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DE4028487A1 - Entzuendung- und schmerzhemmendes nervenmittel - Google Patents

Entzuendung- und schmerzhemmendes nervenmittel

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Publication number
DE4028487A1
DE4028487A1 DE19904028487 DE4028487A DE4028487A1 DE 4028487 A1 DE4028487 A1 DE 4028487A1 DE 19904028487 DE19904028487 DE 19904028487 DE 4028487 A DE4028487 A DE 4028487A DE 4028487 A1 DE4028487 A1 DE 4028487A1
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DE
Germany
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messenger
nerve
cytokines
substances
Prior art date
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Application number
DE19904028487
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English (en)
Inventor
Peter Dr Med Wehling
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
WEHLING, PETER, PRIV.-DOZ.DR.MED., 40212 DUESSELDO
Original Assignee
Individual
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Publication date
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Publication of DE4028487A1 publication Critical patent/DE4028487A1/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

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Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung eines Medikamentes zur Gesundung von Nerven, deren Funktion aufgrund entzündlicher Ereignisse im Nerven selbst oder in der Umgebung desselben gestört ist. Diese Funktionsstörung bezieht sich auf die Impulsfortleitung im Nerven aber auch auf die Reaktion des Nerven, wenn er Kompression zum Beispiel im Rahmen von degenerativen Wirbelsäulenerkrankungen oder Bandscheibenvorfällen ausgesetzt ist. Die Entstehung kompressionsinduzierter Nervenaktivität ist bei den Erkrankungen der Wirbelsäule eine wesentliche Ursache des vom Patenten empfundenen Schmerzes.
Schmerz und Entzündung signalisieren die Schädigung eines Organs. Ist die Ursache der Entzündung und des Schmerzes erkannt, bedeutet das Fortbestehen eine starke und unnötige Belastung des Patienten.
Die Pathophysiologie der Entzündung und des Schmerzes sind ausführlich an anderer Stelle beschrieben (z. B. Zimmermann-Literaturliste Serie I).
Die entzündliche Akutphasenantwort ist charakterisiert durch Veränderungen metabolischer, endokrinologischer, neurologischer als auch immunologischer Funktionen. Bei der Auslösung dieser Antwort spielen Interleukine eine hervorragende Rolle. Interleukin-1(IL-1) besteht aus einer Polypeptidfamilie, die von aktivierten mononukleären Phagozyten, aber auch verschiedenen anderen Zellen, je nach Stimulus synthetisiert, gespeichert als auch freigesetzt wird. Das humane und murine IL-1 wird als Vorläufermolekül aus 261 bis 271 Aminosäuren gebildet. Die strukturellen und funktionellen Änderungen, die durch IL-1 im Gewebe ausgelöst werden, sind ausführlich in Herzog und Müller (Z Rheum 46: 213-219; 1987) beschrieben.
Die Wirkungen von Zytokinen sind je nach Ausgangssituation, in dem sich das Gewebe befindet, unterschiedlich. Ist ein Nerv dagegen durch komplette Durchtrennung schwer geschädigt, können Zytokine durchaus eine gewebsreparierende und damit heilende Wirkung entfalten (s. Lindholm).
Ausgangspunkt für den in diesem Patent anvisierten Anwendungsbereich waren Untersuchungen von Wehling et al. (s. Literaturliste Nr. 34) über die Wirkung synovialer Zytokine auf das periphere Nervensystem. Diese Versuche zeigen u. a., daß es nach Kontakt von Zytokinen mit dem gesunden Nerven zu Funktionsverschlechterung kommt. Diese ist von histolgisch gesicherten entzündlicher Reaktion gefolgt. Daß Interleukin im peripheren Nerven als auch in seiner Umgebung der Ratte existiert und eine komplexe Wirkung entwickelt, ist aus Untersuchungen von Lindholm et al. (Literatur Nr. 16) und Bjurholm et al. bekannt. Beim Menschen ist das Auftreten der Entzündungsmediatoren mit Auftreten von Schmerzen verknüpft (Zimmermann 1984).
Trotz aller wissenschaftlichen Untersuchungen gab es aber bisher kein Medikament, daß auf Grundlage dieser Zusammenhänge spezifisch in die Kaskade der Entzündung hemmend eingreift und den Nerven vor weiteren entzündlichen Veränderungen schützt. Zytokine und Lymphokine, wie Interleukine, Prostaglandine, Leukotriene und auch Interferone sind nämlich humorale Entzündungsmediatoren, die bei sogenannten entzündlichen Erkrankungen eine gewebszerstörende Wirkung besitzen. Auch wird durch die Entzündung, verursacht durch diese Botenstoffe, die Spontanaktivität des Nerven erhöht, was für den betroffenen Patienten äußerst schmerzhaft ist. Die Hemmung der Botenstoffe der Entzündung durch Interleukinantagonisten ist bisher nur bei der Behandlung von Gelenkzerstörung im Rahmen der Arthrose oder des Rheuma versucht worden, dieses Konzept weiter zu verfolgen für entzündliche Veränderungen im Bereich des peripheren Nerven oder der Nervenwurzel im Rahmen degenerativer Wirbelsäulenerkrankungen ist neu.
Es ist Aufgabe der Erfindung, ein Medikament zur Verfügung zu stellen, daß die funktionelle und strukturelle Schädigung des Nerven durch Entzündungsabläufe als auch die Entstehung von Spontanaktivität am Nerven durch Kompression im Rahmen entzündlicher Veränderungen einschränkt oder verhindert.
Diese Aufgabe wird gemäß Patentanspruch 1 durch die Verwendung von Hemmern der Freisetzung der Botenstoffe des Immunsystems, von Blockierern der Rezeptoren und Antikörpern gegen die Botenstoffe zur Herstellung eines Medikamentes zur Wiedergesundung von Nerven gelöst.
