.2.2] octane was in the rabbit by EEG (Thetawellenzunahme) demonstrated.

Ebenfalls bekannt sind Quinuclidine der allgemeinen Formel I, worin R als ein über Sauerstoff verknüpfter heterocyclischer Ring definiert ist. Die britische Patentanmeldung 22 08 385 beschreibt diese Verbindungen jedoch als 5-HT-Antagonisten. Aus der europäischen Patentanmeldung 2 57 741 sind substituierte 1-Azabicyclo[3.3.1]-nonane der allgemeinen Formel I bekannt, worin R eine über Sauerstoff verknüpfte C₁-C₃-Alkylgruppe bedeutet.Also known are quinuclidines of the general Formula I, wherein R is an oxygen linked heterocyclic ring is defined. The British Patent Application 22 08 385 describes these compounds however, as 5-HT antagonists. From the European Patent Application 2 57 741 are substituted 1-azabicyclo [3.3.1] -nonanes of general formula I. in which R is an oxygen-linked C₁-C₃ alkyl group.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können, sofern R ein aliphatischer Rest bedeutet, in Analogie zu L. Stotter et al. in Heterocycles, Vol. 25 (1987), Seite 25 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Ausgehend von den entsprechenden - gegebenenfalls N-geschützten (d. h. das Stickstoffatom des Bicyclus ist durch eine Schutzgruppe Z, z. B. BH₃, blockiert) Derivaten (R=H) der allgemeinen Formel I erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Deprotonierung mit starken Basen und anschließende Umsetzung mit einem Alkylierungsreagenz der allgemeinen Formel Y-R, worin R wie zuvor definiert ist und Y eine leicht abspaltbare Austrittgruppe - wie z. B. Halogen, p-Toluolsulfonat u. a. - bedeutet. Die Reaktion wird in polaren inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan u. a., durchgeführt. The compounds of general formula I can, if R is an aliphatic radical, in analogy to L. Stotter et al. in Heterocycles, Vol. 25 (1987), Page 25 described procedures. Starting from the appropriate - if necessary N-protected (that is, the nitrogen atom of the bicyclic is by a protecting group Z, e.g. B. BH₃, blocked) Derivatives (R = H) of the general formula I are obtained Compounds according to the invention by deprotonation with strong bases and subsequent implementation with a Alkylating reagent of the general formula Y-R, wherein R as previously defined and Y is an easily cleavable one Leaving group - such. As halogen, p-toluenesulfonate u. a. - means. The reaction turns into polar inert organic solvents, such. B. dimethylformamide, Tetrahydrofuran, dioxane and the like a., performed.  

Während die Deprotonierung und Überführung der Hydroxyverbindung in ein Metallsalz, bevorzugt bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt wird, erfolgt die anschließende Alkylierung bevorzugt unter Eiskühlung. Nach erfolgter Umsetzung wird die Schutzgruppe abgespalten und die Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze oder Quartär-Verbindungen überführt, die Reaktionsbedingungen hierzu sind bekannt, bevorzugte Quartärverbindungen sind die Methojodide und Methobromide.While the deprotonation and conversion of the Hydroxy compound in a metal salt, preferably at Room temperature or slightly elevated temperature is carried out, the subsequent takes place Alkylation preferably with ice cooling. After the reaction, the protective group cleaved and the compounds optionally in their Acid addition salts or quaternary compounds transferred, the reaction conditions are known, preferred quaternary compounds are the Methoiodides and Methobromides.

Bevorzugte Reagenzien zur Deprotonierung sind Natriumhydrid, Natriumamid, Alkalialkoholate, wie z. B. Kalium-tert.-Butylat.Preferred reagents for deprotonation are Sodium hydride, sodium amide, alkali metal such as. B. Potassium tert-butylate.

Bevorzugte Säureadditionssalze sind beispielsweise Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Benzoesäure.Preferred acid addition salts are, for example Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, Ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Lactic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, Fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid or Benzoic acid.

Die zur Synthese notwendigen Ausgangsverbindungen, die entsprechenden Hydroxyazabicycloalkane, sind aus dem Stand der Technik bekannt,The starting compounds necessary for the synthesis, corresponding hydroxyazabicycloalkanes are known from the Known in the art,

so z. B. für n=0 aus JACS 74, 2215 (1952) (IIa), J. Org. Chem. 33, 4376 (1968) (IIb), der europäischen Patentanmeldung 3 07 140 (III) und J. Pharm. Science 52, 331 (1954) (IV). Ausgangsverbindungen (R=H), in denen n=1 oder 2 bedeutet, sind durch Reduktion der entsprechenden Alkylester (X-R=COOAlkyl) erhältlich. Ausgehend von den entsprechenden Ketonen lassen sich die Thiole der allgemeinen Formeln II und III in Analogie zu dem in J. Chem. 43, 1965 beschriebenen Verfahren herstellen.so z. For n = 0 from JACS 74, 2215 (1952) (IIa), J. Org. Chem. 33, 4376 (1968) (IIb), European Patent Application 3 07 140 (III) and J. Pharm. Science 52, 331 (1954) (IV). Starting compounds (R = H) in which n = 1 or 2 means are by reduction of corresponding alkyl esters (X-R = COOAlkyl) available. Starting from the corresponding ketones can be the thiols of general formulas II and III in Analogous to that described in J. Chem. 43, 1965 Produce process.

