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DE4142366A1 - Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE4142366A1
DE4142366A1 DE19914142366 DE4142366A DE4142366A1 DE 4142366 A1 DE4142366 A1 DE 4142366A1 DE 19914142366 DE19914142366 DE 19914142366 DE 4142366 A DE4142366 A DE 4142366A DE 4142366 A1 DE4142366 A1 DE 4142366A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
atom
benzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19914142366
Other languages
English (en)
Inventor
Uwe Dipl Chem Dr Ries
Berthold Dipl Chem Dr Narr
Norbert Dr Hauel
Wolfgang Dipl Chem Dr Wienen
Jacques Van Dr Meel
Michael Dipl Chem Dr Entzeroth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4123341A external-priority patent/DE4123341A1/de
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Priority to DE19914142366 priority Critical patent/DE4142366A1/de
Priority to CA 2073841 priority patent/CA2073841A1/en
Publication of DE4142366A1 publication Critical patent/DE4142366A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Phenylalkylderivate der allgemeinen Formel
und die Verbindung 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3-[4-[α-(1H-tetrazol- 5-yl)benzyloxy]-3,5-dichlorbenzyl]imidazo[4,5-b]pyridin, deren Isomerengemische, deren Tautomere, deren Enantiomere sowie deren Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
n die Zahl 0 oder 1,
A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe,
B ein Sauerstoffatom, eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-, Sulfenyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe, eine Alkylidengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 1,1-Cycloalkylengruppe oder eine gegegebenenfalls durch eine Alkylgruppe oder durch eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe,
Ra ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Alkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy- oder Phenylalkylsulfonyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel
in denen
einer der Reste D₁, D₂ oder D₃ eine Methylen- oder Iminogruppe und die verbleibenden Reste der Reste D₁ bis D₃ jeweils Methingruppen, wobei zusätzlich eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann und eine der Methingruppen durch den Rest R₅ und gegebenenfalls eine weitere der Methingruppen durch den Rest R₄ substituiert sein kann,
null, einer oder zwei der Reste D₄, D₅, D₆ oder D₇ ein Stickstoffatom und die verbleibenden Reste D₄, D₅, D₆ oder D₇ jeweils Methingruppen, wobei zusätzlich eine Methingruppe durch den Rest R₄ und eine weitere Methingruppe durch den Rest R₅ substituiert sein kann,
E eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Hydroxymethylen- oder Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Cycloalkylgruppe, durch eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, durch eine Allyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe substituierte Iminogruppe,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylgruppe substituierte Iminogruppe,
R₁ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die vorstehend erwähnten gesättigten und ungesättigten Alkylteile jeweils durch eine Cycloalkylgruppe, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder α,α-Difluoroethangruppe substituiert sein können, eine Perfluoroalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe, die durch eine Trifluoromethylgruppe oder eine Alkylgruppe mono- oder disubstituiert sein kann,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl- oder Perfluoralkylgruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyano- oder Nitrogruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Fluoratome substituierte Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Imidazol-1-yl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Phthalimido-, R₆COO-, R₇S-, R₇SO-, R₇SO₂-, R₇CO-, R₇NHCOO-, R₇NHCO-, R₇NHCONR₇-, R₈CONR₇- oder R₈SO₂NR₇-Gruppe substituiert ist, wobei
die Triazolylgruppe zusätzlich mit einer Acetoxy- oder Alkylgruppe mono- oder disubstituiert sein kann und
R₆ eine Alkyl- oder Perfluoralkylgruppe mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-, Phenyl-, Benzyl-, Phenylethyl-, Adamantyl-, Naphthyl-, Naphthylmethyl- oder Naphthylethylgruppe,
R₇ ein Wasserstoffatom und die für R₆ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt,
R₈ die für R₇ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt und eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Alkyl- oder Phenylgruppe substituierte Piperazinogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, R₇O- oder (R₇)₂N-Gruppe darstellen,
R₄ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Cycloalkylgruppe, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkoxycarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
R₅ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Perfluoralkylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkenylteile jeweils durch eine Heteroaryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Piperidinocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Tetrazol-5-yl-, Tetrazol-5-yl-aminocarbonyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl-, Dialkylaminosulfonyl-, Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Heteroarylaminosulfonyl- oder Alkylcarbonylaminosulfonylgruppe mono- oder disubstituiert sein können,
eine Alkoxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Position durch eine Imidazolyl-, Tetrazolyl-, Benzimidazolyl- oder Tetrahydrobenzimidazolylgruppe substituiert ist, oder eine Phenylalkoxygruppe,
eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzolsulfonyloxy- oder Phenylalkansulfonyloxygruppe,
eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenyl-, Cycloalkyl-, Phenylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Bicyclohexyl- oder Biphenylgruppe substituierte Acylaminogruppe, in welcher der Acylrest eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-, Benzolsulfonyl-, Phenylalkansulfonyl-, Naphthalinsulfonyl-, Cycloalkylcarbonyl-, Phenylalkanoyl- oder Cycloalkylalkanoylgruppe darstellt, wobei die vorstehend erwähnten Phenylkerne jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Phthalimino-, Homophthalimino-, 2-Carboxyphenylcarbonylamino- oder 2-Carboxyphenylmethylaminogruppe, wobei eine Carbonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylen-, Alkyl-methylen- oder Dialkyl-methylengruppe ersetzt sowie eine Methylengruppe in einer Homophthaliminogruppe durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, und zusätzlich die vorstehend erwähnten Phenylkerne durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und gleichzeitig ganz oder teilweise hydriert sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substituierte 5-, 6- oder 7gliedrige Alkylenimino- oder Alkenyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Bicycloalkan-2,3-dicarbonsäureimino- oder Bicycloalken- 2,3-dicarbonsäureiminogruppe, in denen der Bicycloalkan- und Bicycloalkenteil jeweils 9 oder 10 Kohlenstoffatome enthalten, durch 1, 2 oder 3 Methylgruppen substituiert und eine Endomethylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,
eine Glutarsäureiminogruppe, in der die n-Propylengruppe perfluoriert, durch ein oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Phenylgruppe mono- oder disubstituierte Maleinsäureimidogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
einen über ein Kohlenstoffatom oder über eine Iminogruppe gebundenen 5gliedrigen heteroaromatischen Ring, der eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen 6gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, wobei sowohl an die 5gliedrigen als auch an die 6gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Propylen-, n-Butylen- oder 1,3-Butadienylgruppe oder über eine Iminogruppe und ein benachbartes Kohlenstoffatom eine n-Propylen-, n-Butylen- oder 1,3-Butadienylgruppe angefügt ist und in einem so gebildeten anellierten Pyridinring eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom und eine Vinylengruppe in 3-, 4-Stellung zu dem Stickstoffatom des gebildeten Pyridinringes durch ein Schwefelatom oder in einem so gebildeten anellierten Phenylring eine oder zwei Methingruppen durch N-Atome ersetzt sein können, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten ankondensierten aromatischen oder heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe monosubstituiert oder durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen disubstituiert sein können und eine gegebenenfalls in einem Imidazolring vorhandene NH-Gruppe durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Cycloalkylgruppe substituiert sein kann,
einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Pyridinring, wobei an den Pyridinring über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylrest ankondensiert und eine zum N-Atom benachbarte Methylengruppe in einem Pyrrolidin- oder Piperidinring durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl-, Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylengruppe substituierte Imidazolidindiongruppe,
eine Pyridazin-3-on- oder Dihydro-pyridazin-3-on-gruppe, die in 2-Stellung durch eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe und im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert sein kann, oder
eine R₁₁-NR₁₀-CO-NR₉-Gruppe, in der
R₉ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkylgruppe,
R₁₀ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
R₁₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
einer der Reste R₉, R₁₀ oder R₁₁ auch eine Bicyclohexyl- oder Biphenylylgruppe oder
R₁₀ und R₁₁ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine geradkettige Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Morpholinogruppe oder
R₉ und R₁₁ zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
Rb eine Cyano-, Carboxy-, Trifluormethylcarbonylamino-, Trifluormethylcarbonylaminomethyl-, Trifluormethylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylaminomethyl-, Alkylsulfonylamino-, Alkylsulfonylaminomethyl-, Arylsulfonylamino-, Arylsulfonylaminomethyl-, Aralkylsulfonylamino-, Aralkylsulfonylaminomethyl-, Arylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl-, Sulfo-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl-, Aralkylaminosulfonyl-, Arylaminosulfonyl-, Alkylcarbonylaminosulfonyl-, Aralkylcarbonylaminosulfonyl-, Arylcarbonylaminosulfonyl-, Sulfomethyl-, Aminosulfonylmethyl-, Alkylaminosulfonylmethyl-, Aralkylaminosulfonylaminomethyl-, Arylaminosulfonylmethyl-, Alkylcarbonylaminosulfonylmethyl-, Aralkylcarbonylaminosulfonylmethyl-, Arylcarbonylaminosulfonylmethyl-, Phosphino-, O-Alkyl-phosphino-, O-Aralkyl-phosphino-, O-Aryl-phosphino-, Phosphono-, O-Alkyl-phosphono-, O-Aralkylphosphono-, O-Aryl-phosphono-, O,O-Dialkylphosphono-, Phosphono- methyl-, O-Alkyl-phosphono-methyl-, O-Aralkyl-phosphono-methyl-, O-Aryl-phosphono-methyl-, O,O-Dialkylphosphonomethyl-, Phosphato-, O-Alkyl-phosphato-, O-Aralkyl-phosphato-, O-Aryl-phosphato- oder O,O-Dialkoxy-phosphorylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenylalkyl- oder Triphenylmethylgruppe substituierte 1H-Tetrazolyl-, 1H-Tetrazolylalkyl-, 1H-Tetrazolylaminocarbonyl- oder Triazolylgruppe, eine Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluoralkylsulfonylaminocarbonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxycarbonylgruppe, eine Pivaloyloxymethoxycarbonyl-, Phthalidylmethoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyloxyethoxycarbonyl-, Methoxymethoxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonylmethoxycarbonyl- oder (1,3-Dioxa-2-oxo-4-methyl-cyclopenten-5-yl)-methoxycarbonylgruppe;
Rc ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe,
Rd eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, eine Biphenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe,
Re und Rf Wasserstoffatome und, wenn
R₅ eine Phthalimino-, Homophthalimino-, 2-Carboxyphenylcarbonylamino- oder 2-Carboxyphenylmethylaminogruppe, wobei eine Carbonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylen-, Alkyl-methylen- oder Dialkyl-methylengruppe ersetzt sowie eine Methylengruppe in einer Homophthaliminogruppe durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, und zusätzlich die vorstehend erwähnten Phenylkerne durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert, wobei die Substituierten gleich oder verschieden sein können, und gleichzeitig ganz oder teilweise hydriert sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substituierte 5-, 6- oder 7gliedrige Alkylenimino- oder Alkenyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Bicycloalkan-2,3-dicarbonsäureimino- oder Bicycloalken- 2,3-dicarbonsäureiminogruppe, in denen der Bicycloalkan- und Bicycloalkenteil jeweils 9 oder 10 Kohlenstoffatome enthalten, durch 1, 2 oder 3 Methylgruppen substituiert und eine Endomethylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,
eine Glutarsäureiminogruppe, in der die n-Propylengruppe perfluoriert, durch ein oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Phenylgruppe mono- oder disubstituierte Maleinsäureimidogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
einen über ein Kohlenstoffatom oder über eine Iminogruppe gebundenen 5gliedrigen heteroaromatischen Ring, der eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen 6gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, wobei sowohl an die 5gliedrigen als auch an die 6gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Propylen-, n-Butylen- oder 1,3-Butadienylgruppe oder über eine Iminogruppe und ein benachbartes Kohlenstoffatom eine n-Propylen-, n-Butylen- oder 1,3-Butadienylgruppe angefügt ist und in einem so gebildeten anellierten Pyridinring eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom und eine Vinylengruppe in 3-, 4-Stellung zu dem Stickstoffatom des gebildeten Pyridinringes durch ein Schwefelatom oder in einem so gebildeten anellierten Phenylring eine oder zwei Methingruppen durch N-Atome ersetzt sein können, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten ankondensierten aromatischen oder heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe monosubstituiert oder durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen disubstituiert sein können und eine gegebenenfalls in einem Imidazolring vorhandene NH-Gruppe durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, oder
einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Pyridinring, wobei an den Pyridinring über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylrest ankondensiert und eine zum N-Atom benachbarte Methylengruppe in einem Pyrrolidin- oder Piperidinring durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl-, Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylengruppe substituierte Imidazolidindiongruppe,
eine Pyridazin-3-on- oder Dihydro-pyridazin-3-on-gruppe, die in 2-Stellung durch eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe und im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert sein kann, oder
eine R₁₁-NR₁₀-CO-NR₉-Gruppe, in der R₉, R₁₀ und R₁₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellt,
auch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen,
insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen Ra bis Rf, A, B und n mit der Maßgabe wie vorstehend erwähnt definiert sind, daß
D₄ bis D₇ mit den zusätzlichen Maßgaben (a) bis (j) Methingruppen darstellen oder
D₇ ein Stickstoffatom und die Reste D₄, D₅ und D₆ mit den zusätzlichen Maßgaben (a) bis (g) und (k) bis (m) oder (a) bis (g) und (n) bis (p) Methingruppen darstellen oder
einer der Reste D₄, D₅ oder D₆ ein Stickstoffatom und die verbleibenden Reste der Reste D₄ bis D₆ sowie D₇ Methingruppen darstellen oder
zwei der Reste D₄ bis D₇ Stickstoffatome und die verbleibenden Reste der Reste D₄ bis D₇ Methingruppen darstellen,
mit den zusätzlichen Maßgaben, daß entweder
  • (a) n die Zahl 1 darstellt oder
  • (b) E mit Ausnahme der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung die für E vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (c) A mit Ausnahme der Methylengruppe die für A eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (d) B mit Ausnahme des Sauerstoffatoms die für B vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (e) Rb mit Ausnahme der Carboxylgruppe die für Rb vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (f) Rc mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für Rc vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (g) Rd mit Ausnahme der Phenylgruppe die für Rd vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (h) R₁ mit Ausnahme der n-Butylgruppe die für R₁ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (i) R₄ mit Ausnahme der Methylgruppe in Position 7 die für R₄ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (j) R₅ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R₅ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, oder, daß,
  • (k) R₁ mit Ausnahme der Ethylgruppe die für R₁ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (l) R₄ mit Ausnahme der Methylgruppe in Position 7 die für R₄ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (m) R₅ mit Ausnahme der Methylgruppe in Position 5 die für R₅ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (n) R₁ mit Ausnahme der n-Propylgruppe für R₁ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (o) R₄ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R₄ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (p) R₅ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R₅ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt und
die übrigen Reste die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzen,
wobei zusätzlich eine bei den vorstehend erwähnten Definitionen der Reste D₄ bis D₇ erwähnte Methingruppe durch den Rest R₄ und eine weitere bei den vorstehend erwähnten Definitionen der Reste D₄ bis D₇ erwähnte Methingruppe durch den Rest R₅ substituiert sein kann,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome und die Cycloalkylteile jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten können, sowie
unter "eine Arylgruppe" eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine Naphthylgruppe und
unter "eine Heteroarylgruppe" ein 5gliedriger heteroaromatischer Ring, der eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine Iminogruppe und 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, und ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend erwähnten Ringe zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe mono- oder disubstituiert sein können, zu verstehen ist.
Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Ra ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Alkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy- oder Phenylalkylsulfonyloxygruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte dar und die übrigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, da diese Angiotensin-Antagonisten, insbesondere Angiotensin-II-Antagonisten, darstellen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen vorstehend erwähnten Phenylalkylderivate, wobei die entsprechenden O-substituierten Phosphono- oder Phosphato-Verbindungen sowie die entsprechenden Cyano-, Alkoxycarbonyl- oder Triphenylmethylverbindungen zugleich auch wertvolle Zwischenprodukte darstellen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit neue Arzneimittel, welche eine der oben erwähnten pharmakologisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ein entsprechendes physiologisch verträgliches Additionssalz enthalten und insbesondere zur Behandlung der Hypertonie und Herzinsuffizienz, ferner zur Behandlung ischämischer peripherer Durchblutungsstörungen, der myokardialen Ischämie (Angina), zur Prävention der Herzinsuffizienzprogression nach Myokard- Infarkt, zur Behandlung der diabetischen Nephropathie, des Glaukoms, von gastrointestinalen Erkrankungen und Blasenerkrankungen geeignet sind.