Die Hemmer der Botenstoffe sind dabei vorteilhafterweise ausgewählt aus der Gruppe der Kinine, insbesondere der Zytokine, Prostaglandine, Interleukine und Interferone sowie Kombination davon.
Ganz besonders hervorzuheben sind Hemmstoffe von Interleukin-1 und Substanzen, die den Interleukinrezeptor besetzen, ohne daß diese ihre spezifische Wirkung entfalten. Interleukin selbst besitzt eine Vielzahl von biologischen Funktionen bei der Immunantwort. Die mannigfaltigen Wirkungen von IL-1 bei der Stimulation von Gewebsreaktionen lassen eine therapeutische Beeinflussung dieser Substanz interessant erscheinen. Grundsätzlich gibt es drei Wege, um die Zytokinwirkung zu hemmen. Zum einen die Blockierung der Freisetzung, die Blockierung der Rezeptoren und die Bindung von diesen zirkulierenden Monokinen durch korrespierende Antikörper. Die Anspruchsrechte beziehen dabei auf alle drei dieser Typen der Beeinflussung.
Gerade IL-1β kann als Prototyp der Interleukine, das in allen Geweben des Menschen vorkommt, bezeichnet werden.
Inhibitorisch wirkende Substanzen gegen IL-1 können aus dem Urin und Blut erkrankter Menschen, aber auch aus Monozyten gewonnen werden. Einzelstoffe aus diesen Substanzen binden an spezifisch IL-1 Rezeptoren, wobei auch die Synthese von Prostaglandin E2 gehemmt wird. Seit kurzem ist auch ein geklontes und gereinigtes Gen für einen Inhibitor verfügbar (z. B. Firma Synergen Inc., Firma Pfizer und Firma Upjohn). Diese rekombinierte Protein hat eine relative Molekularmasse von 17 115 und besteht aus 152 Aminosäuren. Diese Substanz bindet sich an den Interleukinrezeptor. Solch eine hemmende Substanz wurde u. a. in den später vorgestellten Untersuchungen verwendet.
Dabei ist es vorteilhaft, wenn das Medikament Inhibitor entsprechend einer Interleukinaktivität zwischen 10 und 5000 Einheiten/ml beinhaltet, wenn das Medikament nicht später verdünnt wird.
Im Rahmen der hier dargestellten Probleme ist der Zusatz von weiteren Entzündungshemmern, unter Anspruch 9 bis 11 formuliert, empfehlenswert, da so eine Verstärkung der entzündungshemmenden Wirkungen auf verschiedenen Ebenen erreicht werden kann.
Diese Verstärkung der entzündungshemmenden Wirkung im Nervensystem hat sich bereits vielfach klinisch bei entzündlichen Erkrankungen mit anderen Substanzen bewährt. Solche Präparate werden als "Kombinationspräparate" geführt. Solch eine Mischsubstanz in Verbindung mit den unter Ansprüchen 1 bis 8 genannten Substanzen ist bisher nicht bekannt.
Aus operationstechnischen und heilungstechnischen Gründen ist es weiter vorteilhaft, wenn das Medikament zusätzlich einen Fibrinkleber aus Aprotinin-CaCl2; Thrombin und Fibrinogen; Tissucol® (Rote Liste 47 047) aufweist. Das Medikament kann auch zusätzliche Tenside, Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Antioxidantien, wie Dithioerythrit, aufweisen, um die Haltbarkeit und Wirkung der Zusammensetzung zu gewährleisten.
Die Applikationsform des Medikamentes ist dabei vorteilhafterweise dem Behandlungsverfahren angepaßt. Aufgrund der verschiedenen Anwendungsmöglichkeiten erscheinen vor allem folgende Applikationsformen vorteilhaft: als Injektionslösung, als Infusionslösung für lokale und/oder systemische Infusionen, als therapeutisches System, z. B. als Dispenserimplantat, Dispenserkugeln, als Lösung und Gelee zum Bestreichen oder als Zwischenfüllung.
Die vorteilhafte Wirkung des erfindungsgemäßen Medikaments ergeben sich aus verschiedenen Tierversuchen. Im folgenden werden Tierversuche dargestellt, die zeigen, daß Interleukininhibitoren spontane Nervenwurzelaktivität von zytokingeschädigten Nerven während und nach Kompression verringern (Serie 1) und eine durch Zytokine bedingte Nervenfunktionsminderung abmildern (Serie 2).
Die Ergebnisse der Versuche sind in den Fig. 1-4 graphisch dargestellt. Es zeigt
Fig. 1 Die Höhe der Frequenz abgeleiteter EMG-Aktivität im m. gastrocnemius als Funktion der Zeit. Die Kompression der Nervenwurzel S1 rechts erfolgte in Experimental- und Kontrollgruppe vom Zeitpunkt t=0 min-t=60 min. Nach Dekompression kommt es zu einem deutlichen Fortbestehen der Aktivität trotz Dekompression in der Gruppe (schwarze Balken), die mit synovialen Zytokinen vorbehandelt wurde und kein IL-1 Inhibitor erhalten hatte. In der Gruppe, die neben den synovialen Zytokinen zuvor mit Inhibitor behandelt wurde, fällt eine signifikant niedrigere Impulsfrequenz auf (helle Balken). Die Balken entsprechen Mittelwerten mit Standardabweichung von insgesamt 12 Ratten. Die Unterschiede zwischen beiden Gruppen sind ab dem Zeitpunkt t=60 min signifikant.
Fig. 2 Die Rolle der Zytokine und IL-1 Inhibitoren bei der Entstehung und Heilung von Radikulopathieen.
  • 1. Patienten entwickeln erhöhte Spiegel von Entzündungsmediatoren wie IL-1 in den degenerierten kleinen Wirbelgelenken und der Bandscheibe.