Ist R in der allgemeinen Formel I ein aromatischer oder heteroaromatischer Rest, so können die Verbindungen der allgemeinen Formel I unter Anwendung der Mitsunobu Reaktion (O. Mitusunobu in Synthesis, 1, 1981, Georg Thieme Verlag, Stuttgard; J. C. S. Perkin I, Seite 462, 1975) durch Umsetzung der entsprechenden hydroxysubstituierten Reaktanden (Formel I R=H, Reagenz HOR, R=Phenyl, Heterocyclus) in Gegenwart von Azodicarbonsäurediethylester und Triphenylphospin erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten organischen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur.R in the general formula I is an aromatic or heteroaromatic radical, the compounds of the general formula I using the Mitsunobu Reaction (O. Mitusunobu in Synthesis, 1, 1981, Georg Thieme Verlag, Stuttgard; J.C.S. Perkin I, page 462, 1975) by implementation of the appropriate hydroxy-substituted reactants (formula I R = H, reagent HOR, R = phenyl, heterocycle) in the presence of Diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine to be obtained. The implementation is generally in inert organic solvents Room temperature.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen die Verbindungen in Bindungsstudien Affinitäten zu muskarinen Rezeptoren und muskarin-agonistische GTP-Shifts (GTP=Guanosintriphosphat). (Birdsall, N. I. M., E. C. Hulme and I. M. Stockton 1984 in T. I. P. S. Supplement, Proc. Internat. Symposium on Subtypes of Muscarinic Receptors, Ed. Hirschowitz, Hammer, Giacchetti, Klirns, Levine; Elsevier p. 4-8).The compounds of the general formula I possess valuable pharmacological properties. So show the Compounds in binding studies have affinities too muscarinic receptors and muscarinic agonist GTP shifts (GTP = guanosine triphosphate). (Birdsall, N.I.M., E.C. Hulme and I.M. Stockton 1984 in T.I.P.S. Supplement, Proc. Internat. Symposium on subtypes of Muscarinic Receptors, Ed. Hirschowitz, Hammer, Giacchetti, Klirns, Levine; Elsevier p. 4-8).

Die Rezeptorbindungsstudien wurden gemäß dem nachstehenden Literaturzitat ausgeführt [A. Closse, H. Bittiger, D. Langenegger und A. Wahner; Naunyn-Schmiedeberg′s Arch. Pharmacol. 335, 372-377 (1987)]. Receptor binding studies were performed according to the following quotation [A. Closse, H. Bittiger, D. Langenegger and A. Wahner; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 335, 372-377 (1987)].  

Tabelle ATable A RezeptorbindungsstudienReceptor binding studies

Radioligand:
L(+)-cis-[2-Methyl-³H]-N,N,N-trimethyl-1-, 3-dioxolan-4-methanammonium-jodid NET-647, Fa. NEN (New England Nuclear DU PONT). Organ:
Cerebraler Cortex (Ratte)radioligand:
L (+) - cis- [2-methyl-3 H] -N, N, N-trimethyl-1, 3-dioxolane-4-methanammonium iodide NET-647, NEN (New England Nuclear DU PONT). Organ:
Cerebral cortex (rat)

Tabelle A Table A

Als muskarine Agonisten (Cholinomimetika) sind die Substanzen zur Therapie von Krankheiten bei einer Unterfunktion des cholinergen Systems geeignet.As muscarinic agonists (cholinomimetics) are the Substances for the treatment of diseases in one Subfunction of cholinergic system suitable.

Aufgrund pharmakologischer Befunde sind die Verbindungen z. B. zur Behandlung nachfolgend genannter Krankheiten geeignet: Morbus Alzheimer, senile Demenz, kognitive Störungen und außerdem können die Verbindungen zur Verbesserung der Gedächtnisleistung eingesetzt werden.Due to pharmacological findings are the Connections z. B. for treatment mentioned below Diseases suitable: Alzheimer's disease, senile dementia, cognitive disorders and, in addition, the Compounds for improving memory be used.

Quartäre Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich besonders zur peripheren Anwendung, so z. B. zur Glaukombehandlung. Quaternary compounds of general formula I are suitable especially for peripheral use, such. B. for Glaucoma treatment.  