Für die bei der Definition durch die Reste D₄, D₅, D₆ und D₇ eingangs erwähnten heteroaromatischen Reste kommt die Pyrido-, Pyrimido-, Pyrazino- oder Pyridazinogruppe, welche im Kohlenstoffgerüst durch die Reste R₄ und R₅ substituiert sein können, in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind mit Ausnahme von
  • (i) 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]benzimidazol,
  • (ii) 2-n-Propyl-7-methyl-3-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin und
  • (iii) 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]- benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin
diejenigen, in denen
n die Zahl 0 oder 1,
A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe,
B ein Sauerstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe oder durch eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe,
Ra eine Gruppe der Formel
in denen
null, einer oder zwei der Reste D₄, D₅, D₆ oder D₇ ein Stickstoffatom und die verbleibenden Reste D₄, D₅, D₆ oder D₇ jeweils Methingruppen, wobei zusätzlich eine Methingruppe durch den Rest R₄ und eine weitere Methingruppe durch den Rest R₅ substituiert sein kann,
E eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R₁ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die vorstehend erwähnten gesättigten und ungesättigten Alkylteile jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiert sein können, oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl- oder Perfluoralkylgruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyano- oder Nitrogruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Fluoratome substituierte Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine R₆COO-, R₇S-, R₇SO-, R₇SO₂-, R₇CO-, R₇NHCOO-, R₇NHCO-, R₇NHCONR₇-, R₈CONR₇- oder R₈SO₂NR₇-Gruppe substituiert ist, wobei
R₆ eine Alkyl- oder Perfluoralkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Phenylethylgruppe,
R₇ ein Wasserstoffatom und die für R₆ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt,
R₈ die für R₇ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, darstellen,
R₄ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkoxycarbonylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
R₅ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Perfluoralkylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkenylteile jeweils durch eine Heteroaryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Tetrazol-5-yl-gruppe mono- oder disubstituiert sein können
eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzolsulfonyloxy- oder Phenylalkansulfonyloxygruppe,
eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenyl-, Cycloalkyl-, Phenylalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe substituierte Acylaminogruppe, in welcher der Acylrest eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-, Benzolsulfonyl-, Cycloalkylcarbonyl-, Phenylalkanoyl- oder Cycloalkylalkanoylgruppe darstellt, wobei die vorstehend erwähnten Phenylkerne jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Phthalimino- oder Homophthaliminogruppe, wobei eine Carbonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylen-, Alkyl-methylen oder Dialkyl-methylengruppe ersetzt sowie eine Methylengruppe in einer Homophthaliminogruppe durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, und zusätzlich die vorstehend erwähnten Phenylkerne durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und gleichzeitig ganz oder teilweise hydriert sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substituierte 5-, 6- oder 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
einen über ein Kohlenstoffatom oder über eine Iminogruppe gebundenen 5gliedrigen heteroaromatischen Ring, der eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen 6gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, wobei sowohl an die 5gliedrigen als auch an die 6gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Propylen-, n-Butylen- oder 1,3-Butadienylgruppe oder über eine Iminogruppe und ein benachbartes Kohlenstoffatom eine n-Propylen-, n-Butylen- oder 1,3-Butadienylgruppe angefügt ist und in einem so gebildeten anellierten Pyridinring eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom und eine Vinylengruppe in 3-, 4-Stellung zu dem Stickstoffatom des gebildeten Pyridinringes durch ein Schwefelatom oder in einem so gebildeten anellierten Phenylring eine oder zwei Methingruppen durch N-Atome ersetzt sein können, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten ankondensierten aromatischen oder heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe monosubstituiert oder durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen disubstituiert sein können und eine gegebenenfalls in einem Imidazolring vorhandene NH-Gruppe durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
eine R₁₁-NR₁₀-CO-NR₉-Gruppe, in der
R₉ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkylgruppe,
R₁₀ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
R₁₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
R₁₀ und R₁₁ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatomen eine geradkettige Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Morpholinogruppe oder
R₉ und R₁₁ zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatmen darstellen,
Rb eine Cyano-, Carboxy-, Arylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl-, Sulfo-, Alkylcarbonylaminosulfonyl-, Aralkylcarbonylaminosulfonyl-, Arylcarbonylaminosulfonyl-, Alkylcarbonylaminosulfonylmethyl-, Aralkylcarbonylaminosulfonylmethyl-, Arylcarbonylaminosulfonylmethyl-, Phosphino-, O-Alkyl-phosphino-, Phosphono-, O-Alkyl-phosphono-, O,O-Dialkylphosphono-, Phosphono-methyl-, O-Alkyl-phosphono- methyl-, O,O-Dialkylphosphono-methyl-, Phosphato- oder O-Alkyl- phosphatogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Phenylalkyl- oder Triphenylmethylgruppe substituierte 1H-Tetrazolyl- oder 1H-Tetrazolylalkylgruppe, eine Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluoralkylsulfonylaminocarbonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkoxycarbonylgruppe,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl-, Benzyl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe und
Rd eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenyl-, oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, eine Biphenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe,
Re und Rf Wasserstoffatome und, wenn
R₅ eine Phthalimino- oder Homophthaliminogruppe, wobei eine Carbonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylen-, Alkyl-methylen- oder Dialkyl-methylengruppe ersetzt sowie eine Methylengruppe in einer Homophthaliminogruppe durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, und zusätzlich die vorstehend erwähnten Phenylkerne durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und gleichzeitig ganz oder teilweise hydriert sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substituierte 5-, 6- oder 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
einen über ein Kohlenstoffatom oder über eine Iminogruppe gebundenen 5gliedrigen heteroaromatischen Ring, der eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen 6gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, wobei sowohl an die 5gliedrigen als auch an die 6gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Propylen-, n-Butylen- oder 1,3-Butadienylgruppe oder über eine Iminogruppe und ein benachbartes Kohlenstoffatom eine n-Propylen-, n-Butylen- oder 1,3-Butadienylgruppe angefügt ist und in einem so gebildeten anellierten Pyridinring eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom und eine Vinylengruppe in 3-, 4-Stellung zu dem Stickstoffatom des gebildeten Pyridinringes durch ein Schwefelatom oder in einem so gebildeten annellierten Phenylring eine oder zwei Methingruppen durch N-Atome ersetzt sein können, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten ankondensierten aromatischen oder heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy- Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe monosubstituiert oder durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen disubstituiert sein können und gegebenenfalls in einem Imidazolring vorhandene NH-Gruppe durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
eine R₁₁-NR₁₀-CO-NR₉-Gruppe, in der R9 bis R₁₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
auch Chlor- oder Bromatome, Methyl- oder Methoxygruppen bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome und die Cycloalkylteile jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten können, sowie
unter "eine Arylgruppe" eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Phenyl- oder Nitrogruppe mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine Naphthylgruppe und
unter "eine Heteroarylgruppe" ein 5gliedriger heteroaromatischer Ring, der eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine Iminogruppe und 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, und ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend erwähnten Ringe zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl- oder Nitrogruppe mono- oder disubstituiert sein können, zu verstehen ist,
deren Isomerengemische, deren Tautomere, deren Enantiomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind mit Ausnahme von
  • (i) 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]benzimidazol,
  • (ii) 2-n-Propyl-7-methyl-3-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl] imidazo[4,5-b]pyridin und
  • (iii) 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]- benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin
diejenigen, in denen
n die Zahl 0,
A eine Methylen-, Ethylen- oder Ethylidengruppe,
B ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Imino-, Methylimino- oder Acetyliminogruppe,
Ra eine Gruppe der Formel
in denen
null, einer oder zwei der Reste D₄, D₅, D₆ oder D₇ ein Stickstoffatom und die verbleibenden Reste D₄, D₅, D₆ oder D₇ jeweils Methingruppen, wobei zusätzlich eine Methingruppe durch den Rest R₄ undeine weitere Methingruppe durch den Rest R₅ substituiert sein kann,
E eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R₁ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R₂ ein Wasserstoff, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
R₃ eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R₅ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
eine Amino- oder Nitrogruppe,
eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Acylaminogruppe, in welcher der Acylrest eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzolsulfonylgruppe darstellt, wobei der vorstehend erwähnte Phenylkern durch eine Methyl- oder Methoxygruppe mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 5-, 6- oder 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine Phthalimino-, Homophthalimino- oder Isoindolin-1-on-yl-gruppe,
eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Benzimidazol-2-yl- gruppe oder
eine R₁₁-NR₁₀-CO-NR₉-Gruppe, in der
R₉ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
R₁₀ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe,
R₁₁ ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder
R₉ und R₁₁ zusammen eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
Rb eine Carboxy-, 1H-Tetrazolyl- oder O-Alkyl-phosphono- oder Alkylsulfonylaminocarbonylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
Rc ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe,
Rd eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Phenyl-, Biphenyl-, Methoxyphenyl-, Chlorphenyl-, Pyridyl- oder Naphthylgruppe,
Re und Rf Wasserstoffatome und, wenn
R₅ eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Benzimidazol- 2-yl-gruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 5-, 6- oder 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine R₁₁-NR₁₀-CO-NR₉-Gruppe, in der R₉ bis R₁₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
auch Methoxygruppen, Chlor- oder Bromatome bedeuten, deren Isomerengemische, deren Tautomere, deren Enantiomere und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ra-H (II)
in der Ra wie eingangs definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der A, B, n und Rc bis Rf wie eingangs definiert sind und Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, darstellt, und erforderlichenfalls anschließende Hydrolyse.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Benzol gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kalium-tert.butylat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden können, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 50°C, durchgeführt.
Die anschließende Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/ Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Bei der Umsetzung erhält man vorzugsweise ein Gemisch möglicher Regio-Isomeren, welches gewünschtenfalls anschließend, vorzugsweise chromatographisch unter Verwendung eines Trägers wie Kieselgel oder Aluminiumoxid, in die entsprechenden Isomeren aufgetrennt wird.
b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Re, Rf und A wie eingangs definiert sind,
B′ eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
Z₂ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Rb, Rd und n wie eingangs definiert sind und
Rc′ eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, erforderlichenfalls anschließende Hydrolyse und/oder Decarboxylierung.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Diethylether, Tet 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002004142366 00004 99880rahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Benzol gegebenenfalls in Gegenwart eine säurebindenden Mittels, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliu-tert.butylat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel ver­ wendet werden können, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 50°C, durchgeführt.
Die anschließende Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphor­ säure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siede­ temperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Die anschließende Decarboxylierung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphor­ säure, Essigsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen 50°C und 120°C , z. B. bei Temperaturen zwischen 60°C und der Siedetemperatur des Reaktions­ gemisches, durchgeführt.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebe­ nenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Iminogruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Re, Rf und A wie eingangs definiert sind und
B″ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Iminogruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Rb bis Rd und n wie eingangs definiert sind und
Z₃ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy-, Phenylsul­ fonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeutet, und er­ forderlichenfalls anschließende Hydrolyse.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Benzol gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Natriumacetat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kalium-tert.butylat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungs­ mittel verwendet werden können, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Die anschließende Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphor­ säure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/ Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Carboxygruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rc bis Rf, A, B und n wie eingangs definiert sind und
Rb′ eine mittels Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppen darstellt.
Beispielsweise können funktionelle Derivate der Carboxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thiolester, Orthoester, Iminoäther, Amidine oder Anhydride, die Nitrilgruppe oder die Tetrazolylgruppe mittels Hydrolyse in eine Carboxygruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, mittels Thermolyse in eine Carboxygruppe und
Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydro­ genolyse in eine Carboxygruppe übergeführt werden.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Tri­ chloressigsäure oder Trifluoressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Bei der Hydrolyse in Gegenwart einer organischen Säure wie Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure können gegebenenfalls vorhandene alkoholische Hydroxygruppen gleichzeitig in eine entsprechende Acyloxygruppe wie die Trifluoracetoxygruppe übergeführt werden.
Bedeutet Rb′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen auch mit einem Nitrit, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, wobei diese zweckmäßigerweise gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet wird, bei Tem­ peraturen zwischen 0 und 50°C in die Carboxygruppe überge­ führt werden.
Bedeutet Rb′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII beispielsweise die tert. Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert. Butylgruppe auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie Trifluor­ essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmitttels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40°C und 100°C, abgespalten werden.
Bedeutet Rb′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII beispielsweise die tert. Butyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrie­ rungskatalysators sowie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethylformamid vor­ zugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C., z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse können gleichzeitig andere Reste, z. B. eine Nitrogruppe zur Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe zur Hydroxygruppe, eine Vinylidengruppe zur entsprechenden Alkylidengruppe oder eine Zimtsäuregruppe zur entsprechenden Phenyl-propionsäuregruppe, mitreduziert oder durch Wasserstoffatome, z. B. ein Halogenatom durch ein Wasser­ stoffatom, ersetzt werden.
e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt:
Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rc bis Rf, A, B und n wie eingangs definiert sind und
Rb″ eine in 1- oder 2-Stellung durch einen Schutzrest geschützte 1H-Tetrazolylgruppe darstellt.
Als Schutzrest kommt beispielsweise die Triphenylmethyl-, Tributylzinn- oder Triphenylzinngruppe in Betracht.
Die Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vor­ zugsweise in Gegenwart eines Halogenwasserstoffes, vorzugs­ weise in Gegenwart von Chlorwasserstoff, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder alkoholischem Ammoniak in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Methanol, Me­ thanol/Ammoniak, Ethanol oder Isopropanol bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, oder auch, falls die Umsetzung in Gegenwart von alkoholischem Ammoniak durchgeführt wird, bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 100 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 120 und 140°C.
f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ra, Rc bis Rf, A, B und n wie eingangs definiert sind, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder deren Salzen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 80 und 150°C, vorzugsweise bei 125°C, durchgeführt. Hierbei wird zweckmäßigerweise entweder die Stickstoffwasserstoffsäure während der Umsetzung aus einem Alkaliazid, z. B. aus Natriumazid, in Gegenwart einer schwachen Säure wie Am­ moniumchlorid freigesetzt oder das im Reaktionsgemisch bei der Umsetzung mit einem Salz der Stickstoffwassersäure, vor­ zugsweise mit Aluminiumazid oder Tribuylzinnazid, welche außerdem zweckmäßigerweise im Reaktionsgemisch durch Umsetzung von Aluminiumchlorid oder Tributylzinnchlorid mit einem Alkaliazid wie Natriumazid hergestellt werden, erhaltene Tetrazolidsalz anschließend durch Ansäuern mit einer verdünnten Säure wie 2N Salzsäure oder 2N Schwefelsäure frei­ gesetzt.
g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ra eine Gruppe der Formel
darstellt:
Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
D₁ bis D₇ wie eingangs definiert sind,
einer der Reste X₁ oder Y₁ eine Gruppe der allgemeinen Formel
und der andere der Reste X₁ oder Y₁ eine Gruppe der allgemeinen Formel
darstellen, wobei
R₁, A, B, E, n und Rb bis Rf wie eingangs definiert sind,
Z₄ und Z₅, die gleich oder verschieden sein können, gegebenen­ falls substituierte Aminogruppen oder gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Hydroxy- oder Mer­ captogruppen oder
Z₄ und Z₅, zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Alkylendithiogruppe mit jeweils 2 bis 3 Kohlenstoff­ atomen bedeuten.
Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Eis­ essig, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glycol, Glycolmo­ nomethylether, Diethylenglycoldimethylether, Sulfolan, Di­ methylformamid, Tetralin oder in einem Überschuß des zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel XI verwendeten Acylierungsmittels, z. B. in dem entsprechenden Nitril, Anhydrid, Säurehalogenid, Ester oder Amid, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphor­ oxychlord, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Phosphor­ säure, Polyphosphorsäure, Essigsäureanhydrid oder gegebenen­ falls auch in Gegenwart einer Base wie Kaliumäthylat oder Kaliumtert.butylat durchgeführt. Die Cyclisierung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel und/oder Kondensationsmittel durchgeführt werden.
Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch in der Weise durchgeführt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel XI im Reaktionsgemisch durch Reduktion einer entsprechenden o-Nitro-aminoverbindung gegebenenfalls in Gegenwart einer Carbonsäure der allgemeinen Formel Ra-E-COOH oder durch Acylierung einer entsprechenden o-Diaminoverbindung hergestellt wird. Bei Abbruch der Reduktion der Nitrogruppe auf der Hydroxylaminstufe erhält man bei der anschließenden Cyc­ lisierung das N-Oxid einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Das so erhaltene N-Oxid wird anschließend mittels Reduk­ tion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt.
Die anschließende Reduktion des erhaltenen N-Oxids der Formel I wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Äthanol, Methanol, Eisessig, Essigsäureäthylester oder Dimethylformamid mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrie­ rungskatalysators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, mit Salzen wie Eisen(II)sulfat, Zinn(II)chlorid oder Natriumdithionit, oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur durchgeführt.
h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₅ eine R₁₁-NR₁₀-CO-NR₉-Gruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der Formel
in der
Rb bis Rf, A, B und n wie eingangs definiert sind und
Ra′ einen der für Ra eingangs erwähnten Reste darstellt, in dem R₅ eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellt, mit einer Verbindung der Formel
in der
R₁₀ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlen­ stoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
R₁₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
einer der Reste R₁₀ oder R₁₁ auch eine Bicyclohexyl- oder Biphenylylgruppe oder
R₁₀ und R₁₁ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stick­ stoffatom eine geradkettige Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Morpholinogruppe und
Z₆ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Chlor- oder Bromatom oder auch, wenn einer der Reste R₁₀ oder R₁₁ ein Wasserstoffatom darstellt,
Z₆ zusammen mit R₁₀ oder R₁₁ eine Stickstoff-Kohlen­ stoff-Bindung darstellen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenchlorid oder Benzol gegebenen­ falls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Tri­ ethylamin oder Pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.
i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₅ eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenyl-, Cycloalkyl-, Phenylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Bicyclo­ hexyl oder Biphenylgruppe substituierte Acylaminogruppe, in welcher der Acylrest eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlen­ stoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, eine Benzoyl-, Benzolsulfonyl-, Phenylalkan­ sulfonyl-, Naphthalinsulfonyl-, Cycloalkylcarbonyl-, Phenyl­ alkanoyl- oder Cycloalkylalkanoylgruppe darstellt, wobei die vorstehend erwähnten Phenylkerne jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, darstellt:
Acylierung einer Verbindung der Formel
in der
Rb bis Rf, A, B und n wie eingangs definiert sind und
Ra″ einen der für Ra eingangs erwähnten Reste darstellt, in dem R₅ eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenyl-, Cycloalkyl-, Phenylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Bicyclohexyl- oder Biphenyl­ gruppe substituierte Aminogruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel
HO-U-R₁₂ (XV)
in der
U eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und
R₁₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Phenylalkyl-, Naphthyl- oder Cycloalkylgruppe oder auch, wenn U eine Carbonylgruppe darstellt, ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei die vorstehend erwähnten Phenylkerne jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder mit deren reaktions­ fähigen Derivaten wie deren Säurehalogenide, Säure­ estern oder Säureanhydriden.
Als reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der Formel XV kommen beispielsweise deren Ester wie der Methyl-, Ethyl- oder Benzylester, deren Thioester wie der Methylthio- oder Ethylthioester, deren Halogenide wie das Säurechlorid, deren Anhydride oder Imidazolide in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methylenchlorid, Chloroform, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder wasserentziehenden Mittels wie Thio­ nylchlorid, mit deren Anhydriden wie Essigsäureanhydrid, mit deren Estern wie Essigsäureäthylester, mit deren Halogeniden wie Acetylchlorid oder Methansulfonylchlorid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
j) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Phosphono- oder O-Alkyl-phosphonogruppe dar­ stellt:
Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
A, B, Ra, Rc bis Rf und n wie eingangs definiert sind und
Rb′′′ eine O-Alkyl- oder O,O-Dialkyl-phosphonogruppe darstellt, in welcher der Alkylteil jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Äthanol oder Isopropanol zur Her­ stellung einer entsprechenden O-Alkylphosphonoverbindung der allgemeinen Formel I in Gegenwart einer Base wie Kaliumhy­ droxid oder Kaliummethylat oder zur Herstellung einer ent­ sprechenden Phosphonoverbindung der allgemeinen Formel I in Gegenwart einer Säure wie Bromwasserstoffsäure bei der Siede­ temperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Eine Phosphonoverbindung der allgemeinen Formel I wird besonders vorteilhaft durch Umsetzung einer entsprechenden O-Alkyl- oder O,O-Dialkylverbindung der allgemeinen Formel XVI mit Brom-/Trimethylchlorsilan in Acetonitril und anschließende Hydrolyse mittels Wasser bei Raumtemperatur durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ oder R₅ eine Nitrogruppe darstellt, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ und R₅ eine Aminogruppe darstellt, übergeführt werden oder
erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine Iminogruppe darstellt, so kann diese mittels Alkanoylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der B eine durch eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe darstellt, oder
erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine Iminogruppe darstellt, so kann diese mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der B eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe darstellt.
Die nachträgliche Reduktion der Nitrogruppe wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Ethanol, Methanol, Eisessig, Essigsäureethylester oder Dimethylformamid zweck­ mäßigerweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungs­ katalysators mit Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure, mit Salzen wie Eisen(II)sulfat, Zinn(II)chlorid, Natrium­ sulfid, Natriumhydrogensulfit oder Natriumdithionit, oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 40°C, durchgeführt.
Die anschließende Alkanoylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methylenchlorid, Chloroform, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder wasserent­ ziehenden Mittels wie Thionylchlorid, mit deren Anhydriden wie Essigsäureanhydrid, mit deren Estern wie Essigsäureäthyl­ ester, mit deren Halogeniden wie Acetylchlorid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
Die anschließende Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Di­ methylformamid oder Benzol gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kalium-tert.-butylat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungs­ mittel verwendet werden können, mit einem Alkylierungsmittel wie Methyljodid, Ethyljodid, Isopropylbromid, Dimethyl­ sulfat, Diethylsulfat oder p-Toluolsulfonsäuremethylester vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 50°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktiven Gruppen wie Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siede­ temperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Ein so erhaltenes Isomerengemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel I kann gewünschtenfalls vorzugsweise chromatographisch unter Verwendung eines Trägers wie Kieselgel oder Aluminiumoxid getrennt werden.
Des weiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumar­ säure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, falls diese eine Carboxy- oder 1H-Te­ trazolylgruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XVI sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren.