  • 2. Diese Mediatoren werden lokal durch die Synovialzellen der Fazetten und den Chondrozyten der Bandschreibe produziert.
  • 3. Die Mediatoren durchqueren die Synovialmembran bzw. verlassen den Bandscheibenraum und diffundieren zur Nervenwurzel, zu den Nervenendigungen und Rezeptoren in der Nähe der kleinen Wirbelgelenke.
  • 4. Diese Mediatoren bewirken eine Entzündung des Nerven, gefolgt von einer Funktionsverschlechterung und Destabilisierung der Nervenmembran.
  • 5. Dieser Prozeß begünstigt die Entstehung spontaner Nervenwurzelaktivität.
  • 6. IL-1 Inhibitoren blockieren die IL-1 Rezeptoren und verringern damit die Entstehung von entzündlichen Nervenveränderungen und spontaner Nervenwurzelaktivität.
Fig. 3 Die absolute Veränderung der L1 Latenz als Funktion der untersuchten Gruppe nach Injektion von synovialen Zytokinen ohne und mit vorheriger Verabreichung von IL-1 Inhibitor. Die Messungen wurden 4 Stunden nach Injektion des Inhibitors bzw. Kochsalz durchgeführt. Die Balken stellen die Mittelwerte mit Standardabweichung von jeweils 6 Tieren dar. Der Unterschied zwischen den Gruppen ist signifikant (p<0,039).
Fig. 4 Die Wirkung von IL-1 Inhibitor auf die Latenz der CMAP Latenz verglichen mit der Kontrollgruppe, die keinen Inhibitor erhielt. In beiden Gruppen wurden synoviale Zytokine injiziert. Man betrachtet die kürzere Latenz in der Gruppe, die mit Inhibitor vorbehandelt wurde. Der Unterschied ist signifikant (p<0,103). Die Balken stellen Mittelwerte mit Standardabweichung dar.
SERIE 1 (IL-1 Inhibitor bei Nervenkompression) Einleitung
Rückenschmerz in Verbindung mit radikulärer oder pseudoradikulärer Verteilung ist in seiner Pathophysiologie nur unvollständig verstanden.
Mixter und Barr stellten einen Zusammenhang zwischen Ischiasschmerz und Bandscheibenvorfall her (21). Die Ursache des Schmerzes wurde in spontaner druckbedingter Nervenwurzelaktivität im Bereich nozizeptiver Fasern gesehen. Experimentelle Untersuchungen von Adrian schienen diese Hypothese zu bestätigen (1). Allerdings wurde dieses Erklärungsmodell aufgrund unterschiedlicher klinischer und experimenteller Beobachtungen immer wieder angezweifelt.
Lindblom und Rexed postulierten das ganglion dorsale als Auslöser von Ischias (15). Diese Autoren beschrieben die Kompression des ganglion dorsale als eine Folge des Bandscheibenvorfalls. In einigen der beobachteten Fälle spielten vergrößerte Facetten ebenfalls eine Rolle.
1977 bereichteten Howe et al. über die mechanische Sensitivität des ganglion dorsale (13). In diesen Experimenten wurde die dorsale Nervenwurzel bei der Katze bzw. der Suralnerv beim Kaninchen auf Spontanaktivität nach Kompression untersucht. Dabei zeigte sich, daß bei intakter Nervenfaser nur über Sekunden repetitive Aktionspotentiale beobachtet werden konnten. Wurde aber zur gleichen Zeit das Spinalganglion minimaler Kompression ausgesetzt, kam es zu lang andauernder Spontanaktivität. Auch chronisch vorgeschädigte Nervenfasern zeigten deutlich erhöhte mechanische Sensitivität. Dies war sowohl bei den schnell als auch langsam leitenden Fasern zu beobachten.
Wall und Devor beschrieben ebenfalls die Mechanosensitivität des ganglion dorsale bei der Ratte und vermuteten dieses Phänomen als Ursache für die Nozizeption und Schmerzentstehung vor allem in den Prozessen, bei denen Sensibilitätsverlust peripher mit Schmerz gekoppelt ist (25).
Sall et al (1989) zeigte in seinen Untersuchungen, daß beim Menschen Entzündungsmediatoren bei degenerativen Erkrankungen der Bandscheibe auftreten.
Ektope Impulsgeneration sind sowohl in der dorsalen als auch ventralen Nervenwurzel bei der Ratte experimentell nachweisbar (5, 6).
Bei all diesen Untersuchungen blieb unklar, welche Rolle entzündliche Veränderungen und ihre Hemmung für die Entwicklung von Spontanaktivität im Bereich der Nervenwurzel spielen.
Grundlage dieses Experimentes war die Hypothese, daß ektope elektrische Membranaktivität im Bereich der Nervenwurzel nicht nur als Funktion der Kompressionkraft und der Kompressionsdauer anzusehen ist, sondern daß bei gleichen Vorkompressionskräften in durch Entzündungsmediatoren vorgeschädigten Nervenwurzeln nach Dekompression erhöhte Spontanaktivität auftritt. Diese Spontanaktivität wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Hemmstoffen der Entzündung (Interleukininhibitoren) vermindert. Zur Verifizierung dieser Hypothese wurde sich folgenden Modells bedient.
MATERIAL UND METHODIK Versuchstiere
Insgesamt wurden 12 männliche Wistarratten (n=6-Kontrollgruppe ohne IL-1 Hemmer; n=6-Experimentalgruppe mit IL-1 Hemmer) für die Bewertung der Wirkung synovialer Zytokine auf die spontane Nervenwurzelaktivität verwendet. Das durchschnittliche Körpergewicht betrug 200 g, das Alter lag bei 12 Wochen. In Vorversuchen wurde abgeklärt, daß die durch Nervenwurzelkompression hervorgerufene EMG-Aktivität im m. gastrocnemius durch Lokalanästhesie des n. ischiadicus mit 2% Xylocain unterbrochen wurde. Dies ließ den Schluß zu, daß es sich hierbei nicht um Spontanaktivität des Muskels oder um einen Artefakt handelte.