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, z. B. Cerebroatkivatoren und/oder einen peripheren cholinergen Blocker, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver.The compounds of the general formula I can be used alone or in combination with other inventive Active ingredients, optionally in combination with other pharmacologically active agents, eg. B. Cerebroviruses and / or peripheral cholinergic blocker, are used. suitable Application forms are, for example, tablets, Capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powder.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.Corresponding tablets, for example, by Mixing the active substance (s) with known ones Auxiliaries, for example inert Diluents, such as calcium carbonate, Calcium phosphate or lactose, Disintegrants, such as cornstarch or alginic acid, Binders such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents for Achieving the depot effect, how Carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or Polyvinyl acetate can be obtained. The tablets can also consist of several layers.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Correspondingly, coated tablets can be prepared by coating analogously cores made with the tablets, usually in Drageeüberzügen used means, for example Kollidone or shellac, gum arabic, talc Titanium dioxide or sugar. to Achieving a depot effect or avoidance of Incompatibilities, the core can also consist of several Layers exist. Likewise, the Dragee cover to achieve a depot effect consist of several layers, with the above at the Tablets mentioned adjuvants can be used.  

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombination können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.Juices of the active compounds according to the invention or In addition, active ingredient combination can be one more Sweetening agents, such as saccharin, cyclamate, glycerol or Sugar as well as a taste-improving agent e.g. B. Flavorings, such as vanillin or orange extract, contain. You can also use suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, Wetting agents, for example condensation products of Fatty alcohols with ethylene oxide, or protective substances, such as p-hydroxybenzoates.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoate, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.Injection solutions are in the usual manner, for. B. under Addition of preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as Alkali salts of ethylenediaminetetraacetic acid prepared and in injection bottles or ampoules bottled.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.The one or more active substances or Capsules containing active ingredient combinations can be used For example, be prepared by the Active ingredients with inert carriers, such as lactose or Sorbitol, mixed and encapsulated in gelatine capsules.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.Suitable suppositories can be, for example, by Mix with appropriate carriers, such as Neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.

Die therapeutisch wirksame Einzeldosis liegt im Bereich zwischen 1 und 100 mg.The therapeutically effective single dose is in the range between 1 and 100 mg.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken: The following examples illustrate the present invention without, however, in its scope to restrict:  

Pharmazeutische FormulierungsbeispielePharmaceutical Formulation Examples

A) TablettenA) tablets pro Tabletteper tablet Wirkstoffactive substance 80 mg80 mg Milchzuckerlactose 140 mg140 mg Maisstärkecorn starch 240 mg240 mg Polyvinylpyrrolidonpolyvinylpyrrolidone 15 mg15 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 5 mg 5 mg 480 mg480 mg

Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.The finely ground active ingredient, lactose and a part the cornstarch are mixed together. The Mixture is sieved, followed by a solution of polyvinylpyrrolidone moistened in water, kneads, wet granulated and dried. The granules, the rest cornstarch and magnesium stearate are sieved and mixed together. The mixture becomes too Tablets of suitable shape and size pressed.

B) TablettenB) tablets pro Tabletteper tablet Wirkstoffactive substance 60 mg60 mg Maisstärkecorn starch 190 mg190 mg Milchzuckerlactose 55 mg55 mg Mikrokristalline CelluloseMicrocrystalline cellulose 35 mg35 mg Polyvinylpyrrolidonpolyvinylpyrrolidone 15 mg15 mg Natrium-carboxymethylstärkeSodium carboxymethyl starch 23 mg23 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 2 mg 2 mg 380 mg380 mg

Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxy-methylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.The finely ground active substance, a part of the maize starch, Lactose, microcrystalline cellulose and Polyvinylpyrrolidone are mixed together, the Mixture sieved and with the rest of the cornstarch and Water processed into a granulate, which is dried and sieved. To do this you give the Sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate, mixed and pressed the mixture into tablets suitable size.

C) AmpullenC) ampoules Wirkstoffactive substance 20 mg20 mg Natriumchloridsodium chloride 10 mg10 mg bidestilliertes Wasser q. s. adbidistilled water q. s. ad 1,0 ml1.0 ml

Herstellungmanufacturing

Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bidestilliertem Wasser gelöst und die Lösung in Ampullen steril abgefüllt.The active ingredient and the sodium chloride are in dissolved in bidistilled water and the solution in Ampoules filled sterile.

D) TropfenD) drops Wirkstoffactive substance 5,0 g5.0 g p-Hydroxybenzoesäuremethylesterp-hydroxybenzoate 0,1 g0.1 g p-Hydroxybenzoesäurepropylesterp-hydroxybenzoate 0,1 g0.1 g entmineralisiertes Wasser q. s. addemineralised water q. s. ad 100,0 ml100.0 ml

Herstellungmanufacturing

Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in demineralisiertem Wasser gelöst und die Lösung filtriert und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt.The active ingredient and the preservatives are dissolved in demineralized water and the solution filtered and bottled to 100 ml.