So werden beispielsweise substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formel II in der EP-A 04 24 317, substituierte Pyrimidinone in der EP-A 04 07 342 und EP-A 04 19 048, substituierte Triazole in der EP-A 04 09 332, substituierte Triazo­ linone, Triazolthione und Triazolimine in der EP-A 04 12 594. substituierte Pyrazole in der EP-A 04 11 507, substituierte Chinazolinone in der EP-A 04 11 766, substituierte Chinoline in der EP-A 04 12 848, fünfgliedrige kondensierte Imidazoderivate in der EP-A 04 07 102, Benzimidazole in der EP-A 03 92 317, Imidazopyridine und Purine in der EP-A 04 00 974 und EP-A 03 99 731 und substituierte Imidazole in der EP-A 02 53 310 beschrieben.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV erhält man durch Umsetzung eines ent­ sprechenden Alkohols mit Halogenwasserstoff, mit Tetrabrom­ methan/Triphenylphospin oder mit einem entsprechenden Sulfon­ säurehalogenid.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, IX, X, XII, XIV und XVI erhält man durch Alkylierung einer entsprechenden Verbindung mit einer zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III analogen Verbindung.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Additionssalze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie stellen Angiotensin- Antagonisten, insbesondere Angiotensin-II-Antagonisten, her.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 2-n-Propyl-4-methyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]- benzimidazol,
B = 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]-6-dime­ thylaminocarbonylamino-benzimidazol,
C = 2-n-Propyl-6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-4-methyl-1-[4- [(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]benzimidazol,
D = 2-Methyl-4-[4′-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyloxy]chinolin,
E = 2-n-Butyl-8-methyl-3-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]- chinazolin-4-on-semihydrat,
F = 2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-1- [4-[α-(1H-tetrazol-5-yl)benzyloxy]benzyl]benzimidazol,
G = 2-n-Butyl-6-(N-propionyl-methylamino)-1-[4-[(1-carboxy- 3-methyl)butyloxy]benzyl]benzimidazol,
H = 2-n-Butyl-5-methyl-6-(3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)- pyrimidinon-1-yl)-3-[4-[α-(1H-tetrazol-5-yl)benzyloxy]- benzyl]imidazol[4,5-b]pyridin und
I = 2-n-Butyl-1-[4-[(α-(α-ethyl-phosphono)benzylamino]- benzyl]benzimidazol
auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
Methodenbeschreibung Angiotensin II-Rezeptorbindung
Das Gewebe (Rattenlunge) wird in Tris-Puffer (50 mMol Tris, 150 mMol NaCl, 5 mMol EDTA, pH 7,40) homogenisiert und zweimal je 20 Min. bei 20 000×g zentrifugiert. Das endgültige Pellet wird in Inkubations-Puffer (50 mMol Tris, 5 mMol MgCl₂, 0,2% BSA, pH 7,40) 1 : 75, bezogen auf das Feuchtgewicht des Gewebes, resuspendiert. Je 0,1 ml Homogenat wird für 60 Min. bei 37°C mit 50 pM [125I]-Angiotensin II (NEN, Dreieich, FRG) und steigenden Konzentrationen der Testsubstanz in einem Gesamtvolumen von 0,25 ml inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch Glasfiber-Filter­ matten beendet. Die Filter werden je 4 ml eiskaltem Puffer (25 mMol Tris, 2,5 mMol MgCl₂, 0,1% BSA, pH 7,40) gewaschen. Die gebundene Radioaktivität wird in einem Gamma- Counter ermittelt. Aus der Dosis-Wirkungskurve wird der entsprechende IC50-Wert ermittelt.
Die Substanzen A bis I zeigen in dem beschriebenen Test folgende IC₅₀-Werte:
Substanz
IC₅₀ [nM]
A
76
B 8
C 4
D 2000
E 2000
F 12
G 830
H 27
I 560
Des weiteren konnten bei der Applikation der vorstehenden Ver­ bindungen bis zu einer Dosis von 30 mg/kg i.v. keine toxischen Nebenwirkungen, z. B. keine negativ inotrope Wirkung und keine Herzrhythmusstörungen, beobachtet werden. Die Ver­ bindungen sind demnach gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Additionssalze zur Behandlung der Hypertonie und Herzinsuf­ fizienz, ferner zur Behandlung ischämischer peripherer Durch­ blutungsstörungen, der myokardialen Ischämie (Angina), zur Prävention der Herzinsuffizienzprogressionen nach Myokard-Infarkt, zur Behandlung der diabetischen Nephropathie, des Glaukoms, von gastrointestinalen Erkrankungen und Blasener­ krankungen.
Weiterhin eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Additionssalze zur Behandlung pulmonarer Erkrankungen, z. B. von Lungenödemen und der chronischen Bronchitis, zur Prävention von arterieller Re-Stenosis, nach Angioplastie, von Verdickungen der Gefäßwand nach Gefäß­ operationen, der Arteriosklerose und der diabetischen Angiopathie. Auf Grund der Beeinflussung der Acetylcholin- und Dopamin-Freisetzung durch Angiotensin im Gehirn eignen sich die neuen Angiotensin-Antagonisten auch zur Behandlung zentral­ nervöser Störungen, z. B. von Depressionen, der Alzheimer'schen Krankheit, des Parkinson-Syndroms, der Bulimie, sowie von Störungen kognitiver Funktionen.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 20 bis 100 mg, vorzugsweise 30 bis 70 mg, und bei oraler Gabe 50 bis 200 mg, vorzugsweise 75 bis 150 mg, jeweils ein- bis dreimal täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß her­ gestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenen­ falls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie z. B. Blutdrucksenker, Diuretika und/oder Kalzium-Antagonisten, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesium­ stearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/ Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carb­ oxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zube­ reitungen wie Tabletten, Drag´es, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise Bendroflumethiazid, Chlor­ thiazid, Hydrochlorthiazid, Spironolacton, Benzthiazid, Cyc­ lothiazid, Ethacrinsäure, Furosemid, Metoprolol, Prazosin, Atenolol, Propranolol, (Di)hydralazin-hydrochlorid, Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Nisoldipin und Ni­ trendipin in Betracht. Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 15 bis 200 mg Hy­ drochlorthiazid, 125 bis 2000 mg Chlorthiazid, 15 bis 200 mg Ethacrinsäure, 5 bis 80 mg Furosemid, 20 bis 480 mg Propra­ nolol, 5 bis 60 mg Felodipin, 5 bis 60 mg Nifedipin oder 5 bis 60 mg Nitrendipin.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel A 4-(α-Ethoxycarbonyl-benzyloxy)benzylbromid a) 2-Brom-phenylessigsäureethylester
43,0 g (0,2 Mol) DL-2-Brom-phenylessigsäure werden in 400 ml Ethanol bei Raumtemperatur unter Rühren gelöst. Bei 5-10°C werden unter Eiskühlung 11,8 g (0,2 Mol) Thionylchlorid langsam zugetropft. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird vom Solvens abdestilliert und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Nach Extraktion mit gesättigter Natriumbicarbonat- Lösung und mit gesättigter Kochsalzlösung wird über Natrium­ sulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 41,85 g (86% der Theorie),
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Laufmittel: Essigester/Petrolether = 1 : 19)
b) 4-(α-Ethoxycarbonyl-benzyloxy)benzylalkohol
41,8 g (0,172 Mol) 2-Brom-phenylessigsäureethylester und 21,3 g (0,172 Mol) 4-Hydroxybenzylalkohol werden in 850 ml Aceton gelöst und mit 24,8 g (0,18 Mol) Kaliumcarbonat und 5,0 g (0,03 Mol) Kaliumjodid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 60 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Anschließend werden die anorganischen Salze abfiltriert, und der Rückstand wird mit heißem Aceton gewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule (Korn­ größe: 0,063-0,02 mm) gereinigt, wobei als Elutionsmittel anfangs Petrolether, danach Gemische von Petrolether und Essigester mit steigender Polarität (9 : 1, 8 : 2 und 7 : 3) verwendet werden. Die einheitlichen Fraktionen werden im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 30,65 g (62,5% der Theorie),
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Laufmittel: Essigester/Petrolether = 3 : 7)
c) 4-(α-Ethoxycarbonyl-benzyloxy)benzylbromid
28,6 g (0,1 Mol) 4-(α-Ethoxycarbonyl-benzyloxy)benzylalkohol werden in 300 ml Dichlormethan gelöst und mit 31,6 g (0,12 Mol) Triphenylphosphin versetzt. Unter Eiskühlung wird eine Lösung von 40,0 g (0,12 Mol) Tetrabromkohlenstoff in 100 ml Dichlormethan zugetropft. Die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäure (Korngröße: 0,063-0,02 mm) gereinigt, wobei als Elutionsmittel anfangs Petrolether, danach Gemische von Petrolether und Essigester mit steigender Polarität (9 : 1 und 8 : 2) verwendet werden. Die ein­ heitlichen Fraktionen werden im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 20,45 g (59% der Theorie),
Öl, Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel; Laufmittel: Essigester/Pe­ trolether = 1 : 4)
C₁₇H₁₆BrO₃ (349,24)
Ber.: C 58,20 H 4,95 Br 22,80
Gef.: C 58,23 H 4,84 Br 23,12
Beispiel 1 2-n-Propyl-4-methyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]benz­ imidazol a) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl)benzyloxy] benzyl]benzimidazol
Zu einer Lösung von 220 mg Kalium-tert.butylat in 30 ml Dimethyl­ sulfoxid werden 350 mg (2,0 mMol) 2-n-Propyl-4-methyl- benzimidazol (hergestellt analog Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 40, Part 1, 6-12) zugegeben. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird eine Lösung von 700 mg (2,0 mMol) 4-(α-Ethoxycarbonyl-benzyloxy)benzylbromid in 5 ml Dimethyl­ sulfoxid zugetropft. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung in Eiswasser eingerührt und 3× mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Solvens wird der Rückstand über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 0,063-0,02 mm) gereinigt, wobei als Elutionsmittel anfangs Methylenchlorid, danach Gemische von Methylenchlorid und Ethanol mit steigender Polarität (50 : 1 und 25 : 1) verwendet werden. Die einheitlichen Fraktionen werden im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 500 mg (55% der Theorie),
Öl, Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 19 : 1)
b) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]- benzimidazol
500 mg (1,1 mMol) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl) benzyloxy]benzyl]benzimidazol werden in 10 ml Ethanol gelöst und mit 10 ml 1 N-Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Mischung eingeengt und in Wasser aufgenommen. Durch Zusatz von Eisessig wird die Lösung angesäuert. Der dabei anfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen und über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 0,063-0,02 mm) gereingt, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch von Methylenchlorid und Methanol (19 : 1) verwendet wird. Die einheitlichen Fraktionen werden im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird mit Hexan/Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 60 mg (13% der Theorie),
Schmelzpunkt: amorph
C₂₆H₂₆N₂O₃ (414,51)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 415
Beispiel 2 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]-6-propionylamino- benzimidazol-hydrochlorid a) 2-n-Butyl-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]-6- nitro-benzimidazol und 2-n-Butyl-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]-5- nitro-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 2-n-Butyl-5-nitro-benz­ imidazol (hergestellt analog Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 40, Part 1, 6-12) und 4-[(α-Ethoxycarbonyl)- benzyloxy]benzylbromid.
Ausbeute: 70,5% der Theorie,
Öl, Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol=50 : 1)
b) 2-n-Butyl-6-amino-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl)benzyloxy]­ benzyl]-benzimidazol
Hergestellt durch katalytische Hydrierung von 2-n-Butyl-1- [4-[(α-ethoxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]-5/6-nitro-benzimidazol in Gegenwart von Raney-Nickel in Ethanol bei 50°C unter 5 bar Wasserstoffdruck und anschließender chromatographischer Abtrennung des 5-Amino-2-n-butyl-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl)- benzyloxy]benzyl]benzimidazols.
Ausbeute: 21,8% der Theorie,
Öl, Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel; Laufmittel : Petrolether/ Methylenchlorid/Ethanol = 7 : 2 : 1)
c) 2-n-Butyl-6-propionylamino-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl)benz­ yloxy]benzyl]benzimidazol
Hergestellt aus 2-n-Butyl-6-amino-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl)­ benzyloxy]benzyl]benzimidazol und Propionylchlorid/Pyridin.
Ausbeute: 70,2% der Theorie,
Schmelzpunkt: 207-209°C
d) 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]-6-propionylamino- benzimidazol-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 4′-[(2-n-Butyl-6-propion­ ylamino-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]benzimid­ azol und 1 N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 43,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 93°C
C₂₉H₃₁N₃O₄×HCl (522,67)
Ber.: C 66,50 H 6,12 N 8,08
Gef.: C 66,73 H 6,34 N 7,81
Beispiel 3 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]-6-dimethyl- aminocarbonylamino-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carb­ ethoxy)benzyloxy]benzyl]-6-dimethylaminocarbonylamino-benz­ imidazol und 2 N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: 183-185°C
C₂₉H₃₂N₄O₄ (500,60)
Ber.: C 69,59 H 6,44 N 11,19
Gef.: C 69,54 H 6,43 N 10,66
Beispiel 4 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]-6-cyclohexyl­ aminocarbonylamino-benzimidazol-hydrochlorid a) 2-n-Butyl-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl)benzyloxy]benzyl-6- cyclohexylaminocarbonyamino-benzimidazol
Hergestellt aus 2-n-Butyl-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl)benzyl­ oxy]benzyl]-6-amino-benzimidazol und Cyclohexylisocyanat/ Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 65,4% der Theorie,
Öl, Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol = 19 : 1)
b) 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]-6-cyclo­ hexylaminocarbonylamino-benzimidazol-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-1-[4-[(α-eth­ oxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]-6-cyclohexylaminocarbonylamino- benzimidazol und 1 N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 40,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 184°C
C₃₃H₃₈N₄O₄ × HCl (591,17)
Ber.: C 67,00 H 6,60 N 9,45
Gef.: C 67,15 H 6,71 N 9,30
Beispiel 5 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]-5-cyclohexyl­ aminocarbonylamino-benzimidazol-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-1-[4-[(α-eth­ oxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]-5-cyclohexylaminocarbonylamino- benzimidazol und 1 N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 46,1% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 196°C
C₃₃H₃₈N₄O₄ × HCl (591,17)
Ber.: C 67,00 H 6,60 N 9,45
Gef.: C 67,22 H 6,74 N 9,49
Beispiel 6 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]-6-(3,4,5,6-te­ trahydro-2(1H)-pyrimidinon-1-yl)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-1-[4-[(α-eth­ oxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]-6-(3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)- pyrimidinon-1-yl)-benzimidazol und 1 N Natronlauge in Ethanol
Ausbeute: 8,8% der Theorie,
Schmelzpunkt: 260-262°C
C₃₀H₃₂N₄O₄ (512,61)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 513
Beispiel 7 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]-6-(3-benzyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-1-yl)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-1-[4-[(α-eth­ oxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]-6-(3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2(1H)-pyrimidinon-1-yl)-benzimidazol und 1 N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 80,4% der Theorie,
Schmelzpunkt: 124-126°C
C₃₇H₃₈N₄O₄ (602,74)
Ber.: C 73,73 H 6,35 N 9,30
Gef.: C 63,47 H 6,50 N 9,05
Beispiel 8 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]-6-(N-cyclo­ hexylaminocarbonyl-methylamino)-benzimidazol a) 2-n-Butyl-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]- 6-(N-cyclohexylaminocarbonyl-methylamino)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 2-n-Butyl-6-(N-cyclohexyl­ aminocarbonyl-methylamino)benzimidazol und 4-[(α-Ethoxycar­ bonyl)-benzyloxy]benzylbromid und anschließender chromatographischer Abtrennung des 2-n-Butyl-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl)- benzyloxy]benzyl]-5-(N-cyclohexylaminocarbonyl-methylamino)- benzimidazols.
Ausbeute: 50,0% der Theorie,
Öl, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Laufmittel: Methylethylketon/ Xylol = 1 : 1)
b) 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]-6-(N-cyclo- hexylaminocarbonyl-methylamino)benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-1-[4-[(α-eth­ oxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]-6-(N-cyclohexylaminocarbonyl- methylamino)benzimidazol und 1 N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 93,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 168-169°C
C₃₄H₄₀N₄O₄ (568,72)
Ber.: C 71,81 H 7,09 N 9,85
Gef.: C 71,78 H 7,02 N 9,71
Beispiel 9 2-n-Propyl-5-(2-methyl-propionylamino)-3-[4-[(α-carboxy)- benzyloxy]benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin a) 2-n-Propyl-5-(2-methyl-propionylamino)-imidazo[4,5-b]pyridin
2,62 g (15 mMol) 2-n-Propyl-5-amino-imidazo[4,5-b]pyridin werden in 100 ml absolutem Methylenchlorid suspendiert und unter Rühren und Eiskühlung mit 3,16 g (20 mMol) Isobutter­ säurechlorid versetzt. Anschließend wird bei -5°C eine Lösung von 3,03 g (30 mMol) Triethylamin in 5 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird das Reaktions­ gemisch mit 100 ml 2 N Salzsäure versetzt und eine weitere Stunde gerührt. Danach wird die Lösung auf Eiswasser gegossen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die wäßrige Phase wird 3× mit je 100 ml Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird in Methylen­ chlorid aufgenommen und über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 0,063-0,2 mm) gereinigt, wobei als Elutionsmittel anfangs Methylenchlorid, später Gemische von Methylenchlorid und Ethanol mit steigender Polarität (25 : 1 und 19 : 1) verwendet werden. Die einheitlichen Fraktionen werden eingeengt, der Rückstand wird mit Petrolether/Ether=1 : 1 verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 2,05 g (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: 206°C
C₁₃H₁₈N₄O (246,30)
Ber.: C 63,39 H 7,37 N 22,75
Gef.: C 63,64 H 7,57 N 22,98
(b) 2-n-Propyl-5-(2-methyl-propionylamino)-3-[4-[(α-ethoxy­ carbonyl)benzyloxy]benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 2-n-Propyl-5-(2-methyl­ propionylamino)imidazo[4,5-b]pyridin und 4-[(α-ethoxy­ carbonyl)benzyloxy]benzylbromid.
Ausbeute: 33,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 100-101°C
c) 2-n-Propyl-5-(2-methyl-propionylamino)-3-[4-[(α-carb­ oxy)benzyloxy]benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Propyl-5-(2-methyl­ propionylamino)-3-[4-[(α-ethoxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]- imidazo[4,5-b]pyridin und 1 N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 52,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 134°C
C₂₈H₃₀N₄O₄ (486,58)
Ber.: C 69,12 H 6,21 N 11,51
Gef.: C 69,03 H 6,11 N 11,36
Beispiel 10 2-n-Butyl-5-valeroylamino-3-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]ben­ zyl]imidazo[4,5-b]pyridin-semihydrat
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Buyl-5-valeroyl- amino-3-[4-[(α-ethoxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]imidazo- [4,5-b]pyridin und 1 N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 57,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 96°C
C₃₀H₃₄N₄O₄ × 0,5 H₂O (532,65)
Ber.: C 68,82 H 6,74 N 10,70
Gef.: C 68,99 H 6,67 N 10,58
Beispiel 11 2-n-Propyl-5-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-7-methyl-3-[4- [(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Propyl-5-(1-methyl- benzimidazol-2-yl)-7-methyl-3-[4-[(α-ethoxycarbonyl)benzyl] oxy]benzyl-imidazo[4,5-b]pyridin und 1 N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 41,4% der Theorie,
Schmelzpunkt: 242-244°C
C₃₃H₃₁N₅O₃ (545,65)
Ber.: C 72,64 H 5,73 N 12,83
Gef.: C 72,51 H 5,75 N 12,97
Beispiel 12 2-n-Propyl-6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-4-methyl-1-[4- [(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Propyl-6-(1-methyl- benzimidazol-2-yl)-4-methyl-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl)benzyl­ oxy]benzyl]benzimidazol und 1 N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 41,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: amorph
C₃₄H₃₂N₄O₃ (544,66)
Ber.: C 74,98 H 5,92 N 10,28
Gef.: C 74,55 H 6,06 N 10,08
Massenspektrum: (M+H)⁺=545
Beispiel 13 2-Methyl-4-[4′-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyloxy]chinolin a) 2-Methyl-4-[4′-[(α-ethoxycarbonyl)benzyloxy]benzyloxy]- chinolin
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 4-Hydroxy-chinaldin und 4-[(α-Ethoxycarbonyl)benzyloxy]benzylbromid.
Ausbeute: 19,8% der Theorie,
Öl, Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol=19 : 1)
b) 2-Methyl-4-[4′-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyloxy]chinolin
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Methyl-4-[4′-[(α-eth­ oxycarbonyl)benzyloxy]benzyloxy-chinolin und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 66,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 142-143°C
C₂₅H₂₁NO₄ (399,50)
Ber.: C 73,17 H 5,30 N 3,51
Gef.: C 73,56 H 5,25 N 3,34
Massenspektrum: (M+H)⁺=400
Beispiel 14 2-n-Propyl-5-n-butyrylamino-3-[4-[(1-carboxy-3-methyl)butyl­ oxy]benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin a) 2-n-Propyl-5-n-butyrylamino-3-[4-[(1-methoxycarbonyl- 3-methyl)butyloxy]benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 2-n-Propyl-5-n-butyryl­ amino-imidazo[4,5-b]pyridin und 4-[(1-Methoxycarbonyl-3-me­ thyl)butyloxy]benzylbromid, und anschließender chromatogra­ phischer Abtrennung des 2-n-Propyl-5-n-butyrylamino-1-[4- [(1-methoxycarbonyl-3-methyl)butyloxy]benzyl]imidazo[4,5-b]- pyridins.