Synoviale Zytokine
Synoviale Zytokine wurden aus gereinigten Kulturmedium der Synovialzellinie HIG-82 des Kaninchens hergestellt (11). Wie von Watanabe et al. (26) und Sung et al. (23) beschrieben, bewirkt diese Zytokinkombination eine massive Induktion neutrale Proteinasen und der Prostaglandin E₂ Synthese in Gelenkchondrozyten. Interleukin-1 ist ein wichtiger Bestandteil der Zytokinlösung, hergestellt aus der Zellinie HIG-82 (2, 4). Die Herstellung dieser Zytokine wurde im Detail an anderer Stelle beschrieben (11, 23, 26). Die Proteinkonzentration wurde nach der Lowry-Methode gemessen (17).
Nach Einleitung der Narkose mit Pentobarbital-Sodium (40 mg/kg i.p.) wurde unter sterilen Bedingungen die Hemilaminektomie im Segment L6/S1 rechtsseitig unter Zuhilfenahme eines OP-Mikroskopes durchgeführt. Der recessus wurde nach lateral bis zum foramen dargestellt.
0,2 ml synoviale Zytokine (=1000 microgr. Protein) wurden unter das Epineurium der rechten Nervenwurzel S1 injiziert.
Hemmstoff
Bei dem Hemmstoff handelte es sich um einen 17 115 MG schweres, 152 Aminosäuren enthaltendes Protein (Interleukin-1 Rezeptor Antagonist). 0,1 ml Inhibitor wurde in der Experimentalgruppe 10 Minuten vor Anwendung der Zytokine lokal in die Nervenwurzel injiziert. Dann erfolgte die Injektion der synovialen Zytokine in den gleichen Bereich.
Elektromyografie
Vor Injektion des Inhibitors und der synovialen Zytokine wurden die Tiere mit Pentobarbital narkotisiert und anschließend dezerebriert. Die elektromyografische Beurteilung einschließlich Kompression erfolgte im Akutversuch. Eine Nachinjektion erfolgte nicht.
Die Kompression wurde mit einem Gefäßchlip durchgeführt. Bei allen Tieren wurde eine 1stündige Kompression der Nervenwurzel durchgeführt, wobei der Schließdruck 0,20 N betrug.
Zur elektromyografischen Beurteilung benutzten wir ein Medelec MS92a zur Ableitung der Signale. Die EMG Ableitungen erfolgten im mittleren Drittel des m. gastrocnemius, es wurden konzentrische EMG Nadeln benutzt (Kernfläche 0,019 mm², ø0,036 mm, Länge 25 mm, 100 MΩ). Die Filtereinstellung betrug LF:2Hz-HF:10kHz. Die Kippgeschwindigkeit lag zwischen 10-100 ms/cm, die Empfindlichkeit zwischen 100 µV und 1 mV. Die Ableitungen erfolgten vor Kompression und für 4 Stunden vom Zeitpunkt der Kompression in halbstündigen Abständen.
Bei der Auszählung und Quantifizierung der Potentiale wurde folgendermaßen vorgegangen: das abgeleitete Potential von 1000 ms wurde aufgezeichnet, das größte Einzelpotential wurde in seiner Amplitude bestimmt. Alle Einzelpotentiale, die mindestens 50% der Amplitude des größten Einzelpotenitals dieser Ableitung aufwiesen, wurden ausgezählt.
Die Nervenwurzelfunktion wurde zusätzlich stündlich mit Hilfe evozierter spinaler Nervenpotentiale überprüft. Dazu wurden 64 Ableitungen gemittelt (LF:20Hz;HF:10kHz). Bei der L1 Antwort betrachten wir insbesondere die Latenzkomponente, die ca. 3,5 ms nach Reizung auftritt. Diese Methode wurde an anderer Stelle ausführlich beschrieben (31, 32). Pathophysiologische Veränderungen der Nervenwurzelfunktion können so mit neurophysiologischen Techniken beschrieben werden (12, 28).
Statistik
Die statistischen Berechnungen wurden gemäß dem Standard t-Test durchgeführt (3).
ERGEBNISSE
Fig. 1 zeigt die grafische Beurteilung der ausgezählten Potentiale. Dabei fällt auf, daß in der Gruppe der Tiere, die mit synovialen Zytokinen ohne Inhibitor behandelt wurden, deutliche Aktivität während und nach Kompression auftritt. Hingegen zeigte sich in der Gruppe, die synoviale Zytokine und zuvor IL-1 Inhibitor erhielt, signifikant geringere Aktivität während und nach Kompression verglichen mit der Kontrollgruppe. Der Unterschied ist ab dem Zeitpunkt t=60 min signifikant (Signifikanzwerte: t=0 min, p<0,964; t 60 min, p<0,065; t=120, p<0,069; t=180, p<0,026; t=240 min, p<0,039).
DISKUSSION
Ziel dieser Untersuchung war ein besseres Verständnis über die Interaktion zwischen Entzündungsmediatoren und spontaner Impulsgeneration einer Nervenwurzel zu erhalten. Zusätzlich sollte die Beeinflussung der Impulsaktivierung durch IL-1 Inhibitor untersucht werden.
Entzündungsvorgänge spielen sowohl bei Reparaturvorgängen nach Gewebsverletzungen (z. B. 16) als auch bei Gewebszerstörungen im Rahmen entzündlicher Erkrankungen (z. B. 12) eine Rolle. Die Wirkung von Interleukin und seinen Inhibitoren ist deswegen je nach vorliegender Situation heilend oder zerstörend.