Beispiel 1Example 1 3-Propargyloxy-1-azabicyclo[2.2.1]heptan3-propargyloxy-1-azabicyclo [2.2.1] heptane

5,6 g (0.05 Mol) 1 Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-ol werden unter Stickstoffatmosphäre in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C mit 50 ml 1M Boran-THF-Komplex versetzt. Nach beendeter Zugabe rührt man eine Stunde bei Raumtemperatur, engt zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in gesättigter Kochsalzlösung auf und extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt, der Rückstand in 120 ml absolutem THF gelöst und unter Stickstoffatmosphäre portionsweise mit 2,08 g (0,052 Mol) Natriumhydrid versetzt. Nach einer Stunde wird der Ansatz auf 0°C gekühlt, und bei dieser Temperatur werden 17,55 g Propargylbromid als 50%ige Lösung in THF zugetropft. Es wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann zersetzt man überschüssiges Hydrid mit Ethanol, engt ein, nimmt den Rückstand in gesättigter Kochsalzlösung auf und extrahiert mit Dichlormethan. Nach Trocknen und Einengen der vereinigten organischen Phasen erhält man ein Öl, das im Hochvakuum destilliert wird Kp1 mbar=45-46°C). Mit einem Äquivalent Fumarsäure wird das Fumarat hergestellt, aus Ethanol/Ether umkristallisiert und i. V. getrocknet. Man erhält 2,1 g farblose Kristalle der Titelverbindung vom Fp. 121-123°C.
¹H-NMR (250 MHz, CD₃OD, TMS): δ=6,68 (2H, s, Fumarsäure); 4,47 (1H, m, H-3); 4,21 (2H, m, CH₂-8); 3,73-2,86 (7H, m, CH₂-2, 6, 7; H-4); 2,95 (1H, t, J=3Hz, H-9); 2,30; 1,96 (2H, m, CH₂-5).5.6 g (0.05 mol) of 1 azabicyclo [2.2.1] heptan-3-ol are dissolved under nitrogen atmosphere in 150 ml of absolute tetrahydrofuran and treated at 0 ° C with 50 ml of 1M borane-THF complex. After completion of the addition, the mixture is stirred for one hour at room temperature, concentrated to dryness, the residue is taken up in saturated brine and extracted with dichloromethane. The combined organic phases are dried and concentrated, the residue is dissolved in 120 ml of absolute THF and treated under nitrogen atmosphere in portions with 2.08 g (0.052 mol) of sodium hydride. After one hour, the batch is cooled to 0 ° C and at this temperature 17.55 g of propargyl bromide are added dropwise as a 50% solution in THF. It is stirred for 12 hours at room temperature, then decomposed with excess hydride with ethanol, concentrated, the residue is taken up in saturated brine and extracted with dichloromethane. After drying and concentrating the combined organic phases, an oil is obtained, which is distilled under high vacuum Kp 1 mbar = 45-46 ° C). With one equivalent of fumaric acid, the fumarate is prepared, recrystallized from ethanol / ether and i. V. dried. This gives 2.1 g of colorless crystals of the title compound, mp. 121-123 ° C.
1 H NMR (250 MHz, CD₃OD, TMS): δ = 6.68 (2H, s, fumaric acid); 4.47 (1H, m, H-3); 4.21 (2H, m, CH₂-8); 3.73-2.86 (7H, m, CH₂-2, 6, 7; H-4); 2.95 (1H, t, J = 3Hz, H-9); 2.30; 1.96 (2H, m, CH₂-5).

Beispiel 2Example 2 3-Phenoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan3-phenoxy-1-azabicyclo [2.2.2] octane

3,82 g (0,03 Mol) 3-Hydroxychinuclidin, 2,82 g (0,03 Mol) Phenol und 7,96 g (0,03 Mol) Triphenylphosphin und 5,22 g (0,03 Mol) Azodicarbonsäurediethylester werden in 150 ml absolutem THF gelöst und 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Man engt zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 20 ml 6N-HCl und 50 ml H₂O auf und extrahiert mit Ether. Die Wasserphase wird alkalisch gestellt und mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die vereinigten Essigester-Phasen werden getrocknet und eingeengt. Nach einer Destillation erhält man 3,6 g farbloses Öl (Kp0,1 mbar=104-105°C).3.82 g (0.03 mol) of 3-hydroxyquinuclidine, 2.82 g (0.03 mol) of phenol and 7.96 g (0.03 mol) of triphenylphosphine and 5.22 g (0.03 mol) of diethyl azodicarboxylate dissolved in 150 ml of absolute THF and stirred for 2 days at room temperature. It is concentrated to dryness, the residue is taken up in 20 ml of 6N-HCl and 50 ml H₂O and extracted with ether. The aqueous phase is made alkaline and shaken with ethyl acetate, the combined ethyl acetate phases are dried and concentrated. After distillation, 3.6 g of colorless oil (bp 0.1 mbar = 104-105 ° C).

¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃, TMS): δ=7,26; 6,87 (5H, m, aryl-H); 4,36 (1H, m, H-3); 3,34-2,63 (6H, m, CH₂-2, 6, 7); 2,19-1,27 (5H, m, CH-4; CH₂ 5, 8).1 H-NMR (250 MHz, CDCl₃, TMS): δ = 7.26; 6.87 (5H, m, aryl-H); 4.36 (1H, m, H-3); 3.34-2.63 (6H, m, CH₂-2, 6, 7); 2.19-1.27 (5H, m, CH-4, CH₂ 5, 8).

Die Base wird in ethanolischer Lösung in das Fumarat übergeführt, das mit Ether gefällt und aus Acetonitril umkristallisiert wird.The base is in ethanolic solution in the fumarate converted, which precipitated with ether and from acetonitrile is recrystallized.

Man erhält 4,1 g farblose Kristalle vom Fp. 122-124°C. This gives 4.1 g of colorless crystals of mp. 122-124 ° C.  

Beispiel 3example 3 (+)- und (-)-3-(Propargyloxymethyl)-1-azabicyclo- [2.2.2]octan(+) - and (-) - 3- (propargyloxymethyl) -1-azabicyclo- [2.2.2] octane ±-Essigsäure-(3-chinuclidinylmethyl)-ester± -Acetic acid (3-chinuclidinylmethyl) ester

Racemisches 3-Chinuclidinylmethanol wird nach literaturbekannten Verfahren, z. B. mittels Cyanhydrinsynthese aus Chinuclidin-3-on nach Helv. Chim. Acta 37, 1695 (1954) hergestellt und mit Acetylchlorid und Triethylamin in Chloroform als Solvens bei Raumtemperatur acyliert, wobei der racemische Essigsäure-(3-chinuclidinylmethyl)ester in 82% Ausbeute und einem Siedepunkt von 130-134° bei 30 mbar anfällt.Racemic 3-quinuclidinylmethanol is after literature known methods, eg. B. by means Cyanohydrin synthesis from quinuclidin-3-one by Helv. Chim. Acta 37, 1695 (1954) and with Acetyl chloride and triethylamine in chloroform as Solvent at room temperature acylated, the racemic acetic acid (3-quinuclidinylmethyl) esters in 82% yield and a boiling point of 130-134 ° at 30 mbar.

(-)-3-Chinuclidinylmethanol(-) - 3-Chinuclidinylmethanol

26,5 g ±-Essigsäure-(3-chinuclidinylmethyl)-ester und 21,7 g L-(+)-Weinsäure werden in 275 ml 95prozentigem Ethanol zum Sieden erhitzt; bei der anschließenden langsamen Abkühlung erhält man kristallines Weinsäuresalz, das aus 95prozentigem Ethanol ca. 5× bis zur Drehwinkelkonstanz umkristallisiert wird. Die so erhaltenen 13,5 g Salz vom Drehwert (c=2, H₂O) werden in 80 ml 2N-Natronlauge zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die Lösung anschließend mit 80 g Pottasche versetzt und der Ansatz extraktiv mit Chloroform aufgearbeitet. Auf diese Weise setzt man unter gleichzeitiger Esterverseifung 5,6 g (-)-3-Chinuclidinylmethanol als helles Öl mit (c=1, 2, in 1N-HCl) frei. 26.5 g ± acetic acid (3-quinuclidinylmethyl) ester and 21.7 g of L - (+) - tartaric acid are dissolved in 275 ml of 95 percent Ethanol heated to boiling; at the subsequent Slow cooling gives crystalline Tartaric acid salt made from 95% ethanol about 5 × is recrystallized to the rotation angle constancy. The thus obtained 13.5 g salt from the rotation (c = 2, H₂O) are in 80 ml of 2N sodium hydroxide solution Stirred for two hours at room temperature, the solution then mixed with 80 g of potash and the approach worked up extractively with chloroform. In this way is set with simultaneous ester saponification 5.6 g (-) - 3-Chinuclidinylmethanol as a light oil with  (c = 1, 2, in 1N-HCl) free.  

Die analytische Überprüfung der Enantiomerenreinheit erfolgte nach Derivatisierung mit Phenylisocyanat mittels HPLC an einer Chiralcel-OD-Säule und ergab eine Enantiomerenverteilung von 98,6% (-): 1,4% (+)-Enantiomer.The analytical verification of the enantiomeric purity was carried out after derivatization with phenyl isocyanate by HPLC on a Chiralcel OD column and gave a Enantiomeric distribution of 98.6% (-): 1.4% (+) - enantiomer.