Ausbeute: 47,0% der Theorie,
Öl, Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol=19 : 1)
b) 2-n-Propyl-5-n-butyrylamino-3-[4-(1-carboxy-3-methyl)- butyloxy]benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Propyl-5-n-butyryl­ amino-3-[4-(1-methoxycarbonyl-3-methyl)butyloxy]benzyl]- imidazo[4,5-b]pyridin und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 59,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 147-148°C
C₂₆H₃₄N₄O₄ (466,59)
Ber.: C 66,93 H 7,35 N 12,01
Gef.: C 66,69 H 7,48 N 11,85
Beispiel 15 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)cyclohexylmethyloxy]benzyl]- benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-1-[4-[(α-meth­ oxycarbonyl)cyclohexylmethyloxy]benzyl]benzimidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 92,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 208°C (Zers.)
C₂₆H₃₂N₂O₃ (420,56)
Ber.: C 74,25 H 7,66 N 6,66
Gef.: C 73,98 H 7,52 N 6,41
Beispiel 16 2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyl­ oxy]benzyl]imidazol a) 2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-[4-[(α-methoxycar­ bonyl)benzyloxy]benzyl]imidazol
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 2-n-Butyl-4-chlor-5-hy­ droxymethyl-imidazol und 4-[(α-Methoxycarbonyl)benzyloxy]- benzylbromid, und anschließender chromatographischer Abtren­ nung des 2-n-Butyl-5-chlor-4-hydroxymethyl-1-[4-[(α-meth­ oxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]imidazols.
Ausbeute: 21,0% der Theorie,
Öl, Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Methanol=6 : 1)
b) 2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-[4-[(α-carboxy)- benzyloxy]benzyl]imidazol-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-4-chlor-5-hy­ droxymethyl-1-[4-[(α-methoxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]imid­ azol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 34,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 176°C
C₂₃H₂₅ClN₂O₄×HCl (465,38)
Ber.: C 59,36 H 5,63 N 6,02
Gef.: C 59,53 H 5,43 N 5,97
Beispiel 17 2-n-Butyl-chlor-4-hydroxymethyl-1-[4-[(1-carboxy-3-methyl)- butyloxy]benzyl]imidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-5-chlor-4-hy­ droxymethyl-1-[4-[(1-methoxycarbonyl-3-methyl)butyloxy]benz­ yl]imidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 66,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 175-176°C
C₂₁H₂₉ClN₂O₄ (408,93)
Ber.: C 61,68 H 7,14 N 6,84
Gef.: C 61,34 H 7,11 N 6,58
Beispiel 18 2-n-Butyl-5-chlor-4-hydroxymethyl-1-[4-[(1-carboxy)-n-propyl­ oxy]benzyl]imidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-5-chlor-4-hy­ droxymethyl-1-[4-[(1-methoxycarbonyl)-n-propoxy]benzyl]­ imidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 70,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 182-184°C
C₁₉H₂₅ClN₂O₄ (380,88)
Ber.: C 59,91 H 6,61 N 7,35
Gef.: C 59,67 H 6,53 N 7,22
Beispiel 19 2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-[4-[(1-carboxy)-n-propyl­ oxy]benzyl]imidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-4-chlor-5-hy­ droxymethyl-1-[4-[(1-methoxycarbonyl)-n-propyloxy]benzyl]­ imidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 66,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 125-127°C
C₁₉H₂₅ClN₂O₄ (380,88)
Ber.: C 59,91 H 6,61 N 7,35
Gef.: C 59,74 H 6,60 N 6,90
Beispiel 20 2-n-Butyl-chlor-5-methoxymethyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyl­ oxy]benzyl]imidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-4-chlor-5-meth­ oxymethyl-1-[4-[(α-methoxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]imid­ azol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 45,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 156-158°C
C₂₄H₂₇ClN₂O₄ (442,95)
Ber.: C 65,08 H 6,14 N 6,32
Gef.: C 64,70 H 6,38 N 6,03
Beispiel 21 2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-[4-[(1-carboxy-3-methyl)­ butyloxy]benzyl]imidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-4-chlor-5-hy­ droxy-methyl-1-[4-[(1-methoxycarbonyl-3-methyl)butyloxy]­ benzyl]-imidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 57,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 164-165°C
C₂₁H₂₉ClN₂O₄ (408,93)
Ber.: C 61,68 H 7,14 N 6,84
Gef.: C 61,63 H 7,09 N 6,71
Beispiel 22 2-n-Butyl-4-hydroxymethyl-5-chlor-1-[4-[(α-carboxy)benzyl­ oxy]benzyl]imidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-4-hydroxymethyl- 5-chlor-1-[4-[(α-methoxycarbonyl)benzyl]imidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 18,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 193°C
C₂₃H₂₅ClN₂O₄ (428,92)
Rf-Wert: 0,10 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/Me­ thanol=9 : 1)
Massenspektrum: (M+H)⁺=394/396 (Cl)
Beispiel 23 2-n-Butyl-5-chlor-4-hydroxymethyl-1-[4-[(1-carboxy)-n-butyl­ oxy]benzyl]imidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-5-chlor-4-hy­ droxymethyl-1-[4-[(1-methoxycarbonyl)-n-butyloxy]benzyl]­ imidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 27,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 154°C
C₂₀H₂₇ClN₂O₄ (394,90)
Rf-Wert: 0,20-0,30 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Methanol=9 : 1)
Massenspektrum: (M+H)⁺=394/396 (Cl)
Beispiel 24 2-n-Butyl-4-hydroxymethyl-5-chlor-1-[4-[(α-carboxy)-p-phe­ nyl-benzyloxy]benzyl]imidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-4-hydroxymethyl- 5-chlor-1-[4-[(α-methoxycarbonyl)-p-phenyl-benzyloxy]ben­ zyl]imidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 72,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 182°C
C₂₉H₂₉ClN₂O₄ (505,02)
Ber.: C 68,97 H 5,78 N 5,54
Gef.: C 68,50 H 5,83 N 5,46
Beispiel 25 2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-[4-[(α-carboxy)-p-phe­ nyl-benzyloxy]benzyl]imidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-4-chlor-5-hy­ droxymethyl-1-[4-[(α-methoxycarbonyl)-p-phenyloxy]­ benzyl]imidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 75,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 185-186°C (Zers.)
C₂₉H₂₉ClN₂O₄ (505,02)
Ber.: C 68,97 H 5,78 N 5,54
Gef.: C 68,87 H 5,80 N 5,42
Beispiel 26 2-n-Butyl-4-hydroxymethyl-5-chlor-1-[4-[(α-carboxy)-2-naph­ thylmethyloxy]benzyl]imidazol-semihydrat
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-4-hydroxymethyl- 5-chlor-1-[4-[(α-methoxycarbonyl)-2-naphthylmethyloxy]ben­ zyl]imidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 69,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 188°C (Zers.)
C₂₇H₂₇ClN₂O₄×0,5 H₂O (487,99)
Ber.: C 66,45 H 5,78 N 5,74
Gef.: C 66,63 H 5,66 N 5,75
Beispiel 27 2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-[4-[(α-carboxy)-2-naph­ thylmethyloxy]benzyl]imidazol-semihydrat
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-4-chlor-5-hy­ droxymethyl-1-[4-[(α-methoxycarbonyl)-2-naphthylmethyl­ oxy]benzyl]imidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 82,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 142°C (Zers.)
C₂₇H₂₇ClN₂O₄×0,5 H₂O (487,99)
Ber.: C 66,45 H 5,78 N 5,74
Gef.: C 66,62 H 5,66 N 6,12
Beispiel 28 2-n-Butyl-4-hydroxymethyl-5-chlor-1-[4-[(α-carboxy)-1-naph­ thylmethyloxy]benzyl]imidazol-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-4-hydroxymethyl- 5-chlor-1-[4-[(α-methoxycarbonyl)-1-naphthylmethyloxy]ben­ zyl]imidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 91,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 110°C (Zers.)
C₂₇H₂₇ClN₂O₄×H₂O (497,00)
Ber.: C 65,25 H 5,88 N 5,63
Gef.: C 65,58 H 5,89 N 5,83
Beispiel 29 2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-[4-[(α-carboxy)-1-naph­ thylmethyloxy]benzyl]imidazol-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-4-chlor-5-hy­ droxymethyl-1-[4-[(α-methoxycarbonyl)-1-naphthylmethyloxy]- benzyl]imidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 42,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 100°C (Zers.)
C₂₇H₂₇ClN₂O₄×H₂O (497,00)
Ber.: C 65,25 H 5,88 N 5,63
Gef.: C 65,21 H 5,70 N 6,10
Beispiel 30 2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-[4-[(α-carboxy)-p-meth­ oxy-benzyloxy]benzyl]imidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-4-chlor-5-hy­ droxymethyl-1-[4-[(α-methoxycarbonyl)-p-methoxy-benzyloxy]­ benzyl]imidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 58,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 165°C
C₂₄H₂₇ClN₂O₅ (458,95)
Ber.: C 62,81 H 5,93 N 6,10
Gef.: C 62,69 H 6,02 N 5,93
Beispiel 31 2-n-Butyl-4-chlor-5-methoxymethyl-1-[4-[(1-carboxy)-p-pentyl­ oxy]benzyl]imidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-4-chlor-5-meth­ oxymethyl-1-[4-[(1-methoxycarbonyl)-n-pentyloxy]benzyl]imid­ azol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 84,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 168°C
C₂₂H₃₁ClN₂O₄ (422,96)
Ber.: C 62,45 H 7,38 N 6,62
Gef.: C 62,23 H 7,47 N 6,79
Beispiel 32 2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-[4-[(1-carboxy)-n-butyl­ oxy]benzyl]imidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-4-chlor-5-hy­ droxymethyl-1-[4-[(1-methoxycarbonyl)butyloxy]benzyl]­ imidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 50,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 137-138°C
C₂₀H₂₇ClN₂O₄ (394,90)
Ber.: C 60,83 H 6,89 N 7,09
Gef.: C 60,67 H 6,94 N 6,67
Beispiel 33 2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-[4-[(1-carboxy)-n-pentyl­ oxy]benzyl]imidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-4-chlor-5-hy­ droxymethyl-1-[4-[(1-methoxycarbonyl)-n-pentyloxy]benzyl]­ imidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 61,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 150°C
C₂₁H₂₉ClN₂O₄ (408,93)
Ber.: C 61,65 H 7,14 N 6,85
Gef.: C 62,31 H 6,85 N 7,21
Beispiel 34 2-n-Butyl-4-hydroxymethyl-5-chlor-1-[4-[(1-carboxy)-n-pentyl­ oxy]benzyl]imidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-4-hydroxymethyl- 5-chlor-1-[4-[(1-methoxycarbonyl)-n-pentyloxy]benzyl]imida­ zol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 57,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 168°C
C₂₁H₂₉ClN₂O₄ (408,93)
Ber.: C 61,65 H 7,14 N 6,85
Gef.: C 61,59 H 7,11 N 6,91
Beispiel 35 2-n-Butyl-8-methyl-3-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]china­ zolin-4-on-semihydrat a) 2-n-Butyl-8-methyl-3-[4-[(α-ethoxycarbonyl)benzyloxy]­ benzyl]chinazolin-4-on
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 2-n-Butyl-8-methyl-china­ zolin-4(1H)-on und 4-(α-Ethoxycarbonyl-benzyloxy)benzylbro­ mid.
Ausbeute: 37% der Theorie,
Öl, Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Laufmittel: Petrolether/ Essigester=4 : 1)
b) 2-n-Butyl-8-methyl-3-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]­ chinazolin-4-on-semihydrat
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-8-methyl- 3-[(α-ethoxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]chinazolin-4-on und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 84% der Theorie,
Schmelzpunkt: 201-204°C,
C₂₈H₂₈N₂O₄×0,5 H₂O (465,56)
Ber.: C 72,24 H 6,28 N 6,02
Gef.: C 72,41 H 6,33 N 5,75
Beispiel 36 2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-[4-[(1-carboxy-2-cyclo­ hexyl)ethoxy]benzyl]imidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-4-chlor-5-hy­ droxymethyl-1-[4-[(1-methoxycarbonyl-2-cyclohexyl)ethoxy]­ benzylimidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 67,1% der Theorie,
Schmelzpunkt: 145-150°C
C₂₄H₃₃ClN₂O₄ (448,96)
Ber.: C 64,20 H 7,40 N 6,24
Gef.: C 63,97 H 7,38 N 6,01
Beispiel 37 2-n-Butyl-4-hydroxymethyl-5-chlor-1-[4-[(1-carboxy)-2-cyclo­ hexyl)ethoxy]benzyl]imidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-4-hydroxymethyl- 5-chlor-1-[4-[(1-methoxycarbonyl-2-cyclohexyl)ethoxy]benzyl­ imidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 59,1% der Theorie,
Schmelzpunkt: 180-183°C
C₂₄H₃₃ClN₂O₄ (448,96)
Ber.: C 64,20 H 7,40 N 6,24
Gef.: C 63,99 H 7,20 N 6,27
Massenspektrum: m/e=448/450 (Cl)
Beispiel 38 2-n-Butyl-1-[4-[(1-carboxy-3-methyl)butyloxy]benzyl]benzimi­ dazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-1-[4-[(1-meth­ oxycarbonyl-3-methyl)butyloxy]benzyl]benzimidazol und 1N Na­ tronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 82,3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 150-152°C
C₂₄H₃₀N₂O₃ (394,52)
Ber.: C 73,07 H 7,66 N 7,10
Gef.: C 72,83 H 7,37 N 7,14
Massenspektrum: m/e=394
Beispiel 39 2-n-Butyl-1-[4-[(1-carboxy-2-cyclohexyl)ethoxy]benzyl]benzimi­ dazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-1-[4-[(1-meth­ oxycarbonyl-2-cyclohexyl)ethoxy]benzyl]benzimidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 82,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 165-170°C
C₂₇H₃₄N₂O₃ (434,58)
Ber.: C 74,63 H 7,88 N 6,44
Gef.: C 74,46 H 7,77 N 6,30
Massenspektrum: m/e=434
Beispiel 40 2-n-Butyl-6-propionylamino-1-[4-[(1-carboxy-3-methyl)butyl­ oxy]benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-6-propionyl­ amino-1-[4-[(1-methoxycarbonyl-3-methyl)butyloxy]benzyl]­ benzimidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 80,3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 120-130°C
C₂₇H₃₅N₂O₄ (465,59)
Ber.: C 69,65 H 7,58 N 9,02
Gef.: C 69,30 H 7,84 N 8,83
Massenspektrum: m/e=465
Beispiel 41 2-n-Butyl-5-propionylamino-1-[4-[(1-carboxy-3-methyl)butyl­ oxy]benzyl]benzimidazol-semihydrat
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-5-propionyl­ amino-1-[4-[(1-methoxycarbonyl-3-methyl)butyloxy]benzyl]benz­ imidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 82,9% der Theorie,
Schmelzpunkt: 165-170°C
C₂₇H₃₅N₃O₄×0,5 H₂O (474,60)
Ber.: C 68,32 H 7,64 N 8,85
Gef.: C 68,63 H 7,72 N 8,90
Beispiel 42 2-n-Butyl-6-cyclohexylaminocarbonylamino-1-[4-[(1-carboxy-3- methyl)butyloxy]benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-6-cyclohexyl­ aminocarbonylamino-1-[4-[(1-methoxycarbonyl-3-methyl)butyl­ oxy]benzyl]benzimidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 90,8% der Theorie,
Schmelzpunkt: 155-160°C
C₃₁H₄₂N₄O₄ (534,71)
Ber.: C 69,64 H 7,92 N 10,48
Gef.: C 69,58 H 8,03 N 10,36
Massenspektrum: (M+H)⁺=535
Beispiel 43 2-n-Butyl-5-cyclohexylaminocarbonylamino-1-[4-[(1-carboxy-3- methyl)butyloxy]benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-5-cyclohexyl­ aminocarbonylamino-1-[4-[(1-methoxycarbonyl-3-methyl)butyl- oxy]benzyl]benzimidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 95,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 220-225°C
C₃₁H₄₂N₄O₄ (534,71)
Ber.: C 69,64 H 7,92 N 10,48
Gef.: C 69,49 H 7,99 N 10,52
Massenspektrum: (M+H)⁺=535
Beispiel 44 2-n-Butyl-6-(N-propionyl-methylamino)-1-[4-[(1-carboxy-3-me­ thyl)butyloxy]benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-6-(N-propionyl­ methylamino)-1-[4-[(1-methoxycarbonyl-3-methyl)butyloxy]­ benzyl]benzimidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 66,8% der Theorie,
Schmelzpunkt: 170-175°C
C₂₈H₃₇N₃O₄ (479,63)
Ber.: C 70,12 H 7,78 N 8,76
Gef.: C 70,35 H 7,85 N 8,91
Beispiel 45 2-n-Butyl-5-(N-propionyl-methylamino)-1-[4-[(1-carboxy-3-me­ thyl)butyloxy]benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-5-(N-propionyl­ methylamino)-1-[4-[(1-methoxycarbonyl-3-methyl)butyloxy]benz­ yl]benzimidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 62,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 172-175°C
C₂₈H₃₇N₃O₄ (479,63)
Ber.: C 70,12 H 7,78 N 8,76
Gef.: C 70,11 H 7,80 N 8,63
Massenspektrum: m/e=479
Beispiel 46 2-n-Butyl-6-(N-cyclohexylaminocarbonyl-methylamino)-1-[4-[(1- carboxy-3-methyl)butyloxy]benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-6-(N-cyclohexyl­ aminocarbonyl-methylamino)-1-[4-[(1-methoxycarbonyl-3-methyl)- butyloxy]benzyl]benzimidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 76,1% der Theorie,
Schmelzpunkt: 170-175°C
C₃₂H₄₄N₄O₄ (548,73)
Ber.: C 70,04 H 8,08 N 10,21
Gef.: C 69,95 H 8,10 N 10,22
Massenspektrum: m/e=548
Beispiel 47 2-n-Butyl-5-(N-cyclohexylaminocarbonyl-methylamino)-1-[4-[(1- carboxy-3-methyl)butyloxy]benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-5-(N-cyclohexyl­ aminocarbonyl-methylamino)-1-[4-[(1-methoxycarbonyl-3-methyl)- butyloxy]benzyl]benzimidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 72,9% der Theorie,
Schmelzpunkt: 178-182°C
C₃₂H₄₄N₄O₄ (548,73)
Ber.: C 70,04 H 8,08 N 10,21
Gef.: C 69,77 H 7,97 N 10,04
Massenspektrum: m/e=548
Beispiel 48 2-n-Butyl-3-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]-5-methyl-6- dimethylaminocarbonylamino-imidazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-3-[4-[(α-(eth­ oxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]-5-methyl-6-dimethylaminocarbo­ nylamino-imidazo[4,5-b]pyridin und 2N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 80,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 191-193°C
C₂₉H₃₃N₅O₄ (515,62)
Ber.: C 67,55 H 6,45 N 13,58
Gef.: C 67,49 H 6,62 N 13,57
Beispiel 49 2-n-Butyl-3-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]-5-methyl-6- (3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-1-yl)-imi­ dazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-3-[4-[(α-eth­ oxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]-5-methyl-6-(3-benzyl-3,4,5,6-te­ trahydro-2(1H)-pyrimidinon-1-yl)-imidazo[4,5-b]pyridin und 2n Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 87,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 157-160°C
C₃₇H₃₉N₅O₄ (617,75)
Ber.: C 71,94 H 6,36 N 11,34
Gef.: C 71,71 H 6,36 N 10,96
Beispiel 50 2-n-Butyl-6-(N-methylaminocarbonyl-n-pentylamino)-1-[4-[(α- carboxy)benzyloxy]benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-6-(N-methyl­ aminocarbonyl-n-pentylamino)-1-[4-[(α-methoxycarbonyl)- benzyloxy]benzyl]benzimidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 76,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 170-172°C
C₃₃H₄₀N₄O₄ (556,71)
Ber.: C 71,20 H 7,24 N 10,07
Gef.: C 70,80 H 7,34 N 9,96
Beispiel 51 2-n-Butyl-6-(N-cyclohexylaminocarbonyl-n-pentylamino)-1-[4- [(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-6-(N-cyclohexyl­ aminocarbonyl-n-pentylamino)-1-[4-[(α-methoxycarbonyl)ben­ zyloxy]benzyl]benzimidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 65,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 83°C
C₃₈H₄₈N₄O₄ (624,83)
Ber.: C 73,05 H 7,74 N 8,97
Gef.: C 72,80 H 7,51 N 8,59
Beispiel 52 2-n-Butyl-4-hydroxymethyl-5-chlor-1-[4-[(α-carboxy-α- phenyl)benzyloxy]benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-4-hydroxymethyl- 5-chlor-1-[4-[(α-methoxycarbonyl-α-phenyl)benzyloxy]benz­ yl]benzimidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 50,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 165°C (Zers.)