In den hier dargestellten Untersuchungen wurde die Entzündung durch teilweise gereinigte Zytokinlösung der Synovialzellinie HIG-82 ausgelöst. Solch eine Lösung hat gegenüber rekombiniertem Reinmaterial den Vorteil, daß es eine physiologisch und natürlich auftretende Substanz ist. Reinformen von Zytokinen treten dagegen unter physiologischen Verhältnissen kaum auf. Wie in anderen Untersuchungen gezeigt werden konnte, bewirken diese Zytokine eine erhöhte Synthese von Kollagenase, Gelatinase, Stromelysin und Prostaglandin E₂ in Chondrozyten (23, 26) und Synovialzellen (2). Prostaglandin E₂ löst beim Menschen Schmerz aus (35).
Die hier dargestellten Ergebnisse zeigen, daß lokal applizierte Zytokine eine Erhöhung der Spontanaktivität in der Nervenwurzel begünstigen, während IL-1 Inhibitor diese Wirkung abschwächt.
Die Entstehung der Nervenwurzelspontanaktivität bzw. seine Verringerung ist im Schaubild erklärt (Fig. 2):
  • 1. Gewisse Patienten entwickeln erhöhte Spiegel von Entzündungsmediatoren wie IL-1 in den degenerierten kleinen Wirbelgelenken und der Bandscheibe.
  • 2. Diese Mediatoren werden lokal durch die Synovialzellen der Facetten und den Chondrozyten der Bandscheibe produziert.
  • 3. Die Mediatoren durchqueren die Synovialmembran bzw. verlassen den Bandscheibenraum und diffundieren zur Nervenwurzel, zu den Nervenendigungen und Rezeptoren in der Nähe der kleinen Wirbelgelenke.
  • 4. Diese Mediatoren bewirken eine Entzündung des Nerven, gefolgt von einer Funktionsverschlechterung und Destabilisierung der Nervenmembran.
  • 5. Dieser Prozeß begünstigt die Entstehung spontaner Nervenwurzelaktivität.
  • 6. IL-1 Inhibitoren verringern die Entstehung der Nervenwurzelspontanaktivität und der entzündlichen Nervenveränderungen durch Blockade der IL-1 Rezeptoren.
LITERATURVERZEICHNIS ZU SERIE 1
1. Adrian, E. D.: The effects of injury on mammalian nerve fibers, Proc. roy. Soc. B, 106 (1930) 596-618
2. Baratz ME: Synovial cell activation by Interleukin-1. M. S. Thesis. University of Pittsburgh, 1987
3. Beyer H: Handbook of tables for probability and statistics, ed 2. Cleveland, OH, Chemical Rubber Co, 1968, pp 401-408
4. Boniface RJ, Cain PR, Evans CH: Articular responses to purified cartilage proteoglycans. Arthritis Rheum 31: 258-266, 1988
5. Burchiel, K. J.: Spontaneous impulse generation in normal and denervated dorsal root ganglia; sensitivity to alpha-adrenergic stimulation and hypoxia. Exp. Neurol. 85 (1984) 257-272
6. Burchiel, K. J., Russel, L. C.: Ventral root axons exhibit spontaneous activity following peripheral nerve injury. J. Neurosurg. 62 (1985) 408-415
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11. Georgescu HI, Mendelow D, Evans CH: HIG-82: An establisahed cell line from rabbit periaticular soft tissue, which retains the "activable" phenotype. In Vitro 24: 1015-1022, 1988
12. Heininger K, Fierz W, Schäfer B, Hartung HP, Wehling P, Toyka VK: Electrophysiological investigations in adoptively transferred experimental autoimmune encephalomyelitis in the lewis rat. Brain 112: 537-552, 1989
13. Howe, JF., Loeser, J. D., Calvin, W. H.: Mechanosensitivity of dorsal root ganglia and chronically injured axons: A physiological basis for the radicular pain of nerve root compression. Pain 3 (1977) 25-41
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15. Lindblom, K., Rexed, B.: Spinal nerve injury in dorsolateral protrusions of lumbar disks. J. Neurosurg. (1948) 413-432
16. Lindholm D, Heumann R, Meyer M, Thoenen H: IL-1 regulates synthesis of nerve growth factor in non-neural cells of rat sciatic nerve. Nature 330: 658-659, 1987
17. Lowry OH, Rosebrough NJ, Farr AL, et al.: Protein measurment with folic phenol reagent. J Biol Chem 193: 265-275, 1951
18. Mac Nab I: The mechanism of spondylogenic pain in cervical pain. Carl Hirsch and Yngve Zoherman, Pergamon Press, Oxford, pp 89-95, 1971
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22. Sall JS et al: Biochemical evidence of inflammation in discogenic lumbar radiculopathy. International Society for the Study of the Lumbar Spine, Kyoto, Japan, 1989
23. Sung K, Mendelow D, Georgescu HI, Evans CH: Characterisation of chondrocyte activation in response to Zytokines synthesized by a synovial cell line. Biochim Biophys Acta 971: 148-156, 1988
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25. Wall, P. D., Devor, J.: Sensory afferent impulses originate from dorsal root ganglia as well as from the periphery in normal and nerve injured rats. Pain 17 (1983) 321-339
26. Watanabe S, Georgescu HI, Mendelow D, Evans CH: Chondrocyte activation in response to factor(s) produced by a continous line of lapine synovial fibroblasts. Exp Cell Res 167: 218-226, 1986
28. Wehling P, Pak MA, Cleveland, Schulitz KP: The influence on spinal cord evoked poteials of chymopapain applied to the rat lumbar spinal canal. Spine 14: 65-67, 1989