3-Chinuclidinylmethanol3-Chinuclidinylmethanol

Die gesammelten Mutterlaugen, die bei der Herstellung des (-)-3-Chinuclidinylmethanols anfallen, werden im Vakuum eingeengt. Den Rückstand nimmt man in wenig Wasser auf, stellt mit Pottasche alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die so erhaltenen 19,5 g des optisch angereicherten Essigsäure-(3-chinuclidinylmethyl)- esters werden mit 16,0 g D-(+)-Weinsäure in 200 ml 95%igem Ethanol in das Diastereomerensalz überführt. Man erhält nach 5maligem Umkristallisieren aus 95%igem Ethanol 12,7 g Salz vom Drehwert (c=2, H₂O), aus dem analog wie beim (-)-Enantiomer mittels 75 ml 2N Natronlauge 4,7 g (+)-3-Chinuclidinylmethanol als helles Öl mit (c=1, in 1N-HCl) freigesetzt wird.The collected mother liquors used in the production of (-) - 3-quinuclidinylmethanol are obtained in Vacuum concentrated. The residue is taken in a little Water, alkaline and alkaline with potash extracted with chloroform. The thus obtained 19.5 g of optically enriched acetic acid (3-quinuclidinylmethyl) - esters are treated with 16.0 g of D - (+) - tartaric acid in 200 ml of 95% ethanol in the diastereomer salt transferred. Recrystallization is obtained after 5 times from 95% ethanol 12.7 g of salt from the rotation  (c = 2, H₂O), from the analog as with (-) - enantiomer by means of 75 ml 2N sodium hydroxide solution 4.7 g (+) - 3-quinuclidinylmethanol as a light oil with  (c = 1, in 1N HCl) becomes.

Nach Derivatisierung mit Phenylisocyanat wurde die Enantiomerenreinheit mittels HPLC an einer Chiralcel-OD-Säule mit 97,4% (+)- : 2,6% (-) Enantiomer bestimmt.After derivatization with phenyl isocyanate was Enantiomeric purity by HPLC on a Chiralcel OD column 97.4% (+) -: 2.6% (-) Enantiomer determined.

3a: (+)-3-(Propargyloxymethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]- octan3a: (+) - 3- (propargyloxymethyl) -1-azabicyclo [2.2.2] - octane

5,6 g (+)-3-Chinuclidinylmethanolhydrochlorid, 1,32 g Natriumborhydrid und 100 ml Tetrahydrofuran werden über Nacht gerührt. Vom Filtrat wird das Solvens abgezogen, der Rückstand in Essigester aufgenommen und die erhaltene Lösung mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Abziehen des Solvens bleiben 3,4 g (+)-3-Chinuclidinylmethanol-Borankomplex als helles Öl zurück. 5.6 g of (+) - 3-quinuclidinylmethanol hydrochloride, 1.32 g Sodium borohydride and 100 ml of tetrahydrofuran are over Night stirred. From the filtrate, the solvent is withdrawn, the residue was taken up in ethyl acetate and the solution obtained with saturated sodium chloride solution washed. After drying and removal of the solvent remain 3.4 g of (+) - 3-quinuclidinylmethanol borane complex back as light oil.  

3,4 g des Borankomplexes werden in 100 ml Tetrahydrofuran 30 Minuten mit 2,63 g 60%igem Natriumhydrid bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 4,89 g 80%igem Propargylbromid umgesetzt und 6 weitere Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Alkohol vorsichtig zersetzt, das Solvens abgezogen, der Rückstand in 150 ml Essigester aufgenommen, die Lösung mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und das Solvens erneut abgezogen. Zur Zerstörung der Boranschutzgruppe nimmt man den Rückstand in 50 ml Aceton auf und rührt mit 20 ml 3N-HCL über Nacht. Nach dem Abdampfen des Acetons wird die wäßrige Phase mit Essigester gewaschen, mit Pottasche alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Der Extraktionsrückstand wird an Kieselgel mit Essigester : Methanol : NH₃= 85 : 15 : 1 als Eluens flashchromatographiert und ergibt 4,3 g Propargylether, der in Alkohol mit der berechneten Menge Fumarsäure in das Fumarsalz übergeführt wird, das aus Alkohol-Ether umgefällt wird und in 3,9 g Ausbeute mit Fp. 132-133°C und =+28,47° (c=1, Methanol) anfällt.3.4 g of the borane complex are dissolved in 100 ml Tetrahydrofuran for 30 minutes with 2.63 g of 60% strength Sodium hydride stirred at room temperature, then reacted with 4.89 g of 80% propargyl bromide and 6 stirred for another few hours. The reaction mixture is with Alcohol carefully decomposed, the solvent withdrawn, the Residue taken up in 150 ml of ethyl acetate, the solution washed with saturated saline and the Solvens withdrew again. To destroy the Borane protective group takes the residue in 50 ml Acetone and stirred with 20 ml of 3N-HCl overnight. To The evaporation of the acetone, the aqueous phase with Washed ethyl acetate, made alkaline with potash and extracted with ethyl acetate. The extraction residue is on silica gel with ethyl acetate: methanol: NH₃ = 85: 15: 1 as Eluens flash chromatographed and gives 4.3 g of propargyl ether, which in alcohol with the calculated amount of fumaric acid in the fumarate is transferred, which is reprecipitated from alcohol-ether and in 3.9 g yield with mp. 132-133 ° C and = + 28.47 ° (c = 1, methanol) is obtained.