C₂₉H₂₉ClN₂O₄ (505,02)
Ber.: C 68,97 H 5,79 N 5,55
Gef.: C 68,50 H 5,72 N 5,51
Beispiel 53 2-n-Butyl-6-(p-methyl-phenylsulfonylamino)-1-[4-[(α-carb­ oxy)benzyloxy]benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-6-(p-methyl­ phenylsulfonylamino)-1-[4-[(α-methoxycarbonyl)benzyloxy]­ benzyl]benzimidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 81,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 150°C
C₃₃H₃₃N₃O₅S (583,71)
Ber.: C 67,90 H 5,70 N 7,20
Gef.: C 67,18 H 5,70 N 6,96
Beispiel 54 2-n-Butyl-6-(N-methyl-p-methyl-phenylsulfonylamino)-1-[4- [(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-6-(N-methyl- p-methyl-phenylsulfonylamino)-1-[4-[(α-methoxycarbonyl)- benzyloxy]benzyl]benzimidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 96,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 218°C
C₃₄H₃₅N₃O₅S (597,71)
Ber.: C 68,32 H 5,90 N 7,03
Gef.: C 67,82 H 5,84 N 6,85
Beispiel 55 2-n-Butyl-6-(N-n-pentyl-p-methyl-phenylsulfonylamino)-1-[4- [(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-6-(N-n-pentyl- p-methyl-phenylsulfonylamino)-1-[4-[(α-methoxycarbonyl)­ benzyloxy]benzyl]benzimidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 94,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 202°C
C₃₈H₄₃N₃O₅S (653,81)
Ber.: C 69,80 H 6,63 N 6,43
Gef.: C 69,47 H 6,57 N 6,64
Beispiel 56 2-n-Butyl-1-[(4-[(α-carboxy)benzyloxy]-(α-methyl)benzyl]- benzimidazol a) 4-[(α-Ethoxycarbonyl)benzyloxy]acetophenon
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 2-Brom-phenylessigsäure­ ethylester und 4-Hydroxyacetophenon.
Ausbeute: 78,0% der Theorie,
Rf-Wert: 0,58 (Kieselgel; Laufmittel: Toluol/Essigester=85 : 15)
b) 1-[4-[(α-Ethoxycarbonyl)benzyloxy]phenyl]ethanol
2,3 g (7,7 mMol) 4-(α-Ethoxycarbonyl)benzyloxy]-acetophenon werden in 50 ml Ethanol gelöst und bei Raumtemperatur por­ tionsweise mit 0,28 g (7,7 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 40°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser und verdünnter Salzsäure versetzt. Nach Extraktion mit Essigester wird die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 0,063-0,02 mm) mit To­ luol/Essigester (7 : 3) chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 1,0 g (43% der Theorie),
Öl, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Laufmittel: Toluol/Essig­ ester=7 : 3)
c) 1-[4-[(α-Ethoxycarbonyl)benzyloxy]phenyl]-1-methansul­ fonyloxy-ethan
0,5 g (1,7 mMol) 1-[4-[(α-Ethoxycarbonyl)benzyloxy]phenyl]­ ethanol und 0,22 g (2,2 mMol) Triethylamin werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Bei 5°C werden 0,23 g (2,0 mMol) Me­ sylchlorid unter Rühren zugetropft. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser ge­ gossen, mit Methylenchlorid extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Rei­ nigung direkt umgesetzt.
d) 2-n-Butyl-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl)benzyloxy]-(α-me­ thyl)benzyl]benzimidazol
Eine Mischung von 0,26 g (1,5 mMol) 2-n-Butyl-benzimidazol, 3 ml (1,7 mMol) Triethylamin und 1-[4-[(α-Ethoxycarbonyl)­ benzyloxy]phenyl]-1-methansulfonyloxy-ethan (roh) werden 30 Minuten auf 80°C erwärmt. Nach Abkühlung wird Wasser zuge­ setzt und zweimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Das Roh­ produkt wird über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 0,063- 0,02 mm) mit Toluol/Essigester (8 : 2) chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 0,10 g (15% der Theorie),
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Laufmittel: Toluol/Essigester=8 : 2)
e) 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]-(α-methyl)ben­ zyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-1-[4-[(α-eth­ oxycarbonyl)benzyloxy]-(α-methyl)benzyl]benzimidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 82,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 109°C
C₂₇H₂₈N₂O₃ (428,51)
Ber.: C 75,67 H 6,59 N 6,54
Gef.: C 75,93 H 6,76 N 6,32
Beispiel 57 2-n-Butyl-1-[4-[α-(1H-tetrazol-5-yl)benzyloxy]benzyl]-6-(3- benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon-1-yl)-benzimidazol a) 5-Benzyl-1H-tetrazol
Hergestellt aus Benzylcyanid und Natriumazid/Ammoniumchlorid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 70% der Theorie,
Schmelzpunkt: 130-132°C
b) N-Triphenylmethyl-5-benzyl-tetrazol
Hergestellt aus 5-Benzyl-1H-tetrazol und Triphenylmethyl­ chlorid.
Ausbeute: 84% der Theorie,
Schmelzpunkt: 158-160°C
c) N-Triphenylmethyl-5-(α-brom)benzyl-tetrazol
2,0 g (5 mMol) N-Triphenylmethyl-5-benzyl-tetrazol, 0,89 g (5 mMol) N-Bromsuccinimid und 30 mg Azo-bisisobutyronitril werden in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und unter UV-Be­ strahlung eine Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung wird das gebildete Succinimid abfiltriert und das Filtrat einge­ dampft.
Ausbeute: 74,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 160-162°C
d) 2-n-Butyl-1-[(4-benzyloxy)benzyl]-6-(3-benzyl-3,4,5,6-te­ trahydro-2(1H)pyrimidinon-1-yl)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 2-n-Butyl-6-(3-benzyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon-1-yl)benzimidazol und 4-Benzyloxybenzylchlorid.
Ausbeute: 65,5% der Theorie,
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol=19 : 1)
e) 2-n-Butyl-1-[(4-hydroxy)benzyl]-6-(3-benzyl-3,4,5,6-tetra­ hydro-2(1H)pyrimidinon-1-yl)-benzimidazol
2,4 g 2-n-Butyl-1-[(4-benzyloxy)benzyl]-6-(3-benzyl-3,4,5,6- tetrahydro-2(1H)pyrimidinon-1-yl)-benzimidazol werden in 100 ml Ethanol und 30 ml Dimethylformamid gelöst, mit 2,4 g Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und mit 5 bar Wasserstoff bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 0,063-0,02 mm) mit Methylenchlorid/Ethanol chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 1,1 g (55% der Theorie),
Schmelzpunkt: 190-191°C
f) 2-n-Butyl-1-[4-[(α-(N-triphenylmethyl)tetrazol-5-yl)ben­ zyloxy]benzyl]-6-(3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimi­ dinon-1-yl)-benzimidazol
0,5 g (1,1 mMol) 2-n-Butyl-1-[(4-hydroxy)benzyl]-6-(3-benzyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon-1-yl)-benzimidazol, 0,74 g (5,4 mMol) Kaliumkarbonat und 0,93 g (1,1 mMol) N-Tri­ phenylmethyl-5-[(α-brom)benzyl]tetrazol werden in 10 ml Dimethylsulfoxid gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird durch Zusatz von Kochsalzlösung ausgefällt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 0,9 g (97% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 150°C (Zers.)
g) 2-n-Butyl-1-[4-[α-(1H-tetrazol-5-yl)benzyloxy]benzyl]- 6-(3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon-1-yl)- benzimidazol
0,9 g (1,0 mMol) 2-n-Butyl-1-[4-[(α-N-triphenylmethyl)te­ trazol-5-yl)benzyloxy]benzyl]-6-(3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2(1H)pyrimidinon-1-yl)-benzimidazol werden in 40 ml Ethanol, 10 ml Methylenchlorid und 12 ml 4 N Salzsäure gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 30 ml Wasser wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit 1 N Natronlauge gewaschen, mit verdünnter Essigsäure angesäuert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 0,063-0,02 mm) mit Methylenchlorid/Ethanol (50 : 1 und 19 : 1) chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 0,22 g (34% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 134°C (Zers.)
C₃₇H₃₈N₈O₂ (626,76)
Ber.: C 70,90 H 6,11 N 17,88
Gef.: C 70,72 H 6,00 N 17,68
Beispiel 58 2-n-Propyl-4-methyl-1-[4-[α-(1H-tetrazol-5-yl)benzyloxy]­ benzyl]benzimidazol a) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[4-[(α-(N-triphenylmethyl)-tetra­ zol-5-yl)benzyloxy]benzyl-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 57f aus 2-n-Propyl-4-methyl- 1-[(4-hydroxy)benzyl]benzimidazol und N-Triphenylmethyl-5- [(α-brom)benzyl]tetrazol.
Ausbeute: 99% der Theorie,
Rf-Wert: 0,68 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Methanol=19 : 1)
b) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[4-[α-(1H-tetrazol-5-yl)benzyl­ oxy]benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 57g aus 2-n-Propyl-4-methyl- 1-[4-[(α-(N-triphenylmethyl)tetrazol-5-yl)benzyloxy]benzyl]­ benzimidazol und methanolischer Salzsäure.
Ausbeute: 63% der Theorie,
Schmelzpunkt: amorph
C₂₆H₂₆N₆O (438,54)
Ber.: C 71,21 H 5,98 N 19,17
Gef.: C 70,99 H 5,98 N 18,96
Beispiel 59 2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-1-[4-[α- (1H-tetrazol-5-yl)benzyloxy]benzyl]benzimidazol a) 2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-1- [4-[(α-(N-triphenylmethyl)tetrazol-5-yl)benzyloxy]ben­ zyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 57f aus 2-n-Propyl-4-methyl-6- (1-methyl-benzimidazol-2-yl)-1-[(4-hydroxy)benzyl]benzimidazol (Synthese analog Beispiel 58d und 58e) und N-Triphenylmethyl- 5-(α-brom)benzyl-tetrazol.
Ausbeute: 94% der Theorie,
Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/­ Methanol=9 : 1)
b) 2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-1- [4-[α-(1H-tetrazol-5-yl)benzyloxy]benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 57g aus 2-n-Propyl-4-methyl- 6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-1-[4-[(α-(N-triphenylmethyl)- tetrazol-5-yl)benzyloxy]benzyl]benzimidazol und methanolischer Salzsäure.
Ausbeute: 62% der Theorie,
Schmelzpunkt: 165-166°C
C₃₄H₃₂N₈O (568,69)
Ber.: C 71,81 H 5,67 N 19,71
Gef.: C 71,68 H 5,60 N 19,55
Beispiel 60 2-n-Propyl-5-n-butyrylamino-3-[4-[(1-(1H-tetrazol-5-yl)-3-me­ thyl)butyloxy]benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin a) 2-n-Propyl-5-n-butyrylamino-3-[4-[(1-cyano-3-methyl)butyl­ oxy]benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 57f aus 2-n-Propyl-5-n-butyryl­ amino-3-[(4-hydroxy)benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin und 2-Brom- 4-methyl-valeronitril.
Ausbeute: 85% der Theorie,
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel, Laufmittel: Essigester/Petrol­ ether=1 : 1)
b) 2-n-Propyl-5-n-butyrylamino-3-[4-[(1-(1H-tetrazol-5-yl)- 3-methyl)butyloxy]benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin
Eine Mischung aus 800 mg (1,78 mMol) 2-n-Propyl-5-n-butyryl­ amino-3-[4-[(1-cyano-3-methyl)butyloxy)benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin,- 2,2 g (3,3 mMol) Natriumazid und 1,8 g (3,3 mMol) Ammoniumchlorid in 8 ml Dimethylformamid wird 5 Stunden unter Rühren bei 130°C gerührt. Anschließend wird in Eiswasser gerührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und über eine Kieselgelsäule (Methylen­ chlorid/Ethanol=19 : 1) gereinigt. Die die gewünschte Substanz enthaltenden Fraktionen werden eingeengt, der erhaltene Rückstand mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Beim Wiederholen des vorstehend beschriebenen Reinigungsschrittes erhält man 370 mg (42% der Theorie) vom Schmelzpunkt 175-177°C.
C₂₆H₃₄N₈O₂ (490,61)
Ber.: C 63,65 H 6,99 N 22,84
Gef.: C 63,61 H 7,03 N 22,83
Beispiel 61 2-n-Butyl-4-hydroxymethyl-5-chlor-1-[4-[(1H-tetrazol- 5-yl)propyloxy]benzyl]benzimidazol-sesquihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 60b aus 2-n-Butyl-4-hydroxyme­ thyl-5-chlor-1-[4-(1-cyano-propyloxy)benzyl]imidazol und Natriumazid/Ammoniumchlorid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 78% der Theorie,
Öl, C₁₉H₂₅ClN₆O₂ × 1,5 HCl (459,59)
Ber.: C 49,65 H 5,81 N 18,28
Gef.: C 49,41 H 6,03 N 18,52
Beispiel 62 2-n-Butyl-5-hydroxymethyl-4-chlor-1-[4-[(1-(1H-tetrazol- 5-yl)propyloxy]benzyl]benzimidazol-sesquihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 60b aus 2-n-Butyl-5-hydroxyme­ thyl-4-chlor-1-[4-(1-cyano-propyloxy)benzyl]imidazol und Natriumazid/Ammoniumchlorid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 70% der Theorie,
Öl, C₁₉H₂₅ClN₆O₂ × 1,5 HCl (459,59)
Ber.: C 49,65 H 5,81 N 18,28
Gef.: C 49,86 H 5,76 N 18,26
Beispiel 63 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)benzylamino]benzyl]benzimidazol- semihydrat a) 2-n-Butyl-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl)benzylamino]benzyl]­ benzimidazol
1,0 g (3,6 mMol) 2-n-Butyl-1-[(4-amino)benzyl]benzimidazol, 0,87 g (3,6 mMol) 2-Brom-phenylessigsäureethylester und 0,5 g Natriumacetat-trihydrat werden in 20 ml Ethanol gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird eingedampft, der Rückstand wird mit Wasser versetzt, mit verdünnter Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 0,063-0,02 mm) gereinigt, wobei als Elutionsmittel Petrolether mit 10-15% Essigester verwendet wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 1,0 g (63% der Theorie),
Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel; Laufmittel: Petrolether/Essig­ ester=3 : 1)
b) 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)benzylamino]benzyl]benzimida­ zol-semihydrat
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-1-[4-[(α-eth­ oxycarbonyl)benzylamino]benzyl]benzimidazol und 1 N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 99% der Theorie,
C₂₆H₂₇N₃O₂ × 0,5 H₂O (422,54)
Ber.: C 73,91 H 6,68 N 9,95
Gef.: C 74,05 H 6,55 N 9,91
Beispiel 64 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)-N-acetyl-benzylamino]benzyl]­ benzimidazol a) 2-n-Butyl-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl)-N-acetyl-benzyl­ amino]benzyl]benzimidazol
0,5 g (1,1 mMol) 2-n-Butyl-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl)benzyl­ amino]benzyl]benzimidazol werden in 5 ml Acetanhydrid gelöst und 3 Stunden bei 120°C gerührt. Das Solvens wird abgezogen, der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 0,063-0,02 mm) gereinigt, wobei als Elutionsmittel Essigester verwendet wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 0,35 g (64% der Theorie),
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Ethanol=95 : 5)
b) 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)-N-acetyl-benzylamino]ben­ zyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-1-[4-[(α-eth­ oxycarbonyl)-N-acetyl-benzylamino]benzyl]benzimidazol und 1 N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 74% der Theorie,
Schmelzpunkt: 212-214°C
C₂₈H₂₉N₃O₃ (455,56)
Ber.: C 73,82 H 6,42 N 9,12
Gef.: C 73,50 H 6,58 N 9,28
Beispiel 65 2-n-Butyl-1-[4-[(2-carboxy-3-phenyl)propyl]benzyl]benzimidazol a) 2-n-Butyl-1-[(4-hydroxymethyl)benzyl]benzimidazol
1,2 g (30 mMol) Lithiumaluminiumhydrid werden in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert. Bei Raumtemperatur wird eine Lösung von 10,6 g (30 mMol) 2-n-Butyl-1-[(4-ethoxycar­ bonyl)benzyl]benzimidazol in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter Kühlung mit wäßriger Natronlauge langsam hydrolysiert. Die kristallisierten Salze werden abgesaugt, und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 0,063-0,02 mm) gereinigt, wobei als Elutionsmittel Methylenchlorid/Methanol (30 : 1) verwendet wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 6,5 g (74% der Theorie),
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Methanol=19 : 1)
b) 2-n-Butyl-1-[(4-chlormethyl)benzyl]benzimidazol
6,2 g (21 mMol) 2-n-Butyl-1-[(4-hydroxymethyl)benzyl]benzimidazol werden in 10 ml Thionylchlorid gelöst und 10 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird überschüssiges Thionylchlorid abdestilliert und der Rückstand mit Eiswasser versetzt. Nach der Neutralisation mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung wird mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 6,0 g (91% der Theorie),
Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Methanol=19 : 1)
c) 2-n-Butyl-1-[4-[(2,2-bis-ethoxycarbonyl-3-phenyl)propyl]­ benzyl]benzimidazol
2,4 g (9,6 mMol) Benzylmalonsäurediethylester werden in 25 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit 1,1 g (9,6 mMol) Kalium-tert.-butylat versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird eine Lösung von 3,0 g (9,6 mMol) 2-n-Butyl-1-[(4- chlormethyl)benzyl]benzimidazol in 25 ml Dimethylsulfoxid zugetropft. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird noch 15 Minuten auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser versetzt. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 4,2 g (83% der Theorie),
Rf-Wert: 0,15 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/ Methanol=30 : 1)
d) 2-n-Butyl-1-[4-[(2-carboxy-3-phenyl)propyl]benzyl]benzimidazol
0,44 g (0,8 mMol) 2-n-Butyl-1-[4-[(2,2-bis-ethoxycarbonyl- 3-phenyl)propyl]benzyl]benzimidazol und 0,12 g Natriumhydroxid werden in 30 ml Wasser aufgenommen und 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird mit Eisessig angesäuert. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt und über eine Kieselgelsäure (Korngröße: 0,063-0,02 mm) gereinigt, wobei als Elutionsmittel Methylenchlorid/Methanol (19 : 1) verwendet wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft, mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0,1 g (39% der Theorie),
Schmelzpunkt: 139-140°C
C₂₈H₃₀N₂O₂ (426,56)
Ber.: C 78,84 H 7,09 N 6,57
Gef.: C 78,72 H 6,96 N 6,56
Beispiel 66 2-n-Butyl-1-[4-[(2-carboxy-2-phenyl)ethyl]benzyl]benzimidazol a) 2-n-Butyl-1-[4-(2,2-bis-ethoxycarbonyl-2-phenyl)ethyl)benzyl]benzimi-dazol
Hergestellt analog Beispiel 65c aus 2-n-Butyl-1-[(4-chlormethyl)benzyl]benzimidazol und Phenylmalonsäurediethylester/Kalium-tert.butylat.