29. Wehling P, Schulitz KP, Hanley EN, Pak MA: Short-term effects on SEP after lumbar intrathecal injection of collagenase in rats. Neuro Orthop 5: 74-77, 1988
30. Wehling P, Pak MA, Assheuer J: Frühe funktionelle und strukturelle Veränderungen des Nervengewebes nach Kontakt mit Chymopapain. Z Orthop 126: 693-696, 1989
31. Wehling P, Pak MA, Molsberger A, Evans CH, Assheuer J: Ein experimentelles Modell zur Beurteilung von pathologischen Veränderungen im Spinalkanal. Biomed Tech 33: 136-140, 1988
32. Wehling P, Pak MA, Molsberger A, Winkelmann W: Langzeituntersuchungen zur Reproduzierbarkeit evozierter spinaler Potentiale von chronisch implantierten Ableiteelektroden bei der Ratte. Z EEG EMG 18: 158-160, 1988
33. Wehling P, Molsberger A, Schulitz KP: Zur Pathophysiologie radikulärer Schmerzsyndrome. Z Orthop 127: 197-201, 1989
34. Wehling P, Evans CH, Schulitz KP: Die Interaktion zwischen synovialen Zytokinen und peripherer Nervenfunktion: Ein mögliches Element bei der Entstehung radikulärer Syndrome. Z Orthop (im Druck) 1990
35. Zimmermann M, Handwerker HO: Schmerz: Konzepte und ärztliches Handeln, Springer, Berlin Heidelberg New York, p 13, 1984
SERIE 2 (Nervenfunktion und IL-1 Inhibitor) EINLEITUNG
Rückenschmerz, radikuläre und pseudoradikuläre Syndrome stellen für viele Menschen ein gesundheitliches Problem dar. Radikuläre Syndrome können aus verschiedenen Strukturen der Wirbelsäule herrühren (23, 22), verschiedene Systeme der neuronalen Weiterleitung sind bekannt (13). Daraus resultieren verschiedene therapeutische Ansätze.
Im klinischen Alltag können realtiv häufig Patienten mit Rücken- und Beinschmerz in radikulärer Verteilung beobachtet werden, ohne daß Zeichen der Raumforderung im Bereich der betroffenen Nervenwurzel nachzuweisen sind. In der konventionellen Röntgenuntersuchung, im MRI, im CT als auch in der CT-Diskografie sind aber deutliche Zeichen der Degeneration der kleinen Wirbelgelenke sichtbar. Diese Beobachtungen werden von anderen Autoren bestätigt (12).
Im Gegensatz zu Crock (5, 12) erscheint es als wahrscheinlich, daß diese Syndrome nicht durch eine "intervertebral disc disruption", sondern durch eine erhöhte Produktion entzündlicher Mediatoren wie Interleukin-1 (IL-1) hervorgerufen werden. Mac Nab wies auf das Vorhandensein entzündlicher Nervenwurzeln in Verbindung mit geänderter Empfindlichkeit auf mechanische Reize hin (11). Verschiedene Autoren wiesen auf die chemische Reizung der Nervenwurzeln durch Bandscheibengewebe hin (12).
Viele Publikationen beschäftigen sich mit der Rolle der Interleukine und anderer synovialer Zytokine bzw. ihrer Inhibitoren bei der Entstehung und Therapie der Arthrose und Arthritis großer Körpergelenke. Meines Wissens wurde die Rolle dieser Substanzen in bezug auf degenerative Wirbelsäulenleiden nicht bearbeitet.
Ziel der hier dargestellten Experimente ist der Nachweis, daß die Funktionsverschlechterung des normalen peripheren Nerven, verursacht durch Zytokine, durch IL-1 Rezeptorinhibitoren abgeschwächt bzw. aufgehoben werden kann.
MATERIAL UND METHODIK Versuchstiere
Insgesamt wurden 12 männliche Wistarratten (n=6-Experimentalgruppe ohne Hemmstoff; n=6-Experimentalgruppe mit Hemmstoff) für die Bewertung der Wirkung synovialer Zytokine und des Inhibitor auf die periphere Nervenfunktion verwendet. Das durchschnittliche Körpergewicht betrug 200 g, das Alter lag zwischen 8 und 12 Wochen.
Hemmstoff
(s. Serie I) 0,1 ml des IL-1 Inhibitor wurden 10 Minuten vor Injektion der synovialen Zytokine in den peripheren Nerven an die gleiche Stelle injiziert, in die auch die Zytokine injiziert wurden.
Synoviale Zytokine
Synoviale Zytokine wurden aus gereinigtem Kulturmedium der Synovialzellinie HIG-82 des Kaninchens hergestellt (7). Wie von Watanabe et al. (16) und Sung et al. (14) beschrieben, bewirkt diese Zytokinkombination eine massive Induktion neutraler Proteinasen und der Prostaglandin E2 Synthese in Gelenkchondrozyten. Interleukin-1 ist ein wichtiger Bestandteil der Zytokinlösung, hergestellt aus der Zellinie HIG-82. Die Herstellung dieser Zytokine wurde im Detail an anderer Stelle beschrieben (14, 16). Die Proteinkonzentration wurde nach der Lowry-Methode gemessen (10).
0,2 ml synoviale Zytokine (0,1 ml/500 microgr. Protein) wurden unter das Epineurium des rechten Nervus Ischiadicus ca. 1,5 cm proximal des Kniegelenkes nach mikrochirurgischer Freilegung in beiden Gruppen injiziert. Die Experimentalgruppe wurde 10 Minuten vor lokaler Injektion der Zytokine in den n. ischiadicus mit 0,1 ml IL-1 Inhibitor (entsprechende Blockierung von 500 E. IL-1 Aktivität) lokal vorinjiziert. In der Kontrollgruppe wurde 0,1 ml Kochsalzlösung vorinjiziert. Es wurden dann folgende Messungen durchgeführt.