3b: (-)-3-(Propargyloxymethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan3b: (-) - 3- (propargyloxymethyl) -1-azabicyclo [2.2.2] octane

Analog 3a wird in (-)-3-Chinuclidinylmethanol die Boranschutzgruppe eingeführt, die Verätherung mit Propargylbromid durchgeführt und nach der Abspaltung der Boranschutzgruppe die freie Base in das Fumarat überführt mit Fp. 132-133°C und (c=1, Methanol). Analog 3a in (-) - 3-Chinuclidinylmethanol the Boranschutzgruppe introduced the etherification with Propargyl bromide performed and after cleavage the borane protecting group releases the free base into the fumarate converted with mp 132-133 ° C and (c = 1, methanol).  

In Analogie zu den allgemeinen beschriebenen Syntheseverfahren und Beispielen können folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden.In analogy to the general ones described Synthetic methods and examples may be as follows Compounds of general formula I prepared become.

Claims (12)

1. Neue bicyclische 1-Aza-cycloalkane der allgemeinen Formel worin
R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkyl-, Alkenyl oder Alkinylrest durch Phenyl, substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Biphenyl, ein gegebenenfalls substituiertes Oxetan oder einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann, oder
R ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, ein gegebenenfalls substituiertes Biphenyl, einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus;
X Sauerstoff oder Schwefel,
A, B und C unabhängig voneinander CH₂ oder eine Einfachbindung und
n = 0, 1 oder 2
bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihre Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihre pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze wie auch ihre Quartärsalze.1. New bicyclic 1-aza-cycloalkanes of the general formula wherein
R is an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl radical having 3 to 6 carbon atoms, an alkynyl radical having 3 to 6 carbon atoms, wherein the alkyl, alkenyl or alkynyl radical is phenyl, substituted phenyl, optionally substituted biphenyl, an optionally substituted oxetane or an optionally substituted 5-, 6- or 7-membered heterocycle may be substituted, or
R is an optionally substituted phenyl, an optionally substituted biphenyl, an optionally substituted 5-, 6- or 7-membered heterocycle;
X oxygen or sulfur,
A, B and C independently CH₂ or a single bond and
n = 0, 1 or 2
optionally, in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures and optionally their pharmacologically acceptable acid addition salts as well as their quaternary salts. 2. Neue bicyclische 1-Azacycloalkane der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 worin X Sauerstoff, n=0 oder 1 und der Substituent (CH₂)n-X-R in α oder β-Position zum carbocyclischen Brückenkopf steht, und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6gliedrigen aromatischen Heterocyclus bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze wie auch ihre Quartärsalze. 2. A novel bicyclic 1-Azacycloalkane of the general formula I according to claim 1 wherein X is oxygen, n = 0 or 1 and the substituent (CH₂) n -XR in α or β position to the carbocyclic bridgehead, and R is an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, an alkenyl group having 3 or 4 carbon atoms, an alkynyl group having 3 or 4 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocycle, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures and optionally their pharmacologically acceptable acid addition salts as well as their quaternary salts. 3. Neue bicyclische 1-Azacycloalkane gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel worin
n = 0 oder 1; und
R einen Rest der Formel worin
R₁ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Methyl, C₁-C₄-Alkoxy, bevorzugt Methoxy, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino, Halogen, Hydroxy, C₁-C₆-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, =0;
k 1, 2 oder 3, wobei k<1 alle R₁ gleich oder verschieden sein können,
R₂ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Methyl, C₁-C₄-Alkoxy, bevorzugt Methoxy, Halogen, =0;
l 1 oder 2, bevorzugt 1, wobei bei 1=2 R₂ gleich oder verschieden sein kann;
R₃ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Methyl bedeuten können,
oder der allgemeinen Formel worin
n= null oder 1, bevorzugt null;
R = C₃-Alkinyl, C₃-Alkenyl, einen Rest der allgemeinen Formel worin
R₁, R₂, k und l wie zuvor definiert sind; oder der allgemeinen Formel worin
n 0 null oder 1;
R = C₃-Alkinyl, C₃-Alkenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, worin
R₁, R₂, k und l wie zuvor definiert sind, in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihre Gemische sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze wie auch ihre Quartärsalze. 3. New bicyclic 1-Azacycloalkane according to claim 1 of the general formula wherein
n = 0 or 1; and
R is a radical of the formula wherein
R₁ is hydrogen, C₁-C₄-alkyl, preferably methyl, C₁-C₄-alkoxy, preferably methoxy, amino, C₁-C₄-alkylamino, C₁-C₄-dialkylamino, halogen, hydroxy, C₁-C₆-cycloalkyl, optionally substituted phenyl, = 0;