Ausbeute: 82% der Theorie,
Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol=40 : 1)
b) 2-n-Butyl-1-[4-[(2-carboxy-2-phenyl)ethyl]benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 65d aus 2-n-Butyl-1-[4-[2,2- bis-ethoxycarbonyl-2-phenyl)ethyl]benzyl]benzimidazol und wäßriger Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 37% der Theorie,
Schmelzpunkt: 171-172°C
C₂₇H₂₈N₂O₂ (412,54)
Ber.: C 78,44 H 6,66 N 6,88
Gef.: C 78,61 H 6,84 N 6,79
Beispiel 67 2-n-Propyl-5-(N-ethyl-cyclohexylcarbonylamino)-3-[4-[(α- carboxy)benzyloxy]benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Propyl-5-(N-ethylcyclohexylcarbonylamino)- 3-[4-(α-ethoxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 87% der Theorie,
Schmelzpunkt: 113-115°C
C₃₃H₃₈N₄O₄ (554,70)
Ber.: C 71,46 H 6,91 N 10,10
Gef.: C 71,60 H 6,99 N 10,00
Beispiel 68 2-n-Propyl-5-(N-cyclohexylaminocarbonyl-ethylamino)-3-[4- [(α-carboxy)benzyloxy]benzyl-imidazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Propyl-5-(N-cyclohexylaminocarbonyl- ethylamino)-3-[4-(α-ethoxycarbonyl)- benzyloxy]benzyl]benzimidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 20% der Theorie,
Schmelzpunkt: 183°C
C₃₃H₃₉N₅O₄ (569,72)
Ber.: C 69,57 H 6,90 N 12,29
Gef.: C 69,80 H 6,69 N 11,97
Beispiel 69 2-n-Butyl-4-methyl-7-[α-(1H-tetrazol-5-yl)benzyloxy-1-[4- [α-(1H-tetrazol-5-yl)benzyloxy]benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 57g aus 2-n-Butyl-4-methyl-7- [α-(1-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl)benzyloxy]-1-[4-[α-(1- triphenylmethyl)tetrazol-5-yl)benzyloxy]benzyl]benzimidazol und 4N Salzsäure.
Ausbeute: 52% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 166°C (Zers.)
C₃₅H₃₄N₁₀O₂ (626,72)
Ber.: C 67,68 H 5,46 N 22,35
Gef.: C 67,70 H 5,52 N 22,66
Beispiel 70 2-n-Butyl-5-methyl-6-(3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon- 1-yl)-3-[4-[α-(1H-tetrazol-5-yl)benzyloxy]benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 57 aus 2-n-Butyl-5-methyl-6- (3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon-1-yl)-3-[4-[α- (1-triphenylmethyl)tetrazol-5-yl)benzyloxy]benzyl]imidazo- [4,5-b]pyridin und 4N Salzsäure.
Ausbeute: 75% der Theorie,
Schmelzpunkt: 185-187°C
C₃₇H₃₉N₉O₂ (661,79)
Ber.: C 69,24 H 6,12 N 19,64
Gef.: C 68,97 H 6,17 N 19,91
Beispiel 71 2-n-Butyl-5-dimethylaminocarbonylamino-1-[4-[α-(1H-tetrazol- 5-yl)benzyloxy]benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 57g aus 2-n-Butyl-5-dimethylaminocarbonylamino- 1-[4-[α-(1-triphenylmethyl)tetrazol- 5-yl)benzyloxy]benzyl]benzimidazol und 4N Salzsäure.
Ausbeute: 66% der Theorie,
Schmelzpunkt: 207-209°C
C₂₉H₃₂N₈O₂ (524,68)
Ber.: C 64,19 H 6,31 N 20,65
Gef.: C 63,95 H 6,33 N 20,44
Beispiel 72 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-[4-[α-(1H-tetrazol-5-yl)benzyloxy]- benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin-semihydrat
Hergestellt analog Beispiel 57g aus 2-Ethyl-5,7-dimethyl- 3-[4-[α-(1-triphenylmethyl)tetrazol-5-yl)benzyloxy]benzyl]- imidazo[4,5-b]pyridin-semihydrat und 4N Salzsäure.
Ausbeute: 83% der Theorie,
Schmelzpunkt: 104-105°C
C₂₅H₂₅N₇O×0,5 H₂O (448,53)
Ber.: C 66,95 H 5,89 N 21,83
Gef.: C 67,05 H 5,94 N 22,36
Beispiel 73 2-n-Propyl-4-methyl-1-[4-[α-(O-ethyl-phosphono)benzylamino]- benzyl]benzimidazol-hydrat a) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[4-[α-(O,O-diethyl-phosphono)- benzylamino]benzyl]benzimidazol
6,5 g (23,3 mMol) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[(4-amino)benzyl]- benzimidazol werden in 4,2 g (40 mMol) Benzaldehyd eingerührt. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 10,72 g (77,6 mMol) Diethylphosphit zugegeben, und die Mischung wird 45 Minuten auf 100°C erhitzt. Der nach Abkühlung auf Raumtemperatur gebildete Niederschlag wird mit 250 ml Ether verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet. Anschließend wird aus 150 ml Petrolether/Isopropanol (2 : 1) umkristallisiert.
Ausbeute: 8,7 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: 110-115°C
b) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[4-[α-(O-ethyl-phosphono)benzyl- aminobenzyl]benzimidazol-hydrat
0,5 g (1 mMol) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[4-[α-(O,O-diethyl- phosphono)benzylamino]benzyl]benzimidazol und 1,0 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd werden in 20 ml Methanol gelöst und 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden 25 ml Eiswasser zugesetzt. Der pH-Wert wird durch Zusatz von Eisessig und konz. Ammoniaklösung auf 6,5 eingestellt. Nach Zusatz von festem Natriumchlorid wird 6 mal mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Solvens im Vakuum wird der Rückstand mit Ether verrieben und über Kaliumhydroxid getrocknet.
Ausbeute: 0,35 g (73% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 158°C (Zers.)
C₂₇H₃₂N₃O₃P×H₂O (495,57)
Ber.: C 65,44 H 6,92 N 8,48
Gef.: C 65,66 H 6,52 N 8,49
Beispiel 74 2-n-Butyl-1-[4-[α-(O-ethyl-phosphono)benzylamino]benzyl]- benzimidazol a) 2-n-Butyl-1-[4-[α-(O,O-diethyl-phosphono)benzylamino]- benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 73a aus 2-n-Butyl-1-[(4-amino) benzyl]benzimidazol, Benzaldehyd und Diethylphosphit.
Ausbeute: 51% der Theorie,
Schmelzpunkt: 149-153°C
b) 2-n-Butyl-1-[4-[α-(O-ethyl-phosphono)benzylamino]benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 73b aus 2-n-Butyl-1-[4-α-(O,O- diethyl-phosphono)benzylamino]benzyl]benzimidazol und methanolischer Kalilauge.
Ausbeute: 67% der Theorie,
Schmelzpunkt: 118-123°C (Zers.)
C₂₇H₃₂N₃O₃P (477,55)
Ber.: C 67,91 H 6,76 N 8,80
Gef.: C 67,74 H 7,02 N 8,64
Beispiel 75 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]benzimidazol a) 2-n-Butyl-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 2-n-Butylbenzimidazol und 4-[(α-Ethoxycarbonylbenzyloxy)benzyl]bromid.
Ausbeute: 22,0% der Theorie,
Öl, Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel; Laufmittel: Essigester/Ethanol=9 : 1)
C₂₈H₃₀N₂O₃ (442,60)
Ber.: C 75,99 H 6,83 N 6,33
Gef.: C 75,97 H 6,79 N 5,99
b) 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl)benzyloxy] benzyl]benzimidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 38,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 223-225°C
C₂₆H₂₆N₂O₃ (414,51)
Ber.: C 75,34 H 6,32 N 6,76
Gef.: C 75,03 H 6,34 N 6,73
Beispiel 76 2-n-Propyl-7-methyl-3-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin a) 2-n-Propyl-7-methyl-3-[4-[α-ethoxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 2-n-Propyl-7-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin und 4-[(α-Ethoxycarbonyl)benzyloxy]benzylbromid.
Ausbeute: 34,0% der Theorie,
Öl, Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol=25 : 1)
b) 2-n-Propyl-7-methyl-3-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Propyl-7-methyl-3-[4- [(α-ethoxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 66,4% der Theorie,
Schmelzpunkt: 108°C
C₂₅H₂₅N₃O₃ (415,50)
Ber.: C 72,27 H 6,06 N 10,11
Gef.: C 72,25 H 6,03 N  9,87
Beispiel 77 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin-semihydrat
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3- [4-[(α-ethoxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]imidazol[4,5-b]pyridin und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 89,3% der Theorie.,
Schmelzpunkt: 251-253°C,
C₂₅H₂₅N₃O₃×0,5 H₂O (424,50)
Ber.: C 70,73 H 6,17 N 9,89
Gef.: C 71,00 H 5,97 N 9,79
Beispiel 78 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]-3,5-dichlorbenzyl]- 6-cyclohexylaminocarbonylamino-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl) benzyloxy]-3,5-dichlorbenzyl]-6-cyclohexylamino- carbonylamino-benzimidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 95,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 251-253°C
C₃₃H₃₆Cl₂N₄O₄ (623,58)
Ber.: C 63,56 H 5,82 N 8,98 Cl 11,37
Gef.: C 63,39 H 5,88 N 8,87 Cl 11,85
Beispiel 79 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]-3-methoxybenzyl]- 6-dimethylaminocarbonylamino-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl) benzyloxy]-3-methoxybenzyl]-6-dimethylaminocarbonylamino- benzimidazol und 2N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 87,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 170-172°C
C₃₀H₃₄N₄O₅ (530,62)
Ber.: C 67,90 H 6,46 N 10,56
Gef.: C 67,64 H 6,25 N 10,33
Beispiel 80 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]-3-methoxybenzyl]- 5-dimethylaminocarbonylamino-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl) benzyloxy]-3-methoxybenzyl]-5-dimethylaminocarbonylamino-benzimidazo-l und 2N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 78,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 154-156°C
C₃₀H₃₄N₄O₅ (530,62)
Ber.: C 67,90 H 6,46 N 10,56
Gef.: C 67,74 H 6,37 N 10,24
Beispiel 81 2-n-Propyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]-3,5-dimethoxybenzyl]- 6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-4-methyl-benzimidazol-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Propyl-1 -[4-[(α-ethoxycarbonyl)­ benzyloxy]-3,5-dimethoxybenzyl]-6-(1-methyl-benzimidazol- 2-yl)-4-methyl-benzimidazol und 2N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 91,4% der Theorie,
Schmelzpunkt: 148-150°C
C₃₆H 20602 00070 552 001000280000000200012000285912049100040 0002004142366 00004 20483 ¶N₄O₅×H₂O (622,72)
Ber.: C 69,44 H 6,25 N 9,00
Gef.: C 69,77 H 6,09 N 8,92
Beispiel 82 2-n-Propyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]-3,5-dibrombenzyl]- 6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-4-methyl-benzimidazol-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Propyl-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl) benzyloxy]-3,5-dibrombenzyl]-6-(1-methyl-benzimidazol- 2-yl)-4-methyl-benzimidazol und 2N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 58,4% der Theorie,
Schmelzpunkt: 229-230°C
C₃₄H₃₀Br₂N₄O₃×H₂O (720,46)
Ber.: C 56,68 H 4,47 N 7,77
Gef.: C 56,78 H 4,64 N 7,75
Beispiel 83 2-n-Propyl-6-(2,3-dimethylsuccinimino)-1-[4-[(α-carboxy) benzyloxy]-3,5-dimethoxybenzyl]-benzimidazol-semihydrat
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Propyl-6-(2,3-dimethylsuccinimino)- 1-[4-[(α-ethoxycarbonyl)benzyloxy]-3,5-dimethoxybenzyl]-benzimidazol und 2N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 13,8% der Theorie,
Schmelzpunkt: 120-131°C
C₃₄H₃₇N₃O₇×0,5 H₂O (608,69)
Ber.: C 67,09 H 6,29 H 6,90
Gef.: C 67,29 H 6,37 H 6,86
Beispiel 84 2-n-Butyl-6-(1-cyclohexen-1,2-dicarbonylimino)-1-[4-[(α- carboxy)benzyloxy]benzyl]benzimidazol-semihydrat
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-6-(1-cyclohexen- 1,2-dicarbonylimino)-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]benzimidazol und 1N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 23,3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 247-249°C
C₃₄H₃₃N₃O₅×0,5 H₂O (572,66)
Ber.: C 71,30 H 5,98 N 7,33
Gef.: C 71,47 H 6,05 N 7,15
Beispiel 85 2-n-Propyl-4-methyl-1-[4-[(α-carboxy)-2-chlorbenzyloxy]benzyl]-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Propyl-4-methyl-1-[4- [(α-ethoxycarbonyl)-2-chlorbenzyloxy]benzyl]benzimidazol und 2N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 40,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintern ab 105°C
C₂₆H₂₅ClN₂O₃ (448,97)
Ber.: C 70,00 H 5,62 N 6,28 Cl 7,91
Gef.: C 69,94 H 5,72 N 6,29 Cl 7,92
Beispiel 86 2-n-Propyl-4-chlor-6-(1-oxo-2-isoindolin-2-yl)-1-[4-[(α- carboxy)benzyloxy]benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Propyl-4-chlor-6-(1- oxo-2-isoindolin-2-yl)-1-[4-[(α-ethoxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]benzimidazol und 2N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 61,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 252-254°C
C₃₃H₂₈ClN₃O₄ (566,06)
Ber.: C 70,00 H 5,02 N 7,42 Cl 6,25
Gef.: C 69,81 H 5,22 N 7,87 Cl 6,54
Beispiel 87 2-n-Butyl-6-(1-cyclohexen-1,2-dicarbonylimino)-1-[4-[(α- (1H-tetrazol-5-yl)benzyloxy]benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 57g aus 2-n-Butyl-6-(1-cyclohexen- 1,2-dicarbonylimino)-1-[4-[(α-(N-triphenylmethyl)tetrazol- 5-yl)benzyloxy]benzyl]benzimidazolimidazol und 85%iger Ameisensäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 43,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 149-151°C
C₃₄H₃₃N₇O₃ (587,68)
Ber.: C 69,49 H 5,66 N 16,68
Gef.: C 69,40 H 5,83 N 16,31
Beispiel 88 2-n-Butyl-5-methyl-6-dimethylaminocarbonylamino-3-[4-[α- (1H-tetrazol-5-yl)benzyloxy]benzyl]imidazol[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 57g aus 2-n-Butyl-5-methyl-6- dimethylaminocarbonylamino-3-[4-[(α-(N-triphenylmethyl)tetrazol- 5-yl)benzyloxy]benzyl]imidazol[4,5-b]pyridin und 4N Salzsäure in Ethanol.
Ausbeute: 75% der Theorie,
Schmelzpunkt: 198-200°C
C₂₉H₃₃N₉O₂ (539,64)
Ber.: C 64,54 H 6,16 N 23,36
Gef.: C 64,37 H 6,24 N 23,57
Beispiel 89 2-n-Butyl-6-(cyclohexylaminocarbonyl-N-methylamino)-1-[4- [α-(1H-tetrazol-5-yl)benzyloxy]benzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 57g aus 2-n-Butyl-6-(cyclohexylaminocarbonyl- N-methylamino)-1-[4-[(α-(N-triphenylmethyl)tetrazol- 5-yl)benzyloxy]benzyl]benzimidazol und 4N Salzsäure in Ethanol.
Ausbeute: 85,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 195-197°C
C₃₄H₄₀N₈O₂ (592,74)
Ber.: C 68,89 H 6,80 N 18,90
Gef.: C 68,82 H 6,91 N 18,77
Beispiel 90 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3-[4-[α-(1H-tetrazol-5-yl)benzyloxy]- 3,5-dichlorbenzyl]imidazo[4,5-b]pyridin-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 57g aus 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3- [4-[(α-(N-triphenylmethyl)tetrazol-5-yl)benzyloxy]-3,5-dichlorbenzyl]imida-zo[4,5-b]pyridin und 85%iger Ameisensäuren in Methylenchlorid.
Ausbeute: 77,2% der Theorie,
Schmelzpunkt: 143-145°C
C₂₅H₂₃Cl₂N₇O×H₂O (526,42)
Ber.: C 57,04 H 4,78 N 18,62 Cl 13,47
Gef.: C 57,51 H 4,82 N 19,03 Cl 13,38
Beispiel 91 2-n-Butyl-6-cyclohexylaminocarbonylamino-1-[4-[α-(1H-tetrazol- 5-yl)benzyloxy]-3,5-dichlorbenzyl]benzimidazol-semihydrat
Hergestellt analog Beispiel 57g aus 2-n-Butyl-6-cyclohexylaminocarbonylamino- 1-[4-[(α-(N-triphenylmethyl)tetrazol- 5-yl)benzyloxy]-3,5-dichlorbenzyl]-benzimidazol und 85%ige Ameisensäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 83% der Theorie,
Schmelzpunkt: 129-131°C
C₃₃H₃₆Cl₂N₈O₂×0,5 H₂O (655,62)
Ber.: C 60,36 H 5,68 N 17,07
Gef.: C 60,40 H 5,78 N 17,19
Beispiel 92 2-n-Butyl-6-dimethylaminocarbonylamino-1-[4-[α-(1H-tetrazol- 5-yl)benzyloxy]-3-methoxybenzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 57g aus 2-n-Butyl-6-dimethylaminocarbonylamino- 1-[4-[(α-(N-triphenylmethyl)tetrazol-5-yl)- benzyloxy]-3-methoxybenzyl]benzimidazol und 4N Salzsäure in Ethanol.
Ausbeute: 75% der Theorie,
Schmelzpunkt: 158-162°C
C₃₀H₃₄N₈O₃ (554,65)
Ber.: C 64,97 H 6,18 N 20,20
Gef.: C 64,71 H 6,20 N 19,91
Beispiel 93 2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-1-[4-[α- (1H-tetrazol-5-yl)benzyloxy]-3,5-dimethoxybenzyl]-benzimidazol-hydra-t
Hergestellt analog Beispiel 57g aus 2-n-Propyl-4-methyl-6- (1-methyl-benzimidazol-2-yl)-1-[4-[(α-(N-triphenylmethyl)- tetrazol-5-yl)benzyloxy]-3,5-dimethoxybenzyl]benzimidazol und 85%iger Ameisensäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 83% der Theorie,
Schmelzpunkt: 152-154°C
C₃₆H₃₆N₈O₃×H₂O (646,75)
Ber.: C 66,86 H 5,97 N 17,33
Gef.: C 67,08 H 5,99 N 16,97
Beispiel 94 2-n-Propyl-4-methyl-6-(2,3-dimethylsuccinimino)-1-[4-[α-(1H- tetrazol-5-yl)benzyloxy]-3,5-dimethoxybenzyl]benzimidazolsemihydrat
Hergestellt analog Beispiel 57g aus 2-n-Propyl-4-methyl-6- (2,3-dimethylsuccinimino)-1-[4-[α-(N-triphenylmethyl)tetrazol- 5-yl)benzyloxy]-3,5-dimethoxybenzyl]benzimidazol und 85%iger Ameisensäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 74,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 192-194°C
C₃₄H₃₇N₇O₅×0,5 H₂O (632,71)
Ber.: C 64,54 H 6,05 N 15,50
Gef.: C 64,46 H 6,10 N 15,25
Beispiel 95 2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-1-[4-[α- (1H-tetrazol-5-yl)benzyloxy]-3,5-dibrombenzyl]benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 57g aus 2-n-Propyl-4-methyl-6- (1-methyl-benzimidazol-2-yl)-1-[4-[(α-(N-triphenylmethyl)- tetrazol-5-yl)benzyloxy]-3,5-dibrombenzyl]benzimidazol und 85%iger Ameisensäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 21,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 132-134°C
C₃₄H₃₀Br₂N₈O (726,47)
Ber.: C 56,21 H 4,16 N 15,42 Br 21,99
Gef.: C 56,53 H 4,50 N 15,42 Br 22,03
Beispiel 96 2-n-Butyl-5-dimethylaminocarbonylamino-1-[4-[α-(1H-tetrazol- 5-yl)benzyloxy]-3-methoxybenzyl]-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 57g aus 2-n-Butyl-5-dimethylaminocarbonylamino- 1-[4-[(α-(N-triphenylmethyl)tetrazol-5-yl)- benzyloxy]-3-methoxybenzyl]-benzimidazol und 4N Salzsäure in Ethanol.
Ausbeute: 88,2% der Theorie,
Schmelzpunkt: 181-185°C
C₃₀H₃₄N₈O₃ (554,66)
Ber.: C 64,96 H 6,18 N 20,20
Gef.: C 65,18 H 5,92 N 19,97
Beispiel 97 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3-[4-[α-(O-ethyl-phosphono)benzyloxy]- benzimidazo[4,5-b]pyridin Natriumsalz-semihydrat
Hergestellt analog Beispiel 73b aus 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3- [4-[α-(O,O-diethylphosphono)benzyloxy]benzyl]imidazo[4,5-b]- pyridin und Kaliumhydroxid in Methanol.