Elektroneurographie
Zur elektrophysiologischen Beurteilung wurden die Tiere intraperitoneal mit 40 mg/kg Pentobarbital (Nembutal) narkotisiert. In vorherigen Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, daß dieser Typ Anästhetikum die Fortleitungseigenschaften des zentralen und peripheren Nervengewebes im Meßbereich nicht verändert (4, 19, 20). Weiterhin wiesen wir nach, daß die Ableitungen keinen Artefakten entsprachen (18, 21) und daß dieses Potential sich bei Succinylcholininjektion nicht veränderte (17).
Die elektrophysiologischen Messungen wurden mit einem Medelec MS 92a durchgeführt.
2 monopolare Reizelektroden wurden jeweils in beide Hinterpfoten eingestochen.
Die Muskelaktivität wurde mit Hilfe von Grass Nadelelektroden im Plantarmuskel beidseits abgeleitet. Die Technik der Ableitung somatosensibler Potentiale ist an anderer Stelle ausführlich beschrieben (17). Es wurden 64 Ableitungen gemittelt.
Bei der L1 Antwort betrachteten wir insbesondere die Latenzkomponente, die ca. 3,5 ms nach Reizung auftritt. Bei der Muskeluntersuchung wurde der Abstand zwischen Stimulusartefakt und Beginn der zweiten Potentialänderung gemessen. Die neurophysiologischen Messungen wurden am Ende des Untersuchungszeitraums durchgeführt. Wir verglichen die Werte beider Hinterpfoten in beiden Gruppen.
Statistik
Die statistischen Berechnungen wurden gemäß dem Standard t-Test durchgeführt (2).
ERGEBNISSE
4 Stunden nach Erstinjektion wurden folgende Ergebnisse gewonnen.
Die Verlängerung der Latenz der L1 Ableitung und der CMAP Latenz durch synoviale Zytokine verglichen mit der Gruppe, die synoviale Zytokine und IL-1 Inhibitor erhielt, ist signifikant unterschiedlich (L1 Latenz-Ableitung: m: 4,01/3,66 ms, sd: 0,2/0,29, p<0,039; Amplitude L1 Ableitung m: 17,33/22 µV, sd: 6,22/6,81, p<0,244; CMAP Latenz m: 8,68/7,67 ms, sd: 1,05/0,91, p<0,103).
Die Ergebnisse sind in Fig. 3+4 zusammengefaßt. Die Ergebnisse zeigen, daß die Erregungsverlangsamung im gesunden Nerven, ausgelöst durch Zytokine, durch vorherige Anwendung von IL-1 Inhibitor abgeschwächt wird.
DISKUSSION
Ziel dieser Untersuchung war es, ein besseres Verständnis über die Interaktion zwischen Entzündungsmediatoren und peripherer Nervenfunktion zu erhalten.
Entzündung ist ein komplexer biologischer Ablauf, in dessen Verlauf es zur Freisetzung verschiedener humoraler Mediatoren wie Kininen, Prostaglandinen, Leukotrinen und Interleukinen kommt. Entzündungsvorgänge spielen sowohl bei Reparaturvorgängen nach Gewebsverletzungen (z. B. 9) als auch bei Gewebszerstörungen im Rahmen entzündlicher Erkrankungen (z. B. 8) eine Rolle.
In unserem Experiment wurde die Entzündung durch teilweise gereinigte Zytokinlösung der Synovialzellinie HIG-82 ausgelöst. Wie wir in anderen Untersuchungen zeigen konnten, bewirken diese Zytokine eine erhöhte Synthese von Kollagenase, Gelatinase, Stromelysin und Prostaglandin E2 in Chondrozyten (14, 16) und Synovialzellen (1). Prostaglandin E2 löst beim Menschen Schmerz aus (23).
MacCarron et al. (12) fanden deutlich erhöhte Entzündungszeichen im Bereich der Nervenwurzeln nach Kontakt mit Nucleus Pulposus Gewebe. Dies läßt sich durch eine Interleukinaktivierung durch freie Proteoglykane erklären. Dieser pathobiochemische Mechanismus ist in anderem Zusammenhang bekannt. Boniface et al. (3) und Evans et al. (6) injizierten Proteoglykanfragmente in das Kniegelenk von Kaninchen. Nach Kontakt mit Proteoglykanen produzierten die Synovialzellen vermehrt Zytokine. Es erfolgte dann eine erhöhte Synthese von Kollagenasen und Gelatinasen durch Chondrozyten und Synovialzellen. Die Ergebnisse von McCarron lassen sich durch erhöhte Synovialzellen- und Chondrozytenaktivierung im Bereich der lumbalen Facetten erklären. Unter diesen Bedingungen bewirkt die erhöhte Chondrozytenaktivierung eine Degeneration des Knorpels der Facetten.
Die hier dargestellten Ergebnisse erklären, warum neurologische Defizite und Schmerz ohne Zeichen der Raumforderung im Bereich der Nervenwurzel entstehen können. Mit hoher Wahrscheinlichkeit werden die Zytokine in der degenerierten Bandscheibe und den Facetten produziert (15), wobei diese dann eine schädigende Wirkung auf die Nervenwurzel ausüben. Unsere Befunde könnten auch erklären, wie es bei rheumatoider Arthritis und Arthrose zur Entwicklung von Schmerzen und zur Muskelschwäche kommen kann.
Interleukin-1 Inhibitoren führen dagegen zu einer Abschwächung dieser spezifischen Interleukineffekte und können somit als heilendes Medikament eingesetzt werden.