k 1, 2 or 3, where k <1 all R₁ may be the same or different,
R₂ is hydrogen, C₁-C₄-alkyl, preferably methyl, C₁-C₄-alkoxy, preferably methoxy, halogen, = 0;
l is 1 or 2, preferably 1, wherein when 1 = 2 R₂ may be the same or different;
R₃ can be hydrogen, C₁-C₄-alkyl, preferably methyl,
or the general formula wherein
n = zero or 1, preferably zero;
R = C₃-alkynyl, C₃-alkenyl, a radical of the general formula wherein
R₁, R₂, k and l are as previously defined; or the general formula wherein
n 0 is zero or 1;
R = C₃-alkynyl, C₃-alkenyl, methyl, ethyl, propyl, wherein
R₁, R₂, k and l are as defined above, in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures and their pharmacologically acceptable acid addition salts as well as their quaternary salts. 4. Verwendung von Quinuclidinen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische sowie ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze wie auch ihrer Quartärsalze als Arzneimittel.4. Use of quinuclidines of the general Formula I according to claim 1, 2 or 3 optionally in the form of their racemates, theirs Enantiomers, their diastereomers and their Mixtures as well as their pharmacological harmless acid addition salts as well as theirs Quaternary salts as medicines. 5. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 sowie übliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe.5. Pharmaceutical preparation containing a Compound of the general formula I according to Claim 1, 2 or 3 as well as customary auxiliary and / or carriers. 6. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen mischt.6. Process for the preparation of pharmaceutical Preparations according to claim 5, characterized characterized in that compounds of the general formula I with conventional galenic Auxiliaries and / or carriers mixes. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindung der allgemeinen Formel 1, gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin
n und X die zuvor definiert sind und Z eine Schutzgruppe bedeutet (im Fall von X=S, kann auf die Schutzgruppe Z verzichtet werden), deproniert und mit einem Alkylierungsreagenz der FormelY-Rworin
R wie zuvor definiert ist und Y eine leicht abspaltbare Gruppe bedeutet umsetzt, anschließend die Schutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls in ihrer Säureadditionssalze oder Quartärsalze überführt und/oder gegebenenfalls in ihre optisch aktiven Verbindungen trennt.7. A process for the preparation of compound of general formula 1, according to claim 1, 2 or 3, characterized in that a compound of the general formula wherein
n and X which have been defined above and Z is a protective group (in the case of X = S, can be dispensed with the protective group Z), and deproniert with an alkylating reagent of the formula Y-Rworin
R is as defined above and Y is a readily cleavable group means, then cleaves the protecting group and optionally converted in their acid addition salts or quaternary salts and / or optionally separated into their optically active compounds. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, worin
R gleich gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Biphenyl, einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel HOR (R=Phenyl, Heterocyclus) in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurealkylester umsetzt.8. A process for the preparation of compounds of general formula I, according to claim 1, 2 or 3, wherein
R is optionally substituted phenyl, optionally substituted biphenyl, an optionally substituted 5-, 6- or 7-membered heterocycle, characterized in that a compound of the formula with a compound of the formula HOR (R = phenyl, heterocycle) in the presence of triphenylphosphine and Azodicarbonsäurealkylester. 9. (+)-(Propargyloxymethyl)-1-aza-bicyclo- [2.2.2]octan, dessen Säureadditionssalze sowie dessen quaternäre Salze. 9. (+) - (propargyloxymethyl) -1-aza-bicyclo- [2.2.2] octane, its acid addition salts as well its quaternary salts.   10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zuständen oder Krankheiten, die auf einer Unterfunktion des cholinergen Systems beruhen.10. Use of a compound of general formula I. according to any one of claims 1, 2, 3 or 9 to Preparation of a medicament for the treatment of Conditions or diseases on one Subfunction of the cholinergic system. 11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Alzheimer, seniler Demenz oder zur Verbesserung der Gedächtnisleistung.11. Use of a compound of general formula I. according to any one of claims 1, 2, 3 or 9 to Preparation of a medicament for the treatment of Alzheimer's, senile dementia or for improvement the memory power. 12. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 9 zur Herstellung eines Arzneimittels mit 5-HT-antagonistischen Eigenschaften.12. Use of compounds of general formula I. according to any one of claims 1, 2, 3 or 9 to Production of a drug with 5-HT antagonistic properties.
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