Ausbeute: 52% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 150°C (Zers.)
C₂₆H₃₀N₄NaO₃P×0,5 H₂O (509,52)
Ber.: C 61,29 H 6,33 N 11,00
Gef.: C 60,95 H 6,34 N 10,98
Beispiel 98 2-n-Propyl-4-methyl-1-[4-[α-(O-ethyl-phosphono)-N-methyl- benzylamino]benzyl]benzimidazol-semihydrat a) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[4-[α-(O,O-diethylphosphono)- N-methyl-benzylamino]benzyl]benzimidazol
1,1 g (2 mMol) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[4-[α-(O,O-diethylphosphono)- benzylamino]benzyl]benzimidazol werden in 1 ml Ameisensäure gelöst und mit 2 ml einer 37%igen Formalinlösung versetzt. Die Mischung wird 2 Stunden bei 100°C gerührt, abgekühlt und auf Eis gegossen. Nach Zusatz von konz. Ammoniak wird 2× mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 0,063-0,02 mm, Essigester/Petrolether= 1 : 1 bis 1 : 2) gereinigt. Die einheitlichen Fraktionen werden vereint und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 0,60 g (58% der Theorie),
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Laufmittel: Petrolether/Essigester=1 : 1)
b) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[4-[α-(O-ethyl-phosphono)-N-methyl- benzylamino]benzyl]-benzimidazol-semihydrat
Hergestellt analog Beispiel 73b aus 2-n-Propyl-4-methyl-1-[4- [α-(O,O-diethylphosphono)-N-methyl-benzylamino]benzyl]benzimidazol und Kaliumhydroxid in Methanol.
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 106°C (Zers.)
C₂₈H₃₄N₃O₃P×0,5 H₂O (500,59)
Ber.: C 67,18 H 7,05 N 8,40
Gef.: C 67,25 H 7,02 N 8,42
Beispiel 99 2-n-Propyl-4-methyl-1-[4-[α-(O-ethyl-phosphono)benzylamino]- benzyl]benzimidazol-hydrobromid
0,5 g (1,0 mMol) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[4-[α-(O,O-diethyl- phosphono)benzylamino]benzyl]benzimidazol werden in 10 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure gelöst und 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird durch Zusatz von konzentriertem Ammoniak und Eisessig auf pH 6 eingestellt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und bei 40°C über Kaliumhydroxid getrocknet.
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 140°C (Zers.)
C₂₅H₂₈N₃O₃P×HBr (530,42)
Ber.. C 56,61 H 5,51 N 7,92
Gef.: C 56,48 H 5,80 N 8,05
Beispiel 100 2-n-Propyl-4-methyl-1-[4-[(α-methansulfonylaminocarbonyl)- benzyloxy]benzyl]benzimidazol
410 mg (1 mMol) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[4-[(α-(carboxy)benzyloxy]benzyl]benzimidazol werden in 100 ml Thionylchlorid gelöst, mit einem Tropfen Dimethylformamid versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird nach Zusatz von Toluol zur Trockene eingeengt und in 30 ml Aceton aufgenommen. Nach Zusatz von 1 ml Triethylamin und 150 mg (1,58 mMol) Methansulfonsäureamid wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 0,063 bis 0,02 mm; Methylenchlorid/Ethanol=50 : 1, 19 : 1, 9 : 1 und 4 : 1) gereinigt. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und der erhaltene Rückstand mit Ether verrieben und getrocknet.
Ausbeute: 15,3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 139-141°C
C₂₇H₂₉N₃O₄S (491,60)
Ber.: C 65,95 H 5,94 N 8,54
Gef.: C 65,67 H 6,27 N 8,89
Beispiel 101 2-Ethyl-4-methyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]-6-(n- butansultam-1-yl)benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-Ethyl-4-methyl-1-[4- [(α-ethoxycarbonyl)benzyloxy]benzyl]-6-(n-butansultam-1-yl)- benzimidazol und 2N Natronlauge in Ethanol.
Beispiel 102 2-Ethyl-4-methyl-1-[4-[α-(1H-tetrazol-5-yl)benzyloxy]benzyl]- 6-(n-butansultam-1-yl)benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 57g aus 2-Ethyl-4-methyl-1-[4- [(α-(N-triphenylmethyl)tetrazol-5-yl)benzyloxy]benzyl]-6- (n-butansultam-1-yl)-benzimidazol und 4N Salzsäure in Ethanol.
Beispiel 103 2-n-Butyl-1-[4-[α-(ethoxycarbonyl)-α-(2-pyridyl)methyloxy]benzyl]- 6-(N-cyclohexylaminocarbonyl-methylamino)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 2-n-Butyl-1-(4-hydroxybenzyl)- 6-(N-cyclohexylaminocarbonyl-methylamino)-benzimidazol und α-Brom-pyridyl-2-essigsäure-ethylester.
Ausbeute: 90,0% der Theorie,
Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak=90 : 10 : 1)
C₃₃H₄₄N₅O₄ (574,76)
Ber.: C 70,20 H 7,40 N 11,69
Gef.: C 69,97 H 7,26 N 11,21
Beispiel 104 2-n-Butyl-3-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]-3-methoxybenzyl]- 5-methyl-6-dimethylaminocarbonylamino-imidazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2-n-Butyl-3-[4-[(α-ethoxycarbonyl) benzyloxy]-3-methoxybenzyl]-5-methyl-6-dimethylaminocarbonylamino- imidazo[4,5-b]pyridin und 2N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 91,8% der Theorie,
Schmelzpunkt: 174-176°C
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak=50 : 45 : 5)
C₃₀H₃₅N₅O₅ (545,65)
Ber.: C 66,04 H 6,47 N 12,84
Gef.: C 66,25 H 6,49 N 12,95
Beispiel 105 2-n-Butyl-1-[4-[α-(ethoxycarbonyl)-α-(2-pyridyl)methyloxy]benzyl]- 6-dimethylaminocarbonylamino-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 2-n-Butyl-3-(4-hydroxybenzyl)- 5-dimethylaminocarbonylamino-benzimidazol und α-Brom-pyridyl-2-essigsäure-ethylester.
Ausbeute: 87,5% der Theorie,
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak=90 : 10 : 1)
C₃₀H₃₅N₅O₄ (529,65)
Ber.: C 68,03 H 6,66 N 13,22
Gef.: C 68,09 H 6,83 N 13,06
Beispiel 106 2-n-Butyl-1-[4-[α-(ethoxycarbonyl)-α-(2-pyridyl)methyloxy]benzyl]- 6-cyclohexylcarbonylamino-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 2-n-Butyl-1-(4-hydroxybenzyl)- 6-cyclohexylcarbonylamino-benzimidazol und α-Brompyridyl- 2-essigsäure-ethylester.
Ausbeute: 75,3% der Theorie,
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak=90 : 10 : 1)
C₃₄H₄₀N₄O₄ (568,73)
Ber.: C 71,80 H 7,09 N 9,35
Gef.: C 71,82 H 7,21 N 9,83
Beispiel 107 2-n-Butyl-3-[4-[α-(1H-tetrazol-5-yl)benzyloxy]-3-methoxybenzyl]- 5-methyl-6-dimethylaminocarbonylamino-imidazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 57g aus 2-n-Butyl-3-[4-[α-(N- triphenylmethyl-tetrazol-5-yl)benzyloxy]-3-methoxybenzyl]- 5-methyl-6-dimethylaminocarbonylamino-imidazo[4,5-b]pyridin und 4N Salzsäure in Ethanol.
Ausbeute: 60,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 197-199°C
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak=50 : 45 : 5)
C₃₀H₃₅N₉O₃ (569,68)
Ber.: C 63,25 H 6,19 N 22,13
gef.: C 62,94 H 6,13 N 21,87
Bei den nachfolgenden pharmazeutischen Anwendungsbeispielen kann als Wirksubstanz jede geeignete Verbindung der Formel I, insbesondere die Verbindungen A bis I des pharmakologischen Versuchsberichtes eingesetzt werden:
Beispiel I
Ampullen, enthaltend 50 mg Wirkstoff pro 5 ml
Wirkstoff|50 mg
KH₂PO₄ 2 mg
Na₂HPO₄×2H₂O 50 mg
NaCl 12 mg
Wasser für Injektionszwecke, ad 5 ml
Herstellung
In einem Teil des Wassers werden die Puffersubstanzen und das Isotonans gelöst. Der Wirkstoff wird zugegeben und nach vollständiger Lösung mit Wasser auf das Nennvolumen aufgefüllt.
Beispiel II
Ampullen, enthaltend 100 mg Wirkstoff pro 5 ml
Wirkstoff|100 mg
Methylglucamin 35 mg
Glykofurol 1000 mg
Polyethylenglykol-Polypropylenglykol-Blockpolymer 250 mg
Wasser für Injektionszwecke, ad 5 ml
Herstellung
In einem Teil des Wassers wird Methylglucamin gelöst und der Wirkstoff unter Rühren und Erwärmen in Lösung gebracht. Nach Zugabe der Lösungsmittel wird mit Wasser auf das Nennvolumen aufgefüllt.
Beispiel III
Tabletten enthaltend 50 mg Wirkstoff
Wirkstoff|50,0 mg
Calciumphosphat 70,0 mg
Milchzucker 40,0 mg
Maisstärke 35,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 3,5 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
200,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff, CaHPO₄, Milchzucker und Maisstärke werden mit einer wäßrigen PVP-Lösung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein 2-mm-Sieb gegeben, im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet und erneut gesiebt.
Nach Zumischen des Schmiermittels wird das Granulat auf einer Tablettiermaschine verpreßt.
Beispiel IV
Dragees, enthaltend 50 mg Wirkstoff
Wirkstoff|50,0 mg
Lysin 25,0 mg
Milchzucker 60,0 mg
Maisstärke 34,0 mg
Gelatine 10,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
180,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wäßrigen Gelatine-Lösung befeuchtet. Nach Siebung und Trocknung wird das Granulat mit Magnesiumstearat vermischt und zu Kernen verpreßt.
Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung kann Farbstoff zugegeben werden.
Beispiel V
Dragees, enthaltend 100 mg Wirkstoff
Wirkstoff|100,0 mg
Lysin 50,0 mg
Milchzucker 86,0 mg
Maisstärke 50,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,8 mg
Mikrokristalline Cellulose 60,0 mg
Magnesiumstearat 1,2 mg
350,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wäßrigen PVP-Lösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein 1,5-mm-Sieb gegeben und bei 45°C getrocknet. Nach dem Trocknen wird erneut gesiebt und das Magnesiumstearat zugemischt. Diese Mischung wird zu Kernen verpreßt.
Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung können Farbstoffe zugegeben werden.
Beispiel VI
Kapseln, enthaltend 250 mg Wirkstoff
Wirkstoff|250,0 mg
Maisstärke 68,5 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
320,0 mg
Herstellung
Wirkstoff und Maisstärke werden zugemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
Beispiel VII
Orale Suspension, enthaltend 50 mg Wirkstoff pro 5 ml
Wirkstoff|50,0 mg
Hydroxyethylcellulose 50,0 mg
Sorbinsäure 5,0 mg
Sorbit 70%ig 600,0 mg
Glycerin 200,0 mg
Aroma 15,0 mg
Wasser, ad 5,0 ml
Herstellung
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Durch Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Wirkstoff zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert. Eine Dosis=50 mg ist enthalten in 5,0 ml.
Beispiel VIII
Suppositorien, enthaltend 100 mg Wirkstoff
Wirkstoff|100,0 mg
Adeps solidus 1600,0 mg
1700,0 mg
Herstellung
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims (15)

1. Phenylalkylderivate der allgemeinen Formel in der
n die Zahl 0 oder 1,
A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe,
B ein Sauerstoffatom, eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-, Sulfenyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe, eine Alkylidengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 1,1-Cycloalkylengruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe oder durch eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe,
Ra ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Alkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy- oder Phenylalkylsulfonyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel in denen
einer der Reste D₁, D₂ oder D₃ eine Methylen- oder Iminogruppe und die verbleibenden Reste der Reste D₁ bis D₃ jeweils Methingruppen, wobei zusätzlich eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann und eine der Methingruppen durch den Rest R₅ und gegebenenfalls eine weitere der Methingruppen durch den Rest R₄ substituiert sein kann,
null, einer oder zwei der Reste D₄, D₅, D₆ oder D₇ ein Stickstoffatom und die verbleibenden Reste D₄, D₅, D₆ oder D₇ jeweils Methingruppen, wobei zusätzlich eine Methingruppe durch den Rest R₄ und eine weitere Methingruppe durch den Rest R₅ substituiert sein kann,
E eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Hydroxymethylen- oder Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Cycloalkylgruppe, durch eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, durch eine Allyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe substituierte Iminogruppe,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylgruppe substituierte Iminogruppe,
R₁ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die vorstehend erwähnten gesättigten und ungesättigten Alkylteile jeweils durch eine Cycloalkylgruppe, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder α,α-Difluoroethangruppe substituiert sein können, eine Perfluoroalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe, die durch eine Trifluoromethylgruppe oder eine Alkylgruppe mono- oder disubstituiert sein kann,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl- oder Perfluoralkylgruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyano- oder Nitrogruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Fluoratome substituierte Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Imidazol-1-yl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Phthalimido-, R₆COO-, R₇S-, R₇SO-, R₇SO₂-, R₇CO-, R₇NHCOO-, R₇NHCO-, R₇NHCONR₇-, R₈CONR₇- oder R₈SO₂NR₇-Gruppe substituiert ist, wobei
die Triazolylgruppe zusätzlich mit einer Acetoxy- oder Alkylgruppe mono- oder disubstituiert sein kann und
R₆ eine Alkyl- oder Perfluoralkylgruppe mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-, Phenyl-, Benzyl-, Phenylethyl-, Adamantyl-, Naphthyl-, Naphthylmethyl- oder Naphthylethylgruppe,
R₇ ein Wasserstoffatom und die für R₆ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt,
R₈ die für R₇ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt und eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Alkyl- oder Phenylgruppe substituierte Piperazinogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, R₇O- oder (R₇)₂N-Gruppe darstellen,
R₄ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Cycloalkylgruppe, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkoxycarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
R₅ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Perfluoralkylkgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkenylteile jeweils durch eine Heteroaryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Piperidinocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Tetrazol-5-yl-, Tetrazol-5-yl-aminocarbonyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl-, Dialkylaminosulfonyl-, Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Heteroarylaminosulfonyl- oder Alkylcarbonylaminosulfonylgruppe mono- oder disubstituiert sein können,
eine Alkoxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Position durch eine Imidazolyl-, Tetrazolyl-, Benzimidazolyl- oder Tetrahydrobenzimidazolylgruppe substituiert ist, oder eine Phenylalkoxygruppe,
eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzolsulfonyloxy- oder Phenylalkansulfonyloxygruppe,
eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenyl-, Cycloalkyl-, Phenylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Bicyclohexyl- oder Biphenylgruppe substituierte Acylaminogruppe, in welcher der Acylrest eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstofatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-, Benzolsulfonyl-, Phenylalkansulfonyl-, Naphthalinsulfonyl-, Cycloalkylcarbonyl-, Phenylalkanoyl- oder Cycloalkylalkanoylgruppe darstellt, wobei die vorstehend erwähnten Phenylkerne jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Phthalimino-, Homophthalimino-, 2-Carboxyphenylcarbonylamino- oder 2-Carboxyphenylmethylaminogruppe, wobei eine Carbonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylen-, Alkyl-methylen- oder Dialkyl-methylengruppe ersetzt sowie eine Methylengruppe in einer Homophthaliminogruppe durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, und zusätzlich die vorstehend erwähnten Phenylkerne durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und gleichzeitig ganz oder teilweise hydriert sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substituierte 5-, 6- oder 7gliedrige Alkylenimino- oder Alkenyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Bicycloalkan-2,3-dicarbonsäureimino- oder Bicycloalken- 2,3-dicarbonsäureiminogruppe, in denen der Bicycloalkan- und Bicycloalkenteil jeweils 9 oder 10 Kohlenstoffatome enthalten, durch 1, 2 oder 3 Methylgruppen substituiert und eine Endomethylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,
eine Glutarsäureiminogruppe, in der die n-Propylengruppe perfluoriert, durch ein oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Phenylgruppe mono- oder disubstituierte Maleinsäureimidogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
einen über ein Kohlenstoffatom oder über eine Iminogruppe gebundenen 5gliedrigen heteroaromatischen Ring, der eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen 6gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, wobei sowohl an die 5gliedrigen als auch an die 6gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Propylen-, n-Butylen- oder 1,3-Butadienylgruppe oder über eine Iminogruppe und ein benachbartes Kohlenstoffatom eine n-Propylen-, n-Butylen- oder 1,3-Butadienylgruppe angefügt ist und in einem so gebildeten anellierten Pyridinring eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom und eine Vinylengruppe in 3-, 4-Stellung zu dem Stickstoffatom des gebildeten Pyridinringes durch ein Schwefelatom oder in einem so gebildeten anellierten Phenylring eine oder zwei Methingruppen durch N-Atome ersetzt sein können, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten ankondensierten aromatischen oder heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe monosubstituiert oder durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen disubstituiert sein können und eine gegebenenfalls in einem Imidazolring vorhandene NH-Gruppe durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Cycloalkylgruppe substituiert sein kann,
einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Pyridinring, wobei an den Pyridinring über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylrest ankondensiert und eine zum N-Atom benachbarte Methylengruppe in einem Pyrrolidin- oder Piperidinring durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl-, Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylengruppe substituierte Imidazolidindiongruppe,
eine Pyridazin-3-on- oder Dihydro-pyridazin-3-on-gruppe, die in 2-Stellung durch eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe und im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert sein kann, oder
eine R₁₁-NR₁₀-CO-NR₉-Gruppe, in der
R₉ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkylgruppe,
R₁₀ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe oder eine cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
R₁₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
einer der Reste R₉, R₁₀ oder R₁₁ auch eine Bicyclohexyl- oder Biphenylylgruppe oder
R₁₀ und R₁₁ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine geradkettige Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Morpholinogruppe oder
R₉ und R₁₁ zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
Rb eine Cyano-, Carboxy-, Trifluormethylcarbonylamino-, Trifluormethylcarbonylaminomethyl-, Trifluormethylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylaminomethyl-, Alkylsulfonylamino-, Alkylsulfonylaminomethyl-, Arylsulfonylamino-, Arylsulfonylaminomethyl-, Arylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl-, sulfo-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl-, Aralkylaminosulfonyl-, Arylaminosulfonyl-, Alkylcarbonylaminosulfonyl-, Aralkylcarbonylaminosulfonyl-, Arylcarbonylaminosulfonyl-, Sulfomethyl-, Aminosulfonylmethyl-, Alkylaminosulfonylmethyl-, Aralkylaminosulfonylaminomethyl-, Arylaminosulfonylmethyl-, Alkylcarbonylaminosulfonylmethyl-, Aralkylcarbonylaminosulfonylmethyl-, Arylcarbonylaminosulfonylmethyl-, Phosphino-, O-Alkyl-phosphino-, O-Aralkyl-phosphino-, O-Aryl-phosphino-, Phosphono-, O-Alkyl-phosphono-, O-Aralkylphosphono-, O-Aryl-phosphono-, O,O-Dialkylphosphono-, Phosphono- methyl-, O-Alkyl-phosphono-methyl-, O-Aralkyl-phosphono- methyl-, O-Aryl-phosphono-methyl-, O,O-Dialkylphosphono- methyl-, Phosphato-, O-Alkyl-phosphato-, O-Aralkyl-phosphato-, O-Aryl-phosphato- oder O,O-Dialkoxy-phosphorylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenylalkyl- oder Triphenylmethylgruppe substituierte 1H-Tetrazolyl-, 1H-Tetrazolylalkyl-, 1H-Tetrazolylaminocarbonyl- oder Triazolylgruppe, eine alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluoralkylsulfonylaminocarbonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxycarbonylgruppe, eine Pivaloyloxymethoxycarbonyl-, Phthalidylmethoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyloxyethoxycarbonyl-, Methoxymethoxy- carbonyl-, Cyclohexyloxycarbonylmethoxycarbonyl- oder (1,3-Dioxa-2-oxo-4-methyl-cyclopenten-5-yl)-methoxycarbonylgruppe,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe,
Rd eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, eine Biphenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe,
Re und Rf Wasserstoffatome und, wenn
R₅ eine Phthalimino, Homophthalimino-, 2-Carboxyphenylcarbonylamino- oder 2-Carboxyphenylmethylaminogruppe, wobei eine Carbonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylen-, Alkyl-methylen- oder Dialkyl-methylengruppe ersetzt sowie eine Methylengruppe in einer Homophthaliminogruppe durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, und zusätzlich die vorstehend erwähnten Phenylkerne durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und gleichzeitig ganz oder teilweise hydriert sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substituierte 5-, 6- oder 7gliedrige Alkylenimino- oder Alkenyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Bicycloalkan-2,3-dicarbonsäureimino- oder Bicycloalken- 2,3-dicarbonsäureiminogruppe, in denen der Bicycloalkan- und Bicycloalkenteil jeweils 9 oder 10 Kohlenstoffatome enthalten, durch 1, 2 oder 3 Methylgruppen substituiert und eine Endomethylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,
eine Glutarsäureiminogruppe, in der die n-Propylengruppe perfluoriert, durch ein oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Phenylgrupe mono- oder disubstituierte Maleinsäureimidogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
einen über ein Kohlenstoffatom oder über eine Iminogruppe gebundenen 5gliedrigen heteroaromatischen Ring, der eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen 6gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, wobei sowohl an die 5gliedrigen als auch an die 6gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Propylen-, n-Butylen- oder 1,3-Butadienylgruppe oder über eine Iminogruppe und ein benachbartes Kohlenstoffatom eine n-Propylen-, n-Butylen- oder 1,3-Butadienylgruppe angefügt ist und in einem so gebildeten anellierten Pyridinring eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom und eine Vinylengruppe in 3-, 4-Stellung zu dem Stickstoffatom des gebildeten Pyridinringes durch ein Schwefelatom oder in einem so gebildeten anellierten Phenylring eine oder zwei Methingruppen durch N-Atome ersetzt sein können, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten ankondensierten aromatischen oder heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe monosubstituiert oder durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen disubstituiert sein können und eine gegebenenfalls in einem Imidazolring vorhandene NH-Gruppe durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, oder
einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Pyridinring, wobei an den Pyridinring über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylrest ankondensiert und eine zum N-Atom benachbarte Methylengruppe in einem Pyrrolidin- oder Piperidinring durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl-, Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylengruppe substituierte Imidazolidindiongruppe,
eine Pyridazin-3-on- oder Dihydro-pyridazin-3-on-gruppe, die in 2-Stellung durch eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe und im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert sein kann, oder
eine R₁₁-NR₁₀-CO-NR₉-Gruppe, in der R₉, R₁₀ und R₁₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellt,
auch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen bedeuten,
deren Isomerengemische, deren Tautomere, deren Enantiomere und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome und die Cycloalkylteile jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten können, sowie
unter "eine Arylgruppe" eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine Naphthylgruppe und
unter "eine Heteroarylgruppe" ein 5gliedriger heteroaromatischer Ring, der eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine Iminogruppe und 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, und ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend erwähnten Ringe zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe mono- oder disubstituiert sein können, zu verstehen ist.
2. Phenylalkylderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen Ra bis Rf, A, B und n mit der Maßgabe wie im Anspruch 1 vorstehend erwähnt definiert sind, daß
D₄ bis D₇ mit den zusätzlichen Maßgaben (a) bis (j) Methingruppen darstellen oder
D₇ ein Stickstoffatom und die Reste D₄, D₅ und D₆ mit den zusätzlichen Maßgaben (a) bis (g) und (k) bis (m) oder (a) bis (g) und (n) bis (p) Methingruppen darstellen oder
einer der Reste D₄, D₅ oder D₆ ein Stickstoffatom und die verbleibenden Reste der Reste D₄ bis D₆ sowie D₇ Methingruppen darstellen oder
zwei der Reste D₄ bis D₇ Stickstoffatome und die verbleibenden Reste der Reste D₄ bis D₇ Methingruppen darstellen,
mit den zusätzlichen Maßgaben, daß entweder
  • (a) n die Zahl 1 darstellt oder
  • (b) E mit Ausnahme der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung die für E vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (c) A mit Ausnahme der Methylengruppe die für A eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (d) B mit Ausnahme des Sauerstoffatoms die für B vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (e) Rb mit Ausnahme der Carboxylgruppe die für Rb vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (f) Rc mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für Rc vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (g) Rd mit Ausnahme der Phenylgruppe die für Rd vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (h) R₁ mit Ausnahme der n-Butylgruppe die für R₁ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (i) R₄ mit Ausnahme der Methylgruppe in Position 7 die für R₄ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (j) R₅ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R₅ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, oder, daß,
  • (k) R₁ mit Ausnahme der Ethylgruppe die für R₁ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (l) R₄ mit Ausnahme der Methylgruppe in Position 7 die für R₄ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (m) R₅ mit Ausnahme der Methylgruppe in Position 5 die für R₅ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (n) R₁ mit Ausnahme der n-Propylgruppe für R₁ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (o) R₄ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R₄ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt oder
  • (p) R₅ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R₅ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt und
die übrigen Reste die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzen,
wobei zusätzlich eine bei den vorstehend erwähnten Definitionen der Reste D₄ bis D₇ erwähnte Methingruppe durch den Rest R₄ und eine weitere bei den vorstehend erwähnten Definitionen der Reste D₄ bis D₇ erwähnte Methingruppe durch den Rest R₅ substituiert sein kann, bedeuten,
deren Isomerengemische, deren Tautomere, deren Enantiomere und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
3. Phenylalkylderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 mit Ausnahme von
  • (i) 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]benzimidazol,
  • (ii) 2-n-Propyl-7-methyl-3-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]- imidazo[4,5-b]pyridin und
  • (iii) 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]- benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin, in denen
n die Zahl 0 oder 1,
A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe,
B ein Sauerstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe oder durch eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe,
Ra eine Gruppe der Formel in denen
null, einer oder zwei der Reste D₄, D₅, D₆ oder D₇ ein Stickstoffatom und die verbleibenden Reste D₄, D₅, D₆ oder D₇ jeweils Methingruppen, wobei zusätzlich eine Methingruppe durch den Rest R₄ und eine weitere Methingruppe durch den Rest R₅ substituiert sein kann,
E eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R₁ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die vorstehend erwähnten gesättigten und ungesättigten Alkylteile jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiert sein können, oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl- oder Perfluoralkylgruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyano- oder Nitrogruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Fluoratome substituierte Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine R₆COO-, R₇S-, R₇SO-, R₇SO₂-, R₇CO-, R₇NHCOO-, R₇NHCO-, R₇NHCONR₇-, R₈CONR₇- oder R₈SO₂NR₇-Gruppe substituiert ist, wobei
R₆ eine Alkyl- oder Perfluoralkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Phenylethylgruppe,
R₇ ein Wasserstoffatom und die für R₆ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt,
R₈ die für R₇ vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, darstellen,
R₄ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkoxycarbonylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
R₅ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Perfluoralkylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkenylteile jeweils durch eine Heteroaryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Tetrazol-5-yl-gruppe mono- oder disubstituiert sein können,
eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzolsulfonyloxy- oder Phenylalkansulfonyloxygruppe,
eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenyl-, Cycloalkyl-, Phenylalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe substituierte Acylaminogruppe, in welcher der Acylrest eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-, Benzolsulfonyl-, Cycloalkylcarbonyl-, Phenylalkanoyl- oder Cycloalkylalkanoylgruppe darstellt, wobei die vorstehend erwähnten Phenylkerne jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Phthalimino- oder Homophthaliminogruppe, wobei eine Carbonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylen-, Alkyl-methylen- oder Dialkyl-methylengruppe ersetzt sowie eine Methylengruppe in einer Homophthaliminogruppe durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, und zusätzlich die vorstehend erwähnten Phenylkerne durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und gleichzeitig ganz oder teilweise hydriert sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substituierte 5-, 6- oder 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
einen über ein Kohlenstoffatom oder über eine Iminogruppe gebundenen 5gliedrigen heteroaromatischen Ring, der eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen 6gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, wobei sowohl an die 5gliedrigen als auch an die 6gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Propylen-, n-Butylen- oder 1,3-Butadienylgruppe oder über eine Iminogruppe und ein benachbartes Kohlenstoffatom eine n-Propylen-, n-Butylen- oder 1,3-Butadienylgruppe angefügt ist und in einem so gebildeten anellierten Pyridinring eine Methingruppe durch ein Stickstofatom und eine Vinylengruppe in 3-, 4-Stellung zu dem Stickstoffatom des gebildeten Pyridinringes durch ein Schwefelatom oder in einem so gebildeten anellierten Phenylring eine oder zwei Methingruppen durch N-Atome ersetzt sein können, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten ankondensierten aromatischen oder heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe monosubstituiert oder durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen disubstituiert sein können und eine gegebenenfalls in einem Imidazolring vorhandene NH-Gruppe durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
eine R₁₁-NR₁₀-CO-NR₉-Gruppe, in der
R₉ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkylgruppe,
R₁₀ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
R₁₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
R₁₀ und R₁₁ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine geradkettige Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Morpholinogruppe oder
R₉ und R₁₁ zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
Rb eine Cyano-, Carboxy-, Arylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl-, Sulfo-, Alkylcarbonylaminosulfonyl-, Aralkylcarbonylaminosulfonyl-, Arylcarbonylaminosulfonyl-, Alkylcarbonylaminosulfonylmethyl-, Aralkylcarbonylaminosulfonylmethyl-, Arylcarbonylaminosulfonylmethyl-, Phosphino-, O-Alkyl-phosphino-, Phosphono-, O-Alkyl-phosphono- O,O-Dialkylphosphono-, Phosphono-methyl-, O-Alkyl-phosphonomethyl-, O,O-Dioalkylphosphono-methyl-, Phosphato- oder O-Alkyl- phosphatogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Phenylalkyl- oder Triphenylmethylgruppe substituierte 1H-Tetrazolyl- oder 1H-Tetrazolylalkylgruppe, eine Alkylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluoralkylsulfonylaminocarbonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkoxycarbonylgruppe,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl-, Benzyl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe und
Rd eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Mehoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, eine Biphenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe,
Re und Rf Wasserstoffatome und, wenn
R₅ eine Phthalimino- oder Homophthaliminogruppe, wobei eine Carbonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylen-, Alkyl-methylen- oder Dialkyl-methylengruppe ersetzt sowie eine Methylengruppe in einer Homophthaliminogruppe durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, und zusätzlich die vorstehend erwähnten Phenylkerne durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert, wobei Substituenten gleich oder verschieden sein können, und gleichzeitig ganz oder teilwesie hydriert sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substituierte 5-, 6- oder 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
einen über ein Kohlenstoffatom oder über eine Iminogruppe gebundenen 5gliedrigen heteroaromatischen Ring, der eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen 6gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, wobei sowohl an die 5gliedrigen als auch an die 6gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Propylen-, n-Butylen- oder 1,3-Butadienylgruppe oder über eine Iminogruppe und ein benachbartes Kohlenstoffatom eine n-Propylen-, n-Butylen- oder 1,3-Butadienylgruppe angefügt ist und in einem so gebildeten anellierten Pyridinring eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom und eine Vinylengruppe in 3-, 4-Stellung zu dem Stickstoffatom des gebildeten Pyridinringes durch ein Schwefelatom oder in einem so gebildeten anellierten Phenylring eine oder zwei Methingruppen durch N-Atome ersetzt sein können, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten ankondensierten aromatischen oder heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe monosubstituiert oder durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen disubstituiert sein können und eine gegebenenfalls in einem Imidazolring vorhandene NH-Gruppe durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
eine R₁₁-NR₁₀-CO-NR₉-Gruppe, in der R₉ bis R₁₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
auch Chlor- oder Bromatome, Methyl- oder Methoxygruppen bedeuten,
deren Isomerengemische, deren Tautomere, deren Enantiomere und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome und die Cycloalkylteile jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten können, sowie
unter "eine Arylgruppe" eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Phenyl- oder Nitrogruppe mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine Naphthylgruppe und
unter "eine Heteroarylgruppe" ein 5gliedriger heteroaromatischer Ring, der eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine Iminogruppe und 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, und ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend erwähnten Ringe zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl- oder Nitrogruppe mono- oder disubstituiert sein können, zu verstehen ist.
4. Phenylalkylderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 mit Ausnahme von
  • (i) 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]benzimidazol,
  • (ii) 2-n-Propyl-7-methyl-3-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin und
  • (iii) 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]- benzyl]imidazo[4,5-b]pyridin, in denen
n die Zahl 0,
A eine Methylen-, Ethylen- oder Ethylidengruppe,
B ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Imino-, Methylimino- oder Acetyliminogruppe,
Ra eine Gruppe der Formel in denen null, einer oder zwei der Reste D₄, D₅, D₆ oder D₇ ein Stickstoffatom und die verbleibenden Reste D₄, D₅, D₆ oder D₇ jeweils Methingruppen, wobei zusätzlich eine Methingruppe durch den Rest R₄ und eine weitere Methingruppe durch den Rest R₅ substituiert sein kann,
E eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R₁ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
R₃ eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R₅ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
eine Amino- oder Nitrogruppe,
eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Acylaminogruppe, in welcher der Acylrest eine Alkanolygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzolsulfonylgruppe darstellt, wobei der vorstehend erwähnte Phenylkern durch eine Methyl- oder Methoxygruppe mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 5-, 6- oder 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine Phthalimino-, Homophthalimino- oder Isoindolin-1-on-yl-gruppe,
eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Benzimidazol-2-yl- gruppe oder
eine R₁₁-NR₁₀-CO-NR₉-Gruppe, in der
R₉ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
R₁₀ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe,
R₁₁ ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder
R₉ und R₁₁ zusammen eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
Rb eine Carboxy-, 1H-Tetrazolyl- oder O-Alkyl-phosphono- oder Alkylsulfonylaminocarbonylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
Rc ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe,
Rd eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Phenyl-, Biphenyl-, Methoxyphenyl-, Chlorphenyl-, Pyridyl- oder Naphthylgruppe,
Re und Rf Wasserstoffatome und, wenn
R₅ eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Benzimidazol- 2-yl-gruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 5-, 6- oder 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine R₁₁-NR₁₀-CO-NR₉-Gruppe, in der R₉ bis R₁₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
auch Methoxygruppen, Chlor- oder Bromatome bedeuten, deren Isomerengemische, deren Tautomere, deren Enantiomere und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
  • (a) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]- benzimidazol,
  • (b) 2-n-Butyl-1-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]-6-dimethylaminocarbonylamino- benzimidazol,
  • (c) 2-n-Propyl-6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-4-methyl-1-[4- [(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]benzimidazol,
  • (d) 2-Methyl-4-[4′-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyloxy]chinolin,
  • (e) 2-n-Butyl-8-methyl-3-[4-[(α-carboxy)benzyloxy]benzyl]- chinazolion-4-on-semihydrat,
  • (f) 2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-1- [4-[α-(1-tetrazol-5-yl)benzyloxybenzyl]benzimidazol,
  • (g) 2-n-Butyl-6-(N-propionyl-methylamino)-1-[4-[(1-carboxy- 3-methyl)butyloxy]benzyl]benzimidazol,
  • (h) 2-n-Butyl-5-methyl-6-(3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)- pyrimmidinon-1-yl)-3-[4-[α-(1H-tetrazol-5-yl) benzyloxy]benzyl]- imidazol[4,5-b]pyridin und
  • (i) 2-n-Butyl-1-[4-[(α-(α-ethyl-phosphono)benzylamino]- benzyl]benzimidazol,
deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels mit Angiotensin-antagonistischer Wirkung.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Phenylalkylderivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ra-H (II)in der Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    A, B, n und Rc bis Rf wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
    Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt und erforderlichenfalls eine so erhaltene Verbindung hydrolysiert wird oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Ra, Re, Rf und A wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
    B′ eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
    Z₂ eine nukleophile Austrittsgruppe bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Rb, Rd und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
    Rc′ eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, umgesetzt und erforderlichenfalls eine so erhaltene Verbindung hydrolysiert oder hydrolysiert und decarboxyliert wird oder
  • c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Iminogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Ra, Re, Rf und A wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
    B′′ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Iminogruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Rb bis Rd und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
    Z₃ eine nukleophile Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt und erforderlichenfalls eine so erhaltene Verbindung hydrolysiert wird oder
  • d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Carboxygruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Ra, Rc bis Rf, A, B und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
    Rb′ eine mittels Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt, in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird oder
  • e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, ein Schutzrest von einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Ra, Rc bis Rf, A, B und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
    Rb′′ eine in 1- oder 2-Stellung durch einen Schutzrest geschützte 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, abgespalten wird oder
  • f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Ra, Rc bis Rf, A, B und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder deren Salzen umgesetzt wird oder
  • g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ra eine Gruppe der Formel darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der D₁ bis D₇ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, einer der Reste X₁ und Y₁ eine Gruppe der allgemeinen Formel und der andere der Reste X₁ oder Y₁ eine Gruppe der allgemeinen Formel darstellen, wobei
    R₁, A, B, E, n und Rb bis Rf wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
    Z₄ und Z₅, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen oder gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder
    Z₄ und Z₅, zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Alkylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, cyclisiert wird oder
  • h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₅ eine R₁₁-NR₁₀-CO-NR₉-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Rb bis Rf, A, B und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
    Ra′ einen der für Ra in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Reste darstellt, in dem R₅ eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellt, mit einer Verbindung der Formel in der
    R₁₀ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
    R₁₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
    einer der Reste R₁₀ oder R₁₁ auch eine Bicyclohexyl- oder Biphenylylgruppe oder
    R₁₀ und R₁₁ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine geradkettige Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Morpholinogruppe und
    Z₆ eine nukleophile Austrittsgruppe oder auch, wenn einer der Reste R₁₀ oder R₁₁ ein Wasserstoffatom darstellt,
    Z₆ zusammen mit R₁₀ oder R₁₁ eine Stickstoff-Kohlenstoff- Bindung darstellen, umgesetzt wird oder
  • i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₅ eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenyl-, Cycloalkyl-, Phenylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Bicyclohexyl- oder Biphenylgruppe substituierte Acylaminogruppe, in welcher der Acylrest eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-, Benzolsulfonyl-, Phenylalkansulfonyl-, Naphthalinsulfonyl-, Cycloalkylcarbonyl-, Phenylalkanoyl- oder Cycloalkylalkanoylgruppe darstellt, wobei die vorstehend erwähnten Phenylkerne jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, darstellt, eine Verbindung der Formel in der
    Rb bis Rf, A, B und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
    Ra′′ einen der für Ra in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Reste darstellt,
    in dem R₅ eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenyl-, Cycloalkyl-, Phenylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Bicyclohexyl- oder Biphenylgruppe substituierte Aminogruppe darstellt, mit einer Verbindung der FormelHO-U-R₁₂ (XV)in der
    U eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und
    R₁₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Phenylalkyl-, Naphthyl- oder Cycloalkylgruppe oder auch, wenn U eine Carbonylgruppe darstellt, ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei die vorstehend erwähnten Phenylkerne jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird oder
  • j) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Phosphono- oder O-Alkyl-phosphonogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    A, B, Ra, Rc bis Rf und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
    Rb′′′ eine O-Alkyl- oder O,O-Dialkyl-phosphonogruppe darstellt, in welcher der Alkylteil jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, hydrolysiert wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ oder R₅ eine Nitrogruppe darstellt, mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ oder R₅ eine Aminogruppe darstellt, übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine Iminogruppe darstellt, mittels Alkanoylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der B eine durch eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe darstellt, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine Iminogruppe darstellt, so kann diese mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der B eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe darstellt, oder
erforderlichenfalls ein während der Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls anschließend ein so erhaltenes Isomerengemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel I mittels Isomerentrennung in ihre Isomeren der Enantiomeren aufgetrennt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Salz, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihr physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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