LITERATURVERZEICHNIS
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6. Evans CH, Mazzochi RA, Nelson DD, Rubash HE: Experimental arthritis induced by intraarticular injection of allogenic cartilagenous particles into rabbit kness. Arthritis Rheum 27: 200-207, 1984
7. Georgescu HI, Mendelow D, Evans CH: HIG-82: An estabilsahed cell line from rabbit periarticular soft tissue, which retains the "activable" phenotype. In Vitro 24: 1015-1022, 1988
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9. Lindholm D, Heumann R, Meyer M, Thoenen H: IL-1 regulates synthesis of nerve growth factor in non-neural cells of rat sciatic nerve. Nature 330: 658-659, 1987
10. Lowry OH, Rosebrough NJ, Farr AL, et al.: Protein measurment with folic phenol reagent. J Biol Chem 193: 265-275, 1951
11. Mac Nab I: The mechanism of spondylogenic pain in cervical pain. Carl Hirsch and Yngve Zoherman, Pergamon Press, Oxford, pp 89-95, 1971
12. Mc Carron, Wimpee M, Laros GS: The inflammatory effect of the nucleus pulposus: a possible element in the pathogenesis of low-back pain. Spine 12: 760-764, 1987
13. Melzack R, Wall PD: Pain mechanismen: a new theory. Science 150: 971-978, 1965
14. Sung K, Mendelow D, Georgescu HI, Evans CH: Characterisation of chondrocyte activation in response to cytokines synthesized by a synovial cell line. Biochim Biophys Acta 971: 148-156, 1988
15. Sall JS et al: Biochemical evidence of inflammation in discogenic lumbar radiculopathy. International Society for the Study of the Lumbar Spine, Kyoto, Japan, 1989
16. Watanabe S, Georgescu HI, Mendelow D, Evans CH: Chondrocyte activation in response to factor(s) produced by a continous line of lapine synovial fibroblasts. Exp Cell Res 167: 218-226, 1986
17. Wehling P, Pak MA, Cleveland, Schulitz KP: The influence on spinal cord evoked poteials of chymopapain applied to the rat lumbar spinal canal. Spine 14: 65-67, 1989
18. Wehling P, Schulitz KP, Hanley EN, Pak MA: Short-term effects on SEP after lumbar intrathecal injection of collagenase in rats. Neuro Orthop 5: 74-77, 1988
19. Wehling P, Pak MA, Assheuer J: Frühe funktionelle und strukturelle Veränderungen des Nervengewebes nach Kontakt mit Chymopapain. Z Orthop 126: 693-696, 1989
20. Wehling P, Pak MA, Molsberger A, Evans CH, Assheuer J: Ein experimentelles Modell zur Beurteilung von pathologischen Veränderungen im Spinalkanal. Biomed Tech 33: 136-140, 1988
21. Wehling P, Pak MA, Molsberger A, Winkelmann W: Langzeituntersuchungen zur Reproduzierbarkeit evozierter spinaler Potentiale von chronisch implantierten Ableiteelektroden bei der Ratte. Z EEG EMG 18: 158-160, 1988
22. Wehling P, Molsberger A, Schulitz KP: Zur Pathophysiologie radikulärer Schmerzsyndrome. Z Orthop 127: 197-201, 1989
23. Zimmermann M, Handwerker HO: Schmerz: Konzepte und ärztliches Handeln, Springer, Berlin Heidelberg New York, p 13, 1984

Claims (14)

1. Verwendung von Hemmsubstanzen der Freisetzung der Botenstoffe des Immunsystems, von Blockierern deren Rezeptoren und Antikörpern gegen die Botenstoffe des Immunsystems zur Herstellung eines Medikamentes zur Hemmung des Schmerzes und der Entzündungsreaktion von Nerven.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hemmsubstanzen und Antikörper der Botenstoffe oder ihrer Rezeptoren die Gruppe der Kinine, insbesondere der Zytokine und Lymphokine, der Leukotriene, der Prostaglandine, der Interleukine und der Interferone sowie Kombinationen davon umfaßt.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Hemmstoff gegen den Botenstoff Interleukin (IL) direkt wirkt, seine Freisetzung hemmt oder den IL-Rezeptor blockiert.
4. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Hemmstoff gegen den Botenstoff IL-1 alpha wirkt, seine Freisetzung hemmt oder seinen Rezeptor blockiert.
5. Verwendung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Hemmstoff gegen den Botenstoff IL-1 beta wirkt, die Freisetzung von IL-1 hemmt oder seinen Rezeptor blockiert.
6. Verwendung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Hemmstoff gegen den Botenstoff IL-2 wirkt, die Synthese von IL-2 hemmt oder seinen Rezeptor blockiert.
7. Verwendung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Hemmstoff gegen den Botenstoff IL-6 wirkt, seine Freisetzung hemmt oder seinen Rezeptor blockiert.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß der Botenstoff ein gentechnisch hergesteller oder natürlich vorkommender Rezeptorblockierer von IL-1 ist.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament zusätzlich andere Hemmstoffe der Entzündung aufweist.
10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament zusätzliche Prostaglandinhemmer aufweist.
11. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament zusätzlich Substanzen wie Morphinderivate, Salicylsäurederivate, Pyrazolon-Pyrazolidin-Indolderivate und/oder Anilinderivate aufweist.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament zusätzlich einen Fibrinkleber aus Aprotinin-CaCl2; Thrombin und Fibrinogen; Tissucol® (Rote Liste: 47 047) aufweist.
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament zusätzlich Tenside, Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Antioxidantien, wie Dithyioerythrit, aufweist.
14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Applikationsform des Medikamentes ausgewählt ist aus der Gruppe Injektionslösung, Infusionslösung für lokale und/oder systemische Infusion, therapeutisches System, wie Dispenserimplantat, Dispenserkugeln, Lösung und Gelee zum Bestreichen.
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